CN101429161A - Pet显像剂前体异喹啉甲酰胺衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种PET显像剂前体异喹啉甲酰胺衍生物的合成方法，属于稳定同位素标记前体的合成领域，该发明采用a)甘氨酸与适量摩尔比的邻氯苯甲酰氯在碱性环境下酰化反应得到2－氯马尿酸；b)使(a)中得到的2－氯马尿酸与苯甲醛在适宜的温度下环化反应，再加入适量的催化剂分子重排得到1－(2－氯苯基)异喹啉－3－甲酸；c)使1－(2－氯苯基)异喹啉－3－甲酸与卤代试剂反应后氨解得到通式为(I)的化合物。该合成工艺缩短了合成路线，降低了合成成本，并且简便实用，具有较高的收率。
Description
技术领域
本发明属于稳定同位素标记前体的合成领域，特别涉及一种PET显像剂标记前体的制备方法，具体的说是PET显像剂标记前体异喹啉甲酰胺衍生物的合成方法，即1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酰胺类化合物的新合成方法。
背景技术
正电子发射计算机断层显像扫描技术(PET，Positron EmissionComputed Tomography)，是将标记前体化合物标记上极微量的短寿命正电子反射性核素如11C、18F制成显像剂注入人体，再用特殊的探测装置检测这些正电子标记物在体内的分布情况；由于不同组织的代谢状态不同，这些被核素标记了的物质在人体各种组织中的分布也不同，如：在高代谢的恶性肿瘤组织中分布较多，这些特点能通过图像反映出来，从而可对病变进行诊断和分析的一种技术。
通常的标记前体化合物包括人体代谢所必须的物质如氨基酸、多肽、蛋白质、糖类、核酸类、类脂类、类固醇类及医学研究用的神经药物、受体、维生素和其他药物等，品种已达近千种。现代医学研究发现，外周苯二氮卓受体(PBR，the Peripheral Benzodiazepine Receptor)是一类苯二氮卓结合位点。PBR在神经系统退行性疾病如帕金森氏病、阿尔茨海默病等神经性紊乱时其表达和密度不同程度增加。另外在不同肿瘤(包括实体瘤，如结肠、乳腺、卵巢、食道和脑的肿瘤)生长过程中，PBR也表现出过量表达和密度增加。医学上极力寻找一种与PBR具有亲和力并能在外界体现PBR多少的药物进行显影来显示神经系统疾病或肿瘤的病变程度。
PK11195，即1-(2-氯苯基)-N-(1-甲丙基)-3-异喹啉甲酰胺，CAS登录号：85532-75-8；分子式为C21H21ClN2O，是PBR的一种特异性配基，它可以作为PBR拮抗剂，与PBR具有高度特异性的亲合力，可检测PBR的表达和密度。将其标记上同位素如11C-PK11195，可以利用PET技术显示PBR在体内的分布情况。当患者神经损伤或者其他疾病时，放射性11C-PK11195会在脑部、肺部和心部会有较大的分布变化，放射性11C-PK11195影响这些部位的巨噬细胞和小胶质细胞的活性。因此，科学家积极使用11C-PK11195用于科学研究。1992年，有学者利用11C-PK11195检测脑梗死部位损伤程度和胶质细胞反应。此后，11C-PK11195被应用到PET技术中，作为一种PET显像剂用于检测Rasmussen脑炎，阿尔茨海默病。11C-PK11195已成为了一种经典的PET显像剂。
现有技术已有报道PK11195前体的合成相关的文献；如Yves L.Janin，et al，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2002，529-532.中采用：
或者采用：
；其中提到当第二个生产工艺制备时，生产第一步的产率产率仅为37％；由于该工艺流程需要7步以上步骤才能完成，获得最终产物的产率较低。
另外，在H.Charles Manning，et al，Org.Lett.，Vol.4，No.7，2002.也报道了另外一种合成路径：
该文献中虽然较前述文献异喹啉甲酸的合成产率有所上升，也仅为35％。而且使用试剂成本较高，产率低，需要七步以上的合成过程，操作较为繁琐。由于现有技术中该前体的合成工艺存在上述的不足，而应用该前体的药物合成在现阶段又越来越迫切，现阶段需要一种新的合成工艺来完善该领域的技术。本发明由此而来。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种PET显像剂前体异喹啉甲酰胺衍生物的合成方法，该方法解决了现有技术中普遍存在的PET显像剂标记前体产率不高、费用较为昂贵；而且步骤繁琐、操作复杂等问题。
为达到解决上述现有技术中的问题，本发明采用的技术方案是：
本发明人通过大量实验研究得到一种制备PET显像剂前体的方法，所述的PET显像剂前体具有以下结构通式：
其中R，R1选自H、脂肪烃或芳香烃且R，R1不同为氢；所述的方法包括以下步骤：
a)使甘氨酸与适量摩尔比的邻氯苯甲酰氯在碱性环境下酰化反应得到2-氯马尿酸；
b)使(a)中得到的2-氯马尿酸与苯甲醛在适宜的温度下环化反应，再加入适量的催化剂分子重排得到1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酸；
