KR20190117799A - B형 간염 바이러스의 표면항원 억제제 - Google Patents

B형 간염 바이러스의 표면항원 억제제 Download PDF

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Abstract

B형 간염 표면항원 억제제인 10-옥소-6,1-디히드로벤조[e]-피리도[1,2-c]-[1,3]옥사진-9-카르복실산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 및 B형 바이러스성 간염을 치료하는 약물을 제조함에 있어서 식（I）로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적 조성물의 응용을 개시하였다.

Description

B형 간염 바이러스의 표면항원 억제제
본 출원은 2017년 3월 9일에 제출된 중국특허출원 CN201710138275.5의 우선권을 주장하며, 그 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 신규한 B형 간염 표면항원 억제제인 10-옥소-6,10-디히드로벤조[e]-피리도[1,2-c]-[1,3]옥사진-9-카르복실산 유도체(10-oxo-6,10-Dihydro-benzo[e]-pyrido[1,2-d]-[1,4]oxazin-9-carboxylic acid derivative)에 관한 것으로, 구체적으로 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 B형 바이러스성 간염 치료에서의 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적 조성물의 응용에 관한 것이다.
B형 바이러스성 간염은 약어로 B형 간염이라고도 하며, B형 간염 바이러스(Hepatitis B Virus, 약어 HBV)의 감염으로 인해 발병되는 질환이다. B형 간염 바이러스는 헤파드나 바이러스과에 속하며, 주로 간세포 내에서 발견되고 간세포를 손상시켜 간세포의 염증, 괴사 및 섬유화를 일으킨다. B형 바이러스성 간염은 급성과 만성 두 가지로 나눌 수 있다. 대부분의 성인에서 급성 B형 간염은 자체면역 메커니즘을 통해 자가치유 될 수 있다. 하지만 만성 B형 간염(CHB)은 세계 보건 의료의 주요 과제가 된 동시에 만성 간질환, 간경변(cirhosis) 및 간암(HCC)을 일으키는 주요 원인이 되었다(Edward J. G., et al., The oral toll-like receptor-7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology (2015); 63: 320-328). 통계에 따르면, 전 세계적으로 20억명이 만성 B형 간염 바이러스에 감염되어 있으며, 3억5천만 명이 넘는 인구가 이미 B형 간염을 앓고 있으며, 매년 약 60만명은 만성 B형 간염의 합병증으로 사망한다(Edward J. G., et al., The oral toll-like receptor 7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology (2015)). 중국은 B형 간염의 발생 빈도가 높은 지역이고, B형 간염에 걸린 누적 환자가 많으며, 그 피해가 심각하다. 자료에 따르면, 중국에서 B형 간염 바이러스에 감염된 사람은 약 9,300만 명이며, 여기서 약 2,000만 명은 만성 B형 간염으로 진단되었고, 그 중 10 % 내지 20 %가 간경변으로 진행될 수 있고, 1 % 내지 5 %는 간암으로 진행될 수 있다(장춘홍(ZHANG Chunhong), B형 간염 치료에서의 인터페론의 응용. 중국의학가이드(中國醫藥指南) (2013); 11: 475-476.).
B형 간염치료의 핵심은 HBsAg(B형 간염 바이러스 표면항원)을 제거하고 표면항체를 생성하는 것이다. HBsAg의 정량화는 매우 중요한 생물학적 지표이다. 만성 감염환자에서, HBsAg의 감소와 혈청전환은 거의 관찰되지 않으며 이는 현재 치료의 종점이다.
B형 간염 바이러스(HBV)의 표면항원단백질은 HBV의 간세포 침입과정에서 중요한 역할을 하며, 이는 HBV 감염의 예방 및 치료에 중요한 의의를 가지고 있다. 표면 항원 단백질은 공통 C-말단 S영역을 공유하는 라지(L), 미디움(M) 및 스몰(S) 표면항원단백질을 포함하고 있다. 그들은 판독 프레임의 3 개의 AUG 개시 코돈에 의해 결정되는 상이한 길이의 판독 프레임으로부터 발현된다. 이 3 가지 표면 항원 단백질은 프리-S1(pre-S1)/프리-S2(pre-S2)/S, 프리-S2/S 및 S도메인을 포함한다. HBV 표면 항원 단백질은 소포체(endoplasmic reticulum, ER)막에 통합되어 N- 말단 신호 서열에 의해 개시된다(Eble et al., 1987, 1990; Schmitt et al., 2004). 그들은 비리온(virion)의 기본 구조를 구성할 뿐만 아니라 ER, host ER 및 pre-Golgi기구에서 응집된 구형 및 섬유성 서브 바이러스 입자(SVP, HBsAg)를 형성하며(Huovila et al. , 1992), SVP는 대부분의 S 표면 항원 단백질을 함유한다(Chisari et al., 1986). L 단백질（Bruss, 1997, 2004）은 바이러스의 형태 형성 및 뉴클레오캡시드와의 상호 작용에서 중요하지만, SVP의 형성에는 필수적이지 않다（Lunsdorf et al., 2011년）. 이들 뉴클레오캡시드의 결핍으로 인해 SVPs는 비감염성이다. SVPs는 질병의 진행에 크게 참여하고, 특히 B형 간염 바이러스의 면역반응에 관여하며, 감염된 사람의 혈액에서 SVPs양은 바이러스의 최소 10,000 배에 달하고(Bruns et al., 1998; Ganem and Prince, 2004), 면역 체계를 포착하여 B 형 간염 바이러스에 대한 신체 면역반응을 약화시킨다. 또한 HBsAg은 인간의 선천면역을 억제하고 다당류(LPS) 및 IL-2에 의해 유발된 사이토카인 생성을 억제하며(Vanlandschoot et al., 2002), 수지상세포DC의 기능 및 단핵구에서 LPS에 의한 ERK-1/2와 c-Jun N말단의 상호작용키나아제-1/2의 유도 활성을 억제한다(Op den Brouw et al., 2009). 간경변 및 간세포 암종에서의 질병 진행 또한 HBsAg의 지속적인 분비와 관련이 있음을 주목할 필요가 있다(Chisari et al., 1989;Wang et al., 2004; Yang et al., 2009; Wu et al., 2014). 이러한 결과는 HBsAg이 만성 간염 발병에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.
현재 승인되어 시판중인 항 HBV 약물은 주로 면역조절제(인터페론-α 및 페그인터페론 -α-2α) 및 항 바이러스치료제(라미부딘, 아데포비어디피독실, 엔테카비르, 텔비부딘, 테노포비어, 클라피딘 등)이다. 여기서 항 바이러스 치료제는 뉴클레오티드계 약물에 속하며, 그 작용 메카니즘은 HBV DNA의 합성을 억제하고 HBsAg 수준을 직접 감소시키지 않는 것이다. 치료를 연장하는 것과 마찬가지로, 뉴클레오타이드계의 약물은 자연관찰결과와 유사한 HBsAg 제거율을 보였다（Janssen et al. Lancet(2005), 365, 123-129;Marcellin et al. N. Engl.J.Med.(2004), 351, 1206- 1217;Buster et al. Hepatology(2007), 46, 388-394）.
기존의 임상적 치료법은 HbsAg를 감소시키는 효능이 좋지 않기 때문에, HBsAg을 효과적으로 감소시킬 수 있는 소분자 경구억제제의 개발이 현재 임상적으로 시급히 필요하다.
비록 WO2016128335A1에서 B형간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용되는 일련의 2-옥소-6,7-디히드로벤조[a]-옥사진-3-카르복실산 유도체(구조식은 하기에 표시된 바와 같음)를 개시하였지만, 이 계열의 융합고리 화합물은 여전히 강한 분자 강성, 불충분한 용해성 및 방향족화되기 쉬운 등 문제점을 가지고 있다. 하여, 임상적 적용을 위해서는, 우수한 약물가능성을 가진 약물에 대한 수요가 여전히 존재한다.
Figure pct00001
본 발명은 식（I）으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure pct00002
여기서,
R1은 H, OH, CN, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1- 5알킬기, C1- 5헤테로알킬기, C2- 5알키닐기, C3- 6알킬기 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되고；
R2는 H, 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1- 3알킬기와 C1- 3헤테로알킬기로부터 선택되며；
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고；
A는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 페닐기 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되며；
R은 H, 할로겐, OH, CN, NH2, =O, CH3, CH3CH2, CH3O, CF3, CHF2, CH2F로부터 선택되고；
상기 C1- 5헤테로알킬기, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기, C1- 3헤테로알킬기, 5 내지 6원 헤테로아릴기에서 "헤테로"는, 각각 독립적으로 N, -O-, =O, -S-, -NH-, -(C=O)-, -(S=O)-, -(S=O)2-로부터 선택되며；
상기 임의의 경우, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, OH, CH3, CH3O, CF3, CHF2, CH2F로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H, OH, CN, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S, CH3NH,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 테트라히드로피라닐기, 모르폴리닐기, 2-피롤리디논일기(pyrrolidinonyl), 3-피롤리디논일기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H, OH, CN, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S, CH3NH,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H, OH, CH3, CHF2, CH3O,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 H, F, Cl, Br로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된: CH3, CH3CH2, CH3O, CH3CH2O,
Figure pct00033
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 Cl 및 CH3O로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 A는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 페닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 A는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된:
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 A는
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
, ,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 A는
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 m은 3이다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 Cl과 CH3O로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 CH3O이다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 m은 1이다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2은 Cl이다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은
Figure pct00087
이다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 A는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은,
Figure pct00095
로부터 선택되고,
식중,
R1, R2, A, R, m은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은,
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 이는
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은,
Figure pct00108
Figure pct00109
로부터 선택된다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 청구항에 기재된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유한 일종의 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 B형 간염 치료용 약물의 제조에 있어서의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약물 조합물의 응용을 제공한다.
본 발명의 다른 일부 해결수단은 상기 각 변량을 임의로 조합한 것이다.
[발명의 효과]
본 발명은 6원 질소산소아세탈()을 코어구조로 하는 신규한 일련의 화합물을 창의적으로 디자인 및 합성하였다. 본 발명의 화합물은 독창적인 디자인을 통해 6원 고리의 질소산소아세탈 코어구조가 생체 내의 산성환경에서 불안정하고 쉽게 가수분해될 수 있는 결점을 극복하였다. 관련 실험의 검증을 통해, 본 발명의 화합물이 일정한 온도 범위 및 산성 범위 내에서 양호한 안정성을 갖고 있음을 입증하였다. 또한, 창조적으로 탄소 원자를 산소 원자로 치환한 후에, 기존 기술과 비교하여 본 발명의 일련의 화합물은 그 활성을 잘 유지할 수 있었다. 이것은 B형 간염 표면항원 활성에 대한 체외(in vitro) 억제 실험에서 입증되었다. 동시에, 탄소 원자를 대체하는 산소 원자의 설계는 탄소 원자의 존재로 인해 모핵이 탈수소 방향족화되는 것을 방지하고, 본 발명의 화합물의 수용성이 개선되어, 더욱 우수한 약물가능성 특성을 얻을 수 있게 되었다.
[정의 및 설명]
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 하기와 같은 함의를 갖는다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니 되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다. 여기에서 사용되는 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적인 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모늄 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 질산(Nitric acid), 탄산(Carbonic acid), 중탄산기(bicarbonate group), 인산(Phosphoric acid), 인산일수소기(Monohydrogen phosphate), 인산이수소기(Dihydrogen phosphate group), 황산(sulfuric acid), 황산수소기(Hydrogen sulfate group), 요오드화수소산(Hydroiodic acid), 아인산염(phosphoric acid) 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산(Acetic acid), 프로피온산(Propionic acid), 이소부티르산(Isobutyric acid), 말레산(Maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(Succinic acid), 수베린산(Suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(Lactic acid), 만델린산(Mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid), 구연산(Citric acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 메탄술폰산(Methanesulfonic acid)과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산 염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산(Glucuronic acid)과 같은 유기산의 염을 더 포함한다(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19(1977)을 참조). 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
바람직하게, 통상적인 방식으로 염과 염기 또는 산을 접촉시키는 것으로 모체 화합물을 다시 분리시켜 화합물의 중성 형식을 재생시킨다. 화합물의 모체 형식과 이의 여러 가지 염의 형식의 상이한 점은 극성 용매에서의 용해도의 차이와 같은 일부 물리적 성질에 있다.
본문에서 사용된 “약학적으로 허용 가능한 염”은 산 부가염 또는 염기 부가염의 방식으로 상기 모체 화합물을 수식하는 본 발명 화합물의 유도체에 속한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 구현예로 아민과 같은 염기성 기의 무기산 또는 유기산염, 카르복실산(carboxylic acid)과 같은 산기의 알칼리금속 또는 유기염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염으로 무독성의 무기산 또는 유기산으로 형성된 염과 같은 통상적인 무독성의 염 또는 모체 화합물의 4급암모늄염(Quaternary ammonium salt)을 포함한다. 통상적인 무독성의 염은 무기산 및 유기산으로 유도된 염을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 상기 무기산 또는 유기산은 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 2-하이드록시에탄술폰산(2-hydroxyethanesulfonic acid), 아세트산, 아스코르빈산(ascorbic acid), 벤젠술폰산, 벤조산, 탄산수소이온, 탄산, 구연산, 에데트산(Edetic Acid), 에탄디술폰산(Ethane disulfonic acid), 에탄술폰산(Ethanesulfonic acid), 푸마르산(Fumaric acid), 글루코헵토오스(glucoheptose), 글루콘산(Gluconic acid), 글루타민산(Glutamic acid), 글리콜산(glycollic acid), 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산염(hydriodate), 히드록실기(Hydroxyl group), 하이드록시나프탈렌(Hydroxynaphthalene), 이세티온산(isethionic acid), 락트산, 유당, 도데실술폰산(Dodecyl sulfonic acid), 말레산, 말산(Malic acid), 만델린산, 메탄술폰산(Methanesulfonic acid), 질산, 옥살산(oxalic acid), 팜산(pamoic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 페닐아세트산(Phenylacetic acid), 인산, 폴리갈락토스알데히드(Polygalactosaldehyde), 프로피온산, 살리실산(Salicylic acid), 스테아린산(Stearic acid), 엽산칼슘(Calcium Folinate), 숙신산, 술파민산(Sulfamic acid), p-아미노벤젠술폰산(p-aminobenzenesulfonic acid), 황산, 탄닌(Tannin), 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 계량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다. 일반적으로, 바람직하게는 에테르(Ether), 에틸아세테이트(Ethyl acetate), 에탄올(Ethanol), 이소프로판올(Isopropanol) 또는 아세토니트릴(Acetonitrile) 등 비수성 매질이다.
