JP6806709B2 - ウイルス感染症の治療と予防のための新規置換アミノチアゾロピリミジンジオン - Google Patents
ウイルス感染症の治療と予防のための新規置換アミノチアゾロピリミジンジオン Download PDFInfo
- Publication number
- JP6806709B2 JP6806709B2 JP2017558958A JP2017558958A JP6806709B2 JP 6806709 B2 JP6806709 B2 JP 6806709B2 JP 2017558958 A JP2017558958 A JP 2017558958A JP 2017558958 A JP2017558958 A JP 2017558958A JP 6806709 B2 JP6806709 B2 JP 6806709B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrahydrofuran
- amino
- thiazolo
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 33
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title description 4
- YGAUBTRECCGXSL-UHFFFAOYSA-N NC1=NC2=C(C=N1)NC(S2=O)=O Chemical class NC1=NC2=C(C=N1)NC(S2=O)=O YGAUBTRECCGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 245
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 51
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 47
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 41
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 claims description 13
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 10
- YZEPXSDYIBSDJY-MMYGTEKJSA-N [(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-amino-2,7-dioxo-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]oxolan-3-yl]ethyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)O[C@H](C)[C@H]1[C@@H](O[C@@H](C1)[C@H](CC)O)N1C(SC2=C1N=C(NC2=O)N)=O YZEPXSDYIBSDJY-MMYGTEKJSA-N 0.000 claims description 9
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YZEPXSDYIBSDJY-XTMSLQJSSA-N [(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-amino-2,7-dioxo-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]oxolan-3-yl]ethyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)O[C@@H](C)[C@H]1[C@@H](O[C@@H](C1)[C@H](CC)O)N1C(SC2=C1N=C(NC2=O)N)=O YZEPXSDYIBSDJY-XTMSLQJSSA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 6
- QNSNSSCSYNQPJK-IIRPIDAESA-N 5-amino-3-[(2R,3S,5S)-3-[hydroxy(phenyl)methyl]-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]oxolan-2-yl]-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound NC=1NC(C2=C(N=1)N(C(S2)=O)[C@@H]1O[C@@H](C[C@H]1C(C1=CC=CC=C1)O)[C@H](CC)O)=O QNSNSSCSYNQPJK-IIRPIDAESA-N 0.000 claims description 5
- NWWBZOITNOAYAP-ZMXJHNEQSA-N CC[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C[C@@H]([C@@H](C)O)[C@@H](O1)N1C(=O)SC2C1=NC(N)=NC2=O Chemical compound CC[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C[C@@H]([C@@H](C)O)[C@@H](O1)N1C(=O)SC2C1=NC(N)=NC2=O NWWBZOITNOAYAP-ZMXJHNEQSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- NWJKGCLUUXWBOB-RUBSSWLNSA-N 5-amino-3-[(2R,3S,5S)-3-[(2-chlorophenyl)-hydroxymethyl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound NC=1NC(C2=C(N=1)N(C(S2)=O)[C@@H]1O[C@@H](C[C@H]1C(O)C1=C(C=CC=C1)Cl)CO)=O NWJKGCLUUXWBOB-RUBSSWLNSA-N 0.000 claims description 3
- MZVUPYIIRLYNKH-RXAPKNBQSA-N 5-amino-3-[(2R,3S,5S)-3-[hydroxy-(2-methoxyphenyl)methyl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound NC=1NC(C2=C(N=1)N(C(S2)=O)[C@@H]1O[C@@H](C[C@H]1C(C1=C(C=CC=C1)OC)O)CO)=O MZVUPYIIRLYNKH-RXAPKNBQSA-N 0.000 claims description 3
- XNHCUOJBYGQLJH-KABGKRDTSA-N 5-amino-3-[(2R,3S,5S)-5-(hydroxymethyl)-3-[hydroxy(pyridin-2-yl)methyl]oxolan-2-yl]-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound [H][C@@]1(CO)C[C@@]([H])(C(O)C2=NC=CC=C2)[C@@H](O1)N1C(=O)SC2=C1N=C(N)NC2=O XNHCUOJBYGQLJH-KABGKRDTSA-N 0.000 claims description 3
- FWWGSMYPKMIDAF-YQRWCPHRSA-N 5-amino-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]-3-[(1R)-1-phenylmethoxyethyl]oxolan-2-yl]-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound NC=1NC(C2=C(N=1)N(C(S2)=O)[C@@H]1O[C@@H](C[C@H]1[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1)[C@H](CC)O)=O FWWGSMYPKMIDAF-YQRWCPHRSA-N 0.000 claims description 3
- BMMUJHAVWGQJMC-ZWTNMXRYSA-N 5-amino-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]-3-[(1R)-1-prop-2-enoxyethyl]oxolan-2-yl]-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound [H][C@]1(C[C@@]([H])([C@@H](C)OCC=C)[C@@H](O1)N1C(=O)SC2=C1N=C(N)NC2=O)[C@@H](O)CC BMMUJHAVWGQJMC-ZWTNMXRYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 3
- RKKUCAGZFJLZTF-GRWUGZDXSA-N [(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-amino-2,7-dioxo-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]oxolan-3-yl]ethyl] benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O[C@H](C)[C@H]1[C@@H](O[C@@H](C1)[C@H](CC)O)N1C(SC2=C1N=C(NC2=O)N)=O RKKUCAGZFJLZTF-GRWUGZDXSA-N 0.000 claims description 3
- KUEBFPBIZWJNJJ-FXCGJRKSSA-N [(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-amino-2,7-dioxo-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]oxolan-3-yl]ethyl] ethyl carbonate Chemical compound C(O[C@H](C)[C@H]1[C@@H](O[C@@H](C1)[C@H](CC)O)N1C(SC2=C1N=C(NC2=O)N)=O)(OCC)=O KUEBFPBIZWJNJJ-FXCGJRKSSA-N 0.000 claims description 3
- ADZKQTKCAZSJJZ-JLPNCARGSA-N [(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]oxolan-3-yl]ethyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C(=O)O[C@H](C)[C@H]1[C@@H](O[C@@H](C1)[C@H](CC)O)N1C(SC2=C1N=C(N=C2)N)=O)(C)C ADZKQTKCAZSJJZ-JLPNCARGSA-N 0.000 claims description 3
- COCXBVWPDJVWKK-JLPNCARGSA-N [(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]oxolan-3-yl]ethyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C(=O)O[C@H](C)[C@H]1[C@@H](O[C@@H](C1)[C@H](CC)O)N1C(SC2=C1N=C(N=C2)N)=O)C COCXBVWPDJVWKK-JLPNCARGSA-N 0.000 claims description 3
- VVFKQHTYDFTSON-KEKQHROYSA-N [(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]oxolan-3-yl]ethyl] 3-methylbutanoate Chemical compound CC(CC(=O)O[C@H](C)[C@H]1[C@@H](O[C@@H](C1)[C@H](CC)O)N1C(SC2=C1N=C(N=C2)N)=O)C VVFKQHTYDFTSON-KEKQHROYSA-N 0.000 claims description 3
- VJZIUXYBPFZEKE-NCOAWLCCSA-N [(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]oxolan-3-yl]ethyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)O[C@H](C)[C@H]1[C@@H](O[C@@H](C1)[C@H](CC)O)N1C(SC2=C1N=C(N=C2)N)=O VJZIUXYBPFZEKE-NCOAWLCCSA-N 0.000 claims description 3
- KGECKICCZOQHFP-ADADXYTCSA-N [(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]oxolan-3-yl]ethyl] ethyl carbonate Chemical compound C(O[C@H](C)[C@H]1[C@@H](O[C@@H](C1)[C@H](CC)O)N1C(SC2=C1N=C(N=C2)N)=O)(OCC)=O KGECKICCZOQHFP-ADADXYTCSA-N 0.000 claims description 3
