ES2663797T3 - Derivados de hidantoína - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula general (1) a continuación o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** donde R1 y R2 son independientemente: 1) hidrógeno; 2) átomo de halógeno; 3) un grupo alquilo que comprende uno o dos carbonos que pueden estar sustituidos con uno a cinco átomos de flúor; o 4) un grupo alcoxi que comprende uno o dos carbonos que pueden estar sustituidos con uno a cinco átomos de flúor, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno; o R1 y R2 se unen entre sí para formar un grupo representado por la fórmula siguiente: **(Ver fórmula)** (donde cada * indica la posición de unión con la porción fenilo); y R3 y R4 son independientemente un grupo metilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de flúor; o R3 y R4, junto con un átomo de carbono unido, forman un anillo carbocíclico de tres a seis miembros (donde, uno de los átomos de carbono que forman el anillo puede reemplazarse por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o átomo de nitrógeno sustituido con metilo o no sustituido).
Description
Derivados de hidantoína
5 Campo técnico
La presente invención se refiere a productos farmacéuticos que comprenden como ingrediente activo un derivado de hidantoína que tiene una alta estabilidad metabólica y exhibe un potente efecto de tipo PTH.
10 Técnica antecedente
La hormona paratiroidea (PTH) se une al receptor PTH1 (PTH1R), que es un receptor acoplado a proteína G (GPCR), para activar la proteína G, y luego causa la activación de al menos una cascada de señalización tal como cascada de AMP cíclico (cAMP)/proteína quinasa A. La PTH se conoce como una hormona que actúa sobre las 15 células diana en el riñón y el hueso para regular la homeostasis del calcio (Ca) y el fósforo (Pi) (Documento no patente 1). La PTH mantiene el nivel de concentración de Ca en suero principalmente a través de acciones directas
o indirectas en el tracto gastrointestinal, el hueso y el riñón. La PTH promueve la reabsorción de Ca desde los túbulos renales y por lo tanto suprime la excreción de Ca en el cuerpo hacia el exterior. También aumenta la síntesis de una enzima que convierte la vitamina D en vitamina D activa en el riñón, y por lo tanto contribuye a facilitar la
20 absorción activa de Ca mediada por vitamina D del tracto gastrointestinal. Además, la PTH mejora la diferenciación de los osteoclastos indirectamente a través de los osteoblastos y promueve la liberación de Ca del hueso. Se cree que estas acciones de PTH ocurren principalmente a través de la elevación cíclica de adenosina 3',5'-monofosfato (cAMP) y/o activación de fosfolipasa C (PLC) que ocurre cuando la PTH se une al PTH1R.
25 En humanos, las preparaciones de PTH [PTH (1-34) y PTH (1-84)] tienen un poderoso efecto osteogénico e inducen aumentos significativos en la densidad mineral ósea (DMO) y la resistencia ósea. Actualmente, la mayoría de los medicamentos contra la osteoporosis, disponibles para humanos son inhibidores de la resorción ósea, y el único tipo de fármaco osteogénico que aumenta activamente la DMO es la preparación de PTH. La preparación de PTH se considera como uno de los tratamientos más eficaces para la osteoporosis (Documento no patente 2); sin embargo,
30 dado que es un péptido, debe administrarse por un método invasivo. Por lo tanto, existe una expectativa para la producción de un agente farmacéutico que tenga efectos similares a la PTH y que pueda administrarse de forma no invasiva.