염의 형식 외에, 본 발명에서 제공되는 화합물은 프로드럭 형식도 존재한다. 본문에서 기술되는 화합물의 프로드럭은 생리적 조건 하에서 용이하게 화학 변화를 일으켜 본 발명의 화합물로 전환된다. 이 외에, 전구체 약물은 체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 수화물 형식을 포함하는 비용매화 형식 또는 용매화 형식으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형식과 비용매화의 형식은 동등하며, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 일부 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 구비할 수 있다. 라세미체, 부분입체이성질체, 기하적 이성질체와 단일 이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 쐐기형 결합과 점선 결합(
Figure pct00110
)으로 하나의 입체 중심의 절대적 배열을 나타내고,
Figure pct00111
으로 하나의 입체 중심의 상대적 배열을 나타낸다. 본문에서 서술된 화합물은 올레핀계 이중 결합 또는 기타 기하적 비대칭 중심을 포함하고, 달리 규정되지 않는 한, 이들은 E, Z 기하적 이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형식은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스(Cis) 및 트랜스(trans) 이성질체,(-)- 및(+)-거울상이성질체,(R)- 및(S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체,(D)-이성질체,(L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
카이랄(Chiral) 합성 또는 카이랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의(R)-및(S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요 되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기(Carboxyl group))가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피방법(Chromatography)으로 완성되고, 상기 크로마토그래피방법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합한다(예를 들어 아민(amine)으로 카바메이트(carbamate)를 생성한다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(tritium)(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
“선택적” 또는 “선택적으로”는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아님을 지칭한다.
용어 “치환된”은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤기(즉 =O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 “선택적으로 치환된”은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
그 중에서의 하나의 변량이 단일 결합으로부터 선택될 경우, 연결된 두 개의 라디칼이 직접적으로 연결된 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다. 하나의 치환기의 결합이 하나의 고리의 두 개의 원자에 교차 연결될 수 있을 경우, 이러한 치환기는 그 고리의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 열거된 치환기에서 어느 하나의 원자에 의해 화학 구조 일반식에 포함되지만 구체적으로 언급되지 않은 화합물에 연결되는 것을 명시하지 않을 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자에 의해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다. 예를 들어, 구조 단위
Figure pct00112
또는
Figure pct00113
는 사이클로헥실기(Cyclohexyl group) 또는 사이클로헥사디엔(Cyclohexadiene)의 임의의 하나의 위치에서 치환될 수 있는 것을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 “헤테로”는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단(즉 헤테로 원자를 함유한 원자단)을 나타내고, 탄소(C)와 수소(H) 외의 원자 및 이러한 헤테로 원자를 함유한 원자단을 포함하며, 예를 들어 산소(O), 질소(N), 유황(S), 규소(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S,-C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O) ,-S(=O)2-, 및 선택적으로 치환된-C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2, N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
다른 설명이 없으면, “사이클로”는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기(cycloalkenyl group), 헤테로사이클로알케닐기(heterocycloalkenyl group), 사이클로알키닐기(cycloalkynyl group), 헤테로사이클로알키닐기(heterocycloalkynyl group), 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 이른바 고리는 단일 고리, 병합 고리(Bicyclo), 스피로 고리, 앤드 고리 또는 브릿지 고리이다. 고리 상의 원자의 개수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되고, 예를 들어, “5 내지 7 원 고리”는 5 내지 7 개의 원자가 에둘러 배열된 것을 의미한다. 다른 설명이 없으면, 상기 고리는 선택적으로1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함한다. 따라서, “5 내지 7 원 고리”는 예를 들어 페닐기, 피리딘과 피페리디닐기(Piperidinyl group)를 포함하고; 한편, 용어 “5 내지 7 원 헤테로사이클로알킬기 고리”는 피리딜기와 피페리디닐기를 포함하지만 페닐기를 포함하지 않는다. 용어 “고리”는 적어도 하나의 고리를 함유하는 고리계를 더 포함하고, 여기서의 각각의 “고리”는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로사이클로(heterocyclo)" 또는 "헤테로사이클로기(heterocyclo group)"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 함유한 안정적인 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리를 의미하고, 이들은 포화, 부분 불포화 또는 불포화된(방향족의) 것일 수 있으며, 이들은 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 사이클로헤테로 원자를 포함하고, 여기서 상기 임의의 헤테로사이클로 고리는 하나의 벤젠 고리에 축합되어 이중 고리를 형성할 수 있다. 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO 및 S(O) p이고, p는 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 상기 헤테로사이클로는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 측쇄에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 만약 생성된 화합물이 안정적이면, 본문에서 서술되는 헤테로사이클로는 탄소 부위 또는 질소 부위에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클로에서의 질소 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로사이클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로 원자는 서로 인접되지 않는다. 다른 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로사이클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는다.
본문에서 사용된 바와 같이, 용어 “방향족헤테로사이클로기” 또는 “헤테로아릴기”는 안정적인 5 원, 6 원, 7 원 단일 고리 또는 이중 고리 또는 7 원, 8 원, 9 원 또는 10원 이중 고리 헤테로사이클로기의 방향족 고리를 의미하고, 이는 탄소 원자와 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 사이클로헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다.(즉 NO 및 S(O) p이고, p는 1 또는 2임). 방향족 헤테로사이클로 상의 S와 O 원자의 총수는 1을 초과하지 않는다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리도 헤테로사이클로의 정의에 포함될 수도 있다. 하나 또는 다수의 원자(즉 C, O, N 또는 S)가 두 개의 인접되지 않은 탄소 원자 또는 질소 원자에 연결될 경우 브릿지 고리를 형성한다. 바람직한 브릿지 고리로 하나의 탄소 원자, 두 개의 탄소 원자, 하나의 질소 원자, 두 개의 질소 원자와 하나의 탄소-질소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 브릿지는 단일 고리를 삼중 고리로 항상 전환시킨다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리에서 고리 상의 치환기는 브릿지 상에 나타날 수도 있다.
헤테로사이클로 화합물의 구현예로 아크리디닐기(acridinyl group), 아조시닐기(azocinel group), 벤조이미다졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조메트캅토푸라닐기(benzomethapfuranyl group), 벤조메르캅토페닐기(benzomaptophenyl group), 벤조옥사졸릴기(benzoxazolyl group), 벤조옥사졸릴닐기(benzoxazolinyl group), 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸기(benzotriazole group), 벤조테트라졸릴기(benzotetrazolyl group), 벤조이소옥사졸릴기(benzoisooxazolyl group), 벤조이소티아졸릴기(benzoisothiazolyl group), 벤조이미다졸릴기(benzoimidazolyl group), 카르바졸릴기(carbazolyl group), 4aH-카르바졸릴기, 카르볼리닐기(carboline group), 벤조디히드로피라닐기(benzodihydropyranyl group), 크로멘(chromene), 신놀리닐기, 데칼히드로퀴놀릴기, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐기(2H,6H-1, 5,2-dithiazinyl group), 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐기(dihydrofuro [2,3-b]tetrahydrofuranyl group), 푸라닐기(furanyl group), 푸라자닐기(furazanyl group), 이미다졸리디닐기(Imidazolidinyl group), 이미다졸리닐기(imidazolinyl group), 이미다졸릴기, 1H-인다졸릴기, 인돌알케닐기(indolealkenyl group), 디히드로인돌릴기(dihydroindolyl group), 인돌리진닐기(indolizininyl group), 인돌릴기(indolyl group), 3H-인돌릴기, 이소벤조푸라닐기(isobenzofuranyl group), 이소인돌릴기(isoindolyl group), 이소디히드로인돌릴기(isodihydroindolyl group), 이소퀴놀릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기(methylene dioxyphenyl group), 모르폴리닐기(morpholinyl group), 나프티리디닐기(naphthyridinyl group), 옥타히드로이소퀴놀리닐기(octahydroisoquinoline group), 옥사디아졸릴기(oxadiazolyl group), 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 옥사졸리디닐기(oxazolidinyl group), 옥사졸릴기, 옥시인돌릴기(oxyindolyl group), 피리미디닐기(pyrimidinyl group), 페난트리디닐기, 페난트롤리닐기(phenanthrolinyl group), 페나진(phenazine), 페노티아진(phenothiazine), 벤조크산티닐기(benzoxanthinyl group), 페녹사지닐기(phenoxazinyl group), 프탈라지닐기(phthalazinyl group), 피페라지닐기(piperazinyl group), 피페리디닐기, 피페리디노닐기(piperidinonyl group), 4-피페리디노닐기, 피페로닐기(piperonyl group), 프테리디닐기(pteridinyl group), 푸리닐기(purinyl group), 피라닐기(pyranyl group), 피라지닐기(pyrazinyl group), 피라졸리디닐기(pyrazolidinyl group), 피라졸리닐기(pyrazolinyl group), 피라졸릴기, 피리다지닐기(pyridazinyl group), 피리도옥사졸릴기(pyridooxazolyl group), 피리도이미다졸릴기(pyridoimidazolyl group), 피리도티아졸릴기(pyridothiazolyl group), 피리딜기, 피롤리디닐기(pyrrolidinyl group), 피롤리닐기(pyrrolinyl group), 2H-피롤릴기(2H-pyrrolyl group), 피롤릴기(pyrrolyl group), 퀴나졸리닐기(quinazolinyl group), 퀴놀릴기, 4H-퀴놀리지닐기(4H-quinolizinyl group), 퀴녹살리닐기(quinoxalinyl group), 퀴누클리디닐기(quinuclidinyl group), 테트라히드로푸라닐기(tetrahydrofuranyl group), 테트라히드로이소퀴놀릴기(tetrahydroisoquinolyl group), 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라졸릴기(tetrazolyl group), 6H-1,2,5-티아디아지닐기(6H-1,2,5-thiadiazinyl group), 1,2,3-티아디아졸릴기(1,2,3-thiadiazolyl group), 1,2,4-티아디아졸릴기(1,2,4-thiadiazolyl group), 1,2,5-티아디아졸릴기(1,2,5-thiadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-thiadiazolyl group), 티안트레닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴티오페닐기(isothiazolylthiophenyl group), 티에노옥사졸릴기(thienooxazolyl group), 티에노티아졸릴기(thienothiazolyl group), 티에노이미다졸릴기(thienoimidazolyl group), 티에닐기(thienyl group), 트리아지닐기(triazinyl group), 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1,2,5-트리아졸릴기, 1,3,4-트리아졸릴기 및 크산테닐기(xanthianyl group)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 축합 고리와 스피로 고리 화합물을 더 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "탄화수소기(hydrocarbon group)" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 알킬기, 알케닐기(alkenyl group), 알키닐기(alkynyl group), 아릴기 등) 자체 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지 쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된(예를 들어 알킬기), 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며(예를 들어 알케닐기, 알키닐기, 아릴기), 일 치환, 이 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기(methine group))일 수 있으며, 2가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있고, 지정된 개수의 탄소 원자(예를 들어 C1 내지 C12는 1 개 내지 12 개의 탄소를 나타내고, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12으로부터 선택되며; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택된다)를 구비한다. “탄화수소기”는 지방족 탄화수소기와 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 지방족 탄화수소기는 사슬형과 고리형을 포함하며, 구체적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 방향족 탄화수소기는 벤젠, 나프탈렌과 같은 6 내지 12 원의 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 용어 “탄화수소기”는 직쇄 또는 분지쇄의 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된, 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며, 2가 및 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 원자단의 구현예로 메틸기, 에틸기, n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), n-부틸기(n-butyl group), tert-부틸기(tert-butyl group), 이소부틸기(isobutyl group), sec-부틸기(sec-butyl group), 이소부틸기, 사이클로헥실기,(사이클로헥실)메틸기, 사이클로프로필메틸기(cyclopropylmethyl group), 및 n-펜틸기(n-pentyl group), n-헥실기(n-hexyl group), n-헵틸기(n-heptyl group), n-옥틸기(n-octyl group) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 불포화 탄화수소기는 하나 또는 다수의 이중 결합 또는 삼중 결합을 구비하고, 이의 구현예로 비닐기(vinyl group), 2-프로페닐기(2-propenyl group), 부테닐기(butenyl group), 크로틸기(crotyl group), 2-이소펜테닐기(2-isopentenyl group), 2-(부타디에닐기)(2-(butadienyl group)), 2,4-펜타디에닐기(2,4-pentadienyl group), 3-(1,4-펜타디에닐기)(3-(1,4-pentadienyl group)), 에티닐기(ethynyl group), 1-프로피닐기(1-propinyl group) 및 3-프로피닐기(3-propinyl group), 3-부티닐기(3-butynyl group), 및 더욱 높은 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 “헤테로탄화수소기” 또는 이의 하위 개념(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로알케닐기(heteroalkenyl group), 헤테로알키닐기(heteroalkynyl group), 헤테로아릴기 등) 자체 또는 다른 용어와 함께 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 일부 실시예에서, 용어 “헤테로알킬기”는 자체 또는 다른 용어와 함께 안정적인 직쇄, 분지쇄의 탄화수소 원자단 또는 이의 조합물을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소헤테로 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 상기 탄화수소기가 부착되는 분자의 나머지 부분의 위치를 포함하는 헤테로탄화수소기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있지만, 용어 "알콕시기", "알킬아미노기(alkylamino group)" 및 "알킬티오기(alkylthio group)"(또는 티오알킬기(thioalkyl group))는 통상적인 표현에 속하는 것으로, 각각 하나의 산소 원자, 아미노기 또는 유황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 알킬기를 지칭한다. 