- CENQSVDWRIFKKQ-NCOAWLCCSA-N [(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-[(1R)-1-hydroxyethyl]oxolan-2-yl]propyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)O[C@@H](CC)[C@H]1O[C@H]([C@@H](C1)[C@@H](C)O)N1C(SC2=C1N=C(N=C2)N)=O CENQSVDWRIFKKQ-NCOAWLCCSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- KTQJQGRXDSELST-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1NC(=O)S2 KTQJQGRXDSELST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KZPSCUCRXMECJL-WWWKMIRASA-N CC[C@H](O)[C@@H]1C[C@H]([C@@H](O1)N1C(=O)SC2C1=NC(N)=NC2=O)C(C)(C)OC(C)=O Chemical compound CC[C@H](O)[C@@H]1C[C@H]([C@@H](O1)N1C(=O)SC2C1=NC(N)=NC2=O)C(C)(C)OC(C)=O KZPSCUCRXMECJL-WWWKMIRASA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 43
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 31
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 20
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 13
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 11
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 11
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YDWRPBIUDIYAOX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3,4-dihydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1SC(=O)N2 YDWRPBIUDIYAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 0 CC(C1C(OC(C)=O)OC(C*)C1)OC(c1ccccc1)=O Chemical compound CC(C1C(OC(C)=O)OC(C*)C1)OC(c1ccccc1)=O 0.000 description 9
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 9
- KHAVVPRXGCUQJV-PVSGBFIBSA-N [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)O[C@@H](CC)[C@@H]1C[C@H](C(O1)=O)[C@@H](C)O Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)O[C@@H](CC)[C@@H]1C[C@H](C(O1)=O)[C@@H](C)O KHAVVPRXGCUQJV-PVSGBFIBSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 8
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 7
- IXSNOUWYBRRQOL-LGGPFIHHSA-N 5-amino-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]oxolan-2-yl]-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound NC=1NC(C2=C(N=1)N(C(S2)=O)[C@@H]1O[C@@H](C[C@H]1[C@@H](C)O)[C@H](CC)O)=O IXSNOUWYBRRQOL-LGGPFIHHSA-N 0.000 description 7
- CGLJYFPRPQWKTN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC=C2SC(=O)NC2=N1 CGLJYFPRPQWKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- JJYKJUXBWFATTE-SECBINFHSA-M (2r)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoate Chemical compound CO[C@](C([O-])=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-SECBINFHSA-M 0.000 description 5
- OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXSNOUWYBRRQOL-MMQYEVHWSA-N 5-amino-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-hydroxyethyl]-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]oxolan-2-yl]-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound NC=1NC(C2=C(N=1)N(C(S2)=O)[C@@H]1O[C@@H](C[C@H]1[C@H](C)O)[C@H](CC)O)=O IXSNOUWYBRRQOL-MMQYEVHWSA-N 0.000 description 5
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 5
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LZDTYPTYCSPHBT-KRWDZBQOSA-N (5s)-5-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]oxolan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC[C@@H]1CCC(=O)O1 LZDTYPTYCSPHBT-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VXTQWNKHHWYJRP-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-2h-furan-5-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC[C@H]1OC(=O)C=C1 VXTQWNKHHWYJRP-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- DHRMPAHIBGQZEL-SFTDATJTSA-N (5S)-5-[(1S)-1-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxypropyl]oxolan-2-one Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)O[C@@H](CC)[C@@H]1CCC(O1)=O DHRMPAHIBGQZEL-SFTDATJTSA-N 0.000 description 3
- CVYLTFJOZLOVLX-WDSKDSINSA-N (5s)-5-[(1s)-1-hydroxypropyl]oxolan-2-one Chemical compound CC[C@H](O)[C@@H]1CCC(=O)O1 CVYLTFJOZLOVLX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- OWJAMDYMSWLBHC-LURJTMIESA-N (5s)-5-propanoyloxolan-2-one Chemical compound CCC(=O)[C@@H]1CCC(=O)O1 OWJAMDYMSWLBHC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- QVADRSWDTZDDGR-VKHMYHEASA-N (S)-alpha-hydroxyglutaric acid-gamma-lactone Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)O1 QVADRSWDTZDDGR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVJOOUUISRNURA-WIKMAIQGSA-N C(C)(=O)O[C@H](C)[C@H]1[C@@H](O[C@@H](C1)[C@H](CC)O[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)N1C(SC2=C1N=C(NC2=O)N)=O Chemical compound C(C)(=O)O[C@H](C)[C@H]1[C@@H](O[C@@H](C1)[C@H](CC)O[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)N1C(SC2=C1N=C(NC2=O)N)=O MVJOOUUISRNURA-WIKMAIQGSA-N 0.000 description 3
- UTUIPJIQKCNELX-BJJSQGEBSA-N CC[C@H](O)[C@@H]1C[C@H]([C@@H](O1)N1C(=O)SC2C1=NC(N)=NC2=O)C(C)(C)O Chemical compound CC[C@H](O)[C@@H]1C[C@H]([C@@H](O1)N1C(=O)SC2C1=NC(N)=NC2=O)C(C)(C)O UTUIPJIQKCNELX-BJJSQGEBSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N (2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-1-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-3-naphthalen-2-yl-2-(3-pyridin-3-ylpropanoylamino)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]buta Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)CCC=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N 0.000 description 2
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 2
- ZMCLCDFVYDIWGR-GHTZIAJQSA-N (3S,5S)-5-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-3-(2-hydroxypropan-2-yl)oxolan-2-one Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC[C@@H]1C[C@H](C(O1)=O)C(C)(C)O ZMCLCDFVYDIWGR-GHTZIAJQSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIZRDTIURRKKIK-MAGOMRGPSA-N 2-[(2R,3S,5S)-2-(5-amino-2,7-dioxo-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]oxolan-3-yl]propan-2-yl acetate Chemical compound C(C)(=O)OC(C)(C)[C@H]1[C@@H](O[C@@H](C1)[C@H](CC)O)N1C(SC2=C1N=C(NC2=O)N)=O PIZRDTIURRKKIK-MAGOMRGPSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 2
- PZSWYDBFDBYNKX-BAJZRUMYSA-N 5-amino-3-[(2R,3S,5S)-5-(hydroxymethyl)-3-(2-hydroxypropan-2-yl)oxolan-2-yl]-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound NC=1NC(C2=C(N=1)N(C(S2)=O)[C@@H]1O[C@@H](C[C@H]1C(C)(C)O)CO)=O PZSWYDBFDBYNKX-BAJZRUMYSA-N 0.000 description 2