El hipoparatiroidismo es una enfermedad metabólica que exhibe hipocalcemia e hiperfosfatemia causada por la
35 insuficiencia de PTH secretada por la glándula paratiroides y una variedad de síntomas asociados. Las preparaciones activas de vitamina D y los agentes de Ca se utilizan para el tratamiento del hipoparatiroidismo; sin embargo, dado que el mecanismo regulador mediado por la PTH no funciona, no se obtiene un efecto terapéutico suficiente. Además, dado que las formulaciones activas de vitamina D aumentan la excreción urinaria de Ca, el tratamiento a largo plazo sugiere un mayor riesgo de nefropatía. Para resolver estos problemas, hay una
40 investigación en curso de terapia de reemplazo que usa preparaciones de PTH contra esta enfermedad; y se intentó llevar a cabo varias administraciones invasivas por día o una administración continua usando una bomba para obtener suficiente eficacia (Documento no patente 3). Por lo tanto, para el tratamiento del hipoparatiroidismo, es deseable la generación de un agente farmacéutico que tenga efectos similares a la PTH y que también pueda administrarse de forma no invasiva.
45 También, se desea un agente farmacéutico que tenga efectos de tipo PTH que también se puedan administrar de forma no invasiva para el tratamiento de enfermedades tales como fractura, enfermedad ósea adinámica, acondroplasia, hipocondroplasia, osteomalacia, osteoartritis, artritis, trombocitopenia, hiperfosfatemia y calcinosis tumoral.
50 En tales circunstancias, los presentes inventores presentaron una solicitud de patente por adelantado basándose en su descubrimiento de que el compuesto representado por la fórmula (A):
55 [El documento de patente 1 puede ser referencia para W, X, Y, m, n, R1, R2, R33 y R34 en la fórmula] y sus sales farmacológicamente aceptables son útiles como compuestos que tienen efectos similares a la PTH, o más preferiblemente, como un agonista de PTH1R, y son útiles para la prevención y/o tratamiento de osteoporosis, fracturas, osteomalacia, artritis, trombocitopenia, hipoparatiroidismo, hiperfosfatemia o calcinosis tumoral o
60 movilización de células madre (Documento de patente 1).
donde R1 y R2 son independientemente:
5 1) átomo de hidrógeno;
2) átomo de halógeno;
3) un grupo alquilo que comprende uno o dos carbonos que pueden estar sustituidos con uno a cinco átomos de 10 flúor; o
4) un grupo alcoxi que comprende uno o dos carbonos que pueden estar sustituidos con uno a cinco átomos de flúor, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno; o R1 y R2 se unen entre sí para formar un grupo representado por la fórmula siguiente:
15
(donde cada * indica la posición de unión con la porción fenilo); y
20 R3 y R4 son independientemente un grupo metilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de flúor; o
R3 y R4, junto con un átomo de carbono unido, forman un anillo carbocíclico de tres a seis miembros (donde, uno de los átomos de carbono que forman el anillo puede reemplazarse por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno sustituido con metilo o no sustituido).
25 En la presente invención, un compuesto en el que la combinación de R1 y R2 es un grupo trifluorometilo y un átomo de hidrógeno, y en el que R3 y R4, junto con un átomo de carbono unido, forman un anillo de ciclopentilo, puede excluirse de los compuestos representados por la fórmula (1) mencionados anteriormente.
30 [2] El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de [1], en donde R1 y R2 se seleccionan de las siguientes combinaciones:
1) R1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi (con la condición de que R1 y R2 no sean ambos átomos de hidrógeno); 35 2) R1 es un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi, y R2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
3) R1 y R2 se unen entre sí para formar un grupo representado por la fórmula siguiente:
(donde, cada * indica la posición de unión con la porción fenilo); y R3 y R4 son grupos metilo; o R3 y R4, junto con un átomo de carbono unido, forman un anillo seleccionado de lo que sigue:
(donde * indica la posición de unión con la porción de imidazolidin-2,4-diona).
[3] El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de [1], en donde R1 y R2 se seleccionan de las siguientes combinaciones:
5 1) R1 es un grupo trifluorometoxi y R2 es un átomo de flúor;
2) R1 es un átomo de bromo y R2 es un átomo de hidrógeno;
10 3) R1 es un grupo trifluorometoxi y R2 es un átomo de flúor;
4) R1 es un átomo de flúor y R2 es un grupo trifluorometoxi;
5) R1 es un grupo trifluorometilo y R2 es un átomo de hidrógeno; 15 6) R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo trifluorometoxi;
7) R1 y R2 se unen entre sí para formar un grupo representado por la fórmula siguiente:
20
(donde cada * indica la posición de unión con la porción fenilo); y R3 y R4 son grupos metilo; o
25
R3 y R4, junto con un átomo de carbono unido, forman un anillo seleccionado de lo que sigue:
30 (donde * indica la posición de unión con la porción de imidazolidin-2,4-diona).
