JP2018500374A

JP2018500374A - Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規テトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類

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Publication number: JP2018500374A
Application number: JP2017534939A
Authority: JP
Inventors: チュヨン，ジャンリーン; ワーン，ミン; ヤーン，ソーン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2014-12-30
Filing date: 2015-12-28
Publication date: 2018-01-11
Anticipated expiration: 2035-12-28
Also published as: WO2016107832A1; US10196391B2; JP6506845B2; EP3240537B1; CN107108610B; CN107108610A; EP3240537A1; US20170298067A1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｕ、Ｗ、Ｚ、Ｘ、及びＹは、本明細書に記載の通りである］を有する新規化合物、該化合物が含まれる組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。これらの化合物はＨｂｓＡｇ阻害剤であって、ＨＢＶ感染症の治療又は予防用医薬品として有用である。

Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に、そして特にＨＢＶ感染症を治療するのに有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）阻害剤に関する。
本発明は、医薬活性を有する新規のテトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬品としてのそれらの潜在的な使用に関する。

本発明は、式Ｉ：

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^３、Ｑ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、下記に記載される通りである］の化合物に、又はその医薬的に許容される塩に、又はそのエナンチオマーに関する。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、エンベロープのある、一部二本鎖のＤＮＡウイルスである。コンパクトな３．２ｋｂＨＢＶゲノムは、４つの重複したオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなり、これは、コア、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンベロープ、及びＸタンパク質をコードする。最も長いのがＰｏｌＯＲＦであって、エンベロープＯＲＦは、その内側に位置し、一方、ＸのＯＲＦとコアのＯＲＦは、ＰｏｌＯＲＦと重複する。ＨＢＶの生活環には、１）弛緩型環状ＤＮＡ（ＲＣＤＮＡ）からの閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の産生と、２）プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）の逆転写によるＲＣＤＮＡの産生という、２つの主要なイベントがある。宿主細胞への感染に先立って、ＨＢＶゲノムは、ビリオン内部で、ＲＣＤＮＡとして存在する。ＨＢＶビリオンは、ヒト肝細胞の表面に存在する負電荷を帯びたプロテオグリカンへ非特異的に結合することによって（Schulze, A., P. Gripon & S. Urban. Hepatology, 46, (2007), 1759-68）、そして肝細胞タウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）受容体へのＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の特異的な結合を介して（Yan, H. et al. J Virol, 87, (2013), 7977-91）宿主細胞へ侵入することが可能であることがわかっている。ビリオンがその細胞に入ると、ウイルスのコアと被包化されたＲＣＤＮＡは、宿主因子によって、ある核内局在化シグナルを介して、Ｉｍｐβ／Ｉｍｐα核内輸送受容体により核内へ輸送される。核の内部では、宿主ＤＮＡ修復酵素がＲＣＤＮＡをｃｃｃＤＮＡへ変換する。ｃｃｃＤＮＡは、すべてのウイルスｍＲＮＡの鋳型として作用して、それ自体が被感染個体におけるＨＢＶ存続の原因となる。ｃｃｃＤＮＡより産生される転写産物は、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）とサブゲノムＲＮＡという２つのカテゴリーへ群分けされる。サブゲノム転写産物は、３種のエンベロープ（Ｌ、Ｍ、及びＳ）とＸタンパク質をコードして、ｐｇＲＮＡは、プレコア、コア、及びＰｏｌのタンパク質をコードする（Quasdorff, M. & U. Protzer. J Viral Hepat, 17, (2010), 527-36）。ＨＢＶ遺伝子発現又はＨＢＶＲＮＡ合成の阻害は、ＨＢＶのウイルス複製及び抗原産生の阻害をもたらす（Mao, R. et al. PLoS Pathog, 9, (2013), e1003494; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57）。例えば、ＩＦＮ−αは、ＨＢＶの共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）微小染色体からのｐｇＲＮＡ及びサブゲノムＲＮＡの転写を減少させることによってＨＢＶ複製とＨＢｓＡｇ産生を阻害することが示された（Belloni, L. et al. J Clin Invest, 122, (2012),529-37; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57）。ＨＢＶウイルスのすべてのｍＲＮＡは、キャップが付されてポリアデニル化されてから、翻訳のために細胞質へ移送される。細胞質においては、新たなビリオンの組立てが開始されて、新生のｐｇＲＮＡがウイルスのＰｏｌとともにパッケージされて、一本鎖ＤＮＡ中間体を介した、ｐｇＲＮＡのＲＣＤＮＡへの逆転写を開始することが可能になる。ＲＣＤＮＡを含有する成熟したヌクレオキャプシドは、細胞脂質とウイルスのＬ、Ｍ、及びＳタンパク質と一緒に被包されてから、この感染性のＨＢＶ粒子は、細胞内膜での出芽によって放出される（Locarnini, S. Semin Liver Dis, (2005), 25 Suppl 1, 9-19）．興味深いことに、感染性ビリオンより数で大いに優る非感染性の粒子も産生される。これらの空のエンベロープ粒子（Ｌ、Ｍ、及びＳ）は、サブウイルス粒子と呼ばれる。重要にも、サブウイルス粒子は、感染性粒子と同じエンベロープタンパク質を共有するので、それらは、宿主免疫系に対するデコイとして作用すると推測されて、ＨＢＶワクチンに使用されてきた。このＳ、Ｍ、及びＬエンベロープタンパク質は、３種の異なる開始コドンを含有する単一のＯＲＦより発現される。この３種のタンパク質は、そのＣ末端に、Ｓドメインという２２６ａａ配列を共有する。ＭとＬは、追加のプレＳドメイン、プレＳ２とプレＳ２及びプレＳ１をそれぞれ有する。しかしながら、ＨＢｓＡｇエピトープを有するのは、Ｓドメインである（Lambert, C. & R. Prange.Virol J, (2007), 4, 45）。

ウイルス感染の制御には、感染後数分〜数時間以内に応答して、ウイルスの初期増殖に影響を及ぼして、慢性及び永続性の感染の発現を制限することが可能である、宿主の自然免疫系の厳格な監視が求められる。ＩＦＮとヌクレオシ（チ）ド類似体に基づいた現行の治療薬が利用可能であるにもかかわらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の感染は、肝硬変と肝細胞癌へのより高いリスクを有する推定３億５千万人の慢性キャリアが懸念される、重大な全世界の医療問題であることに変わりはない。

被感染肝臓のウイルスクリアランスにおいて中心的な役割を担うのは、ＨＢＶ感染へ応答した、肝細胞及び／又は肝内免疫細胞による、抗ウイルスサイトカインの分泌である。しかしながら、慢性の被感染患者では、宿主の細胞認識システムと後続の抗ウイルス反応に対抗するためにウイルスが採用する様々なエスケープ戦略のために、弱い免疫応答しか示せない。

多くの観測事実は、いくつかのＨＢＶウイルスタンパク質が、ウイルス認識のシグナル伝達システムと後続のインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性に干渉することによって、宿主の初期細胞応答に対抗し得ることを示した。この中でも、ＨＢＶエンプティサブウイルス粒子（ＳＶＰｓ、ＨＢｓＡｇ）の過剰分泌は、慢性被感染患者（ＣＨＢ）において観測される免疫寛容状態の維持へ参画する場合がある。ＨＢｓＡｇや他のウイルス抗原へ永続的に曝露されると、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞の枯渇、又は進行性の機能障害をもたらす可能性がある（Kondo et al. Journal of Immunology (1993), 150, 4659-4671; Kondo et al. Journal of Medical Virology (2004), 74, 425-433; Fisicaro et al. Gastroenterology, (2010), 138, 682-93）。さらに、ＨＢｓＡｇについては、単球、樹状細胞（ＤＣ）、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のような免疫細胞の機能を直接的な相互作用によって抑制することが報告されている（Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Shi et al. J Viral Hepat. (2012), 19, e26-33; Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, (2013), Article ID 935295）。

ＨＢｓＡｇの定量は、慢性Ｂ型肝炎における予後判定と治療応答にとって有意義なバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇ消失の達成と血清転換は、慢性被感染患者でにおいてめったに観測されないが、依然として究極の治療目標となっている。ヌクレオシ（チ）ド類似体のような現行の治療薬は、ＨＢＶＤＮＡ合成を阻害する分子であるが、ＨＢｓＡｇレベルを低下させることに指向していない。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、長期療法であったとしても、ＨＢｓＡｇクリアランス率が自然に観測されるレベル（−１％〜２％の間）と同等であることが実証されている（Janssen et al. Lancet, (2005), 365, 123-9; Marcellin et al. N. Engl. J. Med., (2004), 351, 1206-17; Buster et al. Hepatology, (2007), 46, 388-94）。故に、ＨＢＶ治療のためにＨＢｓＡｇを標的とすることへの未充足な医療ニーズがある（Wieland, S. F. & F. V. Chisari. J Virol, (2005), 79, 9369-80; Kumar et al. J Virol, (2011), 85, 987-95; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9）。

本発明は、式Ｉ：

［式中：
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、水素、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^３は、フェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^６、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８より独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフェニル；チオフェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びハロゲンより独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるチオフェニル；フラニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びハロゲンより独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフラニル；Ｎ含有ヘテロアリール；又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、及び−ＳＯ_２Ｒ^６より独立して選択される１、２、又は３の置換基で置換されるＮ含有ヘテロアリールであり；ここで
Ｒ^４は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、又はフェニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^７とＲ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルより独立して選択され；
Ｑは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、他方はＣ又はＮである］の化合物又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーの、ＨＢＶ感染症の治療又は予防用医薬品の製造への使用に関する。

本発明はまた、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、水素、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^３は、フェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^６、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８より独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフェニル；チオフェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びハロゲンより独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるチオフェニル；フラニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びハロゲンより独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフラニル；Ｎ含有ヘテロアリール；又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、及び−ＳＯ_２Ｒ^６より独立して選択される１、２、又は３の置換基で置換されるＮ含有ヘテロアリールであり；ここで
Ｒ^４は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、又はフェニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^７とＲ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルより独立して選択され；
Ｑは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、他方はＣ又はＮである、式Ｉの化合物［但し、６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンは、除外される］、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーに関する。

定義
本明細書に使用するように、「Ｃ_１−６アルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、等を意味する。特別な「Ｃ_１−６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。

「Ｃ_３−７シクロアルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を意味する。特別な「Ｃ_３−７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。

「Ｃ_１−６アルコキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−基（ここで「Ｃ_１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、等を意味する。特別な「Ｃ_１−６アルコキシ」基は、メトキシとエトキシである。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
「ハロＣ_１−６アルキル」という用語は、該Ｃ_１−６アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置換されたＣ_１−６アルキル基を意味する。ハロアルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルが含まれる。特別な「ハロＣ_１−６アルキル」基は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。

「Ｃ_２−６アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合がある、２〜６個の炭素原子の一価で直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。特別な態様において、Ｃ_２−６アルケニルは、少なくとも１つの二重結合がある２〜４個の炭素原子を有する。Ｃ_２−６アルケニルの例には、エテニル、プロぺニル、プロパ−２−エニル、イソプロぺニル、ｎ−ブテニル、及びイソブテニルが含まれる。特別な「Ｃ_２−６アルケニル」基は、プロぺニル又はエテニルである。

「アミノ」という用語は、式：−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、ここでＲ’とＲ”は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロＣ_３−７シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。あるいは、Ｒ’とＲ”は、それらへ付く窒素と一緒に、ヘテロＣ_３−７シクロアルキルを形成することができる。「Ｃ_１−６アルキルアミノ」という用語は、Ｒ’が水素であってＲ”がＣ_１−６アルキルである基を意味する。Ｃ_１−６アルキルアミノ基の例には、メチルアミノとエチルアミノが含まれる。「ジＣ_１−６アルキルアミノ」という用語は、Ｒ’とＲ”がともにＣ_１−６アルキルである基を意味する。ジＣ_１−６アルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、及びジ（１−メチルエチル）アミノが含まれる。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価芳香族の複素環式単環系又は二環系を意味する。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルが含まれる。

「Ｎ含有ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ原子の少なくとも１個がＮである、上記に定義されるようなヘテロアリール基を意味する。「Ｎ含有ヘテロアリール」の例には、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルが含まれる。特別な「Ｎ含有ヘテロアリール」は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、イソキノリニル、又はキノリニルである。より特別には、「Ｎ含有ヘテロアリール」は、ピリジニルである。

「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を示す。
本発明による化合物は、その医薬的に許容される塩の形態で存在し得る。「医薬的に許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持して、好適な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基より生成される、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸より誘導されるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸より誘導されるものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び四級アンモニウム水酸化物（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような）より誘導されるものが含まれる。ある医薬化合物の塩への化学的修飾は、物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性が改善された化合物を入手するための、製薬化学者によく知られた技術である。それについては、例えば、Bastin R. J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435；又は Ansel, H., et. al.,「医薬剤形と薬物送達系（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」第６版（1995）, 196 及び 1456-1457 頁に記載されている。特別であるのは、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。

１個又は数個のキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物としても、また光学的に活性な単一の異性体としても存在し得る。ラセミ化合物は、既知の方法に従って、エナンチオマーへ分離させることができる。特に、結晶化によって分割され得るジアステレオマー塩は、ラセミ混合物より、例えば、Ｄ若しくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸のような光学活性酸との反応によって生成される。

ＨＢｓＡｇの阻害剤
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、そして特にＨＢＶ感染症を治療するのに有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）阻害剤を提供する。

本発明の１つの態様は、（ｉ）式Ｉ：

［式中：
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、水素、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^３は、フェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^６、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８より独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフェニル；チオフェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びハロゲンより独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるチオフェニル；フラニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びハロゲンより独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフラニル；Ｎ含有ヘテロアリール；又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、及び−ＳＯ_２Ｒ^６より独立して選択される１、２、又は３の置換基で置換されるＮ含有ヘテロアリールであり；ここで
Ｒ^４は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、又はフェニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^７とＲ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルより独立して選択され；
Ｑは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、他方はＣ又はＮである］の化合物又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーの、ＨＢＶ感染症の治療又は予防用医薬品の製造への使用である。

本発明の別の態様は、（ｉｉ）Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−６アルキル、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、水素、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^３は、フェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^６、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８より独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフェニル；チオフェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びハロゲンより独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるチオフェニル；フラニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びハロゲンより独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフラニル；Ｎ含有ヘテロアリール；又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、及び−ＳＯ_２Ｒ^６より独立して選択される１、２、又は３の置換基で置換されるＮ含有ヘテロアリールであり；ここで
Ｒ^４は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、又はフェニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^７とＲ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルより独立して選択され；
Ｑは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、他方はＣ又はＮである、式Ｉの化合物［但し、６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンは、除外される］、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｉｉｉ）Ｒ^１が水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、水素、ヒドロキシ、フェニルＣ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^３が、フェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^６、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８より独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフェニル；チアゾリル；Ｃ_１−６アルコキシによって置換されるキノリル；Ｃ_１−６アルコキシによって置換されるイソキノリル；Ｃ_１−６アルコキシ及びハロゲンより独立して選択される１又は２の置換基で置換されるピリミジニル；ピリジニル；又は、Ｃ_１−６アルコキシ及びハロゲンより独立して選択される１又は２の置換基で置換されるピリジニルであり；ここで、
Ｒ^４が、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５が、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、又はフェニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６が、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^７とＲ^８が、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルより独立して選択され；
Ｑが、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、又はハロゲンであり；
ＵがＣであり、ＷがＣであり、そしてＺがＣである；又はＵ、Ｗ、及びＺの１つがＮであって、他の２つがＣであり；
ＸとＹの一方がＮであって、他方がＣ又はＮである、態様（ｉｉ）に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）ＵがＣであり；
Ｗが、Ｃであり；
Ｘが、Ｎであり、；
Ｙが、Ｃ又はＮであり；
Ｚが、Ｃ又はＮである、態様（ｉｉ）又は態様（ｉｉｉ）に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーである。

本発明の別の態様は、（ｖ）Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が水素であり、Ｑが水素である、態様（ｉｉ）〜態様（ｉｖ）に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーである。

本発明の別の態様は、（ｖｉ）Ｒ^３が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、−ＯＲ^５、及び−ＳＯ_２Ｒ^６より独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフェニルであり、ここでＲ^５が、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、又はフェニルＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^６が、Ｃ_１−６アルキル；又はハロゲン及びＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１又は２の置換基によって置換されるピリジニルである、態様（ｉｉ）〜態様（ｖ）のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉ）Ｒ^３が、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、ベンジルオキシ、及びメチルスルホニルより独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフェニル；又はフルオロ、クロロ、及びメトキシより独立して選択される１又は２の置換基によって置換されるピリジニルである、態様（ｉｉ）〜態様（ｖｉ）のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーである。

本発明の別の態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、ハロゲン、シアノ、及び−ＯＲ^５より独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフェニルであり、ここでＲ^５が、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル；又はハロゲン及びＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１又は２の置換基によって置換されるピリジニルであり；
Ｑが、水素であり；
Ｕが、Ｃであり；
ＷがＣであり、ＺがＣである；又はＷとＺの一方がＮであって、他方がＣであり；
Ｘが、Ｎであり；
Ｙが、Ｃ又はＮである、態様（ｉｉ）又は態様（ｉｉｉ）に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｉｘ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシプロポキシ、及びメトキシプロポキシより独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフェニル；又はフルオロ、クロロ、及びメトキシより独立して選択される１又は２の置換基によって置換されるピリジニルであり；
Ｑが、水素であり；
Ｕが、Ｃであり；
ＷがＣであり、ＺがＣである；又はＷ及びＺの一方がＮであって、他方がＣであり；
Ｘが、Ｎであり；
Ｙが、Ｃ又はＮである、態様（ｉｉ）、態様（ｉｉｉ）、又は態様（ｘｉｉｉ）に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘ）一般式Ｉ：

［式中：
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、水素、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^３は、フェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、及び−ＳＯ_２Ｒ^６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニル；チオフェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びハロゲンより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるチオフェニル；フラニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びハロゲンより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフラニル；Ｎ含有ヘテロアリール；又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、及び−ＳＯ_２Ｒ^６より独立して選択される１、２、又は３の基で置換されるＮ含有ヘテロアリールであり；ここで
Ｒ^４は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、又はフェニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｑは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、他方はＣ又はＮである］を有する化合物又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーの、ＨＢＶ感染症の治療又は予防用医薬品の製造への使用である。

