TWI615394B - 乙內醯脲衍生物 - Google Patents

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TWI615394B TW102145318A TW102145318A TWI615394B TW I615394 B TWI615394 B TW I615394B TW 102145318 A TW102145318 A TW 102145318A TW 102145318 A TW102145318 A TW 102145318A TW I615394 B TWI615394 B TW I615394B
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Abstract

本發明係下列一般式(1)表示之化合物或其在藥理學上可容許之鹽; (式中,R1、R2、R3、R4與申請專利範圍記載者同義)。

Description

乙內醯脲衍生物
本發明係關於有高代謝安定性且發揮強力的類似PTH作用之乙內醯脲衍生物為有效成分之醫藥品。
副甲狀腺激素(PTH),與G蛋白質共軛受體(GPCR)之PTH1受體(PTH1R)結合,使G蛋白質活化,之後使環狀AMP(cAMP)/蛋白質激酶A串列(cascade)等之至少1個信號傳遞串列(cascade)發生活化。PTH已知作用於骨或腎臟之標的細胞,作為調節鈣(Ca)及磷(Pi)恆定的激素(非專利文獻1)。利用PTH來維持血清鈣濃度水平,主要係利用對於消化道、骨、及腎臟的直接或間接的作用進行。PTH促進腎臟腎小管對鈣的再吸收,抑制活體內鈣向體外排泄。又,提高腎臟內使維生素D變換為活性型維生素D之酵素的合成,有助於因活性型維生素D所導致的消化道對鈣的吸收促進。又,PTH介由成骨細胞等而間接地使破骨細胞分化亢進,藉此促進從骨釋出鈣。這些的PTH作用,據認為主要係經PTH1R之結合產生cAMP的經過腺苷酸環化酶及/或磷酸脂酶C之受體活化而發揮。
於人類,PTH製劑[PTH(1-34)與PTH(1-84)]具有強力的骨形成作用,會誘導骨密度與骨強度的顯著上升。現在,於人類可利用的骨質疏鬆症治療藥許多都是骨吸收抑制 藥,積極地使骨密度上升的骨形成藥僅有PTH製劑。PTH製劑被視為骨質疏鬆症治療的最有效的一種治療藥(非專利文獻2),但由於其係胜肽,所以須要侵入式投予。因此,期待能創製出有類似PTH作用且能以非侵入性投予的藥劑。
副甲狀腺機能低下症係由於副甲狀腺所分泌的PTH不足所引起的低鈣血症及高磷血症,及伴隨此等呈現各種症狀的代謝性疾病。副甲狀腺機能低下症之治療係使用活性型維生素D製劑與鈣劑,但由於以PTH所為之調節機制不作用,無法獲得充分治療效果。再者,活性型維生素D製劑會造成尿中鈣排泄的亢進,所以據認為長期治療會使腎障礙風險上昇。為了解決該等問題,已有人針對此疾病進行以PTH製劑所為之補充療法之治療試驗,為了獲得足夠藥效,嘗試1日多次的侵入投予或使用泵浦之持續性投予(非專利文獻3)。因此,副甲狀腺機能低下症治療也希望能創製出在具有類似PTH作用且能非侵入性投予之藥劑。
此外,於骨折、無動力性骨病變(adynamic bone disease)、軟骨發育不全(achondrogenesis)、軟骨發育不全症(hypochondroplasia)、骨軟化病(osteomalacia)、變形性關節症(arthrosis deformation)、關節炎、血小板減少症、高磷血症、腫瘤性石灰沈著症等疾病的治療也希望有類似PTH作用且能非侵入性投予的藥劑。
在此狀況下,本案申請人發現下列一般式(A)表示之化合物或其在藥理學上可容許之鹽有用做為具有類似PTH作用之化合物,較佳為PTH1R促效劑,對於骨質疏鬆症、骨 折、骨軟化病、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷血症、或腫瘤性石灰沈著症等的預防及/或治療、或幹細胞驅動有用,且已提出專利申請(專利文獻1);
Figure TWI615394BD00001
[式中,W、X、Y、m、n、R1、R2、R33、R34參照專利文獻1)
而臨床上高價值之能侵入性地投予之的藥劑之創製,除了考慮對於標靶的直接作用以外,尚須考慮藥物的吸收、分布、代謝、排泄等體內動態。尤其為了能經口投予,希望是經由人類PTH1R的cAMP產生能力強、且對於人類肝微粒體的代謝安定性高的具有類似PTH作用的藥劑。
為了提供能於人類經口投予之藥劑,一般採用以模式動物之體內試驗進行經口投予而確認效果的方法。作為模式動物,例如對於副甲狀腺機能低下症,已知甲狀腺副甲狀腺摘除(TPTX)大鼠。為了找出有強類似PTH作用及高代謝安定性且對於副甲狀腺機能低下症以經口作用之治療藥,以下方法為有效:找出對於大鼠PTH1R作用且對大鼠代謝酵素為安定之化合物並且驗證於TPTX大鼠模式經口投予下的作用的方法。
現狀之副甲狀腺機能低下症之治療,係將血清鈣濃度之治療目標範圍定為自正常範圍下限起稍低之範圍,即7.6~8.8mg/dL(非專利文獻4)。大鼠之血清鈣濃度之正常範圍為10mg/dL左右,和人類相同水平,所以於大鼠病態模式中,達 成自人類治療目標範圍(7.6~8.8mg/dL)至人類高鈣血症之下限(~11.2mg/dL)之範圍之血清鈣濃度對於驗證治療效果為重要。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1:國際公開第2010/126030號
非專利文獻
非專利文獻1:Kronenberg, H.M.,et al. In Handbook of Experimental Ph armacology, Mundy,G.R.,and Martin,T.J., (eds),pp.185-201,Springer-Verlag, Heidelberg(1993)
非專利文獻2:Tashjian and Gagel,J,Bone Miner.Res. 21:354-365 (2006)
非專利文獻3:Rejnmark et al., Osteoporosis Int. Published Online: 27 November 2012
非專利文獻4:Winer KK et al.,J. Clin,Endocrinol. Metab. 88(9):4214-4220(2003)
本發明之目的在於找到具有強的類似PTH作用與高代謝安定性之化合物並且提供能夠利用類似PTH作用來治療副甲狀腺機能低下症等病態之含有該化合物之醫藥組合物。
在此狀況下,本案發明人等努力研究,結果發現 新找到的本發明之乙內醯脲衍生物於強制表現人類PTH1R之細胞顯示強cAMP產生能力且於人類肝微粒體之代謝有高安定性。又,本案發明人等發現本發明之化合物於強制表現大鼠PTH1R之細胞顯示強cAMP產生能力,且對於大鼠肝細胞之代謝有高安定性,再者,於TPTX大鼠模式於經口投予下以30mg/kg之投予量能使血清鈣濃度回復到治療目標範圍7.6~8.8mg/dL。於此模式動物之結果,隱含對於人類PTH1R顯示強作用且於人類肝微粒體顯示高安定性之一般式(1)表示之化合物有效於作為副甲狀腺機能低下症之治療劑。
亦即,本發明關於以下。
[1]一種下列一般式(1)表示之化合物或其在藥理學上可容許之鹽:
Figure TWI615394BD00002
[式中,R1與R2,在R1與R2不同時為氫原子的條件下,各自獨立為1)氫原子,2)鹵素原子,3)可經1~5個氟原子取代之碳數1~2之烷基,或4)可經1~5個氟原子取代之碳數1~2之烷氧基;或R1與R2彼此鍵結形成下式表示之基:
Figure TWI615394BD00003
(式中之各*表示與苯基部分的鍵結位置);且R3及R4各自獨立為可經1~3個氟原子取代之甲基;或R3與R4和其所鍵結之碳原子共同形成碳數3~6之環(在此,形成環的碳原子的其中之一可經氧原子、硫原子、或可經甲基取代之氮原子所取代)]。
本發明中,可從前述一般式(1)表示之化合物,排除R1與R2之組合為三氟甲基與氫原子,且R3及R4與其所鍵結之碳原子共同形成環戊環之化合物。
[2]如[1]之化合物或其在藥理學上可容許之鹽,其中,R1及R2選自下列之組合:1)R1為氫原子或鹵素原子,且R2為氫原子、三氟甲基、或三氟甲氧基(但不包括R1與R2均為氫原子的情形);2)R1為三氟甲基或三氟甲氧基,且R2為氫原子或鹵素原子;3)R1及R2彼此鍵結形成下式表示之基:
Figure TWI615394BD00004
(式中,各*表示與苯基部分之鍵結位置);且R3及R4為甲基;或R3及R4與其所鍵結的碳原子共同形成選自下列的環:
Figure TWI615394BD00005
(式中,*表示與咪唑啶-2,4-二酮部分的鍵結位置)。
[3]如[1]之化合物或其在藥理學上可容許之鹽,其中,R1及R2選自下列之組合:1)R1為三氟甲氧基,且R2為氟原子;2)R1為溴原子,且R2為氫原子;3)R1為三氟甲基,且R2為氟原子;4)R1為氟原子,且R2為三氟甲氧基;5)R1為三氟甲基,且R2為氫原子;6)R1為氫原子,且R2為三氟甲氧基;7)R1、R2彼此鍵結形成下式表示之基:
Figure TWI615394BD00006
(式中,各*表示與苯基部分之鍵結位置);且R3及R4為甲基;或R3及R4與其所鍵結的碳原子共同形成選自下列的環:
Figure TWI615394BD00007
(式中,*表示與咪唑啶-2,4-二酮部分的鍵結位置)。
[4]如[1]之化合物或其在藥理學上可容許之鹽,其中,R3及R4為甲基。
[5]如[1]之化合物或其在藥理學上可容許之鹽,其中,R3及R4與其所鍵結的碳原子共同形成選自下列的環:
Figure TWI615394BD00008
(式中,*表示與咪唑啶-2,4-二酮部分的鍵結位置)。
