JP6427599B2 - チロシンキナーゼ阻害剤としての置換エチニルヘテロ二環式化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、ブルトン(Bruton)型チロシンキナーゼに対して強力な阻害を示し、ひいてはB細胞リンパ腫を含むヒトがん、並びに自己免疫性疾患、例えば関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡及び多発性硬化症を処置するための潜在的な治療手段を提供し得る一連の新たな化合物について記載する。
疾患若しくは医学的状態を改善すること、すなわち、患者における疾患若しくは医学的状態を除去する、若しくは後退させること、
疾患若しくは医学的状態を抑制すること、すなわち、患者における疾患若しくは医学的状態の発現を遅くすること、若しくは停止すること、又は
患者における疾患若しくは医学的状態の症状を軽減すること。
である。
以下の実施例は、反応スキームにおいて、以下に記載されている変換を例示する。以下の略語が使用される:TEAはトリエチルアミンであり、DIPEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、HBTUはO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり、NMRはプロトン核磁気共鳴であり、MSは質量分析法であり、(+)が、一般に、M+1(又はM+H)吸収を与え、M=分子の質量であるポジティブモードを指す。いずれの化合物も、少なくともMS及びNMRにより分析する。
1-(4-(6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
イソプロピルアルコール(10mL)中の、6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン(650mg、23.7mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(442mg、23.7mmol)及びトリエチルアミン(500mg、50mmol)の混合物を、4時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、揮発性溶媒を蒸発させ、生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体900mg(90%収率)として得た、MS(+)ES:425(M+H)+。
クロロホルム(10mL)中に、tert-ブチル4-(9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(424mg、1mmol)、、続いてNaOAc(148mg、1.8mmol)を、0℃で撹拌しながら加えた。臭素(240mg、1.5mmol)を30分間かけて滴下添加した。次いで、混合物を室温まで温め、出発物質が消失するまで撹拌した。混合物を氷水浴で再度冷却し、飽和NaHCO3及び飽和硫酸水素ナトリウム溶液で処理し、続いて30分間撹拌した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させた。生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体50mg(10%収率)として得た、MS(+)ES:504(M+H)+。
DMF(3mL)中のtert-ブチル4-(6-ブロモ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(106mg、0.2mmol)、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン(MW:132.16、132mg、1mmol)及びCuI(20mg)の混合物を脱気してから、Pd(PPh3)2Cl2(10mg、10%)及びトリエチルアミン(0.2mL)を加えた。混合物に封をし、窒素下、100℃で、終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2mL)と水6mLとの間に分配した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させてガム状固体を残し、これをシリカカラム上に載せて、ヘキサン/酢酸エチル(0から80%グラジエント)により溶離させて、生成物をオフホワイト固体(100mg、90%収率)として得た、MS(+)ES:554(M+H)+。
無水塩化メチレン(0.3mL)中の、8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-6-(ピペラジン-1-イル)-9H-プリン(6.8mg、0.2mmol)及びトリエチルアミン(6mg、0.6mmol)の溶液中に、塩化アクリルメチル(1.8mg、0.2mmol)を撹拌しながら加えた。加えた後で、反応混合物を30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取HPLCにより精製して、白色固体(4.0mg、58%収率)を得た、MS(+)ES:389(M+H)+。
DMF(0.3mL)中の8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-6-(ピペラジン-1-イル)-9H-プリン(実施例6、ステップ5)(6.8mg、0.2mmol)、トリエチルアミン(6mg、0.06mmol)及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸(3.3mg、0.04mmol)を処理して、HBTU(8mg、0.02mmol)を加えて、2時間撹拌することにより、この化合物を調製した。この混合物をHPLCにより直接分離して、白色固体5mg(56%)を得た、MS(+)ES:446(M+H)+。
DMF(0.3mL)中の8-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-6-(ピペラジン-1-イル)-9H-プリン(実施例6、ステップ5)(6.8mg、0.2mmol)、トリエチルアミン(6mg、0.06mmol)及び(E)-4-モルホリノブタ-2-エン酸(3.4mg、0.02mmol)を処理して、HBTU(8mg、0.02mmol)を加えて、2時間撹拌することにより、この化合物を調製した。この混合物をHPLCにより直接分離して、白色固体を得た、MS(+)ES:488(M+H)+。
THF(4mL)中の6-クロロ-9-(4-メトキシフェニルメチル)-9H-プリン(272mg、0.99mmol)を、N2下、-78℃にて、THF(4mL)中のLDA[ジイソプロピルアミン(0.21mL、1.50mmol)及びn-BuLi(0.88mL、1.40mmol、ヘキサン中1.6M)からin situで作製した]の撹拌した溶液に滴下添加した。-78℃で1時間撹拌した後で、THF(4mL)中の1,2-ジブロモ-1,1,2,2,-テトラクロロエタン(651mg、2.00mmol)の溶液を滴下添加し、生じた混合物を-78℃で5時間撹拌し、2時間かけて徐々に周囲温度まで温め、周囲温度で14時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(15mL)を加え、混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で蒸発させた。生成物を、EtOAc-ヘキサンで溶離させるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、280mg(80%)を得た、MS(+)ES:354(M+H)+。
イソプロピルアルコール(10mL)中の、8-ブロモ-6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン(353mg、1mmol)、tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(186mg、1mmol)及びトリエチルアミン(150mg、1.5mmol)の混合物を、マイクロ波反応器で、120℃で、3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性溶媒を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体の形態318mg、収率63%として得た、MS(+)ES:503(M+H)+。