本発明のさらなる態様は、（ｘｉ）Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−６アルキル、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、水素、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^３は、フェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、及び−ＳＯ_２Ｒ^６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニル；チオフェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びハロゲンより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるチオフェニル；フラニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びハロゲンより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフラニル；Ｎ含有ヘテロアリール；又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、及び−ＳＯ_２Ｒ^６より独立して選択される１、２、又は３の基で置換されるＮ含有ヘテロアリールであり；ここで
Ｒ^４は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、又はフェニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｑは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、他方はＣ又はＮである、式Ｉの化合物［但し、６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンは、除外される］、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｉｉ）Ｒ^１が水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、水素、ヒドロキシ、フェニルＣ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^３が、フェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、及び−ＳＯ_２Ｒ^６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニル；Ｎ含有ヘテロアリール；又はＣ_１−６アルコキシ及びハロゲンより独立して選択される１又は２の基で置換されるＮ含有ヘテロアリールであり；ここで、
Ｒ^４が、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５が、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、又はフェニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６が、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｑが、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、又はハロゲンであり；
ＵがＣであり、ＷがＣであり、そしてＺがＣである；又はＵ、Ｗ、及びＺの１つがＮであって、他の２つがＣであり；
ＸとＹの一方がＮであって、他方がＣ又はＮである、態様（ｘｉ）に記載の式Ｉの化合物［但し、６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンは、除外される］、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉｉ）ＵがＣであり；
Ｗが、Ｃであり；
Ｘが、Ｎであり、；
Ｙが、Ｃ又はＮであり；
Ｚが、Ｃ又はＮである、態様（ｘｉ）又は態様（ｘｉｉ）に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｉｖ）Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が水素であり、Ｑが水素である、態様（ｘｉ）〜態様（ｘｉｉｉ）のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｖ）Ｒ^３が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、−ＯＲ^５、及び−ＳＯ_２Ｒ^６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり、ここでＲ^５が、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、又はフェニルＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^６が、Ｃ_１−６アルキルである、態様（ｘｉ）〜態様（ｘｉｖ）のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉ）Ｒ^３が、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、ベンジルオキシ、及びメチルスルホニルより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルである、態様（ｘｉ）〜態様（ｘｖ）のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｖｉｉ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、ハロゲン、シアノ、及び−ＯＲ^５より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニル（ここでＲ^５が、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルである）；又はハロゲン及びＣ_１−６アルコキシによって置換されるピリジニルであり；
Ｑが、水素であり；
Ｕが、Ｃであり；
ＷがＣであり、ＺがＣである；又はＷとＺの一方がＮであって、他方がＣであり；
Ｘが、Ｎであり；
Ｙが、Ｃ又はＮである、態様（ｘｉ）又は態様（ｘｉｉ）に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉｉｉ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシプロポキシ、及びメトキシプロポキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニル；又はフルオロ及びメトキシによって置換されるピリジニルであり；
Ｑが、水素であり；
Ｕが、Ｃであり；
ＷがＣであり、ＺがＣである；又はＷ及びＺの一方がＮであって、他方がＣであり；
Ｘが、Ｎであり；
Ｙが、Ｃ又はＮである、態様（ｘｉ）、態様（ｘｉｉ）、又は態様（ｘｖｉｉ）に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーである。

本発明による式Ｉの特別な化合物は、以下の通りである：
６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（５−メチル−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（３−メチル−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（５−クロロ−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
８−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−メチル−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド；
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２−ピリジル）−６−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸メチル；
５−ブロモ−２−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸メチル；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−エトキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（４−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（６−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピラジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチル；
４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸；
６−（２−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２，６−ビス（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２−ピリジル）−６−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２−ピリジル）−６−（３−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−ピリミジン−２−イル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−メトキシ−４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（ｐ−トリル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
８−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−４−プロポキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−フルオロ−４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−メトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゾニトリル；
６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−メトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸；
２−エトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸；
２−ブトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸；
６−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（８−メトキシ−３−イソキノリル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−メトキシ−７−キノリル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−メトキシ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−メトキシ−４−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
４−メトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−エトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−ベンジルオキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−プロピル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン；
６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−オール；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］エタノール；
２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン；
６−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル；
３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４，６−ジクロロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）チアゾール、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー。

より特別には、本発明は、以下の式Ｉの化合物：
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−エトキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピラジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−メトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゾニトリル；
６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−メトキシ−４−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−オール；
２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
６−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４，６−ジクロロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーに関する。

合成
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。以下のスキームと実施例では、これらの化合物並びにその出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特に、Ｒ^１〜Ｒ^３、Ｑ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、他に示さなければ、上記に定義される通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学分野の当業者によく知られた意味を有する。

化合物Ｉａの一般的な合成経路（スキーム１）

式Ｉａの化合物は、スキーム１に従って製造することができる。
１，４−ジオキサン又はトルエンのような好適な溶媒において、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３又はＰｄ（ＯＡｃ）_２のような触媒、Ｒｕｐｈｏｓ、Ｓｐｈｏｓ、又はＢＩＮＡＰのようなリガンド、そしてＣｓ_２ＣＯ_３又はｔ−ＢｕＯＮａのような塩基の存在下に化合物ＩＩを化合物ＩＩＩと加熱して、化合物ＩＶを得る。酸性条件下での化合物ＩＶの脱保護化により化合物Ｖを得る。ＤＭＦ又はアセトニトリルのような好適な溶媒の非存在下又は存在下での化合物ＶのＤＭＦＤＭＡとの反応により、中間体ＶＩを生成する。ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨのような好適な溶媒における、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＭｅ、又はＥｔ_３Ｎのような塩基の存在下での中間体ＶＩの化合物ＶＩＩとの環化によって、化合物Ｉａを入手することができる。

化合物Ｉｂの一般的な合成経路（スキーム２）

式Ｉｂの化合物は、スキーム２に従って製造することができる。
ＴＨＦのような好適な溶媒におけるＮａＨのような塩基の存在下での化合物Ｖの化合物Ｖ−２での処理により、化合物Ｖ−１を得る。アセトニトリルのような好適な溶媒においてＤＭＦＤＭＡと反応させることによって、化合物Ｖ−１を化合物ＶＩ−１へ変換することができる。化合物ＶＩ−１の化合物ＶＩＩとの環化により化合物ＶＩＩ−１を得る。この反応は、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨのような好適な溶媒において、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＭｅ、又はＥｔ_３Ｎのような塩基性条件下で行うことができる。

化合物Ｉｃの一般的な合成経路（スキーム３）

式Ｉｃの化合物は、スキーム３に従って製造することができる。
中間体ＶＩＩＩの化合物ＶＩＩとの環化により、化合物Ｉｃ−１を得る。この反応は、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨのような好適な溶媒においてＫ_２ＣＯ_３、ＮａＯＭｅ、又はＥｔ_３Ｎのような塩基の存在下に行うことができる。ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、又はＥｔＯＨのような好適な溶媒においてＰｄ／Ｃを使用することによる水素化条件下での脱ベンジル化により、化合物Ｉｃ−２を得る。ＤＭＦ又はＤＭＡのような好適な溶媒におけるＣｓ_２ＣＯ_３又はＫ_２ＣＯ_３のような塩基の存在下での化合物Ｉｃ−２の化合物ＩＩとの反応によって、化合物Ｉｃ−３を入手することができる。ＰＯＣｌ_３を使用することによって、化合物Ｉｃ−３を化合物Ｉｃ−４へ変換した。１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はＤＭＳＯのような好適な溶媒においてＰｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、又はＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）のような触媒とＫ_２ＣＯ_３又はＣｓ_２ＣＯ_３のような塩基の存在下に化合物Ｉｃ−４を化合物ＩＸと反応させることによって、化合物Ｉｃを入手することができる。

化合物Ｉｄの一般的な合成経路（スキーム４）

式Ｉｄの化合物は、スキーム４に従って製造することができる。
１，４−ジオキサン、ＣＨＣｌ_３、又はＴＨＦのような好適な溶媒におけるＰｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、又はＰｄ_２（ｄｂａ）_３のような触媒の存在下での中間体ＩＸの中間体Ｘとのカップリングにより、化合物Ｉｄ−１を得ることができる。酸性条件下でのＢｏｃ保護基の除去により、化合物Ｉｄ−２を得る。１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、又はＤＭＡのような好適な溶媒におけるＰｄ_２（ｄｂａ）_３又はＰｄ（ＯＡｃ）_２のような触媒とＣｓ_２ＣＯ_３又はｔ−ＢｕＯＮａのような塩基の存在下での化合物Ｉｄ−２の化合物ＩＩとのカップリングによって、化合物Ｉｄを入手することができる。

化合物Ｉｅの一般的な合成経路（スキーム５）

式Ｉｅの化合物は、スキーム５に従って製造することができる。
１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、又はＤＭＡのような好適な溶媒におけるＰｄ_２（ｄｂａ）_３又はＰｄ（ＯＡｃ）_２のような触媒とＣｓ_２ＣＯ_３又はｔ−ＢｕＯＮａのような塩基の存在下での化合物ＸＩＩの化合物ＩＩとのカップリングにより、化合物Ｉｅ−１を得る。化合物Ｉｅ−１をＡｃＯＨ中のＨＢｒで処理することによる化合物Ｉｅ−１の脱メチル化によって、化合物Ｉｅ−２を得ることができる。ピリジンのような塩基の存在下で無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることによって、化合物Ｉｅ−２を化合物Ｉｅ−３へ変換することができる。１，４−ジオキサン、ＣＨＣｌ_３、又はＴＨＦのような好適な溶媒におけるＰｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、又はＰｄ_２（ｄｂａ）_３のような触媒の存在下での化合物Ｉｅ−３の化合物ＸＩとのカップリングにより、化合物Ｉｅを得る。

本発明はまた、式Ｉの化合物の製造のための方法に関し、該方法は：
（ａ）式（Ａ）：

の化合物の式（Ｂ）：

の化合物との環化；
（ｂ）式（Ｃ）：

の化合物の式（Ｄ）：

の化合物とのカップリング；
（ｃ）式（Ｅ）：

の化合物の式（Ｆ）：

の化合物とのカップリング；又は
（ｄ）式（Ｇ）：

の化合物の式（Ｈ）：

の化合物とのカップリングを含んでなる［式中、Ｒ^１〜Ｒ^３、Ｑ、Ｕ、Ｗ、及びＺは、態様（ｉ）〜態様（ｘｖｉｉｉ）に定義される通りであり、ＦＧは、ＯＨ、ＮＨ_２、ボロン酸、又はピナコールエステルであり、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−メシル、又はＯ−トシルである］。

医薬組成物と投与
本発明はまた、治療活性物質として使用のための式Ｉの化合物に関する。
別の態様は、本発明の化合物と治療的に不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を、周囲温度で、適正なｐＨで、そして所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体（即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体）と混合することによって製剤化し得る。製剤のｐＨは、化合物の特別な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８のあらゆる範囲に及ぶ。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を酢酸緩衝液においてｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固形性又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。

組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈において考慮すべき要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配されるものであって、ＨＢｓＡｇを阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又はその哺乳動物全体にとって有毒である量未満であり得る。

１つの例において、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬当たりの医薬的有効量は、患者の体重１ｋｇにつき、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ、あるいは約０．０１〜１００ｍｇの範囲にあって、使用される化合物の典型的な初回範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口の単位剤形は、好ましくは、本発明の化合物の約０．１〜約１０００ｍｇを含有する。

本発明の化合物は、経口、局部（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内と（局所治療が所望されるならば）病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。

本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等といったどの簡便な投与形態でも投与してよい。そのような組成物は、医薬製剤における慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる有効成分を含有してよい。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られていて、例えば、Ansel, Howard C., et al.「アンセルの医薬剤形と薬物送達系（Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2004）；Gennaro, Alfonso R., et al.「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2000）；及び、Rowe, Raymond C.「医薬賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」シカゴ、ファーマシューティカル・プレス（2005）に詳しく記載されている。この製剤には、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか又はその医薬製品（即ち、医薬品）の製造に役立てるために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含めてよい。

好適な経口剤形の例は、約０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を約０〜２０００ｍｇの無水乳糖、約０〜２０００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０〜２０００ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約０〜２０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。最初に、粉末化した成分を一緒に混合して、次にＰＶＰの溶液と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤の形態へ圧縮することができる。本発明の化合物（例えば、０．１〜１０００ｍｇ）を好適な緩衝溶液（例、リン酸緩衝液）に溶かし、所望されるならば等張化剤（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、エアゾール製剤の例を調製することができる。この溶液剤は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物や混在物を除去してよい。

故に、ある態様には、式Ｉの化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式Ｉの化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。

以下の例Ａと例Ｂは、本発明の典型的な組成物を例示するが、単にその代表として役立つものである。
例Ａ
以下の組成の錠剤の製造のために、式Ｉの化合物を有効成分として、それ自体が既知のやり方で使用することができる：
１錠あたり
有効成分２００ｍｇ
微結晶性セルロース１５５ｍｇ
コーンスターチ２５ｍｇ
タルク２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｍｇ
４２５ｍｇ
例Ｂ
以下の組成のカプセル剤の製造のために、式Ｉの化合物を有効成分として、それ自体が既知のやり方で使用することができる：
１カプセルあたり
有効成分１００．０ｍｇ
コーンスターチ２０．０ｍｇ
乳糖９５．０ｍｇ
タルク４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
適応症と治療の方法
本発明の化合物は、ＨＢｓＡｇの産生又は分泌を阻害して、ＨＢＶ遺伝子発現を阻害することができる。従って、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の治療又は予防に有用である。

本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害への使用に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶＤＮＡ産生の阻害への使用に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ遺伝子発現の阻害への使用に関する。

本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染症の治療又は予防への使用に関する。
式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染症に関連した疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造への使用は、本発明の１つの目的である。

本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染症の治療又は予防用医薬品の製造への使用に特に関する。
別の態様には、ＨＢＶ感染症の治療又は予防のための方法が含まれ、該方法は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、コンジュゲート、又は医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。

本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
本明細書に使用する略語は、以下の通りである：
μＬ：マイクロリットル
μｍ：マイクロメートル
μＭ：１リットルあたりのマイクロモル数
（Ｂｏｃ）_２Ｏ：二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＩＣ_５０：半数阻害濃度
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析法
Ｍ：モル濃度
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｈｒ（ｓ）：時間（複数）
ｍＭ：１リットルあたりのミリモル数
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥＡ：酢酸エチル
ＰＥ：石油エーテル
Ｍｅ_３ＳｉＣｌ：クロロトリメチルシラン
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析法（電子スプレーイオン化）
ＮａＢＨ_３ＣＮ：シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム
ｎＭ：１リットルあたりのナノモル数
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：観測値
ｒｔ：室温
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム担持活性炭
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２：塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
δ：化学シフト
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ：２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＲｕＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
ＢＩＮＡＰ：（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
ＳＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＤＭＦＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ｔ−ＢｕＯＮａ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＨＡＴＵ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール。ｉｉ）ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び孔径：ｉ）KP-SIL 60A（オングストローム）粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Silica Gel：63231-67-4，粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製）、空孔：２００〜３００又は３００〜４００。

中間体と最終化合物は、ＸＢｒｉｄｇｅ^ＴＭＰｅｒｐＣ_１８（５μｍ，ＯＢＤ^ＴＭ３０×１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅ^ＴＭＰｅｒｐＣ_１８（５μｍ，ＯＢＤ^ＴＭ３０×１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。

ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Acquity Ultra Performance LC-3100 Mass Detector 又は Acquity Ultra Performance LC-SQ Detector を使用して入手した。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（操作時間：３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．０５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。

質量スペクトル（ＭＳ）：全般的には、親質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、陽性の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋である。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixty 又は CEM Discover において行った。

ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400 MHz を使用して入手した。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。

製造の実施例
実施例１：６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ブロモ−４−メチルスルホニル−ベンゼン（１．９ｇ，８．１２ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．３９ｇ，９．７４ミリモル）をジオキサン（４０ｍＬ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（１．５６ｇ，１６．２４ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４７ｍｇ，０．１６ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（１３１ｍｇ，０．３２ミリモル）をＮ_２下で連続的に加えてからこの反応混合物を１００℃まで加熱して、１００℃で一晩撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（brine）（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の８−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．２ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オンの製造

粗製の８−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．２ｇ，７．４８ミリモル）と４４％ギ酸（２０ｍＬ）の混合物を９０℃で８時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で希釈してからＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オン（１．６４ｇ）を茶褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オン（１．６４ｇ，６．７５ミリモル）をＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）とともに９０℃で３時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１．０６ｇ，６．７５ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（１．８６ｇ，１３．５ミリモル）を連続的に加えた。８０℃まで加熱して一晩撹拌した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.88-8.93 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.51-8.58 (m, 1H), 7.90-7.98 (m, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.05 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 367。

実施例２：２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：５−フルオロピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩の製造

５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ，８．２６ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へＮａＯＣＨ_３（８９ｍｇ，１．６５ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１２間撹拌した。次いで、この反応混合物へＮＨ_４Ｃｌ（４４０ｍｇ，８．２６ミリモル）を加えた。還流下に３時間加熱した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させて、この懸濁液を還流下に１時間加熱した。生じる混合物を濾過して、その濾液を真空で濃縮して５−フルオロピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１．４ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オン（１００ｍｇ，０．３９ミリモル）及びＤＭＦＤＭＡ（１ｍｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へ５−フルオロピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（５５ｍｇ，０．３９ミリモル）と炭酸カリウム（１０７ｍｇ，０．７８ミリモル）を連続的に加えた。９０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１３ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.74 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.59 (dd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.70-7.48 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.05 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 385。

実施例３：２−（５−メチル−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：５−メチルピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩の製造

５−メチルピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ，８．５５ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へＮａＯＣＨ_３（９２ｍｇ，１．７１ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物へＮＨ_４Ｃｌ（４６０ｍｇ，８．５５ミリモル）を加えた。還流下に３時間加熱した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させて、この懸濁液を還流下に１時間加熱した。生じる混合物を濾過して、その濾液を真空で濃縮して粗製の５−メチルピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１．４ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：２−（５−メチル−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オン（１００ｍｇ，０．３９ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１ｍＬ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へ５−メチルピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（５４ｍｇ，０．３９ミリモル）と炭酸カリウム（８８ｍｇ，０．６４ミリモル）を連続的に加えた。９０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（５−メチル−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 381。

実施例４：２−（３−メチル−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：３−メチルピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩の製造

３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ，８．５５ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へＮａＯＣＨ_３（９２ｍｇ，１．７１ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物へＮＨ_４Ｃｌ（４６０ｍｇ，８．５５ミリモル）を加えた。還流下に３時間加熱した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させて、この懸濁液を還流下に１時間加熱した。この混合物を濾過して、その濾液を真空で濃縮して３−メチルピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１．４ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：２−（３−メチル−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オン（１００ｍｇ，０．３９ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１ｍＬ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へ３−メチルピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（５３ｍｇ，０．３９ミリモル）と炭酸カリウム（８８ｍｇ，０．６４ミリモル）を連続的に加えた。９０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（３−メチル−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.75 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 381。