c)使1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酸与卤代试剂反应后与结构通式为
的化合物在适量的溶剂中反应得到通式(I)的化合物；
其中R，R1如(I)定义。
优选的，所述的PET显像剂前体选自1-(2-氯苯基)-N-(1-异丙基)异喹啉-3-甲酰胺、1-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(1-甲丙基)-3-异喹啉甲酰胺、1-(2-氯苯基)-N-(1-甲丙基)-3-异喹啉甲酰胺、1-(2-氯苯基)-N-苯基-N-(1-甲丙基)-3-异喹啉甲酰胺；所述的通式(II)的化合物选自异丁胺、丙胺、异丙胺。
优选的，所述的步骤(a)中碱性环境为浓度为3.0-15％氢氧化钠溶液。
优选的，所述步骤(a)所述甘氨酸和邻氯苯甲酰氯的摩尔比例为1：1-3。
最优选的甘氨酸和邻氯苯甲酰氯比例为1：1。
优选的，所述步骤(b)中所述的催化剂为无水AlCl3、CuCl2。最优选的催化剂为无水AlCl3。
优选的，所述步骤(b)中所述环化反应温度控制在80-100℃；所述的分子重排反应温度控制在40-60℃。最优选的温度为50℃。
优选的，所述的步骤(c)中溶剂选自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醇、酮或其组合。
较为优选的溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺；最优选的采用二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺的混合。
优选的，所述的步骤(c)中所述的卤代试剂选自草酰氯、三卤化磷、五卤化磷、氯化亚砜。
最优选的卤代试剂为草酰氯。
本发明的又一目的在于提供一种在制备PET显像剂前体方面的应用。
优选的，所述的PET显影剂前体为结构通式为
的化合物；其中R，R1选自H、脂肪烃或芳香烃且不同为H。
本发明人经过反复研究，制备了一种PET显像剂标记前体。更重要的是本发明人提供了不同于现有技术合成PET显像剂前体的方法。这里的PET显像剂前体在本发明中为异喹啉甲酰胺类衍生物；具体的可以为1-(2-氯苯基)-N-(1-异丙基)-3-异喹啉甲酰胺、1-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(1-甲丙基)-3-异喹啉甲酰胺、1-(2-氯苯基)-N-(1-甲丙基)-3-异喹啉甲酰胺、1-(2-氯苯基)-N-苯基-N-(1-甲丙基)-3-异喹啉甲酰胺；就目前所知，这些异喹啉甲酰胺类衍生物与外周苯二氮卓受体PBR具有良好的亲和力，是标记同位素进行检测病变状况和病灶形成的优选前体。用同位素11C、18F等本领域技术人员已知的方法进行标记可以起到上述的作用。
本发明的技术方案是以甘氨酸和邻氯苯甲酰氯为原料制得马尿酸衍生物，再和苯甲醛反应环化得噁唑酮衍生物，分子重排得到异喹啉羧酸衍生物。最后，通过羧基的氯代和酰胺化得到1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酰胺衍生物。
其合成路线通过如下流程来表示：
具体说来，本发明具体包括以下步骤：
1)将甘氨酸加入适量的氢氧化钠溶液中搅拌溶解后，再加入邻氯苯甲酰氯和适量的甲苯的混合液在室温下反应1-5小时。反应完全后，用稀酸调PH至2～4。静置，抽滤，干燥，得结晶2-氯马尿酸。
2)向2-氯马尿酸中加入适量的苯甲醛，醋酸钠(或者碳酸钾)和醋酸酐，将混合液加热至80-120℃搅拌反应3小时。将其加入到适量的蒸馏水中，搅拌出现大量黄色固体，抽滤干燥得黄色固体4-苯亚甲基-2-(2-氯苯基)噁唑-5-酮。
3)将无水AlCl3和适量的无水乙醇，搅拌混合，滴加4-苯亚甲基-2-(2-氯苯基)噁唑-5-酮和无水乙醇的混合液。将混合液加热搅拌反应1-5小时，将其加入到适量的冰水中，静置过夜，减压抽滤得白色固体1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酸。
4)将1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酸，草酰氯溶于适量的二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺，将混合液加热至30-60℃搅拌反应3-5小时，减压蒸除二氯甲烷，再减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺，得淡黄色固体1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酰氯。
5)将异丁胺溶于适量无水吡啶，在冰浴中冷却半小时。缓慢滴加溶于适量四氢呋喃的1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酰氯。将混合液在室温下搅拌过夜。加入适量的蒸馏水后，将溶剂减压蒸除，得黄色油状物，用乙醚洗涤，抽滤干燥得白色固体1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酰胺衍生物。