実施例1のステップ5の手順と本質的に同一の手順を使用することにより表題化合物を調製し、固体生成物(89%)を得る、MS(+)ES:335(M+H)+。
実施例1のステップ6の手順と本質的に同一の手順を使用することにより表題化合物を調製し、固体生成物(56%)を得る、MS(+)ES:389(M+H)+。
DMF(5mL)中のtert-ブチル3-((6-ブロモ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.300g、0.58mmol)の溶液に、N2下で、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.036g、0.05mmol)、ヨウ化銅(I)(0.020g、0.11mmol)、トリエチルアミン(0.088g、0.87mmol)及び(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン(0.114g、0.87mmol)を加えた。添加が完了した後で、反応混合物に封をし、窒素下、100℃で加熱し、100℃で4時間撹拌した(完了をLCMSで確認)。冷却した後で、H2O(15mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮した。生成物を、溶媒であるヘキサン/酢酸エチル(0から100%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体(0.198g、59%収率)として得た、MS(+)ES:574(M+H)+。
MeOH/H2O=5/1(20mL)の混合物中の、tert-ブチル3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.178g、0.30mmol)及び炭酸カリウム(0.166g、1.20mmol)の混合物を撹拌し、70〜80℃で3時間加熱した。室温に冷却した後で、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮させた。飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮させた。生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(10% 2Nアンモニアメタノール溶液)(0から80%)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体(0.80g、〜60%収率)として得た、MS(+)ES:434(M+H)+。
tert-ブチル3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.100mg、0.22mmol)を、ジクロロメタン(2mL)及びTFA(1.5mL)の混合物に加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮させた。この生成物は、次のステップ用に十分純粋であり(生成物は分取HPLCにより精製してもよい)、6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを白色固体(0.069g、90%収率)として得た、MS(+)ES:334(M+H)+。
無水ジクロロメタン(0.5mL)中の、トリエチルアミン(0.159g、1.57mmol)及び6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(ステップ4)(0.069g、0.20mmol)の溶液に、室温で、0.1mLの無水ジクロロメタン中の塩化アクリロイル(0.018g、0.20mmol)を滴下添加し、30分間撹拌した。反応が完了した後で、メタノール(0.5mL)を加え、さらに5分間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮させた。この生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(10% 2Nアンモニアメタノール溶液を含有する)(0から80%)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体(0.059g、74%収率)として得た。この生成物は、分取HPLCにより精製することもできる、MS(+)ES:388(M+H)+。
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン(ステップ4)、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中に、HBTUを加え、2時間撹拌すること以外は、実施例33の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物(E)-4-(ジメチルアミノ)-1-(3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンを調製する。この混合物を分取HPLCにより直接分離して、白色固体生成物を得た、MS(+)ES:445(M+H)+。
最後のステップにおいて、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の代わりに、(E)-4-モルホリノブタ-2-エン酸を使用すること以外は、実施例34の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得る、MS(+)ES:487(M+H)+。
最後のステップにおいて、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の代わりに、DMF中の(E)-3-(チオフェン-2-イル)アクリル酸を使用すること以外は、実施例34の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:470(M+H)+。
最初のステップにおいて、tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、tert-ブチル3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用すること以外は、実施例33の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:402(M+H)+。
最初のステップにおいて、tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、tert-ブチル3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用すること以外は、実施例34の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:459(M+H)+。
最初のステップにおいて、tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、tert-ブチル(R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートを使用すること以外は、実施例33の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得る、MS(+)ES:388(M+H)+。
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中に、HBTUを加え、2時間撹拌すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物(E)-4-(ジメチルアミノ)-1-(3-((6-(3-フェノキシプロパ-1-イン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンを調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離して、白色固体生成物を得た、MS(+)ES:445(M+H)+。
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-フルオロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:406(M+H)+。
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-クロロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:422(M+H)+。