実施例５：２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：５−メトキシピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩の製造

５−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ，７．４６ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へＮａＯＣＨ_３（８０ｍｇ，１．４９ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物へＮＨ_４Ｃｌ（３９９ｍｇ，７．４６ミリモル）を加えた。還流下に３時間加熱した後で、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させて、この懸濁液を還流下に１時間加熱した。生じる混合物を濾過して、その濾液を真空で濃縮して５−メトキシピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１．３ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オン（１００ｍｇ，０．３９ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１ｍＬ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へ５−メトキシピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（５９ｍｇ，０．３９ミリモル）と炭酸カリウム（８８ｍｇ，０．６４ミリモル）を連続的に加えた。９０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.78 (s, 1H), 8.55-8.32 (m, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.22 (d, 2H), 5.77 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.97-3.83 (m, 4H), 3.11 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 397。

実施例６：２−（５−クロロ−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：５−クロロピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩の製造

５−クロロピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ，７．２５ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へＮａＯＣＨ_３（８０ｍｇ，１．４５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。生じる反応混合物へＮＨ_４Ｃｌ（３９０ｍｇ，７．２５ミリモル）を加えた。還流下に３時間加熱した後で、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させて、還流下に１時間加熱した。生じる混合物を濾過して、その濾液を真空で濃縮して５−クロロピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１．３ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：２−（５−クロロ−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オン（１００ｍｇ，０．３９ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へ５−クロロピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（７４ｍｇ，０．３９ミリモル）と炭酸カリウム（８８ｍｇ，０．６４ミリモル）を連続的に加えた。９０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（５−クロロ−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.05 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.83-7.92 (m, 3H), 8.48-8.57 (m, 1H), 8.73-8.86 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 401。

実施例７：８−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：３−エチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オンの製造

１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オン（１．０ｇ，３．９３ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（１０４ｍｇ，４．４３ミリモル）をＮ_２雰囲気下に０℃で加えた。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。生じる混合物へヨウ化エチル（３．５ｍｌ，４．３３ミリモル）を加えて、この反応混合物を還流下に一晩加熱した。次いで、この反応物をＨ_２Ｏでクエンチして、生じる混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡで溶出させる）によって精製して３−エチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−ピペリジン−４−オン（１．０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：８−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

３−エチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オン（１．０ｇ，３．５４ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（２ｍＬ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（５６０ｍｇ，３．５４ミリモル）と炭酸カリウム（９８０ｍｇ，７．０８ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、８−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.92-8.83 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.99-7.83 (m, 3H), 7.44 (ddd, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 4.68 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.19 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)⁺]: 395。

実施例８：Ｎ−メチル−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド

工程１：４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造

アセトニトリル（１０ｍＬ）及び１，３−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−２−オン（２０ｍＬ）の混合溶媒中の４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ，２．６４ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．７６ｇ，５．２８ミリモル）、及び炭酸カリウム（０．７３ｇ，５．２８ミリモル）の混合物を撹拌しながら６５℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やし、水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．６０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：Ｎ−メチル−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゼンスルホンアミドの製造

４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．６０ｇ，１．９１ミリモル）のＨ_２Ｏ（５ｍＬ）及びギ酸（５ｍＬ）の混合物中の溶液を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−メチル−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゼンスルホンアミド（０．４５ｇ）を得た。

工程３：Ｎ−メチル−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミドの製造

Ｎ−メチル−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゼンスルホンアミド（０．４５ｇ，１．６７ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（２ｍＬ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン（０．１５ｇ，１．２３ミリモル）と炭酸カリウム（０．３４ｇ，２．４６ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−メチル−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド（７ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.87 (d, 1H), 8.80-8.70 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.89 (dt, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.44 (ddd, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 2.67 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 382。

実施例９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド

Ｎ−メチル−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド（４４ｍｇ，０．１２ミリモル）、水素化ナトリウム（６ｍｇ，０．２４ミリモル）、及びヨウ化メチル（３４ｍｇ，０．２４ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物をＮ_２雰囲気下に室温で２時間撹拌した。次いで、この反応物を水でクエンチした。生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド（３ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.88 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.90 (dt, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.44 (ddd, 1H), 7.06 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.96-3.67 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.45-3.24 (m, 2H), 2.71 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 396。

実施例１０：６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

４−ブロモ−１，２−ジフルオロ−ベンゼン（５８０ｍｇ，３．０ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５１５ｍｇ，３．６ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（５８０ｍｇ，６．０ミリモル）に続いてＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１３７ｍｇ，０．１５ミリモル）とＳｐｈｏｓ（１２３ｍｇ，０．３０ミリモル）をＮ_２下で連続的に加えた。１００℃まで加熱して一晩撹拌した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の８−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの製造

粗製の８−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８００ｍｇ，３．１３ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（６００ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（６００ｍｇ，２．８４ミリモル）をＤＭＦＤＭＡ（５ｍＬ）とともに９０℃で３時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。生じる溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（４５０ｍｇ，２．８４ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（７８４ｍｇ，５．６８ミリモル）を連続的に加えた。８０℃まで加熱して一晩撹拌した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.86 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48-8.56 (m, 1H), 7.83-7.92 (m 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 1H), 6.77-6.92 (m, 1H), 6.67-6.75 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.21-3.35 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 325。

実施例１１：６−（３−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３−メチルスルホニルフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ブロモ−３−メチルスルホニル−ベンゼン（５２５ｍｇ，２．２ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３７２ｍｇ，２．６ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（３１７ｍｇ，３．３ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３７ｍｇ，０．０４ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（３３ｍｇ，０．０８ミリモル）をＮ_２下で連続的に加えた。生じる混合物を１００℃まで加熱して一晩撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の８−（３−メチルスルホニルフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２８０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（３−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オンの製造

粗製の８−（３−メチルスルホニルフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２８０ｍｇ，０．９４ミリモル）を４４％ギ酸（１０ｍＬ）とともに９０℃で８時間加熱した。この混合物を真空で濃縮して、残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（３−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オン（２２０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（３−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

粗製の１−（３−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オン（２２０ｍｇ，０．８７ミリモル）をＤＭＦＤＭＡ（５ｍＬ）とともに９０℃で３時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１３７ｍｇ，０．８７ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（２４０ｍｇ，１．７４ミリモル）を連続的に加えた。８０℃まで加熱して一晩撹拌した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 8.83-8.90 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.89 (td, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 4.50-4.62 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.09 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 367。

実施例１２：２−（２−ピリジル）−６−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ブロモ−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（６００ｍｇ，２．０８ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３５８ｍｇ，２．５ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を含有するフラスコへＣｓ_２ＣＯ_３（１３５０ｍｇ，４．１６ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３７ｍｇ，０．０４ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（３３ｍｇ，０．０８ミリモル）をＮ_２下で連続的に加えた。生じる混合物を１００℃まで加熱して一晩撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の８−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造

粗製の８−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２００ｍｇ，０．５７ミリモル）を含有するフラスコへ４４％ギ酸（１０ｍＬ）を加えた。撹拌しながら９０℃で８時間加熱した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］ピペリジン−４−オン（１６０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：２−（２−ピリジル）−６−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

粗製の１−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］ピペリジン−４−オン（１６０ｍｇ，０．５２ミリモル）をＤＭＦＤＭＡ（５ｍＬ）とともに９０℃で３時間加熱した。この混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（８２ｍｇ，０．５２ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（１４４ｍｇ，１．０４ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を８０℃まで加熱して一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−ピリジル）−６−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄): δ 8.73-8.80 (s, 1H), 8.45-8.53 (m, 1H), 7.99-8.07 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 4.72-4.78 (m, 2H), 3.90-3.99 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 421。

実施例１３：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１，３−ジフルオロ−５−ヨード−ベンゼン（９００ｍｇ，３．７５ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６４４ｍｇ，４．５ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（７２０ｍｇ，７．５ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１７４ｍｇ，０．１９ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（１５６ｍｇ，０．３８ミリモル）をＮ_２下で連続的に加えた。次いで、生じる混合物を１００℃まで加熱して一晩撹拌した。室温へ冷やした後で、生じる反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（９００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの製造

粗製の８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（９００ｍｇ，３．５３ミリモル）を含有するフラスコへ４４％ギ酸（１０ｍＬ）を加えた。撹拌しながら９０℃で８時間加熱した後で、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（７５０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

粗製の１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（７５０ｍｇ，３．５５ミリモル）をＤＭＦＤＭＡ（５ｍＬ）とともに９０℃で３時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（５６０ｍｇ，３．５５ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（９８０ｍｇ，７．１ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を８０℃まで加熱して一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.86 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.88 (td, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 6.44-6.51 (m, 2H), 6.28-6.36 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 325。

実施例１４：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

２，４−ジフルオロ−１−ヨード−ベンゼン（４４０ｍｇ，１．８３ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３１５ｍｇ，２．２ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（３５０ｍｇ，７．５ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８３ｍｇ，０．０９ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（７４ｍｇ，０．１８ミリモル）をＮ_２下で連続的に加えた。生じる混合物を１００℃まで加熱して一晩撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの製造

粗製の８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．３ｇ，１．１８ミリモル）、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）、及びギ酸（５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％ＭｅＯＨで溶出させる）によって精製して、１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（０．２４ｇ）を得た。

工程３：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（０．２４ｇ，１．１４ミリモル）及びＤＭＦＤＭＡ（０．５ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン（９１ｍｇ，０．７５ミリモル）と炭酸カリウム（２１０ｍｇ，１．５０ミリモル）を連続的に加えた。９０℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.77 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.97 (dt, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.34-7.16 (m, 2H), 7.14-6.97 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.10 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 325。

実施例１５と実施例１６：２−フルオロ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸メチルと５−ブロモ−２−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸メチル

工程１：４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−フルオロ−安息香酸メチルと５−ブロモ−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）安息香酸メチルの製造

４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸メチル（４．０ｇ，１７．２ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．９ｇ，２０．６ミリモル）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物を含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（３．３ｇ，３４．４ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３１２ｍｇ，０．３４ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（２７９ｍｇ，０．６８ミリモル）をＮ_２下で連続的に加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−フルオロ−安息香酸メチルを５−ブロモ−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）安息香酸メチルと混在して得て（全量４．５ｇ）、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：２−フルオロ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチルと５−ブロモ−２−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチルの製造

４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−フルオロ−安息香酸メチルと５−ブロモ−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）安息香酸メチルの混在物（４．５ｇ）を４４％ギ酸（２０ｍＬ）とともに９０℃で８時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（４０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、２−フルオロ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチルと５−ブロモ−２−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチルの混在物（全量３．５ｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：２−フルオロ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸メチルと５−ブロモ−２−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸メチルの製造

２−フルオロ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチルと５−ブロモ−２−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチルの混在物（全量３．５ｇ，１３．９ミリモル）をＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）とともに９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。生じる溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２１９６ｍｇ，１３．９ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（３８３６ｍｇ，２７．８ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−フルオロ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸メチル（実施例１５，５ｍｇ）と５−ブロモ−２−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸メチル（実施例１６，５ｍｇ）を得た。

実施例１５：２−フルオロ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸メチル：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.83-8.93 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.47-8.60 (m, 1H), 7.85-7.96 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 1H), 6.57-6.78 (m, 2H), 4.55-4.63 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.85 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 365。

実施例１６：５−ブロモ−２−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸メチル：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.82-8.92 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48-8.57 (m, 1H), 7.83-7.93 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.29-3.38 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 425。

実施例１７と実施例１８：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール

工程１：５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，３−ジフルオロ−フェノールの製造

５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェノール（２．５ｇ，１２ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．１ｇ，１４．４ミリモル）のジオキサン（４０ｍＬ）中の混合物を含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（２．３ｇ，２４ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２２０ｍｇ，０．２４ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（１９７ｍｇ，０．４８ミリモル）をＮ_２下で連続的に加えた。生じる混合物を１００℃まで加熱して一晩撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，３−ジフルオロ−フェノール（２０００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

粗製の５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，３−ジフルオロ−フェノール（２．０ｇ，７．３８ミリモル）を４４％ギ酸（２０ｍＬ）とともに９０℃で８時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（１２００ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノールの製造

粗製の１−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（１２００ｍｇ，５．２９ミリモル）をＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）とともに９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（８４０ｍｇ，５．２９ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（１４６０ｍｇ，１０．５８ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（実施例１８，５ｍｇ）と６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１７，５ｍｇ）を得た。

実施例１７：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.47-8.96(m, 3H), 7.93 (t, 1H), 7.40-7.52 (m, 1H), 6.34-6.51 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.24-3.36 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 354。

実施例１８：２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール：¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄): δ 8.73-8.79 (m, 1H), 8.66-8.72 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44-8.51 (m, 1H), 7.87-8.00 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 1H), 6.27-6.45 (m, 1H), 4.36-4.41 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 340。

実施例１９：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（２００ｍｇ，０．５９ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（０．２ｍＬ）とＫ_２ＣＯ_３（１６０ｍｇ，１．１８ミリモル）を加えた。この混合物を撹拌しながら９０℃で加熱した。この反応が完了した後で、この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.82-8.97 (m, 1H), 8.66-8.78 (m, 1H), 8.48-8.61 (m, 1H), 7.86-7.99 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 1H), 6.37-6.48 (m, 2H), 4.36-4.44 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 2H), 3.55-3.67 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.25-3.33 (m, 2H), 2.05-2.19 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 354。

実施例２０：６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼンの製造

５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェノール（３．４ｇ，１６．３ミリモル）のアセトン（４０ｍＬ）溶液へ臭化ベンジル（３．０ｇ，１７．９ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（４．５ｇ，３２．６ミリモル）を加えた。この反応物を還流下に５時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を濾過して、濾液をフラッシュカラムによって精製して、１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（４．９ｇ）を得た。

工程２：８−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（２．００ｇ，６．７１ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．０６ｇ，７．３８ミリモル）のジオキサン（４０ｍＬ）中の混合物を含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（１．２９ｇ，１３．４２ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１９ｍｇ，０．１３ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（１０６ｍｇ，０．２６ミリモル）をＮ_２下で連続的に加えた。この反応混合物を１００℃まで加熱して一晩撹拌した。室温へ冷やした後で、生じる混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．００ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：１−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

粗製の８−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．００ｇ，２．７７ミリモル）を含有するフラスコへ４４％ギ酸（１０ｍＬ）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱してから真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（８００ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

粗製の１−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（８００ｍｇ，２．５２ミリモル）をＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）とともに９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（３９８ｍｇ，２．５２ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（６９６ｍｇ，５．０４ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９００ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.91-9.08 (m, 1H), 8.67-8.77 (m, 1H), 8.55-8.66 (m, 1H), 7.97-8.11 (m, 1H), 7.51-7.64 (m, 1H), 7.34-7.50 (m, 5H), 6.38-6.49 (m, 2H), 5.17-5.24 (m, 2H), 4.32-4.39 (m, 2H), 3.54-3.65 (m, 2H), 3.23-3.35 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 431。

実施例２１：６−（３−エトキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へヨウ化エチル（１１２ｍｇ，０．７２ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（６６ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えた。この混合物を撹拌しながら９０℃で加熱した。この反応が完了した後で、この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−エトキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１４ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.84-9.01 (m, 1H), 8.65-8.80 (m, 1H), 8.51-8.63 (m, 1H), 7.90-8.00 (m, 1H), 7.43-7.56 (m, 1H), 6.36-6.48 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 1.49 (t, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 369。

実施例２２：６−（３，４−ジフルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ１−ヨードプロパン（１２２ｍｇ，０．７２ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（６６ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えた。この混合物を撹拌しながら９０℃で加熱した。この反応が完了した後で、この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.83-8.93 (m, 1H), 8.68-8.75 (m, 1H), 8.50-8.58 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 1H), 6.37-6.46 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 1.80-1.96 (m, 2H), 1.09 (t, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 383。

実施例２３：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１００ｍｇ，０．７２ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（６６ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えた。この混合物を撹拌しながら９０℃で加熱した。この反応が完了した後で、この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84-8.96 (m, 1H), 8.68-8.76 (m, 1H), 8.50-8.59 (m, 1H), 7.88-7.97 (m, 1H), 7.40-7.51 (m, 1H), 6.39-6.51 (m, 2H), 4.36-4.42 (m, 2H), 4.22-4.28 (m, 2H), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.59-3.66 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.25-3.33 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 399。

実施例２４：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（４−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：４−メトキシピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩の製造

４−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ，７．４６ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へＮａＯＣＨ_３（８０ｍｇ，１．４９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。生じる混合物へＮＨ_４Ｃｌ（３９９ｍｇ，７．４６ミリモル）を加えた。還流下に３時間加熱した後で、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させて、この懸濁液を還流下に１時間加熱した。生じる混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮して、４−メトキシピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１．２ｇ）を得た。

工程２：６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（３１４ｍｇ，０．９９ミリモル）及びＤＭＦＤＭＡ（１ｍＬ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へ４−メトキシピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１８５ｍｇ，０．９９ミリモル）と炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２．０ミリモル）を連続的に加えて、この反応物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離して塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．４８ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程３：２，３−ジフルオロ−５−［２−（４−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノールの製造

６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．４８ｇ，１．０４ミリモル）、ギ酸アンモニウム（０．６６ｇ，１０．４ミリモル）、及びＰｄ（ＯＨ）_２（２５ｍｇ，０．１８ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮して粗製の２，３−ジフルオロ−５−［２−（４−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（０．９ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程４：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（４−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２，３−ジフルオロ−５−［２−（４−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）、ヨウ化メチル（１２０ｍｇ，０．８１ミリモル）、及び炭酸カリウム（７５ｍｇ，０．５４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら６０℃で５時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（４−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２２ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.78 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.70-6.61 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 3.09 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 385。

実施例２５：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（６−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：６−メトキシピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩の製造

６−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ，７．４６ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へＮａＯＣＨ_３（８０ｍｇ，１．４９ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌した後で、この混合物へＮＨ_４Ｃｌ（３９９ｍｇ，７．４６ミリモル）を加えた。還流下に３時間加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして真空で濃縮した。残渣をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させて、この懸濁液を還流下に１時間加熱した。この混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、６−メトキシピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１．２ｇ）を得た。

工程２：６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（６−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（３１４ｍｇ，０．９９ミリモル）及びＤＭＦＤＭＡ（１ｍＬ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へ６−メトキシピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１８５ｍｇ，０．９９ミリモル）と炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２．０ミリモル）を加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして水（２０ｍＬ）で希釈した。生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（６−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．５２ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程３：２，３−ジフルオロ−５−［２−（６−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノールの製造

６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（６−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．５２ｇ，１．１３ミリモル）、ギ酸アンモニウム（０．７１ｇ，１１．３ミリモル）、及びＰｄ（ＯＨ）_２（２５ｍｇ，０．１８ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）中の混合物を９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮して２，３−ジフルオロ−５−［２−（６−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（０．５５ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程４：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（６−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２，３−ジフルオロ−５−［２−（６−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）、ヨウ化メチル（１２０ｍｇ，０．８１ミリモル）、及び炭酸カリウム（７５ｍｇ，０．５４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら６０℃で５時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（６−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.78 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91-7.82 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.72-6.61 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 385。

