CN115611883A - 一种双环结构的PI3Kα抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、同位素替代物、药学上可接受的盐或溶剂合物：
Description
本发明要求享有于2021年7月13日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110790650.0，名称为“一种双环结构的PI3Kα抑制剂及其制备方法和用途”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域
本发明属于制药领域，涉及PI3Kα抑制剂及其制备方法和用途，具体涉及一种双环结构的PI3Kα抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是能够磷酸化质膜上3’-OH基磷脂酰肌醇的脂肪酶家族，它与细胞内多条信号通路有关，在正常生理和疾病发生发展中发挥重要作用。PI3K可分为三类(I、II和III)，其功能与结构各异。其中研究最为广泛的是I类PI3K，该类PI3K又分为PI3Kα、ΡΙ3Kβ、ΡΙ3Kδ和ΡΙ3Kγ四个亚型。其中，PI3Kα会在多种肿瘤中发生激活突变和扩增，因此与肿瘤的发生发展密切相关。
PI3Kα在多种肿瘤中发生激活突变和扩增，是导致肿瘤发生的驱动因素之一。PI3Kα是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的异二聚体蛋白，其具有PI3K和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶双重活性。p110-α催化亚单位受PIK3CA基因调控，其在多种肿瘤中扮演着癌基因的角色。接近40％的携带ER+(激素受体阳性)/HER2-(人表皮生长因子受体-2阴性)患者体内PI3K的α亚型(p110α)呈高度激活状态，当负责编码p110α的PIK3CA基因发生变异时，会导致PI3K信号通路活化，从而促使肿瘤的增殖、转移和侵袭。携带PIK3CA基因突变的女性不仅乳腺癌发病几率增加，其他与女性相关的常见癌症的发病几率也会增加。
实体瘤中PIK3CA基因的重要性大且突变率高，使得PI3Kα抑制剂成为研究的热点。但由于大多数化合物都是PI3Ks的广谱抑制剂，导致其临床应用副作用较大，严重限制了PI3Ks抑制剂的发展。目前研究已经确定PI3Ks的广谱抑制剂大部分副作用都是由于抑制ΡΙ3Kβ、ΡΙ3Kδ和ΡΙ3Kγ亚型而引起，其中ΡΙ3Kβ在血小板减少和血栓形成副作用机制中发挥重要作用；ΡΙ3Kδ抑制会致使免疫系统异常，自身免疫和感染毒性如肺炎、肝炎和腹泻/肠炎等与抑制ΡΙ3Kδ靶点密切相关的症状；ΡΙ3Kγ与血压稳定和平滑肌收缩密切相关，是导致高血压副作用的主要靶点。因此开发高活性、高选择性的PI3Kα抑制剂能进一步提高PI3Kα抑制剂的抗肿瘤效果并降低或去除抑制其它PI3K亚型导致的各种炎症、血小板减少和高血压等严重副作用。
Alpelisib由诺华公司开发的PI3Kα选择性抑制剂，2019年被美国食品药品监督管理局批准上市。GDC-0077由罗氏公司开发的PI3Kα选择性抑制剂，目前处于三期临床研究。TAK-117由武田公司开发的PI3Kα选择性抑制剂，目前处于二期临床研究。HH-CYH33由中国科学院上海药物研究所与上海海和药物共同研发的PI3Kα选择性抑制剂，目前处于一期临床研究。
Apelisib(NVP-BYL719)
当前报道的PI3Kα抑制剂细胞活性都不高，影响其临床肿瘤治疗效果。因此迫切需要开发具有更高活性和高选择性的PI3Kα选择性抑制剂，将具有重大的临床应用价值。
发明内容
为了改善上述技术问题，本发明提供一种如式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、同位素替代物、药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
R1选自
R2选自氢、卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、无取代或任选被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基的基团所取代的C1-4烷基；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、-CO-C1-6烷基、-COO-C1-6烷基、-O-CO-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基；
Z1和Z2与相连的碳原子一起形成无取代或任选被一个或多个Ra取代的杂环基、环烷基或环烯基；
Ra为卤素、氧代、-CN、-NO2、-NH2、-CO-NH2、无取代或任选被一个或多个Rb取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-O-C1-6烷基；-O-CO-C1-6烷基；-CO-NH-C1-6烷基；-NH-CO-C1-6烷基；
Rb相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；
根据本发明的实施方案，所述Z1和Z2与相连的碳原子一起形成无取代或任选被一个或多个Ra取代的含N杂环基、环烷基或环烯基。
根据本发明的实施方案，所述Z1和Z2与相连的碳原子一起形成无取代或任选被一个或多个Ra取代的5-10元的含N杂环基、5-10元的环烷基或5-10元的环烯基，例如5-6元的含N杂环基、5-6元的环烷基或5-6元的环烯基。
根据本发明的实施方案，所述通式(I)化合物可以为如下通式(II)或式(II-1)所示的化合物：
R4选自氢、无取代或任选被一个或多个Rc取代的如下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基；
Rc相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；
R5、R6、R7和R8相同或不同，彼此独立地选自氢、氧代、卤素、-CN、-NO2、无取代或被一个或多个Rd取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基；或者，R5和R6与相连的碳原子一起形成3-10元碳环；或者R7和R8与相连的碳原子一起形成3-10元碳环；或者R5和R8相连且和与他们相连的碳原子一起形成双键；
Rd相同或不同，彼此独立地选自卤素、氧代、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；
R9选自为氢、氧代(＝O)、硫代(＝S)；n选自0、1、2、3或4。
根据本发明的实施方案，式(I)所示化合物中的H可以任选地替换为其同位素，如氘。
根据本发明的实施方案，式(I)所示化合物可以包含手性中心，每一个手性中心的构型可以相同或不同，彼此独立地选自R构型、S构型或消旋体。
在一个实施方式中，R1选自
在一个实施方式中，R1选自
在一个实施方式中，R2选自氢、氘、氟、氯、氘代甲基、未取代或任选被1-2个C1-3烷基、1-3个氟、1-2个二C1-2烷基氨基取代的C1-4烷基；
在一个实施方式中，R3选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、-O-CO-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基；
在一个实施方式中，R4选自氢、未取代或任选被一个或多个卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基。
在一个实施方式中，R5和R6相同或不同，彼此独立地选自氢、氧代、卤素、-CN、-NO2、无取代或被一个或多个Rd取代的如下基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基；Rd相同或不同，彼此独立地选自卤素、氧代、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基；
在一个实施方式中，R5和R6与相连的碳原子一起形成3-6元碳环。
在一个实施方式中，所述通式(I)化合物可以为如下通式(III)、(III-1)或(IV)化合物：
其中，R1-R9如上所定义；
在一个实施方式中，所述通式(I)化合物为如下通式(V)化合物(其中n为1，R5和R8相连且和与他们相连的碳原子一起形成双键)，
其中，R1-R4、R6、R7、R9如上所定义；
在一个实施方式中，所述通式(I)化合物为如下通式(VI)化合物，
其中，R1-R4、R9如上所定义，m为1-5的整数，例如m为1，2，3；
在一个实施方式中，R9为氧代(＝O)。
根据本发明的实施方案，所述式Ⅰ所示的化合物选自下列化合物：
本发明还提供上述的通式(Ⅰ)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物的制备方法，包括：将化合物D先与氯甲酸苯酯进行反应，然后再与2-吡咯烷-甲酰胺或2-氨基丙酰胺进行反应，得到式(I)化合物：
其中：
R1、R2、R3、Z1、Z2如上述所定义；
或者，将化合物A和化合物E进行反应得到通式(I)化合物。
其中：
R1、R2、R3、Z1、Z2如上述所定义；
Y1选自卤素、
Y2选自卤素、氢。
根据本发明的实施方案，所述化合物D由如下方法制备得到，包括：将化合物C与酸进行反应，得到化合物D：
其中：
R2、R3、Z1、Z2如上述所定义；R10为H；R11为酰基，例如乙酰基，或者R10和R11一起为
所述的酸可以为有机酸或无机酸，例如选自甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、HCl、硫酸中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述化合物C可以由如下方法制备得到，包括将化合物A与化合物B进行反应，得到化合物C：
其中：
R2、R3、Z1、Z2、R10、R11如上述所定义；
Y1选自卤素、
Y2选自卤素、氢。
根据本发明的实施方案，所述化合物A与化合物B的反应中，优选加入碱和催化剂。
根据本发明的实施方案，所述催化剂例如可以选自：1,1'-双二苯基膦二茂铁、二氯化钯、二氯化钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述的碱可以为有机碱或无机碱。例如，所述无机碱可以选自下列的至少一种：碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、醇盐、醋酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐及碳酸氢盐。优选地碱是氨基钠、氢化钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠及碳酸铯；所述有机碱可以选自下列的至少一种：叔胺、被取代或未被取代的吡啶类及被取代或未被取代的三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、N-甲基环己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮杂环己烷、N,N-二乙基-1,4二氮杂环己烷、1,8-双(二甲氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)、二氮杂二环十一烷(DBU)、丁基咪唑及甲基咪唑。
根据本发明的实施方案，所述制备方法可以在溶剂如有机溶剂的存在下进行。例如，所述的有机溶剂可以选自下列的至少一种：醚类，如乙基丙基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇、联苯醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯二乙基醚、以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；脂肪族、环脂肪族或芳香族烃类，如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，以及可能被氟和氯原子取代的类，如亚甲基氯化物、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；环己烷、甲基环己烷、石油醚、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、二甲苯；酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯或碳酸乙烯酯。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐中的一种或者多种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还任选包含其药学上可接受的辅料，例如载体、赋形剂；所述辅料选自下列中的一种或多种：崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂或填充剂、粘合剂、着色剂。