[6]如[1]之化合物或其在藥理學上可容許之鹽,其中,該化合物係選自於由以下所構成之群組:1-(4-(2-((2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)-3,5-二甲基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮;1-(4-(2-((2-(3-溴苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)-3,5-二甲基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮;1-(4-(2-((2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)-3,5-二甲基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮;1-(4-(2-((2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)-3,5-二甲基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮;1-(4-(2-((2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]1,3-二氧呃-5-基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)-3,5-二甲基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮;1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮; 1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮;1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮;1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-8-甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮;5-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-2-氧雜-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮;及4-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-4,6-二氮雜螺[2.4]庚烷-5,7-二酮。
[7]如[1]之化合物或其在藥理學上可容許之鹽,其中,該化合物為1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮。
[8]如[1]之化合物或其在藥理學上可容許之鹽,其中,該化合物為1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮。
[9]如[1]之化合物或其在藥理學上可容許之鹽, 其中,該化合物為1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮。
[10]一種醫藥組合物,含有如[1]至[9]中任一項之化合物或其在藥理學上可容許之鹽作為有效成分。
[11]如[10]之醫藥組合物,該醫藥組合物經口投予。
[12]一種用以活化細胞內cAMP回應之醫藥組合物,含有如[1]至[9]中任一項之化合物或其在藥理學上可容許之鹽作為有效成分。
[13]一種骨質疏鬆症、骨折、無動力性骨病變(adynamic bone disease)、軟骨發育不全(achondrogenesis)、軟骨發育不全症(hypochondroplasia)、骨軟化病(osteomalacia)、變形性關節症(arthrosis deformation)、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷血症、或腫瘤性石灰沈著症之預防劑或治療劑、或幹細胞驅動劑(stem cell mobilizing agent),含有如[1]~[9]中任一項之化合物或其在藥理學上可容許之鹽作為有效成分。
[14]一種骨質疏鬆症、骨折、無動力性骨病變、軟骨發育不全、軟骨發育不全症、骨軟化病、變形性關節症、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷血症、或腫瘤性石灰沈著症之預防或治療、或幹細胞驅動之方法,包括將含有如[1]至~[9]中任一項之化合物或其在藥理學上可容許之鹽的組合物的醫藥上有效的量對於必要之患者投予。
[15]一種如[1]~[9]中任一項之化合物或其在藥理學上可容許之鹽之用途,係用於製造骨質疏鬆症、骨折、無動力性骨病變、軟骨發育不全、軟骨發育不全症、骨軟化病、變形性關節症、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷血症、或腫瘤性石灰沈著症之預防劑或治療劑、或幹細胞驅動劑。
[16]如[1]~[9]中任一項之化合物或其在藥理學上可容許之鹽,係用於骨質疏鬆症、骨折、無動力性骨病變、軟骨發育不全、軟骨發育不全症、骨軟化病、變形性關節症、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷血症、或腫瘤性石灰沈著症之治療或預防、或幹細胞驅動。
又,本發明提供經由投予一般式(1)或其鹽,治療始自副甲狀腺機能低下症等類似PTH作用之病態之處置方法。
依本發明提供具有強類似PTH作用且有高代謝安定性之乙內醯脲衍生物。藉由使用該乙內醯脲衍生物,能治療副甲狀腺機能低下症等因為類似PTH作用引起的病態。
圖1顯示對於TPTX大鼠模式以30mg/kg之用量經口投予時直到各化合物投予後24小時為止之血清鈣濃度平均變化量。
本發明係關於乙內醯脲衍生物及其利用。本案發明人等首先合成前述式(1)表示之化合物或其在藥理學上可容 許之鹽,並發現該化合物或其鹽成為有強類似PTH作用與高代謝安定性之化合物。
本說明書中,「烷基」係從脂肪族烴取走1個任意氫原子而衍生的1價基,結構中不含雜原子或不飽和碳-碳鍵,含有氫及碳原子之二價烴基(hydrocarbyl)或具有烴基結構之部分集合。烷基包括直鏈狀及分枝鏈狀之結構。作為烷基,較佳為碳原子數1或2之烷基。烷基具體而言可列舉甲基、乙基,較佳為甲基。
本說明書之「烷氧基」係指鍵結前述定義之「烷基」的氧基,較佳為碳原子數1或2之烷氧基。具體而言例如甲氧基、乙氧基,較佳為甲氧基。
本說明書中,「可經A取代之B」,係指B中之任意氫原子可經任意數之A取代。
又,本發明中,取代基之數如未特別指明,則不限定,例如取代基之數為1~5個、1~4個、1~3個、1~2個或1個等的情形。
本說明書之「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中,化學式中之「*」表示鍵結位置。
本發明之前述式(1)表示之化合物具有強類似PTH作用且有高代謝安定性。
本說明書中,「類似PTH作用」,係指作用於PTH受體、或作用於介由PTH受體之信號傳遞系,而使細胞內cAMP(cAMP:環狀腺苷-磷酸)產生之活性。
本發明中,是否為「強類似PTH作用」或「類似PTH作用強」,例如:可依J.Bone.Miner.Res.14:11-20,1999記載之方法,實施cAMP信號傳遞解析,並測定cAMP信號活性以確認。具體而言,例如針對人類PTH1R強制表現之細胞中之cAMP產生量,依試驗例1記載之方法使用市售的cAMP EIA套組(例如:Biotrack cAMP EIA system,GE health care),以100nM投予人類PTH(1-34)時之cAMP信號活性為100%,測定各化合物顯示20%cAMP信號活性之濃度(EC20)或顯示50cAMP信號活性之濃度(EC50)。本發明中,「強類似PTH作用」或「類似PTH作用強」,宜為例如依上述方法測得之EC20之值(μM)為5.0以下較佳,3.0以下更佳,2.0以下又更理想。EC50的情形,例如依上述方法測得之值(μM)為25.0以下較佳,15.0以下更佳,10.0以下又更理想。
又,是否為「高代謝安定性」或「代謝安定性高」,可使用一般的測定方法確認。例如可使用肝細胞、小腸細胞、肝微粒體、小腸微粒體、肝S9等確認。具體而言,例如化合物在肝微粒體中之安定性可依T Kronbach等人的文獻(Oxidation of midazolam and triazolam by human liver cytochrome P450IIIA4.Mol.Pharmacol,1989,36(1),89-96)之記載測定以確認。更具體而言,可依試驗例3記載之方法確認。本發明之「高代謝安定性」或「代謝安定性高」,例如上述試驗例記載之使用人類肝微粒體之代謝安定性試驗中的廓清率(clearance)(μl/min/mg)之值為60以下較佳,40以下更佳,35以下又更理想。尤其,前述式(1)中,R1與R2之組合為三 氟甲基與氫原子、且R3與R4其所鍵結之碳原子共同形成環戊基環之情形以外,可獲得高代謝安定性。
本發明之化合物可為游離體,也可為藥理學上可容許之鹽,均包括在本發明。如此之「鹽」,例如無機酸鹽、有機酸鹽、無機鹼鹽、有機鹼鹽、酸性或鹼性胺基酸鹽等。
作為無機酸鹽之理想例,例如鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等,作為有機酸鹽之理想例,例如乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
作為無機鹼鹽之理想例,例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、銨鹽等,作為有機鹼鹽之理想例,例如二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺(meglumine)鹽、N,N-二苄基乙二胺鹽等。
作為酸性胺基酸鹽之理想例,例如天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等,作為鹼性胺基酸鹽之理想例,例如精胺酸鹽、離胺酸鹽、鳥胺酸鹽等。
