CN108794456B - 一类抗乙肝药物、其制备方法、药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类抗乙肝药物、其制备方法、药物组合物及其用途。本发明提供下式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐。本发明的式A化合物具有高的抗乙肝活性，适于药用，具有临床应用价值。且本发明中抗乙肝药物的制备方法简单，操作方便，适于工业化的大规模生产。

Description

一类抗乙肝药物、其制备方法、药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类抗乙肝药物、其制备方法、药物组合物及其用途。
背景技术
乙型病毒性肝炎是发病率最高的疾病之一，全球乙肝病毒携带者高达3亿，目前临床有效的抗乙肝病毒药物主要为干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯及近期上市的富马酸替诺福韦艾拉酚胺。但是干扰素的有效率只有30-50％，而且有剂量限制性的毒副作用；拉米夫定有确切的抗乙肝病毒作用，但是易产生耐药性，连续使用2年后，耐药性的发生率高达40-50％，阿德福韦酯具有一定的肾毒性，富马酸替诺福韦二吡呋酯及近期上市的富马酸替诺福韦艾拉酚胺具有较高治疗乙肝的作用，但不能有效清除乙肝病毒，恩替卡韦也具有一定的肾毒性。因此，研究新的能够有效抑制乙肝病毒的药物，尤其是用作治疗或预防乙型肝炎的药物具有重要的意义。
发明内容
为改善上述问题，本发明提供下式A所示的化合物：
Figure BDA0001646517540000011
其中，B、E相同或不同，彼此独立地代表CRa或N；
X、Y相同或不同，彼此独立地代表H、无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40亚烷基、C1-40烷氧基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
R1、R2、R3、R8相同或不同，彼此独立地代表H、无取代或任选被一个或多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
或者，R1、R2、R3、R8中任意两个相邻的基团，例如R8和R1、R1和R2、R2和R3，与其所连接的原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Re取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；
R4、R5相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、NRfRg、无取代或任选被一个或多个Rh取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
或者，R4、R5与其所连接的原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Rj取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；
R6、R7相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、NRfRg、
Figure BDA0001646517540000021
无取代或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
或者，R6、R7与其所连接的原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Rs取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；
Ra选自H、无取代或任选被一个或多个Rt取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
每一个Rb、Rd、Re、Rh、Rj、Rm、Rs、Rt相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、＝O、-NO2、无取代或任选被一个或多个Rk取代的下列基团：-NH2、C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；
每一个Rf、Rg相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个或多个Rv取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；
Rn选自无取代或任选被一个或多个Rz取代的下列基团：NH2、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
每一个Rk、Rv、Rz相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、＝O、-NO2、-NH2、或下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
Figure BDA0001646517540000031
代表单键或不成键。
根据本发明示例性的实施方案，B、E相同或不同，彼此独立地代表CH或N；
根据本发明示例性的实施方案，X、Y相同或不同，彼此独立地代表H、无取代或任选被一个或多个＝O取代的下列基团：C1-8烷基、C1-8亚烷基，例如X、Y代表H、甲基、亚甲基、被＝O取代的亚甲基；
根据本发明示例性的实施方案，R1、R2、R3、R8相同或不同，彼此独立地代表H、C1-8烷氧基，例如H、甲氧基；
或者，R1、R2、R3、R8中任意两个相邻的基团，例如R8和R1、R1和R2、R2和R3，优选R2和R3，与其所连接的原子一起形成下列环系：3-8元杂环基；
根据本发明示例性的实施方案，R4、R5相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、NRfRg、C1-8烷基、C1-8烷氧基，例如F、Cl、甲氧基、-N(CH3)2；
或者，R4、R5与其所连接的原子一起形成下列环系：3-8元杂环基；
根据本发明示例性的实施方案，R6、R7相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、NRfRg、
Figure BDA0001646517540000032
C1-8烷基、C1-8烷氧基，例如H、F、Cl、甲氧基、
Figure BDA0001646517540000033
或者，R6、R7与其所连接的原子一起形成下列环系：3-8元杂环基；
根据示例性的实施方案，所述式A化合物选自包括但不限于如下化合物：
Figure BDA0001646517540000034
Figure BDA0001646517540000041
Figure BDA0001646517540000051
Figure BDA0001646517540000061