구현예로 -CH2-CH2-O-CH3,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-N(CH3)-CH3,-CH2-S-CH2-CH3,-CH2-CH2,-S(O)-CH3,-CH2-CH2-S(O)2-CH3,-CH=CH-O-CH3,-CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.-CH2-NH-OCH3와 같이 적어도 두 개의 헤테로 원자는 연속적일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 "사이클로탄화수소기(cyclohydrocarbon group)", "헤테로사이클로탄화수소기(heterocyclohydrocarbon group)" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 헤테로사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 헤테로사이클로알키닐기 등) 자체 또는 기타 용어와 함께 사이클로화된 "탄화수소기", "헤테로탄화수소기"를 각각 나타낸다. 이 외에, 헤테로탄화수소기 또는 헤테로사이클로탄화수소기(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로사이클로알킬기)에 대하여, 헤테로 원자는 상기 헤테로사이클로에 부착된 분자의 나머지 부분의 위치를 차지할 수 있다. 사이클로탄화수소기의 구현예로 사이클로펜틸기(Cyclopentyl group), 사이클로헥실기, 1-사이클로헥세닐기(1-Cyclohexenyl group), 3-사이클로헥세닐기(3-Cyclohexenyl group), 사이클로헵틸기(Cycloheptyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로기의 비제한적인 구현예로 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜기)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl group)), 1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기, 3-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 3-모르폴리닐기, 테트라히드로푸란-2-일(tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸릴인돌-3-일(tetrahydrofuryl indol-3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(tetrahydrothiophen-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일(tetrahydrothiophen-3-yl), 1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기를 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 “알킬기”는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타내고, 단일 치환(예를 들어-CH2F) 또는 다중 치환된 것일 수 있으며(예를 들어-CF3), 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. 알킬기의 예로 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기(isopentyl group), 네오펜틸기(neopentyl group)) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, “알키닐기”는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알키닐기의 예로 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기(pentynyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알킬기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 임의의 탄소 원자는 전부 포화된 것이며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 사이클로알킬기의 구현예로 사이클로프로필기(cyclopropyl group), 노르보닐기(norbornyl group), [2.2.2]디사이클로옥탄([2.2.2]dicyclooctane), [4.4.0]비사이클로데칸([4.4.0]bicyclodecane) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 “할로겐화” 또는 “할로겐”은 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 이 외에, 용어 “할로겐화 알킬기”는 모노할로겐화 알킬기와 폴리할로겐화 알킬기를 포함한다. 예를 들어, 용어 “할로겐화(C1-C4)알킬기”는 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 2,2,2-트리플루오로에틸기(2,2,2-trifluoroethyl group), 4-클로로부틸기(4-chlorobutyl group) 및 3-브로모프로필기(3-bromopropyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 설명이 없으면, 할로겐화 알킬기의 구현예로 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 트리클로로메틸기(trichloromethyl group), 펜타플루오로에틸기(pentafluoroethyl group), 및 펜타클로로에틸기(pentachloroethyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“알콕시기”는 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 산소 가교를 통해 결합된 상기 알킬기를 나타내며, 다른 설명이 없으면, C1- 6알콕시기는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로 메톡시기, 에톡시기(ethoxy group), n-프로폭시기(n-propoxy group), 이소프로폭시기(isopropoxy group), n-부톡시기(n-butoxy group), sec-부톡시기(sec-butoxy group), tert-부톡시기(tert-butoxy group), n-펜틸옥시기(n-pentyloxy group) 및 S-펜틸옥시기(s-pentyloxy group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 “아릴기”는 다가 불포화된 방향족 탄화수소 치환기를 나타내고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어 1 개 내지 3 개 고리이며; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족임)일 수 있으며, 이들은 함께 축합되거나 공유 결합되어 있다. 용어 “헤테로아릴기”는 1 개 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴기(또는 고리)를 지칭한다. 하나의 전형적인 구현예에서, 헤테로 원자는 B, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 헤테로아릴기는 헤테로 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴기 또는 헤테로아릴기의 비제한적인 실시예로 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-비페닐기, 1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 3-피라졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 피라지닐기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 2-페닐-4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 4-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-푸라닐기, 3-푸라닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 5-벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 2-벤조이미다졸릴기, 5-인돌릴기, 1-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살리닐기, 5-퀴녹살리닐기, 3-퀴놀릴기 및 6-퀴놀릴기를 포함한다. 상기 임의의 하나의 아릴기와 헤테로아릴기 고리계의 치환기는 하기에서 서술되는 허용 가능한 치환기로부터 선택된다.
다른 설명이 없으면, 아릴기를 기타 용어와 함께 사용할 경우(예를 들어 아릴옥시기(aryloxy group), 아릴티오기(arylthio group), 아랄킬기), 상기에서 정의된 아릴기와 헤테로아릴기 고리를 포함한다. 따라서, 용어 “아랄킬기”는 아릴기를 포함하는 알킬기에 부착된 원자단을 의미하고(예를 들어 벤질기(benzyl group), 페닐에틸기(phenylethyl group), 피리딜메틸기 등), 그 중의 탄소 원자(예를 들어 메틸렌기)가 예를 들어 산소 원자에 의해 대체된 페녹시메틸기(phenoxymethyl group), 2-피리딜옥시메틸3-(1-나프틸옥시)프로필기(2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy) propyl group)와 같은 그러한 알킬기를 포함한다.
용어 “이탈기”는 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통해 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 염소, 브롬; 토실레이트(tosylate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate)와 같은 술포네이트기(sulfonate group) 등을 포함한다.
용어 “보호기”는 “아미노기 보호기”, “히드록실기 보호기”를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 “히드록실기 보호기”는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용매는 시중에서 구매할 수 있다. 본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다. HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)를 대표한다.
화합물은 수공 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명되고, 시판되는 화합물은 공급 업체 목록 명칭을 사용한다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시 형태도 개시하였으며, 당업자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시 형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
실시예1
Figure pct00114
Figure pct00115
단계A：1-1（50.00그램, 274.47밀리몰）을 디클로로메탄（250밀리리터）에 용해시키고, 교반하면서 설푸릴 클로라이드（44.45그램, 329.36밀리몰）를 첨가하며, 섭씨 25도 내지 30도 사이로 온도를 조절하였다. 반응계는 섭씨 25 내지 30도하에 48시간 동안 교반하였다. 반응완료 후, 반응계에 300밀리리터의 포화중탄산나트륨 수용액을 부어 넣고, 에틸아세테이트（150밀리리터×3）로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수（40밀리리터×3）로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔여물은 실리카겔 칼럼（용리제：석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 2/1）으로 정제하여, 1-2를 수득하였다.
단계B：1-2（20.00그램, 92.33밀리몰）를 N,N-다이메틸폼아마이드（60밀리리터）에 용해시키고, 교반하면서 벤질브로마이드（14.26밀리리터, 120.03밀리몰） 및 탄산칼륨（33.18그램, 240.06밀리몰）을 첨가하며, 섭씨 25도 내지 30도 사이로 온도를 조절하였다. 반응계는 섭씨 25 내지 30도하에 48시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응계에 에틸아세테이트（200밀리리터）와 물（500밀리리터）을 첨가하고, 액체를 분리하여 유기상을 수득하였다. 유기상은 물（50밀리리터×2）과 식염수（60밀리리터×2）로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여, 1-3을 수득하였다.
단계C：1-3（36그램, 117.36밀리몰）은 테트라히드로푸란（40밀리리터）과 물（40밀리리터）에 용해시키고, 수산화리튬일수화물（29.55그램, 704.18밀리몰）을 첨가하였다. 반응계는 섭씨 30도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응계에 물（200밀리리터）을 넣고, 에틸아세테이트（50밀리리터×3）로 추출하였다. 수상은 pH=1 내지 2가 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트（50밀리리터×3）로 수상을 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여, 1-4를 수득하였다.
단계D：1-4（15그램, 51.25밀리몰）를 디클로로메탄（150밀리리터）에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에 옥살릴클로라이드（9.76그램, 76.88밀리몰）와 N, N-다이메틸폼아마이드（394.26밀리리터, 5.13밀리몰）를 첨가하였다. 이 반응계는 섭씨 25도에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 용매를 제거하고, 1-5를 수득하였다.
단계E：섭씨 영하 70도하에, 리튬헥사메틸디실라지드（Lithium Hexamethyldisilazide）（1몰/리터, 101.06밀리리터）를 1-5（15.72그램, 50.53밀리몰）와 에틸 2-아세틸-3-디메틸아미노아크릴레이트（7.8그램, 42.11밀리몰）의 테트라히드로푸란（93밀리리터）용액에 드롭하였다. 드라이아이스 아세톤 배스를 제거하고, 반응계에 아세트산（84.22밀리리터, 1.47몰）과 아세트산암모늄（4.22그램, 54.74밀리몰）을 첨가하며, 감압 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하고, 섭씨 60 내지 65도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 감압농축하고 스핀드라이하며, 잔류물을 메틸tert-부틸에테르（150밀리리터）와 석유에테르（200밀리리터）로 세척하고, 여과하여 필터케이크를 수득하고, 감압 건조하여, 1-6을 수득하였다.
단계F：1-6（5그램, 12.08밀리몰）을 테트라히드로푸란（1.25리터）에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에 팔라듐탄소（10%, 500밀리그램）를 첨가하며, 반응계가 진공인 상태에서 수소 가스를 여러 번 치환한 후, 섭씨 25도하에, 수소 분위기（15Psi）보호 하에 15분 동안 교반하였다. 여과하고, 여과 잔류물을 디클로로메탄/메탄올=10/1(1500밀리리터)의 혼합액에 용해시키고, 여과하여 팔라듐탄소를 제거하며, 여과액을 감압 농축하여, 1-7을 수득하였다.
1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 8.54（s, 1H）, 7.72（s, 1H）, 6.78（s, 1H）, 6.51（s, 1H）, 4.23（q, J=7.1 Hz, 2H）, 3.83（s, 3H）, 1.30（t, J=7.1 Hz, 3H).
단계G：1-7（3그램, 9.27밀리몰）을 N,N-다이메틸폼아마이드（60밀리리터）에 용해시키고, 탄산칼륨（10.25그램, 74.16밀리몰）과 디브로모톨루엔（6.59그램, 27.81밀리몰）을 첨가하며, 반응계는 섭씨 100도하에 32시간 동안 교반하였다. 반응액은 물（300밀리리터）을 넣어 켄칭시키고, 에틸아세테이트（300밀리리터×2）로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 물（300밀리리터×2）로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 감압 농축하고, 실리카겔 칼럼（용리제：석유에테르/에틸아세테이트=10：1 내지 1：0）으로 정제하여, 1-8을 수득하였다.
1H NMR（400MHz, CDCl3) δ 7.96（s, 1H）, 7.63（s, 1H）, 7.51 - 7.44（m, 3H）, 7.34（dd, J=1.9, 7.5 Hz, 2H）, 6.83（s, 1H）, 6.63（s, 1H）, 6.59（s, 1H）, 4.31（q, J=7.1 Hz, 2H）, 3.92（s, 3H）, 1.33（t, J=7.1 Hz, 3H).
단계H：1-8（100.00밀리그램, 242.81 마이크로몰）을 메탄올（2밀리리터）과 물（1밀리리터）에 용해시키고, 수산화나트륨（19.42밀리그램, 485.62마이크로몰）을 첨가하며, 섭씨 25도하에 16시간 동안 교반하였다. 반응액은 1몰/리터의 염산으로 pH=3이 되게끔 조절하고, 디클로로메탄（15밀리리터×2）으로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔류물은 석유에테르/에틸아세테이트=5/1로 세척하고, 여과하여 필터케이크를 수득하고, 감압 건조하여 실시예1을 수득하였다.
1H NMR（400MHz, DMSO-d6) δ 16.12（s, 1H）, 8.72（s, 1H）, 8.26（s, 1H）, 7.54（s, 1H）, 7.51（s, 1H）, 7.47 - 7.43（m, 3H）, 7.27（dd, J=2.6, 6.4 Hz, 2H）, 7.11（s, 1H）, 3.92（s, 3H).
실시예2
Figure pct00116
Figure pct00117
단계A：1-8（1.60그램, 3.89밀리몰）을 디클로로메탄（160밀리리터）에 용해시키고, 영하 섭씨 70도에서 삼브롬화붕소（2.25밀리리터, 23.34밀리몰）를 한 방울씩 드롭하며, 섭씨 25도하에 16시간 동안 교반하였다. 반응액은 섭씨 0도에서 메탄올（60밀리리터）로 켄칭시키고, 감압농축 및 스핀드라이하고, 물（50밀리리터）과 디클로로메탄（30밀리리터）을 첨가하고, 여과하여 고체를 수득하고, 감압 건조하여 2-2를 수득하였다.
1H NMR（400MHz, DMSO-d6) δ 11.53（br s, 1H）, 8.73（s, 1H）, 8.18（s, 1H）, 7.51（s, 1H）, 7.46 - 7.41（m, 5H）, 7.21（dt, J=2.4, 3.5 Hz, 2H）, 6.75（s, 1H).