- QASRLHHBDRZLTA-WDQDWKLCSA-N 5-amino-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]-3-[(1R)-1-methoxyethyl]oxolan-2-yl]-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound NC=1NC(C2=C(N=1)N(C(S2)=O)[C@@H]1O[C@@H](C[C@H]1[C@@H](C)OC)[C@H](CC)O)=O QASRLHHBDRZLTA-WDQDWKLCSA-N 0.000 description 2
- QASRLHHBDRZLTA-HQDUHMNQSA-N 5-amino-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]-3-[(1S)-1-methoxyethyl]oxolan-2-yl]-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound NC=1NC(C2=C(N=1)N(C(S2)=O)[C@@H]1O[C@@H](C[C@H]1[C@H](C)OC)[C@H](CC)O)=O QASRLHHBDRZLTA-HQDUHMNQSA-N 0.000 description 2
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 2
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 2
- 229910017855 NH 4 F Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 2
- 102000008236 Toll-Like Receptor 7 Human genes 0.000 description 2
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAVLGOAWYUKFCM-WBTXTPOCSA-N [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC[C@@H]1CC(C(O1)=O)C(C)O Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC[C@@H]1CC(C(O1)=O)C(C)O AAVLGOAWYUKFCM-WBTXTPOCSA-N 0.000 description 2
- ZQQSPPUZEYADPN-XUZZJYLKSA-N [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC[C@@H]1C[C@H](C(O1)=O)C(C)(O[Si](C)(C)C)C Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC[C@@H]1C[C@H](C(O1)=O)C(C)(O[Si](C)(C)C)C ZQQSPPUZEYADPN-XUZZJYLKSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 2
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 102000045715 human TLR7 Human genes 0.000 description 2
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-chloroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012585 nuclear overhauser effect spectroscopy experiment Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical class CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AWNLUIGMHSSXHB-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(hydroxymethyl)-2h-furan-5-one Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)C=C1 AWNLUIGMHSSXHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JJYKJUXBWFATTE-VIFPVBQESA-M (2s)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoate Chemical compound CO[C@@](C([O-])=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- NNDIFJWAEOADAZ-VKHMYHEASA-N (2s)-5-oxooxolane-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H]1CCC(=O)O1 NNDIFJWAEOADAZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- PPSMYAUEJRADFE-HXUWFJFHSA-N 2-[(5r)-4-[2-[3-(6-methylpyridin-3-yl)oxyphenyl]acetyl]-8-(trifluoromethyl)-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-e][1,4]diazepin-5-yl]acetic acid Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1OC1=CC=CC(CC(=O)N2[C@@H](C3=CC=C(N=C3NCC2)C(F)(F)F)CC(O)=O)=C1 PPSMYAUEJRADFE-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSWYDBFDBYNKX-INSVGKLDSA-N CC(C)([C@H]1[C@H](N(C(N=C(N)NC2=O)=C2S2)C2=O)OC(CO)C1)O Chemical compound CC(C)([C@H]1[C@H](N(C(N=C(N)NC2=O)=C2S2)C2=O)OC(CO)C1)O PZSWYDBFDBYNKX-INSVGKLDSA-N 0.000 description 1
- KZKAKSPOESCPKL-XYYQSMIWSA-N CC([C@H]1[C@H](N(C(N=C(N)NC2=O)=C2S2)C2=O)OC(CO)C1)O Chemical compound CC([C@H]1[C@H](N(C(N=C(N)NC2=O)=C2S2)C2=O)OC(CO)C1)O KZKAKSPOESCPKL-XYYQSMIWSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- YZEPXSDYIBSDJY-RADBIPSZSA-N CC[C@@H](C(CC1[C@@H](C)OC(C)=O)O[C@H]1N(C(N=C(N)NC1=O)=C1S1)C1=O)O Chemical compound CC[C@@H](C(CC1[C@@H](C)OC(C)=O)O[C@H]1N(C(N=C(N)NC1=O)=C1S1)C1=O)O YZEPXSDYIBSDJY-RADBIPSZSA-N 0.000 description 1
- KGECKICCZOQHFP-MBYVVGHBSA-N CC[C@@H](C(CC1[C@@H](C)OC(OCC)=O)O[C@H]1N(c(nc(N)nc1)c1S1)C1=O)O Chemical compound CC[C@@H](C(CC1[C@@H](C)OC(OCC)=O)O[C@H]1N(c(nc(N)nc1)c1S1)C1=O)O KGECKICCZOQHFP-MBYVVGHBSA-N 0.000 description 1
- QASRLHHBDRZLTA-VXGIDRNGSA-N CC[C@@H](C(C[C@H]1[C@@H](C)OC)O[C@H]1N(C(N=C(N)NC1=O)=C1S1)C1=O)O Chemical compound CC[C@@H](C(C[C@H]1[C@@H](C)OC)O[C@H]1N(C(N=C(N)NC1=O)=C1S1)C1=O)O QASRLHHBDRZLTA-VXGIDRNGSA-N 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001057508 Homo sapiens Ubiquitin-like protein ISG15 Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101000574441 Mus musculus Alkaline phosphatase, germ cell type Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical class CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- NWJKGCLUUXWBOB-ZSYLTUHWSA-N NC(NC1=O)=NC(N2[C@@H]3OC(CO)C[C@H]3C(c(cccc3)c3Cl)O)=C1SC2=O Chemical compound NC(NC1=O)=NC(N2[C@@H]3OC(CO)C[C@H]3C(c(cccc3)c3Cl)O)=C1SC2=O NWJKGCLUUXWBOB-ZSYLTUHWSA-N 0.000 description 1
- XUICJHFGXMFRPV-QZTDCNNYSA-N NC=1NC(C2=C(N=1)N(C(S2)=O)[C@@H]1O[C@@H](C[C@H]1[C@@H](C)O)[C@H](CC)O[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)=O Chemical compound NC=1NC(C2=C(N=1)N(C(S2)=O)[C@@H]1O[C@@H](C[C@H]1[C@@H](C)O)[C@H](CC)O[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)=O XUICJHFGXMFRPV-QZTDCNNYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010051015 Radiation hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100027266 Ubiquitin-like protein ISG15 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- KRZAGWONIWJLGY-NCCSKZDNSA-N [(1R)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]-2-[5-[[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethyl]amino]-2,7-dioxo-6H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]oxolan-3-yl]ethyl] hydrogen carbonate Chemical compound CC[C@H](O)[C@@H]1C[C@@H]([C@@H](C)OC(O)=O)[C@@H](O1)n1c2[nH]c(NC(c3ccccc3)(c3ccccc3)c3ccc(OC)cc3)nc(=O)c2sc1=O KRZAGWONIWJLGY-NCCSKZDNSA-N 0.000 description 1
- HOOMGTNENMZAFP-NYNCVSEMSA-N [(2r,3r,5s)-2-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)SC2=CN=C(N)N=C21 HOOMGTNENMZAFP-NYNCVSEMSA-N 0.000 description 1
- PIYKGXDXJLMPRB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-2,3-dihydrofuran-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CC=CO1 PIYKGXDXJLMPRB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZVPIHJRISKWED-CRIAOJQNSA-N [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC[C@@H]1CC(C(O1)=O)C(C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC[C@@H]1CC(C(O1)=O)C(C)C1=CC=CC=C1 HZVPIHJRISKWED-CRIAOJQNSA-N 0.000 description 1