[4] El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de [1], en donde R3 y R4 son grupos metilo.
[5] El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de [1], en donde R3 y R4, junto con un átomo de 35 carbono unido, forman un anillo seleccionado de lo que sigue:
(donde * indica la posición de unión con la porción de imidazolidin-2,4-diona). 40
[6] El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de [1], en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
1-(4-(2-((2-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-4-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)-3,5-dimetilfenil)45 5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona;
1-(4-(2-((2-(3-bromofenil)-4-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)-3,5-dimetilfenil)-5,5
dimetilimidazolidin-2,4-diona;
50 1-(4-(2-((2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonilo)etil)-3,5-dimetilfenil)5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona;
En la fórmula, R1 y R2 se seleccionan de las siguientes combinaciones:
1) R1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi (con la condición de que R1 y R2 no sean ambos átomos de hidrógeno); 2) R1 es un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi, y R2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; 3) R1 y R2 se unen entre sí para formar un grupo representado por la fórmula siguiente:
10
en donde, * cada uno indica la posición de unión con la porción fenilo); y R3 y R4 son grupos metilo; o
15
R3 y R4, junto con un átomo de carbono unido, forman un anillo seleccionado de lo que sigue:
- 20
- (donde * indica la posición de unión con la porción de imidazolidin-2,4-diona).
- Los compuestos representados por la fórmula (1) anterior de acuerdo preferiblemente como sigue.
- con la presente invención son más
- 25
- En la fórmula, R1 y R2 se seleccionan de las siguientes combinaciones:
- 1) R1 es un grupo trifluorometoxi y R2 es un átomo de flúor;
- 30
- 2) R1 es un átomo de bromo y R2 es un átomo de hidrógeno; 3) R1 es un grupo trifluorometoxi y R2 es un átomo de flúor;
- 4) R1 es un átomo de flúor y R2 es un grupo trifluorometoxi;
- 35
- 5) R1 es un grupo trifluorometilo y R2 es un átomo de hidrógeno;
- 6) R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo trifluorometoxi;
- 40
- 7) R1 y R2 se unen entre sí para formar un grupo representado por la fórmula siguiente:
(en donde * cada uno indica la posición de unión con la porción fenilo); y 45 R3 y R4 son grupos metilo; o R3 y R4, junto con un átomo de carbono unido, forman un anillo seleccionado de lo que sigue:
5
15
25
35
45
55
65
adinámica, acondroplasia, hipocondroplasia, osteomalacia, osteoartritis, artritis, trombocitopenia, hipoparatiroidismo, hiperfosfatemia, calcinosis tumoral o similares, o movilización de células madre.
Los compuestos o sales de los mismos de acuerdo con la presente invención pueden formularse por métodos convencionales en tabletas, polvos, gránulos finos, gránulos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, trociscos, inhalaciones, supositorios, inyecciones, ungüentos, ungüentos oftálmicos, preparaciones oftálmicas, preparaciones nasales, preparaciones para el oído, cataplasmas, lociones y similares. Los excipientes, aglutinantes, lubricantes, colorantes, correctores y, según sea necesario, estabilizantes, emulsionantes, promotores de la absorción, tensioactivos, ajustadores de pH, conservantes, antioxidantes y similares utilizados comúnmente se pueden usar para la formulación, y se mezclan con ingredientes comúnmente utilizados como materias de preparaciones farmacéuticas y formulados por métodos convencionales.