단계B：2-2（1.20그램, 3.25밀리몰）를 메탄올（30밀리리터）에 용해시키고, 섭씨 0도에서 염화티오닐（2.36밀리리터, 32.50밀리몰）을 첨가하며, 반응액은 섭씨 50도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계는 감압농축하고 스핀드라이하며, 고체는 석유에테르/에틸아세테이트=3/1(12밀리리터)로, 여과하여 필터케이크를 수득하고, 감압 건조하여 2-3을 수득하였다.
단계C：2-3（100.00밀리그램, 260.57마이크로몰）, 3-브로모-2-디메틸-1-프로판올（65.29밀리그램, 390.86마이크로몰）, 요오드화나트륨（7.81밀리그램, 52.11마이크로몰）, 탄산칼륨을 N, N-다이메틸폼아마이드（2밀리리터）에서 혼합하고, 섭씨 120도하에 16시간 동안 교반하였다. 반응액은 1몰/리터의 염산으로 pH=3 내지 4가 되게끔 조절하고, 디클로로메탄（15밀리리터×2）으로 추출하며, 유기상을 합병하고 물（20밀리리터×2）로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 농축하였다. 수득한 고체는 고성능액체 분취용 크로마토그래피（칼럼：Boston Green ODS 150×30 5마이크로미터；이동상：[물（0.225%포름산）-아세토니트릴]; 경사용리：35%-65%, 12분간）로 정제하여 실시예2를 수득하였다.
1H NMR（400MHz, DMSO-d6) δ 8.74（br s, 1H）, 8.35（s, 1H）, 8.21（br d, J=0.7 Hz, 1H）, 7.55（s, 1H）, 7.45 - 7.41（m, 3H）, 7.21（br s, 2H）, 7.05（s, 1H）, 3.83（s, 2H）, 3.28（s, 2H）, 0.93（s, 6H).
실시예3 내지 9는 모두 실시예2의 제조방법을 참조하여 제조할 수 있다.
실시예3
Figure pct00118
1H NMR（400 MHz, CDCl3） δ 8.24 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 7.33 (dd, J=1.3, 7.9 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.22 (d, J=4.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.73 (m, 2H), 3.49 (s, 3H).
실시예4
Figure pct00119
1HNMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.25 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 7.33 (br d, J=6.5 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.32 (s, 0.25H), 6.19 (s, 0.45H), 6.05 (s, 0.3H), 4.29 (dt, J=3.8, 12.6 Hz, 2H).
실시예5
Figure pct00120
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 8.35 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 4H), 7.24 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.13 - 7.13 (m, 1H), 4.25 (br t, J=5.3 Hz, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 6H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 3H).
실시예6
Figure pct00121
1HNMR （400 MHz, MeOH-d4） δ 8.51 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.49 (br s, 3H), 7.37 (br s, 2H), 7.19 (br s, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.23 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.05 (br t, J=6.1 Hz, 3H).
실시예7
Figure pct00122
1HNMR （400 MHz, MeOH-d4）δ 8.55 - 8.41 (m, 2H), 7.98 (br s, 1H), 7.48 (br s, 3H), 7.37 (br s, 2H), 7.19 (br s, 2H), 6.97 (br s, 1H), 4.20 (br s, 2H), 3.94 (br s, 2H).
실시예8
Figure pct00123
1HNMR （400 MHz, MeOH-d4） δ 8.50 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.54 - 7.32 (m, 6H), 7.22 (br s, 1H), 6.93 (br s, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.60 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 1.88 (br s, 2H), 1.61 (br s, 5H).
실시예9
Figure pct00124
1HNMR （400 MHz, CDCl3） δ 8.22 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.37 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.85 (t, J=2.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J=2.4 Hz, 1H).
실시예10
Figure pct00125
Figure pct00126
단계A：2-3（50.00밀리그램, 130.28마이크로몰）을 DMF（2밀리리터）에 용해시키고, 탄산칼륨 (36.01밀리그램, 260.56마이크로몰), (2,2-디플루오로-3-하이드록시-프로필）4-p-톨루엔술폰산（34.69밀리그램, 130.28마이크로몰）을 첨가하며, 반응계는 섭씨 100도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액은 1몰/리터의 염산으로 pH=3 내지 4가 되게끔 조절하고, 디클로로메탄（15밀리리터×2）으로 추출하며, 유기상을 합병하고 물（20밀리리터×2）로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 감압 농축하였다. 실리카겔 플레이트(이산화규소, 디클로로메탄：메탄올=15:1)로 정제하여 10-2를 수득하였다.
단계B：10-2（40.00밀리그램, 26.79마이크로몰)를 테트라히드로푸란（1밀리리터）, 메탄올（1밀리리터）과 물（1밀리리터）에 용해시키고 수산화리튬일수화물（1.12밀리그램, 26.79마이크로몰）을 첨가하며, 반응계는 섭씨 25도하에 1시간 동안 교반하였다. 반응액은 pH=3 내지 4가 되게끔 조절하고, 고성능액체 분취용 크로마토그래피（칼럼：Boston Green ODS 150×30 5마이크로미터；이동상：[물（0.225%포름산）-아세토니트릴];경사용리：30%-54%, 1분간）로 정제하여 실시예10을 수득하였다.
1H NMR（400MHz, METHANOL-d4) δ 8.51（s, 1H）, 8.08（s, 1H）, 7.50（br d, J=3.3 Hz, 3H）, 7.38（br d, J=4.4 Hz, 2H）, 7.24（br d, J=18.3 Hz, 2H）, 7.07（s, 1H）, 4.45（br t, J=11.4 Hz, 2H）, 3.91（t, J=13.1 Hz, 2H).
실시예11 내지 12는 모두 실시예10의 제조방법을 참조하여 제조할 수 있다.
실시예11
Figure pct00127
1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 8.73（s, 1H）, 8.27（s, 1H）, 7.54（s, 1H）, 7.52（s, 1H）, 7.47 - 7.43（m, 3H）, 7.26（dd, J=2.6, 6.5 Hz, 2H）, 7.13（s, 1H）, 4.26（t, J=6.1 Hz, 2H）, 3.28 - 3.24（m, 2H）, 3.03（s, 3H）, 2.23 - 2.13（m, 2H).
실시예12
Figure pct00128
1H NMR（400MHz, MeOH-d4）δ 8.35（br s, 1H）, 7.91（s, 1H）, 7.38（br s, 3H）, 7.27（br s, 2H）, 7.09（br d, J=17.0 Hz, 2H）, 6.86 - 6.81（m, 1H）, 4.04（br s, 2H）, 3.45 - 3.37（m, 5H）, 2.29 - 2.21（m, 2H）, 2.02 - 1.97（m, 2H）, 1.96 - 1.92（m, 2H).
실시예13 （13_A와 13_B）
Figure pct00129
Figure pct00130
단계A：13-1（10.00그램, 59.5밀리몰）은 섭씨 0도하에 디클로로메탄（500 밀리리터）에 용해시킨 후, 그 용액에 설푸릴 클로라이드（10.77그램, 79.77밀리몰, 7.98밀리리터）를 첨가하였다. 혼합용액은 섭씨 35도하에 38시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 300밀리리터의 포화중탄산나트륨 수용액에 부어 넣고 교반하였다. 수상은 에틸아세테이트（150밀리리터×3번）로 추출한 후, 합병된 유기상은 포화식염수（40밀리리터×3번）로 세척하고, 또한 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류하여 백색의 잔류물을 수득하였다. 이어서 백색의 잔류물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피（용리제：석유에테르/에틸아세테이트=30/1 내지 20/1）로 정제하여 화합물13-2를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4)δ 10.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.85 (s, 3H).
단계B：13-2（8.00그램, 39.49밀리몰）, 1-브로모-3-메톡시-프로판（7.25그램, 47.39밀리몰）을 다이메틸폼아마이드（100.00밀리리터）에 녹이고, 섭씨 0도까지 냉각시킨 후 탄산칼륨（10.92그램, 78.98밀리몰）을 첨가하였다. 다시 혼합용액을 섭씨 25도까지 승온시켜 10시간 동안 교반하였다. 이어서 에틸아세테이트（300 밀리리터）와 물（50밀리리터）을 용액에 첨가하고, 섭씨 25도하에 10분 동안 교반하였다. 유기상을 분리해내어 포화식염수（40밀리리터×3）로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 황색의 고체를 수득하였다. 황색의 액체는 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 （용리제： 석유에테르/에틸아세테이트=30/1 내지 20/1）로 정제하여 화합물 13-3을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.13 (t, J=6.0 Hz, 2H).
단계C：13-3（3.64그램, 13.25밀리몰）, （벤질클로라이드（2.18그램, 17.23밀리몰, 1.98밀리리터）의 다이메틸폼아마이드（10.00밀리리터）용액에 탄산칼륨（4.76그램, 34.45밀리몰）을 첨가하였다. 혼합용액은 섭씨 25도하에 20시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트（150 밀리리터）및 물（30밀리리터）을 용액에 첨가하고, 용액은 다시 섭씨 20도하에 10분 동안 교반하였다. 이어서 유기상을 분리하고 물（30밀리리터×2）로 세척하며 포화식염수（30밀리리터×2）로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 화합물 13-4를 수득하였다.
단계D：13-4（2.00그램, 5.48밀리몰）와 수산화리튬일수화물（1.38그램, 32.89밀리몰）의 테트라히드로푸란（20밀리리터）과 물（10밀리리터）용액을 섭씨 10 내지 20도하에 10시간 동안 교반하였다. 이어서 용액은 에틸아세테이트/석유에테르1/1（5밀리리터×3）로 세척하고. 수상은 pH 1 내지 2되게끔 산성으로 조절하고. 다시 용액은 디클로로메탄（50밀리리터×3）으로 추출하며, 유기상을 합병하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 백색의 고체 화합물 2-벤질옥시-5-클로로-4-（3-메톡시프로판）벤조산（1.30그램, 3.71밀리몰, 67.63%）을 수득하였다. 2-벤질옥시-5-클로로-4-（3-메톡시프로판）벤조산포름산（1.00그램, 2.85밀리몰）의 디클로로메탄（10.00밀리리터）용액에 염화티오닐（508.60밀리그램, 4.28밀리몰, 310.12밀리리터）을 첨가하였다. 혼합액은 섭씨 25도하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 감압 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물은 다시 톨루엔에 녹이고, 계속하여 감압 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물13-5는 질소 환경하에 저장하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.87 - 12.22 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.98 (t, J=6.4 Hz, 2H).
단계E：섭씨 영하 70도하에 리튬헥사메틸디실라지드（1몰/리터, 23.88밀리리터）의 테트라히드로푸란（20밀리리터）용액에 （5분간） 13-5（2.94그램, 7.96밀리몰）와 에틸 2-(디메틸아미노메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (1.62 g, 8.76 밀리몰, 1.10 eq)의 테트라히드로푸란（20밀리리터） 용액을 한 방울씩 드롭하였다. 이어서 냉각배스를 제거하고 혼합물을 5분 동안 계속 교반하였다. 다시 아세트산암모늄（3.23그램, 41.95밀리몰）과 아세트산（67.85그램, 1.13밀리몰）을 혼합물에 첨가하고, 대부분의 테트라히드로푸란은 회전증발농축기로 섭씨 60도하에서 제거하였다. 잔류물은 섭씨 60 내지 65도하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 거기에 물（40밀리리터）과 디클로로메탄（200밀리리터）을 첨가하였다. 혼합물은 10 분 동안 교반한 후 분리하여, 유기상은 물（10밀리리터×3）로 세척 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척, 건조한 후, 농축하여 황색의 잔여물을 수득하였다. 잔여물은 다시 실리카겔 칼럼크로마토그래피（용리제：석유에테르/에틸아세테이트=10/1）로 정제하여 화합물13-6을 수득하였다.
단계F：13-6(3.00 g, 6.36 밀리몰)의 테트라히드로푸란（20밀리리터）용액에 활성화 된 습식 팔라듐탄소（500밀리그램）를 첨가하였다. 용액은 섭씨 25도하에 수소 가스（15 psi）분위기에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 갈색의 현탁액을 여과하여 황색의 액체를 수득하였고, 이를 감압 농축하여 황색의 잔류물을 수득하였다. 다시 황색의 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트（4/1）로 슬러리화(2 회)시키고 여과하여 담황색의 고체화합물13-7을 수득하였다.
단계G：13-7(800.00밀리그램, 2.10 밀리몰), 탄산칼륨（580.48밀리그램, 4.20밀리몰）과 2-브로모톨루엔（551.10밀리그램, 2.21밀리몰）의 DMF（20.00밀리리터）용액을 섭씨 100도하에 10시간 동안 교반하였다. 다시 에틸아세테이트（60밀리리터）와 물（10밀리리터）을 반응용액에 첨가하고, 유기상을 분리하며, 수상은 에틸아세테이트（20밀리리터×3）로 추출하고, 모든 유기상을 합병하며 또한 물（10밀리리터×3）로 세척하고 포화식염수（10밀리리터×3）를 거쳐, 감압 농축하여 황색의 액체를 수득하였다. 황색의 액체는 실리카겔 칼럼크로마토그래피（용리제：석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 5/1）로 정제하여 백색의 고체를 수득하였다. 고체는 다시 카이랄칼럼（분리칼럼: AD(250mm×30mm,10μm); 이동상: [0.1%암모니아수-메탄올], 경사용리: 50%-50%, 5.9min; 800min)으로 정제하여 실시예13-7A（유지시간=3.831 min）과 실시예13-7B（유지시간= 4.552 min）을 수득하였다.
단계H：13-7A(240.00밀리그램, 510.74 밀리몰,)의 메탄올（9밀리리터） 및 수（3밀리리터）용액에 수산화리튬 일수화물（107.15밀리그램, 2.55밀리몰）을 첨가하였다. 이어서 용액은 섭씨 25도하에 19시간 동안 교반하였다. 용액은 에틸아세테이트/석유에테르（1/4）（5밀리리터）로 세척하고, 희석염산 용액（1몰/리터）으로 pH2 내지 3되게끔 조정하였다. 용액은 디클로로메탄（40밀리리터×3）으로 추출하였다. 유기상을 합병하고 감압 농축하여 황색의 액체를 수득하였다. 황색의 액체는 고성능 칼럼(분리칼럼: Agela ASB 150×25mm×5μm; 이동상: [물(0.1%트리플루오로아세트산)-아세토니트릴], 경사용리: 42%-72%, 10min)으로 정제하여 실시예13_A를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.46 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.24 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.67 (br s, 3H), 4.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 2H).
단계I：13-7B(290.00밀리그램, 617.14 밀리몰)의 메탄올（9밀리리터）과 물（3밀리리터）용액에 수산화리튬일수화물（129.48밀리그램, 3.09 밀리몰）을 첨가하였다. 이어서 용액은 섭씨 25도하에 19시간 동안 교반하였다. 용액은 다시 에틸아세테이트/석유에테르（1/4）（5밀리리터）로 세척하고, 희석염산수용액（1몰/리터）으로 pH가 2 내지 3되게끔 조절하였다. 용액은 다시 디클로로메탄（40밀리리터×3）으로 추출하였다. 유기상을 합병하고 또한 감압 농축하여 액체를 수득하였다. 액체는 고성능 칼럼(분리칼럼: Agela ASB 150×25mm×5μm; 이동상: [물(0.1%트리플루오로아세트산)-아세토니트릴], 경사용리: 42%-72% CO2, 11min)으로 정제하여 실시예13_B를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 7.24 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.04 (t, J=6.1 Hz, 2H).
실시예14
Figure pct00131
Figure pct00132
단계A：14-1（1.00그램, 10.09밀리몰）과 브로모숙신이미드（3.77그램, 21.19밀리몰）의 사염화탄소（10.00밀리리터）용액에 과산화벤조일（122.21밀리그램, 504.50밀리몰）을 첨가하여, 수득한 혼합물 용액은 섭씨 80도하에 빛을 비추면서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합용액 중의 용매를 제거하고, 혼합액은 60밀리리터의 물에 용해하며, 다시 에틸아세테이트（50밀리리터×3）로 추출하고, 유기상을 합병하며, 60밀리리터의 포화식염수로 세척하고, 다시 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피（용리제：석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 10/1）로 정제하여 14-2를 수득하였다.
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.82 (d, J=8.0 Hz 1H), 7.50 (d, J=7.6 Hz 1H), 6.66 (s, 1H).
실시예13의 단계B, C의 제조방법을 참조하여 실시예14를 제조할 수 있다.
실시예14 ：1HNMR （400 MHz, CDCl3）δ 15.44 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 7.76 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.19 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.60 (br t, J=5.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H).