Figure BDA0001646517540000071
Figure BDA0001646517540000081
Figure BDA0001646517540000091
本发明还提供上述式A化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)中间体III的合成：化合物I与化合物II进行反应得到化合物III；
Figure BDA0001646517540000092
(2)中间体IV的合成：步骤(1)得到的化合物III与三氯氧磷进行反应得到化合物IV；
Figure BDA0001646517540000093
(3)中间体V的合成：步骤(2)得到的化合物IV进行反应得到化合物V；
Figure BDA0001646517540000101
(4)中间体VI的合成：步骤(3)得到的化合物V进行反应得到化合物VI；
Figure BDA0001646517540000102
(5)化合物A-1合成：步骤(4)得到的化合物VI与化合物VII进行反应得到化合物A-1；
Figure BDA0001646517540000103
以及任选的步骤(6)化合物A-2合成：将步骤(5)得到的化合物A-1与化合物R-L进行反应得到化合物A-2；
Figure BDA0001646517540000104
其中B、E、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8具有如上所述定义；
Y’具有如上所述Y的定义；
化合物R-L中的R可以为X-Y’，其中X、Y’具有如上所述定义；
化合物R-L中的L选自离去基团，例如Cl、Br或I。
根据本发明的制备方法，步骤(1)中，
所述反应可以在20℃至100℃温度下进行；
所述反应为缩合反应；
所述反应可以加入缩合剂；所述缩合剂可以选自EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)、HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、BOP-Cl(双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯)、DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)中的一种、两种或多种；
所述反应可以加入碱，所述碱可以选自三乙胺、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、N-甲基吗啉、DMAP中的一种、两种或多种；
所述反应的溶剂可以选自卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂中的一种、两种或多种；例如二氯甲烷、DMF、四氢呋喃、甲苯。
根据本发明的制备方法，步骤(2)中，
所述反应可以在20℃至100℃温度下进行；
所述反应可以加入碱，所述碱可以为有机碱或无机碱，优选为无机碱，例如氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸钠、磷酸氢二钠；
所述反应的溶剂可以选自芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂中的一种、两种或多种，例如甲苯、二氯甲烷、乙腈。
根据本发明的制备方法，步骤(3)中，
所述反应可以在20℃至100℃温度下进行；
所述反应可以加入还原剂，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、乙酰硼氢化钠、钯催化剂、铂催化剂、钌催化剂，例如Ru[(R,R)-TsDPEN(P-cymene)]；
所述反应可以加入缓冲物质，例如HCOOH/NEt3；
所述反应的溶剂可以选自醚类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂中的一种、两种或多种，例如四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、DMF。
根据本发明的制备方法，步骤(4)中，
所述反应可以在20℃至100℃温度下进行；
所述反应可以加入酸或碱，优选加入碱；
所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种、两种或多种；
所述反应的溶剂可以选自醇类溶剂、醚类溶剂、水中的一种、两种或多种，例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲醇/水、乙醇/水、四氢呋喃/水。
根据本发明的制备方法，步骤(5)中，
所述反应可以在20℃至100℃温度下进行；
所述反应可以为缩合反应；
所述反应可以加入缩合剂；所述缩合剂可以选自EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)、HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、Bop-Cl(双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯)、DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)中的一种、两种或多种；
所述反应可以加入碱，所述碱可以选自三乙胺、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、N-甲基吗啉、DMAP中的一种、两种或多种；
所述反应的溶剂可以选自卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂中的一种、两种或多种，例如二氯甲烷、DMF、四氢呋喃、甲苯。
根据本发明的制备方法，步骤(6)中，
所述反应可以在20℃至100℃温度下进行；
所述反应可以加入碱，所述碱可以为氢化钠、氨基钠、氢氧化钠、氢氧化钾；
所述反应的溶剂可以为酰胺类溶剂，例如DMF。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐中的一种、两种或者多种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还任选包含其药学上可接受的辅料，例如载体、赋形剂；所述辅料选自下列中的一种、两种或多种：崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂或填充剂、粘合剂、着色剂。
本发明还提供式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐中的一种、两种或者多种在制备药物中的用途。
根据本发明的实施方案，所述药物用于预防或治疗与乙肝相关的疾病。
本发明还提供治疗或预防乙肝相关疾病的方法，包括向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐一种、两种或多种。
有益效果