本發明之化合物有時由於在大氣中放置會吸收水分,而附著吸附水、或成為水合物,如此之水合物也包括在本發明之鹽。
再者,本發明之化合物有時會吸收其他某種溶劑並成為溶劑合物,如此的鹽也為式(1)之化合物之鹽,包括在本發明。
本說明書中,化合物之結構式,為求簡便,有時 代表一定的異構物,但本發明包括在化合物之結構上產生的所有幾何異構物、基於不對稱碳之光學異構物、立體異構物、互變異構物等異構物及異構物混合物,不限於為求簡便之式之記載,可為任一方的異構物也可為混合物。因此本發明之化合物雖可能分子內有不對稱碳原子且可能存在光學活性體及消旋體,但本發明不受限定,均包括。
本發明包含式(1)表示之化合物之全部同位體。本發明化合物之同位體,係經至少1個原子的原子序(質子數)相同而質量數(質子與中子數之和)不同之原子取代者。作為本發明化合物所含之同位體,例如氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等,分別包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。尤其,如3H、14C之發出輻射而崩壞的放射性同位素,於醫藥品或化合物之體內組織分布試驗等時有用。安定的同位素不發生崩壞,存在量幾乎不變,也無輻射能力,故能安全地使用。本發明之化合物之同位體,藉由將合成使用之試藥取代成含有對應同位體之試藥,可依常法變換。
本發明之化合物,有時存在結晶多形,但不特別限定,任一結晶形可為單一也可為結晶形混合物。
本發明之化合物包含其前驅藥。前驅藥係指具有可化學性或代謝性分解的基且對於活體投予後,回復原本的化合物而顯示原本藥效之本發明化合物之衍生物,包括不經共價鍵的複合體及鹽。
本發明之作為前述式(1)表示之化合物,較佳如下。 式中R1及R2選自以下之組合:1)R1為氫原子或鹵素原子,且R2為氫原子、三氟甲基、或三氟甲氧基(但R1與R2同時成為氫原子之情形除外);2)R1為三氟甲基或三氟甲氧基,且R2為氫原子、或鹵素原子;3)R1及R2彼此鍵結形成下式表示之基:
Figure TWI615394BD00009
(式中,*各表示與苯基部分之鍵結位置);且R3及R4為甲基;或R3及R4與其所鍵結之碳原子共同形成選自以下之環:
Figure TWI615394BD00010
(式中之*表示與咪唑啶-2,4-二酮部分之鍵結位置)。
作為本發明之前述式(1)表示之化合物,更理想者如下。
式中,R1、R2選自以下之組合:1)R1為三氟甲氧基且R2為氟原子;2)R1為溴原子且R2為氫原子;3)R1為三氟甲基且R2為氟原子;4)R1為氟原子且R2為三氟甲氧基;5)R1為三氟甲基且R2為氫原子;6)R1為氫原子且R2為三氟甲氧基; 7)R1、R2彼此鍵結形成下式表示之基;
Figure TWI615394BD00011
(式中,*各代表與苯基之鍵結位置);且R3及R4為甲基;或R3及R4與其所鍵結之碳原子共同形成選自以下的環:
Figure TWI615394BD00012
(式中之*表示與咪唑啶-2,4-二酮部分之鍵結位置)。
作為本發明之前述式(1)表示之化合物,更理想為選自由以下構成之群組中之化合物、或其在藥理學上可容許之鹽。
化合物1:1-(4-(2-((2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)-3,5-二甲基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮;化合物2:1-(4-(2-((2-(3-溴苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)-3,5-二甲基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮;化合物3:1-(4-(2-((2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)-3,5-二甲基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮;化合物4:1-(4-(2-((2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)-3,5-二甲基苯 基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮;化合物5:1-(4-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧呃-5-基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮;化合物6:1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮;化合物7:1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮;化合物8:1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮;化合物9:1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-8-甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮;化合物10:5-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-2-氧雜-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮;及化合物11:4-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-4,6-二氮雜螺[2.4]庚烷-5,7-二酮。
此等化合物1~11之中,更理想為化合物6、7、8。
如此之本發明之前述式(1)表示之化合物或其在藥 理學上可容許之鹽,有效作為具類似PTH作用之化合物,較佳為作為PTH1R促效劑,對於骨質疏鬆症、骨折、無動力性骨病變、軟骨發育不全、軟骨發育不全症、骨軟化病、變形性關節症、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷血症、或腫瘤性石灰沈著症等之預防及/或治療、或幹細胞驅動有用。
本發明之化合物或其鹽可依慣用方法製劑成錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、被覆錠劑、膠囊劑、糖漿劑、片劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼軟膏劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、泥罨劑(cataplasm)、洗劑等。製劑化可使用通常使用之賦形劑、黏結劑、滑潤劑、著色劑、矯味矯臭劑、及視需要之安定化劑、乳化劑、吸收促進劑、界面活性劑、pH調整劑、防腐劑、抗氧化劑等,可摻合一般作為醫藥品製劑之原料使用之成分依常法製劑化。
例如製造經口製劑時,將本發明之化合物或其在藥理學上可容許之鹽與賦形劑,及視需要之黏結劑、崩散劑、滑潤劑、著色劑、矯味矯臭劑等加入後依常法製成散劑、細粒劑、顆粒劑、錠劑、被覆錠劑、膠囊劑等。
作為該等成分,例如大豆油、牛脂、合成甘油酯等動植物油;液體石蠟、角鯊烷、固體石蠟等烴;肉豆蔻酸辛基十二酯、肉豆蔻酸異丙酯等酯油;鯨蠟硬脂基醇、山嵛醇等高級醇;矽樹脂;矽油;聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化篦麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等界面活性劑;羥基乙 基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素等水溶性高分子;乙醇、異丙醇等低級醇;甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨醇等多元醇;葡萄糖、蔗糖等糖;無水矽酸、矽酸鋁鎂、矽酸鋁等無機粉體、精製水等。
作為賦形劑,例如乳糖、玉米澱粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、結晶纖維素、二氧化矽等。
作為黏結劑,例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇‧聚氧乙烯‧嵌段聚合物、甲葡胺等。
作為崩散劑,例如澱粉、瓊脂、明膠粉末、結晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、羧基甲基纖維素‧鈣等。
作為滑潤劑,例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化矽、硬化植物油等。
作為著色劑,可使用能許可添加在醫藥品者,作為矯味矯臭劑,可使用可可粉、薄荷腦、芳香散、薄荷油、冰片、桂皮粉末。
當然也可對於該等錠劑、顆粒劑被覆糖衣、其他視須要的適當被覆劑。又,當製造糖漿劑或注射用製劑等液劑時,對於本發明之化合物或其在藥理學上可容許之鹽加入pH調整劑、溶解劑、等張化劑等、及視需要之溶解輔助劑、安定化劑等後,依常法製劑化。
製造外用劑時之方法不限定,可依常法製造。亦 即在製劑化時使用之基劑原料,可使用醫藥品、準醫藥品、化妝品等通常使用之各種原料。作為使用之基劑原料,具體而言,例如動植物油、礦物油、酯油、蠟類、高級醇類、脂肪酸類、矽油、界面活性劑、磷脂質類、醇類、多元醇類、水溶性高分子類、黏土礦物類、精製水等原料,再者,視需要可添加pH調整劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐防黴劑、著色料、香料等,但本發明之外用劑之基劑原料不限於此等。