最後のステップにおいて、DMF中のアミン、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中にHBTUを加えることによって、塩化アシルの代わりに酸及びHBTUを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例43の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離して、固体生成物を得た、MS(+)ES:479(M+H)+。
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-メトキシ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:418(M+H)+。
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中にHBTUを加えることによって、塩化アシルの代わりに酸及びHBTUを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例45の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離して、固体生成物を得た、MS(+)ES:475(M+H)+。
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及びブタ-2-イン酸の溶液中にHBTUを加えることによって、塩化アシルの代わりにDMF中のブタ-2-イン酸及びHBTUを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例42の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:418(M+H)+。
最後のステップにおいて、塩化アクリロイルの代わりに、(E)-ブタ-2-エノイルクロリドを使用すること以外は、実施例43の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:420(M+H)+。
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中にHBTUを加えることによって、塩化アクリロイルの代わりにDMF中の(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及びHBTUを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例42の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:463(M+H)+。
(R)-1-(3-((6-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの調製
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-2-フルオロベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:376(M+H)+。
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中にHBTUを加えることによって、塩化アクリロイルの代わりにDMF中の(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及びHBTUを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例51の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:433(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-4-メトキシベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:388(M+H)+。
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中にHBTUを加えることによって、塩化アクリロイルの代わりにDMF中の(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及びHBTUを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:415(M+H)+。
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中にHBTUを加えることによって、塩化アクリロイルの代わりにDMF中の(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及びHBTUを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例55の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:449(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに1-エチニル-3-クロロベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た。MS(+)ES:392(M+H)+。
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及び(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸の溶液中にHBTUを加えることによって、塩化アクリロイルの代わりにDMF中の(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及びHBTUを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例57の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:449(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-2-メトキシベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:388(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-3-メトキシベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:388(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-3-フルオロベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:376(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-4-フルオロベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:376(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-4-クロロベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:392(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-3,4-ジクロロベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:427(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-3-トリフルオロメトキシベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:442(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-4-トリフルオロメトキシベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:442(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-4-トリフルオロメチルベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:426(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-3-トリフルオロメチルベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:426(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、1-エチニル-3-メチルベンゼンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:372(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、2-エチニルナフタレンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:408(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、5-エチニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール(参考文献「Pearson, William