本发明制备的式A化合物具有高的抗乙肝活性，适于药用，具有临床应用价值。且本发明的抗乙肝药物制备方法简单，操作方便，适于工业化的大规模生产。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
术语“C1-40烷基”应理解为优选表示具有1～40个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，优选为C1-10烷基。“C1-10烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5、6个碳原子(“C1-6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C2-40烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-10烯基”。“C2-10烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-3烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C2-40炔基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-C10炔基”。术语“C2-C10炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～20个碳原子，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“3-20元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3个彼此独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离目标化合物。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或硫酸氢盐、或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
由于本发明的化合物可存在多个成盐位点，所述“药学上可接受的盐”不仅包括本发明化合物其中1个成盐位点上形成的盐，而且还包括其中2、3或全部成盐位点上形成的盐。为此，所述“药学上可接受的盐”中式A化合物与成盐所需的酸的根离子(阴离子)或碱的阳离子摩尔比可以在较大的范围内变化，例如可以是4:1～1:4，如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3等。
根据本发明，药学上可接受的阴离子包括选自由无机酸或有机酸电离生成的阴离子。所述“无机酸”包括但不限于盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸。所述“有机酸”包括但不限于甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。赋形剂种类的实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。适用于上述制剂的典型的药学上可接受的载体的实例为：糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉类，例如玉米淀粉、木薯淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类，例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸碱土金属盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油类，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和负离子表面活性剂；乙二醇聚合物；脂肪醇类；和谷物水解固形物以及其它无毒的可相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、着色剂等在药物制剂中常用到的辅料。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
(1R,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6,7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0001646517540000181
第一步：
化合物1a(26.9g，100.0mmol)、化合物1b(16.6g，100.0mmol)、DIPEA(19.4g，150.0mmol)溶于DMF(200ml)中，室温下加入HATU(45.6g，120.0mmol)搅拌反应4小时，TLC检测反应，反应完毕后将反应液倒入水(500ml)中，析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到类白色固体31.4g，收率75.3％。
第二步：
将化合物1c(31.0g，74.3mmol)溶于乙腈(300ml)中，滴加30ml三氯氧磷，回流反应4小时，TLC检测反应，反应完毕后减压除去溶剂，加入乙酸乙酯(300ml)，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7-8，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到油状液体(未经纯化直接用于下一步反应)。
第三步：
将上述得到的油状物1d溶于DMF(200ml)中，用氮气脱气，加入Ru[(R,R)-TsDPEN(P-cymene)](500mg)和200ml HCOOH/NEt3(5/2)，室温搅拌8小时，反应完毕后用饱和碳酸氢钠淬灭反应，用乙酸乙酯(200mlx2)萃取，合并有机层，干燥，过滤，柱层析分离得到淡黄色固体16.7g，收率56.0％。
第四步：
将化合物1e(16.0g，39.9mmol)溶于乙醇(200ml)和水(100ml)中，于25℃加入氢氧化钠(3.2g，79.7mmol)，搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后减压除去乙醇，用稀盐酸调pH至6-7，加入乙酸乙酯(100mlx2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体12.3g，收率79.6％。
第五步：
将化合物1f(12.0g，31.0mmol)、3-氯-4-氟苯胺(4.5g，31.0mmol)、DIPEA(6.0g，46.5mmol)溶于DMF(50ml)中，于25℃加入HATU(114.1g，37.2mmol)，搅拌反应2小时，TLC检测反应，反应完毕后就加入水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mlx2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体9.2g，收率57.6％，MS-ESI:m/z＝515.9[M+1]。
实施例2