실시예15 내지 24는 모두 실시예14의 제조방법을 참조하여 제조할 수 있다.
실시예15
Figure pct00133
1HNMR （400 MHz, CDCl3）δ 15.47 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 3H), 2.12 (quin, J=6.1 Hz, 2H).
실시예16
Figure pct00134
1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 15.46 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.12 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.13 (t, J=6.4 Hz, 2H).
실시예17
Figure pct00135
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 15.49 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 2H), 4.15 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.12 (br t, J=6.0 Hz, 2H).
실시예18
Figure pct00136
1HNMR （400 MHz, CDCl3）δ 8.21 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.16 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 2H).
실시예19
Figure pct00137
1HNMR（400 MHz, CDCl3）δ 15.46 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.15 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.12 (t, J=6.0 Hz, 2H).
실시예20
Figure pct00138
1HNMR （400 MHz, CDCl3）δ 15.46 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.05 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 2H), 4.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.13 (quin, J=6.0 Hz, 2H).
실시예21
Figure pct00139
1H NMR（400 MHz, MeOH-d4）δ 15.55 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 2H), 4.15 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (t, J=6.0 Hz, 2H).
실시예22
Figure pct00140
1H NMR（400 MHz, MeOH-d4）δ 15.58 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.15 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.12 (t, J=6.0 Hz, 2H).
실시예23
Figure pct00141
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.59 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.15 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 2H).
실시예24
Figure pct00142
1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 15.49 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 6.65 - 6.56 (m, 3H), 4.18 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.14 (quin, J=6.1 Hz, 2H).
실시예25 내지 34는 모두 실시예35의 제조방법을 참조하여 제조할 수 있다.
실시예25
Figure pct00143
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 15.59 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.07 (dd, J=4.0, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.19 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.15 (quin, J=6.1 Hz, 2H).
실시예26
Figure pct00144
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.59 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.07 (dd, J=4.0, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.19 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.15 (quin, J=6.1 Hz, 2H).
실시예27
Figure pct00145
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (dt, J=5.9, 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.51 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.05 (quin, J=6.0 Hz, 2H).
실시예28
Figure pct00146
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 15.51 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (quin, J=6.1 Hz, 2H).
실시예29
Figure pct00147
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.16 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 3.63 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.14 (quin, J=6.1 Hz, 2H).
실시예30
Figure pct00148
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.38 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (br t, J=8.3 Hz, 1H), 6.79 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.19 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.15 (t, J=6.0 Hz, 2H).
실시예31
Figure pct00149
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.37 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (br t, J=6.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.12 (t, J=6.1 Hz, 2H).
실시예32
Figure pct00150
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.38 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.17 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.13 (t, J=6.0 Hz, 2H).
실시예33
Figure pct00151
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.41 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.30 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.13 (quin, J=6.1 Hz, 2H).
실시예34
Figure pct00152
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.51 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.10 (td, J=3.8, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (dd, J=3.1, 5.3 Hz, 1H), 6.75 - 6.71 (m, 1H), 6.73 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.18 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.14 (quin, J=6.1 Hz, 2H).
실시예35
Figure pct00153
Figure pct00154
단계A：35-1(20.00그램,139.7밀리몰)과 HATU (79.68그램,209.55밀리몰)의 혼합물을 디클로로메탄(250.00밀리리터)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(49.48그램, 488.95밀리몰, 67.78밀리리터)을 첨가하였다. 혼합물은 섭씨 25도에서 10분 동안 교반한 후, N-메톡시메틸아민하이드로클로라이드(27.25 g, 279.40 밀리몰)를 첨가하였다. 시료 추가가 완료된 후, 반응계는 질소 가스로 세 번 교체하고, 질소 가스 보호 하에 섭씨 25도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액은 디클로로메탄（(150 밀리리터×3)으로 추출하였다. 유기상은 물(250 밀리리터×3), 포화식염수(200밀리리터×2), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 조질의 물질은 잔류물로서 실리카겔 칼럼크로마토그래피（용리제：석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 1/1）로 정제하여 화합물35-2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
단계B：35-2(1.70 g, 9.13밀리몰)를 디클로로메탄(20.00밀리리터)에 용해시키고 섭씨 -78도까지 냉각시켰다. 수소화디이소부틸알루미늄(1몰,27.39밀리리터)은 섭씨 영하 78 도에서 혼합물에 한 방울씩 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 섭씨 영하 78도에서 한 방울 한 방울 메탄올(2.2밀리리터)을 드롭하여 켄칭시키고, 10분 동안 교반한 후, 드라이아이스 아세톤 배스를 제거하였다. 혼합물에 물(1.2밀리리터), 수산화나트륨(4몰, 1.2밀리리터), 물(3밀리리터)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물은 섭씨 25도에서 15분 동안 교반하고, MgSO4으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 생성물을 수득하였다. 화합물 35-3을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 9.18-9.28 (m, 1H), 2.67 (s, 3H).
단계C：트리페닐포스파이트의 용액(2.93그램, 9.44밀리몰, 2.48밀리리터)을 디클로로메탄(20.00밀리리터)에 용해시키고, 섭씨 영하 60도에서 반응계에 액체브롬(1.51그램)과 트리에틸아민(1.00그램, 9.91밀리몰, 1.37밀리리터)을 첨가하였다. 이어서 섭씨 영하 60도에 35-3(600.00밀리그램, 4.72밀리몰,)을 첨가하였다. 혼합물은 섭씨 25도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물은 섭씨 25도에서 5밀리리터의 포화티오황산나트륨 용액으로 켄칭시킨 후, 에틸아세테이트 60밀리리터(20밀리리터×3)로 추출하였다. 합병 후의 유기상은 포화염화나트륨 수용액 90밀리리터(30밀리리터×3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피（용리제：석유에테르/에틸아세테이트=1/0）로 정제하였다. 화합물35-4를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 2.58-2.68 (m, 3H).
실시예13의 단계D,E의 제조방법을 참조하여 실시예35를 제조하였다.
실시예35：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.45 (br s, 1H), 8.20-8.54 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.15 Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.90 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.67 (br s, 3H), 2.13 (quin, J=5.99 Hz, 2H).
실시예36 내지 40은 실시예35의 제조방법을 참조하여 제조하였다.
실시예36
Figure pct00155
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.03-4.11 (m, 2H), 3.44-3.57 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.32-2.35 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (t, J=6.24 Hz, 2H).
실시예37
Figure pct00156
1H NMR （400MHz, CDCl3) δ 15.36（br s, 1H）, 8.60-8.41（m, 3H）, 7.70（s, 1H）, 7.02（s, 1H）, 6.70（s, 1H）, 4.18（br t, J=6.1 Hz, 2H）, 3.60（br t, J=5.6 Hz, 2H）, 3.51（s, 3H）, 2.17 - 2.13（m, 2H）.
실시예38
Figure pct00157
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.34 (br s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (br s, 1H), 4.16 (br t, J=5.77 Hz, 2H), 3.58 (br t, J=5.83 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.09-2.14 (m, 2H)
실시예39 （39_A와 39_B）
Figure pct00158
실시예39 가수분해 전 화합물은 카이랄HPLC칼럼(분리칼럼: AD(250mm×30mm, 10μm); 이동상: [0.1%암모니아수-에탄올], 경사용리: 60%-60%, 4.12min; 220min)으로 분리하여 두 가지 구성의 이성질체를 수득하였고, 각각 가수분해하여 실시예39_A（유지시간=1.594min）, ee값(거울상이성질체 과량)：100%와 실시예39_B（유지시간=2.593min）, ee값(거울상이성질체 과량)：98%를 수득하였다. SFC(초임계유체크로마토그래피)방법：AD-3S_4_40_3ML 분리칼럼: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D., 3μm 이동상: 40% 이소프로판올 (0.05% 디에틸아민) CO2 유속: 3mL/min 파장: 220nm.
실시예39_A 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 15.48 (s, 1H), 8.82 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J=1.63 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.17 (t, J=6.21 Hz, 2H), 3.59 (dt, J=2.20, 5.87 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.13 (quin, J=6.05 Hz, 2H).
실시예39_B 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 15.50 (br s, 1H), 8.81 (d, J=1.51 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.88-7.00 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.17 (br t, J=6.21 Hz, 2H), 3.53-3.66 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.13 (quin, J=5.99 Hz, 2H).
실시예40 （40_A와 40_B）
Figure pct00159
실시예40은 카이랄HPLC（분리칼럼: AD(250mm×30mm, 10μm); 이동상: [0.1%암모니아수-이소프로판올]: 45%-45% in CO2, 2min; 1000min）칼럼으로 분리하여 두 가지 입체배치의 이성질체를 수득하였고, 실시예40_A（유지시간=1.540min）, ee값(거울상이성질체 과량)：96.4%와 실시예40_B（유지시간=2.067min）, ee값(거울상이성질체 과량)：93.5%를 수득하였다.
실시예40_A：1HNMR (400MHz, MeOH-d4) δ 9.02 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.58 (br s, 3H), 4.21 (br t, J=5.9 Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H).
실시예40_B：1HNMR (400MHz, MeOH-d4)δ 9.02 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.58 (br s, 3H), 4.21 (br t, J=6.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.10 (br t, J=6.1 Hz, 2H).
실시예41
Figure pct00160
Figure pct00161
단계A：41-1（2.00그램, 11.23밀리몰）을 테트라히드로푸란（120밀리리터）에 용해시키고, 섭씨 영하 60도까지 냉각시켰다. 섭씨 영하60도에서 n-부틸리튬（2.5몰매리터, 4.72밀리리터）을 천천히 드롭한 후, N,N-다이메틸폼아마이드（1.30밀리리터, 16.85밀리몰, ）를 첨가하고, 반응은 섭씨 영하 60도하에 한 시간 동안 교반한 후, 섭씨 영하25도까지 승온시켜 3시간 동안 교반하였다. 반응은 물로 켄칭시킨 후, 디클로로메탄（50밀리리터×3）으로 추출하고, 유기상은 포화식염수（35밀리리터×2）로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 진공에서 농축하였다. 화합물41-2를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ 9.78 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 2.49 (d, J=1.0 Hz, 3H).
단계B：트리페닐포스파이트（52.22그램, 168.3밀리몰）를 디클로로메탄（300밀리리터）에 용해시킨 후 섭씨 영하 60도까지 냉각시켰다. 섭씨 0도하에 브롬（8.67밀리리터, 168.3밀리몰）을 천천히 드롭한 후, 트리에틸아민（18.73그램, 185.13밀리몰, 25.66밀리리터）과 41-2（10.7그램, 84.15밀리몰）를 순서대로 반응에 첨가하고, 반응액은 섭씨 영하 60도 하에 1시간 동안 교반한 후, 냉각 조를 제거하고, 반응은 섭씨 25도하에 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 반응은 물로 켄칭시킨 후, 디클로로메탄（500밀리리터×3）으로 추출하며, 유기상은 포화식염수（350밀리리터×2）로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 진공에서 농축하였다. 생성물은 칼럼 크로마토그래피법（이산화규소, 석유에테르：에틸아세테이트=100:0）으로 정제하여 화합물41-3을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.49 (s, 3H).