H.; Postich, Michael J. Journal of Organic Chemistry、1994年、第59巻、19号、5662〜5671頁に基づいて、5-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソールで調製した)を使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:402(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、5-エチニルベンゾ[b]チオフェン(参考文献「Pearson, William H.; Postich, Michael J. Journal of Organic Chemistry、1994年、第59巻、19号、5662〜5671頁に基づいて、5-ブロモベンゾ[b]チオフェンで調製した)を使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:414(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、5-エチニルベンゾフラン(参考文献「Pearson, William H.; Postich, Michael J. Journal of Organic Chemistry、1994年、第59巻、19号、5662〜5671頁に基づいて、5-ブロモベンゾフランで調製した)を使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:398(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、2-エチニルチオフェン(参考文献「Pearson, William H.; Postich, Michael J. Journal of Organic Chemistry、1994年、第59巻、19号、5662〜5671頁に基づいて、2-ブロモチオフェンで調製した)を使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:364(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、3-エチニルチオフェン(参考文献「Pearson, William H.; Postich, Michael J. Journal of Organic Chemistry、1994年、第59巻、19号、5662〜5671頁に基づいて、3-ブロモチオフェンで調製した)を使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:364(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、6-エチニルキノリン(参考文献「Pearson, William H.; Postich, Michael J. Journal of Organic Chemistry、1994年、第59巻、19号、5662〜5671頁に基づいて、6-ブロモキノリンで調製した)を使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:409(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、エチニルシクロヘキサンを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:364(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、3-エチニルフラン(参考文献「Brueckner, Reinhard; Von Der Ohe, Frank、Tetrahedron Letters、1998年、第39巻、14号、1909〜1910頁に基づいて、フラン-3-カルバルデヒドで調製した)を使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:347(M+H)+。
ステップ1において、エチニルベンゼンの代わりに、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾールを使用して、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、この化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:362(M+H)+。
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:472(M+H)+。
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-シアノベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:413(M+H)+。
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(Maharoof, Umar S. M.; Mateo, Mary E.; Rigby, James H. Journal of the American Chemical Society、2000年、第122巻、28号、6624〜6628頁の方法と同一の方法により調製して、フェノールを得て、続いて、DMFにおいて3-ブロモプロパ-1-イン及び炭酸カリウムでアルキル化して、生成物を得た)を使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:432(M+H)+。
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:396(M+H)+。
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及びプロピオール酸の溶液中にHATUを加えることによって、DMF中の、プロピオール酸及びHATU、トリエチルアミンを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例42の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:404(M+H)+。
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-インダゾール(Crowley; Flynn; Maresca; Mason; O'Donnell; Walser; Yaremko Journal of Medicinal Chemistry、1991年、第34巻、3号、1209〜1221頁)を使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:412(M+H)+。
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:456(M+H)+。
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-フルオロ-3-メトキシ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:436(M+H)+。
ステップ2において、ステップ1の(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:444(M+H)+。
ステップ2において、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1,3-ジフルオロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:424(M+H)+。
ステップ2において、ステップ1の(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、2,3-ジフルオロ(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:424(M+H)+。
ステップ2において、ステップ1の(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、2,5-ジフルオロ(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:424(M+H)+。
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及びシクロプロパンカルボン酸の溶液中にHATUを加えることによって、塩化アシルの代わりにDMF中の、シクロプロパンカルボン酸及びHATU、トリエチルアミンを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例42の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:420(M+H)+。
最後のステップにおいて、DMF中の、アミン、トリエチルアミン及び(1R,2R)-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸の溶液中にHATUを加えることによって、塩化アシルの代わりにDMF中の、(1R,2R)-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸及びHATU、トリエチルアミンを使用して、2時間撹拌すること以外は、実施例42の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製した。この混合物を分取HPLCにより直接分離し、固体生成物を得た、MS(+)ES:438(M+H)+。
ステップ1において、3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートのS異性体を使用すること以外は、実施例40の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:406(M+H)+。
ステップ1において、(R)-tert-ブチル3-((6-ブロモ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル3-((6-ブロモ-7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用すること以外は、実施例50の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:372(M+H)+。
ステップ2において、エチニルベンゼンの代わりに、5-エチニルベンゾ[d][1,3]ジオキソールを使用すること以外は、実施例96の手順と本質的に同様の手順を使用することにより、表題化合物を調製して、固体生成物を得た、MS(+)ES:416(M+H)+。
THF(4mL)中の6-クロロ-9-(4-メトキシフェニルメチル)-9H-プリン(272mg、0.99mmol)を、N2下、-78℃にて、THF(4mL)中のLDA[ジイソプロピルアミン(0.21mL、1.50mmol)及びn-BuLi(0.88mL、1.40mmol、ヘキサン中1.6M)からin situで作製した]の撹拌した溶液に滴下添加した。-78℃で1時間撹拌した後で、THF(4mL)中のヨウ素(303mg、1.20mmol)の溶液を滴下添加し、生じた混合物を-78℃で5時間撹拌し、2時間かけて徐々に周囲温度まで温め、周囲温度で14時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(15mL)を加え、混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で蒸発させた。生成物を、EtOAc-ヘキサンで溶離させるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、220mg(55%)を得た、MS(+)ES:401(M+H)+。
イソプロピルアルコール(10mL)中の、8-ブロモ-6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン(400mg、1mmol)、tert-ブチル(R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(186mg、1mmol)及びトリエチルアミン(150mg、1.5mmol)の混合物を、マイクロ波反応器において120℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性溶媒を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体の形態380mg、収率70%として得た、MS(+)ES:551(M+H)+。
実施例6、ステップ4の手順と本質的に類似した手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物(60%)を得た、MS(+)ES:591(M+H)+。
実施例6、ステップ5の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物(89%)を得る、MS(+)ES:371(M+H)+。
実施例6、ステップ6の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物(56%)を得た、MS(+)ES:425(M+H)+。
ステップ3において、1,3-ジフルオロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1,2-ジフルオロ-3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例98の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物(56%)を得た、MS(+)ES:425(M+H)+。
ステップ3において、1,3-ジフルオロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-クロロ-2-フルオロ-3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例98の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物(56%)を得た、MS(+)ES:441(M+H)+。
ステップ3において、1,3-ジフルオロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-フルオロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例98の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:407(M+H)+。
ステップ3において、1,3-ジフルオロ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの代わりに、1-メトキシ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを使用すること以外は、実施例98の手順と本質的に同一の手順を使用することにより、表題化合物を調製し、固体生成物を得た、MS(+)ES:418(M+H)+。
N-(3-((6-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製
N-(3-((6-(チオフェン-3-イルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製