又,視需要也可摻合具有分化誘導作用之成分、血流促進劑、殺菌劑、消炎劑、細胞賦活劑、維生素類、胺基酸、保濕劑、角質溶解劑等成分。又,上述基劑原料之添加量係成為通常外用劑之製造時設定之濃度之量。
投予本發明之化合物或其鹽或此等之水合物時,其形態不特別限定,可依通常使用之方法經口投予也可非經口投予。例如可製劑成錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、片劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼軟膏劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、泥罨劑(cataplasm)、洗劑等劑並投予。尤其,本發明之化合物具有優良的cAMP信號活性與代謝安定性,均適於製成經口投予劑。
本發明之醫藥之投予量,可因應症狀之程度、年齡、性別、體重、投予形態、鹽的種類、疾病的具體種類等適當選擇。
投予量取決於患者之疾病種類、症狀程度、患者年齡、性別差異、對藥劑之感受性差等而有顯著不同,通常就成人而言每日約0.03-1000mg,較佳為0.1-500mg,更佳為 0.1-100mg以1日1次~分數次投予。
前述式(1)表示之本發明化合物製造時,原料化合物、各種試藥可形成鹽、水合物或溶劑合物,均依起始原料、使用之溶劑等而異,只要不妨礙反應,不特別限定。
對於使用之溶劑也依起始原料、試藥等而異,又,只要是不妨礙反應、能某個程度溶解起始物質者即可,不特別限定,在此不贅述。
各種異構物(例如幾何異構物、基於不對稱碳之光學異構物、旋轉異構物、立體異構物、互變異構物等),可依通常之分離手段例如再結晶、非鏡像異構物鹽法、酵素分割法、各種層析(例如薄層層析、管柱層析、高速液體層析、氣體層析等)予以精製並單離。
本發明之化合物以游離體形式獲得時,可依常法變換為該化合物亦能形成之鹽或此等之水合物之狀態。又,本發明之化合物以該化合物之鹽或水合物的形式獲得時,可依常法變換為該化合物之游離體。
本發明之化合物之單離、精製,可適用萃取、濃縮、餾去、結晶化、過濾再結晶、各種層析等通常的化學操作進行。
本說明書引用的所有先前技術文獻,納入本說明書作為參考。
一般的合成法
本發明之化合物可依各種方法合成,其一部分於以下流程說明。此流程係例示,本發明不僅限於明示的化學反應及條 件。以下流程中,為了簡明不記載部分取代基,但不意欲限制流程之揭示。本發明之代表性化合物可使用適當的中間體、公知化合物、及試藥來合成。下列一般的合成法中,式中之R1、R2、R3、R4與前述一般式(1)表示之化合物(下列一般的合成法中之式1表示之化合物)之R1、R2、R3、R4為相同意義。
本發明之化合物(式1)可依下示製造法(方法A、方法B)合成。
Figure TWI615394BD00013
流程1係使羧酸衍生物(1)與胺基-醯胺衍生物(2)縮合,獲得醯胺-醯胺衍生物(3)後,以分子內環化建構螺咪唑酮環(spiroimidazolone),獲得乙內醯脲衍生物(式1)之方法。
步驟1,係使羧酸衍生物(1)與胺基-醯胺衍生物(2)反應之方法。作為偶聯試藥,例如:N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、及4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉n-水合物(DMT-MM)。作為鹼,可列舉三乙胺或N,N-二異丙基乙胺。若有必要,作為觸媒可使用4-(二甲胺基)吡啶(DMAP)。 作為適當的溶劑,可列舉二氯甲烷、或N,N-二甲基甲醯胺等。使用DMT-MM時之適當反應溶劑,可列舉甲醇、乙醇、及乙腈。反應溫度例如於0℃~室溫進行,反應時間為0.5~24小時。將獲得之醯胺-醯胺衍生物(3)以一般的技術單離,若有必要,也可利用結晶化或層析精製。
步驟2係於氫氧化鈉水溶液或第三丁醇鉀等適當鹼存在下,於乙醇、第三丁醇、或二甲基亞碸等適當溶劑中將醯胺-醯胺衍生物(3)環化之方法。反應溫度例如於室溫~回流條件進行,反應時間為1~24小時。將獲得之乙內醯脲衍生物(式1)依一般技術單離,若有必要,也可利用結晶化或層析精製。
流程1所示之胺基-醯胺衍生物(2),也可從哌啶酮(piperidinone)衍生物(4)合成。流程2顯示胺基-醯胺衍生物(2)之合成法。
Figure TWI615394BD00014
步驟3係將哌啶酮衍生物(4)衍生為胺基-腈衍生物(5),為Strecker合成。亦即,使哌啶酮衍生物(4)於水存在下/ 非存在下,於甲醇、乙醇、或四氫呋喃等適當溶劑中與氰化鈉、或氰化鉀、及氯化銨、或乙酸銨反應之方法。反應溫度例如於室溫~80℃進行,反應時間為2~72小時。獲得之胺基-腈衍生物(5)依一般的技術單離,若有必要,可利用結晶化或層析精製。
步驟4係利用於過氧化氫存在下之鹼性水解條件,將腈基變換為醯胺基之方法。此反應可參考例如Chemistry-A European Journal(2002),8(2),439-450進行。
步驟5係於氫氣環境下,分別於鈀碳或氫氧化鈀碳等觸媒存在下,於甲醇、乙醇、三氟乙醇、二甲基甲醯胺、或二甲基乙醯胺等鈍性溶劑中,將化合物(6)之烯烴予以氫化之方法。反應溫度於室溫~80℃進行,有時也可於加壓下進行反應。獲得之胺基-醯胺衍生物(2)依一般的技術單離,若有必要也可利用結晶化或層析精製。
流程2所示之哌啶酮衍生物(4),可由公知之縮酮-乙烯基磺醯基衍生物(7)與乙內醯脲-溴芳烴衍生物(8)合成。流程3顯示哌啶酮衍生物(4)之合成法。
Figure TWI615394BD00015
步驟6係於氮氣環境下,分別於參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、雙(二亞苄基丙酮)鈀等鈀觸媒存在下,添加三第三丁基膦四氟硼酸等膦配體、甲基二環己胺等適當的鹼,於N-甲基-2-哌啶酮(NMP)等適當溶劑中,使縮酮-乙烯基磺醯基衍生物(7)與乙內醯脲-溴芳烴衍生物(8)偶聯,以合成縮酮-芳基乙烯基磺醯基衍生物(9)之方法。反應溫度係於90℃~回流溫度進行。獲得之縮酮-芳基乙烯基磺醯基衍生物(9)依一般的技術單離,若有必要,也可利用結晶化或層析精製。
步驟7,係使縮酮-芳基乙烯基磺醯基衍生物(9)於含水四氫呋喃等適當溶劑中於鹽酸等酸存在下,由縮酮變換為酮之方法。反應溫度例如於溶劑之沸點、反應時間為1~24小時。獲得之哌啶酮衍生物(4)依一般的技術單離,若有必要也可利用結晶化或層析精製。
流程3所示之乙內醯脲-溴芳烴衍生物(8),可從4-溴-3,5-二甲基苯胺(10)與溴乙酸衍生物(11)或2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯(13)與胺基酸衍生物(14)合成。流程4顯示乙內醯脲-溴芳烴衍生物(8)之合成法。
Figure TWI615394BD00016
步驟8,係於二異丙基乙胺等適當鹼存在下,於 N-甲基-2-哌啶酮(NMP)等適當的溶劑中,使4-溴-3,5-二甲基苯胺(10)以溴乙酸衍生物(11)進行烷基化之方法。反應溫度例如室溫~100℃、反應時間為1~24小時。獲得之溴芳烴-胺基酸衍生物(12)依一般的技術單離,若有必要也可利用結晶化或層析精製。
步驟9係於碘化銅(1)等金屬觸媒存在下使2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯(13)與胺基酸衍生物(14)反應,合成溴芳烴-胺基酸衍生物(12)之方法。反應可於二氮雜雙環十一烯(DBU)等適當的鹼存在下、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等適當溶劑中,於80~120℃左右的反應溫度進行。獲得之溴芳烴-胺基酸衍生物(12)依一般的技術單離,若有必要也可利用結晶化或層析精製。
步驟10係使溴芳烴-胺基酸衍生物(12)與氰酸鈉於酸性條件下反應,合成乙內醯脲-溴芳烴衍生物(8)之方法。溶劑例如於乙酸-二氯甲烷等混合溶劑中進行,反應溫度為室溫~60℃、反應時間為1~24小時。獲得之乙內醯脲-溴芳烴衍生物(8)依一般的技術單離,若有必要也可利用結晶化或層析精製。
流程3所示之乙內醯脲-溴芳烴衍生物(8)也可從4-溴-3,5-二甲基苯胺(10)與酮衍生物(15)合成。流程5顯示乙內醯脲-溴芳烴衍生物(8)之合成法。
流程5
Figure TWI615394BD00017
步驟11係將酮衍生物(15)衍生為芳胺基-腈衍生物(16),為Strecker合成。亦即,係使酮衍生物(15)於乙酸等適當的溶劑中,與4-溴-3,5-二甲基苯胺(10)與氰化三甲基矽烷反應之方法。可於室溫等反應溫度進行,反應時間為1~3小時左右。獲得之芳胺基-腈衍生物(16)依一般的技術單離,若有必要也可利用結晶化或層析精製。
步驟12係使芳胺基-腈衍生物(16)於二氯甲烷等適當溶劑中,與2,2,2-三氯乙醯基異氰酸酯反應後,加入甲醇、水、三乙胺等試藥於加熱條件下使其反應而合成亞胺基乙內醯脲衍生物(17)之方法。獲得之亞胺基乙內醯脲衍生物(17)依一般的技術單離,若有必要也可利用結晶化或層析精製。
步驟13係使亞胺基乙內醯脲衍生物(17)於酸性條件下變換為乙內醯脲-溴芳烴衍生物(8)之方法。例如,於乙酸-水之溶劑中,約65℃之加熱條件下以約1~6小時之反應時間能合成。獲得之乙內醯脲-溴芳烴衍生物(8)依一般的技術單離,若有必要也可利用結晶化或層析精製。
流程6係使乙烯基磺醯胺衍生物(18)與乙內醯脲- 溴芳烴衍生物(8)於金屬觸媒存在下進行Heck反應後,將獲得之化合物(19)之烯烴進行接觸氫化並獲得乙內醯脲衍生物(式1)之方法。
Figure TWI615394BD00018
步驟14之反應可依步驟6、步驟15之反應可依步驟5之方法,合成乙內醯脲衍生物(式1)。獲得之乙內醯脲衍生物(式1)依一般的技術單離,若有必要也可利用結晶化或層析精製。
步驟14使用之乙烯基磺醯胺衍生物(18),可參考WO2010/126030(A1)之流程2、流程3、及流程12合成。
又,本說明書引用的全部先前技術文獻納入於本說明書作為參考。
實施例