其中，1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酸转化为本发明中1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酰胺衍生物就本领域普通技术人员所能知晓的那样，如下述流程制备：
这里的R、R1同上述通式定义。这在现有技术文献如Yves L.Janin，et al，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2002，529-532.和H.Charles Manning，et al，Org.Lett.，Vol.4，No.7，2002.也有类似描述，只是本发明中采用技术条件有所不同；当然本领域普通技术人员也可以采用其他的条件来实现。
本发明人在长期研究中，发现在1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酸与草酰氯发生氯代反应时，按照摩尔比1：1-3时反应较为完全，所得产率较高；并且适量的溶剂在本发明中也是考察的内容，适量的二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺对于反应具有良好的效果。1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酰氯发生氨解如与异丁胺反应，按照摩尔比1：1-3时反应产率较高；适宜的溶剂可以选用四氢呋喃。
反应时间
本发明中反应时间没有特殊的限制，只要不影响本发明的发明目的即可；优选的反应时间如上述步骤所述的那样，如步骤1)中优选反应1-5小时，最优选的3小时；其他步骤反应参照步骤所述。
反应温度
在本发明的工艺中，温度影响较大。甘氨酸与邻氯苯甲酰氯的反应在室温条件下即可完成，当然也可以采用其他的温度，但不影响本发明为限。2-氯马尿酸与适量的苯甲醛反应一般采用在温度80-120℃下进行，优选采用100℃下进行。采用的加热手段可以采用油浴加热、水浴加热等。4-苯亚甲基-2-(2-氯苯基)噁唑-5-酮发生分子重排反应，生成1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酰氯；这个过程温度需要控制在30-60℃，优选40-55℃；最优选50℃。
反应物的用量
本发明中采用的原料可以是甘氨酸和邻氯苯甲酰氯；也可以采用上述步骤产生的中间体如2-氯马尿酸。从经济的角度出发，可以由原料甘氨酸和邻氯苯甲酰氯出发来具体合成本发明的PET显像剂前体，但利用本发明中制备的中间体直接通过少数的反应得到本发明的PET显像剂前体，这是本领域普通技术人员所熟知的内容。
如步骤中所述，当采用甘氨酸和邻氯苯甲酰氯作为原料进行反应得到2-氯马尿酸，甘氨酸和邻氯苯甲酰氯的摩尔比优选为1：1-3；最优选1：2；余者类推不再赘述。
本发明的有益效果
1、工艺较为简单，操作简便。相比于背景技术文献中所述的生产工艺，本发明中具体步骤缩短为5步；由于工艺流程的缩短，大大简化了工业生产设备和生产工艺，从生态和经济的考虑是很有利的，减少了生产成本和工业应用导致的环境污染。
2、本发明的制备方法能获得较高的生产收率和生产效率，并且具有良好的生产质量，获得的产品纯度较高。
3、采用本发明的优选方案，在反应中使用优选的温度、优选的反应物配比和反应时间，能大大简化后处理程序。
以下结合实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
本发明提供的技术方案与现有技术中的原有合成路线比较可知，本发明采用的工艺缩短了合成路线；由于采用的试剂在目前市面上较原有合成路线的试剂便宜，降低了合成成本，提供了一种更为简便实用的显影剂前体的合成方法。
具体实施方式
以下通过列举实施例来对本发明采用的技术方案进行进一步陈述。
实施例一：
1-(2-氯苯基)-N-异丁基异喹啉-3-甲酰胺的制备
2-氯马尿酸的制备：
将浓度为3％氢氧化钠溶液250ml置于冰浴冷却，加入15g甘氨酸搅拌溶解后，将25ml邻氯苯甲酰氯和100ml甲苯的混合溶液缓慢滴加。滴加完毕后，继续在室温下反应3小时。反应完全后，用稀盐酸调解PH至2～3。静置，抽滤，干燥，得白色结晶。将白色结晶干燥称重。得白色结晶34.1g，产率为79.8％。
IRv(KBr)/cm-1：3286，1724，1628；
1H-NMR：4.18(d，2H，J＝5.8Hz)，7.39-7.85(m，5H)。
4-苯亚甲基-2-(2-氯苯基)噁唑-5-酮的制备：
在250ml圆底烧瓶中加入5.340g2-氯马尿酸，2.660g苯甲醛，3.190g醋酸钠和75ml乙酸酐，将混合液在油浴(100℃)加热搅拌反应3h，冷却至室温后反应液变成粘稠状，将其加入到200ml蒸馏水中，搅拌20mim，大量黄色固体出现，抽率干燥得黄色固体4.32g，产率为60.9％。
IRv(KBr)/cm-1：3489，1790，1640；
1H-NMR：7.32-7.68(m，7H)，8.08-8.16(m，1H)，8.18-8.28(m，2H)。