단계C：41-3（3.52그램, 9.23밀리몰）과 41-3（5.00그램, 18.45밀리몰）을 N,N-다이메틸폼아마이드（15밀리리터）에 용해시키고, 탄산칼륨（7.01그램, 50.74밀리몰）을 첨가하며, 혼합용액은 섭씨 100도하에 16시간 동안 교반하였다. 반응은 물로 켄칭시킨 후, 디클로로메탄（50.00밀리리터×3）으로 추출하고, 유기상은 식염수（35.00밀리리터×2）로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 생성물은 칼럼 크로마토그래피법（이산화규소, 석유에테르：에틸아세테이트=0:100）으로 정제하여 화합물41-4를 수득하였다.
단계D：41-4（300.00밀리그램, 611.05마이크로몰）를 메탄올（6.00밀리리터）에 용해시키고 수산화나트륨 수용액（4.00몰매리터, 611.05밀리리터）을 첨가하며, 혼합액은 섭씨 25도 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액은 진공에서 농축하고, N,N-다이메틸폼아마이드（2.00밀리리터）를 첨가한 후, 포름산으로 pH가 3 내지 4되게끔 조절하고, 잔여 반응물은 고성능 액체 크로마토그래피법으로 실시예41을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 15.45 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (quin, J=6.1 Hz, 2H).
실시예42와 43은 실시예41의 제조방법을 참조하여 제조할 수 있다.
실시예42
Figure pct00162
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.46 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.68 (s,1H), 7.01 - 6.96 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 3.97 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 0.77 - 0.71 (m, 2H), 0.47 - 0.42 (m, 2H).
실시예43
Figure pct00163
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 15.62 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.16 (br s, 2H), 3.88 (br s, 3H), 3.56 (br s, 2H), 3.35 (br s, 3H), 2.13 (br s, 2H).
실시예44
Figure pct00164
Figure pct00165
단계A：44-1（25.00그램, 220.97밀리몰）을 톨루엔（250.00밀리리터）에 용해시키고, 거기에 p-톨루엔술폰산일수화물（12.61그램, 66.29밀리몰）과 에틸렌글리콜（41.15그램, 662.91밀리몰）을 첨가하였다. 수분 분리기를 사용하여 섭씨 130도 하에, 16시간 동안 교반하였다. 포화중탄산나트륨 수용액 50밀리리터와 메틸tert-부틸에테르 450밀리리터（150밀리리터×3）를 사용하였다. 유기상은 포화식염수 300밀리리터（100밀리리터×3）로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 감압 농축하여 44-2를 수득하였다.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.76 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 4H).
단계B：44-2（24.60그램, 156.50밀리몰）를 테트라히드로푸란（615.00밀리리터） 용액에 용해시키고, 섭씨 영하 78도로 냉각시키며, 거기에 천천히 n-부틸리튬（2.5몰, 75.12밀리리터）을 드롭하고, 드롭완료 후, 30분간 교반하고, 사염화탄소（75.40밀리리터）를 첨가하며, 반응액은 섭씨 0도하에 1시간 동안 교반하였다. 포화염화암모늄 용액 100밀리리터로 켄칭반응시키고, 물 100밀리리터와 에틸아세테이트 600밀리리터（200밀리리터×3）로 추출하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였고, 잔류물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피（용리제：석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 10/1）로 정제하여, 44-3을 수득하였다.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ = 7.62 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 4H).
단계C：44-3（13.30그램, 69.40밀리몰）을 테트라히드로푸란（37.00밀리리터）용액에 용해시키고, 거기에 염산（1몰, 36.78밀리리터）을 첨가하였다. 섭씨 75도하에 3시간 동안 교반하였다. 반응액은 포화중탄산나트륨 용액으로 중화하고, 물 50밀리리터와 에틸아세테이트 600밀리리터（200밀리리터×3）로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압농축하고, 잔류물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피（용리제：석유에테르/에틸아세테이트=30/1 내지 20/1）로 정제하여, 44-4를 수득하였다.
실시예13의 단계D,E,F의 제조방법을 참조하여 실시예44를 제조하였다.
실시예44：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.27 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.04 (br dd, J=7.2, 11.6 Hz, 2H), 1.25 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 0.61 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 0.38 (br s, 2H),.
실시예45 （45_A와 45_B）
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
단계A：45-1（18.12밀리리터, 170.53밀리몰）을 디클로로메탄（425.00밀리리터）에 용해시키고, 섭씨 영하 10도하에 피리딘（2.76밀리리터, 34.11밀리몰）을 첨가하며, 그 후에 오염화인（35.51그램, 170.53밀리몰）을 한번에 첨가하였다. 반응액은 섭씨 영하 10도하에 1시간 동안 교반한 후, 중탄산나트륨（42.98그램, 511.59밀리몰）을 첨가하였다. 섭씨 영하 10도 하에 0.25시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 무수황산마그네슘으로 건조하며, 여과하여 여과액을 수득하고, 감압농축 및 스핀드라이하여, 화합물45-2를 수득하였다.
1H NMR（400MHz, CDCl3）δ 7.02（d, J=3.9 Hz, 1H）, 6.87（s, 1H）, 6.80（d, J=4.0 Hz, 1H）.
단계B：45-3（50.00그램, 297.35밀리몰）, 탄산칼륨（41.10그램, 297.35밀리몰）을 N,N-다이메틸폼아마이드（250.00밀리리터）에 용해시키고, 1-브로모-3-메톡시프로판（45.50그램, 297.35밀리몰）을 N,N-다이메틸폼아마이드（150.00밀리리터）에 용해시켜, 섭씨 90도하에 상기 반응계에 드롭하여, 한 시간 내에 드롭완료하였다. 반응액은 섭씨 90도하에 0.5시간 동안 교반하였다. 물（500밀리리터）을 첨가하고, 에틸아세테이트（500밀리리터×2）로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물（1000밀리리터×3）과 식염수（500밀리리터）로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔여물은 실리카겔 칼럼（용리제：석유에테르/에틸아세테이트=1/0）으로 정제하여, 45-4를 수득하였다.
단계C：액체브롬（9.44밀리리터, 183.14밀리몰）을 클로로포름（150밀리리터）에 용해시키고 섭씨 0도하에 45-4（40.00그램, 166.49밀리몰）의 클로로포름（570밀리리터）용액에 드롭하고, 반응계는 섭씨 25도하에 0.5시간 동안 교반하였다. 감압농축 및 스핀드라이하고, 잔여물은 실리카겔 칼럼（용리제：석유에테르/에틸아세테이트=1/0-50/1）으로 정제하여, 화합물45-5를 수득하였다.
단계D：절단된 금속 나트륨(10.50그램, 456.84밀리몰）을 질소 가스 분위기하에 여러 번에 나누어 무수메탄올（250.00밀리리터）에 첨가하고, 반응계는 섭씨 50도하에 3시간 동안 교반하였다. 이 반응계는 섭씨 25도하에 한번에 45-5（45.00그램, 114.21밀리몰）와 염화구리（7.68그램, 57.10밀리몰）의 N,N-다이메틸폼아마이드（225.00밀리리터）의 반응계에 부어 넣고, 질소 가스 보호 하에, 이 반응액은 섭씨 110도하에 16시간 동안 교반하였다. 반응액은 6몰/리터의 염산（180밀리리터）으로 켄칭시키고, 에틸아세테이트（500밀리리터×2）로 추출하며, 유기상을 합병하고 물（500밀리리터×2）, 식염수（400밀리리터）로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔여물은 실리카겔 칼럼（용리제：석유에테르/에틸아세테이트=50/1-10/1）으로 정제하고, 화합물45-6을 수득하였다.
단계E：45-6（17.00그램, 62.90밀리몰）은 N,N-다이메틸폼아마이드（100.00밀리리터）에 용해시키고, 탄산칼륨（13.04그램, 94.35밀리몰）과 벤질브로마이드（11.83그램, 69.19밀리몰, 8.22밀리리터）를 첨가하였다. 반응계는 섭씨 25도에서 16시간 동안 교반하였다. 물（200밀리리터×3）을 넣고, 에틸아세테이트（200밀리리터×2）로 추출하며, 유기상을 합병하고 물（200밀리리터×2）, 식염수（200밀리리터）로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여, 화합물45-7을 수득하였다.
단계F：45-7（22.79그램, 63.24밀리몰）을 메탄올（60.00밀리리터）과 테트라히드로푸란（60.00밀리리터）에 용해시키고, 수산화칼륨 수용액（6몰/리터, 61.55밀리리터）을 첨가하며, 섭씨 45도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액은 1몰/리터의 염산으로 pH=3 내지 4가 되게끔 조정하고, 현탁액은 여과하여 필터케이크를 수득하였다. 잔여 찌꺼기는 석유에테르/에틸아세테이트=10/1（50밀리리터）로, 여과 및 감압농축 및 건조하여, 화합물45-8을 수득하였다.
1H NMR（400MHz, CDCl3）δ 10.85（br s, 1H）, 7.64（s, 1H）, 7.48-7.39（m, 5H）, 6.71（s, 1H）, 5.27（s, 2H）, 4.17（t, J=6.5 Hz, 2H）, 3.89（s, 3H）, 3.58（t, J=5.9 Hz, 2H）, 3.38（s, 3H）, 2.13（quin, J=6.2 Hz, 2H）.
단계G：45-8（20.00그램, 57.74밀리몰）을 디클로로메탄（200.00밀리리터）에 용해시키고, 옥살릴클로라이드（7.58밀리리터, 86.61밀리몰）와 N,N-다이메틸폼아마이드（4.44밀리리터, 57.74마이크로몰）를 첨가하였다. 반응계는 섭씨 25도에서 2시간 동안 교반하였다. 감압농축 및 스핀드라이하여, 화합물45-9를 수득하였다.
단계H：45-9（21.06그램, 57.73밀리몰）와 에틸-2-아세틸-3-디메틸아미노아크릴레이트（13.90그램, 75.05밀리몰）를 테트라히드로푸란（200.00밀리리터）에 용해시키고, 섭씨 영하 -70 내지 -60도하에 리튬헥사메틸디실라지드（1몰/리터, 150.09밀리리터）에 드롭하였다. 드롭 완료 후, 아세트산（115.55밀리리터, 2.02몰/리터）과 아세트산암모늄（5.78그램, 75.05밀리몰）을 첨가하였다. 반응계는 섭씨 65도하에 1시간 동안 교반하였다. 포화중탄산나트륨 수용액（1000밀리리터）을 첨가하고, 에틸아세테이트（200밀리리터）로 추출하여, 유기상은 물（200밀리리터）과 식염수（100밀리리터）로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 감압농축 및 스핀드라이하였다. 잔여찌꺼기는 메틸tert-부틸에테르MTBE（50밀리리터）로 세척하고, 여과하여 화합물45-10을 수득하였다.
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 11.03（s, 1H）, 9.02（s, 1H）, 7.71（s, 1H）, 7.64（s, 1H）, 7.46-7.31（m, 5H）, 6.69（s, 1H）, 5.11（s, 2H）, 4.48（q, J=7.2 Hz, 2H）, 4.14（t, J=6.6 Hz, 2H）, 3.93（s, 3H）, 3.58（t, J=5.9 Hz, 2H）, 3.38（s, 3H）, 2.11（quin, J=6.3 Hz, 2H）, 1.46（t, J=7.1 Hz, 3H）.
단계I：45-10（20.00그램, 42.78밀리몰）을 테트라히드로푸란（250.00밀리리터）에 용해시키고 질소 가스 보호 하에 팔라듐탄소（10%, 1그램）를 첨가하며, 반응계는 진공에서 수소 가스로 세 번 교체한 후, 섭씨 25도 하에, 수소 가스 분위기（15Psi）보호 하에 16시간 동안 교반하였다. 여과하여, 여과액은 감압 농축하여, 화합물45-11을 수득하였다.
1H NMR（400MHz, CDCl3） δ 14.24（br s, 1H）, 11.27（s, 1H）, 8.86（s, 1H）, 7.23（s, 1H）, 7.16（s, 1H）, 6.56（s, 1H）, 4.49（q, J=7.1 Hz, 2H）, 4.17（t, J=6.5 Hz, 2H）, 3.90（s, 3H）, 3.59（t, J=6.1 Hz, 2H）, 3.38（s, 3H）, 2.15（quin, J=6.3 Hz, 2H）, 1.47（t, J=7.2 Hz, 3H）.
단계J：45-11（5.00그램, 13.25밀리몰）을 디메틸술폭시드（50.00밀리리터）에 용해시키고 탄산세슘（17.27그램, 53.00밀리몰）과 2-클로로-5-(디클로로메틸)티오펜（13.35그램, 66.25밀리몰）을 첨가하였다. 반응계는 섭씨 100도하에 16시간 동안 교반하였다. 반응액은 물（100밀리리터）로 희석하고, 디클로로메탄（100밀리리터）으로 추출하며, 유기상은 물（100밀리리터×2）과 포화식염수（100밀리리터）로, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 스핀드라이하였다. 잔여물은 실리카겔 칼럼（용리제：석유에테르/에틸아세테이트=10/1-1/1 내지 디클로로메탄/에탄올=100/1-30/1）으로 정제하여, 화합물45-12를 수득하였다.
단계K：45-12（200.00밀리그램, 395.28마이크로몰）를 카이랄HPLC（분리칼럼: OJ(250mm×30mm, 10μm); 이동상: [0.1%암모니아수-메탄올]; 경사용리: 30%-30%, 2.3min; 90min）로 정제하여 실시예45-12A（유지시간=2.194 min）와 45-12B（유지시간=2.544 min）를 수득하였다.
단계L：실시예45-12A（71.00밀리그램, 140.32마이크로몰）를 테트라히드로푸란（2.00밀리리터）과 메탄올（2.00밀리리터）에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액（4몰/리터, 1.00밀리리터）을 첨가하며, 반응계는 섭씨 25도하에 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액은 1몰/리터의 염산으로 pH=3이 되게끔 조절하고, 디클로로메탄（20밀리리터×2）으로 추출하며, 유기상을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여, 실시예45_13A를 수득하였다.
단계M：실시예45_13A（65.00밀리그램, 136.01마이크로몰）를 테트라히드로푸란（15.00밀리리터）에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하에 팔라듐탄소（10%, 30밀리그램）를 첨가하며, 현탁액은 진공에서 수소 가스를 여러 번 교체하고, 반응계는 수소 가스 분위기（15Psi）하에 섭씨 25도하에 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액은 감압농축 및 스핀드라이하였으며, 잔여찌꺼기는 실리카겔 플레이트（이산화규소, 디클로로메탄/메탄올=15:1）로 정제하여, 실시예45_A를 수득하였다. （유지시간=1.941min）, ee값(거울상이성질체 과량)：100%.
ee값(거울상이성질체 과량)을 측정하는 방법：OD-3S_3_40_3ML 분리칼럼: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D., 3μm 이동상: 40% 메탄올 (0.05% 이소프로판올) CO2유속: 3mL/min 파장: 220nm.
실시예45_B, （유지시간=3.040 min）, ee값(거울상이성질체 과량)：100%.
실시예45_A：1H NMR（400MHz, CDCl3） δ 15.66（br s, 1H）, 8.41（br s, 1H）, 7.48（d, J=4.9 Hz, 1H）, 7.09-7.03（m, 3H）, 7.01（s, 1H）, 6.97-6.93（m, 1H）, 6.67（s, 1H）, 4.16（t, J=6.5 Hz, 2H）, 3.92（s, 3H）, 3.57（t, J=5.9 Hz, 2H）, 3.37（s, 3H）, 2.14（quin, J=6.2 Hz, 1H）, 2.18-2.11（m, 1H）.
실시예45_B：1H NMR（400MHz, CDCl3） δ 15.63（br s, 1H）, 8.37（br s, 1H）, 7.49（br d, J=4.4 Hz, 1H）, 7.06（br s, 3H）, 7.00（s, 1H）, 6.91（br s, 1H）, 6.68（s, 1H）, 4.16（t, J=6.5 Hz, 2H）, 3.93（s, 3H）, 3.57（t, J=5.9 Hz, 2H）, 3.37（s, 3H）, 2.15（quin, J=6.2 Hz, 2H）.
실시예46 내지 실시예48은 모두 실시예45의 제조방법을 참조하여 제조할 수 있다.
실시예46 （46_A와 46_B）
Figure pct00169
실시예46가수 분해 전 화합물은 카이랄HPLC（분리칼럼: OJ(250mm×30mm, 10μm); 이동상: [0.1%암모니아수-메탄올]; 경사용리: 30%-30%, 3min; 40min）칼럼으로 분리하여 두 가지 입체배치의 이성질체를 수득하였으며, 시간=2.592min과 시간=2.829min이였다. 각각 가수분해하여, 실시예46_A（유지시간= 2.396min）, ee값(거울상이성질체 과량)：95.7%과 실시예46_B（유지시간=2.887min）, ee값(거울상이성질체 과량)：100%를 수득하였다. ee값(거울상이성질체 과량)을 측정하는 방법：OD-3S_3_40_3ML 분리칼럼: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D., 3μm 이동상: 40% 메탄올(0.05% 이소프로판올) in CO2유속: 3mL/min 파장: 220nm.
실시예46_A: 1H NMR（400MHz, CDCl3） δ 15.42（br s, 1H）, 8.50-8.44（m, 1H）, 7.62（s, 1H）, 6.91（s, 2H）, 6.74（d, J=3.8 Hz, 1H）, 6.69（d, J=3.5 Hz, 1H）, 6.61（s, 1H）, 4.10（br t, J=6.0 Hz, 2H）, 3.52（t, J=5.8 Hz, 2H）, 3.29（s, 3H）, 2.06（quin, J=6.0 Hz, 2H）.
실시예46_B: 1H NMR（400MHz, CDCl3） δ 15.44（br s, 1H）, 8.49（s, 1H）, 7.62（s, 1H）, 6.93（s, 1H）, 6.91（s, 1H）, 6.75-6.72（m, 1H）, 6.70（d, J=3.8 Hz, 1H）, 6.61（s, 1H）, 4.14-4.07（m, 2H）, 3.52（t, J=5.9 Hz, 2H）, 3.29（s, 3H）, 2.06（quin, J=6.1 Hz, 2H）.
실시예47 （47_A와 47_B）
Figure pct00170
실시예47가수분해 전 화합물은 카이랄HPLC（분리칼럼: AS(250mm×30mm, 10μm); 이동상: [0.1%암모니아수-메탄올]; 경사용리: 45%-45%, 2.3min; 90min）칼럼으로 분리하여 두 가지 입체배치의 이성질체를 수득하였으며, （유지시간=2.110min）과 （유지시간=2.574min）이고, 각각 가수분해하여, 실시예47_A（유지시간=2.705min）, ee값(거울상이성질체 과량)：99% 와 실시예47_B（유지시간=1.818min）, ee값(거울상이성질체 과량)：100%를 수득하였다. ee값(거울상이성질체 과량)을 측정하는 방법：OD-3S_3_40_3ML 분리칼럼: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D., 3μm 이동상: 40% 메탄올(0.05% 디에틸아민) CO2유속: 3mL/min 파장: 220nm.
실시예48
Figure pct00171