実施例２６：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（１．１ｇ，４．９３ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．８５ｇ，５．９２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（０．９５ｇ，９．８６ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９２ｍｇ，０．１０ミリモル）、及びＲｕ−Ｐｈｏｓ（９２ｍｇ，０．２０ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして水（２０ｍＬ）で希釈した。生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５７ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５７ｇ，５．５１ミリモル）、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）、及びギ酸（５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（１．０６ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（０．３９ｇ，１．６４ミリモル）及びＤＭＦＤＭＡ（１ｍＬ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン（２００ｍｇ，１．６４ミリモル）と炭酸カリウム（４５３ｍｇ，３．２８ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 9.00 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.64 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.75-6.63 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.10 (t, J=5.8 Hz, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 356。

実施例２７：６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼンの製造

２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノール（１．０ｇ，４．７８ミリモル）、ヨウ化メチル（１．３６ｇ，９．５７ミリモル）、及び炭酸カリウム（１．３２ｇ，９．５７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水（１５ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（１．１６ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：８−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（１．１ｇ，４．９３ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．７８ｇ，５．４３ミリモル）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（１．１８ｇ，１２．３３ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９２ｍｇ，０．１０ミリモル）、及びＲｕ−Ｐｈｏｓ（９２ｍｇ，０．２０ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．３１ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：１−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．３１ｇ，４．５９ミリモル）のＨ_２Ｏ（５ｍＬ）及びギ酸（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（０．６２ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（０．６２ｇ，２．５７ミリモル）及びＤＭＦＤＭＡ（１ｍＬ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン（０．２７ｇ，２．１９ミリモル）と炭酸カリウム（０．６０ｇ，４．３８ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.76-8.71 (m, 2H), 8.36 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.20-7.06 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.08 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

実施例２８：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピラジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：ピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩の製造

ピラジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ，９．５２ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へＮａＯＣＨ_３（０．１０ｇ，１．９０ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら室温で１２時間加熱した。この反応混合物へＮＨ_４Ｃｌ（０．５１ｇ，９．５２ミリモル）を加えた。還流下に３時間加熱した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液を還流下に１時間加熱してから室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮してピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１．２ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピラジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（２５０ｍｇ，１．０３ミリモル）及びＤＭＦＤＭＡ（１ｍＬ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１６０ｍｇ，１．０１ミリモル）と炭酸カリウム（２７９ｍｇ，２．０２ミリモル）を加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピラジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.75 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.78-8.70 (m, 2H), 6.50-6.38 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.31 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 356。

実施例２９：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：ピリミジン−４−カルボキサミジン塩酸塩の製造

４−シアノピリミジン（５００ｍｇ，４．８ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へＮａＯＭｅ（３０ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えた。この混合物を撹拌しながら２０℃で１６時間加熱した。生じる混合物へＮＨ_４Ｃｌ（３３３ｍｇ，５．８ミリモル）を加えた。還流下に３時間加熱した後で、この反応混合物を真空で濃縮して粗製のピリミジン−４−カルボキサミジン塩酸塩（６８０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（６３０ｍｇ，２．６５ミリモル）及びＤＭＦＤＭＡ（２ｍＬ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−４−カルボキサミジン塩酸塩（４２０ｍｇ，２．６５ミリモル）と炭酸カリウム（７３０ｍｇ，５．３ミリモル）を加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.56 (br. s., 1H), 8.46-9.10 (m, 3H), 6.44 (d, 2H), 4.45 (br. s., 2H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.31 (br. s., 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 356。

実施例３０：６−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェノールの製造

２，３−ジフルオロフェノール（１．０ｇ，７．６９ミリモル）及びイソプロピルアミン（０．４５ｇ，７．６９ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へＮＢＳ（５．４８ｇ，３０．７６ミリモル）を−１０℃で少量ずつ加えた。−１０℃で３０分間撹拌した後で、生じる混合物をそのまま自然に室温まで温めてから１．０ＮＨＣｌ（４０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェノール（２．６ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼンの製造

６−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェノール（２．６ｇ，１２．４ミリモル）、ヨウ化メチル（１．０ｍＬ，１５．３８ミリモル）、及び炭酸カリウム（２．１２ｇ，１５．３８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水（１５ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（１．０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：８−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（１．０ｇ，４．４８ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．７１ｇ，４．９３ミリモル）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（１．３ｇ，１３．４４ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８２ｍｇ，０．０９ミリモル）、及びＲｕ−Ｐｈｏｓ（８４ｍｇ，０．１８ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．７４ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：１−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．７４ｇ，２．５９ミリモル）のＨ_２Ｏ（５ｍＬ）及びギ酸（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（０．６５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程５：６−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（０．４０ｇ，１．６４ミリモル）及びＤＭＦＤＭＡ（１ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２６０ｍｇ，１．６４ミリモル）と炭酸カリウム（０．４５ｇ，３．２４ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.04 (d, 2H), 8.75 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.94-6.80 (m, 1H), 6.71 (ddd, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.96 (d, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.35 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 356。

実施例３１：４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチル

工程１：（３Ｚ）−３−（ジメチルアミノメチレン）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ，１００ミリモル）及びＤＭＦＤＭＡ（１３．１５ｇ，１１０．５ミリモル）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）へ注いで、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して（３Ｚ）−３−（ジメチルアミノメチレン）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｇ）をオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

（３Ｚ）−３−（ジメチルアミノメチレン）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，１９．７ミリモル）及びピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２．３８ｇ，１９．７ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液へＮａＨ（３．０ｇ，鉱油中６０％，３９．４ミリモル）を加えた。撹拌しながら１００℃で８時間加熱した後で、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）へ注いでＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出させる）によって精製して、２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（３．７ｇ）を得た。

工程３：２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｇ，１１．８６ミリモル）をＥＡ中１．０ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）とともに室温で加熱した。この反応が完了した後で、生じる混合物を真空で濃縮して２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチルの製造

２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．９４ミリモル）と４−フルオロ安息香酸エチル（３１６ｍｇ，１．８８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物へＣｓ_２ＣＯ_３（６１１ｍｇ，１．８８ミリモル）を加えた。撹拌しながら１５０℃で３時間加熱した後で、生じる反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチル（４ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.80-8.89 (m, 1H), 8.70-8.76 (m, 1H), 8.48-8.55 (m, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.82-7.91 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.76-3.87 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 2H), 1.39 (t, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 361。

実施例３２：４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸

４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチル（１０ｍｇ，０．０３ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へＬｉＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｍ，１．０ｍＬ）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら室温で加熱した。この反応が完了した後で、生じる反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸（４ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄): δ 8.84-8.89 (m, 1H), 8.74-8.84 (m, 2H), 8.31-8.41 (m, 1H), 7.93-8.01 (m, 2H), 7.79-7.88 (m, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 4.66-4.73 (m, 2H), 3.86-3.95 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 357。

実施例３３：６−（２−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．２４ミリモル）と１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（６８ｍｇ，０．４８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物へＣｓ_２ＣＯ_３（１５６ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えた。撹拌しながら８０℃で５時間加熱した後で、生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（２−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.82-8.91 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48-8.57 (m, 1H), 7.83-7.93 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.23-3.39 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 334。

実施例３４：６−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．９４ミリモル）と１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（２４５ｍｇ，１．４３ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物へＫ_２ＣＯ_３（２６０ｍｇ，１．８８ミリモル）を加えた。撹拌しながら８０℃で３時間加熱した後で、この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.82-8.90 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47-8.57 (m, 1H), 7.83-7.96 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.48-4.56 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 364。

実施例３５：２，６−ビス（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．２４ミリモル）と２−フルオロピリジン（２ｍＬ）の混合物へＫ_２ＣＯ_３（６５ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えた。マイクロ波反応器において撹拌しながら１５０℃で５時間加熱した後で、生じる反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２，６−ビス（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.83-8.89 (m, 1H), 8.70-8.78 (m, 1H), 8.48-8.55 (m, 1H), 8.23-8.30 (m, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.53-7.62 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.67-6.75 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.97-4.05 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 290。

実施例３６：６−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩（２００ｍｇ，０．８０６ミリモル）、５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン（１．０６ｇ，８．０６ミリモル）、及びＥｔ_３Ｎ（１．６３ｇ，１６．１３ミリモル）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１５０℃で２０分間加熱した。次いで、この混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.86 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.88 (dt, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.27 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 324。

実施例３７：２−（２−ピリジル）−６−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン・トリフルオロ酢酸（５００ｍｇ，１．５３ミリモル）、２−クロロピリミジン（３５０ｍｇ，３．０７ミリモル）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（４４２ｍｇ，４．６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１４０℃で１時間加熱した。生じる反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−ピリジル）−６−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０７ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.86 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.40 (d, 2H), 7.88 (dt, 1H), 7.36-7.46 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.18-4.31 (m, 2H), 3.24 (s, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 291。

実施例３８：６−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−フェノールの製造

１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（９．０２ｇ，０．０５モル）、２−ブロモ−５−フルオロ−フェノール（８ｇ，０．０４２モル）、ＣｕＩ（１．６ｇ，０．００８４モル）、Ｌ−プロリン（４．８ｇ，０．０４２ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（２３．１２ｇ，０．１６８ミリモル）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した。生じる反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ＝５〜６へ酸性化して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−フェノール（１．２ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：８−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−フェノール（４６０ｍｇ，１．８１８ミリモル）、ブロモメチルベンゼン（３１１ｍｇ，１．８１８ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（５０２ｍｇ，３．６４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら室温で一晩加熱した。生じる反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、８−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４４０ｍｇ）をオイルとして得た。

工程３：１−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４００ｍｇ，１．１７ミリモル）、ギ酸（３ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（３ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、１−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（１３０ｍｇ）をオイルとして得た。

工程４：６−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

１−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（１３０ｍｇ，０．４４ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（６８ｍｇ，０．４４）とＣＨ_３ＯＮａ（４７ｍｇ，０．８７ミリモル）を加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.83-8.91 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.33-7.50 (m, 6H), 7.01 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.70 (dt, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.23 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 413。

実施例３９：２−（２−ピリジル）−６−（３−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

トルエン（５０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）の混合溶液中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（３ｇ，１６．７ミリモル）、３−ブロモピリジン（２．９ｇ，１８．４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１８７ｇ，０．８３ミリモル）、Ｘｐｈｏｓ（０．３９８ｇ，０．８３ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２ｇ，３３．４ミリモル）の混合物を撹拌しながら１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、８−（３−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５９０ｍｇ）を得た。

工程２：１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（３−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５９０ｍｇ，１．１７ミリモル）、ギ酸（５ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−オンを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：２−（２−ピリジル）−６−（３−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−オン（４７０ｍｇ，２．６７ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１．１４ｇ，９．６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン（２６２ｍｇ，２．１６ミリモル）とＣＨ_３ＯＮａ（２３４ｍｇ，４．３３ミリモル）を加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶かした。有機相を水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−ピリジル）−６−（３−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.87 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.89 (dt, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.28-3.36 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 290。

実施例４０：６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（２．８５ｇ，１５．８６ミリモル）、１−ブロモ−３−フルオロ−５−メチル−ベンゼン（６ｇ，３１．７ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２９ｇ，３．１７ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（０．２９６ｇ，６．３ミリモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２０．６ｇ，６３．４ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１２０℃で一晩加熱した。生じる反応混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮して粗製の８−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３．５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３．５ｇ，１３．９４ミリモル）、ギ酸（２４ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（２４ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オン（２．８ｇ）を黒色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オン（２．８ｇ，１３．５ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１．９３ｇ，１６．２３ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２．８９ｇ，１８．３ミリモル）とＣＨ_３ＯＮａ（１．３２ｇ，２４．４ミリモル）を加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.83-8.90 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.35 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 321。

実施例４１：６−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（２．０ｇ，１１．１ミリモル）、１，３−ジブロモ−５−フルオロ−ベンゼン（３．３９ｇ，１３．４ミリモル）、ＣｕＩ（０．４２３ｇ，２．２３ミリモル）、Ｌ−プロリン（１．２８ｇ，１１．１ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（４．６１ｇ，３３．４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。生じる反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、８−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．７９ｇ）をオイルとして得た。

工程２：１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．７ｇ，５．４ミリモル）、ギ酸（２０ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で６時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（１．４ｇ）をオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（１．４ｇ，５．１７ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（０．７４ｇ，６．２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１．２３ｇ，７．７５ミリモル）とＣＨ_３ＯＮａ（０．５６ｇ，１０．３４ミリモル）を加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.06 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 6.77 (td, 1H), 6.64 (td, 1H), 4.45-4.60 (m, 2H), 3.68-3.83 (m, 2H), 3.30-3.44 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 386。

実施例４２：６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．３９ミリモル）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（８６ｍｇ，０．５８ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．３５ｍｇ，０．０１ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（１６１ｍｇ，１．１７ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２日間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１２ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.05 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.24-6.33 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 1.83-1.94 (m, 1H), 0.93-1.03 (m, 2H), 0.63-0.77 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 348。

実施例４３：２−ピリミジン−２−イル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（２．０ｇ，１１．１ミリモル）、１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５．７２ｇ，２２．３ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２０４ｇ，０．２２３ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（０．２１ｇ，０．４４５ミリモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１４．５ｇ，４４．５ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１２０℃で一晩加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、８−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３．０ｇ）をオイルとして得た。

工程２：１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造

８−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５ｇ，４．９５ミリモル）、ギ酸（２０ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。生じる混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮して１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（１．２ｇ）をオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：２−ピリミジン−２−イル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（０．６８５ｇ，２．６４ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１．２６ｇ，１０．６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（０．６３ｇ，３．９７ミリモル）とＣＨ_３ＯＮａ（０．２９ｇ，５．２８５ミリモル）を加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液を水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−ピリミジン−２−イル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.06 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.38 (s, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 348。

実施例４４：６−［３−メトキシ−４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：４−ブロモ−２−メトキシ−１−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼンの製造

４−ブロモ−２−メトキシ−フェノール（３．００ｇ，１４．７８ミリモル）、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（２．７１ｇ，１７．７３ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（６．１２ｇ，４４．３３ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮して４−ブロモ−２−メトキシ−１−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（３．００ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：８−［３−メトキシ−４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（２．００ｇ，１１．１ミリモル）、４−ブロモ−２−メトキシ−１−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（４．５８ｇ，１６．６５ミリモル）、ＣｕＩ（０．４２３ｇ，２．２３ミリモル）、Ｌ−プロリン（１．２８ｇ，１１．１ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（４．６１ｇ，３３．４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。生じる混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、８−［３−メトキシ−４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５ｇ）を得た。

工程３：１−［３−メトキシ−４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造

８−［３−メトキシ−４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５ｇ，８．８９ミリモル）、ギ酸（１０ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で６時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−［３−メトキシ−４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（１ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：６−［３−メトキシ−４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−［３−メトキシ−４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（１．０ｇ，３．４１ミリモル）と１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（０．４９ｇ，４．１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（０．５７７ｇ，３．６６ミリモル）とＣＨ_３ＯＮａ（０．３９５ｇ，９．３２ミリモル）を加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−メトキシ−４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄): δ8.69-8.78 (m, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.43-8.55 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (ddd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.53-3.65 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.33 (t, 3H), 3.20 (t, 2H), 1.95-2.06 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 374。

実施例４５：６−（４−クロロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（４−クロロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（１１７０ｍｇ，４．９２ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７７４ｍｇ，５．４１ミリモル）をジオキサン（２０ｍＬ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（９４５ｍｇ，９．８４ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２２９ｍｇ，０．２５ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（２０１ｍｇ，０．４９ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（４−クロロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１１００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オンの製造

粗製の８−（４−クロロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１１００ｍｇ，４．３４ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オン（８２０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（４−クロロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オン（８２０ｍｇ，３．９１ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（６１８ｍｇ，３．９１ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（１０７９ｍｇ，７．８２ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−クロロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.82-8.90 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 3H), 6.91-7.01 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.29 (s, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 323。

実施例４６：６−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ベンジルオキシ−４−ヨード−ベンゼン（５０００ｍｇ，１６．１ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２５００ｍｇ，１７．７ミリモル）をジオキサン（２０ｍＬ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（１２７００ｍｇ，３２．２ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７３２ｍｇ，０．８ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（６５６ｍｇ，１．６ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５７００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペリジン−４−オンの製造

粗製の８−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３２００ｍｇ，９．８５ミリモル）の４４％ギ酸（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペリジン−４−オン（２５００ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペリジン−４−オン（７００ｍｇ，２．４９ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（３９３ｍｇ，２．４９ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（６７７ｍｇ，４．９８ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８５０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.80-8.91 (m, 1H), 8.64-8.71 (m, 1H), 8.49-8.57 (m, 1H), 7.81-7.93 (m, 1H), 7.30-7.51 (m, 6H), 6.93-7.09 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 395。

実施例４７：６−（ｐ−トリル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（ｐ−トリル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ヨード−４−メチル−ベンゼン（１５００ｍｇ，６．８８ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１０８０ｍｇ，７．５７ミリモル）をジオキサン（２０ｍＬ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（１３２０ｍｇ，１３．７６ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３１１ｍｇ，０．３４ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（２８３ｍｇ，０．６８ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（ｐ−トリル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１４５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−オンの製造

粗製の８−（ｐ−トリル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．４５ｇ，６．２２ミリモル）を含有するフラスコへ４４％ギ酸（１０ｍＬ）を加えた。撹拌しながら９０℃で８時間加熱した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−オン（１．０ｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（ｐ−トリル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
１−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−オン（５００ｍｇ，２．６５ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（４１８ｍｇ，２．６５ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（７３１ｍｇ，５．３ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（ｐ−トリル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.83-8.90 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49-8.56 (m, 1H), 7.83-7.92 (m, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.32 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 303。

実施例４８：８−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オンの製造

１−ベンジルピペリジン−４−オン（５．５０ｇ，２９．１ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へＮａＨ（１７００ｍｇ，鉱油中６０％，４３．７ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を０℃で３０分間撹拌した。生じる混合物へＭｅＩ（６２００ｍｇ，４３．７ミリモル）を０℃で加えた。撹拌しながら６０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで溶出させる）によって精製して、１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オン（２．５０ｇ）を得た。

工程２：６−ベンジル−８−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オン（２．５０ｇ，１２．３２ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１．９５ｇ，１２．３２ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（３．４ｇ，２４．６４ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−ベンジル−８−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ）を得た。

工程３：８−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−ベンジル−８−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ，１．５８ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液へギ酸アンモニウム（９９５ｍｇ，１５．８ミリモル）と５％Ｐｄ担持活性炭（１００ｍｇ）を加えた。脱気して撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、この反応物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮して８−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程４：８−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