- KHAVVPRXGCUQJV-QGQQZZQASA-N [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)O[C@@H](CC)[C@@H]1C[C@H](C(O1)=O)[C@H](C)O Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)O[C@@H](CC)[C@@H]1C[C@H](C(O1)=O)[C@H](C)O KHAVVPRXGCUQJV-QGQQZZQASA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940060265 aldara Drugs 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-M anthranilate Chemical compound NC1=CC=CC=C1C([O-])=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- MNSBLWANOCYPMT-UHFFFAOYSA-N butyl(diphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH](CCCC)C1=CC=CC=C1 MNSBLWANOCYPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- YGZSVWMBUCGDCV-UHFFFAOYSA-N chloro(methyl)silane Chemical compound C[SiH2]Cl YGZSVWMBUCGDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Chemical class 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 108091069025 single-strand RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
Description
本発明は、式(I)と(Ia)
R1は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、フェニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、またはフェニルカルボニルであり;
R2とR3は独立していて、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびピリジニルから選ばれ、前記のフェニルとピリジニルは、非置換であるか又はC1-6アルキル、ハロゲン、およびC1-6アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており;
R4は、HまたはC1-6アルキルであり;
R5は、HまたはC1-6アルキルカルボニルである)
で示される新規化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーに関する。
R6は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、フェニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、またはフェニルカルボニルであり;
R7とR8は独立していて、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびピリジニルから選ばれ、前記のフェニルとピリジニルは、非置換であるか又はC1-6アルキル、ハロゲン、およびC1-6アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており;
R9は、HまたはC1-6アルキルであり;
R10は、HまたはC1-6アルキルカルボニルである)
で示されるプロドラッグ、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーに関する。
特に明記しない限り、本明細書で使用されている技術・科学用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。さらに、下記の定義は、本発明を説明する上で使用される種々の用語の意味と範囲を明らかにするために説明されている。
本明細書で使用されている“C1-6アルキル”という用語は、1〜6個(特に1〜4個)の炭素原子を含有する、飽和の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、およびtert-ブチル等)を意味する。特定の“C1-6アルキル”基は、メチル、エチル、およびn-プロピルである。
“C1-6アルキルカルボニル”という用語は、基C1-6アルキル-C(O)-を意味し、ここで“C1-6アルキル”は上記にて定義したとおりである。特定の“C1-6アルキルカルボニル”基はアセチルである。
“ジアステレオマー”という用語は、2つ以上のキラリティー中心をもっていて、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体である。ジアステレオマーは、異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性等)を有する。
本発明の化合物の幾つかは、単一の立体異性体(すなわち、本質的に他の立体異性体が存在しない)、ラセミ化合物、及び/又はエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物として存在することがある。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物、およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。光学活性である本発明の化合物は、光学的に純粋な形で使用するのが好ましい。当業者によって一般的に理解されているように、1つのキラル中心(すなわち1つの不斉炭素原子)を有する光学的に純粋な化合物は、本質的に2つの可能なエナンチオマーのうちの1つからなる化合物(すなわち、エナンチオマー的に純粋な化合物)であり、2つ以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋で且つエナンチオマー的に純粋な化合物である。本発明の化合物は、少なくとも90%は光学的に純粋な形で、すなわち単一の異性体を少なくとも90%〔80%のエナンチオマー過剰率("e.e.")もしくはジアステレオマー過剰率("d.e.")〕含有する形で使用するのが好ましく、少なくとも95%(90%e.e.もしくはd.e.)含有する形で使用するのがさらに好ましく、少なくとも97.5%(95%e.e.もしくはd.e.)含有する形で使用するのがさらに好ましく、そして少なくとも99%(98%e.e.もしくはd.e.)含有する形で使用するのが最も好ましい。さらに、式(I)と(Ia)の化合物、それらのプロドラッグである式(II)と(IIa)の化合物、および本発明の他の化合物は、特定された構造の溶媒和形と非溶媒和形を含むものとする。例えば、式(I)または(Ia)の化合物は、示されている構造の、水和形および非水和形での化合物を含む。溶媒和物の他の例としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わさった構造の化合物がある。
本発明は、式(I)
R1は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、フェニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、またはフェニルカルボニルであり;
R2とR3は独立していて、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびピリジニルから選ばれ、前記のフェニルとピリジニルは、非置換であるか又はC1-6アルキル、ハロゲン、およびC1-6アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており;
R4は、HまたはC1-6アルキルであり;
R5は、HまたはC1-6アルキルカルボニルである)
で示される化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーに関する。
R1がH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、フェニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、またはフェニルカルボニルであり;
R2とR3が独立していて、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびピリジニルから選ばれ、前記のフェニルとピリジニルは、非置換であるか又はC1-6アルキル、ハロゲン、およびC1-6アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており;
R4がHまたはC1-6アルキルであり;
R5がHまたはC1-6アルキルカルボニルである。
(vii)R1がHであり;
R2とR3が独立していて、H、C1-6アルキル、およびフェニルから選ばれ、但しR2とR3が同時にHではなく;
R4がHまたはC1-6アルキルであり;
R5がHまたはC1-6アルキルカルボニルである;
という場合の式(I)もしくは(Ia)の化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
(viii)R1がHであり;
R2とR3が独立していて、H、メチル、およびフェニルから選ばれ、但しR2とR3が同時にHではなく;
R4がHまたはエチルであり;
R5がHまたはアセチルである;
という場合の式(I)もしくは(Ia)の化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
(ix)式(I)もしくは(Ia)の特定の化合物が以下のとおりである態様である:
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-3-(1-ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-3-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[ヒドロキシ-(2-メトキシフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[(2-クロロフェニル)-ヒドロキシ-メチル]-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-3-[(S)-ヒドロキシ(2-ピリジル)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]アセテート;
[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]アセテート;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]エチルカーボネート;
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]ベンゾエート;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[(1R)-1-メトキシエチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-ベンジルオキシエチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-アリルオキシエチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-アミノ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[(1S)-1-メトキシエチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテート;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
[1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]-1-メチル-エチル]アセテート;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-3-(1-ヒドロキ-1-メチル-エチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテート;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン;
またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
R7とR8が独立していて、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびピリジニルから選ばれ、前記のフェニルとピリジニルは、非置換であるか又はC1-6アルキル、ハロゲン、およびC1-6アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており;
R9がHまたはC1-6アルキルであり;
R10がHまたはC1-6アルキルカルボニルである;
化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