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (br s, 1H), 8.29 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62-7.44 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.15 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.96 (quin, J=6.2 Hz, 2H).
실시예49 （49_A와 49_B）
Figure pct00172
Figure pct00173
단계A：49-1（50.01그램, 297.41밀리몰）을 다이메틸폼아마이드（300밀리리터）에 용해시키고 섭씨 0도까지 냉각시킨 후, 거기에 탄산칼륨（41.10그램, 297.41밀리몰）을 첨가하였다. 혼합물은 섭씨 90도까지 가열한 후 한 시간 좌우 동안 천천히 거기에 브로모메틸사이클로프로판（40.15그램, 297.41밀리몰）을 드롭한 후, 혼합물을 섭씨 90도하에 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 다시 200밀리리터의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트（400밀리리터×3）로 추출하며, 유기상을 수집하고 또한 물（150밀리리터）과 포화식염수（100밀리리터×3）로 세척하며, 감압 농축하여 백색의 고체를 수득하였다. 백색의 고체는 실리카겔 칼럼크로마토그래피（용리제：석유에테르/에틸아세테이트=30/1 내지 20/1）로 정제하여 화합물49-2를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.40 - 6.34 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 0.62 - 0.55 (m, 2H), 0.28 (q, J=5.0 Hz, 2H).
단계B：49-2（47.00그램, 211.48밀리몰）를 아세토니트릴（200.00밀리리터）에 용해시키고 섭씨 0도까지 냉각시킨 후, 거기에 N-클로로숙신이미드（28.52그램, 213.59밀리몰）를 첨가하였다. 혼합물은 섭씨 90도까지 가열하고 두 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 황색의 잔여물을 수득하였고, 수득한 잔여물을 다시 에틸아세테이트（400 밀리리터）에 용해시키고, 거기에 물（300밀리리터）을 첨가하여, 용액을 섭씨 25도 하에 2분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 포화식염수（100밀리리터×3）로 세척하며, 다시 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여, 다시 석유에테르/디클로로메탄（30/1）으로 슬러리화시켜 화합물49-3을 수득하였다.
단계C：49-3（53.00그램, 206.48밀리몰）, 벤질브로마이드（38.85그램, 227.13밀리몰）의 다이메틸폼아마이드（400.00밀리리터）용액에 탄산칼륨（62.78그램, 454.26밀리몰）을 첨가하였다. 이어서 혼합용액을 섭씨 25도하에 1시간 동안 교반하였다. 다시 에틸아세테이트（800밀리리터）와 물（150밀리리터）을 용액에 첨가하고, 용액을 섭씨 20도하에 10분 동안 교반하며, 유기상을 분리하고, 물（130밀리리터×2）로 세척하며, 포화식염수(130밀리리터×2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 다시 감압 건조하여 화합물49-4를 수득하였다.
단계D：49-4（60.00그램, 173.01밀리몰）의 메탄올（300.00밀리리터）과 물（100.00밀리리터）의 혼합용액에 수산화칼륨（74.07그램, 1.32몰）을 첨가하였다. 용액을 섭씨 50도하에 두 시간 동안 교반하였다. 다시 용액을 100밀리리터로 감압농축하고, 또한 에틸아세테이트/석유에테르（4/1 100밀리리터）로 세척하였다. 수상을 분리하고, 1몰/리터의 희석염산으로 pH가 3 내지 4가 되게끔 조정한 후 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하여 고체를 수득하였다. 수득한 고체는 물（100밀리리터）로 슬러리화시키고 여과한 후, 다시 n-헵탄/에틸아세테이트의 혼합용매로 재결정화하여 화합물49-5를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.29 (br s, 1H), 0.72 - 0.68 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H).
단계E：49-5（26.00그램, 78.13밀리몰）의 디클로로메탄（30밀리리터）용액에, 옥살릴클로라이드（19.83그램, 156.26밀리몰）를 한 방울씩 드롭하였다. 완료 후 혼합용액을 섭씨 28도하에 두 시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 감압 농축하여 화합물49-6을 수득하였다.
단계F：섭씨 영하70도하에 리튬헥사메틸디실라지드（1몰/리터, 195.75밀리리터）의 테트라히드로푸란（20밀리리터）용액에 （5분 초과）화합물49-6（27.0 0그램, 76.87밀리몰）과 （2Z）-2-（디메틸아미노메틸렌）-3-옥소부타노에이트 (14.50 g, 78.30 mmol)의 테트라히드로푸란（300밀리리터）용액을 한 방울씩 드롭하였다. 드롭 완료된 후 냉각조를 제거하고, 혼합용액을 계속하여 5분 동안 교반하였다. 아세트산암모늄（9.05그램, 117.45밀리몰）과 아세트산（164.09그램, 2.73몰）을 혼합용액에 첨가한 후, 회전증발농축기로 섭씨 60도하에 대부분의 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔여물은 섭씨 60내지 65도 사이에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응혼합액을 냉각한 후, 거기에 물（100밀리리터）과 에틸아세테이트（300밀리리터）를 첨가하였다. 이어서 혼합액을 계속하여 10분 동안 교반 및 분리하였다. 여기서 유기상은 물（100밀리리터×3）로 세척하고 포화중탄산나트륨（100밀리리터）수용액으로 세척한 후, 건조시키고, 또한 농축하여 황색 잔여물을 수득하였다. 황색 잔여물은 다시 실리카겔 칼럼크로마토그래피（용리제：석유에테르/에틸아세테이트=10/1）로 정제하여 화합물49-7을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.06 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 2H), 4.47 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.87 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 0.69 - 0.62 (m, 2H), 0.41 - 0.35 (m, 2H).
단계G：49-7(26.00 그램, 57.28 밀리몰)의 테트라히드로푸란（500.00밀리리터）용액에 팔라듐탄소（1.00그램, 10%）（반응계는 우선N2로 교체）를 첨가하였다. 용액은 다시 섭씨 25도하에 수소가스 분위기하에（30 psi）2시간 동안 교반하였다. 갈색의 현탁액을 여과하여 황색의 액체를 수득하였다. 다시 용액을 감압 농축하여 황색의 잔여물을 수득하고, 석유에테르/에틸아세테이트（4/1 60밀리리터）혼합용매로 두 번 슬러리화시켜, 여과하여 화합물49-8을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 14.48 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 1H), 0.64 - 0.54 (m, 2H), 0.37 - 0.31 (m, 2H).
단계H,I는 실시예13의 제조방법을 참조하여 제조할 수 있다.
실시예49가수분해 전 화합물은 카이랄HPLC칼럼(분리칼럼: AS(250mm×30mm, 10μm); 이동상: [0.1%암모니아수-메탄올]； 경사용리: 30%-30%, 4.4min; 600min)으로 분리하여 두 가지 입체배치의 이성체를 수득하였고（49-9A와 49-9B）, 각각 가수분해되어 실시예49_A（유지시간=3.885min）, ee값(거울상이성질체 과량)：100%와 실시예49_B（유지시간=4.831min）, ee값(거울상이성질체 과량)：100%를 수득하였다. ee값(거울상이성질체 과량)을 측정하는 방법：AD-3S_3_40_3ML_8MIN 분리칼럼: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D., 3μm 이동상: 40% 메탄올 (0.05% 디에틸아민) CO2유속: 3mL/min 파장: 220nm.
실시예49_A：1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 16.16 (s, 1H), 9.08 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.82 (d, J=0.86 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.95-4.08 (m, 2H), 1.22-1.31 (m, 1H), 0.58-0.65 (m, 2H), 0.32-0.40 (m, 2H).
실시예49_B：1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 16.14 (br s, 1H), 9.07 (d, J=1.83 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (br d, J=15.89 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.98-4.07 (m, 2H), 1.23-1.32 (m, 1H), 0.58-0.68 (m, 2H), 0.32-0.44 (m, 2H).
실시예50 （50_A와 50_B）
Figure pct00174
실시예50의 제조방법은 실시예13의 제조방법을 참조하여 제조하였다.
실시예50가수분해 전 화합물은 카이랄 HPLC（분리칼럼: OJ(250mm×30mm, 10μm); 이동상: [0.1%암모니아수-메탄올]; 경사용리: 40%-40%, 3min; 700min）칼럼으로 분리하여 두 가지 입체배치의 이성질체를 수득하였고, （유지시간=3.277min와 유지시간=3.598min）, 각각 가수분해되어 실시예50_A（유지시간=4.408min）, ee값(거울상이성질체 과량)：95.5%와 실시예50_B（유지시간=4.145min）, ee값(거울상이성질체 과량)：84.9%를 수득하였다. ee값(거울상이성질체 과량)을 측정하는 방법：OD-3S_3_5_40_3ML 분리칼럼: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D., 3μm 이동상: 메탄올 (0.05% 디에틸아민)5% - 40%, CO2, 유속: 3mL/min 파장: 220nm.
실시예50_A：1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 1H), 0.62 - 0.56 (m, 2H), 0.38 - 0.32 (m, 2H).
실시예50_B：1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 15.86 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 1.24 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 2H), 0.63 - 0.56 (m, 1H), 0.38 - 0.33 (m, 2H).
실시예51 （51_A와 51_B）
Figure pct00175
Figure pct00176
단계A：섭씨 -10도하에, 51-1（20.00그램, 178.33밀리몰）의 디클로로메탄 용액（150.00밀리리터）에, 피리딘（2.82그램, 35.67밀리몰）을 첨가한 후, 다시 거기에 오염화인（37.14그램, 178.33밀리몰）을 첨가하여, 수득한 혼합물을 섭씨 -10도하에 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응계에 중탄산나트륨（44.94그램, 534.99밀리몰）을 첨가하였다. 반응은 계속하여 0.5시간 동안 교반한 후, 규조토로 여과하고, 디클로로메탄（20밀리리터×3）으로 세척하며, 여과액은 농축하여 잔여물51-2를 수득하였다.
1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 7.68 (d, J=3.91 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H), 7.22 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.34 (s, 2H).
단계B：51-3(10.00그램, 26.19 밀리몰) , 탄산세슘（38.40그램, 117.86밀리몰）과 51-2（21.88그램, 130.95밀리몰）의 디메틸술폭시드（100.00밀리리터）용액을 섭씨 100도하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 50밀리리터의 물로 켄칭반응시키고, 다시 150밀리리터의 물로 반응액을 희석하며, 디클로로메탄（100밀리리터×3）으로 추출하고, 다시 유기상을 합병하며, 포화식염수（100밀리리터×3）로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（용리제：디클로로메탄/에탄올=100/1 내지 8/1）로 정제하여 화합물51-4를 수득하였다. 다시 고체를 카이랄 칼럼으로 제조분리하고（분리칼럼: AS(250mm×30mm, 10μm); 이동상: [0.1%암모니아수-에탄올]; 경사용리: 40%-40%, 4.3min; 120minmin) 정제하여 51-4_A（유지시간=2.516min）과 51-4_B（유지시간=5.098min）를 수득하였다.
단계C의 가수분해 방법은 실시예13의 제조방법을 참조하여 제조할 수 있다.
51-4_A는 가수분해되어 화합물51_A（유지시간=3.842min）를 수득하고, ee값(거울상이성질체 과량)：100%이며, 51-4_B는 가수분해되어 화합물51_B（유지시간= 2.682min）를 수득하고, ee값(거울상이성질체 과량)：100%이다. ee값(거울상이성질체 과량)을 측정하는 방법：OD-3S_3_40_3ML 분리칼럼: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D., 3μm 이동상: 40% 메탄올 (0.05% 이소프로판올) CO2유속: 3mL/min 파장: 220nm.
화합물51_A：1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 15.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (dd, J=1.28, 4.83 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.09 (t, J=6.24 Hz, 2H), 3.51 (t, J=5.87 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.05 (quin, J=6.08 Hz, 2H)
화합물51_B：1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 15.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (dd, J=1.47, 4.89 Hz, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.24 Hz, 2H), 3.58 (t, J=5.93 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.12 (quin, J=6.05 Hz, 2H).
실험예1 ： HBV 체외시험
1. 실험목적：
실시간 정량 qPCR실험(real time-qPCR)을 통해 HepG2.2.15 세포배양 상청액의 HBV DNA 함량을 검출, 효소면역측정법(ELISA)으로 HBV 표면항원 함량을 검출 및 화합물의 EC50값을 지표로 하여, HBV에 대한 화합물의 억제 효과를 평가하고자 하였다.
2. 실험재료:
2.1. 세포계 ： HepG2 .2.15 세포
HepG2.2.15 세포배지 (DMEM/F12, Invitrogen-11330032； 10%혈청, Invitrogen-10099141； 100 units/ml페니실린과 100 μg/ml스트렙토마이신, 태아소혈청-SV30010； 1% 비필수아미노산, Invitrogen-11140050； 2mM L-글루타민, Invitrogen-25030081； 300 μg/ml 게네티신, Invitrogen-10131027
2.2. 시약：
트립신（Invitrogen-25300062）
DPBS （Corning-21031CVR）
DMSO （Sigma-D2650-100ML）
고효율 DNA 정제키트（QIAamp 96 DNA Blood Kit, Qiagen-51162）
정량패스트스타트 범용 프로브 마스터（FastStart Universal Probe Master, Roche-04914058001）
B형 간염 표면항원 정량검사 키트（안토바이오(Autobio), CL 0310）
2.3. 소모품 및 기계：
96웰 세포 배양 플레이트（Corning-3599）
CO2인큐베이터（HERA-CELL-240）
광학 실링 필름（ABI-4311971）
정량PCR 96웰 플레이트（Applied Biosystems-4306737）
형광정량PCR기기（Applied Biosystems-7500 real time PCR system）
3． 실험절차와 방법：
3.1. HepG2.2.15세포(4×104 세포/웰)를 96웰 플레이트에 접종(seeding)해주고, 37 ℃, 5% CO2에서 밤새 배양하였다.
3.2. 둘째 날, 화합물을 8개 농도, 3배 농도 구배로 희석하였다. 서로 다른 농도의 화합물을 배양플레이트의 웰에 가하고, 두 웰 반복하였다. 배양액 중의 DMSO 최종농도는 0.5%로 하였다. 10 mM 엔테카비르를 100% 억제대조로 하며; 0.5%의 DMSO를 0% 억제대조로 하였다.
3.3. 다섯째 날, 화합물을 함유한 새 배지로 갈아주었다.
3.4. 여덟째 날 배양 플레이트 웰 중의 배양액을 수확하고, 일부 샘플을 취하여 ELISA로 B형 간염 항원의 함량을 측정하고; 일부 샘플은 고효율 DNA 정제 키트(Qiagen-51162)로 DNA를 추출하였다.
3.5. PCR반응액의 조제는 하기 표1과 같다.
[표 1] PCR 반응액의 조제
Figure pct00177
프리 프라이머 시퀀스：GTGTCTGCGGCGTTTTATCA
포스트 프라이머 시퀀스：GACAAACGGGCAACATACCTT
프로브 시퀀스：5'+ FAM + CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC + TAMRA -3'
3.6. 96웰 PCR 플레이트의 각 웰에 15μl의 반응 혼합액을 가하고, 이어서 각 웰에 10μl의 샘플DNA 또는 HBV DNA의 표준품을 첨가하였다.
3.7. 광학 실링 필름으로 qPCR플레이트를 밀봉하고, 1500rpm으로 2분 동안 원심분리하며, 이어서 형광정량 qPCR기기로 각 샘플의 HBV복제수를 측정하였다. qPCR의 러닝 프로그램은 하기와 같다:
Figure pct00178
3.8. 데이타분석：
억제백분율 계산：
억제율（%）=（1-샘플의 값/DMSO대조값）× 100%.
각 화합물이 HBV에 대한 억제율은 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 용량-반응곡선을 피팅하고, HBV의 50%를 억제하는 화합물 농도의（EC50）값을 계산하였다.
3.9. ELISA로 B형 간염 바이러스 S항원의 함량 측정
구체적인 절차는 이 상품설명서를 참조하였고, 절차의 개요는 하기와 같다:
50ml의 샘플과 표준품을 각각 반응 플레이트에 가하고, 웰당 각각 50ml의 효소접합체를 분주하고, 진탕하여 섞어주며, 37℃ 온조에 60분 동안 놓고, 세정액으로 플레이트를 5번 세척하며, 다시 웰당 50ml의 발광성 기질을 첨가하고, 섞어주며, 실온에서 빛을 차단하고 10분 동안 반응하여, 마지막에 마이크로플레이트리더기로 화학발광강도를 검출하였다. 하기 공식으로 각 화합물의 억제율을 계산하였다: 억제율（%）=（1-샘플의 값/DMSO대조값）× 100%. 각 화합물의 HBV에 대한 억제율은 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 용량-반응곡선을 피팅하고, HBV의 50% 를 억제하는 화합물농도의（EC50）값을 계산하였다.
4． 실험결과：표2, 표3과 같다.
[표 2] HBV-DNA 실험결과
Figure pct00179
결론: 본 발명의 대표화합물은 효과적으로 HBV-DNA함량을 감소시키며, HBV에 대해 유의한 억제효과가 있다.
[표 3] HBsAg 실험결과
Figure pct00180
결론: 본 발명의 화합물은 HBV표면항원 함량(HBsAg)을 효과적으로 감소시키며, HBV에 대해 유의한 억제효과가 있다.