８−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．４４ミリモル）と１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１８６ｍｇ，１．３２ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物へＫ_２ＣＯ_３（１２０ｍｇ，０．８８ミリモル）を加えた。撹拌しながら８０℃で３時間加熱した後で、生じる反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、８−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.84-8.91 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.51-8.60 (m, 1H), 8.19-8.27 (m, 2H), 7.85-7.94 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 4.61-4.78 (m, 2H), 3.84-3.96 (m, 1H), 3.63-3.74 (m, 1H), 3.37-3.50 (m, 1H), 1.58 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 348。

実施例４９：６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３，４−ジクロロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１，２−ジクロロ−４−ヨード−ベンゼン（１７００ｍｇ，６．２３ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１０７０ｍｇ，７．４８ミリモル）をジオキサン（２０ｍＬ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（１２００ｍｇ，１２．４６ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２８４ｍｇ，０．３１ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（２５４ｍｇ，０．６２ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（３，４−ジクロロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（３，４−ジクロロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７００ｍｇ，２．４３ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−オン（５９０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−オン（５９０ｍｇ，２．４２ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（３８２ｍｇ，２．４２ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（６６８ｍｇ，４．８４ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.83-8.91 (m, 1H), 8.69-8.77 (m, 1H), 8.50-8.56 (m, 1H), 7.85-7.93 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 4.43-4.51 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 357。

実施例５０：６−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ヨード−４−メトキシ−ベンゼン（２．０ｇ，８．５ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５ｇ，１０．２ミリモル）をジオキサン（３０ｍＬ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（１．６０ｇ，１７ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３６６ｍｇ，０．４ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（３２８ｍｇ，０．８ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５ｇ，６．０２ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オン（１．２ｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オン（１．２ｇ，５．８５ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（９２４ｍｇ，５．８５ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（１６１５ｍｇ，１１．７ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄): δ 8.69-8.77 (m, 1H), 8.62-8.68 (m, 1H), 8.45-8.54 (m, 1H), 7.88-7.99 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 6.84-6.92 (m, 2H), 4.31-4.37 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 319。

実施例５１：６−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

２−ブロモ−１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン（４．０ｇ，１３．３ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．０９ｇ，１４．６ミリモル）をＮ−メチル−２−ピロリドン（５０ｍＬ）中に含有するフラスコへＫ_２ＣＯ_３（３．６７ｇ，２６．６ミリモル）、ＣｕＩ（１２８ｍｇ，０．６７ミリモル）、及びＬ−プロリン（７７ｍｇ，０．６７ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１２０℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．４ｇ）を得た。

工程２：１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．４ｇ，４．４３ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（１．２ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（１．２ｍｇ，４．４３ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（７００ｍｇ，４．４３ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（１２２０ｍｇ，８．８６ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６００ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.90-9.00 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54-8.65 (m, 1H), 7.90-8.04 (m, 1H), 7.44-7.57 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 385。

実施例５２：６−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン（１００ｍｇ，０．３３ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５３ｍｇ，０．３７ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（９１ｍｇ，０．６６ミリモル）、ＣｕＩ（４ｍｇ，０．０２ミリモル）、及びＬ−プロリン（２ｍｇ，０．０２ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の混合物をＮ_２雰囲気下で撹拌しながら１２０℃で一晩加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やし、水（５ｍｌ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２．５％ＥＡで溶出させる）によって精製して、８−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５０ｍｇ）を得た。

工程２：１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．６ｇ，８．２ミリモル）、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）、及びギ酸（１５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで溶出させる）によって精製して、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（１．９ｇ）を得た。

工程３：６−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（０．３５ｇ，１．２９ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（２ｍＬ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（０．２１ｇ，１．３５ミリモル）と炭酸カリウム（０．３７ｇ，２．７０ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍｌ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.96-8.81 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.90 (dt, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.29 (t, J=5.8 Hz, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 385。

実施例５３：６−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンの製造

４−ブロモ−２−フルオロ−フェノール（３．０ｇ，１５．７ミリモル）、ブロモメチルベンゼン（４．０ｇ，２３．６ミリモル）、及び炭酸カリウム（４．３ｇ，３１．４ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やし、水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２％ＥＡで溶出させる）によって精製して、１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼン（３．８９ｇ）を得た。

工程２：８−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼン（５．８５ｇ，２０．８２ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３．５８ｇ，２４．９８ミリモル）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（４．０ｇ，４１．６４ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、水（６０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７．８５ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程３：１−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７．８５ｇ，２２．８７ミリモル）、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）、及びギ酸（１５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで溶出させる）によって精製して、１−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（４．１７ｇ）を得た。

工程４：６−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（４．１７ｇ，１３．９４ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（２０ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン（１．８ｇ，１４．９６ミリモル）と炭酸カリウム（４．１ｇ，２９．９２ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、水（６０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出させる）によって精製して、６−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．３３ｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.96-8.85 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.52-7.32 (m, 6H), 6.98 (t, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.77-6.63 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.28 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 413。

実施例５４：６−（４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：２−フルオロ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノールの製造

６−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．３３ｇ，５．６５ミリモル）、ギ酸アンモニウム（３．５６ｇ，５６．５ミリモル）、及びＰｄ（ＯＨ）_２（５０ｍｇ，０．３６ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮して２−フルオロ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（４．０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：６−（４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２−フルオロ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（５０ｍｇ，０．１６ミリモル）、ヨウ化エチル（５０ｍｇ，０．３２ミリモル）、及び炭酸カリウム（４４ｍｇ，０．３２ミリモル）のアセトン（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８５℃で５時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やし、水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.87 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.88 (dt, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.79-6.65 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 1.44 (t, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 351。

実施例５５：６−（３−フルオロ−４−プロポキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２−フルオロ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（２００ｍｇ，０．６２ミリモル）、ヨードプロパン（３２０ｍｇ，１．８６ミリモル）、及び炭酸カリウム（１７１ｍｇ，１．２４ミリモル）のアセトン（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８５℃で５時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−フルオロ−４−プロポキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.87 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.88 (dt, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.73 (ddd, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 1.84 (sxt, 2H), 1.06 (t, 3H).MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 365。

実施例５６：６−［３−フルオロ−４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２−フルオロ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（２００ｍｇ，０．６２ミリモル）、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（２８０ｍｇ，１．８６ミリモル）、及び炭酸カリウム（２５７ｍｇ，１．８６ミリモル）のアセトン（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８５℃で５時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やし、水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−フルオロ−４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.87 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.88 (dt, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.79-6.51 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.60 (q, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 2.08 (q, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 395。

実施例５７：６−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：４−ブロモ−２−メトキシ−１−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの製造

４−ブロモ−２−メトキシ−フェノール（１．０ｇ，４．９３ミリモル）、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１．４ｍＬ，１４．７８ミリモル）、及び炭酸カリウム（２．０ｇ，１４．７８ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やし、水（３０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して４−ブロモ−２−メトキシ−１−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１．３ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程２：８−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

４−ブロモ−２−メトキシ−１−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１．３０ｇ，４．９８ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．８６ｇ，５．９８ミリモル）を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（０．９６ｇ，９．９６ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９２ｍｇ，０．１０ミリモル）、及びＲｕ−Ｐｈｏｓ（９３ｍｇ，０．２０ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．１ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程３：１−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造

８−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．１０ｇ，６．５０ミリモル）を含有するフラスコへＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）とギ酸（１５ｍＬ）を加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（１．０ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程４：６−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（１．０ｇ，３．５８ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（２ｍＬ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（０．５６ｇ，３．５７ミリモル）と炭酸カリウム（０．９８ｇ，７．１３ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.87 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (dt, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.16 (dd, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (dd, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.30 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 393。

実施例５８：６−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：４−ブロモ−１−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの製造

５−ブロモ−２−メトキシ−フェノール（０．５０ｇ，２．４６ミリモル）、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（１．０３ｇ，７．３９ミリモル）、及び炭酸カリウム（１．０２ｇ，７．３９ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やし、水（１５ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して４−ブロモ−１−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（０．６５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：８−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

４−ブロモ−１−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（０．６５ｇ，２．４８ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．４３ｇ，２．９８ミリモル）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（０．４８ｇ，４．９６ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４６ｍｇ，０．０５ミリモル）、及びＲｕ−Ｐｈｏｓ（４６ｍｇ，０．１０ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．７８ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：１−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造

８−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．７８ｇ，２．４１ミリモル）を含有するフラスコへＨ_２Ｏ（２ｍＬ）とギ酸（２ｍＬ）を加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（０．７ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：６−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（０．７ｇ，２．５０ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（２ｍＬ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（０．３４ｇ，２．１５ミリモル）と炭酸カリウム（０．５９ｇ，４．３０ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.79 (s, 1H), 8.74 (td, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.96 (dt, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.12 (dd, 2H), 3.71-3.64 (m, 5H), 3.59 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.09 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 393。

実施例５９：６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

４−ブロモ−１，２−ジメトキシ−ベンゼン（１．１ｇ，５．１ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８００ｍｇ，５．６ミリモル）をジオキサン（２０ｍＬ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（９８０ｍｇ，１０．２ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２３９ｍｇ，０．２６ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（２０９ｍｇ，０．５１ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．３ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．３ｇ，４．６６ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−オン（１．１ｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−オン（１．１ｇ，４．６８ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（７３９ｍｇ，４．６８ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（１．２９ｇ，９．３６ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.81-8.89 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48-8.55 (m, 1H), 7.82-7.91 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.54-6.62 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.80-3.98 (m, 6H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.25-3.32 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 349。

実施例６０：２−メトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゾニトリル

工程１：４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メトキシ−ベンゾニトリルの製造

４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．３７ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３７４ｍｇ，２．６１ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（４５５ｍｇ，４．７４ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１７４ｍｇ，０．１９ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（１５６ｍｇ，０．３８ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル（６５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：２−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリルの製造

４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル（６５０ｍｇ，２．３７ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して２−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリル（５４０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：２−メトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゾニトリルの製造

２−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリル（５４０ｍｇ，２．３７ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（３７４ｍｇ，２．３７ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（６５４ｍｇ，４．７４ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−メトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゾニトリル（１６０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.86-8.97 (m, 1H), 8.73-8.82 (m, 1H), 8.52-8.61 (m, 1H), 7.88-7.99 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 2H), 6.52-6.61 (m, 1H), 6.40-6.47 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80-3.87 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 344。

実施例６１：６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（５００ｍｇ，２．２５ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３５５ｍｇ，２．４８ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（４３２ｍｇ，４．５ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６００ｍｇ，２．１ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（５００ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（５００ｍｇ，２．１ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（３３０ｍｇ，２．１ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（５８０ｍｇ，４．２ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.80-8.93 (m, 1H), 8.62-8.70 (m, 1H), 8.47-8.57 (m, 1H), 7.83-7.93 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 1H), 6.62-6.82 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 356。

実施例６２：６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

４−ブロモ−１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼン（５５０ｍｇ，２．５ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３９３ｍｇ，２．７５ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（７２０ｍｇ，７．５ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１９ｍｇ，０．１３ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（１０３ｍｇ，０．２６ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７１０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７１０ｍｇ，２．５ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（６００ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（６００ｍｇ，２．５ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（３９５ｍｇ，２．５ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（６９０ｍｇ，５．０ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.84-8.92 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.48-8.59 (m, 1H), 7.84-7.94 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 6.52-6.66 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.23-3.35 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 353。

実施例６３：６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（３５０ｍｇ，１．５８ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２４９ｍｇ，１．７４ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（３０３ｍｇ，３．１６ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造

８−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４５０ｍｇ，１．５８ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（３８０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（３８０ｍｇ，１．５８ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２５０ｍｇ，１．５８ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（４３６ｍｇ，３．１６ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.09 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.80-6.88 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.00 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 356。

実施例６４：６−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−ベンゼン（５００ｍｇ，１．６７ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２６３ｍｇ，１．８４ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（３２０ｍｇ，３．３４ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７３ｍｇ，０．０８ミリモル）、及びＲｕｐｈｏｓ（７４ｍｇ，０．１６ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６００ｍｇ，１．６７ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（５３０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（５３０ｍｇ，１．６７ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２５０ｍｇ，１．６７ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（４６０ｍｇ，３．３４ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄): δ 8.72-8.80 (m, 2H), 8.48-8.58 (m, 1H), 7.97-8.05 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 3H), 6.67-6.78 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.63-3.75 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 431。

実施例６５：２−メトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸

工程１：４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メトキシ−安息香酸メチルの製造

４−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸メチル（５００ｍｇ，２．０ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３４０ｍｇ，２．４ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（３８４ｍｇ，４．０ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３７ｍｇ，０．０４ミリモル）、及びＳｐｈｏｓ（３３ｍｇ，０．０８ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メトキシ−安息香酸メチル（６００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：２−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチルの製造

４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メトキシ−安息香酸メチル（６００ｍｇ，２．０ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して２−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチル（５３０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：２−メトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸の製造

２−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチル（５３０ｍｇ，２．０ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（３２０ｍｇ，２．０ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（５５２ｍｇ，４．０ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−メトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸（１０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄): δ 8.82 (s, 1H), 8.71-8.78 (m, 1H), 8.51-8.58 (m, 1H), 7.97-8.06 (m, 1H), 7.83-7.90 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 6.65-6.79 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.98-4.05 (m, 3H), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 363。

実施例６６：２−エトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸

工程１：４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルの製造

４−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．４３ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７４ｍｇ，０．５２ミリモル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２８０ｍｇ，０．８６ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８ｍｇ，０．００９ミリモル）、及びＲｕ−Ｐｈｏｓ（８ｍｇ，０．０１８ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチル（９５ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：２−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチルの製造

４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチル（５．０ｇ，１７．０ミリモル）を含有するフラスコへＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）とギ酸（２０ｍＬ）を加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで溶出させる）によって精製して、２−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチル（１．９ｇ）を得た。

工程３：２−ヒドロキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチルの製造

２−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチル（１．９ｇ，７．６ミリモル）及びＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１．２４ｇ，７．８６ミリモル）と炭酸カリウム（２．２ｇ，１５．７２ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、水（３０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで溶出させる）によって精製して、２−ヒドロキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチル（１．２ｇ）を得た。

工程４：２−ヒドロキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸の製造

ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の混合溶媒中の２−ヒドロキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチル（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）とＬｉＯＨ（６２ｍｇ，２．７ミリモル）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やし、１．０ＮＨＣｌ溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の２−ヒドロキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸（１００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程５：２−エトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチルの製造

２−ヒドロキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチル（１００ｍｇ，０．２６ミリモル）、臭化エチル（１４２ｍｇ，１．３０ミリモル）、及び炭酸カリウム（７２ｍｇ，０．５２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やし、水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して２−エトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチル（１００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程６：２−エトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸の製造

ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の混合溶媒中の２−エトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチル（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）とＬｉＯＨ（１１９ｍｇ，４．９４ミリモル）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やし、１．０ＮＨＣｌ溶液で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−エトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸（１３ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.88 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.91 (dt, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.38 (q, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.33 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 377。

実施例６７：２−ブトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸

工程１：２−ブトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチルの製造

２−ヒドロキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチル（１００ｍｇ，０．２６ミリモル）、臭化ブチル（１９０ｍｇ，１．３０ミリモル）、及び炭酸カリウム（７２ｍｇ，０．５２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やし、水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して２−ブトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチル（９５ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：２−ブトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸の製造

ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の混合溶媒中の２−ブトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチル（１１０ｍｇ，０．２５ミリモル）とＬｉＯＨ（１１９ｍｇ，４．９４ミリモル）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やし、１．０ＮＨＣｌ溶液で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−ブトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸（８ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.93 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.06 (t, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 405。

実施例６８と実施例６９：６−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：２，５−ジクロロ−４−メトキシ−ピリミジンと４，５−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジンの製造

２，４，５−トリクロロピリミジン（５．０ｇ，２７．２６ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液へＭｅＯＮａ（１．４７ｇ，２７．２６ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる反応混合物をフラッシュカラムによって精製して、２，５−ジクロロ−４−メトキシ−ピリミジンと４，５−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジンの混合物（全量３．１ｇ）を得た。

工程２：８−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンと８−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

２，５−ジクロロ−４−メトキシ−ピリミジンと４，５−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジン（全量１．２ｇ，６．７４ミリモル）及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．０６ｇ，７．４１ミリモル）の混合物のジオキサン（４０ｍＬ）溶液へＣｓ_２ＣＯ_３（４．３８ｇ，１３．４８ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンと８−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの混在物（全量１．４ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：１−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オンと１−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンと８−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（全量１．４ｇ，４．９ミリモル）、及び４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やし、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オンと１−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オンの混在物（全量１．２ｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：６−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オンと１−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（全量１．２ｇ，４．９ミリモル）、及びＤＭＦＤＭＡ（２０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（７７４ｍｇ，４．９ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（１３５０ｍｇ，９．８ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例６８，２００ｍｇ）と６−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例６９，４０ｍｇ）を得た。

実施例６８：６−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.79-8.89 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.47-8.55 (m, 1H), 8.24-8.33 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86-7.96 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.14-4.23 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.14-3.24 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

実施例６９：６−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.81-8.90 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.13-8.20 (m, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.29-3.38 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

実施例７０と実施例７１：６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジンと２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジンの製造

３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン（３．０ｇ，２３．６２ミリモル）とＨ_２Ｏ_２（Ｈ_２Ｏ中３５重量％，２．０ｍＬ，２３．６ミリモル）の混合物を一晩還流させた。生じる反応混合物を真空で濃縮して、ピリジンオキシドを得た。上記ピリジンオキシドとＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら５時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジンと２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジンの混在物（５００ｍｇ）を得た。

工程２：８−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンと８−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジンと２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン（全量５００ｍｇ，３．１１ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４８９ｍｇ，３．４２ミリモル）をジオキサン（１５ｍＬ）中に含有するフラスコへｔ−ＢｕＯＮａ（８９６ｍｇ，９．３３ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４７ｍｇ，０．１６ミリモル）、及びＲｕｐｈｏｓ（１４４ｍｇ，０．３２ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンと８−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの混在物（全量８００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：１−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オンと１−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンと８−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（全量８００ｍｇ，３．１ミリモル）、及び４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オンと１−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オンの混在物（全量６９０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

１−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オンと１−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オン（全量６９０ｍｇ，３．１ミリモル）、及びＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（４９０ｍｇ，３．１ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（８５０ｍｇ，６．２ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例７１，５ｍｇ）と６−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例７０，５ｍｇ）を得た。

実施例７１：６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.82-8.92 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.49-8.59 (m, 1H), 7.96-8.03 (m, 1H), 7.85-7.93 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 1H), 6.29-6.38 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.93-4.02 (m, 5H), 3.24-3.32 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 338。

実施例７０：６−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.84-8.95 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49-8.58 (m, 1H), 7.86-7.99 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 6.52-6.62 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.90-4.00 (m, 5H), 3.26-3.34 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 338。

実施例７２：６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：３，６−ジフルオロ−２−メトキシ−ピリジンの製造