N-(3-((6-((4-クロロフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製
生化学的及び細胞ベースアッセイの方法
Btkキナーゼアッセイ - Promega(Madison、WI)から購入したADP-Glo Btkキナーゼアッセイキットを使用して、Btkキナーゼアッセイを行った。アッセイキットに示されているプロトコールに従って、アッセイを実施した。簡潔には、384-ウェルプレート中における様々な濃度の検査物の有無にかかわらず、Btk(2ng/μl)、ATP(1.2μM)、ポリGTペプチド(0.3μM)、DTT(40nM)、MnCl2(1.4mM)、及び1×キナーゼ緩衝液(キットに含まれる)を含有するキナーゼ反応緩衝液中で、室温(22±1℃)にて、60分間酵素反応を実行した。各反応物の最終的な反応体積は10μlであった。次いで、4μlのADP-Glo試薬(キットに含まれる)を、反応物中に加え、プレートをさらにもう40分間インキュベートして反応を終了させ、残ったATPを消費させた。最終的に、10μlのキナーゼ検出試薬を各反応物中に加えて、同時にADPをATPに変換し、ATPを新しく合成して、プレートリーディング照度計(Victor X5 2030マルチラベルリーダー、PerkinElmer)により測定した。GraphPad Prismの適切なプログラムを使用して、ビヒクル(DMSO)対照と比較した、濃度の対数対阻害パーセントをプロットすることにより、IC50値を計算した。実施例の化合物のIC50値を、表1に示す。
項1
式(I)
Zは、-(CH 2 ) m -、-O(CH 2 ) m -、-NR 6 (CH 2 ) m -及び結合からなる群から選択され、ここで、mは、1〜3の整数であり、
Wは、CR 7 又はNであり、
Rは、非置換又は置換アリール、非置換又は置換二環式アリール、非置換又は置換ヘテロアリール及び非置換又は置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される環状基であり、
R 1 及びR 2 は、H、-COR 8 、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは、R 1 及びR 2 は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、非置換若しくは置換C 3〜12 シクロアルキル、非置換若しくは置換3〜12員複素環、非置換若しくは置換C 6〜12 アリール又は非置換若しくは置換5〜12員ヘテロアリールを形成していてもよく、
R 3 、R 4 及びR 5 は、H、ハロゲン、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、-OR 9 、-OCOR 10 、-CO 2 R 11 、-COR 12 、-CONR 13 R 14 、-NR 15 R 16 、-NR 17 COR 18 、-NR 19 SO 2 R 20 、-SO w R 21 、-SO 2 NR 22 R 23 、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、wは、0〜2の整数であり、
R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 20 、R 21 、R 22 及びR 23 は、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R 13 及びR 14 、R 15 及びR 16 、又はR 22 及びR 23 は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、非置換若しくは置換C 3〜12 シクロアルキル、非置換若しくは置換3〜12員複素環、非置換若しくは置換C 6〜12 アリール又は非置換若しくは置換5〜12員ヘテロアリールを形成していてもよい)
の化合物又はその医薬として許容される塩。
項2
Zが、-CH 2 -、-OCH 2 -及び結合からなる群から選択される、項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項3
Rが、フェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、キノリニル、シクロヘキシル、フラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル及びインダゾリルからなる群から選択される環状基である、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項4
R 3 、R 4 及びR 5 が、H、F、Cl、-OCH 3 、-OCF 3 、-CH 3 、-CF 3 及び-CNからなる群からそれぞれ独立して選択される、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項5
Wが、CH又はNである、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項6
R 1 及びR 2 が、それらが結合している窒素と組み合わさって、非置換又は置換ピペラジニルを形成している、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項7
ピペラジニルが、-C(O)CH=CH 2 、-C(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 ) 2 及び
項8
R 1 が、Hである、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項9
R 2 が、非置換又は置換ピロリジニルである、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項10
R 2 が、-C(O)CH=CH 2 、-C(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 ) 2 、-C(O)CH=CHCH 2 NH(CH 3 )、-C(O)CH=CHCH 3 、
項11
R 2 が、非置換又は置換ピペリジニルである、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項12
R 2 が、-C(O)CH=CH 2 で置換されているピペリジニルである、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項13
R 2 が、非置換又は置換フェニルである、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項14
R 2 が、-NHC(O)CH=CH 2 で置換されているフェニルである、項1又は2に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項15
項16
前記化合物が、S形態よりR形態を多く有する、項1、2又は15に記載の化合物、又は医薬として許容される塩。
項17
式II及びIII:
Zは、-(CH 2 ) m -、-O(CH 2 ) m -、-NR 6 (CH 2 ) m -及び結合からなる群から選択され、ここで、mは、1〜3の整数であり、
Wは、CR 7 又はNであり、
Rは、非置換又は置換アリール、非置換又は置換二環式アリール、非置換又は置換ヘテロアリール及び非置換又は置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される環状基であり、
R 1 は、H、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R 2 は、H、-COR 8 、CN、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、オキシラン及び-CH 2 NR'R''からなる群から選択され、
R 3 、R 4 及びR 5 は、H、ハロゲン、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、-OR 9 、-OCOR 10 、-CO 2 R 11 、-COR 12 、-CONR 13 R 14 、-NR 15 R 16 、-NR 17 COR 18 、-NR 19 SO 2 R 20 、-SO w R 21 、-SO 2 NR 22 R 23 、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、wは、0〜2の整数であり、
R'、R''、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 20 、R 21 、R 22 及びR 23 は、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R 13 及びR 14 、R 15 及びR 16 、又はR 22 及びR 23 は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、非置換若しくは置換C 3〜12 シクロアルキル、非置換若しくは置換3〜12員複素環、非置換若しくは置換C 6〜12 アリール又は非置換若しくは置換5〜12員ヘテロアリールを形成していてもよく、
nは、0〜3の整数である)
からなる群から選択される式を有する化合物、又はその医薬として許容される塩。
項18
R 1 が、Hである、項17に記載の化合物、又は医薬として許容される塩。
項19
R 2 が、-COR 8 、非置換又は置換C 1 〜C 6 アルキル、非置換又は置換C 2 〜C 6 アルケニル及び非置換又は置換C 2 〜C 6 アルキニルからなる群から選択される、項17又は18に記載の化合物、又は医薬として許容される塩。
項20
Zが、-CH 2 -、-OCH 2 -及び結合からなる群から選択される、項17又は18に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項21
Rが、フェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、キノリニル、シクロヘキシル、フラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル及びインダゾリルからなる群から選択される、項17又は18に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項22
R 3 、R 4 及びR 5 が、H、F、Cl、-OCH 3 、-OCF 3 、-CH 3 、-CF 3 及び-CNからなる群からそれぞれ独立して選択される、項17又は18に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項23
Wが、CH又はNである、項17又は18に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項24
式IV及びV:
Zは、-(CH 2 ) m -、-O(CH 2 ) m -、-NR 6 (CH 2 ) m -及び結合からなる群から選択され、ここで、mは、1〜3の整数であり、
Wは、CR 7 又はNであり、
Rは、非置換又は置換アリール、非置換又は置換二環式アリール、非置換又は置換ヘテロアリール及び非置換又は置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される環状基であり、
R 1 は、H、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R 2 は、H、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、オキシラン及び-CH 2 NR'R''からなる群から選択され、
R 3 、R 4 及びR 5 は、H、ハロゲン、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、-OR 9 、-OCOR 10 、-CO 2 R 11 、-COR 12 、-CONR 13 R 14 、-NR 15 R 16 、-NR 17 COR 18 、-NR 19 SO 2 R 20 、-SO w R 21 、-SO 2 NR 22 R 23 、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、wは、0〜2の整数であり、
R'、R''、R 6 、R 7 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 20 、R 21 、R 22 及びR 23 は、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、非置換又は置換C 3 〜C 8 シクロヘテロアルキル、非置換又は置換アリール及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、R 13 及びR 14 、R 15 及びR 16 、又はR 22 及びR 23 は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、非置換若しくは置換C 3〜12 シクロアルキル、非置換若しくは置換3〜12員複素環、非置換若しくは置換C 6〜12 アリール又は非置換若しくは置換5〜12員ヘテロアリールを形成していてもよく、
nは、0〜3の整数である)
からなる群から選択される式を有する、化合物又はその医薬として許容される塩。
項25
R 1 が、Hである、項24に記載の化合物、又は医薬として許容される塩。
項26
R 2 が、H、非置換又は置換C 1 〜C 6 アルキル、非置換又は置換C 2 〜C 6 アルケニル及び非置換又は置換C 2 〜C 6 アルキニルからなる群から選択される、項24又は25に記載の化合物、又は医薬として許容される塩。
項27
Zが、-CH 2 -、-OCH 2 -及び結合からなる群から選択される、項24又は25に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項28
Rが、フェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、キノリニル、シクロヘキシル、フラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル及びインダゾリルからなる群から選択される、項24又は25に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項29
R 3 、R 4 及びR 5 が、H、F、Cl、-OCH 3 、-OCF 3 、-CH 3 、-CF 3 及び-CNからなる群からそれぞれ独立して選択される、項24又は25に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項30
Wが、CH又はNである、項24又は25に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
項31
項1、2又は15に記載の化合物、及び医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
項32
細胞を、有効量の項1、2又は15に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩と接触させるステップを含む、タンパク質チロシンキナーゼ活性を調節する方法。
項33
治療有効量の項1、2又は15に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩を、対象に投与するステップを含む、タンパク質チロシンキナーゼにより媒介される状態又は疾患を処置する方法。
項34
状態又は疾患が、がん又は自己免疫性疾患である、項33に記載の方法。
Claims (19)
-
(式中、
Zは、-(CH2)m-、-O(CH2)m-、及び-(CH 2 ) m O(CH 2 ) m -からなる群から選択され、ここで、mは、1〜3の整数であり、
Wは、CR7又はNであり、
Rは、アリール、二環式アリール、ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールからなる群から選択される環状基であり、
R1及びR2は、H、アルキル、C 3〜C8シクロヘテロアルキル、アリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは、R1及びR2は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、3〜12員複素環を形成していてもよく、
ここで、R 1 及びR 2 は、独立して、非置換であるか、又は-C(O)CH=CH 2 、-C(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 ) 2 、-C(O)CH=CHCH 2 NH(CH 3 )、-C(O)CH=CHCH 3 、
ただし、R 1 及びR 2 の少なくとも1つは水素ではなく、
R3、R4及びR5は、H、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR9 、アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R7 は、H又はアルキルであり、R 9 は、アルキルであり、
ここで、ヘテロアリールは、環構成原子としてN、S及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5〜10員の芳香族環を意味し、
C 3 〜C 8 シクロヘテロアルキルは、環構成原子としてN、S及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む3〜8員の飽和炭化水素環を意味し、
3〜12員複素環は、環構成原子としてN、S及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む3〜12員の飽和又は不飽和非芳香族環を意味する)
の化合物又はその医薬として許容される塩。 - Zが、-OCH2-である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
- Rが、フェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、キノリニル、シクロヘキシル、フラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル及びインダゾリルからなる群から選択される環状基である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
- R3、R4及びR5が、H、F、Cl、-OCH3、-OCF3、-CH3、-CF3及び-CNからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
- R1及びR2が、それらが結合している窒素と組み合わさって、非置換又は置換ピペラジニルを形成している、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
- R2が、非置換若しくは置換ピロリジニル、非置換若しくは置換ピペリジニル、又は非置換若しくは置換フェニルである、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
- 式II及びIII:
Zは、-(CH2)m-、-O(CH2)m-、及び-(CH 2 ) m O(CH 2 ) m -からなる群から選択され、ここで、mは、1〜3の整数であり、
Wは、CR7又はNであり、
Rは、アリール、二環式アリール及び二環式ヘテロアリールからなる群から選択される環状基であり、
R1は、H、又はアルキルであり、
R2は、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロシクロアルキルカルボニル、アミノアルケニルカルボニル、アルキルアミノアルケニルカルボニル、ジアルキルアミノアルケニルカルボニル、ヘテロシクリルアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル及びアルキニルカルボニルからなる群から選択され、
R3、R4及びR5は、H、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR9 、アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R 7 は、H又はアルキルであり、R 9 は、アルキルであり、
nは、0〜3の整数であり、
ここで、ヘテロシクリルは、環構成原子としてN、S及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5〜10員の非芳香族環を意味し、
ヘテロアリールは、環構成原子としてN、S及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5〜10員の芳香族環を意味する)
からなる群から選択される式を有する化合物、又はその医薬として許容される塩。 - Rが、フェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、キノリニル、シクロヘキシル、フラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル及びインダゾリルからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
- R3、R4及びR5が、H、F、Cl、-OCH3、-OCF3、-CH3、-CF3及び-CNからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項10に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
- 式IV及びV:
Zは、-(CH2)m-、-O(CH2)m-、及び-(CH 2 ) m O(CH 2 ) m -からなる群から選択され、ここで、mは、1〜3の整数であり、
Wは、CR7又はNであり、
Rは、アリール、二環式アリール、ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールからなる群から選択される環状基であり、
R1は、H又アルキルであり、
R 2は、H、アルキル、C 3〜C8シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール及び-CH2NR'R''からなる群から選択され、
R3、R4及びR5は、H、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR9 、アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R'、R''、R 7 は、それぞれ独立して、H又はアルキルであり、R 9 は、アルキルであるか、あるいは、R'及びR''は、それらが結合している原子又は原子群と組み合わさって、3〜12員複素環を形成していてもよく、
nは、0〜3の整数であり、
ここで、ヘテロアリールは、環構成原子としてN、S及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5〜10員の芳香族環を意味し、
C 3 〜C 8 シクロヘテロアルキルは、環構成原子としてN、S及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む3〜8員の飽和炭化水素環を意味し、
3〜12員複素環は、環構成原子としてN、S及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む3〜12員の飽和又は不飽和非芳香族環を意味する)
からなる群から選択される式を有する、化合物又はその医薬として許容される塩。 - Rが、フェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、キノリニル、シクロヘキシル、フラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル及びインダゾリルからなる群から選択される、請求項13に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
- R3、R4及びR5が、H、F、Cl、-OCH3、-OCF3、-CH3、-CF3及び-CNからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項13に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物、及び医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
- 有効量の請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩を含む、タンパク質チロシンキナーゼ活性を調節するための医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩を含む、タンパク質チロシンキナーゼにより媒介される状態又は疾患を処置するための医薬組成物。
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