本发明还提供式I所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐中的一种或者多种在制备药物中的用途。
根据本发明的实施方案，所述药物为PI3K抑制剂。
根据本发明的实施方案，所述PI3K抑制剂用于治疗和/或预防癌症。
其中，所述癌症选自乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、子宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤和甲状腺癌。
本发明还提供一种治疗和/或预防疾病的方法，其包括向需要此种治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的式I所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐中的一种或者多种。
根据本发明的实施方案，所述疾病为癌症。
其中，所述癌症选自乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、子宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤和甲状腺癌。
本发明的有益效果:
本发明化合物在抑制ΡΙ3Kα/β/γ/δ激酶活性方面具有优良的活性和选择性，特别是对于ΡΙ3Kα具有很好的选择性，并对ΡΙ3Kα突变型癌症细胞T-47D和BT-474的增殖具有优良的抑制活性。本发明化合物抑制ΡΙ3Kα/β/γ/δ激酶的IC50值通常在25μM以下，且抑制ΡΙ3Kα激酶的IC50值低于1μM。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选地定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-6”相当于记载了数值范围“1-6”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6。应当理解，本文在描述取代基时使用的一个、多个中，“多个”是指≥2的整数，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“C2-6烯基”应理解为优选表示直连或支链的烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6个碳原子，例如，具有2或3个碳原子(即，C2-3烯基)。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C2-6炔基”应理解为优选表示直连或支链的烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6个碳原子，例如具有2或3个碳原子(“C2-3炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-6环烷基”应理解为表示饱和的单环烷烃，其具有3、4、5、6个碳原子。例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“C3-6环烯基”应理解为表示不饱和的单环烯烃，其具有3、4、5、6个碳原子。例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基。
术语“3-10元碳环”应理解为表示具有3、4、5、6、7、8、9、10个碳原子的环状烃。例如环丙烷、环丁烷、环戊烷等。
术语“杂环基”应理解为表示饱和的或部分不饱和的单环或双环、且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的总成环原子数为3-20(如原子数为3、4、5、6、7、8、9、10等)的非芳族环状基团，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和或部分不饱和的单环、双环烃环，且包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子，例如1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、2H-吡喃基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢恶唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。所述杂环基可以为螺环。
术语“氧代”是指取代基中的碳原子、氮原子或硫原子被氧化后形成的氧基取代(＝O)。
除非另有说明，本文中术语的定义同样适用于包含该术语的基团，例如C1-6烷基的定义也适用于C1-6烷氧基、-N(C1-6烷基)2、-NHC1-6烷基或-S(O)2-C1-6烷基等。
本领域技术人员可以理解，式(I)所示化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。酸加成盐包括但不限于：盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氨基磺酸盐、2-萘磺酸盐、甲酸盐、乙酰乙酸、丙酮酸、月硅酸酯、肉桂酸酯、苯甲酸盐、醋酸盐、二羟乙酸盐、三氟乙酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、十一酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、草酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、奎尼酸盐、双羟萘酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、烟酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、衣康酸盐、三氟甲磺酸盐、十二烷基硫酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、藻酸盐、扁桃酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、磺基水杨酸盐、半硫酸或硫氰酸盐、天冬氨酸盐等；碱加成盐例如碱金属盐、碱土金属盐和铵盐等，具体包括但不限于：钠盐、锂盐、钾盐、铵盐、铝盐、镁盐、钙盐、钡盐、铁盐、亚铁盐、锰盐、亚锰盐、锌盐、铵盐(包括与NH3和有机胺形成的盐(NH4盐)、甲铵盐、三甲铵盐、二乙铵盐、三乙铵盐、丙铵盐、三丙铵盐、异丙铵盐、叔丁铵盐、N,N'-二苄基乙二铵盐、二环己铵盐、1,6-己二铵盐、苄铵盐、乙醇铵盐、N,N-二甲基乙醇铵盐、N,N-二乙基乙醇铵盐、三乙醇铵盐、氨丁三醇盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐、葡糖铵盐、N-甲基葡糖铵盐、二甲基葡糖铵盐、乙基葡糖铵盐、葡甲铵盐、甜菜碱盐、咖啡因盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、利多卡因盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、哌啶盐、吗啉盐、哌嗪盐、嘌呤盐、可可碱盐、胆碱盐)等。
本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离相应的稳定异构体。
术语“离去基团”是指在化学反应中被代替成为稳定物质，携带结合电子离去的原子或原子团。优选地，离去基团选自：卤素(如氯、溴或碘)、羟基、卤代C1-40烷基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴苯)磺酰氧基、(4-硝基苯)磺酰氧基、(2-硝基苯)磺酰氧基、(4-异丙基苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基苯)磺酰氧基、(2,4,6-三甲基苯)磺酰氧基、(4-叔丁基苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基苯)磺酰氧基。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
中间体1：N-(5-碘-4-甲基噻唑-2-基)-1,1-二苯甲酮亚胺的制备
第一步：N-(4-甲基噻唑-2-基)-1,1-二苯甲酮亚胺的制备
氮气保护下，2-胺基-4-甲基噻唑(16.5g，0.145mol)，二苯甲酮亚胺(25g，0.138mol)和干燥的甲苯(90mL)混合，加热至110℃，反应22h，待反应完全后，浓缩，硅胶柱层析，分离得到目标化合物N-(4-甲基噻唑-2-基)-1,1-二苯甲酮亚胺(13.5g，35％)，MS m/z(ESI):279.2[M+H]+。
第二步：N-(5-碘-4-甲基噻唑-2-基)-1,1-二苯甲酮亚胺的制备
氮气保护下，往N-(4-甲基噻唑-2-基)-1,1-二苯甲酮亚胺(13.3g，47.8mmol)的乙酸溶液(140mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(10.8g，47.8mmol)，室温搅拌1h，待反应完全后，倒入冰水中(320mL)，析出固体，过滤得到黄色的目标化合物N-(5-碘-4-甲基噻唑-2-基)-1,1-二苯甲酮亚胺(16.5g，85％)，MS m/z(ESI):405.1[M+H]+。
中间体2：2-乙酰氨基-4-甲基噻唑的制备
氮气保护下，2-胺基-4-甲基噻唑(11.4g，0.1mol)，乙酸钠(20.5g，0.25mol)和乙酸150mL混合，加热至120℃，搅拌过夜，待反应完全后，加入冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，得到目标化合物2-乙酰氨基-4-甲基噻唑(14g，90％)，MS m/z(ESI):157.1[M+H]+。
中间体3：4-溴-2-(溴甲基)-6-氯苯甲酸甲酯的制备
将4-溴-2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯(10.54g，40mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(7.88g，44mmol)，2,2-偶氮二异丁氰(1.0g，6.1mmol)依次加入到500mL的圆底烧瓶中，加入250mL的干燥乙腈溶液。在氩气下85℃回流，搅拌20h后停止反应。随后，减压旋干乙腈，加入500mL石油醚搅拌固体样品，得目标化合物4-溴-2-(溴甲基)-6-氯苯甲酸甲酯粗品(11.44g，含量65.1％，54％)。
中间体4：4-溴-2-(溴甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯的制备
将4-溴-2,6-二甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.1mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(0.84g，4.7mmol)，过氧化二苯甲酰(0.14g，0.58mmol)依次加入到30mL的圆底烧瓶中，加入15mL的四氯化碳溶液。在氩气下90℃回流搅拌16h后停止反应。随后，加入50mL乙酸乙酯，用100mL水洗涤反应液三次。经无水硫酸钠除水干燥后，减压蒸馏除去有机溶剂，使用石油醚洗涤固体样品，得到目标化合物4-溴-2-(溴甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯(1.1g，83％)。