２，３，６−トリフルオロピリジン（３．０ｇ，２２．５４ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液へＮａＨ（１．０８ｇ，２７．０５ミリモル、６０重量％）を０℃で加えた。撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かした。この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）によって２回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して３，６−ジフルオロ−２−メトキシ−ピリジン（１．６ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：８−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

３，６−ジフルオロ−２−メトキシ−ピリジン（２．０ｇ，１３．７８ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へ１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．９６ｇ，２０．６４ミリモル）とＣｓ_２ＣＯ_３（１３．５ｇ，４１．３４ミリモル）を加えた。撹拌しながら１２０℃で１２時間加熱した後で、生じる反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈してから塩水（４０ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１〜１０％ＥＡで溶出させる）によって精製して、８−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６００ｍｇ）を薄黄色のオイルとして得た。

工程３：１−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６００ｍｇ，２．２４ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、１−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オン（３００ｍｇ）を薄黄色のオイルとして得た。

工程４：６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オン（３００ｍｇ，１．３４ミリモル）のＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２８５ｍｇ，１．８ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（７４５ｍｇ，５．４ミリモル）を加えた。撹拌しながら６０℃で１時間加熱した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.03-9.04 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.43-7.44 (t, 1H), 7.27-7.30 (t, 1H), 6.19-6.21 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.95-3.98 (t, 2H), 3.30-3.33 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 339。

実施例７３：６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１．０ｇ，５．６ミリモル）及び１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（１．６ｇ，７．３ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液へｔ−ＢｕＯＮａ（１．０ｇ，１１．２ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１００ｍｇ，０．１１ミリモル）、及びＲｕｐｈｏｓ（５０ｍｇ，０．１１ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で１２時間加熱した後で、生じる混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．０ｇ，粗製）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．０ｇ，３．６ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−オン（０．９ｇ，粗製）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−オン（０．９ｇ，３．８ミリモル）のＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へＫ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ，１０ミリモル）とピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（５５０ｍｇ，３．４ミリモル）を加えた。撹拌しながら７０℃で１２時間加熱した後で、生じる混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６．８ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄): δ 9.02-9.01 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.64-7.61 (t, 1H), 6.24-6.24 (d, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 350。

実施例７４：６−（８−メトキシ−３−イソキノリル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（８−メトキシ−３−イソキノリル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

２−クロロ−７−メトキシキノリン（５００ｍｇ，２．６ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液へ１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１．４０ｇ，７．８ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（１．７９ｇ，１３ミリモル）を加えた。撹拌しながら９０℃で１６時間加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、水（３０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、８−（８−メトキシ−３−イソキノリル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：１−（８−メトキシ−３−イソキノリル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（８−メトキシ−３−イソキノリル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３８０ｍｇ，１．２７ミリモル）と４４％ギ酸（４ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、１−（８−メトキシ−３−イソキノリル）ピペリジン−４−オン（３００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程３：６−（８−メトキシ−３−イソキノリル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（８−メトキシ−３−イソキノリル）ピペリジン−４−オン（２７０ｍｇ，１．０５ミリモル）のＤＭＦＤＭＡ（３ｍＬ）溶液を撹拌しながら１００℃で４時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２４９ｍｇ，１．５８ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（３６２ｍｇ，２．６３ミリモル）を加えた。撹拌しながら６０℃で１時間加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、６−（８−メトキシ−３−イソキノリル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄): δ 8.90-9.12 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.45-7.59 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.87-7.11 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.36 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 371。

実施例７５：６−（２−メトキシ−７−キノリル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（２−メトキシ−７−キノリル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５５０ｍｇ，３．０６ミリモル）と７−ブロモ−２−メトキシキノリン（８７５ｍｇ，３．６７ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）溶液へｔ−ＢｕＯＮａ（８８３ｍｇ，９．１８ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で１２時間加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして真空で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、８−（２−メトキシ−７−キノリル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（９００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：１−（２−メトキシ−７−キノリル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（２−メトキシ−７−キノリル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（９００ｍｇ，３ミリモル）の４４％ギ酸（４ｍＬ）溶液を撹拌しながら９０℃で４時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄してから無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、１−（２−メトキシ−７−キノリル）ピペリジン−４−オン（７３０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：６−（２−メトキシ−７−キノリル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（２−メトキシ−７−キノリル）ピペリジン−４−オン（７３０ｍｇ，２．８５ミリモル）のＤＭＦＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら１００℃で４時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１８３ｍｇ，１．１６ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（４００ｍｇ，２．８９ミリモル）を加えた。撹拌しながら８０℃で０．５時間加熱した後で、生じる混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。その有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（２−メトキシ−７−キノリル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５１．９ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.13 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.20 (d, 1H) ,7.39 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.99 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 371。

実施例７６：３−メトキシ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル

工程１：３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メトキシ−ベンゾニトリルの製造

１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８００ｍｇ，４．４５ミリモル）と３−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリル（１．１３ｇ，５．３４ミリモル）のジオキサン（８ｍＬ）溶液へｔ−ＢｕＯＮａ（１．２８ｇ，１３．４ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（１６６ｍｇ，０．３６ミリモル）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１６３ｍｇ，０．１８ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で１２時間加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やして真空で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮してフラッシュカラムによって精製して、３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メトキシ−ベンゾニトリル（９５０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：３−メトキシ−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリルの製造

３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メトキシ−ベンゾニトリル（９５０ｍｇ，３．４６ミリモル）の４４％ギ酸（８ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、３−メトキシ−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリル（６３０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：３−メトキシ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリルの製造

３−メトキシ−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリル（３３０ｍｇ，１．４ミリモル）のＤＭＦＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら１００℃で４時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２６７ｍｇ，１．６８ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（５８１ｍｇ，４．２１ミリモル）を加えた。撹拌しながら８０℃で０．５時間加熱した後で、生じる混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。その有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−メトキシ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（５２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.08 (t, 2H), 3.74-3.85 (m, 5H), 4.62 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.13 (d, J=1.00 Hz, 1H) ,7.63 (t, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.99 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 345。

実施例７７：２−フルオロ−６−メトキシ−４−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル

工程１：４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリルの製造

４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（３０００ｍｇ，１３．８ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液へＮａＯＭｅ（１１００ｍｇ，２０．７ミリモル）を室温で加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してからフラッシュカラムによって精製して、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリル（７００ｍｇ）を得た。

工程２：４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリルの製造

４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリル（７００ｍｇ，１．７５ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２７６ｍｇ，１．９３ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物へＣｓ_２ＣＯ_３（１７００ｍｇ，５．２５ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８３ｍｇ，０．０９ミリモル）、及びＲｕｐｈｏｓ（８４ｍｇ，０．１８ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリル（５１０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：２−フルオロ−６−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリルの製造

粗製の４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリル（５１０ｍｇ，１．７５ミリモル）を含有するフラスコへ４４％ギ酸（１０ｍＬ）を加えた。撹拌しながら９０℃で８時間加熱した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して２−フルオロ−６−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリル（４３０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：２−フルオロ−６−メトキシ−４−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリルの製造

２−フルオロ−６−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリル（４３０ｍｇ，１．７５ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２７７ｍｇ，１．７５ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（４８０ｍｇ，３．５ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−フルオロ−６−メトキシ−４−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.00 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 6.68-6.76 (m, 1H), 6.50-6.57 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88-3.95 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 363。

実施例７８：６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：５−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンの製造

５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジフルオロ−ベンゼン（７２００ｍｇ，３１．９ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液へＮａＯＭｅ（５２００ｍｇ，９５．７ミリモル）を室温で加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してからフラッシュカラムによって精製して、５−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（５．２ｇ）を得た。

工程２：８−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

５−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（５２００ｍｇ，２１．８５ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３４４０ｍｇ，２４．０４ミリモル）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物へｔ−ＢｕＯＮａ（４２００ｍｇ，４３．７ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０００ｍｇ，１．０９ミリモル）、及びＲｕｐｈｏｓ（１０２０ｍｇ，２．１８ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：１−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン

粗製の８−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８００ｍｇ，２．６５ミリモル）を含有するフラスコへ４４％ギ酸（１０ｍＬ）を加えた。撹拌しながら９０℃で８時間加熱した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（６８０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（６８０ｍｇ，２．６５ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（４２０ｍｇ，２．６５ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（７３０ｍｇ，５．３ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.96-9.00 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 6.95-7.07 (m, 2H), 4.33-4.41 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 3H), 3.43-3.52 (m, 3H), 2.98-3.06 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 372。

実施例７９：６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

５−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（１０００ｍｇ，４．２ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６６０ｍｇ，４．６ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物へｔ−ＢｕＯＮａ（８００ｍｇ，８．４ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８４ｍｇ，０．２ミリモル）、及びＲｕｐｈｏｓ（１８７ｍｇ，０．４ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

粗製の８−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５００ｍｇ，１．６６ミリモル）を含有するフラスコへ４４％ギ酸（１０ｍＬ）を加えた。撹拌しながら９０℃で８時間加熱した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（４２０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（４２０ｍｇ，１．６６ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２６０ｍｇ，１．６６ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（４５８ｍｇ，３．３２ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.00 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 6.82-6.90 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 372。

実施例８０：６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド−［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

工程１：６−ベンジル−２−（２−ピリジル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造

ＮａＯＭｅ（３．３９ｇ，７３．９ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（５．８２ｇ，３６．９ミリモル）に続いて１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチル（１０ｇ，３３．６ミリモル）を加えた。２５℃で１６時間撹拌した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＥＡとＨ_２Ｏに懸濁させて、この懸濁液を濾過した。濾過ケークを真空で乾燥させて、６−ベンジル−２−（２−ピリジル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（７．８ｇ）を白色の固形物として得た。

工程２：２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造

６−ベンジル−２−（２−ピリジル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（７．８ｇ，２４．５ミリモル）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）溶液をＰｄ（ＯＨ）_２（８００ｍｇ）の存在下において３０ｐｓｉのＨ_２下に６０℃で２４時間水素化した。生じる反応混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮して２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５．４ｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造

２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１２ｇ，５２．６ミリモル）とＮＭＰ（１８０ｍＬ）の混合物へＣｓ_２ＣＯ_３（２５．７ｇ，７８．９ミリモル）に続いて１−フルオロ−４−メチルスルホニル−ベンゼン（１１．０ｇ，６３．１ミリモル）を加えた。撹拌しながら１４０℃で１６時間加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やしてフラッシュカラムによって精製して、６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５．０ｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.74 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.94-8.06 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.61-7.72 (m, 1H), 7.19 (d, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.88 (t, 2H)。

実施例８１：４−メトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：４−クロロ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５．０ｇ，１３ミリモル）とＰＯＣｌ_３（５０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで溶出させる）によって精製して、４−クロロ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５．１ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：４−メトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

４−クロロ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２４９ミリモル）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液へＮａＯＭｅ（２７ｍｇ，０．５０ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＤＣＭで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して凍結乾燥させて、４−メトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５８ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.85 (d, 1 H), 8.50 (d, 1H), 7.82-7.93 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.82 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.04 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 397。

実施例８２：４−エトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

４−クロロ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２４９ミリモル）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）溶液へＮａＯＥｔ（３４ｍｇ，０．５０ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＤＣＭで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−エトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.85 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.81-7.91 (m, 3H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 4.67 (q, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.52 (t, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 411。

実施例８３：４−ベンジルオキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

ＮａＨ（５０ｍｇ，１．２５ミリモル、鉱油中純度６０％）とＢｎＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物へ４−クロロ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＤＣＭで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−ベンジルオキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５４ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.87 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.80-7.89 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 4H), 7.04 (d, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.03 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 473。

実施例８４：６−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

４−クロロ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，０．７５ミリモル）と２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３８０ｍｇ，２．２５ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へＣｓＦ（３４２ｍｇ，２．２５ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９２ｍｇ，０．０８ミリモル）をＮ_２下で加えた。Ｎ_２雰囲気下で還流下に一晩加熱した後で、生じる反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.82-8.96 (m, 1H), 8.53-8.65 (m, 1H), 7.81-7.93 (m, 3H), 7.51-7.67 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.56-6.68 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.74-3.92 (m, 2H), 3.23-3.39 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.99-2.22 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 407。

実施例８５：６−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−プロピル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液をＨ_２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下に室温で一晩撹拌した。生じる反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−プロピル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81-8.95 (m, 1H), 8.50-8.62 (m, 1H), 7.83-7.92 (m, 3H), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.76-3.90 (m, 2H), 3.25-3.37 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.81-2.92 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 1.12 (t, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 409。

実施例８６：４−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−４−ビニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

４−クロロ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ，０．６３ミリモル）と４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１９４ｍｇ，１．２６ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（１７４ｍｇ，１．２６ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６９ｍｇ，０．０６ミリモル）をＮ_２下で加えた。還流下に一晩加熱した後で、生じる反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−４−ビニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）を得た。

工程２：４−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−４−ビニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液をＨ_２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の存在下に室温で一晩撹拌した。生じる反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.85-8.93 (m, 1H), 8.56-8.64 (m, 1H), 7.82-7.96 (m, 3H), 7.39-7.48 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79-3.90 (m, 2H), 3.27-3.39 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.89-2.98 (m, 2H), 1.48 (t, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 395。

実施例８７：４−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

４−クロロ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．３８ミリモル）とメチルボロン酸（４６ｍｇ，０．７６ミリモル）のトルエン（４ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＣｓ_２ＣＯ_３（２４７ｍｇ，０．７６ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３ｍｇ，０．０２ミリモル）をＮ_２下で加えた。マイクロ波反応器において、Ｎ_２雰囲気下で撹拌しながら１４０℃で３０分間加熱した後で、生じる反応混合物を濾過して、濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２９ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.85-8.97 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.52-8.62 (m, 1H), 7.88-7.98 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 6.53-6.60 (m, 1H), 6.40-6.46 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.79-3.87 (m, 2H), 3.29-3.36 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 381。

実施例８８：Ｎ−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ，０．０５ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液へＭｅＮＨ_２（０．１ｍＬ，ＥｔＯＨ中３３重量％，０．７５ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、生じる反応混合物を濾過して、濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.74-8.82 (m, 1H), 8.46-8.54 (m, 1H), 7.86-7.94 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 1H), 7.04-7.16 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.11-3.20 (m, 2H), 3.01 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 396。

実施例８９：６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン

工程１：２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．７２ミリモル）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液を含有する反応容器へトリブチル（２−ピリジル）スタンナン（２．０６ｇ，５．５８ミリモル）とＰｄ_２Ｃｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（２６０ｍｇ，０．３７ミリモル）をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応容器を密封して、マイクロ波反応器において１５０℃で３０分間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ）を白色の固形物として得た。

工程２：２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造

２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，３．５３ミリモル）と２．０ＮＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。生じる混合物を１時間撹拌して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、真空で濃縮して２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（７００ｍｇ）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジンの製造

２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（２００ｍｇ，０．９３６ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を含有する反応容器へ１−ブロモ−４−メチルスルホニル−ベンゼン（３３２ｍｇ，１．４０４ミリモル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８９２ｍｇ，６．５６ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ，０．０４ミリモル）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２０ｍｇ，０．０２ミリモル）をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応容器を密封して、マイクロ波反応器において１２０℃で２０分間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン（３８ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.03 (s, 3H) 3.27 (t, 2H) 3.85 (t, 2H) 4.62 (s, 2H) 7.01 (d, 2H) 7.32 (dd, 1H) 7.64 (d, 1H) 7.78-7.87 (m, 3H) 8.27 (d, 1H) 8.40 (d, 1H) 8.70 (d, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 366。

実施例９０：６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

４−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（１．８６ｇ，９．１ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．０ｇ，７．０ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物へｔ−ＢｕＯＮａ（１０１０ｍｇ，１０．５ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２８ｍｇ，０．１４ミリモル）、及びＲｕｐｈｏｓ（１３０ｍｇ，０．２８ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１２００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１２００ｍｇ，１．６６ミリモル）と４４％ギ酸（２０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（１０００ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

粗製の１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（１０００ｍｇ，４．４９ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（７１０ｍｇ，４．４９ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（１２４０ｍｇ，８．９８ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.88-8.87 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54-8.52 (d, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.44-7.28 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 6.69-6.54 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.95 (s, 3H),3.65-3.63 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 337。

実施例９１：６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

４−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（９３０ｍｇ，９．１ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５００ｍｇ，３．５ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物へｔ−ＢｕＯＮａ（５００ｍｇ，５．２ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６４ｍｇ，０．０７ミリモル）、及びＲｕｐｈｏｓ（６５ｍｇ，０．１４ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やした。生じる反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

粗製の８−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７００ｍｇ，２．６２ミリモル）を含有するフラスコへ４４％ギ酸（２０ｍＬ）を加えた。撹拌しながら９０℃で８時加熱した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（５８０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（５８０ｍｇ，２．６２ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（４１０ｍｇ，２．６２ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（７２０ｍｇ，５．２４ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.27 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.29-6.38 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.86 (d, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 337。

実施例９２：６−（３−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

４−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（５．０９ｇ，２７．２ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３．０ｇ，２０．９ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物へｔ−ＢｕＯＮａ（３．０２ｇ，２０．９ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６００ｍｇ，０．６６ミリモル）、及びＲｕｐｈｏｓ（４００ｍｇ，１．３２ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の８−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３．８ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オンの製造

粗製の８−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３．８ｇ，１５．２６ミリモル）と４４％ギ酸（３０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−４−オン（３．１ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：６−（３−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．９８ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１５５ｍｇ，０．９８ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（２７０ｍｇ，１．９６ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.11-3.17 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 6.36-6.46 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.61-6.70 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.76-8.84 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 319。

実施例９３：３−［２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−オール

工程１：１−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼンの製造

５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェノール（１．０ｇ，４．７８ミリモル）、３−ブロモプロポキシ−メチルベンゼン（１．３１ｇ，５．７４ミリモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．３４ｇ，７．１７ミリモル）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で１６時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の１−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（１．２５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：８−［３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（１．２５ｇ，５．４５ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６００ｍｇ，４．１９ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物へｔ−ＢｕＯＮａ（６００ｍｇ，６．２９ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２０ｍｇ，０．１３ミリモル）、及びＲｕｐｈｏｓ（８０ｍｇ，０．２６ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の８−［３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：１−［３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］ピペリジン−４−オンの製造

８−［３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７００ｍｇ，１．６７ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−［３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］ピペリジン−４−オン（６５０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：６−［３，４−ジフルオロ−５−（４−フェニルブトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−［３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］ピペリジン−４−オン（６００ｍｇ，１．６ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２５０ｍｇ，１．６ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（４４０ｍｇ，３．２ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ）を得た。

工程５：３−［２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−オールの製造

６−［３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３６０ｍｇ，０．７３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へＢＣｌ_３（１．４６ｍＬ，１．４６ミリモル）を−７０℃で加えた。−７０℃で３時間撹拌した後で、この反応物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−オール（３５ｍｇ）を灰色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.86 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 6.36-6.51 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.01-2.16 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 399。