本發明之內容以下列實施例及試驗例更詳細說明,但本發明不限定於此內容。全部的起始物質及試藥,係由商業的供給廠商取得或使用公知方法合成。1H-NMR頻譜,就內部標準而言使用Me4Si或不使用,使用Mercury300(varian製)、ECP-400(JEOL製)、或400-MR(varian製)測定(s=singlet、 d=doublet、t=triplet、brs=broad singlet、m=multiplet)。質量分析使用質量分析裝置、ZQ2000(Waters製)、SQD(Waters製)、2020(Shimazu製)測定。
實施例1
1-(4-(2-((2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)-3,5-二甲基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(化合物1)
Figure TWI615394BD00019
於4-溴-3,5-二甲基苯胺(3.47g,17.4mmol)與二異丙基乙胺(5.3ml,30.4mmol)之DMI(13ml)溶液中於室溫加入2-溴異丁酸(3.86g,23.1mmol)。將混合物於100℃進行1小時加熱攪拌。進而加入2-溴異丁酸(496mg,2.97mmol)與二異丙基乙胺(0.8ml,4.59mmol)後,將混合物於100℃進行1小時加熱攪拌。
於反應混合物中於室溫加入MeOH(52ml)與5N氫氧化鈉水溶液(52ml,260mmol)後,將此混合物於75℃進行1.5小時加熱攪拌。將反應混合物冷卻後加水,以1N硫酸氫鉀水溶液調整成pH5,以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗滌後,以無水硫酸鎂乾燥、濃縮,獲得2-((4-溴-3,5-二甲基苯基)胺基)-2-甲基丙酸粗製產物(5.79g)。
MS(ESI)m/z=286,288(M+H)+
(反應1-2)
Figure TWI615394BD00020
於2-((4-溴-3,5-二甲基苯基)胺基)-2-甲基丙酸(5.79g、反應1-1獲得之化合物)之二氯甲烷(62ml)與乙酸(62ml)混合物中,於室溫加入氰酸鈉(5.03g,59.8mmol)。將混合物於室溫進行3小時攪拌。將反應混合物加到飽和碳酸氫鈉水溶液(400ml)後,再以5N氫氧化鈉水溶液調整成pH7~8,以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後,於減壓下濃縮。獲得之固體以乙酸乙酯-己烷、二氯甲烷-己烷依序洗滌,獲得1-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(3.80g,66%)。
MS(ESI)m/z=311,313(M+H)+
Figure TWI615394BD00021
將8-(乙烯基磺醯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(431mg,1.85mmol)、1-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(575mg,1.85mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(508mg,0.55mmol)、參-第三丁基膦四氟硼酸(165mg,0.55mmol)與甲基二環己胺(2.1ml,9.25mmol)之N-甲基-2-吡咯 烷酮(18.5ml)混合物,於氮氣流下於110℃進行2小時攪拌。將反應混合物冷卻後以水淬滅,以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗滌後以無水硫酸鎂乾燥,於減壓下濃縮。將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製,獲得(E)-1-(4-(2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基磺醯基)乙烯基)-3,5-二甲基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(584mg,68%)。
MS(ESI)m/z=464(M+H)+
Figure TWI615394BD00022
於(E)-1-(4-(2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基磺醯基)乙烯基)-3,5-二甲基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.2g,2.58mmol)之四氫呋喃(26ml)溶液中,費時10分鐘滴加2N鹽酸水溶液(26ml,52mmol)。將混合物於60℃進行2小時加熱攪拌。將反應混合物冷卻後,以2N氫氧化鈉水溶液調整成pH7,以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥,於減壓下濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-乙酸乙酯)精製,獲得(E)-1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基哌啶-1-基)磺醯基)乙烯基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(998mg,92%)。
MS(ESI)m/z=420(M+H)+
(反應1-5)
Figure TWI615394BD00023
於(E)-1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基哌啶-1-基)磺醯基)乙烯基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(994mg,2.37mmol)之甲醇(24ml)溶液中,於室溫依序加入氰化鉀(188mg,2.84mmol)及乙酸銨(237mg,3.08mmol)。將混合物於60~70℃進行3小時加熱攪拌。將反應混合物冷卻後,於減壓下濃縮,以乙酸乙酯稀釋。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗滌後,以無水硫酸鎂乾燥,於減壓下濃縮。將獲得之殘渣進行矽膠管柱層析(二氯甲烷-乙酸乙酯)精製,獲得(E)-4-胺基-1-((4-(5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)-2,6-二甲基苯乙烯基)磺醯基)哌啶-4-甲腈(681mg,68%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.3(6H,s),1.7(2H,m),2.0(2H,m),2.3(6H,s),2.7(2H,s),2.9(2H,m),3.4(2H,m),6.9(1H,d,J=1.59Hz),7.1(2H,s),7.4(1H,d,J=15.9Hz),11.2(1H,brs)
Figure TWI615394BD00024
於(E)-4-胺基-1-((4-(5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)-2,6-二甲基苯乙烯基)磺醯基)哌啶-4-甲腈(675mg,1.50mmol)之甲醇(7.5ml)與二甲基亞碸(0.195ml)溶液中,於室 溫依序緩慢滴加2N氫氧化鈉水溶液(1.6ml,1.6mmol)與30%過氧化氫水(0.2ml,1.95mmol)。將混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中加入乙酸乙酯、己烷、飽和氯化銨水溶液。濾取析出之固體、洗滌、乾燥,獲得(E)-4-胺基-1-((4-(5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)-2,6-二甲基苯乙烯基)磺醯基)哌啶-4-羧醯胺(498mg,72%)。
MS(ESI)m/z=464(M+H)+
Figure TWI615394BD00025
將(E)-4-胺基-1-((4-(5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)-2,6-二甲基苯乙烯基)磺醯基)哌啶-4-羧醯胺(1.3g,2.8mmol)與氫氧化鈀/碳(Pd 20%)(約50%水濕潤品)(1.3g)的甲醇(21ml)-二甲基甲醯胺(7ml)混合物於氫氣環境下,於室溫攪拌4小時。將反應混合物過濾、洗滌後,將濾液於減壓下濃縮,獲得4-胺基-1-((4-(5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)-2,6-二甲基苯乙基)磺醯基)哌啶-4-羧醯胺(998mg,77%)。
MS(ESI)m/z=466(M+H)+
Figure TWI615394BD00026
於4-胺基-1-((4-(5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶 -1-基)-2,6-二甲基苯乙基)磺醯基)哌啶-4-羧醯胺(120mg,0.258mmol)、4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(69mg,0.309mmol)與二異丙基乙胺(0.09ml,0.516mmol)之二甲基甲醯胺(2.5ml)溶液中,添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(118mg,0.309mmol)。將混合物於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物以水淬滅後,以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後、以無水硫酸鈉洗滌後,於減壓下濃縮,獲得1-((4-(5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)-2,6-二甲基苯乙基)磺醯基)-4-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺)哌啶-4-羧醯胺(150mg,67%)。
MS(ESI)m/z=672(M+H)+。
Figure TWI615394BD00027
於1-((4-(5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)-2,6-二甲基苯乙基)磺醯基)-4-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺)哌啶-4-羧醯胺(150mg,0.223mmol)之第三丁醇(2.5ml)與乙醇(2.5ml)之混合液中,於0℃加入第三丁醇鉀(75mg,0.670mmol)。將混合物於氮氣流下於50℃進行1.5小時加熱攪拌。將反應混合物冷卻後以水稀釋,以飽和氯化銨水溶液淬滅,以二氯甲烷萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗滌後,以無水硫酸鈉乾燥,於減壓下濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製,獲得1-(4-(2-((2-(4-氟-3-(三氟甲氧 基)苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)-3,5-二甲基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(118mg,81%)。
MS(ESI)m/z=654(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.40(6H,s),1.71-1.80(2H,m),2.00-2.08(2H,m),2.43(6H,s),3.22(4H,s),3.47-3.57(2H,m),3.80-3.88(2H,m),7.01(2H,s),7.50-7.57(1H,m),7.97-8.04(1H,m),8.05-8.12(1H,m)
使用適當的羧酸起始原料、試藥。溶劑,與實施例1之反應1-8、反應1-9進行同樣操作,合成以下所示之實施例化合物。
(化合物2-5)
[表1]
Figure TWI615394BD00028
實施例2
1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(化合物6)
Figure TWI615394BD00029
將依WO2010/126030(A1)之流程2、流程3、及流程12記載之方法合成之2-(3-(三氟甲基)苯基)-8-(乙烯基磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮(150mg,0.387mmol)、1-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(169mg,0.542mmol)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(45mg,0.077mmol)、三第三丁基膦四氟硼酸(22mg,0.077mmol)與甲基二環己胺(0.123ml,0.581mmol)之N-甲基-2-吡咯烷酮(0.97ml)混合物,於氮氣流下於100℃進行1小時加熱攪拌。將反應混合物冷卻後以水淬滅,以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗滌後,以無水硫酸鈉乾燥,於減壓下濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯-己烷)精製,獲得(E)-1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙烯基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(197mg,82%)。MS(ESI)m/z=618(M+H)+。
(反應2-2)
Figure TWI615394BD00030
將(E)-1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙烯基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(195mg,0.316mmol)與氫氧化鈀/碳(Pd20%)(約50%水濕潤品)(195mg,0.139mmol)之2,2,2-三氟乙醇(6ml)混合物,於氫氣環境於室溫進行14小時攪拌。過濾混合物後將濾液於減壓下濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯-己烷)精製,獲得1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(121mg,62%)。
MS(ESI)m/z=620(M+H)+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.40(6H,s),1.72-1.81(2H,m),2.00-2.10(2H,m),2.44(6H,s),3.22(4H,s),3.50-3.58(2H,m),3.80-3.88(2H,m),7.01(2H,s),7.72-7.79(1H,m),7.88-7.94(1H,m),8.16-8.23(1H,m),8.31(1H,s)
實施例3
1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(化合物7)
(反應3)
Figure TWI615394BD00031
使用適當的起始原料、溶劑,依與實施例2為同樣的操作,合成1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(化合物7)。
MS(ESI)m/z=636(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(6H,s),1.70-1.78(2H,m),2.10-2.19(2H,m),2.40(6H,s),3.00-3.07(2H,m),3.19-3.25(2H,m),3.45-3.53(2H,m),3.81-3.88(2H,m),6.94(2H,s),7.35(2H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,brs),7.93(2H,d,J=8.0Hz),9.37(1H,brs)
實施例4
1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(化合物8)
Figure TWI615394BD00032
於環戊酮(42mg,0.500mmol)與4-溴-3,5-二甲基苯 胺(100mg,0.500mmol)的乙酸(0.5ml)混合物中於室溫添加氰化三甲基矽烷(0.063ml,0.500mmol)。將混合物於氮氣流下、室溫攪拌1.5小時。將反應混合物放入28%氨水(1ml)中淬滅後後以水稀釋,並以二氯甲烷萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗滌後,以無水硫酸鈉乾燥,於減壓下濃縮,獲得1-((4-溴-3,5-二甲基苯基)胺基)環戊烷甲腈為粗製產物(152mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ:1.83-1.92(4H,m),2.07-2.15(2H,m),2.33-2.42(2H,m),2.37(6H,m),3.71(1H,brs),6.56(2H,s)
Figure TWI615394BD00033
於1-((4-溴-3,5-二甲基苯基)胺基)環戊烷甲腈(145mg,0.495mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中,於室溫加入2,2,2-三氯乙醯基異氰酸酯(0.070ml,0.593mmol)。將混合物於氮氣流下於室溫攪拌1小時。
於反應混合液中依序加入三乙胺(0.103ml,0.742mmol)、水(0.045ml)及甲醇(0.10ml)後,將混合物於氮氣流下加熱回流1.5小時。將反應混合物冷卻後,以水稀釋,以1N鹽酸水溶液調整pH為5後,以二氯甲烷萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗滌後,以無水硫酸鈉乾燥,於減壓下濃縮,獲得1-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-4-亞胺基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-酮粗製產物。
MS(ESI)m/z=336,338(M+H)+。
Figure TWI615394BD00034
將1-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-4-亞胺基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-酮(於前反應獲得之粗製產物)的乙酸(1.0ml)與水(0.25ml)的混合物於氮氣流下,於65℃加熱攪拌1.5小時。再加入乙酸(1.0ml)與水(0.25ml)後,將混合物於氮氣流下於65℃加熱攪拌17小時。將反應混合物冷卻後,以水稀釋,以飽和碳酸氫鈉水溶液調整成pH8,並以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗滌後,以無水硫酸鈉乾燥,於減壓下濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯-己烷)精製,獲得1-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(121mg)。
MS(ESI)m/z=337,339(M+H)+。
Figure TWI615394BD00035
使用適當的起始原料、溶劑,依與實施例2為同 樣的操作,獲得1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(化合物8)。
MS(ESI)m/z=662(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.36-1.44(2H,m),1.60-1.70(4H,m),1.82-1.91(2H,m),1.91-2.06(4H,m),2.38(6H,s),3.01-3.09(2H,m),3.22-3.30(2H,m),3.30-3.42(2H,m),3.70-3.77(2H,m),7.03(2H,s),7.57(2H,d,J=8.4Hz),8.14(2H,d,J=8.4Hz)
實施例5
1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-8-甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(化合物9)
Figure TWI615394BD00036
使用4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯作為起始原料,並使用適當溶劑,依與實施例4為同樣的操作,獲得1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=777(M+H)+。
Figure TWI615394BD00037
於1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯(11.7mg,0.015mmol)的二氯甲烷(0.13ml)混合液中,於室溫加入三氟乙酸(0.05ml,0.673mmol)。將混合物於氮氣流下於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮,獲得1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮2三氟乙酸鹽(13.6mg)。
MS(ESI)m/z=677(M+H)+。
(反應5-3)
Figure TWI615394BD00038
於1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮2三氟乙酸鹽(21.1mg,0.022mmol)之甲酸(0.033ml)混合物中加入37%甲醛水溶液(0.055ml)。將混合物於氮氣流下於80℃進行3小時加熱攪拌。將反應混合物濃縮後,殘渣以乙酸乙酯稀釋。將有機層以稀氫氧化鈉水溶液洗滌後,以無水硫酸鎂乾燥,於減壓下濃縮。將獲得之殘渣以管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製,獲得1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-8-甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(4.5mg,30%)
MS(ESI)m/z=691(M+H)+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.76-1.84(2H,m),1.92-2.02(2H,m),2.02-2.12(4H,m),2.38(3H,s),2.46(6H,s),2.81-2.88(2H,m),2.92-3.02(2H,m),3.23(4H,s),3.51-3.60(2H,m),3.72-3.80(2H,m),7.01(2H,s),7.48(2H,d,J=8.0Hz),8.10(2H,d,J=8.0Hz)
實施例6
5-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-2-氧雜-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(化合物10)。
(反應6)
Figure TWI615394BD00039
使用氧雜環丁烷-3-酮作為起始原料,並使用適當溶劑,依與實施例4為同樣的操作,獲得5-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-2-氧雜-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮。
MS(ESI)m/z=650(M+H)+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.69-1.77(2H,m),2.12-2.22(2H,m),2.45(6H,s),3.03-3.11(2H,m),3.22-3.29(2H,m),3.46-3.53(2H,m),3.84-3.91(2H,m),4.86(2H,d,J=7.2Hz),5.03(2H,d,J=7.2Hz),7.07(2H,s),7.35(2H,d,J=8.4Hz),7.98(2H,d,J=8.4Hz),8.56(1H,s),10.34(1H,s)
實施例7
4-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-4,6-二氮雜螺[2.4]庚烷-5,7-二酮(化合物11)
(反應7-1)
Figure TWI615394BD00040
將2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯(300mg,0.965mmol)、1-胺基環丙烷羧酸(195mg,1.93mmol)、碘化銅(I)(37mg,0.194mmol)與二氮雜雙環十一烯(0.50ml,3.35mmol)之二甲基乙醯胺(2.6ml)混合物,於氮氣流下、120℃進行3小時加熱攪拌。將反應混合物以矽膠管柱層析(Wakosil C18,乙腈-水(0.1%甲酸)精製,獲得1-((4-溴-3,5-二甲基苯基)胺基)環丙烷羧酸(219mg,80%)。
MS(ESI)m/z=284,286(M+H)+。
Figure TWI615394BD00041
於1-((4-溴-3,5-二甲基苯基)胺基)環丙烷羧酸(198mg,0.697mmol)之乙酸(3ml)與二氯甲烷(1.5ml)混合物中,於室溫加入氰酸鉀(424mg,5.23mmol)。將混合物於室溫進行1小時攪拌後,於60℃進行2小時加熱攪拌。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液調整為pH8後,以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗滌後,以無水硫酸鈉乾燥,於減壓下濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯-己烷)精製,獲得4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-4,6-二氮雜螺[2.4]庚烷-5,7-二酮(49mg,23%)
MS(ESI)m/z=309,311(M+H)+。
Figure TWI615394BD00042
使用適當的起始原料、溶劑,依與實施例2為同樣的操作,獲得4-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-4,6-二氮雜螺[2,4]庚烷-5,7-二酮(化合物11)。
MS(ESI)m/z=634(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.99-1.03(2H,m),1.19-1.27(4H,m),1.58-1.64(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.35(6H,s),2.99-3.04(2H,m),3.22-3.29(2H,m),3.67-3.73(2H,m),6.95(2H,s),7.56(2H,d,J=8.4Hz),8.12(2H,d,J=8.4Hz)
實施例8
1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(化合物12)
(反應8)
Figure TWI615394BD00043
使用適當的起始原料、溶劑,依與實施例2為同樣的操作,獲得1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮。
MS(ESI)m/z=646(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.40-1.48(2H,m),1.62-1.71(4H,m),1.88-1.97(2H,m),1.97-2.08(4H,m),2.41(6H,s),3.03-3.10(2H,m),2.29-3.34(2H,m),3.38-3.47(2H,m),3.72-3.79(2H,m),7.06(2H,s),7.84(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),8.02(1H,d,J=7.6Hz),8.33(1H,d,J=7.6Hz),8.38(1H,s)
試驗例
針對本發明之化合物,對於介由人類PTH1R之cAMP產生能力、介由大鼠受體之cAMP產生能力、使用人類肝微粒體之代謝安定性、使用大鼠肝細胞之代謝安定性、於TPTX大鼠模式之血清鈣濃度上昇作用的各試驗結果,如試驗例1~5。又,作為比較化合物,使用表2所示WO2010/126030A1記載的化合物。
[表2]
Figure TWI615394BD00044
試驗例1:於人類PTH1R之化合物之體外cAMP信 號活性之測定
(胜肽)
人類PTH(1-34)及降鈣素由胜肽研究所(日本、大阪)購買,溶於10mM乙酸成為1mM,於-80℃冷凍庫保存。
(細胞培養)
細胞於添加了10%胎牛血清(Hyclone)、100單位/ml盤尼西林G、及100μg/ml硫酸鏈黴素(Invitrogen Corp)的Dulbecco修飾Eagle培養基(DMEM)中,於含5CO2的加濕氣體環境中,於37℃培養。
將未表現PTH1R的LLC-PK1細胞、及LLC-PK 1的1個細胞過度表現9.5×105個人類PTH1R的HKRK-B7使用於cAMP信號傳達分析(Takasu et al.,J.Bone.Miner.Res.14:11-20,1999)。
(cAMP刺激)
將HKRK-B7或LLC-PK1細胞以1×105個細胞/孔的量接種在96孔盤,培養1晚。次日,加入含有人類PTH(1-34)或化合物之50μl的cAMP分析緩衝液(DMEM、2mM IBMX、0.2mg/ml牛血清白蛋白、35m MHepes-NaOH、pH7.4),放置於37℃的培養箱中培養20分鐘。去除培養基後,將細胞以100μl的cAMP分析緩衝液洗滌1次。為了冷凍細胞,將板子置於乾冰粉末上,之後從乾冰取出。使用40μl的50mMHCl使細胞熔解,在乾冰上使其再度冷凍。使用市售的cAMP ElA套組(Biotrack cAMP EIA system,GE healthcare)測定細胞內cAMP之產生量。
(以於體外cAMP誘導能力之測定之計算20%有效 濃度(EC20)及50%有效濃度(EC50))
使用由可變梯度製成的S字形用量反應式進行解析,將於100nM之人類PTH(1-34)之cAMP信號活性作為100%,計算各化合物顯示20%或50%cAMP信號活性之濃度,定義為EC20或EC50。
HKRK-B7細胞之結果如表3。
又,於LLC-PK1細胞中的cAMP反應程度低於在HKRK-B7細胞中的程度。
Figure TWI615394BD00045
試驗例2:大鼠PTH1R中之化合物之體外cAMP信 號活性之測定
將HKRK-B7細胞替換為使用中外製藥建立的過度表現大鼠PTH1R的LLC-PK46_RATO_PTH1R細胞,與試驗例1進行相同測定。
使用LLC-PK46_RATO_PTH1R細胞而得的結果如表4。
於大鼠PTH1受體之體外cAMP信號活性之EC20值,與在人類PTH1R之體外cAMP信號活性之EC20值呈現良好的相關關係。針對EC50值,大鼠與人類之間亦呈現良好的相關關係。
Figure TWI615394BD00046
試驗例3:使用人類肝微粒體之代謝安定性試驗
於0.1M磷酸緩衝液(PH7.4)中,將人類肝微粒體與化合物或比較例在NADPH共存下於37℃溫育既定時間。各反應時間之母化合物濃度使用LC/MS/MS測定,從殘存率相對於反應時間的斜度,計算出固有廓清率(μl/min/mg protein)。
<分析條件>
化合物濃度:1μM
微粒體:0.5mg/mL
NADPH:1mM
反應時間:0、5、15及30分鐘
結果如表5。化合物1~11比起比較例1~6,對於人類肝微粒體顯示較高的代謝安定性。
Figure TWI615394BD00047
試驗例4:使用大鼠肝細胞之代謝安定性試驗
從大鼠(SD、雌性)的肝臟利用膠原蛋白酶(collagenase)回流法製備肝細胞。添加實施例化合物或比較例,於37℃溫育既定時間後添加反應停止液。於各反應時間之母化合物濃度,使用LC/MS/MS測定,從殘存率對於反應時間之斜度計算出固有廓清率(μL/106個細胞/分鐘)。
<分析條件>
細胞濃度:1×106個細胞/mL
化合物濃度:1μM
培養基:Williams’medium E
反應時間:0、15、30、60、120及240分鐘
反應停止液:乙腈/2-丙醇(4/6、v/v)
結果如表6。化合物2、4、5、7、8、9、10、11之化合物比起比較例1、2、3、5、6,大鼠肝細胞代謝安定性有所提高。
[表6]
Figure TWI615394BD00048
試驗例5:於TPTX大鼠模式之血清鈣濃度上昇作用
從日本Charles River(股)公司(厚木飼育中心)取得4週大的雌性Crl:CD(SD)大鼠,於20~26℃、濕度35~75%的標準實驗室條件下馴化1週。使大鼠自由攝取自來水及含1.1%鈣、1.0%磷酸及250IU/100g的維生素D3的標準囓齒動物飼料(CE-2)(日本Clea(股)公司)。
對於5週大的大鼠實施TPTX。對於一部分的個體實施偽手術(Sham)。使用的TPTX大鼠,係選擇手術4日後血清鈣濃度低於8mg/dL的個體。手術5日後,依據在手術4日後測得之血清鈣濃度與體重,以5隻為1群,分成8個TPTX群及1個Sham群。對於Sham群及TPTX-載運體(Vehicle)群,以 10mL/kg的用量僅經口投予溶劑。對於TPTX-各檢體群,將各檢體以30mg/10mL/kg的用量溶於溶劑並分別經口投予。溶劑組成,係使用以10%二甲基亞碸(和光純藥工業(股)公司)、10%Cremophor EL(Sigma Aldrich Japan合同會社)、20%羥基丙基-β-環糊精(日本食品化工(股)公司)、甘胺酸(和光純藥工業(股)公司),調整為pH10者。在即將開始各投予前預先抽血(pre),投予2、6、10及24小時後也抽血,測定血清鈣濃度。各次抽血係於異氟烷(isoflurane)吸入麻醉下從頸靜脈進行。
血清之鈣之測定。將從抽取的血液以離心分離取得之血清使用自動分析裝置TBA-120FR(東芝醫學系統(股)公司)測定。
針對動物試驗之統計解析。數據以平均值+標準誤差(SE)表示。統計上顯著性係使用SAS前臨床套裝軟體(Ver.5.00.010720、SAS In statute Japan,Tokyo,Japan)決定。p值<0.05的視為在統計上為顯著。由2群的t檢定,相對於TPTX-Vehicle群,顯示#P<0.05,相對於比較例1之群,顯示*P<0.05,相對於比較例2之群,顯示ʃP<0.05。
血清鈣濃度之Pre值,於Sham群為9.9mg/dL、於TPTX各群為5.3~6.2mg/dL。針對各化合物投予後直到24小時的血清鈣濃度,將距Pre值的變化量平均得到的值表示在圖1。又,各化合物投予後之血清鈣濃度之峰部,在任一化合物均為投予6小時後、或10小時後。
大鼠肝細胞代謝安定性高的化合物6、化合物7、化合物8,距pre值之正的變化量大,於經口投予認定有強的 血清鈣濃度上昇作用。另外,大鼠肝細胞代謝安定性低的化合物1、比較例1、比較例2的距Pre值的正變化量,比化合物6、化合物7、化合物8為小。尤其,化合物7、化合物8比起比較例1、比較例2在統計上為優越。
再者,大鼠肝細胞代謝安定性高的化合物6、化合物7、化合物8,於投予後6小時或10小時後時,就各化合物之最大值顯示7.8~8.5mg/dL的值,達成了副甲狀腺機能低下症患者中之血清鈣濃度之治療目標範圍7.6~8.8mg/dL。另外,大鼠肝細胞代謝安定性低的化合物1、比較例1、比較例2,在全部測定時間均未達到此治療目標範圍。
由以上的試驗結果可知,在強制表現大鼠PTH1R的細胞中,顯示強cAMP信號活性,且對於在大鼠肝細胞的代謝顯示高安定性的化合物6、化合物7、化合物8,於大鼠認定在經口投予下顯示強血清鈣濃度上昇作用。此等化合物在強制表現人類PTH1R的細胞具有cAMP信號活性,且人類肝微粒體代謝安定性比起比較化合物為高,被期待以經口投予對於副甲狀腺機能低下症患者有高治療效果。再者,對於與化合物6、化合物7、化合物8為同程度之在強制表現人類PTH1R之細胞中顯示cAMP信號活性與人類肝微粒體代謝安定性的一般式(1)表示的化合物,也被期待對於副甲狀腺機能低下症患者有高治療效果。
產業上利用性
依本發明,提供有強的類似PTH作用與高代謝安定性的化合物。又,依本發明,提供用於骨質疏鬆症、骨折、 無動力性骨病變、軟骨發育不全、軟骨發育不全症、骨軟化病、變形性關節症、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷血症、或腫瘤性石灰沈著症等之預防及/或治療、或幹細胞驅動的醫藥。

Claims (7)

  1. 一種化合物或其在藥理學上可容許之鹽,其中,該化合物係選自於由以下所構成之群組:1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮;1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮;以及1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其在藥理學上可容許之鹽,其中,該化合物為1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其在藥理學上可容許之鹽,其中,該化合物為1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其在藥理學上可容許之鹽,其中,該化合物為1-(3,5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙基)苯基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮。
  5. 一種醫藥組合物,含有如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其在藥理學上可容許之鹽作為有效成分。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組合物,該醫藥組合物經口投予。
  7. 一種用以活化細胞內cAMP反應之醫藥組合物,含有如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其在藥理學上可容許之鹽作為有效成分。
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