中间体5：5-溴-3-三氟甲基-1-茚酮的制备
第一步：3-(3-溴苯基)-4，4，4-三氟丁烯酸乙酯的制备
氮气保护下，磷酰基乙酸三乙酯(26.5g，118mmol)与3'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮(25g，99.0mmol)混合，加入无水乙腈300ml，然后滴加DBU(7.6g，50mmol)，70℃下搅拌4h。待反应完全后，浓缩，甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，硅胶柱层析，得到目标化合物3-(3-溴苯基)-4，4，4-三氟丁烯酸乙酯(29.4g，92％)。
MS m/z(ESI):323.0/324.1(1:1)[M+H]+。
第二步：3-(3-溴苯基)-4，4，4-三氟丁烯酸的制备
将3-(3-溴苯基)-4，4，4-三氟丁烯酸乙酯(25g，77.4mmol)溶于甲醇250ml，加入3M氢氧化钠溶液78ml，室温下搅拌过夜。待反应完全后，浓缩除去甲醇，加入水150ml，用2M盐酸调PH值至3，乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，得到目标化合物3-(3-溴苯基)-4，4，4-三氟丁烯酸的制备(20.5g,90％)。
MS m/z(ESI):295.0/296.0(1:1)[M+H]+。
第三步：3-(3-溴苯基)-4，4，4-三氟丁酸的制备
在氢化釜中加入3-(3-溴苯基)-4，4，4-三氟丁烯酸(20g，67.8mmol)，甲醇300ml和5％铑碳1g，在15个大气压的氢气氛围下，50℃搅拌过夜。待反应完全后，过滤，浓缩除去甲醇，硅胶柱层析。分离得到目标化合物3-(3-溴苯基)-4，4，4-三氟丁酸的制备(7g,35％)。
MS m/z(ESI):297.1/299.0(1:1)[M+H]+。
第四步：5-溴-3-三氟甲基-1-茚酮的制备
氮气保护下，往3-(3-溴苯基)-4，4，4-三氟丁酸(6g，20.2mmol)加入三氟甲磺酸50ml，60℃下搅拌过夜。待反应完全后，倒入冰水中，甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，硅胶柱层析，得到目标化合物5-溴-3-三氟甲基-1-茚酮(2.3g,41％)。
MS m/z(ESI):279.2/281.1(1:1)[M+H]+。
中间体6：5-氯-3-甲基-3-三氟甲基-1-茚酮的制备
往(E)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-丁烯酸(25g，0.162mol)加入氯苯100ml和三氟甲磺酸200ml，加热至150℃，搅拌24h，TLC检测原料消耗完全后停止反应。冷却反应液缓慢倒入冰水中甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩硅胶柱层析，分离得到5-氯-3-甲基-3-三氟甲基-1-茚酮(12g，30％)。
MS m/z(ESI):249.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.71(d,J＝10.0Hz，1H),7.65(s，1H)7.50(d,J＝10.0Hz,1H),3.1(d，J＝20.0Hz，1H),2.57(d，J＝20.0Hz，1H),1.65(s,3H)。
中间体7-1和7-2：5-氯-3,4-二甲基-3-三氟甲基-1-茚酮和5-氯-3,6-二甲基-3-三氟甲基-1-茚酮的制备
第一步：1-(4-氯-3-甲基苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基-1-丁酮的制备
氮气保护下，将3-甲基-4-氯苯乙酮(10g，59.3mmol)溶于二氯甲烷150ml，加入N，N-二异丙基乙胺(11.5g，89mmol)冷却至0℃，缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(15.9g，71.2mmol)。滴加完毕，室温搅拌30分钟。再冷却至-78℃，加入三氟丙酮(8g，71.2mmol)，缓慢滴加四氯化钛(0.7ml，6mmol)，滴加完毕缓慢升温至0℃，待反应完全后，倒入冰水中，甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，硅胶柱层析，得到目标化合物1-(4-氯-3-甲基苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基-1-丁酮(6.67g,40％)。
MS m/z(ESI):281.2/283.1(3:1)[M+H]+。
第二步：中间体7-1和中间体7-2的制备
往1-(4-氯-3-甲基苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基-1-丁酮(5.6g，20mmol)加入三氟甲磺酸80ml，加热至120℃，搅拌24h，TLC检测原料消耗完全后停止反应。冷却反应液缓慢倒入冰水中甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩硅胶柱层析，分离得到中间体7-1(950mg)和中间体7-2(430mg)。MS m/z(ESI):263.1/265.1(3:1)[M+H]+。
中间体8：5-氯-3，3-二甲基-1-茚酮的制备
往3,3-二甲基丙烯酸(20g，0.2mol)加入氯苯120ml和三氟甲磺酸250ml，加热至150℃，搅拌24h，TLC检测原料消耗完全后停止反应。冷却反应液缓慢倒入冰水中甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩硅胶柱层析，分离得到5-氯-3，3-二甲基-1-茚酮(5.8g，15％)。
MS m/z(ESI):195.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.65(s，1H),
7.58(d,J＝10.0Hz，1H),7.43(d,J＝10.0Hz,1H),2.61(s,2H),1.42(s,6H)。中间体9：5-氯-3，3-二三氟甲基-1-茚酮的制备
往3,3-二三氟甲基丙烯酸(5g，24mmol)加入氯苯20ml和三氟甲磺酸50ml，加热至150℃，搅拌24h，TLC检测原料消耗完全后停止反应。冷却反应液缓慢倒入冰水中甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩硅胶柱层析，分离得到5-氯-3，3-二甲基-1-茚酮(1.1g，16％)。
实施例1
(2S)-N1-(5-(7-氯-2-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
第一步：5-溴-2-甲基-7-氯异吲哚-1-酮的制备
将中间体3(1.0g，1.9mmol)，甲胺(0.071g，2.27mmol)，硼酸(0.14g，2.27mmol)，碳酸钾(0.58g，4.18mmol)依次加入到25mL的圆底烧瓶中，加入8mL的乙腈溶液。在氩气下常温搅拌20h后停止反应。随后，减压蒸馏除去有机溶剂，得到粗产品。粗产品通过柱层析分离得到目标化合物5-溴-2-甲基-7-氯异吲哚-1-酮(0.42g，84％)，MS m/z(ESI):260.1[M+H]+。
第二步：N-(5-(7-氯-2-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺的制备
将5-溴-2-甲基-7-氯异吲哚-1-酮(0.21g，0.8mmol)，N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(0.19g，1.21mmol)，醋酸钯(18.1mg，0.081mmol)，三叔丁基磷四氟化硼盐(47mg，0.16mmol)，碳酸铯(0.53g，1.62mmol)加至封管，加入6mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液，氩气吹气保护下，110℃反应3h。停止反应后加入100mL的冰水，搅拌至大量固体析出，过滤固体，将固体产品通过柱层析，分离得到目标化合物N-(5-(7-氯-2-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(0.19g，69.8％)，MS m/z(ESI):336.1[M+H]+。
第三步：5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-7-氯-2-甲基异吲哚-1-酮的制备
将N-(5-(7-氯-2-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(0.15g，0.45mmol)溶于5mL的乙醇溶液中，加入5mL的6M盐酸溶液，升温至85℃，回流反应3h。停止反应后，减压蒸馏除去有机溶剂。加入饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝8，用15mL的乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压蒸馏除去有机溶剂得到目标化合物5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-7-氯-2-甲基异吲哚-1-酮(0.12g，91％)，MS m/z(ESI):394.0[M+H]+。
第四步：(2S)-N1-(5-(7-氯-2-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
将5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-7-氯-2-甲基异吲哚-1-酮粗品(0.12g，0.41mmol)溶于5mL的干燥四氢呋喃中，加入吡啶(0.048g，0.61mmol)，氩气排气保护，0℃下搅拌，加入氯甲酸苯酯(0.096g，0.61mmol)。加毕，保持0℃搅拌30min，移至室温反应，TLC检测原料消耗完全后停止反应。减压蒸馏除去有机溶剂，加入10mL的水与20mL的二氯甲烷萃取洗涤3次，分液，无水硫酸钠干燥有机层，旋干直接下一步反应。加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.117g，1.03mmol)，加入6mL的四氢呋喃和0.5mL的纯化水，60℃搅拌过夜。停止反应后，减压旋蒸除去有机溶剂，加入10mL的水与20mL的二氯甲烷萃取洗涤3次，分液，无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(2S)-N1-(5-(7-氯-2-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺(0.078g，44％)，MS m/z(ESI):434.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ＝7.53(s,1H),7.45(s,1H),4.60(s,1H),4.49(s,2H),3.74–3.54(m,2H),3.17(s,3H),2.37(s,3H),2.31–2.10(m,2H),1.29(s,2H)。
实施例2
(2S)-N1-(5-(7-氯-2-氢-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例1的方法制备得到上述化合物，MS m/z(ESI):420.1[M+H]+。
实施例3
(2S)-N1-(5-(7-氯-2-乙基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例1的方法制备得到上述化合物，MS m/z(ESI):448.1[M+H]+。
实施例4