実施例９４：２−［２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］エタノール

工程１：１−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼンの製造

５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェノール（１．５ｇ，７．２１ミリモル）、２−ブロモエトキシメチルベンゼン（１．８５ｇ，８．６５ミリモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．５３ｇ，１０．８２ミリモル）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で１６時間加熱した。この混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（１．６ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：８−［３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（３．１１ｇ，９．０９ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．０ｇ，６．９９ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物へｔ−ＢｕＯＮａ（１．０ｇ，１０．４９ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２０ｍｇ，０．１３ミリモル）、及びＲｕｐｈｏｓ（８０ｍｇ，０．２６ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して８−［３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（９００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：１−［３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］ピペリジン−４−オンの製造

粗製の８−［３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８５０ｍｇ，２．１ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して１−［３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］ピペリジン−４−オン（７６０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：６−［３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−［３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］ピペリジン−４−オン（７６０ｍｇ，２．１ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（３３０ｍｇ，２．１ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（５８０ｍｇ，４．２ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６００ｍｇ）を得た。

工程５：２−［２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］エタノールの製造

６−［３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ，粗製、０．４２ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へＢＣｌ_３（０．８４ミリモル）を−７０℃で加えて、生じる混合物を０℃へゆっくり温めて、撹拌しながら０℃で３時間加熱した。この反応物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液でクエンチした。生じる混合物をＤＣＭで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］エタノール（３５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.28 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.97-4.05 (m, 2H) 4.16-4.24 (m, 2H) 4.38 (s, 2H) 6.39-6.49 (m, 2H) 7.42 (dd, 1H), 7.88 (td, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.85 (d, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 385。

実施例９５：２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン

工程１：６−メトキシピリジン−３−カルバルデヒドの製造

５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（９５．０ｇ，０．５１モル）のＴＨＦ（２．０Ｌ）溶液へｎ−ＢｕＬｉ（２１２ｍｌ，０．５３モル）を−７８℃でゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した後で、この反応混合物へ無水ＤＭＦ（４４．３ｇ，０．６１ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌してから、この反応物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチした。生じる混合物をＥＡで抽出した。その有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−メトキシピリジン−３−カルバルデヒド（６６．７ｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程２：４−ヨード−６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒドの製造

冷却して撹拌した（ＣＨ_３）_２ＮＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３（４．５ｇ，０．０４４モル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液へｎ−ＢｕＬｉ（２９．０ｍｌ，２．５Ｍ，０．０７３モル）を−７８℃でゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。生じる混合物へ６−メトキシピリジン−３−カルバルデヒド（５．０ｇ，０．０３６モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液をゆっくり加えて、生じる混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、生じる反応混合物へｎ−ＢｕＬｉ（２９．０９ｍｌ，２．５Ｍ，０．０７３モル）をゆっくり加えて、生じる混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。生じる反応混合物を撹拌したＩ_２（１９．４ｇ，０．０７７モル）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液へゆっくり加えた。生じる混合物を室温まで温めて、室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチして、生じる混合物をＥＡで抽出した。その有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、４−ヨード−６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（８００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程３：６−メトキシ−４−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン−３−カルバルデヒドの製造

４−ヨード−６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（２．３８ｇ，９．０５ミリモル）、エチニルトリメチルシラン（１．７８ｇ，１８．１０ミリモル）、Ｅｔ_３Ｎ（２．７５ｇ，２７．１５ミリモル）、ＣｕＩ（１７２ｍｇ，０．９０ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３１８ｍｇ，０．４５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら６０℃で２時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−メトキシ−４−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン−３−カルバルデヒド（１．１８ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程４：３−メトキシ−２，７−ナフチリジンの製造

６−メトキシ−４−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン−３−カルバルデヒド（５．６ｇ，５．５７ミリモル）と飽和アンモニア溶液のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で４時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、３−メトキシ−２，７−ナフチリジン（３ｇ）を橙色の固形物として得た。

工程５：６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジンの製造

３−メトキシ−２，７−ナフチリジン（２ｇ，１２．５ミリモル）とＰｔＯ_２（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）下に室温で１６時間撹拌した。生じる反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン（１．７ｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程６：２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジンの製造

６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン（５００ｍｇ，３．０４ミリモル）と５−ブロモ−２，３−ジフルオロアニソール（８８３ｍｇ，３．９６ミリモル）のジオキサン（８ｍＬ）中の混合物へｔ−ＢｕＯＮａ（４３８ｍｇ，４．５６ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４０ｍｇ，０．０４ミリモル）、及びＲｕｐｈｏｓ（３０ｍｇ，０．０６ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で１２時間加熱した後で、生じる反応混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（５６０ｍｇ）を灰色の固形物として得た。

工程７：７−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オールの製造

２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（８００ｍｇ，２．６１ミリモル）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）溶液へ濃ＨＢｒ（１．２ｍＬ）を加えた。この混合物を撹拌しながら７０℃で１６時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物とともに撹拌した。生成した固形物を濾過して、濾過ケークを真空で乾燥させて、７−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オール（３５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程８：［７−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネートの製造

７−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オール（５００ｍｇ，１．７１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へピリジン（６７５ｍｇ，８．５５ミリモル）とＴｆ_２Ｏ（１．４５ｇ，５．１３ミリモル）を加えた。２０℃で３時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、［７−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（３５０ｍｇ）を灰色の固形物として得た。

工程９：２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジンの製造

［７−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ，０．２ミリモル）、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１３０ｍｇ，０．３ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）中の混合物をマイクロ波反応器において撹拌しながら１３０℃で２０分間加熱した。生じる混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（６ｍｇ）を灰色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.07-9.14 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 6.54-6.68 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 3.41 (s, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

実施例９６：２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン

［７−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ，０．２ミリモル）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１３０ｍｇ，０．３ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）中の混合物をマイクロ波反応器において撹拌しながら１３０℃で２０分間加熱した。生じる反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（１５ｍｇ）を灰色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.67 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89-8.01 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 354。

実施例９７：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン

工程１：２−ベンジルオキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．７ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）溶液へＫＯＨ（０．６ｇ，１１．１ミリモル）を０℃で加えて、この混合物を０．５時間撹拌した。生じる混合物へＢｎＯＨ（０．３４ｇ，５．６ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に続いて１８−クラウン−６（１００ｍｇ）を０℃で加えた。生じる混合物を撹拌しながら１３０℃で２時間加熱してから濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、２−ベンジルオキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ）を得た。

工程２：２−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造

２−ベンジルオキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ，２．４ミリモル）とＨＣｌのＥＡ溶液（１．０Ｎ，１０ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮して２−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（５００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：２−ベンジルオキシ−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジンの製造

２−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（５００ｍｇ，２．４ミリモル）と５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（６９６ｍｇ，３．１ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へｔ−ＢｕＯＮａ（３４５．６ｍｇ，３．６ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４４ｍｇ，０．０５ミリモル）、及びＲｕＰｈｏｓ（３４ｍｇ，０．０７ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で１２時間加熱した後で、生じる混合物を濾過して、真空で濃縮した。残渣を精製して２−ベンジルオキシ−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン（５００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−オールの製造

２−ベンジルオキシ−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン（４００ｍｇ，１．０４ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥＡ（１ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。Ｈ_２（３０Ｐｓｉ）下に室温で１２時間撹拌した後で、生じる混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して粗製の６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−オール（３００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程５：［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−イル］トリフルオロメタンスルホネートの製造

６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−オール（１２０ｍｇ，０．４１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へピリジン（２ｍＬ）とＴｆ_２Ｏ（１．１ｇ，４．１ミリモル）を−３０℃で加えた。２５℃で１２時間撹拌した後で、この反応混合物を真空で濃縮して、ＤＣＭで希釈した。生じる混合物を濾過して、濾液を分取用ＴＬＣによって精製して、［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ）を得た。

工程６：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジンの製造

［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１６０ｍｇ，０．３７ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）溶液へトリブチル（ピリミジン−２−イル）スタンナン（１３９ｍｇ，０．５７ミリモル）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６ｍｇ）をＮ_２下で加えた。この混合物をマイクロ波反応器において撹拌しながら１３０℃で０．５時間加熱した。生じる反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン（３．３ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.14-9.13 (d, 2H), 8.92-8.90 (d, 1H), 8.63-8.61 (d, 1H), 7.75-7.72 (t, 1H), 6.69-6.62 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

実施例９８：６−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ブロモ−３−クロロ−５−メトキシ−ベンゼン（８００ｍｇ，３．６１ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５００ｍｇ，２．７８ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物へｔ−ＢｕＯＮａ（６６８ｍｇ，６．９５ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５１ｍｇ，０．０５ミリモル）、及びＲｕｐｈｏｓ（５２ｍｇ，０．１ミリモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の８−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７００，２．４７ミリモル）の４４％ギ酸（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、１−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（２５０ｍｇ）を得た。

工程３：６−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．６８ミリモル）、ピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１０９ｍｇ，０．６８ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（２８２ｍｇ，２．０４ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら６０℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して濾液を真空で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.07 (t, 2H) 3.68-3.86 (m, 5H) 4.57 (s, 2H) 6.44 (s, 1H) 6.56 (s, 1H) 6.73 (s, 1H) 7.63 (t, 1H) 8.83 (s, 1H) 8.99 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 354. 357。

実施例９９：６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ピリジンの製造

２，４，６−トリフルオロピリジン（１００．０ｇ，０．７５モル）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中の撹拌溶液へＭｅＯＮａ（８１．２ｇ，１．５モル）を０℃で加えた。５０℃で４８時間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２Ｌ）で希釈して、生じる混合物を濾過した。濾液を塩水（５００ｍＬ）で洗浄してから真空で濃縮して２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ピリジン（８６．５ｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：８−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１１０．０ｇ，０．６１モル）のＤＭＦ（１Ｌ）中の撹拌溶液へ２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ピリジン（９３．３ｇ，０．６４モル）とＫ_２ＣＯ_３（２５３．９ｇ，１．８４モル）を連続的に加えた。撹拌しながら９０℃で１２時間加熱した後で、生じる混合物をＥＡ（２．５Ｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）と塩水（１Ｌ）で洗浄してから無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、８−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１５０．０ｇ）を無色のオイルとして得た。

工程３：１−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１５０．０ｇ，０．５６モル）、ギ酸（７５０ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（７５０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈した。生じる溶液をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）と塩水（５００ｍＬ）で洗浄してから無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、１−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オン（１００．０ｇ）を無色のオイルとして得た。

工程４：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オン（１００．０ｇ，０．４４モル）のＤＭＦＤＭＡ（１Ｌ）溶液を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。冷やした後で、生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．３Ｌ）に溶かして、この溶液へピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（８８．６ｇ，０．５６モル）とＫ_２ＣＯ_３（１６０．８ｇ，１．１６モル）を加えた。撹拌しながら８０℃で２時間加熱した後で、生じる混合物をＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈してから、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）と塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０５．０ｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 3.20-3.28 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.93-4.01 (m, 2H), 4.60 (s, 3H), 4.62-4.62 (m, 1H), 5.82-5.92 (m, 1H), 6.09-6.18 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 8.76-8.87 (m, 1H), 8.96-9.06 (m, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 339。

実施例１００：６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：１−ブロモ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造

３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルフェノール（１．５ｇ，９．１３ミリモル）、ヨードメタン（１．４３ｇ，１０ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（１．８９ｇ，１３．７ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら６０℃で３時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、濾過した。濾液を真空で濃縮して粗製の１−ブロモ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．９８ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：８−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ブロモ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ，１．９６ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２８１ｍｇ，１．９６ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７７ｍｇ，３．９２ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物へＰｄ_２（ｄｂａ）_３（７１．８ｍｇ，７８．４μモル）とＲｕｐｈｏｓ（１８．３ｍｇ，３９．２μモル）をＮ_２下で加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してからＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の８−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造

８−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６００ｍｇ，１．８９ミリモル）を含有するフラスコへギ酸（７ｍＬ）とＨ_２Ｏ（７ｍＬ）を加えた。撹拌しながら１００℃で２時間加熱した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮して粗製の１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オン（５３０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程４：６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−オン（６００ｍｇ，２．２ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（３ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（３４８ｍｇ，２．２ミリモル）と炭酸カリウム（６０７ｍｇ，４．３９ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら９０℃で１時間加熱してから室温へ冷やした。この混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 3.06-3.17 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 6.62-6.69 (m, 1H), 6.83-6.90 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.00 (d, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 388。

実施例１０１：３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル

工程１：３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−ベンゾニトリルの製造

１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（３．５ｇ，１９．６ミリモル）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液へ３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（４．３ｇ，２１．４ミリモル）とＣｓ_２ＣＯ_３（１５．９ｇ，４８．７ミリモル）に続いてＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３５７ｍｇ，０．３９ミリモル）とＲｕｐｈｏｓ（３６４ｍｇ，０．２２ミリモル）をＮ_２下で加えた。１００℃で１６時間撹拌した後で、生じる混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈してからＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）と塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−ベンゾニトリル（４．０ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：３−フルオロ−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリルの製造

３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−ベンゾニトリル（４．０ｇ，１５．３ミリモル）、ギ酸（３０ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して３−フルオロ−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリル（４．１ｇ，粗製）を灰色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：３−［（３Ｚ）−３−（ジメチルアミノメチレン）−４−オキソ−１−ピペリジル］−５−フルオロ−ベンゾニトリルの製造

３−フルオロ−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリル（４．１ｇ，１８．８ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（４０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。冷やした後で、生成した黄色の固形物を濾過によって採取してからＰＥ（５０ｍＬ）で洗浄してさらに真空で乾燥させて、３−［（３Ｚ）−３−（ジメチルアミノメチレン）−４−オキソ−１−ピペリジル］−５−フルオロ−ベンゾニトリル（２．５ｇ）を淡緑色の固形物として得た。

工程４：３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリルの製造

３−［（３Ｚ）−３−（ジメチルアミノメチレン）−４−オキソ−１−ピペリジル］−５−フルオロ−ベンゾニトリル（５００ｍｇ，１．８３ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（７５８ｍｇ，５．４９ミリモル）とピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（３４８ｍｇ，２．２０ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら６０℃で２時間加熱してからＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。生じる混合物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（３２．８ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.99 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.08 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 333。

実施例１０２：３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル

工程１：３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−安息香酸メチルの製造

３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル（２．６ｇ，１１．２ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．６８ｇ，１１．７ミリモル）、及び炭酸セシウム（７．２７ｇ，２２．３ミリモル）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物へＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２０４ｍｇ，２２３μモル）とＲｕｐｈｏｓ（２０８ｍｇ，４４６μモル）をＮ_２下で加えた。生じる混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で希釈してからＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−フルオロ−安息香酸メチルを黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：３−フルオロ−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチルの製造

３−フルオロ−５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）安息香酸メチル（３．３ｇ，１１．２ミリモル）、ギ酸（８ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（８ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で５時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈してからＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の３−フルオロ−５−（４−オキソ−１−ピペリジル）安息香酸メチルを黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチルの製造

粗製の３−フルオロ−５−（４−オキソピペリジン−１−イル）安息香酸メチル（２．９ｇ，１１．５ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１．８３ｇ，１１．５ミリモル）と炭酸カリウム（３．１９ｇ，２３．１ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら９０℃で４時間加熱してからＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル（７００ｍｇ，１．９２ミリモル）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 3.37 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.85-6.93 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.39-7.55 (m, 2H), 8.79-8.93 (m, 1H), 8.99-9.11 (m, 2H), 8.99-9.11 (m, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 366。

実施例１０３：３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド

工程１：３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸の製造

３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル（６５０ｍｇ，１．７８ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ水酸化リチウム（８５．２ｍｇ，３．５６ミリモル）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加えた。生じる混合物を室温で撹拌して、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。この反応が完了した後で、この混合物を１．０ＮＨＣｌで中和して、真空で濃縮した。生成した沈殿を吸引によって採取して、３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（６００ｍｇ，１．７１ミリモル）を黄色の粘着固形物として得た。

工程２：３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミドの製造

３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（３０ｍｇ，８５．４μモル）、メチルアミン塩酸塩（１７．３ｍｇ，２５６μモル）、ＨＡＴＵ（６４．９ｍｇ，１７１μモル）、及びトリエチルアミン（７２．６ｍｇ，０．１ｍＬ，７１７μモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド（１５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 2.94 (s, 3H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.79-3.88 (m, 2H), 4.57-4.68 (m, 2H), 6.93-7.08 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.61-7.72 (m, 1H), 8.42-8.56 (m, 1H), 8.99-9.12 (m, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 365。

実施例１０４：３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド

３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（３０ｍｇ，８５．４μモル）、２，２，２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（３４．７ｍｇ，２５６μモル）、トリエチルアミン（７２．６ｍｇ，０．１ｍＬ，７１７μモル）、及びＨＡＴＵ（６４．９ｍｇ，１７１μモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した．生じる混合物を濾過して、濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄): δ 3.24-3.31 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 2H), 4.06-4.19 (m, 2H), 4.63-4.73 (m, 2H), 7.00-7.13 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.65-7.78 (m, 1H), 8.87-8.97 (m, 1H), 9.02-9.15 (m, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 433。

実施例１０５：３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド

３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（３０ｍｇ，８５．４μモル）、塩化アンモニウム（１３．７ｍｇ，２５６μモル）、トリエチルアミン（７２．６ｍｇ，０．１ｍＬ，７１７μモル）、及びＨＡＴＵ（６４．９ｍｇ，１７１μモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド（１０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄): δ 3.23-3.31 (m, 2H), 3.85 (t, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.89 (s, 8H), 7.02-7.11 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.05 (d, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 351。

実施例１０６：３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド

３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（４５ｍｇ，１２８μモル）、３−メトキシプロパン−１−アミン（２２．８ｍｇ，２５６μモル）、トリエチルアミン（７２．６ｍｇ，０．１ｍＬ，７１７μモル）、及びＨＡＴＵ（９７．４ｍｇ，２５６μモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド（１５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.83-1.97 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.51 (t, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.61-4.71 (m, 2H), 6.93-7.12 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.59-7.77 (m, 1H), 8.43-8.64 (m, 1H), 8.98-9.15 (m, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 423。

実施例１０７：３−フルオロ−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド

ＨＡＴＵ（９７．４ｍｇ，２５６μモル）、３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（４５ｍｇ，１２８μモル）、５−アミノペンタン−１−オール（２６．４ｍｇ，２５６μモル）、及びトリエチルアミン（７２．６ｍｇ，０．１ｍＬ，７１７μモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を濾過して、濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−フルオロ−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド（１５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 1.40-1.75 (m, 6H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.54-3.65 (m, 2H), 3.77-3.90 (m, 2H), 4.57-4.73 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 8.89 (br. s., 1H), 9.05 (d, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 437。