R7とR8が独立していて、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびピリジニルから選ばれ、前記のフェニルとピリジニルは、非置換であるか又はC1-6アルキル、ハロゲン、およびC1-6アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており;
R9がHまたはC1-6アルキルであり;
R10がHまたはC1-6アルキルカルボニルである;
化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
式中、
R6がH、C1-6アルキルカルボニル、またはC1-6アルコキシカルボニルであり;
R7とR8が独立していて、HとC1-6アルキルから選ばれ、但しR2とR3が同時にHではなく;
R9がC1-6アルキルであり;
R10がHまたはC1-6アルキルカルボニルである;
の化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
式中、
R6がH、アセチル、イソプロピルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、またはエトキシカルボニルであり;
R7とR8が独立していて、Hとメチルから選ばれ、但しR7とR8が同時にHではなく;
R9がエチルであり;
R10がHまたはアセチルである;
化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]アセテート;
[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテート;
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]2-メチルプロパノエート;
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]2,2-ジメチルプロパノエート;
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]3-メチルブタノエート;
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]エチルカーボネート;
またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーである態様である。
本発明の化合物は、従来の任意の方法によって製造することができる。これらの化合物とその出発物質を合成するための適切なプロセスを、下記のスキームと実施例に示す。置換基(特にR1〜R10)はいずれも、特に明記しない限り、上記にて定義したとおりである。さらに、特に明記しない限り、反応、反応条件、略語、および記号はいずれも、有機化学分野の当業者によく知られている意味を有する。
重要な化合物VIfは、スキーム3に従って合成することができる。化合物VIaは、スキーム1における化合物IVfの合成と同様に合成することができる。化合物VIaのアミノ基を塩化4-メトキシトリフェニルメチルで保護することにより化合物VIbが得られ、塩基(例えば、炭酸カリウムやナトリウムメトキシド等)でアセチル基を除去することによって化合物VIbをさらに化合物VIcに転化させることができる。対応する反応条件にて化合物VIcにRgを導入して化合物VIdを得ることができ、次いで適切なフッ化物試薬(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムやフッ化アンモニウム等)の存在下でのtert-ブチルジフェニルシランの脱保護により化合物VIeが得られる。適切な酸(例えばギ酸等)で脱保護することによって、化合物VIeを最終化合物VIfに転化させることができる。
(a)式(IVh)
塩基と、を反応させる工程(式中、Raは、C1-6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、またはトリメチルシリルであり;Rbは、R2またはR7であり;Rcは、R3またはR8であり;Rdは、R4またはR9であり;Reは、HまたはOHである);
(b)式(Vd)
酸と、を反応させる工程(式中、Rbは、R2またはR7であり;Rcは、R3またはR8であり;Rdは、R4またはR9であり;Reは、HまたはOHであり;Rfは、R5またはR10である);
(c)式(VIe)
酸と、を反応させる工程(式中、Rbは、R2またはR7であり;Rcは、R3またはR8であり;Rdは、R4またはR9であり;Reは、HまたはOHであり;Rgは、R1またはR6である);
または、ここでRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、R1〜R10は上記にて定義したとおりである。
工程(b)と(c)において、酸は、例えばギ酸であってよい。
医薬組成物と投与
他の実施態様は、本発明の化合物と治療学的に不活性なキャリヤー、希釈剤、もしくは賦形剤とを含有する医薬組成物または医薬品、ならびにこのような組成物や医薬品を調製する上での本発明の化合物の使用方法を提供する。一例では、式(I)もしくは(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグは、周囲温度にて、適切なpHにて、そして所望の純度にて、生理学的に許容しうるキャリヤー(すなわち、生薬投与形中に使用される用量と濃度にて、受容者に対して無毒性であるキャリヤー)と混合することによって製剤することができる。製剤時のpHは、主として化合物の使途と濃度に依存するが、いずれにしても約3〜約8の範囲であるのが好ましい。一例では、式(I)もしくは(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグは、緩衝酢酸溶液中にてpH5で製剤される。他の実施態様では、式(I)もしくは(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグは無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは無定形の組成物として、凍結乾燥された配合物として、あるいは水溶液として保存することができる。
本発明は、B型及び/又はC型肝炎ウイルス感染症の治療もしくは予防を必要とする患者において、該感染症を治療もしくは予防するための方法を提供する。
本発明は、下記の実施例を参照することでより深く理解できるであろう。しかしながら、下記の実施例によって本発明が限定されることはない。
略語
ACN:アセトニトリル;
BSA:N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド;
DIBAL-H:水素化ジイソブチルアルミニウム;
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン;
DCM:ジクロロメタン;
EC50:アゴニストに対する最大可能応答のうちの50%を生成するアゴニストのモル濃度;
EtOAc:酢酸エチル;
FBS:ウシ胎仔血清;
HPLC:高速液体クロマトグラフィー;
LDA:リチウムジイソプロピルアミド;
MMTrCl:塩化4-メトキシトリフェニルメチル;
MS(ESI):質量分析(エレクトロンスプレーイオン化);
obsd.:実測値;
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー;
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム;
THF:テトラヒドロフラン;
TBDPSCl:tert-ブチルクロロジフェニルシラン;
TMSOTf:トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート;
v/v:容積比
一般的な実験条件
中間体と最終化合物は、下記の機器の1つを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した:i)Biotage SP1システムとQuad 12/25 Cartridgeモジュール;ii)ISCO コンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランドと細孔径:i)KP-SIL 60Å,粒径:40〜60μm;ii)CAS登録番号:Silica Gel:63231-67-4,粒径:47〜60ミクロンシリカゲル;iii)Qingdao Haiyang Chemical社から市販のZCX,細孔径:200〜300または300〜400。
NMRスペクトルは、Bruker Avance 400MHzを使用して得た。
実施例1
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-3-(1-ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-3-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[ヒドロキシ-(2-メトキシフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[(2-クロロフェニル)-ヒドロキシ-メチル]-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-3-[(S)-ヒドロキシ(2-ピリジル)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]アセテート(実施例9-A)と[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]アセテート(実施例9-B)
(3S,5S)-3-[(1R)-1-アセトキシエチル]-5-[(1S)-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]アセテート(化合物9h-A)と(3S,5S)-3-[(1S)-1-アセトキシエチル]-5-[(1S)-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]アセテート(化合物9h-B)の製造
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン(実施例10-A)と5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン(実施例10-B)の製造
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]エチルカーボネート
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]ベンゾエート
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[(1R)-1-メトキシエチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-ベンジルオキシエチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン
3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-アリルオキシエチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-アミノ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[(1S)-1-メトキシエチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン
[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテート
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン
[1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]-1-メチル-エチル]アセテート
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]アセテート
[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテート
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]2-メチルプロパノエート
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]2,2-ジメチルプロパノエート
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]3-メチルブタノエート
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]エチルカーボネート
HEK293-Blue-hTLR-7細胞アッセイ:
安定なHEK293-Blue-hTLR-7細胞株をInvivoGen(Cat.#:hkb-htlr7,米国カリフォルニア州サンディエゴ)から購入した。これらの細胞を、NF-κBの活性化をモニターすることによってヒトTLR7の刺激が調べられるようデザインした。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を、5つのNF-κB結合部位とAP-1結合部位に結合したIFN-β最小プロモーターの制御下となるよう配置した。TLR7リガンドによるHEK-Blue-hTLR-7細胞の刺激を介してNF-κBとAP-1を活性化させることによりSEAPを誘導した。従って、ヒトTLR7を刺激してNF-κBプロモーターによってレポーターの発現を制御した。細胞培養上清中のSEAPレポーターの活性は、QUANTI-Blue(商標)キット(Cat.#:rep-qbl,Invivogen,米国カリフォルニア州サンディエゴ)(アルカリホスファターゼの存在下で紫色を青色に変える検出培地)を640nmの波長で使用して決定した。