(2S)-N1-(5-(7-氯-2-异丙基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例1的方法制备得到上述化合物，MS m/z(ESI):462.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,MeOD)δ＝7.53(s,1H),7.44(s,1H),4.55(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),4.48(s,2H),3.70(s,1H),3.57(dd,J＝16.4,7.4Hz,1H),2.37(s,3H),2.31–2.22(m,1H),2.03(d,J＝13.2Hz,4H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例5
(2S)-N1-(5-(7-氯-2-环丙甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例1的方法制备得到上述化合物，MS m/z(ESI):474.2[M+H]+。
实施例6
(2S)-N1-(5-(7-氯-2-(1-环丙基-1-乙基)-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例1的方法制备得到上述化合物，MS m/z(ESI):488.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,MeOD)δ＝7.58(s,1H),7.48(s,1H),4.62(d,J＝12.2Hz,2H),4.46(d,J＝8.6Hz,1H),3.67(dd,J＝16.5,7.3Hz,2H),3.58(d,J＝8.2Hz,1H),2.26(d,J＝8.4Hz,2H),2.22–2.11(m,1H),1.37(dd,J＝19.5,8.0Hz,4H),1.29(s,3H),1.15(d,J＝4.5Hz,1H),0.67(d,J＝4.2Hz,1H),0.50(d,J＝4.2Hz,1H),0.45–0.37(m,1H),0.37–0.29(m,1H)。
实施例7
(2S)-N1-(5-(2-氢-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例1的方法制备得到上述化合物，MS m/z(ESI):385.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO)δ＝10.80(s,1H),8.55(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(s,2H),4.40(s,2H),4.28(s,1H),3.49–3.40(m,2H),2.36(s,3H),2.05(ddd,J＝53.5,45.8,19.4Hz,4H)。
实施例8
(2S)-N1-(5-(2-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例1的方法制备得到上述化合物，MS m/z(ESI):399.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,MeOD)δ＝7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),4.53(s,2H),4.45(d,J＝9.5Hz,1H),3.71(d,J＝14.1Hz,1H),3.57(dd,J＝16.5,7.5Hz,1H),3.20(s,3H),2.36(s,3H),2.09–1.84(m,4H)。
实施例9
(2S)-N1-(5-(2-异丙基-7-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
第一步：5-溴-2-异丙基-7-甲基异吲哚-1-酮的制备
将4-溴-2-(溴甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，3.1mmol)，异丙胺(0.37g，6.2mmol)，硼酸(0.16g，2.5mmol)，碳酸钾(0.97g，7mmol)依次加入到30mL的圆底烧瓶中，加入10mL的乙腈溶液。在氩气下常温搅拌18h后停止反应。随后，加入50mL乙酸乙酯，用100mL水洗涤反应液三次。经无水硫酸钠除水干燥后，减压蒸馏除去有机溶剂，得到粗产品。粗产品通过柱层析分离得到目标化合物5-溴-2-异丙基-7-甲基异吲哚-1-酮(0.68g，82％)。
MS m/z(ESI):268.1[M+H]+。
第二步：N-(5-(2-异丙基-7-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-乙酰胺的制备
将5-溴-2-异丙基-7-甲基异吲哚-1-酮(0.68g，2.5mmol)，中间体2(0.48g，3.1mmol)，醋酸钯(0.081g，0.39mmol)，三叔丁基磷四氟硼酸盐(0.21g，0.73mmol)，碳酸铯(2.4g，7.3mmol)依次加入到30mL的圆底烧瓶中，加入5mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液。在氩气下100℃回流搅拌18h后停止反应。随后，加入50mL乙酸乙酯，用100mL水洗涤反应液三次。经无水硫酸钠除水干燥后，减压蒸馏除去有机溶剂，得到粗产品。粗产品通过柱层析分离得到目标化合物N-(5-(2-异丙基-7-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-乙酰胺(0.52g，60％)，MS m/z(ESI):344.1[M+H]+。
第三步：5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-7-甲基-2-异丙基异吲哚-1-酮的制备
将N-(5-(2-异丙基-7-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-乙酰胺(0.52g，1.5mmol)加入到30mL的圆底烧瓶中，加入5mL的6M的盐酸和10mL乙醇。在氩气下常温搅拌18h后停止反应。随后，加入50mL乙酸乙酯，用100mL水洗涤反应液三次。经无水硫酸钠除水干燥后，减压蒸馏除去有机溶剂，得到粗产品。粗产品通过柱层析分离得到目标化合物5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-2-异丙基-7-甲基异吲哚-1-酮(0.40g，88％)，MS m/z(ESI):302.1[M+H]+。
第四步：(2S)-N1-(5-(2-异丙基-7-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
将5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-2-异丙基-7-甲基异吲哚-1-酮(0.30g，1.0mmol)，吡啶(0.16g，2.0mmol)。加入到30mL的圆底烧瓶中，加入10mL的四氢呋喃。在氩气下0℃搅拌5min后，加入氯甲酸苯酯(0.23g，1.5mmol)。反应溶液由0℃缓慢升至常温，常温下搅拌反应4h后停止反应。加入50mL乙酸乙酯，用100mL水洗涤反应液三次。经无水硫酸钠除水干燥后，减压蒸馏除去有机溶剂，直接用于下一步反应。
上述的油状物和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.14g，1.2mmol)。加入到30mL的圆底烧瓶中，加入4mL四氢呋喃和0.5mL水。在氩气下60℃搅拌过夜后停止反应。加入50mL乙酸乙酯，用100mL水洗涤反应液三次。经无水硫酸钠除水干燥后，减压蒸馏除去有机溶剂得到粗产品。粗产品通过柱层析分离得到目标化合物(S)-N1-(5-(2-异丙基-7-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺(0.15g，58％)，MS m/z(ESI):442.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ＝7.43(s,1H),7.28(s,1H),4.62(s,1H),4.56(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),4.49–4.43(m,3H),3.78–3.68(m,2H),3.59(dd,J＝15.7,8.1Hz,1H),2.70(s,3H),2.37(s,3H),2.34–2.22(m,1H),2.07(dd,J＝13.8,8.5Hz,3H),1.93–1.86(m,1H),1.37–1.26(m,6H)。
实施例10
(2S)-N1-(5-(2-氢-7-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例9的方法制备得到上述化合物，MS m/z(ESI):440.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ＝7.40(s,1H),7.26(s,1H),4.66–4.29(m,4H),3.70(s,1H),3.57(dd,J＝16.4,7.5Hz,1H),2.67(s,2H),2.35(s,2H),2.24(ddd,J＝38.1,11.3,5.8Hz,1H),2.04(s,3H),1.28(s,4H)。
实施例11
(2S)-N1-(5-(2-甲基-7-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例9的方法制备得到上述化合物，MS m/z(ESI):414.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ＝7.38(s,1H),7.26(s,1H),4.45(d,J＝9.6Hz,3H),3.75–3.53(m,2H),3.16(s,3H),2.67(s,3H),2.35(s,3H),2.29–2.01(m,4H)。
实施例12
(2S)-N1-(5-(2-乙基-7-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例9的方法制备得到上述化合物，MS m/z(ESI):428.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ＝7.39(s,1H),7.25(s,1H),4.46(s,3H),3.69(s,1H),3.63(q,J＝7.2Hz,2H),3.60–3.54(m,1H),2.67(s,3H),2.35(s,3H),2.30–2.00(m,4H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例13
(2S)-N1-(5-(2-环丙甲基-7-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例9的方法制备得到上述化合物，MS m/z(ESI):454.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ＝7.40(s,1H),7.26(s,1H),4.56(s,2H),4.47(d,J＝9.2Hz,1H),3.71(s,1H),3.59(dd,J＝16.5,7.6Hz,1H),3.46(d,J＝7.2Hz,2H),2.69(s,3H),2.36(s,3H),2.28(dt,J＝12.9,6.9Hz,1H),2.10–2.01(m,3H),1.40–1.26(m,2H),1.11(ddd,J＝12.4,7.7,4.9Hz,1H),0.66–0.55(m,2H),0.37(q,J＝4.9Hz,2H)。
实施例14
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸-2-酰胺-1-[5-(3-三氟甲基-1-异吲哚酮-5-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺的制备
第一步：N-(5-溴-2-碘苯亚甲基)-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺的制备
氮气保护下，5-溴-2-碘苯甲醛(3.11g，10.0mmol)，碳酸铯(3.25g，10.0mmol)和叔丁基亚磺酰胺(混旋)(1.34g，11.0mmol)混合在干燥的二氯甲烷(60mL)中，40℃下搅拌过夜。待反应完全后，过滤，二氯甲烷层水洗，干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析，得到目标化合物N-(5-溴-2-碘苯亚甲基)-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(3.52g，85％)。MS m/z(ESI):414.0/416.1(1:1)[M+H]+。