(1R,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-N-(4-氯-3-氟苯基)-6,7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法制备，MS-ESI:m/z＝515.1[M+1]。
Figure BDA0001646517540000191
实施例3
(1R,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-N-(4-氟苯基)-6,7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法制备，MS-ESI:m/z＝481.1[M+1]。
Figure BDA0001646517540000192
实施例4
(1R,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-N-(3,4-二氟苯基)-6,7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法制备，MS-ESI:m/z＝499.1[M+1]。
Figure BDA0001646517540000201
实施例5
(1R,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-N-(3,5-二氯苯基)-6,7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法制备，MS-ESI:m/z＝532.1[M+1]。
Figure BDA0001646517540000202
实施例6
(1R,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-N-(2-氯-4-氟苯基)-6,7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法制备，MS-ESI:m/z＝515.1[M+1]。
Figure BDA0001646517540000203
实施例7
(1R,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-6,7,8-三甲氧基-N-(4-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法制备，MS-ESI:m/z＝556.1[M+1]。
Figure BDA0001646517540000211
实施例8
(1R,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-N-(2,6-二氯吡啶-4-基)-6,7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法制备，MS-ESI:m/z＝533.1[M+1]。
Figure BDA0001646517540000212
实施例9
(1R,3S)-1-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-6,7,8-三甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法制备，MS-ESI:m/z＝493.1[M+1]。
Figure BDA0001646517540000213
实施例10
(1R,3S)-N-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-6,7,8-三甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法制备，MS-ESI:m/z＝523.1[M+1]。
Figure BDA0001646517540000221
实施例11(7S,9R)-9-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧戊烷并[4,5-h]异喹啉-7-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法制备，MS-ESI:m/z＝469.1[M+1]。
Figure BDA0001646517540000222
实施例12
(7S,9R)-9-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-N-(4-氯-3-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧戊烷并[4,5-h]异喹啉-7-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法制备，MS-ESI:m/z＝469.1[M+1]。
Figure BDA0001646517540000223
实施例13
(7S,9R)-9-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-N-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧戊烷并[4,5-h]异喹啉-7-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法制备，MS-ESI:m/z＝435.1[M+1]。
Figure BDA0001646517540000231
实施例14
(7S,9R)-9-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-N-(3,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧戊烷并[4,5-h]异喹啉-7-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法制备，MS-ESI:m/z＝453.1[M+1]。
Figure BDA0001646517540000232
实施例15
(7S,9R)-9-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-N-(3,5-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧戊烷并[4,5-h]异喹啉-7-甲酰胺的制备
参考实施例1的方法制备，MS-ESI:m/z＝486.1[M+1]。
Figure BDA0001646517540000233
实施例16
(6R)-6-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7,8,9-三甲氧基-3,4,11,11a-四氢-2H-哌啶并[1,2-b]异喹啉-1(6H)-酮的制备