実施例１０８：６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１００．０ｇ，０．５０モル）のＤＭＦＤＭＡ（２９９．０ｇ，２．５モル）溶液を窒素下で撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２．０Ｌ）に溶かして、この溶液へ２−アミジノピリミジン塩酸塩（８７．８ｇ，０．５５モル）とＫ_２ＣＯ_３（１７３．９ｇ，１．２６モル）を連続的に加えた。撹拌しながら７０℃で３時間加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣をＤＣＭ（２．０Ｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）と塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．７ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．７ｇ，０．１５モル）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液へＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１９０ｍＬ，４．０Ｍ）をゆっくり加えた。生じる混合物を１５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をＭｅＯＨ（１．０Ｌ）で希釈した。この溶液へ塩基性樹脂（５００ｇ，ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ（登録商標）Ａ２１）を少量ずつ加えて、生じる混合物をｐＨ＞７まで、１５℃で１時間撹拌してから濾過した。この固形物をＤＣＭとＭｅＯＨの混合物（１２００ｍＬ，ｖ／ｖ＝１：１）で洗浄した。採取した濾液を真空で濃縮して、２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３９．０ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程３：６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン（３００ｍｇ，１．６９ミリモル）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（６５３ｍｇ，５．０６ミリモル）と２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５４０ｍｇ，２．５３ミリモル）を加えた。次いで、この反応容器を密封して、マイクロ波において１５０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、生じる混合物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６．９ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.04 (d, 1H), 8.85 (s, 1H) 7.45 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.31 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 355。

実施例１０９と実施例１１０：６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２，４，６−トリフルオロピリジン（１．０ｇ，７．５１ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（３．１２ｇ，２２．５ミリモル）と２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．４４ｇ，９．７７ミリモル）を加えた。次いで、この反応容器を密封して、マイクロ波において１５０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。生じる混合物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，実施例１０９）を黄色の固形物として、そして６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，実施例１１０）を黄色の固形物として得た。

実施例１０９：６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.06 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.37 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 327。

実施例１１０：６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.03 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.92-6.09 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.31 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 327。

実施例１１１：６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液へＮａＯＭｅ（０．８５ｍＬ，０．１５ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら８０℃で２時間加熱してから、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。生じる混合物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.04 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.31 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 339。

実施例１１２：６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液へＮａＯＭｅ（０．８５ｍＬ，０．１５ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら８０℃で１時間加熱してから、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。生じる混合物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１９ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NM (400 MHz, CDCl₃): δ 9.05 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 3.34 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 339。

実施例１１３：６−（４，６−ジクロロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：８−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンと８−（４，６−ジクロロ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（２．０ｇ，１１．０ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（３．０ｇ，２１．９ミリモル）と２，４，６−トリクロロピリジン（２．９５ｇ，１６．４ミリモル）を加えた。次いで、この反応容器を密封して、マイクロ波において１５０℃で１時間加熱した。生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈してから塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、８−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４００ｍｇ）を黄色のオイルとして、そして８−（４，６−ジクロロ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：１−（４，６−ジクロロ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（４，６−ジクロロ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３００ｍｇ，１．０４ミリモル）、ギ酸（３ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（３ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈してから、水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（５０ｍＬ）、及び塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、１−（４，６−ジクロロ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オン（２４０ｍｇ）を白色の固形物として得た。

工程３：６−（４，６−ジクロロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（４，６−ジクロロ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オン（１７０ｍｇ，０．６９ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。冷やした後で、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かして、この溶液へピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２９０ｍｇ，１．８３ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（５７５ｍｇ，４．１６ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱してから室温へ冷やして、真空で濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４，６−ジクロロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１４．３ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.04 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.32 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 359。

実施例１１４：６−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：１−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−オンの製造

８−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４００ｍｇ，１．３８ミリモル）のギ酸（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈してから、水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（５０ｍＬ）、及び塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、１−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−オン（２１０ｍｇ）を白色の固形物として得た。

工程２：６−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−オン（２１０ｍｇ，０．８６ミリモル）のＤＭＦＤＭＡ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。冷やした後で、生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かして、この溶液へピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２９０ｍｇ，１．８３ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（５７５ｍｇ，４．１６ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱してから、室温へ冷やして真空で濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１４ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.06 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.37 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 359。

実施例１１５と実施例１１６：６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２，４−ジクロロ−６−メトキシピリジン（１５０ｍｇ，０．８４ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（２３３ｍｇ，１．６９ミリモル）と２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２６９ｍｇ，１．２６ミリモル）を加えた。次いで、この反応容器を密封して、マイクロ波反応器において１５０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈して、生じる混合物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１１．５ｍｇ）と６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７．４ｍｇ）をともに白色の固形物として得た。

実施例１１５：６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.53-9.33 (m, 3H), 7.46 (br. s., 1H), 6.30 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.31 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

実施例１１６：６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.05 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.33 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

実施例１１７：６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

３−ブロモ−５−フルオロアニソール（８７．６ｇ，０．４９モル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１００．０ｇ，０．４９モル）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（１１７．２ｇ，１．２２モル）、ＢＩＮＡＰ（１２．１ｇ，０．０２モル）、及びＰｄ_２ｄｂａ_３（８．９ｇ，０．０１モル）のトルエン（１．３Ｌ）中の混合物を窒素下で撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液をＤＣＭ（３．０Ｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７８．２ｇ）を黄色のオイルとして得た。

８−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７８．２ｇ，０．２９モル）、ギ酸（４００ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．０Ｌ）で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄してから無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（４２．０ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程３：６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（４２．０ｇ．０．１５モル）とＤＭＦＤＭＡ（４００ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（７００ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２６．２ｇ，０．１７モル）とＫ_２ＣＯ_３（５０．３ｇ，０．３６モル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら６０℃で２時間加熱してから、室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．０Ｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０．８ｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.03 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.37-7.48 (m, 1H), 6.27-6.38 (m, 2H), 6.17 (dt, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.32 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 338。

実施例１１８：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

工程１：１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの製造

３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン（４．０ｇ，２０．５ミリモル）のＨ_２ＳＯ_４（９０ｍＬ，３０％）中の混合物を０℃へ冷やして、この混合物へＮａＮＯ_２（２．８３ｇ，４１．０ミリモル）を加えた。０℃で０．５時間撹拌した後で、生じる混合物をＣｕＢｒ（５．８６ｇ，４１．０ミリモル）、ＣｕＢｒ_２（９．１４ｇ，４１．０ミリモル）のＨＢｒ（５０ｍＬ）溶液へゆっくり加えた。生じる混合物を１０℃で１６時間撹拌してからＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．９ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造

１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．９ｇ，１６．２ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（４．２４ｇ，１６．４ミリモル）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（３．８９ｇ，４０．５ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（１２０ｍｇ）、及びＰｄ_２ｄｂａ_３（８０ｍｇ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物を窒素下で撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．６ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造

８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．６ｇ，５．０モル）のギ酸（１５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈してから、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（９３０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程４：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（８３０ｍｇ．３．００ミリモル）のＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で４時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かして、この溶液へ２−アミジノピリミジン塩酸塩（５００ｍｇ，３．１５ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（９１１ｍｇ，６．６ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら６０℃で２時間加熱して、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ，収率６８．４％）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.05 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.79-6.97 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.54-3.68 (m, 2H), 3.38 (t, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H)⁺]: 392。

実施例１１９：２−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）チアゾール

工程１：１−チアゾール−２−イルピペリジン−４−オールの製造

２−ブロモチアゾール（１０．０ｇ，６０．９７ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．３ｇ，１３４．２ミリモル）と４−ヒドロキシピペリジン（９．３ｇ，９１．４５ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をＥＡ（３００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−チアゾール−２−イルピペリジン−４−オール（２．３ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：１−チアゾール−２−イルピペリジン−４−オンの製造

１−チアゾール−２−イルピペリジン−４−オール（２．１０ｇ，１１．４０ミリモル）のＥＡ（２５ｍＬ）溶液に２−ヨージル安息香酸（３．５１ｇ，１２．５４ミリモル）を加えた。撹拌しながら８０℃で１６時間加熱した後で、生じる混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_３の飽和水溶液（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−チアゾール−２−イルピペリジン−４−オン（４５０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：２−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）チアゾールの製造

１−チアゾール−２−イルピペリジン−４−オン（４５０ｍｇ，２．４７ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶かして、この溶液へＫ_２ＣＯ_３（７０５ｍｇ，５．０６０ミリモル）とピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（３６８ｍｇ，２．３１８ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱してから真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）チアゾール（３３ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.13 (t, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 297。

生物学的実施例
実施例１２０材料と方法
ＨＢＶ細胞系
１０％胎仔ウシ血清（Invitrogen）と２００ｍｇ／Ｌの最終濃度でのＧ４１８（Invitrogen）を補充して５％ＣＯ_２において３７℃で維持した、ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ培地（Invitrogen，カリフォルニア州カールスバッド、アメリカ）において、恒常的にＨＢＶを発現する細胞系であるＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Acs et al. Proc Natl Acad Sci USA, 84, (1987), 4641-4）を培養した。

ＨＢｓＡｇアッセイ
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、白色の９６ウェルプレート中へ１．５×１０^４個の細胞／ウェルで、同一２検体で播いた。この細胞をＤＭＳＯ中の化合物の３倍系列希釈液で処理した。すべてのウェルにおいて最終ＤＭＳＯ濃度は１％であって、薬物無しの対照としてＤＭＳＯを使用した。

ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Autobio Diagnostics 社、鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を使用して、分泌されるＨＢＶ抗原のレベルを半定量的に測定した。検出には、５０μＬ／ウェルの培養上清を使用して、ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Autobio Diagnostics 社、鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を使用してＨＢｓＡｇを定量し、その上清の５０μＬをＣＬＩＡアッセイプレートへ移して、各ウェルへ５０μＬの酵素コンジュゲート試薬を加えた。このプレートを密封して、室温で１時間、穏やかに振り混ぜた。上清−酵素混合物を捨てて、ウェルを３００μＬのＰＢＳで６回洗浄した。残余の液体は、吸収性ティッシュペーパーの上でＣＬＩＡプレートを裏返すことによって除去した。各ウェルへ２５μＬの基質Ａと基質Ｂを加えた。１０分のインキュベーションの後で、ルミノメータ（Mithras LB 940 マルチモード・マイクロプレートリーダー）を使用して輝度を測定した。用量応答曲線を作成して、E-WorkBook Suite（ID Business Solutions 社、ギルドフォード、イギリス）を使用することによって、ＩＣ_５０値を外挿した。ＩＣ_５０は、ＨＢｓＡｇ分泌が「薬物無し」対照と比較して５０％抑制される場合の化合物濃度（又は条件付き培地の対数希釈度）と定義した。

式Ｉによる化合物について、本明細書に記載のようにＨＢｓＡｇを阻害するその能力を検定した。上記アッセイにおいて本実施例を検定して、５０μＭ未満のＩＣ_５０を有することを見出した。式Ｉの特別な化合物は、０．５０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。ＨＢｓＡｇアッセイの結果を表１に示す。

表１：ＨＢｓＡｇアッセイにおける実施例の活性データ

ＨＢＶＤＮＡアッセイ
本アッセイでは、リアルタイムｑＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ）を利用して、細胞外ＨＢＶＤＮＡコピー数を直接測定する。９６ウェルマイクロタイタープレートにＨｅｐＧ２．２．１５細胞を播いた。内側ウェルだけを利用して、細胞培養の間に観測される「エッジ効果」を抑えて、外側ウェルは完全培地で充たして、試料蒸発を最少化するのに役立てた。翌日、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を洗浄して、その培地を、同一３検体で、様々な濃度の試験化合物を含有する完全培地と交換した。陽性対照として３ＴＣを使用する一方、陰性対照（ウイルス対照、ＶＣ）として、培地単独を細胞へ加えた。３日後、この培地を、適正に希釈された薬物を含有する新鮮培地と交換した。試験化合物の初回投与から６日後、細胞培養上清を回収し、プロナーゼで処理してから、リアルタイムｑＰＣＲ／ＴａｑＭａｎアッセイにおいて使用して、ＨＢＶＤＮＡコピー数を定量した。ＨＢＶＤＮＡレベルの低下より、抗ウイルス活性（ＩＣ_５０）を計算した。

本発明の化合物について、本明細書に記載のようにＨＢＶＤＮＡを阻害するその能力を検定した。上記アッセイにおいて本実施例を検定して、５０μＭ未満のＩＣ_５０を有することを見出した。ＨＢＶＤＮＡアッセイの結果を表２に示す。

表２：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における抗ＨＢＶＤＮＡ産生活性

Claims

式Ｉ：

［式中：
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、水素、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^３は、フェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^６、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８より独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフェニル；チオフェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びハロゲンより独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるチオフェニル；フラニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びハロゲンより独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフラニル；Ｎ含有ヘテロアリール；又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、及び−ＳＯ_２Ｒ^６より独立して選択される１、２、又は３の置換基で置換されるＮ含有ヘテロアリールであり；ここで
Ｒ^４は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、又はフェニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^７とＲ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルより独立して選択され；
Ｑは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、他方はＣ又はＮである］の化合物又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマーの、ＨＢＶ感染症の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、水素、ヒドロキシ、ハロＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^３は、フェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^６、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８より独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフェニル；チオフェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びハロゲンより独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるチオフェニル；フラニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びハロゲンより独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフラニル；Ｎ含有ヘテロアリール；又はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、及び−ＳＯ_２Ｒ^６より独立して選択される１、２、又は３の置換基で置換されるＮ含有ヘテロアリールであり；ここで
Ｒ^４は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、又はフェニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^７とＲ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルより独立して選択され；
Ｑは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、他方はＣ又はＮである、式Ｉの化合物［但し、６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンは、除外される］、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー。
Ｒ^１が水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、水素、ヒドロキシ、フェニルＣ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^３が、フェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^６、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８より独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフェニル；チアゾリル；Ｃ_１−６アルコキシによって置換されるキノリル；Ｃ_１−６アルコキシによって置換されるイソキノリル；Ｃ_１−６アルコキシ及びハロゲンより独立して選択される１又は２の置換基で置換されるピリミジニル；ピリジニル；又は、Ｃ_１−６アルコキシ及びハロゲンより独立して選択される１又は２の置換基で置換されるピリジニルであり；ここで、
Ｒ^４が、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５が、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、又はフェニルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６が、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジＣ_１−６アルキルアミノであり；
Ｒ^７とＲ^８が、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルより独立して選択され；
Ｑが、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、又はハロゲンであり；
ＵがＣであり、ＷがＣであり、そしてＺがＣである；又はＵ、Ｗ、及びＺの１つがＮであって、他の２つがＣであり；
ＸとＹの一方がＮであって、他方がＣ又はＮである、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー。
ＵがＣであり；
Ｗが、Ｃであり；
Ｘが、Ｎであり、；
Ｙが、Ｃ又はＮであり；
Ｚが、Ｃ又はＮである、請求項２又は請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー。
Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が水素であり、Ｑが水素である、請求項２〜請求項４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー。
Ｒ^３が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、−ＯＲ^５、及び−ＳＯ_２Ｒ^６より独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフェニルであり、ここでＲ^５が、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、又はフェニルＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^６が、Ｃ_１−６アルキル；又はハロゲン及びＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１又は２の置換基によって置換されるピリジニルである、請求項２〜請求項５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー。
Ｒ^３が、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、ベンジルオキシ、及びメチルスルホニルより独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフェニル；又はフルオロ、クロロ、及びメトキシより独立して選択される１又は２の置換基によって置換されるピリジニルである、請求項２〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー。
Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、ハロゲン、シアノ、及び−ＯＲ^５より独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフェニルであり、ここでＲ^５が、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル；又はハロゲン及びＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１又は２の置換基によって置換されるピリジニルであり；
Ｑが、水素であり；
Ｕが、Ｃであり；
ＷがＣであり、ＺがＣである；又はＷとＺの一方がＮであって、他方がＣであり；
Ｘが、Ｎであり；
Ｙが、Ｃ又はＮである、請求項２又は請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー。
Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシプロポキシ、及びメトキシプロポキシより独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されるフェニル；又はフルオロ、クロロ、及びメトキシより独立して選択される１又は２の置換基によって置換されるピリジニルであり；
Ｑが、水素であり；
Ｕが、Ｃであり；
ＷがＣであり、ＺがＣである；又はＷ及びＺの一方がＮであって、他方がＣであり；
Ｘが、Ｎであり；
Ｙが、Ｃ又はＮである、請求項２、請求項３、又は請求項８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー。
６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（５−メチル−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（３−メチル−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（５−クロロ−２−ピリジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
８−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−メチル−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド；
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２−ピリジル）−６−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸メチル；
５−ブロモ−２−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸メチル；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−エトキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（４−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（６−メトキシ−２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピラジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチル；
４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸；
６−（２−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２，６−ビス（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２−ピリジル）−６−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２−ピリジル）−６−（３−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−ピリミジン−２−イル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−メトキシ−４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（ｐ−トリル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
８−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−４−プロポキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−フルオロ−４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−メトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゾニトリル；
６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−メトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸；
２−エトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸；
２−ブトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸；
６−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（８−メトキシ−３−イソキノリル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−メトキシ−７−キノリル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−メトキシ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−６−メトキシ−４−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
４−メトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−エトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−ベンジルオキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−プロピル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン；
６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−オール；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］エタノール；
２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン；
６−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル；
３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
３−フルオロ−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−５−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４，６−ジクロロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）チアゾールより選択される、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー。
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−エトキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピラジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−メトキシ−４−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゾニトリル；
６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−メトキシ−４−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２，３−ジフルオロ−５−［２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−オール；
２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
６−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４，６−ジクロロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンより選択される、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエナンチオマー。
請求項２〜請求項１１のいずれか１項に記載の化合物の製造のための方法であって、
（ａ）式（Ａ）：

の化合物の式（Ｂ）：

の化合物との環化；
（ｂ）式（Ｃ）：

の化合物の式（Ｄ）：

の化合物とのカップリング；
（ｃ）式（Ｅ）：

の化合物の式（Ｆ）：

の化合物とのカップリング；又は
（ｄ）式（Ｇ）：

の化合物の式（Ｈ）：

の化合物とのカップリングを含んでなる、前記方法［式中、Ｒ^１〜Ｒ^３、Ｑ、Ｕ、Ｗ、及びＺは、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に定義される通りであり、ＦＧは、ＯＨ、ＮＨ_２、ボロン酸、又はピナコールエステルであり、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−メシル、又はＯ−トシルである］。
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の化合物と治療的に不活性な担体を含んでなる医薬組成物。
請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の化合物の、ＨＢＶ感染症の治療又は予防への使用。
請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の化合物の、ＨＢＶ感染症の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の化合物の、ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害への、又はＨＢＶＤＮＡ産生の阻害への使用。
ＨＢＶ感染症の治療又は予防のための、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１２の方法に従って製造される場合の、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の化合物。
ＨＢＶ感染症の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
本明細書に記載される、本発明。