第二步：N-[1-(5-溴-2-碘苯基)-2,2,2-三氟乙基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺
氮气保护下，N-(5-溴-2-碘苯亚甲基)-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(3.34g，8.00mmol)和四丁基乙酸铵(2.65g，8.8mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50mL)中，冷却至-20℃，然后缓慢滴加三氟甲基三甲基硅(2.85g，20.0mmol)，滴加完毕在-20℃下搅拌3h，加入饱和的氯化铵，加入甲基叔丁基醚，分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到目标化合物N-[1-(5-溴-2-碘苯基)-2,2,2-三氟乙基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(3.14g，81％)，MSm/z(ESI):484.0/486.0(1:1)[M+H]+。
第三步：5-溴-3-三氟甲基-1-异吲哚酮的制备
室温下，往N-[1-(5-溴-2-碘苯基)-2,2,2-三氟乙基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(2.5g，5.2mmol)加入4M氯化氢二氧六环溶液(5.2mL，20.8mmol)，搅拌20min，浓缩，饱和碳酸氢钠中和，甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物，不用分离直接用于下一步反应。
上述得到的油状物，四三苯基膦钯(600mg，0.52mmol)和三乙胺(2.1g，20.8mmol)混合，加入甲苯(50mL)，置换好一氧化碳，加热至90℃，搅拌3h，冷却，过滤，浓缩硅胶柱层析，分离得到目标化合物5-溴-3-三氟甲基-1-异吲哚酮(917mg，63％)，MS m/z(ESI):280.1/282.0(1:1)[M+H]+。
第四步：5-硼酸频那醇酯-3-三氟甲基-1-异吲哚酮的制备
氮气保护下，5-溴-3-三氟甲基-1-异吲哚酮(900mg，3.21mmol)，联硼酸频那醇酯(1.63g，6.42mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(262mg，0.321mol)和乙酸钾(944mg，9.63mmol)混合，加入干燥的二氧六环(15mL)，加热至110℃，反应3h，待反应完全后，浓缩，硅胶柱层析，分离得到目标化合物5-硼酸频那醇酯-3-三氟甲基-1-异吲哚酮(682mg，65％)，MS m/z(ESI):328.2[M+H]+。
第五步：5-[2-(二苯亚甲基氨基)-4-甲基噻唑-5-基]-3-三氟甲基-1-异吲哚酮的制备
氮气保护下，5-硼酸频那醇酯-3-三氟甲基-1-异吲哚酮(653mg，2.0mmol)，中间体1(622mg，1.54mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(163mg，0.2mol)和磷酸钾(1.27g，6.0mmol)混合，加入二氧六环(8mL)和水(0.8mL)，加热至85℃，反应18h，待反应完全后，浓缩，硅胶柱层析，分离得到目标化合物5-[2-(二苯亚甲基氨基)-4-甲基噻唑-5-基]-3-三氟甲基-1-异吲哚酮(95.2mg，10％)，MS m/z(ESI):478.2[M+H]+。
第六步：5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-3-三氟甲基-1-异吲哚酮的制备
往5-[2-(二苯亚甲基氨基)-4-甲基噻唑-5-基]-3-三氟甲基-1-异吲哚酮(90mg，0.188mmol)，加入2M盐酸(1mL)和四氢呋喃(2mL)，室温搅拌1h，浓缩，硅胶柱层析，分离得到目标化合物5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-3-三氟甲基-1-异吲哚酮(41mg，70％)，MS m/z(ESI):314.2[M+H]+。
第七步：(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸-2-酰胺-1-[5-(3-三氟甲基-1-异吲哚酮-5-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺的制备
氩气保护下，5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-3-三氟甲基-1-异吲哚酮(35mg，0.112mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)，冷却至0℃，加入无水吡啶(18mg，0.223mmol)，缓慢滴加氯甲酸苯酯(27mg，0.17mmol)，滴加完毕，室温搅拌4h。待反应完全后，加入稀盐酸，分出二氯甲烷层，浓缩，得到的油状物直接用于下一步反应。
上述的油状物溶于四氢呋喃(15mL)，加入水(1mL)，反应液加热至60℃，加入L-脯氨酰胺(26mg，0.224mol)，在此温度搅拌6h，待反应完全后，浓缩，加入水和二氯甲烷，分出有机层，浓缩，硅胶柱层析，分离得到目标化合物(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸-2-酰胺-1-[5-(3-三氟甲基-1-异吲哚酮-5-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(8mg，16％)，MS m/z(ESI):454.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ＝7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.80–7.62(m,2H),5.43(q,J＝6.5Hz,1H),4.46(d,J＝8.0Hz,1H),3.74–3.54(m,2H),2.38(s,3H),2.29–2.01(m,4H)。
实施例15
(S)-N1-(4-甲基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
第一步：苯基(4-甲基噻唑-2-基)氨基甲酸酯的制备
将4-甲基噻唑-2-胺(1.0g，8.8mmol)，吡啶(1.4g，17.5mmol)，加入到30mL的圆底烧瓶中，加入5mL的四氢呋喃。在氩气下0℃搅拌5min后，加入氯甲酸苯酯(2.1g，13.1mmol)。反应溶液由0℃缓慢升至常温，常温下搅拌反应4h后停止反应。加入50mL乙酸乙酯，用100mL水洗涤反应液三次。经无水硫酸钠除水干燥后，减压蒸馏除去有机溶剂。使用石油醚洗涤固体样品，得到目标化合物苯基(4-甲基噻唑-2-基)氨基甲酸酯(1.4g，68％)。
第二步：(S)-N1-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
苯基(4-甲基噻唑-2-基)氨基甲酸酯(1.4g，6.0mmol)，(R)-吡咯烷-2-甲酰胺(1.4g，12mmol)。加入到30mL的圆底烧瓶中，加入6mL四氢呋喃和1mL水。在氩气下60℃搅拌过夜后停止反应。加入50mL乙酸乙酯，用100mL水洗涤反应液三次。经无水硫酸钠除水干燥后，减压蒸馏除去有机溶剂得到粗产品。粗产品通过柱层析分离得到目标化合物(S)-N1-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(1.2g，78％)，MS m/z(ESI):255.0[M+H]+。
第三步：(S)-N1-(4-甲基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
将(S)-N1-(4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(1.2g，4.7mmol)，6-溴-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.86g，5.5mmol)，醋酸钯(0.10g，0.47mmol)，三叔丁基磷四氟硼酸盐(0.26g，0.94mmol)，碳酸铯(3.1g，9.4mmol)依次加入到30mL的圆底烧瓶中，加入10mL N，N-二甲基甲酰胺溶液。在氩气下100℃回流搅拌18h后停止反应。随后，加入50mL乙酸乙酯，用100mL水洗涤反应液三次。经无水硫酸钠除水干燥后，减压蒸馏除去有机溶剂，得到粗产品。粗产品通过柱层析分离得到目标化合物(S)-N1-(4-甲基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)噻唑-2-基)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺(0.15g，6％)。
实施例16
(2S)-N1-(5-((R)-3-乙基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例14的方法制备得到上述化合物，MS m/z(ESI):414.1[M+H]+。
实施例17
(2S)-2-(3-(4-甲基-5-(1-氧代-3-(三氟甲基)异吲哚-5-基)噻唑-2-基)脲基)丙酰胺的制备
氩气保护下，5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-3-三氟甲基-1-异吲哚酮(35mg，0.112mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)，冷却至0℃，加入无水吡啶(18mg，0.223mmol)，缓慢滴加氯甲酸苯酯(27mg，0.17mmol)，滴加完毕，室温搅拌4h。待反应完全后，加入稀盐酸，分出二氯甲烷层，浓缩，得到的油状物直接用于下一步反应。
上述的油状物溶于四氢呋喃(15mL)，加入水(1mL)，反应液加热至60℃，加入(S)-2-氨基丙酰胺氢溴酸盐(26mg，0.224mol)，在此温度搅拌6h，待反应完全后，浓缩，加入水和二氯甲烷，分出有机层，浓缩，硅胶柱层析，分离得到目标化合物(2S)-2-(3-(4-甲基-5-(1-氧代-3-(三氟甲基)异吲哚-5-基)噻唑-2-基)脲基)丙酰胺(5mg，11％)，MS m/z(ESI):428.1[M+H]+。
实施例18
(S)-N1-(4-甲基-5-(2-甲基-1-氧代1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例15的方法制备得到上述化合物，MS m/z(ESI):436.4[M+Na]+。
实施例19
(S)-N1-(4-甲基-5-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例15的方法制备得到上述化合物，MS m/z(ESI):420.4[M+Na]+。
实施例20
(S)-N1-(4-甲基-5-(1-氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
第一步：(Z)-3-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸酯的制备
将1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(10.4g，40mmol)，三甲基膦酰基乙酸酯(8.7g，48mmol)，氯化锂(8.8g，200mol)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(7.3g，48mmol)依次加入到250mL的圆底烧瓶中，加入80mL的乙腈溶液。在氩气下回流搅拌4h后停止反应。随后，减压蒸馏除去有机溶剂，得到粗产品。粗产品通过柱层析分离得到目标化合物(Z)-3-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸酯(6.2g，50％)。