プロドラッグの代謝作用: 式(II)の化合物
プロドラッグである式(II)または(IIa)の化合物から本発明の式(I)または(II)の化合物への代謝的変換を評価すべく研究を行った。プロドラッグである式(II)または(IIa)の化合物は、プロドラッグとして供給されれば、体内にて本発明の式(I)または(Ia)の活性化合物と他の化合物に代謝させることができる。動物やヒトの体内におけるプロドラッグの代謝的変換の程度を評価するのに肝細胞がしばしば使用される。
凍結保存肝細胞プレート培地(Cat.#:PY-HMD-03)は、RILD Research Institute for Liver Diseases(上海)株式会社から購入した。凍結保存ヒト肝細胞(Cat.#:X008005,Lot#:VRR)は、BioreclamationIVT(メリーランド州ボルティモア)から購入した。
化合物の希釈標準溶液
化合物をDMSO中に溶解して10mMの原液を作製した。10μlの原液を990μlのプレート培地に希釈して100μMの希釈標準溶液を得た。
反応懸濁液は、200μlの肝細胞懸濁液(ヒト)と200μlの希釈標準溶液をミキシングすることによって、24ウェル培養皿にて調製した。最終インキュベーションは、0.9×106細胞/mlと50μMの化合物を含有した。上記混合物を、加湿5%CO2雰囲気中で、900rpmのシェイキングにて37℃でインキュベートした。
180分のインキュベーションの後、200μlのインキュベーション混合物を1.5mlのチューブに移し、400μlの停止液(0.2μMのトルブタミドを内部標準として含む氷冷アセトニトリル)でクエンチした。サンプルを14000rpmで10分遠心分離し、得られた上澄みをLC-MS/MS分析にかけた。
化合物は、API5500LC-MS/MC機器によりESI-ポジティブMRMモードにて定量化した。プロドラッグ変換と代謝産物生成の結果を表2に示す。
Claims (28)
- 式(I)
R1は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、フェニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、またはフェニルカルボニルであり;
R2とR3は独立していて、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびピリジニルから選ばれ、前記のフェニルとピリジニルは、非置換であるか又はC1-6アルキル、ハロゲン、およびC1-6アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており;
R4は、HまたはC1-6アルキルであり;
R5は、HまたはC1-6アルキルカルボニルである)
で示される化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。 - 請求項1に記載の式(Ia)
R1は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、フェニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、またはフェニルカルボニルであり;
R2とR3は独立していて、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびピリジニルから選ばれ、前記のフェニルとピリジニルは、非置換であるか又はC1-6アルキル、ハロゲン、およびC1-6アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており;
R4は、HまたはC1-6アルキルであり;
R5は、HまたはC1-6アルキルカルボニルである)
の化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。 - R1が、H、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、またはフェニルカルボニルである請求項1または2に記載の化合物;またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
- R1が、H、メチル、アセチル、エトキシカルボニル、またはフェニルカルボニルである請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物;またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
- R2とR3が独立していて、H、C1-6アルキル、およびフェニルから選ばれ、前記フェニルが、非置換であるか又はC1-6アルキル、ハロゲン、およびC1-6アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており;但しR2とR3が同時にHではない;請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物;またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
- R2とR3が独立していて、H、メチル、エチル、フェニル、クロロフェニル、およびメトキシフェニルから選ばれ;但しR2とR3が同時にHではない;請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物;またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物であって、
R1がHであり;
R2とR3が独立して、H、C1-6アルキル、およびフェニルから選ばれ、但しR2とR3が同時にHではなく;
R4がHまたはC1-6アルキルであり;そして
R5がHまたはC1-6アルキルカルボニルである;
化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物であって、
R1がHであり;
R2とR3が独立して、H、メチル、およびフェニルから選ばれ、但しR2とR3が同時にHではなく;
R4がHまたはエチルであり;そして
R5がHまたはアセチルである;
化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物であって、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-3-(1-ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-3-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[ヒドロキシ-(2-メトキシフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[(2-クロロフェニル)-ヒドロキシ-メチル]-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-3-[(S)-ヒドロキシ(2-ピリジル)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]アセテート、
[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]アセテート、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]エチルカーボネート、
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]ベンゾエート、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[(1R)-1-メトキシエチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-ベンジルオキシエチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-アリルオキシエチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-アミノ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[(1S)-1-メトキシエチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテート、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
[1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]-1-メチル-エチル]アセテート、および
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン
から選ばれる化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物であって、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-3-(1-ヒドロキ-1-メチル-エチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、
[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテート、
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン、および
5-アミノ-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-2-イル]-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン
から選ばれる化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。 - 式(II)
R6がH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、フェニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、またはフェニルカルボニルであり;
R7とR8が独立していて、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびピリジニルから選ばれ、前記のフェニルとピリジニルは、非置換であるか又はC1-6アルキル、ハロゲン、およびC1-6アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており;
R9がHまたはC1-6アルキルであり;そして
R10がHまたはC1-6アルキルカルボニルである)
の化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。 - 請求項11に記載の式(IIa)
R6がH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、フェニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、またはフェニルカルボニルであり;
R7とR8が独立していて、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびピリジニルから選ばれ、前記のフェニルとピリジニルは、非置換であるか又はC1-6アルキル、ハロゲン、およびC1-6アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており;
R9がHまたはC1-6アルキルであり;そして
R10がHまたはC1-6アルキルカルボニルである)
の化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。 - R6が、H、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、またはフェニルカルボニルである;請求項11または12に記載の化合物;またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
- R6が、H、メチル、アセチル、イソプロピルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、エトキシカルボニル、またはフェニルカルボニルである;請求項11〜13のいずれか一項に記載の化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
- R7とR8が独立していて、H、C1-6アルキル、およびフェニルから選ばれ、前記フェニルは、非置換であるか又はC1-6アルキル、ハロゲン、およびC1-6アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており;但しR7とR8が同時にHではない;請求項11〜14のいずれか一項に記載の化合物;またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
- R7とR8が独立して、H、メチル、エチル、フェニル、クロロフェニル、およびメトキシフェニルから選ばれ;但しR7とR8が同時にHではない;請求項11〜15のいずれか一項に記載の化合物;またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