将实施例1制备的化合物1(1.0g，2.0mmol)溶于DMF(20ml)中，室温下加入氢化钠(400mg，5mmol)，搅拌反应30分钟，室温下加入1,2-二溴乙烷(376mg，2.0mmol)，搅拌反应4小时，TLC检测反应，反应完毕加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mlx2)提取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到类白色固体540mg，收率50.0％。MS-ESI:m/z＝541.1[M+1]。
实施例17
(6R)-6-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-2-(4-氯-3-氟苯基)-7,8,9-三甲氧基-3,4,11,11a-四氢-2H-吡嗪并[1,2-b]异喹啉-1(6H)-酮的制备
参考实施例16的方法进行制备，MS-ESI:m/z＝541.1[M+1]。
Figure BDA0001646517540000242
实施例18生物活性测定
通过定量多聚酶链反应(PCR)法测定目标化合物对HBV DNA的抑制作用：Hep G2.2.15细胞培养于含10％小牛血清的DMEM培养液中，在体积分数5％CO2培养箱中孵育，然后将细胞接种于96孔板中，每孔细胞数为3x104个，继续培养，当细胞密度达到80％左右，弃去旧培养液，加入含有不同药物浓度的新培养液，设置3个平行孔，每隔2天更换培养液。在给药后第10天，去100uL上清，通过定量PCR的方法，测定HBV DNA的含量，计算50％抑制浓度，即为IC50值。
结果显示，实施例化合物1-17的IC50值均为25μg·mL-1以下，其中实施例3和16的IC50值介于5至8μg·mL-1之间，实施例4和7的IC50值介于0.5至1.5μg·mL-1之间，实施例16的IC50值为0.12μg·mL-1。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.式A所示的化合物：
Figure FDA0002470146360000011
其中，“------”代表不成键；
B、E代表CH或N；
X代表H；
Y代表H或C1-6烷基；
R1、R2、R3相同或不同，彼此独立地代表H或C1-8烷氧基；
或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成下列环系：4-6元含O杂环基；
R8为H；
R4、R5相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、C1-8烷氧基、-N(CH3)2；
或者，R4、R5与其所连接的原子一起形成下列环系：4-6元含O杂环基；
R6、R7相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、C1-8烷氧基、
Figure FDA0002470146360000012
或者，R6、R7与其所连接的原子一起形成下列环系：4-6元含O杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式A化合物选自如下化合物：
Figure FDA0002470146360000013
Figure FDA0002470146360000021
Figure FDA0002470146360000031
Figure FDA0002470146360000041
Figure FDA0002470146360000051
3.权利要求1或2所述式A化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)中间体III的合成：化合物I与化合物II进行反应得到化合物III；
Figure FDA0002470146360000061
(2)中间体IV的合成：步骤(1)得到的化合物III与三氯氧磷进行反应得到化合物IV；
Figure FDA0002470146360000062
(3)中间体V的合成：步骤(2)得到的化合物IV进行反应得到化合物V；
Figure FDA0002470146360000063
(4)中间体VI的合成：步骤(3)得到的化合物V进行反应得到化合物VI；
Figure FDA0002470146360000064
(5)化合物A-1合成：步骤(4)得到的化合物VI与化合物VII进行反应得到化合物A-1；
Figure FDA0002470146360000071
其中B、E、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8具有如上所述定义。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(1)中，
所述反应在20℃至100℃温度下进行；
所述反应为缩合反应；
所述反应加入缩合剂；所述缩合剂选自EDCI、HATU、BOP-Cl、DCC中的一种、两种或多种；
所述反应加入碱，所述碱选自三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉、DMAP中的一种、两种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(2)中，
所述反应在20℃至100℃温度下进行；
所述反应加入碱，所述碱为有机碱或无机碱。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(3)中，
所述反应在20℃至100℃温度下进行；
所述反应加入还原剂，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、乙酰硼氢化钠、钯催化剂、铂催化剂、钌催化剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(4)中，
所述反应在20℃至100℃温度下进行；
所述反应加入碱；
所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种、两种或多种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(5)中，
所述反应在20℃至100℃温度下进行；
所述反应加入缩合剂；所述缩合剂选自EDCI、HATU、Bop-Cl、DCC中的一种、两种或多种；
所述反应加入碱，所述碱选自三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉、DMAP中的一种、两种或多种。
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1或2所述式A所示的化合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含其药学上可接受的辅料，所述辅料选自下列中的一种、两种或多种：崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂或填充剂、粘合剂、着色剂。
11.权利要求1或2所述的式A化合物，或权利要求9或10所述的药物组合物在制备药物中的用途；
所述药物用于预防或治疗与乙肝相关的疾病。
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