第二步：3-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁酸甲酯的制备
将(Z)-3-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸酯(6g，19mmol)，二氧化铂(0.24g，1mmol)，25ml三乙胺加至圆底烧瓶中，加入120mL的四氢呋喃溶液，在氢气球下常温反应20h。随后，减压蒸馏除去有机溶剂，得到粗产品。粗产品通过柱层析分离得到目标化合物3-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁酸甲酯(3.2g，53％)。
第三步：3-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁酸的制备
将3-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁酸甲酯(3g，9.7mmol)溶于20mL的四氢呋喃/甲醇(v:v＝1:1)混合溶液中，随后加入氢氧化钠(1.9g,48.5mmol)，常温反应3h。停止反应后，减压蒸馏除去有机溶剂。加入2M盐酸溶液调至pH＝2，用30mL的乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压蒸馏除去有机溶剂得到2.8g目标化合物3-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁酸粗产品，所得粗产物直接投下一步。
第四步：5-溴-3-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-茚酮的制备
将上述3-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟丁酸粗品溶于45mL的三氟甲磺酸中，氩气排气保护，70℃下搅拌过夜。随后，减压蒸馏除去有机溶剂，得到粗产品。粗产品通过柱层析分离得到目标化合物5-溴-3-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-茚酮(1.5g，57％)。
第五步：6-溴-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉酮的制备
将上述5-溴-3-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-茚酮(1.5g,5.5mmol)溶于38mL的二氯甲烷中，加入19mL三氟甲磺酸。在冰水浴，氩气保护下，缓慢加入叠氮化钠(0.55g,8.2mmol)。随后，温度缓慢升值常温，常温下搅拌反应过夜。反应完毕后，0℃下加入1M NaOH溶液萃灭反应，减压蒸馏除去有机溶剂，得到粗产品。粗产品通过柱层析分离得到目标化合物6-溴-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉酮(1.04g，65％)。MS m/z(ESI):294.0[M+H]+。
第六步：6-硼酸频那醇酯-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉酮的制备
氮气保护下，6-溴-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉酮(940mg，3.21mmol)，联硼酸频那醇酯(1.63g，6.42mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(262mg，0.321mol)和乙酸钾(944mg，9.63mmol)混合，加入干燥的二氧六环(15mL)，加热至110℃，反应3h，待反应完全后，浓缩，硅胶柱层析，分离得到目标化合物6-硼酸频那醇酯-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉酮(733mg，67％)，MS m/z(ESI):342.2[M+H]+。
第七步：6-(2-(((二苯基亚甲基)氨基)-4-甲基噻唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉酮的制备
氮气保护下，6-硼酸频那醇酯-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉酮(682mg，2.0mmol)，中间体1(622mg，1.54mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(163mg，0.2mol)和磷酸钾(1.27g，6.0mmol)混合，加入二氧六环(8mL)和水(0.8mL)，加热至85℃，反应18h，待反应完全后，浓缩，硅胶柱层析，分离得到目标化合物6-(2-(((二苯基亚甲基)氨基)-4-甲基噻唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉酮(128mg，13％)，MSm/z(ESI):492.1[M+H]+。
第八步：6-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉酮的制备
往6-(2-(((二苯基亚甲基)氨基)-4-甲基噻唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉酮(92mg，0.188mmol)，加入2M盐酸(1mL)和四氢呋喃(2mL)，室温搅拌1h，浓缩，硅胶柱层析，分离得到目标化合物6-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉酮(42mg，69％)，MS m/z(ESI):328.1[M+H]+。
第九步：(S)-N1-(4-甲基-5-(1-氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
氩气保护下，5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-3-三氟甲基-1-异吲哚酮(37mg，0.112mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)，冷却至0℃，加入无水吡啶(18mg，0.223mmol)，缓慢滴加氯甲酸苯酯(27mg，0.17mmol)，滴加完毕，室温搅拌4h。待反应完全后，加入稀盐酸，分出二氯甲烷层，浓缩，得到的油状物直接用于下一步反应。
上述的油状物溶于四氢呋喃(15mL)，加入水(1mL)，反应液加热至60℃，加入L-脯氨酰胺(26mg，0.224mol)，在此温度搅拌6h，待反应完全后，浓缩，加入水和二氯甲烷，分出有机层，浓缩，硅胶柱层析，分离得到目标化合物(S)-N1-(4-甲基-5-(1-氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(12mg，23％)，MS m/z(ESI):468.1[M+H]+。
实施例21
(S)-N1-(4-甲基-5-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例14的方法制备得到上述化合物，MS m/z(ESI):400.1[M+H]+。
实施例22
(S)-N1-(4-甲基-5-(3-甲基-1-氧-3-(三氟甲基)异吲哚-5-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例14的方法制备得到上述化合物，MS m/z(ESI):468.1[M+H]+。
实施例23
(2S)-N1-(4-甲基-5-(3-(三氟甲基)异吲哚-5-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例14的方法制备得到上述化合物。MS m/z(ESI):440.1[M+H]+。
实施例24
(S)-N1-(4-甲基-5-(3'-氧螺环[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-6'-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例14的方法制备得到上述化合物。MS m/z(ESI):412.1[M+H]+。
实施例25
(S)-N1-(5-((R)-3-异丙基-1-氧代异吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备
参照实施例14的方法制备得到上述化合物。MS m/z(ESI):428.2[M+H]+。
实施例26
(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-酰胺-1-{[5-(3-三氟甲基-1-茚酮基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}的制备
第一步：(3-三氟甲基-1-茚酮-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺的制备
将5-溴-3-三氟甲基-1-茚酮(697mg,2.5mmol)，N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(0.48g，3.1mmol)，醋酸钯(0.081g,0.39mmol)三叔丁基磷四氟硼酸盐(0.21g，0.73mmol)，碳酸铯(2.4g,7.3mmol)依次加入到30mL的圆底烧瓶中，加入20mL的N,N-二甲基甲酰胺溶液。在氩气下110℃搅拌10h后，待反应完全后。冷却加入100mL的冰水，搅拌至大量固体析出，过滤固体，将固体产品通过柱层析，分离得到目标化合物(3-三氟甲基-1-茚酮-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(470mg,53％)。
MS m/z(ESI):355.1[M+H]+。
第二步：5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-3-三氟甲基-1-茚酮的制备
将(3-三氟甲基-1-茚酮-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(470mg,1.3mmol)溶于10mL的乙醇溶液中，加入10mL的6M盐酸溶液，升温至85℃，回流反应3h。停止反应后，减压蒸馏除去有机溶剂。加入饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝8,用50mL的乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压蒸馏除去有机溶剂得到目标化合物5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-3-三氟甲基-1-茚酮(316mg，78％)。
MS m/z(ESI):313.0[M+H]+。
第三步：(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-酰胺-1-{[5-(3-三氟甲基-1-茚酮基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}的制备
将5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-7-氯-2-甲基异吲哚-1-酮(312mg,1mmol)溶于15mL的干燥四氢呋喃中，加入吡啶(119mg,1.5mmol)，氩气排气保护，0℃下搅拌，加入氯甲酸苯酯(236mg,1.5mmol)。加毕，保持0℃搅拌30min，移至室温反应，TLC检测原料消耗完全后停止反应。减压蒸馏除去有机溶剂，加入10mL的水与20mL的二氯甲烷萃取洗涤3次，分液，无水硫酸钠干燥有机层，旋干后直接用于下一步反应。加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(351mg,3mmol),加入6mL的四氢呋喃和0.5mL的纯化水，60℃搅拌过夜。停止反应后，减压旋蒸除去有机溶剂，加入10mL的水与20mL的二氯甲烷萃取洗涤3次，分液，无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-酰胺-1-{[5-(3-三氟甲基-1-茚酮基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}(230mg,51％)。