- 請求項11〜16のいずれか一項に記載の化合物であって、
R6が、H、C1-6アルキルカルボニル、またはC1-6アルコキシカルボニルであり、
R7とR8が独立して、HとC1-6アルキルから選ばれ、但しR 7 とR 8 が同時にHではなく、
R9がC1-6アルキルであり、そして
R10がHまたはC1-6アルキルカルボニルである、
化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。 - 請求項11〜17のいずれか一項に記載の化合物であって、
R6が、H、アセチル、イソプロピルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、またはエトキシカルボニルであり、
R7とR8が独立して、Hとメチルから選ばれ、但しR7とR8が同時にHではなく、
R9がエチルであり、そして
R10がHまたはアセチルである、
化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。 - 請求項11〜18のいずれか一項に記載の化合物であって、
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]アセテート、
[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテート、
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]2-メチルプロパノエート、
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]2,2-ジメチルプロパノエート、
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]3-メチルブタノエート、
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン-3-イル]エチル]エチルカーボネート、
から選ばれる化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。 - 以下の工程(a)〜(c)のいずれか1つを含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物の製造方法:
(a)式(IVh)の化合物
(b)式(Vd)の化合物
(c)式(VIe)の化合物
あるいはRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびR1〜R10は、請求項1〜19のいずれか一項において定義されている。 - 治療学的に活性な物質として使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物と治療学的に不活性なキャリヤーとを含む医薬組成物。
- B型肝炎ウイルス感染の治療もしくは予防に用いるための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- B型肝炎ウイルス感染を治療もしくは予防するための医薬を製造するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物はTLR7アゴニストとして使用される、請求項22または23に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物はインターフェロン-αの生成を引き起こす、請求項22または23に記載の医薬組成物。
- B型肝炎ウイルス感染症を治療もしくは予防するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物を含む、B型肝炎ウイルス感染の治療または予防に用いるための医薬組成物であって、治療学的に有効な量の該化合物が投与される前記医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2015/078752 | 2015-05-12 | ||
CN2015078752 | 2015-05-12 | ||
PCT/EP2016/060251 WO2016180743A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-05-09 | Novel substituted aminothiazolopyrimidinedione for the treatment and prophylaxis of virus infection |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018515521A JP2018515521A (ja) | 2018-06-14 |
JP6806709B2 true JP6806709B2 (ja) | 2021-01-06 |
Family
ID=55948835
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017558958A Active JP6806709B2 (ja) | 2015-05-12 | 2016-05-09 | ウイルス感染症の治療と予防のための新規置換アミノチアゾロピリミジンジオン |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10065973B2 (ja) |
EP (2) | EP3294746B1 (ja) |
JP (1) | JP6806709B2 (ja) |
CN (1) | CN107592864B (ja) |
HK (1) | HK1248711A1 (ja) |
WO (1) | WO2016180743A1 (ja) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2963717C (en) | 2014-12-08 | 2023-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-substituted 5-amino-6h-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione compounds for the treatment and prophylaxis of virus infection |
PE20191353A1 (es) | 2016-10-14 | 2019-10-01 | Prec Biosciences Inc | Meganucleasas disenadas especificamente para el reconocimiento de secuencias en el genoma del virus de la hepatitis b |
WO2018127525A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-SUBSTITUTED 5-AMINO-6H-THIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINE-2,7-DIONE COMPOUNDS |
WO2018233648A1 (zh) * | 2017-06-21 | 2018-12-27 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为TLR8激动剂的异噻唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二胺衍生物 |
AU2018392213B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-03-04 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein |
CA3084582A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
PL3759109T3 (pl) | 2018-02-26 | 2024-03-04 | Gilead Sciences, Inc. | Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv |
US10870691B2 (en) | 2018-04-05 | 2020-12-22 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X |
CN111954675A (zh) | 2018-04-06 | 2020-11-17 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 3’3’-环二核苷酸 |
TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2,2,─環二核苷酸 |
TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
TW201945388A (zh) | 2018-04-12 | 2019-12-01 | 美商精密生物科學公司 | 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶 |
WO2019211799A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide |
WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
TWI721623B (zh) | 2018-10-31 | 2021-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物 |
CA3116347A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
BR112021015577A2 (pt) | 2019-02-08 | 2021-10-05 | Research & Business Foundation Sungkyunkwan University | Complexo-colesterol agonista do receptor toll-like 7 ou 8 e uso do mesmo |
WO2020178768A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
CN113543851A (zh) | 2019-03-07 | 2021-10-22 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 2’3’-环二核苷酸及其前药 |
KR20210137518A (ko) | 2019-03-07 | 2021-11-17 | 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. | 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭 |
TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
EP4017476A1 (en) | 2019-08-19 | 2022-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
AR120096A1 (es) | 2019-09-30 | 2022-02-02 | Gilead Sciences Inc | Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb |
US20230031465A1 (en) | 2019-12-06 | 2023-02-02 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
WO2021177679A1 (ko) | 2020-03-02 | 2021-09-10 | 성균관대학교산학협력단 | 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법 |
AU2021237718B2 (en) | 2020-03-20 | 2023-09-21 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
JP2023536954A (ja) | 2020-08-04 | 2023-08-30 | プロジェニア インコーポレイテッド | 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体7または8作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途 |
US20230355750A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-11-09 | Progeneer Inc. | Kinetically acting adjuvant ensemble |
WO2022031021A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적 제어가 가능한 아주번트를 포함하는 mrna 백신 |
KR20240006683A (ko) | 2021-05-13 | 2024-01-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | TLR8 조절 화합물과 항-HBV siRNA 치료제의 조합물 |