Por ejemplo, las preparaciones orales se fabrican añadiendo, al compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención, un excipiente, y según sea necesario, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un colorante, un agente corrector y similares y luego formulándolos en polvo, gránulos finos, gránulos, tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas y similares mediante un método convencional.
Ejemplos de estos ingredientes incluyen aceites animales y vegetales tales como aceite de soja, sebo de res y glicérido sintético; hidrocarburos tales como parafina líquida, escualano y parafina sólida; aceites de éster tales como miristato de octildodecilo y miristato de isopropilo; alcoholes superiores tales como alcohol cetoestearílico y alcohol behenílico; resina de silicona; aceite de silicona; tensioactivos tales como éster de ácidos grasos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno y un copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; polímeros solubles en agua tales como hidroxietilcelulosa, ácido poliacrílico, un polímero de carboxivinilo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona y metilcelulosa; alcoholes inferiores tales como etanol e isopropanol; alcoholes polihídricos tales como glicerol, propilenglicol, dipropilenglicol y sorbitol; azúcares tales como glucosa y sacarosa; polvos inorgánicos tales como anhídrido silícico, silicato de aluminio y magnesio y silicato de aluminio; y agua purificada.
Ejemplos de los excipientes incluyen lactosa, almidón de maíz, azúcar blanda blanca, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina y dióxido de silicio.
Ejemplos de los aglutinantes incluyen poli(alcohol vinílico), poli(éter de vinilo), metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, un polímero de bloque de polipropilenglicol-polioxietileno y meglumina.
Ejemplos de los desintegantes incluyen almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina y carboximetilcelulosa cálcica.
Ejemplos de los lubricantes incluyen estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice y aceite vegetal hidrogenado.
Los colorantes usados son aquellos aprobados como aditivos para productos farmacéuticos. Los correctores utilizados son cacao en polvo, alcanfor de menta, empasma, aceite de menta, borneol, corteza de canela en polvo y similares.
Obviamente, estas tabletas y gránulos pueden revestirse con azúcar o recubrirse de otro modo según sea necesario. Las preparaciones líquidas tales como jarabes y preparaciones inyectables se fabrican añadiendo un ajustador de pH, un solubilizante, un agente de ajuste de la tonicidad y similares, y según sea necesario, un agente solubilizante, un estabilizante y similares para el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención y formularlos mediante un método convencional.
El método de fabricación de preparaciones externas no está limitado y se pueden fabricar por métodos convencionales. Específicamente, se pueden usar diversas materias primas comúnmente usadas para productos farmacéuticos, cuasifármacos, cosméticos y similares como materiales de base para la formulación. Ejemplos específicos de los materiales base utilizados incluyen materias primas tales como aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites de éster, ceras, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceite de silicona, surfactantes, fosfolípidos, alcoholes, alcoholes polihídricos, polímeros solubles en agua, minerales de arcilla y agua purificada. Además, pueden agregarse ajustadores de pH, antioxidantes, quelantes, conservantes y fungicidas, colorantes, aromas y similares según sea necesario. Los materiales de base para preparaciones externas de acuerdo con la presente invención no están limitados a estos materiales.
También se pueden mezclar Ingredientes tales como ingredientes que tienen un efecto inductor de la diferenciación, promotores del flujo sanguíneo, bactericidas, agentes antiinflamatorios, activadores celulares, vitaminas, aminoácidos, humectantes y agentes queratolíticos, según sea necesario. Los materiales de base mencionados
La etapa 3 es una síntesis de Strecker de conversión de un derivado de piperidinona (4) en un derivado de aminonitrilo (5). Específicamente, este es un método para hacer reaccionar una piperidinona (4) con cianuro de sodio o
5 cianuro de potasio y cloruro de amonio o acetato de amonio en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol o tetrahidrofurano en presencia/ausencia de agua. La temperatura de reacción es desde temperatura ambiente hasta 80°C, por ejemplo, y el tiempo de reacción es de 2 a 72 horas. El derivado de amino-nitrilo resultante (5) se aísla mediante una técnica común y, si es necesario, se puede purificar por cristalización o cromatografía.