MS m/z(ESI):453.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝7.83(d,J＝8.0Hz，1H)，7.77(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz，1H)，4.46(m，2H),3.72(bs，1H)，3.61(m，1H)3.06(dd,J＝19.0,8.5Hz，1H)，2.81(dd,J＝19.0Hz,1H),2.43(s,3H),2.30(m,1H),2.08(m,3H)。
实施例27
(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-酰胺-1-{[(1-羟基-3-三氟甲基茚-5-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}的制备
将(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-酰胺-1-{[5-(3-三氟甲基-1-茚酮基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}(110mg,0.24mmol)溶于12mL的甲醇中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(18mg,0.48mmol)。加毕，保持0℃搅拌2h，移至室温反应，TLC检测原料消耗完全后停止反应。加入冰水，减压除去甲醇，二氯甲烷萃取次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩硅胶柱层析，分离得到(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-酰胺-1-{[(1-羟基-3-三氟甲基茚-5-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}(81mg，75％)。
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+。
实施例28
(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-酰胺-1-{[5-(3-甲基-3-三氟甲基-1-茚酮基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}的制备
参照实施例26的方法制备并且手性柱OJ-H分离得到上述化合物28-1和28-2。
MS m/z(ESI):467.2[M+H]+。
化合物28-1:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝7.81(d,J＝8.0Hz，1H)，7.76(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz，1H)，4.47(d,J＝8.0Hz，1H),3.72(bs，1H)，3.60(m，1H)3.07(d,J＝19.0Hz，1H)，2.74(d,J＝19.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.30(m,1H),2.09(m,3H),1.74(s,3H)；
化合物28-2:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝7.81(d,J＝8.0Hz，1H)，7.76(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz，1H)，4.47(d,J＝8.0Hz，1H),3.72(bs，1H)，3.60(m，1H)3.07(d,J＝19.0Hz，1H)，2.75(d,J＝19.0Hz,1H),2.43(s,3H),2.29(m,1H),2.08(m,3H),1.74(s,3H)。
实施例29
(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-酰胺-1-{[5-(3-甲基-3-三氟甲基-6-甲基-1-茚酮基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}的制备
参照实施例26的方法制备得到上述化合物。
MS m/z(ESI):481.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，4.46(d,J＝8.5Hz，1H),3.72(bs，1H)，3.60(m，1H)3.05(d,J＝18.0Hz，1H)，2.73(d,J＝18.0Hz,1H),2.36(s,3H),2.29(m,1H),2.1(m,6H),1.70(s,3H)。
实施例30
(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-酰胺-1-{[5-(3-甲基-3-三氟甲基-4-甲基-1-茚酮基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}的制备
参照实施例26的方法制备得到上述化合物。
MS m/z(ESI):481.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝7.67(d,J＝8.0Hz，1H)，7.51(d,J＝8.0Hz，1H)，4.46(d,J＝8.0Hz，1H),3.72(bs，1H)，3.60(m，1H)3.10(d,J＝18.0Hz，1H)，2.81(d,J＝18.0Hz,1H),2.46(s,3H),2.36(m,1H),2.20(m,6H),1.91(s,3H)。
实施例31
(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-酰胺-1-{[5-(3,3-二甲基-1-茚酮基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}的制备
参照实施例26的方法制备得到上述化合物。
MS m/z(ESI):413.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝7.75(d,J＝8.0Hz，1H)，7.72(d,J＝8.0Hz，1H)，7.65(s,1H),4.60(s,2H),4.45(d,J＝8.0Hz，1H),3.70(bs，1H)，3.57(m，1H)，2.65(s,2H),2.33(s,3H),2.26(m,1H),2.05(m,3H),1.46(s,6H)。
实施例32
(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-酰胺-1-{[5-(3,3-二三氟甲基-1-茚酮基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}的制备
参照实施例26的方法制备得到上述化合物。
MS m/z(ESI):521.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ＝7.95(d,J＝9.0Hz，1H)，7.86(m，2H)，4.47(d,J＝8.5Hz，1H),3.72(bs，1H)，3.60(m，1H)3.27(s，2H)，2.44(s,3H),2.31(m,1H),2.07(m,3H)。
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明实施例化合物对ΡΙ3Kα/β/γ/δ激酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试实施例化合物对ΡΙ3Kα/β/γ/δ激酶活性抑制的活性。
实验仪器：离心机购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendor域Gilson公司，酶标仪购自美国Thermo Fisher Scientific公司，型号为Varioskan LUX多功能酶标仪。
实验材料：
| 名称 | 货号 |
| ΡΙ3Kα(p110α/p85α) | Invitrogen#PV4788 |
| ΡΙ3Kβ(p110β/p85α) | Eurofins#14-603M |
| ΡΙ3Kγ | Invitrogen#PR8641C |
| ΡΙ3Kδ(p110β) | Millipore#14-604-M |
| ADP-Glo Kinase Assay | Promege#v9102/3 |
| PIP2 | Life Technologies#PR8982B |
| HEPES | Gibco#11344-041 |
| EDTA | Gibco#15575-038 |
| MgCl2 | Sigma#M2670-500g |
| 96well plate | Corning#3365 |
实验方法：本实验采用Promega公司的ADP-Glo脂质激酶测定方法，脂质激酶ΡΙ3Kα/β/γ/δ在底物磷酸肌醇-4，5-二磷酸(ΡΙΡ2)与载脂磷脂酰丝氨酸(PS)比例1:3混合物(ΡΙΡ2：3PS)和ATP存在的条件下发生催化反应，ATP生成ADP，通过测定反应中ADP的含量来表征脂质激酶的活性，并得出化合物对ΡΙ3Kα/β/γ/δ激酶活性抑制的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
激酶反应在白色96孔板中进行，每孔加入2μL用含1％DMSO的ddH2O稀释的不同浓度的本发明化合物，阳性对照孔加入2μL含1％DMSO的ddH2O，然后每孔加入2μL用5×激酶缓冲液(HEPES 250mM，MgCl2 15mM，NaCl 250mM，BSA 0.05％)稀释的0.1～2nM PI3K激酶溶液；阴性对照孔加入2μL的5×激酶缓冲液，所有孔均加入4μL用10×稀释缓冲液和ddH2O配制的50μΜ底物PIP2:3PS，最后加入2μL用水稀释的50～100μΜ的ATP溶液，启动反应，室温反应90～120min后，每孔再加入10μL ADP-Glo Reagent(含10mM MgCl2)，并于室温下反应60min以去除反应中多余的ATP，然后每孔再加入20μL激酶检测试剂，并于室温下避光反应20min后，用Varioskan LUX酶标仪检测化学发光值。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用本发明合成的化合物处理的孔的百分比抑制率，计算公式如下：
％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100。
使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至四参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的实施例化合物在ΡΙ3Kα/β/γ/δ激酶活性试验中显示出如下表1的生物活性。
注：“-”代表未检测。
测试例2、本发明实施例化合物对ΡΙ3Kα突变型癌症细胞的增殖抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试本发明实施例化合物对ΡΙ3Kα突变型癌症细胞T-47D和BT-474的增殖抑制活性。
实验仪器：离心机购自Eppendorf公司，二氧化碳培养箱购自Thermo公司，移液器购自Eppendor域Gilson公司，酶标仪购自美国Thermo Fisher Scientific公司，型号为Varioskan LUX多功能酶标仪。
实验方法：采用Cell rTiter-Glo方法检测了本发明实施例化合物对ΡΙ3Kα突变型癌症细胞株(T-47D，BT-474)的增殖抑制作用，具体实验方法如下：