US11926628B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
CA3222439A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
WO2022271684A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
US11932634B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-03-19 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5476659A (en) | 1982-11-09 | 1995-12-19 | The Scripps Research Institute | Cancerous B cell treatment using substituted nucleoside derivatives |
US5166141A (en) | 1983-11-01 | 1992-11-24 | Scripps Clinic And Research Foundation | Immunostimulating 7-deaza-7-oxa- and 7-deaza-7-oxo-analogs of 8-substituted-guanine-9-(1'-beta-D-aldoglycosidyl) derivatives and methods of treating test animals |
US5041426A (en) | 1987-12-21 | 1991-08-20 | Brigham Young University | Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides |
SE9003151D0 (sv) * | 1990-10-02 | 1990-10-02 | Medivir Ab | Nucleoside derivatives |
KR100412480B1 (ko) | 1996-10-16 | 2003-12-31 | 아이씨엔 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 푸린 l-누클레오시드, 이의 유사체 및 이들의 용도 |
EP1072607A3 (en) | 1996-10-16 | 2001-09-12 | ICN Pharmaceuticals, Inc. | Purine L-nucleosides, analogs and uses therof |
WO2005016235A2 (en) | 2003-04-14 | 2005-02-24 | The Regents Of The University Of California | Combined use of impdh inhibitors with toll-like receptor agonists |
OA13310A (en) | 2003-09-05 | 2007-04-13 | Anadys Pharmaceuticals Inc | TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C. |
ES2525567T3 (es) | 2004-12-17 | 2014-12-26 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5-disustituidos y 3,5,7-trisustituidos y profármacos de los mismos |
CN101212968B (zh) * | 2004-12-17 | 2011-11-16 | 安那迪斯药品股份有限公司 | 3,5-二取代的和3,5,7-三取代的-3H-噁唑并以及3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮化合物及其前药 |
AR061024A1 (es) | 2006-05-22 | 2008-07-30 | Novartis Ag | Maleato de 5-amino-3- (2'3'-di-o-acetil-beta-d-ribofuranosil)-3h-tiazolo[4,5-d] pirimidin-2-ona. |
CA2655904C (en) * | 2006-06-22 | 2014-11-18 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 5-amino-3-(3'-deoxy-.beta.-d-ribofuranosyl)-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-dione |
EP2040712B1 (en) | 2006-07-18 | 2011-03-02 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Carbonate and carbamate prodrugs of thiazolo [4,5-d] pyrimidines |
BRPI0717741A2 (pt) | 2006-10-17 | 2014-04-08 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Compostos e respectivos método de preparação, método de redução de composto de sulfonil substituído, composição farmacêutica método de tratamento ou prevenção de doença |
WO2009026292A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Dosing methods for treating disease |
KR101645742B1 (ko) * | 2008-04-23 | 2016-08-04 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 항바이러스 치료를 위한 카바-뉴클레오사이드 유사체 |
MX2011006891A (es) * | 2008-12-23 | 2011-10-06 | Pharmasset Inc | Fosforamidatos de nucleosidos. |
EP2776438A4 (en) * | 2011-11-10 | 2015-04-29 | Inhibitex Inc | SUBSTITUTED PURIN NUCLEOSIDES, PHOSPHORAMIDATE AND PHOSPHORDIAMIDATE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS |
CA2963717C (en) * | 2014-12-08 | 2023-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-substituted 5-amino-6h-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione compounds for the treatment and prophylaxis of virus infection |
US9676793B2 (en) * | 2014-12-23 | 2017-06-13 | Hoffmann-Laroche Inc. | Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same |
CN107427514B (zh) * | 2015-03-16 | 2021-07-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用tlr7激动剂和hbv衣壳装配抑制剂的组合治疗 |
WO2017001307A1 (en) * | 2015-06-30 | 2017-01-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel substituted aminothiazolopyrimidinedione for the treatment and prophylaxis of virus infection |
-
2016
- 2016-05-09 CN CN201680027015.4A patent/CN107592864B/zh active Active
- 2016-05-09 JP JP2017558958A patent/JP6806709B2/ja active Active
- 2016-05-09 WO PCT/EP2016/060251 patent/WO2016180743A1/en active Application Filing
- 2016-05-09 EP EP16721168.9A patent/EP3294746B1/en active Active
- 2016-05-09 EP EP21198415.8A patent/EP4001283A1/en not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-11-10 US US15/809,109 patent/US10065973B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-29 HK HK18108418.7A patent/HK1248711A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4001283A1 (en) | 2022-05-25 |
CN107592864B (zh) | 2021-04-16 |
US10065973B2 (en) | 2018-09-04 |
JP2018515521A (ja) | 2018-06-14 |
EP3294746B1 (en) | 2021-10-06 |
CN107592864A (zh) | 2018-01-16 |
US20180093999A1 (en) | 2018-04-05 |
WO2016180743A1 (en) | 2016-11-17 |
HK1248711A1 (zh) | 2018-10-19 |
EP3294746A1 (en) | 2018-03-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6806709B2 (ja) | ウイルス感染症の治療と予防のための新規置換アミノチアゾロピリミジンジオン | |
US10975098B2 (en) | Substituted aminothiazolopyrimidinediones for the treatment of virus infection | |
JP6859468B2 (ja) | Tlr7作動薬およびhbvカプシド集合阻害剤を用いた併用処置 | |
US11180525B2 (en) | Process for making 3-substituted 5-amino-6H-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2, 7-dione compounds useful for the treatment of virus infection | |
US10000512B2 (en) | Compounds for the treatment of infectious diseases | |
JP2019516714A (ja) | 感染症の治療のための酸素、硫黄および窒素リンカーを有する新規ピラジン化合物 | |
JP6427599B2 (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤としての置換エチニルヘテロ二環式化合物 | |
US10183954B2 (en) | Oxathiolane carboxylic acids and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection | |
KR20080002963A (ko) | Dna-pk 억제제 | |
WO2018214812A1 (zh) | 用作自噬调节剂的化合物及其制备方法和用途 | |
TW202233632A (zh) | 噻吩并嘧啶衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190404 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200214 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200213 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200513 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200813 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201125 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201204 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6806709 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |