JP6427599B2

JP6427599B2 - チロシンキナーゼ阻害剤としての置換エチニルヘテロ二環式化合物

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Publication number: JP6427599B2
Application number: JP2016568829A
Authority: JP
Inventors: ツァン，ミンシェン; ヤン，インファ
Original assignee: チャンスーヘンルイメディシンカンパニー，リミテッド
Priority date: 2014-05-19
Filing date: 2014-10-20
Publication date: 2018-11-21
Anticipated expiration: 2034-10-20
Also published as: EP3145512B1; EP3145512A4; TWI672304B; US20170114063A1; WO2015178955A1; EP3145512A1; TW201623307A; US10144737B2; JP2017519733A

Description

本出願は、2014年10月20日に出願された、PCT出願第PCT/US2014/061369号の国内段階の出願であり、本出願は、2014年5月19日に出願された、米国特許仮出願第62/000,321号への優先権を主張し、その両方の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、ブルトン(Bruton)型チロシンキナーゼに対して強力な阻害を示し、ひいてはB細胞リンパ腫を含むヒトがん、並びに自己免疫性疾患、例えば関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡及び多発性硬化症を処置するための潜在的な治療手段を提供し得る一連の新たな化合物について記載する。

Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)は、キナーゼのTecファミリーに属する非受容体型細胞質チロシンキナーゼであり、このメンバーは、Tec、Itk、Txk、及びBmxも含む。これらのキナーゼの大半は、主に造血細胞に発現し、細胞表面の受容体からのシグナル伝達の中継において重要な役割を果たして、細胞の発現、分化及び他の作用を誘導する(Berg JJら、Annual Review of Immunology、2005年、23:549〜600頁)。Btkは、B細胞の発現、分化、成熟及びシグナル伝達に重要である(Mohamed AJら、Immunological Reviews、2009年、228:58〜73頁)。Btkの機能喪失変異は、ヒトにX連鎖無ガンマグロブリン血症(XLA)を引き起こし、マウスにX連鎖免疫不全症を引き起こす(Thomas JDら、Science、1993年、261:355〜358頁)。XLAを有する患者は、通常のプレB細胞集団を骨髄に有するが、これらの細胞は成熟できず、循環にも入れない。したがって、これらの患者は、循環するB細胞を本質的に有しておらず、抗体を生成する能力がない。

BTKは、B細胞受容体(BCR)により媒介されるB細胞の増殖及び活性化において、きわめて重要な役割を果たす。BCRを活性化すると、Btkは原形質膜に移行し、そこでリン酸化され、続いて、ホスホリパーゼCγ2(PLCγ2)の活性化を含む、シグナル伝達事象のカスケードが開始し、最終的にはカルシウム動員及び核内因子カッパB(NF-κB)が関与する転写調節が引き起こされる(Mohamed AJら、Immunological Reviews、2009年、228:58〜73頁)。Btkのキナーゼ活性は、BCRシグナル伝達経路において不可欠な役割のため、慢性リンパ性白血病(CLL)及びいくつかの非ホジキンリンパ腫(NHL)亜型、マントル細胞リンパ腫(MCL)、並びにびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)を含む、幅広いB細胞悪性腫瘍の発現及び持続に重要であると考えられている(Ponader S.ら、Blood、2012年、119:1182〜1189頁、Honigberg LAら、Proceedings of the National Academy of Sciences、2010年、107:13075〜13080頁)。さらに、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、及び他の免疫障害の病因におけるB細胞の役割は、臨床的に実証されている(Edwards JCら、The New England Journal of Medicine、2004年、350:2572〜2581頁; Favas Cら、Nature Review Rheumatology、2009年、5:711〜716頁; Hauset SLら、The New England Journal of Medicine、2008年、358:676〜688頁)。したがって、低分子阻害剤を用いてBtkを標的にすると、B細胞悪性腫瘍及び自己免疫性疾患を処置するための治療上の利点を提供することができる。

一態様において、化合物は、式(I):

の化合物である。

Zは、-(CH₂)_m-、-O(CH₂)_m-、-NR⁶(CH₂)_m-及び結合からなる群から選択され、mは1〜3の整数である。

WはCR⁷又はNである。

Rは、非置換又は置換アリール、非置換又は置換二環式アリール、非置換又は置換ヘテロアリール及び非置換又は置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される環状基である。

R¹及びR²は、H、-COR⁸、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロアルキル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは、R¹及びR²は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、非置換又は置換C_3〜12シクロアルキル、非置換若しくは置換3〜12員複素環、非置換若しくは置換C_6〜12アリール又は非置換若しくは置換5〜12員ヘテロアリールを形成していてもよい。

R³、R⁴及びR⁵は、H、ハロゲン、-CN、-CF₃、-OCF₃、-OR⁹、-OCOR¹⁰、-CO₂R¹¹、-COR¹²、-CONR¹³R¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁷COR¹⁸、-NR¹⁹SO₂R²⁰、-SO_wR²¹、-SO₂NR²²R²³、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロアルキル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、wは0〜2の整数である。

R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²及びR²³は、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロアルキル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R¹³及びR¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶、又はR²²及びR²³は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、非置換若しくは置換C_3〜12シクロアルキル、非置換若しくは置換3〜12員複素環、非置換若しくは置換C_6〜12アリール又は非置換若しくは置換5〜12員ヘテロアリールを形成していてもよい。

別の態様において、化合物は、式(II)及び(III):

からなる群から選択される式を有する。

WはCR⁷又はNである。

R¹は、H、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロアルキル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選択される。

R²は、H、CN、-COR⁸、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロアルキル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、オキシラン及び-CH₂NR'R''からなる群から選択される。

R³、R⁴及びR⁵は、H、ハロゲン、-CN、-CF₃、-OCF₃、-OR⁹、-OCOR¹⁰、-CO₂R¹¹、-COR¹²、-CONR¹³R¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁷COR¹⁸、-NR¹⁹SO₂R²⁰、-SO_wR²¹、-SO₂NR²²R²³、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロアルキル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される。wは0〜2の整数である。

R'、R''、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²及びR²³は、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロアルキル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R¹³及びR¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶、又はR²²及びR²³は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、非置換若しくは置換C_3〜12シクロアルキル、非置換若しくは置換3〜12員複素環、非置換若しくは置換C_6〜12アリール又は非置換若しくは置換5〜12員ヘテロアリールを形成していてもよい。

nは0〜3の整数である。

さらに別の態様において、化合物は、式(IV)及び(V):

からなる群から選択される式を有する。

WはCR⁷又はNである。

R²は、H、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロアルキル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、オキシラン及び-CH₂NR'R''からなる群から選択される。

R'、R''、R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²及びR²³は、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロアルキル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R¹³及びR¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶、又はR²²及びR²³は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、非置換若しくは置換C_3〜12シクロアルキル、非置換若しくは置換3〜12員複素環、非置換若しくは置換C_6〜12アリール又は非置換若しくは置換5〜12員ヘテロアリールを形成していてもよい。

nは0〜3の整数である。

本発明は、一般的に、タンパク質チロシンキナーゼ活性を調節する化合物、合成する方法、及び治療方法においてそのような化合物を使用する方法に関する。

本発明の化合物、組成物、方法及びプロセスについて記載する場合、以下の用語は、別段指示がない限り以下の意味を有する。

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素の原子を意味する。

「アルキル」という用語は、指定した炭素原子の数(すなわち、C_2〜12は、2個から12個の炭素原子を意味する)を有する直鎖状、環状若しくは分岐状、又はそれらの組合せであってよい炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどを含む。アルキル基は、別段指示がない限り置換であっても非置換であってもよい。置換アルキル基の例は、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキルなどを含む。

「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する炭化水素基を意味する。アルケニル基は、例えば、アリル、1-ブテニル、2-ヘキセニル及び3-オクテニルの基を含み得る。アルケニル基は、別段指示がない限り置換であっても非置換であってもよい。

「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する炭化水素基を意味する。アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパルギル及び3-ヘキシニルを含み得る。アルキニル基は、別段指示がない限り置換であっても非置換であってもよい。

「アリール」という用語は、5〜10個の原子を有し、単一の環(単環式、好ましくは6個の原子を有する、例えばフェニル)又は複数の環(二環式(好ましくは10個の原子を有する、例えばナフチル)又は多環式)を形成し、これが共に縮合又は共有結合し得る、多価不飽和芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の例は、フェニル及びナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、ビフェニルなどを含む。アリール基は、別段指示がない限り置換であっても非置換であってもよい。

「ヘテロアリール」という用語は、5〜10個の原子及び少なくとも1個のヘテロ原子(例えばS、N、O、Si)を含有する芳香族基を意味し、ヘテロアリール基は単環式(好ましくは5個又は6個の原子を有する)であっても二環式(好ましくは9個又は10個の原子を有する)であってもよい。例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル又はチエニルを含む。

「シクロアルキル」という用語は、飽和の単環式、二環式、三環式又は他の多環式の炭化水素基を指す。任意の原子が、例えば、1個以上の置換基により置換されていてもよい。環の炭素は、シクロアルキル基の別の部分への結合点としての機能を果たす。シクロアルキル基は、縮合環を含有していてもよい。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル及びノルボルニル(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)を含み得る。

「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、本明細書で使用されている同義語であり、少なくとも5〜10個の原子(好ましくは5個又は6個)、及び窒素、酸素又は硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(典型的には1から5個のヘテロ原子)を含有する、飽和又は不飽和非芳香族環を意味する。ヘテロシクリル環は、単環式(好ましくは5個又は6個の原子を有する)であっても、二環式(好ましくは9個又は10個の原子を有する)であってもよい。環系は、単環式の場合1〜4個のヘテロ原子、二環式の場合1〜8個のヘテロ原子、又は、三環式の場合1〜10個のヘテロ原子を有し、ヘテロ原子は、O、N又はS(及びそれらの一酸化物及び二酸化物、例えば、N→O^-、S(O)、SO₂)から選択される。ヘテロシクリル基は、縮合環を含有していてもよい。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。複素環基の例は、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどを含む。

「環」という用語は、原子が式中に環状形態で配置されている化合物を意味する。環化合物は、炭素環であっても複素環であってもよい。

「アルコキシ」という用語は、-O-アルキル基を指す。「メルカプト」という用語は、SH基を指す。「チオアルコキシ」という用語は、-S-アルキル基を指す。「アリールオキシ」及び「ヘテロアリールオキシ」という用語は、それぞれ-O-アリール基及び-O-ヘテロアリール基を指す。「チオアリールオキシ」及び「チオヘテロアリールオキシ」という用語は、それぞれ-S-アリール基及び-S-ヘテロアリール基を指す。

「置換基」という用語は、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、アリールヘテロシクリル、ヘテロアリールヘテロシクリル、アリールヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールヘテロシクロアルケニル基上で、これらの基の任意の原子において「置換されている」基を指す。一態様において、基上の置換基(1個又は複数個)は、独立して、その置換基について説明されている許容できる原子又は原子群の、任意の単一の置換基、又は2個以上の任意の組合せである。別の態様において、置換基は、それ自体が上記の置換基のいずれか1個で置換されていてもよい。

一般に、且つ別段指示がない限り、置換基(基)の接頭辞名は、(i)親となる水素含有化合物(parent hydride)の「アン(ane)」を接尾辞「イル(yl)」、「ジイル(diyl)」、「トリイル(triyl)」、「テトライル(tetrayl)」などで置き換えること、又は(ii)親となる水素含有化合物の「e」を、接尾辞「イル」、「ジイル」、「トリイル」、「テトライル」などで置き換えること(ここで、自由原子価を有する原子(1個又は複数個)は、特定される場合、親となる水素含有化合物の、任意の確立されている番号付けに一致する、できるだけ小さい数が与えられる)により、親となる水素含有化合物に由来する。許容されている略称、例えば、アダマンチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル及びピペリジル、並びに慣用名、例えば、ビニル、アリル、フェニル及びチエニルも、本明細書を通じて使用される。従来の番号付け/表記の体系も、置換基の番号付け及び縮合、二環式、三環式、多環式の環の命名法に関して順守されている。

一般に、特定の可変基の定義が、水素及び非水素(ハロ、アルキル、アリールなど)両方の可能性を含む場合、「水素以外の置換基(1個又は複数個)」という用語は、その特定の可変基に対する非水素の可能性を集合的に指す。

上記の用語(例えば、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」など)はいずれも、いくつかの実施形態において、指し示された基の置換及び非置換の形態の両方を含む。これらの基は、化学的に認められるように複数回置換されていてもよい。

本明細書で使用されている「組成物」という用語は、特定成分を特定量で含む生成物(製品)、並びに、特定量での特定成分の組合せから直接的又は間接的に生じる任意の生成物(製品)を包含するよう意図されている。「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、その受容体に有害であってはならないことを意味する。

本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位剤形で便利に提供することができ、製薬業界で周知の方法のいずれかにより調製できる。いずれの方法も、1つ以上の副成分を構成する担体と活性成分を合わせるステップを含む。一般に、医薬組成物は、液体担体若しくは微粉化した固体担体、又はその両方と活性成分を均一且つ入念に合わせることにより調製され、次いで、必要な場合は、生成物を望ましい製剤に成形する。医薬組成物には、活性な目的化合物が、疾患のプロセス又は状態に対して望ましい効果を発揮するために十分な量で含まれる。

活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は粒剤、エマルション剤及び自己乳化剤、ハード若しくはソフトカプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような、経口使用に適している形態であってもよい。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物を製造するための、当技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができる。そのような組成物は、医薬として洗練され、口当たりのよい調製物を得るために、甘味剤、香味剤(香味料)、着色剤及び保存剤から選択される1つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適している医薬として許容される他の非毒性賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム;造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸;結合剤、例えばPVP、セルロース、PEG、デンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又は滑石であってよい。錠剤はコーティングしていなくてもよく、胃腸管において崩壊及び吸収を遅延させ、それにより、作用を長期間にわたり持続させる腸溶性コーティング、又は公知の技術による別の方法でコーティングしていてもよい。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを用いてもよい。

経口使用するための製剤は、ハードゼラチンカプセル剤としても存在することができ、活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合され、又はソフトゼラチンカプセル剤としても存在することができ、活性成分は、水若しくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される。

さらに、エマルション剤は、水非混和性成分、例えば油を用いて調製でき、界面活性剤、例えばモノジグリセリド、PEGエステルなどを用いて安定化させることができる。

水性懸濁液剤は、活性物質を水性懸濁液剤の製造に適している賦形剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然由来リン脂質、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁液剤は、1つ以上の防腐剤、例えばエチル又はn-プロピル、p-ヒドロキシベンゾエート、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味剤及び1つ以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンも含有してもよい。

油性懸濁液剤は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中に、又は鉱油、例えば流動パラフィン中に懸濁させることにより製剤化してもよい。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤、例えば上記のもの及び香味剤を加えて、口当たりのよい経口調製物を得ることができる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を加えることにより保存できる。

水を加えることによる水性懸濁液剤の調製に適している分散性散剤及び粒剤は、活性成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1つ以上の防腐剤と混合して提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に言及されたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してもよい。

本発明の医薬組成物は、水中油型エマルション剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油又は鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然由来ガム、例えばアカシアガム又はトラガカントガム、天然由来リン脂質、例えばダイズ、レシチン及びエステル又は脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。エマルション剤は、甘味剤及び香味剤も含有してもよい。

シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースにより製剤化してもよい。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤及び香味剤及び着色剤も含有してもよい。経口液剤は、例えば、シクロデキストリン、PEG及び界面活性剤と組み合わせて調製できる。

医薬組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁液剤の形態であってもよい。この懸濁液剤は、上記で言及されている適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤化できる。無菌注射用調製物は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒における、無菌注射用液剤又は懸濁液剤であってもよい。水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液が、とりわけ用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒である。さらに、無菌の不揮発性油(axed oil)は、溶媒又は懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、いかなるブランドの不揮発性油を用いてもよい。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製における使用が見出されている。

本発明の化合物は、薬物を直腸投与するために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物と、通常温度で固体であるが、直腸温度で液体であり、ひいては直腸で溶融して薬物を放出することになる、刺激性の少ない適切な賦形剤とを混合させることにより調製できる。そのような物質は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。さらに、化合物は、液剤又は軟膏剤による眼内送達により投与することもできる。さらに、対象化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどによって達成できる。

局所使用に関しては、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁液剤が用いられる。本明細書で使用される場合、局所塗布(適用)は、洗口剤及び含嗽剤の使用を含むよう意図されている。

本発明の医薬組成物及び方法は、本明細書に記載されている他の治療的に活性な化合物、例えば上記で言及された病理学的状態の処置において適用されるものを、さらに含むことができる。

「医薬として許容される」担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容体に有害ではない担体、希釈剤又は賦形剤である。

「医薬として許容される塩」は、患者、例えば哺乳動物に投与するために許容される塩(例えば、所定の投与計画に対して許容できる哺乳類の安全性を有する塩)を指す。そのような塩は、本明細書に記載されている化合物に見出される特定の置換基に応じて、医薬として許容される無機又は有機の塩基、及び医薬として許容される無機又は有機の酸に由来し得る。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性型と、十分な量の望ましい塩基とを、無溶媒で、又は適切な不活性溶媒中で接触させることにより得られる。医薬として許容される無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄(第二鉄)、二価鉄(第一鉄)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)(第二マンガン)、マンガン(II)(第一マンガン)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。医薬として許容される有機塩基に由来する塩は、置換アミン、環状アミン、天然由来アミンなどを含む第一級、第二級、第三級及び第四級アミンの塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。本発明の化合物が、相対的に塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性型と、十分な量の望ましい酸とを、無溶媒で、又は適切な不活性溶媒中で接触させることにより得られる。医薬として許容される酸に由来する塩は、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸(mucic)、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などを含む。

アミノ酸の塩、例えばアルギニン酸塩など、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge, S. M.,ら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharmaceutical Science、1977年、66:1〜19頁を参照されたい)。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩に変換することを可能にする塩基性及び酸性の官能基の両方を含有する。

化合物の中性型は、塩と塩基又は酸とを接触させ、親化合物を従来の手段で単離することにより再生できる。化合物の親形態は、ある物理的性質、例えば極性溶媒中における溶解度において様々な塩の形態と異なるが、別の面では、塩は、本発明の目的の化合物の親形態と同等である。

「その塩」は、酸の水素が、カチオン、例えば金属カチオン又は有機カチオンなどにより置き換えられる際に形成される化合物を指す。好ましくは、塩は、医薬として許容される塩であるが、これは、患者への投与が意図されていない中間体化合物の塩には必要とされない。塩は、とりわけ式(I)の化合物の医薬として許容される塩である。

塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学的変化を受けて、本発明の化合物となる化合物である。さらに、プロドラッグは、ex vivo環境においても、化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬を有する経皮パッチリザーバーに入れられた場合に、本発明の化合物に徐々に変換できる。

「治療有効量」は、処置を必要とする患者に投与される際に、処置を達成するのに十分な量を指す。

本明細書で使用されている「処置すること」又は「処置」は、患者、例えば哺乳動物(特にヒト又はコンパニオンアニマル)における疾患又は医学的状態(例えばがん)を処置すること、又はその処置を指し、以下を含む:
疾患若しくは医学的状態を改善すること、すなわち、患者における疾患若しくは医学的状態を除去する、若しくは後退させること、
疾患若しくは医学的状態を抑制すること、すなわち、患者における疾患若しくは医学的状態の発現を遅くすること、若しくは停止すること、又は
患者における疾患若しくは医学的状態の症状を軽減すること。

本発明のある化合物は、非溶媒和形態、並びに水和物形態を含む溶媒和形態で存在してもよい。一般に、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方が、本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。

本発明のある化合物は、複数の結晶又は非晶質の形態で(すなわち多形体として)存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は、本発明により期待される使用に関して同等であり、本発明の範囲内にあるよう意図されている。

本発明のある化合物は、不斉炭素原子(光学中心)又は二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体(例えば、別々のエナンチオマー)は、いずれも本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。

本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の1つ以上に、不自然な割合の原子同位体も含有してよい。例えば、化合物は、放射性同位体、例えば三重水素(³H)、ヨウ素-125(¹²⁵I)又は炭素-14(¹⁴C)などで放射能標識されていてもよい。本発明の化合物のいずれの同位体バリエーションも、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。

式(I)の化合物は、単体で投与されても、1つ以上の他の治療剤と組み合わせて投与されてもよく、可能な併用療法は、固定した組合せ、又は交互での、若しくは互いに独立して与えられる本発明の化合物及び1つ以上の他の治療剤の投与、又は、固定した組合せ、及び1つ以上の他の治療剤の併用投与の形態をとる。

本発明による化合物は、ヒトを治療するためだけのものではなく、他の温血動物、例えば商業的に有用な動物を処置するためのものでもある。そのような化合物は、上記の試験系における標準品として使用して、他の化合物と比較することもできる。

本発明は、式(I)の化合物を提供する:

WはCR⁷又はNである。

R¹及びR²は、H、-COR⁸、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロアルキル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは、R¹及びR²は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、非置換若しくは置換C_3〜12シクロアルキル、非置換若しくは置換3〜12員複素環、非置換若しくは置換C_6〜12アリール又は非置換若しくは置換5〜12員ヘテロアリールを形成していてもよい。

いくつかの実施形態において、Zは、-CH₂-、-OCH₂-及び結合からなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、Rは、フェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、キノリニル、シクロヘキシル、フラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル及びインダゾリルからなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、R³、R⁴及びR⁵は、H、F、Cl、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃、-CF₃及び-CNからなる群からそれぞれ独立して選択される。

いくつかの実施形態において、R³、R⁴及びR⁵はHである。いくつかの実施形態において、R³、R⁴及びR⁵の少なくとも1つはハロゲンである。いくつかの実施形態において、R³、R⁴及びR⁵の少なくとも2つはハロゲンである。

いくつかの実施形態において、WはCH又はNである。

いくつかの実施形態において、R¹及びR²は、それらが結合する窒素と組み合わさって、非置換又は置換ピペラジニルを形成している。いくつかの実施形態において、ピペラジニルは、-C(O)CH=CH₂、-C(O)CH=CHCH₂N(CH₃)₂及び

からなる群から選択される置換基で置換されている。

いくつかの実施形態において、R¹はHである。

いくつかの実施形態において、R²は、非置換又は置換ピロリジニルである。

いくつかの実施形態において、R²は、-C(O)CH=CH₂、-C(O)CH=CHCH₂N(CH₃)₂、-C(O)CH=CHCH₂NH(CH₃)、-C(O)CH=CHCH₃、

からなる群から選択される置換基で置換されているピロリジニルである。

いくつかの実施形態において、R²は、非置換又は置換ピペリジニルである。

いくつかの実施形態において、R²は、-C(O)CH=CH₂で置換されているピペリジニルである。いくつかの実施形態において、R²は非置換又は置換フェニルである。いくつかの実施形態において、R²は、-NHC(O)CH=CH₂で置換されているフェニルである。

別の態様において、化合物は、式(II)及び(III):

からなる群から選択される式を有する。

WはCR⁷又はNである。

Rは、非置換又は置換アリール、非置換又は置換二環式アリール、非置換又は置換ヘテロアリール及び非置換又は置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される。

R'、R''、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²及びR²³は、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロアルキル、非置換又は置換C₃〜C₈シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはR¹³及びR¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶、又はR²²及びR²³は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、非置換若しくは置換C_3〜12シクロアルキル、非置換若しくは置換3〜12員複素環、非置換若しくは置換C_6〜12アリール又は非置換若しくは置換5〜12員ヘテロアリールを形成していてもよい。

nは0〜3の整数である。

いくつかの実施形態において、WはCH又はNである。

いくつかの実施形態において、R¹はHである。

いくつかの実施形態において、R²は、H、-COR⁸、非置換又は置換C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル及びC₂〜C₆アルキニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、R²はHである。いくつかの実施形態において、R²は-CH₂NR'R''である。いくつかの実施形態において、R²は-CH₂N(CH₃)₂である。

いくつかの実施形態において、R²は、-C(O)CH=CH₂、-C(O)CH=CHCH₂N(CH₃)₂及び

からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、R²は、-C(O)CH=CH₂、-C(O)CH=CHCH₂N(CH₃)₂、-C(O)CH=CHCH₂NH(CH₃)、-NHC(O)CH=CH₂、-C(O)CH=CHCH₃、

からなる群から選択される。

別の態様において、化合物は、式(IV)及び(V):

からなる群から選択される式を有する。

WはCR⁷又はNである。

nは0〜3の整数である。

Zは-(CH₂)_m-、-O(CH₂)_m-、-NR⁶(CH₂)_m-及び結合からなる群から選択され、mは1〜3の整数である。

WはCR⁷又はNである。

いくつかの実施形態において、R²は、H、非置換又は置換C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル及びC₂〜C₆アルキニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、R²はHである。いくつかの実施形態において、R²は-CH₂NR'R''である。いくつかの実施形態において、R²は-CH₂N(CH₃)₂である。

本明細書及び特許請求の範囲に使用される場合、ハロゲンという用語は、Br、Cl、I、又はFを示し、シクロヘテロアルキルという用語は、同一であっても異なっていてもよく、N、O又はSから選択される、1個又は2個のヘテロ原子を含有し、、任意選択で1つの二重結合を含有するC₅〜C₇シクロアルキル環系を示す。本明細書に示される用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の典型例は、以下の環

(式中、X₁は、NR、O又はSである)
である。

同様に、本明細書及び特許請求の範囲に使用される場合、ヘテロアリールという用語は、同一であっても異なっていてもよく、N、O又はSから選択される、1個又は2個のヘテロ原子を含有する、5〜10員芳香族環系を示す。そのようなヘテロアリール環系(単環式又は二環式)は、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアゾール、1H-テトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、キナゾリン及びキノリンを含むが、それらに限定されない。

本明細書及び特許請求の範囲において、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₃〜C₇シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル又はヘテロアリールという用語が、任意選択で置換されているものとして示される場合、任意選択で存在する置換基は、医薬品化合物の開発又はそのような化合物の改変に通例用いられて、それらの構造/活性、持続性、吸収性、安定性又は他の有益な特性に影響を与える1個以上の置換基であってもよい。そのような置換基の具体的な例は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル又はシクロアルキルの基、好ましくはハロゲン原子、アルコキシ、ヒドロキシ又は低級アルキルの基を含む。典型的には、0〜3個の置換基が存在してもよい。先述の置換基のいずれかが、アルキル置換基を表す、又は含有する場合、これは、直鎖であっても分岐であってもよく、最大12個、好ましくは最大6個、より好ましくは最大4個の炭素原子を含有してもよい。

医薬として許容される塩は、式Iの化合物により形成されている任意の酸付加塩、及び医薬として許容される酸、例えばリン酸、硫酸、塩化水素酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などであってもよい。

本発明の化合物は、1つ以上の立体異性体として存在してもよい。様々な立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体及び幾何異性体を含む。当業者は、ある立体異性体が、他の立体異性体(1種又は複数種)と比較して濃縮されている場合、又は他の立体異性体(1種又は複数種)から分離されている場合、より活性になり得るか、又は有益な効果を呈し得ることを十分理解するであろう。さらに、当業者は、前記立体異性体を分離する、濃縮する、又は選択的に調製する方法を認識している。したがって、本発明は、式Iの化合物、その立体異性体及びその医薬として許容される塩を含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体として、又は光学的に活性な形態として存在してもよい。

本発明は、式(I)の化合物、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物を含む。

本発明は、細胞と、有効量の式(I)の化合物又はその医薬として許容される塩とを接触させるステップを含む、タンパク質チロシンキナーゼ活性を調節する方法を含む。

タンパク質チロシンキナーゼにより媒介される状態又は疾患を処置する方法は、治療有効量の式(I)の化合物又はその医薬として許容される塩を対象に投与するステップを含む。この状態は、がん又は血液疾患を含む。

本発明の化合物は、チロシンキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、例えば、本明細書に記載されている、又は当技術分野で公知の1つ以上のアッセイを使用して容易に実証される。

本発明は、本発明の化合物を調製する方法、及びその方法に使用される中間体も提供する。

本明細書及び特許請求の範囲に使用される場合、ハロゲンという用語は、Br、Cl、I、又はFを示し、シクロヘテロアルキルという用語は、同一であっても異なっていてもよく、N、O又はSから選択される、1個又は2個のヘテロ原子を含有し、任意選択で1つの二重結合を含有するC₅〜C₇シクロアルキル環系を示す。本明細書に示される用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の典型例は、以下の環であり、式中、X₁は、NR、O又はSである。

同様に、本明細書及び特許請求の範囲に使用される場合、ヘテロアリールという用語は、同一であっても異なっていてもよく、N、O又はSから選択される、1個又は2個のヘテロ原子を含有する5〜10員芳香族環系を示す。そのようなヘテロアリール環系(単環式又は二環式)は、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアゾール、1H-テトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリンを含むが、それらに限定されない。

本明細書で開示されている化合物は、1つ以上の立体異性体として存在してもよい。様々な立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体及び幾何異性体を含む。当業者は、ある立体異性体が、他の立体異性体(1種又は複数種)と比較して濃縮されている場合、又は他の立体異性体(1種又は複数種)から分離されている場合、より活性になり得るか、又は有益な効果を呈し得ることを十分理解するであろう。さらに、当業者は、前記立体異性体を分離する、濃縮する、又は選択的に調製する方法を認識している。したがって、本発明は、式(I)の化合物、その立体異性体及びその医薬として許容される塩を含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体として、又は光学的に活性な形態として存在してもよい。

本発明の好ましい化合物は、式(IV)及び(V)の化合物であり、式中、Rは、アリール、ヘテロアリール及び二環式アリールである。アリール、ヘテロアリール及び二環式アリールの基は、それぞれが任意選択で、ハロゲン、多置換ハロゲン、CF₃又はOCF₃で置換されている。いくつかの実施形態において、R¹はHである。R³はハロゲン又はOR⁹であり、ここで、R⁹はH、非置換若しくは置換C₁〜C₆アルキル、非置換若しくは置換C₂〜C₆アルケニル、非置換若しくは置換C₂〜C₆アルキニル、非置換若しくは置換C₃〜C₈シクロアルキル、非置換若しくは置換C₃〜C₈シクロヘテロアルキル、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリール基である。

[実施例]
以下の実施例は、反応スキームにおいて、以下に記載されている変換を例示する。以下の略語が使用される:TEAはトリエチルアミンであり、DIPEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、HBTUはO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり、NMRはプロトン核磁気共鳴であり、MSは質量分析法であり、(+)が、一般に、M+1(又はM+H)吸収を与え、M=分子の質量であるポジティブモードを指す。いずれの化合物も、少なくともMS及びNMRにより分析する。

[実施例1]
1-(4-(6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン

ステップ1. 4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製

THF(300mL)中の4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(10.00g、0.065mol)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(9.13g、0.081mol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応が穏やかな発熱性だったので、氷水浴を利用して懸濁液を冷却した。次いで、塩化ベンゼンスルホニル(10.4mL、0.082mol)を滴下添加し、生じた懸濁液をさらに3時間撹拌した。次いで水(25mL)を滴下添加し、次いで溶液を15分間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチル(250mL)で抽出し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた固体をジエチルエーテル(150mL)で摩砕して、4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンをオフホワイト固体(17.09g、89%収率)として得た。

ステップ2. 6-ブロモ-4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製

ヘキサン(58mL、0.106mol)中の1.6M LDAの溶液を、N₂下、-78℃にて、THF(250mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(15.65g、0.053mol)の溶液に、滴下添加した。30分後、-78℃で、THF(80mL)中の1,2-ジブロモテトラクロロエタン(34.74g、0.107mol)の溶液を滴下添加した。3時間後、-78℃で、反応物を室温に1時間かけて温めた。反応物を-78℃に再度冷却し、次いでH₂O(100mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮させた。生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物(12.81g、65%収率)をオフホワイト固体として得た。

ステップ3. tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製

10mLのイソプロピルアルコール中の、6-ブロモ-4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(372mg、0.1mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(186mg、0.1mmol)及びトリエチルアミン(150mg、1.5mmol)の混合物を、100℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を、減圧下で蒸発により除去した。残渣を、溶媒であるヘキサン/酢酸エチル(0-80%グラジエント)を用いるシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、生成物であるtert-ブチル4-(6-ブロモ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを固体形態(64%)として得た。MS(+)ES:522(M+H)⁺。

ステップ4. tert-ブチル4-(6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製

DMF(3mL)中のtert-ブチル4-(6-ブロモ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(104mg、0.2mmol)、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン(MW:132.16、132mg、1mmol)及びCuI(20mg)の混合物を脱気してから、Pd(PPh₃)₂Cl₂(10mg、10%)及びトリエチルアミン(0.2mL)を加えた。混合物に封をし、窒素下、100℃で、終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2mL)と、水6mLとの間に分配した。有機相を分離し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させてガム状固体を残し、これをシリカカラム上に載せて、ヘキサン/酢酸エチル(0から80%グラジエント)により溶離させて、生成物をオフホワイト固体(60mg、53%収率)として得た、MS(+)ES:574(M+H)⁺。

ステップ5. tert-ブチル4-(6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製

メタノール(2mL)及び水(0.5mL)の混合物中の、tert-ブチル4-(6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(13mg、0.023mmol)の溶液中にK₂CO₃(13mg、0.1mmol)を加えた。混合物を80〜90℃で60分間加熱してから、室温に冷却した。揮発性溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(メタノール中の10% 2Nアンモニアを含有する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体(7mg、70%収率)として得た、MS(+)ES:434(M+H)⁺。

ステップ6. 6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製

塩化メチレン(0.5mL)中のtert-ブチル4-(6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(43mg、0.1mmol)の溶液中に、TFA(0.2mL)を加えた。溶液を30分間撹拌した。揮発性溶媒を真空下で乾燥するまで蒸発させて、黄褐色固体を得た。この生成物は、次のステップ用に十分純粋であった(30mg、90%)、MS(+)ES:334(M+H)⁺。

ステップ7. 1-(4-(6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製

無水塩化メチレン(0.3mL)中の、6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3.3mg、0.1mmol)及びトリエチルアミン(2mg、0.2mmol)の溶液中に、塩化アクリルメチル(0.9mg、0.1mmol)を撹拌しながら加え、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取HPLCにより精製して、白色固体(1.8mg、56%収率)を得た、MS(+)ES:334(M+H)⁺。

[実施例2]

(E)-4-(ジメチルアミノ)-1-(4-(6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンの調製

DMF(0.2mL)中の6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(実施例1、ステップ6)(3.3mg、0.1mmol)、トリエチルアミン(2mg、0.02mmol)及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸(1.4mg、0.012mmol)を処理して、HBTU(4mg、0.01mmol)を加えて、2時間撹拌することにより、この化合物を調製した。この混合物をHPLCにより直接分離して、白色固体2.4mg(54%)を得た、MS(+)ES:445(M+H)⁺。

[実施例3]

(E)-4-(メチルアミノ)-1-(4-(6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンの調製

DMF(0.2mL)中の6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(実施例1、ステップ6)(3.3mg、0.1mmol)、トリエチルアミン(2mg、0.02mmol)及び(E)-4-(メチルアミノ)ブタ-2-エン酸(1.4mg、0.012mmol)を処理して、HBTU(4mg、0.01mmol)を加えて、2時間撹拌することにより、この化合物を調製した。この混合物をHPLCにより直接分離して、白色固体2.4mg(54%)を得た、MS(+)ES:431(M+H)⁺。

[実施例4]

1-(4-(6-(3-(ベンジルオキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製

ステップ4において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)ベンゼンに置き換えること以外は、実施例1と同様の手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ステップ5からステップ7と同一の手順に従って得て、分取HPLCにより精製して、白色固体を得た、MS(+)ES:402(M+H)⁺。

[実施例5]

1-(4-(6-(3-メトキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製

ステップ4において(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを3-メトキシプロパ-1-インに置き換えること以外は、実施例1と同様の手順でこの化合物を調製した。生成物を、ステップ5からステップ7と同一の手順に従って得て、分取HPLCにより精製して、白色固体を得た、MS(+)ES:326(M+H)⁺。

[実施例6]

1-(4-(8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製

ステップ1. 6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリンの調製:10 DMF中の6-クロロ-9H-プリン(1.54g、1mmol)及びK₂CO₃(5.0g、3mmol)の混合物を30分間撹拌した。p-メトキシベンジルクロリド(3.1g、2mmol)を室温で加え、反応混合物を終夜撹拌した。エーテル(20mL)と水(50mL)との間に分配し、有機相を分離し、MgSO₄で乾燥させた。生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体1.9g(70%収率)として得た、MS(+)ES:275(M+H)⁺。

ステップ2. tert-ブチル4-(9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
イソプロピルアルコール(10mL)中の、6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン(650mg、23.7mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(442mg、23.7mmol)及びトリエチルアミン(500mg、50mmol)の混合物を、4時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、揮発性溶媒を蒸発させ、生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体900mg(90%収率)として得た、MS(+)ES:425(M+H)⁺。

ステップ3. tert-ブチル4-(8-ブロモ-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製:
クロロホルム(10mL)中に、tert-ブチル4-(9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(424mg、1mmol)、、続いてNaOAc(148mg、1.8mmol)を、0℃で撹拌しながら加えた。臭素(240mg、1.5mmol)を30分間かけて滴下添加した。次いで、混合物を室温まで温め、出発物質が消失するまで撹拌した。混合物を氷水浴で再度冷却し、飽和NaHCO₃及び飽和硫酸水素ナトリウム溶液で処理し、続いて30分間撹拌した。有機相を分離し、MgSO₄で乾燥させた。生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体50mg(10%収率)として得た、MS(+)ES:504(M+H)⁺。

ステップ4. tert-ブチル4-(9-(4-メトキシベンジル)-8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製:
DMF(3mL)中のtert-ブチル4-(6-ブロモ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(106mg、0.2mmol)、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン(MW:132.16、132mg、1mmol)及びCuI(20mg)の混合物を脱気してから、Pd(PPh₃)₂Cl₂(10mg、10%)及びトリエチルアミン(0.2mL)を加えた。混合物に封をし、窒素下、100℃で、終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2mL)と水6mLとの間に分配した。有機相を分離し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させてガム状固体を残し、これをシリカカラム上に載せて、ヘキサン/酢酸エチル(0から80%グラジエント)により溶離させて、生成物をオフホワイト固体(100mg、90%収率)として得た、MS(+)ES:554(M+H)⁺。

ステップ5. 8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-6-(ピペラジン-1-イル)-9H-プリンの調製

TFA(0.2mL)中のtert-ブチル4-(8-ブロモ-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(16mg、0.29mmol)を、70℃で2時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、TFAを減圧下で乾燥するまで蒸発させた。生成物を分取HPLCにより精製して、生成物を白色固体7.6mg、収率79%として得た、MS(+)ES:335(M+H)⁺。

ステップ6. 1-(4-(8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
無水塩化メチレン(0.3mL)中の、8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-6-(ピペラジン-1-イル)-9H-プリン(6.8mg、0.2mmol)及びトリエチルアミン(6mg、0.6mmol)の溶液中に、塩化アクリルメチル(1.8mg、0.2mmol)を撹拌しながら加えた。加えた後で、反応混合物を30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取HPLCにより精製して、白色固体(4.0mg、58%収率)を得た、MS(+)ES:389(M+H)⁺。

[実施例7]

(E)-4-(ジメチルアミノ)-1-(4-(8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)ピペラジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンの調製
DMF(0.3mL)中の8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-6-(ピペラジン-1-イル)-9H-プリン(実施例6、ステップ5)(6.8mg、0.2mmol)、トリエチルアミン(6mg、0.06mmol)及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸(3.3mg、0.04mmol)を処理して、HBTU(8mg、0.02mmol)を加えて、2時間撹拌することにより、この化合物を調製した。この混合物をHPLCにより直接分離して、白色固体5mg(56%)を得た、MS(+)ES:446(M+H)⁺。

[実施例8]

(E)-4-モルホリノ-1-(4-(8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)ピペラジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンの調製
DMF(0.3mL)中の8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-6-(ピペラジン-1-イル)-9H-プリン(実施例6、ステップ5)(6.8mg、0.2mmol)、トリエチルアミン(6mg、0.06mmol)及び(E)-4-モルホリノブタ-2-エン酸(3.4mg、0.02mmol)を処理して、HBTU(8mg、0.02mmol)を加えて、2時間撹拌することにより、この化合物を調製した。この混合物をHPLCにより直接分離して、白色固体を得た、MS(+)ES:488(M+H)⁺。

[実施例9]

1-(3-((8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製

ステップ1. 8-ブロモ-6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリンの調製
THF(4mL)中の6-クロロ-9-(4-メトキシフェニルメチル)-9H-プリン(272mg、0.99mmol)を、N₂下、-78℃にて、THF(4mL)中のLDA[ジイソプロピルアミン(0.21mL、1.50mmol)及びn-BuLi(0.88mL、1.40mmol、ヘキサン中1.6M)からin situで作製した]の撹拌した溶液に滴下添加した。-78℃で1時間撹拌した後で、THF(4mL)中の1,2-ジブロモ-1,1,2,2,-テトラクロロエタン(651mg、2.00mmol)の溶液を滴下添加し、生じた混合物を-78℃で5時間撹拌し、2時間かけて徐々に周囲温度まで温め、周囲温度で14時間撹拌した。飽和NH₄Cl水溶液(15mL)を加え、混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、真空で蒸発させた。生成物を、EtOAc-ヘキサンで溶離させるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、280mg(80%)を得た、MS(+)ES:354(M+H)⁺。

ステップ2. tert-ブチル3-((8-ブロモ-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
イソプロピルアルコール(10mL)中の、8-ブロモ-6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン(353mg、1mmol)、tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(186mg、1mmol)及びトリエチルアミン(150mg、1.5mmol)の混合物を、マイクロ波反応器で、120℃で、3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性溶媒を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体の形態318mg、収率63%として得た、MS(+)ES:503(M+H)⁺。

ステップ3. tert-ブチル3-((9-(4-メトキシベンジル)-8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製

実施例1のステップ4の手順と本質的に同一の手順を使用することにより表題化合物を調製し、固体生成物(60%)を得る、MS(+)ES:555(M+H)⁺。

ステップ4. 8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピロリジン-3-イル)-9H-プリン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5の手順と本質的に同一の手順を使用することにより表題化合物を調製し、固体生成物(89%)を得る、MS(+)ES:335(M+H)⁺。

ステップ5. 1-(3-((8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
実施例1のステップ6の手順と本質的に同一の手順を使用することにより表題化合物を調製し、固体生成物(56%)を得る、MS(+)ES:389(M+H)⁺。

[実施例10]

DMF(0.3mL)中の、8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピロリジン-3-イル)-9H-プリン-6-アミン(実施例9、ステップ4)(6.7mg、0.2mmol)、トリエチルアミン(6mg、0.06mmol)及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸(1.7mg、0.02mmol)の混合物中に、HBTU(8mg、0.02mmol)を加えて、2時間撹拌することにより、表題化合物(E)-4-(ジメチルアミノ)-1-(3-((8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンを調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離して、白色固体5mg(56%)を得た、MS(+)ES:446(M+H)⁺。

[実施例11]

実施例10の手順と本質的に同一の手順を使用して、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の代わりに、(E)-4-モルホリノブタ-2-エン酸を使用することにより、表題化合物(E)-4-モルホリノ-1-(3-((8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物(50%)を得た、MS(+)ES:487(M+H)⁺。

[実施例12]

実施例10の手順と本質的に同一の手順を使用して、(E)-4(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の代わりに、(E)-4-(ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン酸を使用することにより、表題化合物(E)-1-(3-((8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:472(M+H)⁺。

[実施例13]

ステップ3において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-クロロ-3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例9の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物1-(3-((8-(3-(3-クロロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:423(M+H)⁺。

[実施例14]

ステップ3において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1,2-ジフルオロ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン(以下の参照手順を使用して、3,4-ジフルオロフェノール及び3-ブロモプロパ-1-インにより調製した、Bomben, Andrea; Marques, Carlos A.; Selva, Maurizio; Tundo, Pietro;Tetrahedron、1995年、第51巻、42号、11573〜11580頁)を使用すること以外は、実施例9の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物1-(3-((8-(3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:425(M+H)⁺。

[実施例15]

ステップ3において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-フルオロ-3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例9の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物1-(3-((8-(3-(3-フルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:407(M+H)⁺。

[実施例16]

ステップ3において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-フルオロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例9の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物1-(3-((8-(3-(2-フルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:407(M+H)⁺。

[実施例17]

ステップ3において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1,3-ジフルオロ-5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン(以下の参考文献の手順を使用して、3,5-ジフルオロフェノール及び3-ブロモプロパ-1-インにより調製した、Bomben, Andrea; Marques, Carlos A.; Selva, Maurizio; Tundo, Pietro; Tetrahedron、1995年、第51巻、42号、11573〜11580頁)を使用すること以外は、実施例9の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物1-(3-((8-(3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:425(M+H)⁺。

[実施例18]

ステップ3において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-クロロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例9の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物1-(3-((8-(3-(2-クロロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:423(M+H)⁺。

[実施例19]

ステップ3において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-クロロ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例9の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物1-(3-((8-(3-(4-クロロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:423(M+H)⁺。

[実施例20]

ステップ3において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-フルオロ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例9の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物1-(3-((8-(3-(4-フルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:407(M+H)⁺。

[実施例21]

実施例10の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物(E)-1-(3-((8-(3-(4-クロロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物(50%)を得た、MS(+)ES:480(M+H)⁺。

[実施例22]

実施例10の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物(E)-1-(3-((8-(3-(4-フルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:464(M+H)⁺。

[実施例23]

実施例10の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物(E)-1-(3-((8-(3-(2-フルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オンを調製した、MS(+)ES:464(M+H)⁺。

[実施例24]

ステップ3において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1,3-ジフルオロ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン(以下の参考文献の手順を使用して、2,4-ジフルオロフェノール及び3-ブロモプロパ-1-インにより調製した、Bomben, Andrea; Marques, Carlos A.; Selva, Maurizio; Tundo, Pietro; Tetrahedron、1995年、第51巻、42号、11573〜11580頁)を使用すること以外は、実施例9の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物1-(3-((8-(3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:425(M+H)⁺。

[実施例25]

ステップ3において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-メトキシ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例9の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物1-(3-((8-(3-(2-メトキシフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:419(M+H)⁺。

[実施例26]

ステップ3において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-メトキシ-3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例9の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物1-(3-((8-(3-(3-メトキシフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:419(M+H)⁺。

[実施例27]

ステップ3において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例9の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物1-(3-((8-(3-(4-メトキシフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:419(M+H)⁺。

[実施例28]

最後のステップにおいて、DMF中の、アミン(8-(3-(2-メトキシフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピロリジン-3-イル)-9H-プリン-6-アミン)、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中に、HBTUを加え、2時間撹拌すること以外は、実施例25の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物(E)-1-(3-((8-(3-(2-メトキシフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オンを調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離して、白色固体生成物を得た、MS(+)ES:476(M+H)⁺。

[実施例29]

実施例28の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物(E)-1-(3-((8-(3-(3-メトキシフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:476(M+H)⁺。

[実施例30]

実施例28の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物(E)-1-(3-((8-(3-(4-メトキシフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物(50%)を得た、MS(+)ES:476(M+H)⁺。

[実施例31]

ステップ2において、tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、tert-ブチル(R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートを使用すること以外は、実施例9の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物(R)-1-(3-((8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:389(M+H)⁺。

[実施例32]

最後のステップにおいて、DMF中のアミン((R)-8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピロリジン-3-イル)-9H-プリン-6-アミン)、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中に、HBTUを加え、2時間撹拌すること以外は、実施例31の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物(R,E)-4-(ジメチルアミノ)-1-(3-((8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンを調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離して、白色固体生成物を得た、MS(+)ES:446(M+H)⁺。

[実施例33]

1-(3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製

ステップ1. tert-ブチル3-((6-ブロモ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製

イソプロパノール(20mL)中の、6-ブロモ-4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.50g、4.03mmol)及びtert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(0.90g、4.83mmol)を、トリエチルアミン(0.61g、6.04mmol)に加えた。マイクロ波反応器において、混合物に封をし、150℃で100分間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、乾燥するまで濃縮させた。混合物をジクロロメタン(10mL)で抽出し、未溶解固体を濾別した。溶媒を蒸発させ、生成物を、溶媒のヘキサン/酢酸エチル(0から80%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0.63g、30%収率)を得た、MS(+)ES:522(M+H)⁺。

ステップ2. tert-ブチル3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
DMF(5mL)中のtert-ブチル3-((6-ブロモ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.300g、0.58mmol)の溶液に、N₂下で、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.036g、0.05mmol)、ヨウ化銅(I)(0.020g、0.11mmol)、トリエチルアミン(0.088g、0.87mmol)及び(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン(0.114g、0.87mmol)を加えた。添加が完了した後で、反応混合物に封をし、窒素下、100℃で加熱し、100℃で4時間撹拌した(完了をLCMSで確認)。冷却した後で、H₂O(15mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮した。生成物を、溶媒であるヘキサン/酢酸エチル(0から100%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体(0.198g、59%収率)として得た、MS(+)ES:574(M+H)⁺。

ステップ3. tert-ブチル3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
MeOH/H₂O=5/1(20mL)の混合物中の、tert-ブチル3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.178g、0.30mmol)及び炭酸カリウム(0.166g、1.20mmol)の混合物を撹拌し、70〜80℃で3時間加熱した。室温に冷却した後で、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮させた。飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮させた。生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(10% 2Nアンモニアメタノール溶液)(0から80%)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体(0.80g、〜60%収率)として得た、MS(+)ES:434(M+H)⁺。

ステップ4. 6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの調製
tert-ブチル3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.100mg、0.22mmol)を、ジクロロメタン(2mL)及びTFA(1.5mL)の混合物に加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮させた。この生成物は、次のステップ用に十分純粋であり(生成物は分取HPLCにより精製してもよい)、6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを白色固体(0.069g、90%収率)として得た、MS(+)ES:334(M+H)⁺。

ステップ5. 1-(3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
無水ジクロロメタン(0.5mL)中の、トリエチルアミン(0.159g、1.57mmol)及び6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(ステップ4)(0.069g、0.20mmol)の溶液に、室温で、0.1mLの無水ジクロロメタン中の塩化アクリロイル(0.018g、0.20mmol)を滴下添加し、30分間撹拌した。反応が完了した後で、メタノール(0.5mL)を加え、さらに5分間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮させた。この生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(10% 2Nアンモニアメタノール溶液を含有する)(0から80%)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体(0.059g、74%収率)として得た。この生成物は、分取HPLCにより精製することもできる、MS(+)ES:388(M+H)⁺。

[実施例34]

(E)-4-(ジメチルアミノ)-1-(3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンの調製
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン(ステップ4)、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中に、HBTUを加え、2時間撹拌すること以外は、実施例33の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物(E)-4-(ジメチルアミノ)-1-(3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンを調製する。この混合物を分取HPLCにより直接分離して、白色固体生成物を得た、MS(+)ES:445(M+H)⁺。

[実施例35]

(E)-4-(ジメチルアミノ)-1-(3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンの調製

最後のステップにおいて、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の代わりに、(E)-4-(メチルアミノ)ブタ-2-エン酸を使用すること以外は、実施例34の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物(E)-4-(ジメチルアミノ)-1-(3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンを調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:431(M+H)⁺。

[実施例36]

(E)-4-モルホリノ-1-(3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンの調製
最後のステップにおいて、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の代わりに、(E)-4-モルホリノブタ-2-エン酸を使用すること以外は、実施例34の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得る、MS(+)ES:487(M+H)⁺。

[実施例37]

(E)-1-(3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
最後のステップにおいて、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の代わりに、DMF中の(E)-3-(チオフェン-2-イル)アクリル酸を使用すること以外は、実施例34の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:470(M+H)⁺。

[実施例38]

1-(3-(メチル(6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
最初のステップにおいて、tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、tert-ブチル3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用すること以外は、実施例33の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:402(M+H)⁺。

[実施例39]

(E)-4-(ジメチルアミノ)-1-(3-(メチル(6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンの調製
最初のステップにおいて、tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、tert-ブチル3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用すること以外は、実施例34の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:459(M+H)⁺。

[実施例40]

(R)-1-(3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
最初のステップにおいて、tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、tert-ブチル(R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートを使用すること以外は、実施例33の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得る、MS(+)ES:388(M+H)⁺。

[実施例41]

(R,E)-4-(ジメチルアミノ)-1-(3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンの調製
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中に、HBTUを加え、2時間撹拌すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物(E)-4-(ジメチルアミノ)-1-(3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンを調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離して、白色固体生成物を得た、MS(+)ES:445(M+H)⁺。

[実施例42]

(R)-1-(3-((6-(3-(2-フルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-フルオロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:406(M+H)⁺。

[実施例43]

(R)-1-(3-((6-(3-(2-クロロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-クロロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:422(M+H)⁺。

[実施例44]

(R,E)-1-(3-((6-(3-(2-クロロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オンの調製
最後のステップにおいて、DMF中のアミン、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中にHBTUを加えることによって、塩化アシルの代わりに酸及びHBTUを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例43の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離して、固体生成物を得た、MS(+)ES:479(M+H)⁺。

[実施例45]

(R)-1-(3-((6-(3-(2-メトキシフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-メトキシ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:418(M+H)⁺。

[実施例46]

(R,E)-1-(3-((6-(3-(2-メトキシフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オンの調製
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中にHBTUを加えることによって、塩化アシルの代わりに酸及びHBTUを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例45の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離して、固体生成物を得た、MS(+)ES:475(M+H)⁺。

[実施例47]

(R)-1-(3-((6-(3-(2-フルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オンの調製
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及びブタ-2-イン酸の溶液中にHBTUを加えることによって、塩化アシルの代わりにDMF中のブタ-2-イン酸及びHBTUを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例42の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:418(M+H)⁺。

[実施例48]

(R,E)-1-(3-((6-(3-(2-フルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンの調製
最後のステップにおいて、塩化アクリロイルの代わりに、(E)-ブタ-2-エノイルクロリドを使用すること以外は、実施例43の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:420(M+H)⁺。

[実施例49]

(R,E)-1-(3-((6-(3-(2-フルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オンの調製
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中にHBTUを加えることによって、塩化アクリロイルの代わりにDMF中の(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及びHBTUを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例42の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:463(M+H)⁺。

[実施例50]
(R)-1-(3-((6-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製

ステップ1. tert-ブチル(R)-3-((6-(フェニルエチニル)-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製

最後のステップにおいて、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、エチニルベンゼンを使用すること以外は、実施例33(ステップ2)の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:544(M+H)⁺。

ステップ2. tert-ブチル(R)-3-((6-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製

実施例33(ステップ3)の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得る、MS(+)ES:404(M+H)⁺。

ステップ3. (R)-6-(フェニルエチニル)-N-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの調製

実施例33(ステップ4)の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:304(M+H)⁺。

ステップ4. (R)-1-(3-((6-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例50)の調製

実施例33(ステップ5)の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:358(M+H)⁺。

[実施例51]

(R)-1-(3-((6-((2-フルオロフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-2-フルオロベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:376(M+H)⁺。

[実施例52]

(R,E)-4-(ジメチルアミノ)-1-(3-((6-((2-フルオロフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンの調製
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中にHBTUを加えることによって、塩化アクリロイルの代わりにDMF中の(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及びHBTUを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例51の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:433(M+H)⁺。

[実施例53]

(R)-1-(3-((6-((4-メトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-4-メトキシベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:388(M+H)⁺。

[実施例54]

(R,E)-4-(ジメチルアミノ)-1-(3-((6-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンの調製
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中にHBTUを加えることによって、塩化アクリロイルの代わりにDMF中の(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及びHBTUを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:415(M+H)⁺。

[実施例55]

(R)-1-(3-((6-((2-クロロフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製

ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-2-クロロベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:392(M+H)⁺。

[実施例56]

(R,E)-1-(3-((6-((2-クロロフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オンの調製
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中にHBTUを加えることによって、塩化アクリロイルの代わりにDMF中の(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及びHBTUを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例55の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:449(M+H)⁺。

[実施例57]

(R)-1-(3-((6-((3-クロロフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに1-エチニル-3-クロロベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た。MS(+)ES:392(M+H)⁺。

[実施例58]

(R,E)-1-(3-((6-((3-クロロフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オンの調製
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中にHBTUを加えることによって、塩化アクリロイルの代わりにDMF中の(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及びHBTUを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例57の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:449(M+H)⁺。

[実施例59]

(R)-1-(3-((6-((2-メトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-2-メトキシベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:388(M+H)⁺。

[実施例60]

(R)-1-(3-((6-((3-メトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-3-メトキシベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:388(M+H)⁺。

[実施例61]

(R)-1-(3-((6-((3-フルオロフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-3-フルオロベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:376(M+H)⁺。

[実施例62]

(R)-1-(3-((6-((4-フルオロフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-4-フルオロベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:376(M+H)⁺。

[実施例63]

(R)-1-(3-((6-((4-クロロフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-4-クロロベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:392(M+H)⁺。

[実施例64]

(R)-1-(3-((6-((3,4-ジクロロフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-3,4-ジクロロベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:427(M+H)⁺。

[実施例65]

(R)-1-(3-((6-((3-トリフルオロメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-3-トリフルオロメトキシベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:442(M+H)⁺。

[実施例66]

(R)-1-(3-((6-((4-トリフルオロメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-4-トリフルオロメトキシベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:442(M+H)⁺。

[実施例67]

(R)-1-(3-((6-((4-トリフルオロメチルフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-4-トリフルオロメチルベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:426(M+H)⁺。

[実施例68]

(R)-1-(3-((6-((3-トリフルオロメチルフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-3-トリフルオロメチルベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:426(M+H)⁺。

[実施例69]

(R)-1-(3-((6-((3-メチルフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-3-メチルベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:372(M+H)⁺。

[実施例70]

(R)-1-(3-((6-((3-フルオロ-4-クロロフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製

ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-クロロ-4-エチニル-2-フルオロベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:410(M+H)+。

[実施例71]

(R)-1-(3-((6-(ナフタレン-2-イルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、2-エチニルナフタレンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:408(M+H)⁺。

[実施例72]

(R)-1-(3-((6-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、5-エチニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール(参考文献「Pearson, William H.; Postich, Michael J. Journal of Organic Chemistry、1994年、第59巻、19号、5662〜5671頁に基づいて、5-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソールで調製した)を使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:402(M+H)⁺。

[実施例73]

(R)-1-(3-((6-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、5-エチニルベンゾ[b]チオフェン(参考文献「Pearson, William H.; Postich, Michael J. Journal of Organic Chemistry、1994年、第59巻、19号、5662〜5671頁に基づいて、5-ブロモベンゾ[b]チオフェンで調製した)を使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:414(M+H)⁺。

[実施例74]

(R)-1-(3-((6-(ベンゾフラン-5-イルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、5-エチニルベンゾフラン(参考文献「Pearson, William H.; Postich, Michael J. Journal of Organic Chemistry、1994年、第59巻、19号、5662〜5671頁に基づいて、5-ブロモベンゾフランで調製した)を使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:398(M+H)⁺。

[実施例75]

(R)-1-(3-((6-(チオフェン-2-イルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、2-エチニルチオフェン(参考文献「Pearson, William H.; Postich, Michael J. Journal of Organic Chemistry、1994年、第59巻、19号、5662〜5671頁に基づいて、2-ブロモチオフェンで調製した)を使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:364(M+H)⁺。

[実施例76]

(R)-1-(3-((6-(チオフェン-3-イルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、3-エチニルチオフェン(参考文献「Pearson, William H.; Postich, Michael J. Journal of Organic Chemistry、1994年、第59巻、19号、5662〜5671頁に基づいて、3-ブロモチオフェンで調製した)を使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:364(M+H)⁺。

[実施例77]

(R)-1-(3-((6-(キノリン-6-イルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、6-エチニルキノリン(参考文献「Pearson, William H.; Postich, Michael J. Journal of Organic Chemistry、1994年、第59巻、19号、5662〜5671頁に基づいて、6-ブロモキノリンで調製した)を使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:409(M+H)⁺。

[実施例78]

(R)-1-(3-((6-(シクロヘキシルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、エチニルシクロヘキサンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:364(M+H)⁺。

[実施例79]

(R)-1-(3-((6-(フラン-3-イルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、3-エチニルフラン(参考文献「Brueckner, Reinhard; Von Der Ohe, Frank、Tetrahedron Letters、1998年、第39巻、14号、1909〜1910頁に基づいて、フラン-3-カルバルデヒドで調製した)を使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:347(M+H)⁺。

[実施例80]

(R)-1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾールを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:362(M+H)⁺。

[実施例81]

(R)-1-(3-((6-(3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:472(M+H)⁺。

[実施例82]

(R)-1-(3-((6-(3-(2-シアノフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-シアノベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:413(M+H)⁺。

[実施例83]

(R)-1-(3-((6-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルオキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(Maharoof, Umar S. M.; Mateo, Mary E.; Rigby, James H. Journal of the American Chemical Society、2000年、第122巻、28号、6624〜6628頁の方法と同一の方法により調製して、フェノールを得て、続いて、DMFにおいて3-ブロモプロパ-1-イン及び炭酸カリウムでアルキル化して、生成物を得た)を使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:432(M+H)⁺。

[実施例84]

1-((3R)-3-((6-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:396(M+H)⁺。

[実施例85]

(R)-1-(3-((6-(3-(2-フルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-イン-1-オンの調製
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及びプロピオール酸の溶液中にHATUを加えることによって、DMF中の、プロピオール酸及びHATU、トリエチルアミンを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例42の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:404(M+H)⁺。

[実施例86]

(R)-1-(3-((6-(3-(1H-インダゾール-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-インダゾール(Crowley; Flynn; Maresca; Mason; O'Donnell; Walser; Yaremko Journal of Medicinal Chemistry、1991年、第34巻、3号、1209〜1221頁)を使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:412(M+H)⁺。

[実施例87]

(R)-1-(3-((6-(3-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:456(M+H)⁺。

[実施例88]

(R)-1-(3-((6-(3-(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-フルオロ-3-メトキシ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:436(M+H)⁺。

[実施例89]

(R)-1-(3-((6-(3-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イルオキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ2において、ステップ1の(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:444(M+H)⁺。

[実施例90]

(R)-1-(3-((6-(3-(2,6-ジフルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1,3-ジフルオロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:424(M+H)⁺。

[実施例91]

(R)-1-(3-((6-(3-(2,3-ジフルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ2において、ステップ1の(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、2,3-ジフルオロ(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:424(M+H)⁺。

[実施例92]

(R)-1-(3-((6-(3-(2,5-ジフルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ2において、ステップ1の(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、2,5-ジフルオロ(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:424(M+H)⁺。

[実施例93]

(R)-シクロプロピル(3-((6-(3-(2-フルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メタノンの調製
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及びシクロプロパンカルボン酸の溶液中にHATUを加えることによって、塩化アシルの代わりにDMF中の、シクロプロパンカルボン酸及びHATU、トリエチルアミンを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例42の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:420(M+H)⁺。

[実施例94]

((1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル)((R)-3-((6-(3-(2-フルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メタノンの調製
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及び(1R,2R)-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸の溶液中にHATUを加えることによって、塩化アシルの代わりにDMF中の、(1R,2R)-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸及びHATU、トリエチルアミンを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例42の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:438(M+H)⁺。

[実施例95]

(S)-1-(3-((6-(3-(2-フルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートのS異性体を使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:406(M+H)⁺。

[実施例96]

(R)-1-(3-((6-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、(R)-tert-ブチル3-((6-ブロモ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル3-((6-ブロモ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用すること以外は、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:372(M+H)⁺。

[実施例97]

(R)-1-(3-((6-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ2において、エチニルベンゼンの代わりに、5-エチニルベンゾ[d][1,3]ジオキソールを使用すること以外は、実施例96の手順と本質的に同様の手順を使用することにより、表題化合物を調製して、固体生成物を得た、MS(+)ES:416(M+H)⁺。

[実施例98]

(R)-1-(3-((8-(3-(2,6-ジフルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製

ステップ1. 8-ブロモ-6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリンの調製
THF(4mL)中の6-クロロ-9-(4-メトキシフェニルメチル)-9H-プリン(272mg、0.99mmol)を、N₂下、-78℃にて、THF(4mL)中のLDA[ジイソプロピルアミン(0.21mL、1.50mmol)及びn-BuLi(0.88mL、1.40mmol、ヘキサン中1.6M)からin situで作製した]の撹拌した溶液に滴下添加した。-78℃で1時間撹拌した後で、THF(4mL)中のヨウ素(303mg、1.20mmol)の溶液を滴下添加し、生じた混合物を-78℃で5時間撹拌し、2時間かけて徐々に周囲温度まで温め、周囲温度で14時間撹拌した。飽和NH₄Cl水溶液(15mL)を加え、混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、真空で蒸発させた。生成物を、EtOAc-ヘキサンで溶離させるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、220mg(55%)を得た、MS(+)ES:401(M+H)⁺。

ステップ2. (R)-tert-ブチル3-((8-ヨード-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
イソプロピルアルコール(10mL)中の、8-ブロモ-6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン(400mg、1mmol)、tert-ブチル(R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(186mg、1mmol)及びトリエチルアミン(150mg、1.5mmol)の混合物を、マイクロ波反応器において120℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性溶媒を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体の形態380mg、収率70%として得た、MS(+)ES:551(M+H)⁺。

ステップ3. (R)-tert-ブチル3-((8-(3-(2,6-ジフルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
実施例6、ステップ4の手順と本質的に類似した手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物(60%)を得た、MS(+)ES:591(M+H)⁺。

ステップ4. (R)-8-(3-(2,6-ジフルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピロリジン-3-イル)-9H-プリン-6-アミンの調製
実施例6、ステップ5の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物(89%)を得る、MS(+)ES:371(M+H)⁺。

ステップ5. (R)-1-(3-((8-(3-(2,6-ジフルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
実施例6、ステップ6の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物(56%)を得た、MS(+)ES:425(M+H)⁺。

[実施例99]

(R)-1-(3-((8-(3-(2,3-ジフルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ3において、1,3-ジフルオロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1,2-ジフルオロ-3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例98の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物(56%)を得た、MS(+)ES:425(M+H)⁺。

[実施例100]

(R)-1-(3-((8-(3-(2-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ3において、1,3-ジフルオロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-クロロ-2-フルオロ-3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例98の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物(56%)を得た、MS(+)ES:441(M+H)⁺。

[実施例101]

(R)-1-(3-((8-(3-(2-フルオロフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ3において、1,3-ジフルオロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-フルオロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例98の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:407(M+H)⁺。

[実施例102]

(R)-1-(3-((8-(3-(2-メトキシフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ3において、1,3-ジフルオロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-メトキシ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例98の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:418(M+H)⁺。

[実施例103]
N-(3-((6-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

ステップ1. N1-(6-ブロモ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゼン-1,3-ジアミンの調製

15mLのイソプロピルアルコール中の、6-ブロモ-4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(372mg、1mmol)、1,3-ジアミノベンゼン(216mg、2mmol)及びトリエチルアミン(202mg、2mmol)の混合物を、マイクロ波中、80℃で、60分間加熱した。冷却した後で、溶媒を蒸発させ、残渣を、溶媒として酢酸エチル及びヘキサンを用いるシリカゲル上で直接クロマトグラフィーにかけて、固体生成物(260mg、60%収率)を得た、MS(+)ES:445(M+H)⁺。

ステップ2. N1-(6-(フェニルエチニル)-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゼン-1,3-ジアミンの調製

実施例1(ステップ4)の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:466(M+H)⁺。

ステップ3. N1-(6-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゼン-1,3-ジアミンの調製

実施例1(ステップ5)の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:326(M+H)⁺。

ステップ4. N-(3-((6-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

実施例1(ステップ7)の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:380(M+H)+。

[実施例104]
N-(3-((6-(チオフェン-3-イルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

ステップ2において、エチニルベンゼンの代わりに、3-エチニルチオフェンを使用すること以外は、実施例103の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:385(M+H)⁺。

[実施例105]
N-(3-((6-((4-クロロフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製

ステップ2において、エチニルベンゼンの代わりに、1-クロロ-4-エチニルベンゼンを使用すること以外は、実施例103の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:414(M+H)⁺。

[実施例106]:BTK結合及び細胞阻害データの評価
生化学的及び細胞ベースアッセイの方法
Btkキナーゼアッセイ - Promega(Madison、WI)から購入したADP-Glo Btkキナーゼアッセイキットを使用して、Btkキナーゼアッセイを行った。アッセイキットに示されているプロトコールに従って、アッセイを実施した。簡潔には、384-ウェルプレート中における様々な濃度の検査物の有無にかかわらず、Btk(2ng/μl)、ATP(1.2μM)、ポリGTペプチド(0.3μM)、DTT(40nM)、MnCl2(1.4mM)、及び1×キナーゼ緩衝液(キットに含まれる)を含有するキナーゼ反応緩衝液中で、室温(22±1℃)にて、60分間酵素反応を実行した。各反応物の最終的な反応体積は10μlであった。次いで、4μlのADP-Glo試薬(キットに含まれる)を、反応物中に加え、プレートをさらにもう40分間インキュベートして反応を終了させ、残ったATPを消費させた。最終的に、10μlのキナーゼ検出試薬を各反応物中に加えて、同時にADPをATPに変換し、ATPを新しく合成して、プレートリーディング照度計(Victor X5 2030マルチラベルリーダー、PerkinElmer)により測定した。GraphPad Prismの適切なプログラムを使用して、ビヒクル(DMSO)対照と比較した、濃度の対数対阻害パーセントをプロットすることにより、IC50値を計算した。実施例の化合物のIC₅₀値を、表1に示す。

細胞増殖アッセイ:TMD-8及びSU-DHL-1の細胞を、5%CO₂を含む加湿雰囲気において、推奨される培地及び血清濃度で、37℃に維持した。細胞増殖アッセイに関しては、細胞を、1ウェル当たり5,000から10,000個の細胞の密度で96ウェルペート(pate)に播種し、5〜10%FBSを補充した推奨される培地で37℃にて終夜培養した。翌日、様々な濃度の検査物、又はビヒクル対照(0.5%DMSO)を細胞培養物に加えた。処理から5日後、CellTiter-Glo(登録商標)Luminestceaent Cell Viability Assay(Promega)により、細胞の増殖をアッセイした。GraphPad Prismを使用して、ビヒクル対照と比較した、濃度の対数対細胞増殖の阻害パーセントをプロットすることにより、IC₅₀値を計算した。実施例の化合物のIC₅₀値を、表1に示す。

いくつかの実施形態を以下に示す。
項１
式(I)

(式中、
Zは、-(CH ₂ ) _m -、-O(CH ₂ ) _m -、-NR ⁶ (CH ₂ ) _m -及び結合からなる群から選択され、ここで、mは、1〜3の整数であり、
Wは、CR ⁷ 又はNであり、
Rは、非置換又は置換アリール、非置換又は置換二環式アリール、非置換又は置換ヘテロアリール及び非置換又は置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される環状基であり、
R ¹ 及びR ² は、H、-COR ⁸ 、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロアルキル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは、R ¹ 及びR ² は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、非置換若しくは置換C _3〜12 シクロアルキル、非置換若しくは置換3〜12員複素環、非置換若しくは置換C _6〜12 アリール又は非置換若しくは置換5〜12員ヘテロアリールを形成していてもよく、
R ³ 、R ⁴ 及びR ⁵ は、H、ハロゲン、-CN、-CF ₃ 、-OCF ₃ 、-OR ⁹ 、-OCOR ¹⁰ 、-CO ₂ R ¹¹ 、-COR ¹² 、-CONR ¹³ R ¹⁴ 、-NR ¹⁵ R ¹⁶ 、-NR ¹⁷ COR ¹⁸ 、-NR ¹⁹ SO ₂ R ²⁰ 、-SO _w R ²¹ 、-SO ₂ NR ²² R ²³ 、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロアルキル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、wは、0〜2の整数であり、
R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁸ 、R ⁹ 、R ¹⁰ 、R ¹¹ 、R ¹² 、R ¹³ 、R ¹⁴ 、R ¹⁵ 、R ¹⁶ 、R ¹⁷ 、R ¹⁸ 、R ¹⁹ 、R ²⁰ 、R ²¹ 、R ²² 及びR ²³ は、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロアルキル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R ¹³ 及びR ¹⁴ 、R ¹⁵ 及びR ¹⁶ 、又はR ²² 及びR ²³ は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、非置換若しくは置換C _3〜12 シクロアルキル、非置換若しくは置換3〜12員複素環、非置換若しくは置換C _6〜12 アリール又は非置換若しくは置換5〜12員ヘテロアリールを形成していてもよい)
の化合物又はその医薬として許容される塩。
項２
Zが、-CH ₂ -、-OCH ₂ -及び結合からなる群から選択される、項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項３
Rが、フェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、キノリニル、シクロヘキシル、フラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル及びインダゾリルからなる群から選択される環状基である、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項４
R ³ 、R ⁴ 及びR ⁵ が、H、F、Cl、-OCH ₃ 、-OCF ₃ 、-CH ₃ 、-CF ₃ 及び-CNからなる群からそれぞれ独立して選択される、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項５
Wが、CH又はNである、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項６
R ¹ 及びR ² が、それらが結合している窒素と組み合わさって、非置換又は置換ピペラジニルを形成している、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項７
ピペラジニルが、-C(O)CH=CH ₂ 、-C(O)CH=CHCH ₂ N(CH ₃ ) ₂ 及び

からなる群から選択される置換基で置換されている、項6に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項８
R ¹ が、Hである、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項９
R ² が、非置換又は置換ピロリジニルである、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項１０
R ² が、-C(O)CH=CH ₂ 、-C(O)CH=CHCH ₂ N(CH ₃ ) ₂ 、-C(O)CH=CHCH ₂ NH(CH ₃ )、-C(O)CH=CHCH ₃ 、

からなる群から選択される置換基で置換されているピロリジニルである、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項１１
R ² が、非置換又は置換ピペリジニルである、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項１２
R ² が、-C(O)CH=CH ₂ で置換されているピペリジニルである、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項１３
R ² が、非置換又は置換フェニルである、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項１４
R ² が、-NHC(O)CH=CH ₂ で置換されているフェニルである、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項１５

からなる群から選択される式を有する、項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項１６
前記化合物が、S形態よりR形態を多く有する、項1、2又は15に記載の化合物、又は医薬として許容される塩。
項１７
式II及びIII:

(式中、
Zは、-(CH ₂ ) _m -、-O(CH ₂ ) _m -、-NR ⁶ (CH ₂ ) _m -及び結合からなる群から選択され、ここで、mは、1〜3の整数であり、
Wは、CR ⁷ 又はNであり、
Rは、非置換又は置換アリール、非置換又は置換二環式アリール、非置換又は置換ヘテロアリール及び非置換又は置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される環状基であり、
R ¹ は、H、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロアルキル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R ² は、H、-COR ⁸ 、CN、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロアルキル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、オキシラン及び-CH ₂ NR'R''からなる群から選択され、
R ³ 、R ⁴ 及びR ⁵ は、H、ハロゲン、-CN、-CF ₃ 、-OCF ₃ 、-OR ⁹ 、-OCOR ¹⁰ 、-CO ₂ R ¹¹ 、-COR ¹² 、-CONR ¹³ R ¹⁴ 、-NR ¹⁵ R ¹⁶ 、-NR ¹⁷ COR ¹⁸ 、-NR ¹⁹ SO ₂ R ²⁰ 、-SO _w R ²¹ 、-SO ₂ NR ²² R ²³ 、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロアルキル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、wは、0〜2の整数であり、
R'、R''、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁸ 、R ⁹ 、R ¹⁰ 、R ¹¹ 、R ¹² 、R ¹³ 、R ¹⁴ 、R ¹⁵ 、R ¹⁶ 、R ¹⁷ 、R ¹⁸ 、R ¹⁹ 、R ²⁰ 、R ²¹ 、R ²² 及びR ²³ は、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロアルキル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R ¹³ 及びR ¹⁴ 、R ¹⁵ 及びR ¹⁶ 、又はR ²² 及びR ²³ は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、非置換若しくは置換C _3〜12 シクロアルキル、非置換若しくは置換3〜12員複素環、非置換若しくは置換C _6〜12 アリール又は非置換若しくは置換5〜12員ヘテロアリールを形成していてもよく、
nは、0〜3の整数である)
からなる群から選択される式を有する化合物、又はその医薬として許容される塩。
項１８
R ¹ が、Hである、項17に記載の化合物、又は医薬として許容される塩。
項１９
R ² が、-COR ⁸ 、非置換又は置換C ₁ 〜C ₆ アルキル、非置換又は置換C ₂ 〜C ₆ アルケニル及び非置換又は置換C ₂ 〜C ₆ アルキニルからなる群から選択される、項17又は18に記載の化合物、又は医薬として許容される塩。
項２０
Zが、-CH ₂ -、-OCH ₂ -及び結合からなる群から選択される、項17又は18に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項２１
Rが、フェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、キノリニル、シクロヘキシル、フラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル及びインダゾリルからなる群から選択される、項17又は18に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項２２
R ³ 、R ⁴ 及びR ⁵ が、H、F、Cl、-OCH ₃ 、-OCF ₃ 、-CH ₃ 、-CF ₃ 及び-CNからなる群からそれぞれ独立して選択される、項17又は18に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項２３
Wが、CH又はNである、項17又は18に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項２４
式IV及びV:

(式中、
Zは、-(CH ₂ ) _m -、-O(CH ₂ ) _m -、-NR ⁶ (CH ₂ ) _m -及び結合からなる群から選択され、ここで、mは、1〜3の整数であり、
Wは、CR ⁷ 又はNであり、
Rは、非置換又は置換アリール、非置換又は置換二環式アリール、非置換又は置換ヘテロアリール及び非置換又は置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される環状基であり、
R ¹ は、H、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロアルキル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R ² は、H、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロアルキル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、オキシラン及び-CH ₂ NR'R''からなる群から選択され、
R ³ 、R ⁴ 及びR ⁵ は、H、ハロゲン、-CN、-CF ₃ 、-OCF ₃ 、-OR ⁹ 、-OCOR ¹⁰ 、-CO ₂ R ¹¹ 、-COR ¹² 、-CONR ¹³ R ¹⁴ 、-NR ¹⁵ R ¹⁶ 、-NR ¹⁷ COR ¹⁸ 、-NR ¹⁹ SO ₂ R ²⁰ 、-SO _w R ²¹ 、-SO ₂ NR ²² R ²³ 、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロアルキル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、wは、0〜2の整数であり、
R'、R''、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁹ 、R ¹⁰ 、R ¹¹ 、R ¹² 、R ¹³ 、R ¹⁴ 、R ¹⁵ 、R ¹⁶ 、R ¹⁷ 、R ¹⁸ 、R ¹⁹ 、R ²⁰ 、R ²¹ 、R ²² 及びR ²³ は、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロアルキル、非置換又は置換C ₃ 〜C ₈ シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R ¹³ 及びR ¹⁴ 、R ¹⁵ 及びR ¹⁶ 、又はR ²² 及びR ²³ は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、非置換若しくは置換C _3〜12 シクロアルキル、非置換若しくは置換3〜12員複素環、非置換若しくは置換C _6〜12 アリール又は非置換若しくは置換5〜12員ヘテロアリールを形成していてもよく、
nは、0〜3の整数である)
からなる群から選択される式を有する、化合物又はその医薬として許容される塩。
項２５
R ¹ が、Hである、項24に記載の化合物、又は医薬として許容される塩。
項２６
R ² が、H、非置換又は置換C ₁ 〜C ₆ アルキル、非置換又は置換C ₂ 〜C ₆ アルケニル及び非置換又は置換C ₂ 〜C ₆ アルキニルからなる群から選択される、項24又は25に記載の化合物、又は医薬として許容される塩。
項２７
Zが、-CH ₂ -、-OCH ₂ -及び結合からなる群から選択される、項24又は25に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項２８
Rが、フェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、キノリニル、シクロヘキシル、フラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル及びインダゾリルからなる群から選択される、項24又は25に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項２９
R ³ 、R ⁴ 及びR ⁵ が、H、F、Cl、-OCH ₃ 、-OCF ₃ 、-CH ₃ 、-CF ₃ 及び-CNからなる群からそれぞれ独立して選択される、項24又は25に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項３０
Wが、CH又はNである、項24又は25に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項３１
項1、2又は15に記載の化合物、及び医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
項３２
細胞を、有効量の項1、2又は15に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩と接触させるステップを含む、タンパク質チロシンキナーゼ活性を調節する方法。
項３３
治療有効量の項1、2又は15に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩を、対象に投与するステップを含む、タンパク質チロシンキナーゼにより媒介される状態又は疾患を処置する方法。
項３４
状態又は疾患が、がん又は自己免疫性疾患である、項33に記載の方法。

Claims

(式中、
Zは、-(CH₂)_m-、-O(CH₂)_m-、及び-(CH ₂ ) _m O(CH ₂ ) _m -からなる群から選択され、ここで、mは、1〜3の整数であり、
Wは、CR⁷又はNであり、
Rは、アリール、二環式アリール、ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールからなる群から選択される環状基であり、
R¹及びR²は、H、アルキル、C ₃〜C₈シクロヘテロアルキル、アリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは、R¹及びR²は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、3〜12員複素環を形成していてもよく、
ここで、R ¹ 及びR ² は、独立して、非置換であるか、又は-C(O)CH=CH ₂ 、-C(O)CH=CHCH ₂ N(CH ₃ ) ₂ 、-C(O)CH=CHCH ₂ NH(CH ₃ )、-C(O)CH=CHCH ₃ 、

からなる群から選択される置換基で置換されており、
ただし、R ¹ 及びR ² の少なくとも1つは水素ではなく、
R³、R⁴及びR⁵は、H、ハロゲン、-CN、-CF₃、-OCF₃、-OR⁹ 、アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R⁷ は、H又はアルキルであり、R ⁹ は、アルキルであり、
ここで、ヘテロアリールは、環構成原子としてN、S及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5〜10員の芳香族環を意味し、
C ₃ 〜C ₈ シクロヘテロアルキルは、環構成原子としてN、S及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む3〜8員の飽和炭化水素環を意味し、
3〜12員複素環は、環構成原子としてN、S及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む3〜12員の飽和又は不飽和非芳香族環を意味する)
の化合物又はその医薬として許容される塩。
Zが、-OCH₂-である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
Rが、フェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、キノリニル、シクロヘキシル、フラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル及びインダゾリルからなる群から選択される環状基である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
R³、R⁴及びR⁵が、H、F、Cl、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃、-CF₃及び-CNからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
R¹及びR²が、それらが結合している窒素と組み合わさって、非置換又は置換ピペラジニルを形成している、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
ピペラジニルが、-C(O)CH=CH₂、-C(O)CH=CHCH₂N(CH₃)₂及び

からなる群から選択される置換基で置換されている、請求項5に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
R²が、非置換若しくは置換ピロリジニル、非置換若しくは置換ピペリジニル、又は非置換若しくは置換フェニルである、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
R²が、-C(O)CH=CH₂、-C(O)CH=CHCH₂N(CH₃)₂、-C(O)CH=CHCH₂NH(CH₃)、-C(O)CH=CHCH₃、

からなる群から選択される置換基で置換されているピロリジニルである、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
からなる群から選択される式を有する、化合物、又はその医薬として許容される塩。
式II及びIII:

(式中、
Zは、-(CH₂)_m-、-O(CH₂)_m-、及び-(CH ₂ ) _m O(CH ₂ ) _m -からなる群から選択され、ここで、mは、1〜3の整数であり、
Wは、CR⁷又はNであり、
Rは、アリール、二環式アリール及び二環式ヘテロアリールからなる群から選択される環状基であり、
R¹は、H、又はアルキルであり、
R²は、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロシクロアルキルカルボニル、アミノアルケニルカルボニル、アルキルアミノアルケニルカルボニル、ジアルキルアミノアルケニルカルボニル、ヘテロシクリルアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル及びアルキニルカルボニルからなる群から選択され、
R³、R⁴及びR⁵は、H、ハロゲン、-CN、-CF₃、-OCF₃、-OR⁹ 、アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R ⁷ は、H又はアルキルであり、R ⁹ は、アルキルであり、
nは、0〜3の整数であり、
ここで、ヘテロシクリルは、環構成原子としてN、S及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5〜10員の非芳香族環を意味し、
ヘテロアリールは、環構成原子としてN、S及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5〜10員の芳香族環を意味する)
からなる群から選択される式を有する化合物、又はその医薬として許容される塩。
Rが、フェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、キノリニル、シクロヘキシル、フラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル及びインダゾリルからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
R³、R⁴及びR⁵が、H、F、Cl、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃、-CF₃及び-CNからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項10に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
式IV及びV:

(式中、
Zは、-(CH₂)_m-、-O(CH₂)_m-、及び-(CH ₂ ) _m O(CH ₂ ) _m -からなる群から選択され、ここで、mは、1〜3の整数であり、
Wは、CR⁷又はNであり、
Rは、アリール、二環式アリール、ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールからなる群から選択される環状基であり、
R¹は、H又アルキルであり、
R ²は、H、アルキル、C ₃〜C₈シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール及び-CH₂NR'R''からなる群から選択され、
R³、R⁴及びR⁵は、H、ハロゲン、-CN、-CF₃、-OCF₃、-OR⁹ 、アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R'、R''、R ⁷ は、それぞれ独立して、H又はアルキルであり、R ⁹ は、アルキルであるか、あるいは、R'及びR''は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、3〜12員複素環を形成していてもよく、
nは、0〜3の整数であり、
ここで、ヘテロアリールは、環構成原子としてN、S及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5〜10員の芳香族環を意味し、
C ₃ 〜C ₈ シクロヘテロアルキルは、環構成原子としてN、S及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む3〜8員の飽和炭化水素環を意味し、
3〜12員複素環は、環構成原子としてN、S及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む3〜12員の飽和又は不飽和非芳香族環を意味する)
からなる群から選択される式を有する、化合物又はその医薬として許容される塩。
Rが、フェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、キノリニル、シクロヘキシル、フラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル及びインダゾリルからなる群から選択される、請求項13に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
R³、R⁴及びR⁵が、H、F、Cl、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃、-CF₃及び-CNからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項13に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
請求項1に記載の化合物、及び医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
有効量の請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩を含む、タンパク質チロシンキナーゼ活性を調節するための医薬組成物。
治療有効量の請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩を含む、タンパク質チロシンキナーゼにより媒介される状態又は疾患を処置するための医薬組成物。
の式を有する、請求項9に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。