将ΡΙ3Kα突变型癌症细胞株(T-47D，BT-474)培养在含10％胎牛血清(FBS)(Gibco#10091148)和l％双抗(青霉素与链霉素)(P/S(Hyclone#SV30010))的RPMI 1640培养基(Gibco#22400089)中，在37℃，5％CO2的条件下培养。实验前收集细胞，细胞计数后调整细胞密度，将细胞以1000-10000细胞/孔的密度种于白色96孔板(Coming#3610)，放入37℃，5％CO2培养箱培养过夜后，加入配制好的不同浓度的化合物溶液(同时设置相应的溶媒对照)，并继续放入37℃，5％CO2的培养箱中培养48-96h后，将细胞板及其内容物平衡至室温，每孔加入20-100μL Cell Titer-Glo溶液(Promega#G7573)，振荡混匀后室温避光孵育5～30min，用Varioskan LUX酶标仪检测化学发光值。
实验数据处理方法：
通过于板上溶媒对照孔计算使用实施例化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-(测试化合物值/溶媒对照值)*100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至四参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的实施例化合物对ΡΙ3Kα突变型癌症细胞T-47D和BT-474的增殖抑制活性试验结果如下表2所示。
表2
注：“-”代表未检测。
根据以上数据显示，本发明所示的实施例化合物对ΡΙ3Kα突变型癌症细胞T-47D和BT-474的增殖具有优良的抑制活性。
测试例3、膜片钳技术检测本发明化合物对稳定过表达的hERG通道电流的影响
利用膜片钳技术检测了实施例28-1化合物对hERG通道的阻断作用浓度效应关系，从而评价受试物对心脏hERG钾通道抑制作用的风险。试验结果总结如下：
实施例化合物对hERG电流的抑制比例：
阳性对照品西沙必利(Cisapride)对hERG电流的抑制比例及IC50结果：
结论：本发明实施例28-1化合物对hERG通道具有非常弱抑制或无抑制作用。
测试例4、本发明化合物对人P450同工酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2B6和2C8的体外抑制作用
方法：采用Gentest公司的高通量P450酶抑制试剂盒(high throughputinhibitor screening kit)测定本发明化合物对七种P450同工酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2B6和CYP 2C8的体外活性抑制50％的药物浓度。
测试结果如下表所示：
结论：本发明实施例28-1化合物对上述的七种P450同工酶基本没有抑制作用。
测试例5、本发明化合物ICR小鼠口服药代动力学研究
取6只ICR小鼠，雄性，体重～20g。将实施例28-1提供的化合物以2％DMSO/4％乙醇/4％蓖麻油/90％去离子水配制。每只受试小鼠分别给予灌胃5mg/kg和尾静脉注射1mg/kg。ICR小鼠被分成2组，每组3只。试验前禁食12h，自由饮水。于灌胃给药后的第5、15、30min、第1、3、5、8h由颌下静脉丛采血0.03mL；于尾静脉注射给药后的第5、15、30min、第1、3、5、8h由颌下静脉丛采血0.03mL，置肝素管中，4℃6800rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存待测。然后采用LC-Ms分析药物浓度，结果见表3：
表3药代动力学测试结果
结论:本发明实施例28-1化合物，在ICR小鼠中的血药浓度和曲线下面积良好，药代吸收良好，生物利用度高，具有较好的药代动力学性质。
测试例6、本发明化合物SD大鼠口服药代动力学研究
取3只SD大鼠，雄性，体重～200g。将实施例28-1提供的化合物以2％DMSO/4％乙醇/4％蓖麻油/90％去离子水配制。每只受试大鼠分别给予灌胃5mg/kg和尾静脉注射1mg/kg。试验前禁食12h，自由饮水。于灌胃给药后的第5、15、30min、第1、3、5、8h由颌下静脉丛采血0.03mL；于尾静脉注射给药后的第5、15、30min、第1、3、5、8h由颌下静脉丛采血0.03mL，置肝素管中，4℃6800rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存待测。然后采用LC-MS分析药物浓度，结果见表4：
表4药代动力学测试结果
结论:本发明实施例28-1在SD大鼠中药代吸收良好，半衰期适中，血药浓度、曲线下面积、生物利用度高，具有较好的药代动力学性质。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种如式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、同位素替代物、药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
R1选自
R2选自氢、卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、无取代或任选被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基的基团所取代的C1-4烷基；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、-CO-C1-6烷基、-COO-C1-6烷基、-O-CO-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基；
Z1和Z2与相连的碳原子一起形成无取代或任选被一个或多个Ra取代的杂环基、环烷基或环烯基；
Ra为卤素、氧代、-CN、-NO2、-NH2、-CO-NH2、无取代或任选被一个或多个Rb取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-O-C1-6烷基；-O-CO-C1-6烷基；-CO-NH-C1-6烷基；-NH-CO-C1-6烷基；
Rb相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、同位素替代物、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，所述Z1和Z2与相连的碳原子一起形成无取代或任选被一个或多个Ra取代的含N杂环基、环烷基或环烯基；
优选地，所述Z1和Z2与相连的碳原子一起形成无取代或任选被一个或多个Ra取代的5-10元的含N杂环基、5-10元的环烷基或5-10元的环烯基；更优选为5-6元的含N杂环基、5-6元的环烷基或5-6元的环烯基。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、同位素替代物、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，所述通式(I)化合物为如下通式(II)化合物或式(II-1)所示的：
其中，R1、R2、R3如权利要求1或2所定义；
R4选自氢、无取代或任选被一个或多个Rc取代的如下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基；
Rc相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；
R5、R6、R7和R8相同或不同，彼此独立地选自氢、氧代、卤素、-CN、-NO2、无取代或被一个或多个Rd取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基；或者，R5和R6与相连的碳原子一起形成3-10元碳环；或者R7和R8与相连的碳原子一起形成3-10元碳环；或者R5和R8相连且和与他们相连的碳原子一起形成双键；
Rd相同或不同，彼此独立地选自卤素、氧代、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；
R9选自氢、氧代(＝O)、或硫代(＝S)；
n选自0、1、2、3或4。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、同位素替代物、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R1选自
优选地，R2选自氢、氘、氟、氯、氘代甲基、未取代或任选被1-2个C1-3烷基、1-3个氟、1-2个二C1-2烷基氨基取代的C1-4烷基；
优选地，R3选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、-O-CO-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基；
优选地，R5和R6相同或不同，彼此独立地选自氢、氧代、卤素、-CN、-NO2、无取代或被一个或多个Rd取代的如下基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基；Rd相同或不同，彼此独立地选自卤素、氧代、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，或者R5和R6与相连的碳原子一起形成C3-6环烷基；
优选地，所述通式(I)化合物为如下通式(III)、(III-1)或(IV)化合物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9如权利要求1-3任一项所定义；
优选的，所述通式(I)化合物为如下通式(V)化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9如权利要求1-3任一项所定义；
优选的，所述通式(I)化合物为如下通式(VI)化合物，
其中，R1、R2、R3、R4、R9如权利要求1-3任一项所定义，m为1-5的整数。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、同位素替代物、药学上可接受的盐或溶剂合物，所述式Ⅰ所示的化合物选自下列化合物：
6.权利要求1-5任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、同位素替代物、药学上可接受的盐或溶剂合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将化合物D与氯甲酸苯酯进行反应，然后再与2-吡咯烷-甲酰胺或2-氨基丙酰胺进行反应，得到式(I)化合物：
其中：
R1、R2、R3、Z1、Z2具有与权利要求1-5任一项所述的定义；
或者，将化合物A和化合物E进行反应得到通式(I)化合物；
其中，R1、R2、R3、Z1、Z2具有与权利要求1-5任一项所述的定义；
Y1选自卤素、
Y2选自卤素、氢。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物D由如下方法制备得到，包括：将化合物C与酸进行反应，得到化合物D：
其中，R2、R3、Z1、Z2具有与权利要求6所定义；
R10为H；R11为酰基，或者R10和R11一起为
优选地，所述化合物C由如下方法制备得到，包括将化合物A与化合物B进行反应，得到化合物C，
其中，R2、R3、Z1、Z2、R10、R11如上所定义；
Y1选自卤素、
Y2选自卤素、氢。
8.一种药物组合物，其特征在于，其包含治疗有效量的权利要求1-5任一项所述的式I所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐，
优选地，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料，例如载体、赋形剂；所述辅料例如选自下列中的一种或多种：崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂填充剂、粘合剂、或着色剂。
9.权利要求1-5任一项所述的式I所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐在制备PI3K抑制剂的药物中的用途。
10.权利要求1-5任一项所述的式I所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途，所述癌症例如选自乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、子宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤和甲状腺癌。
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