1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酸的制备：
在100ml圆底烧瓶中加入0.47g无水AlCl3和20mL无水乙醇，搅拌混合，滴加4-苯亚甲基-2-(2-氯苯基)噁唑-5-酮(1g)和无水乙醇(10mL)的混合液，将混合液在油浴加热(50℃)搅拌反应3小时，将其加入到200ml冰水中，静置过夜，减压抽滤的白色固体，干燥称重得0.991g固体，产率为99.1％。
IRv(KBr)/cm-1：3492，2625，2361，1696；
1H-NMR：7.20-7.68(m，7H)，8.02-8.32(m，2H)。
1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酰氯的制备：
在50ml圆底烧瓶中加入1.546g1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酸，0.5ml草酰氯，60mL二氯甲烷和3ml N，N-二甲基甲酰胺，将混合液在油浴加热至50℃搅拌反应5h，减压蒸除二氯甲烷，再减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺，得淡黄色固体1.226g。收率75.2％。
1H-NMR：7.38-7.78(m，8H)，8.36-8.42(m，1H)。
1-(2-氯苯基)-N-异丁基异喹啉-3-甲酰胺的制备。
将0.44g异丁胺溶于10mL无水吡啶，在盐水冰浴中冷却半小时。缓慢滴加溶于5mL四氢呋喃中的中间体1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酰氯0.96g。将混合液在室温下搅拌过夜。加入20ml蒸馏水后，将溶剂减压蒸除，得黄色油状物，用乙醚洗涤，抽滤干燥得白色固体0.62g(61.2％)。
Mp＝145-149℃；
IRv(KBr)/cm-1：3509，2356，1619；
1H-NMR：0.94(d，6H，J＝6.6Hz)，1.88-2.08(m，1H)，2.74(d，2H，J＝7.3Hz)，7.22-7.52(m，8H)，7.68-7.78(m，1H)。
实施例二
1-(2-氯苯基)-N-叔丁基异喹啉-3-甲酰胺的制备
2-氯马尿酸的制备：
将浓度为15％氢氧化钠溶液250ml置于冰浴冷却，加入15g甘氨酸搅拌溶解后，将15ml邻氯苯甲酰氯和100ml甲苯的混合溶液缓慢滴加。滴加完毕后，继续在室温下反应2小时。反应完全后，用稀盐酸调解PH至3。静置，抽滤，干燥，得白色结晶。将白色结晶干燥称重。得白色结晶35.2g，产率为81.3％。
IRv(KBr)/cm-1：3286，1724，1628；
1H-NMR：4.18(d，2H，J＝5.8Hz)，7.39-7.85(m，5H)。
4-苯亚甲基-2-(2-氯苯基)噁唑-5-酮的制备：
在250ml圆底烧瓶中加入5.340g 2-氯马尿酸，3.320g苯甲醛，3.190g醋酸钠和75ml乙酸酐，将混合液在油浴加热至90℃搅拌反应3h，冷却至室温后反应液变成粘稠状，将其加入到200ml蒸馏水中，搅拌20mim，大量黄色固体出现，抽率干燥得黄色固体4.32g，产率为60.9％。
IRv(KBr)/cm-1：3489，1790，1640；
1H-NMR：7.32-7.68(m，7H)，8.08-8.16(m，1H)，8.18-8.28(m，2H)。
1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酸的制备：
在100ml圆底烧瓶中加入0.6334g无水CuCl2和20mL无水乙醇，搅拌混合，滴加4-苯亚甲基-2-(2-氯苯基)噁唑-5-酮(1g)和无水乙醇(10mL)的混合液，将混合液在油浴加热(50℃)搅拌反应3小时，将其加入到200ml冰水中，静置过夜，减压抽滤的白色固体，干燥称重得0.991g固体，产率为99.1％。
IRv(KBr)/cm-1：3492，2625，2361，1696；
1H-NMR：7.20-7.68(m，7H)，8.02-8.32(m，2H)。
1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酰氯的制备：
在50ml圆底烧瓶中加入1.546g1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酸，0.5ml氯化亚砜，60mL乙醇和3ml N，N-二甲基甲酰胺，将混合液在油浴加热至60℃搅拌反应5h，减压蒸除二氯甲烷，再减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺，得淡黄色固体1.226g。收率75.2％。
1H-NMR：7.38-7.78(m，8H)，8.36-8.42(m，1H)。
1-(2-氯苯基)-N-叔丁基异喹啉-3-甲酰胺的制备
将0.48g叔丁胺溶于10mL无水吡啶，在盐水冰浴中冷却半小时。缓慢滴加溶于5mL四氢呋喃中的中间体1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酰氯0.96g。将混合液在室温下搅拌过夜。加入20ml蒸馏水后，将溶剂减压蒸除，得黄色油状物，用乙醚洗涤，抽滤干燥得白色固体0.58g(58％)。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1、一种PET显像剂前体异喹啉甲酰胺衍生物的合成方法，所述的PET显像剂前体具有以下结构通式：
其中R，R1选自H、烷烃或芳香烃且R，R1不同为氢；所述的方法包括以下步骤：
a)使甘氨酸与适量摩尔比的邻氯苯甲酰氯在碱性环境下酰化反应得到2-氯马尿酸；
b)使(a)中得到的2-氯马尿酸与苯甲醛在适宜的温度下环化反应，再加入适量的催化剂分子重排得到1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酸；
c)使1-(2-氯苯基)异喹啉-3-甲酸与卤代试剂反应后与结构通式为
的化合物在适量的溶剂中反应得到通式(I)的化合物；
其中R，R1如(I)定义。
2、根据权利要求1所述PET显像剂前体异喹啉甲酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述的PET显像剂前体选自1-(2-氯苯基)-N-(1-异丙基)-异喹啉-3-甲酰胺、1-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(1-甲丙基)-3-异喹啉甲酰胺、1-(2-氯苯基)-N-(1-甲丙基)-3-异喹啉甲酰胺、1-(2-氯苯基)-N-苯基-N-(1-甲丙基)-3-异喹啉甲酰胺；所述的通式(II)的化合物选自异丁胺、丙胺、异丙胺。
3、根据权利要求1所述的PET显像剂前体异喹啉甲酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述的步骤(a)中碱性环境为浓度为3.0-15％氢氧化钠溶液。
4、根据权利要求1所述的PET显像剂前体异喹啉甲酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述步骤(a)所述甘氨酸和邻氯苯甲酰氯的摩尔比例为1：1-3。
5、根据权利要求1所述的PET显像剂前体异喹啉甲酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述步骤(b)中所述的催化剂为无水AlCl3、CuCl2。
6、根据权利要求1所述的PET显像剂前体异喹啉甲酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述步骤(b)中所述环化反应温度控制在80-100℃；所述的分子重排反应温度控制在40-60℃。
7、根据权利要求1所述的PET显像剂前体异喹啉甲酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述的步骤(c)中溶剂选自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醇、酮或其组合。
8、根据权利要求1所述的PET显像剂前体异喹啉甲酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述的步骤(c)中所述的卤代试剂选自草酰氯、三卤化磷、五卤化磷、氯化亚砜。
9、权利要求1所述的PET显像剂前体异喹啉甲酰胺衍生物的合成方法在制备PET显像剂前体方面的应用。
10、根据权利要求9所述的PET显像剂前体异喹啉甲酰胺衍生物的合成方法在制备PET显像剂前体方面的应用，其特征在于所述的PET显影剂前体为结构通式为
的化合物；其中R，R1选自H、脂肪烃或芳香烃且不同为H。
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| CN103044263A (zh) * | 2013-01-14 | 2013-04-17 | 中国药科大学 | 一种治疗囊性纤维化药物的中间体的制备方法 |
| CN106748856A (zh) * | 2016-12-15 | 2017-05-31 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种马尿酸乌洛托品中间体的制备方法 |
| CN107406419A (zh) * | 2015-01-20 | 2017-11-28 | 诺华股份有限公司 | Pet显像剂 |
| CN108794456A (zh) * | 2018-04-28 | 2018-11-13 | 北京施安泰医药技术开发有限公司 | 一类抗乙肝药物、其制备方法、药物组合物及其用途 |
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2008
- 2008-12-05 CN CNA2008101364298A patent/CN101429161A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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