Claims (23)

  1. 식（I）의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00181

    식중,
    R1은 H, OH, CN, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1- 5알킬기, C1- 5헤테로알킬기, C2- 5알키닐기, C3- 6사이클로알킬기 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되고；
    R2는 H, 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알킬기 및 C1-3헤테로알킬기로부터 선택되며；
    m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고；
    A는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 페닐기 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되며；
    R은 H, 할로겐, OH, CN, NH2, =O, CH3, CH3CH2, CH3O, CF3, CHF2, CH2F로부터 선택되고；
    상기 C1- 5헤테로알킬기, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기, C1- 3헤테로알킬기, 5 내지 6원 헤테로아릴기에서 "헤테로"는, 각각 독립적으로 N, -O-, =O, -S-, -NH-, -(C=O)-, -(S=O)-, -(S=O)2-로부터 선택되며；
    상기 임의의 경우, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R은 H, F, Cl, Br, OH, CH3, CH3O, CF3, CHF2, CH2F로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 H, OH, CN, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된: CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S, CH3NH,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    ,
    Figure pct00187
    ,
    Figure pct00188
    ,
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    , 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 테트라히드로피라닐기, 모르폴리닐기, 2-피롤리디논일기, 3-피롤리디논일기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 H, OH, CN, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된: CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S, CH3NH,
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    ,
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    ,
    Figure pct00197
    ,
    Figure pct00198
    ,
    Figure pct00199
    ,
    Figure pct00200
    ,
    Figure pct00201
    ,
    Figure pct00202
    ,
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 H, OH, CH3, CHF2, CH3O,
    Figure pct00205
    ,
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2는 H, F, Cl, Br로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된: CH3, CH3CH2, CH3O, CH3CH2O,
    Figure pct00212
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R2는 Cl 및 CH3O로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된: 페닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제8항에 있어서,
    A는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된:
    Figure pct00213
    ,
    Figure pct00214
    ,
    Figure pct00215
    ,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    ,
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    ,
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제9항에 있어서,
    A는
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    ,
    Figure pct00225
    ,
    Figure pct00226
    ,
    Figure pct00227
    ,
    Figure pct00228
    ,
    Figure pct00229
    ,
    Figure pct00230
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제10항에 있어서,
    A는
    Figure pct00231
    ,
    Figure pct00232
    ,
    Figure pct00233
    ,
    Figure pct00234
    ,
    Figure pct00235
    ,
    Figure pct00236
    ,
    Figure pct00237
    ,
    Figure pct00238
    ,
    Figure pct00239
    ,
    Figure pct00240
    ,
    Figure pct00241
    ,
    Figure pct00242
    ,
    Figure pct00243
    ,
    Figure pct00244
    ,
    Figure pct00245
    ,
    Figure pct00246
    ,
    Figure pct00247
    ,
    Figure pct00248
    ,
    Figure pct00249
    ,
    Figure pct00250
    ,
    Figure pct00251
    ,
    Figure pct00252
    ,
    Figure pct00253
    ,
    Figure pct00254
    ,
    Figure pct00255
    ,
    Figure pct00256
    ,
    Figure pct00257
    ,
    Figure pct00258
    ,
    Figure pct00259
    ,
    Figure pct00260
    ,
    Figure pct00261
    ,
    Figure pct00262
    ,
    Figure pct00263
    ,
    Figure pct00264
    ,
    Figure pct00265
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    m은 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제12항에 있어서,
    R2는 Cl 및 CH3O로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제13항에 있어서,
    R1은 CH3O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    m은 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
  16. 제15항에 있어서,
    R2는 Cl인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제16항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00266
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제14항 또는 제17항에 있어서,
    A는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된:
    Figure pct00267
    ,
    Figure pct00268
    ,
    Figure pct00269
    ,
    Figure pct00270
    ,
    Figure pct00271
    ,
    Figure pct00272
    ,
    Figure pct00273
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    ,
    Figure pct00276
    ,
    Figure pct00277
    ,
    Figure pct00278
    ,
    Figure pct00279
    ,
    Figure pct00280
    ,
    Figure pct00281
    로부터 선택되며,
    식중,
    R1, R2, A, R, m은 청구항 제1 내지 제18항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. Figure pct00282

    Figure pct00283

    Figure pct00284

    Figure pct00285

    Figure pct00286

    Figure pct00287
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제20항에 있어서,
    Figure pct00288

    Figure pct00289

    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 치료 유효량의 청구항 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 일종의 약학적 조성물.
  23. B형 간염 치료용 약물을 제조함에 있어서의 청구항 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 청구항 제22항에 기재된 약학적 조성물의 응용.
KR1020197029437A 2017-03-09 2018-03-09 B형 간염 바이러스의 표면항원 억제제 KR102087397B1 (ko)

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