10 La etapa 4 es un método para convertir el grupo nitrilo en un grupo amido en condiciones de hidrólisis básica en presencia de peróxido de hidrógeno. Esta reacción puede realizarse con referencia a Chemistry-A European Journal (2002), 8(2), 439-450, por ejemplo.
La Etapa 5 es un método de hidrogenación de un Compuesto de olefina (6) en un disolvente inerte tal como metanol,
15 etanol, trifluoroetanol, dimetilformamida o dimetilacetamida en presencia de un catalizador tal como carbono con paladio o hidróxido de paladio, respectivamente, bajo una atmósfera de H2. La temperatura de reacción es desde temperatura ambiente hasta 80°C, y la reacción puede realizarse a presión. El derivado de amino-amida resultante
(2) se aísla mediante una técnica común y, si es necesario, se puede purificar por cristalización o cromatografía.
20 El derivado de piperidinona (4) mostrado en el Esquema 2 se puede sintetizar a partir de un derivado de vinilsulfonilo cetal (7) conocido y un derivado de hidantoína-arilbromuro (8). El método sintético para el derivado de piperidina (4) se muestra en el Esquema 3.
5 El derivado de hidantoína (Fórmula 1) puede sintetizarse realizando la reacción de la Etapa 14 de acuerdo con el método de la Etapa 6 y la reacción de la Etapa 15 según el método de la etapa 5. El derivado de hidantoína obtenido (Fórmula 1) se aísla por técnicas comunes, y cuando sea necesario, se puede purificar por cristalización o cromatografía.
10 El derivado de vinilsulfonamida (18) usado en la Etapa 14 puede sintetizarse haciendo referencia a los Esquemas 2, 3 y 12 de WO2010/126030 (A1).
Todos los documentos de la técnica anterior citados en esta memoria descriptiva se incorporan aquí como referencia. 15
El contenido de la presente invención se describirá con más detalle mediante los siguientes ejemplos y ejemplos de prueba; sin embargo, la presente invención no está limitada al contenido de los ejemplos y el ejemplo de prueba. 20 Todos los materiales de partida y reactivos se obtuvieron de proveedores comerciales o se sintetizaron utilizando métodos conocidos. Los espectros de 1H-RMN se midieron usando Mercury300 (fabricado por Varian), ECP-400 (fabricado por JEOL) o 400-MR (fabricado por Varian) con o sin Me4Si como estándar interno (s = singlete, d = doblete, t = triplete, brs = singlete ancho, m = multiplete). La medición de espectrometría de masas se realizó usando un espectrómetro de masas, ZQ2000 (fabricado por Waters), SQD (fabricado por Waters) o 2020 (fabricado por
25 Shimazu).
Ejemplo 1
1-(4-(2-((2-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-4-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)-3,5-dimetilfenil)30 5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (Compuesto 1)
Reacción (1-1)
A una solución de 4-bromo-3,5-dimetilanilina (3.47 g, 17,4 mmol) y diisopropiletilamina (5.3 mL, 30,4 mmol) en DMI (13 mL), se añadió ácido 2-bromoisobutírico (3.86 g, 23.1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 100°C durante una hora. Y luego se añadió 2-bromoisobutirato (496 mg, 2.97 mmol) y diisopropiletilamina (0.8 mL,
4.59 mmol) y la mezcla se agitó a 100ºC durante una hora. 17
Se añadieron metanol (52 mL) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (52 mL, 260 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y luego esta mezcla se agitó a 75ºC durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, seguido de la adición de agua y el ajuste del pH a 5 usando una solución acuosa 1 N de hidrogenosulfato de potasio, y luego se extrajo usando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, luego se secó sobre sulfato
5 de magnesio anhidro, y se concentró para proporcionar
ácido 2-((4-bromo-3,5-dimetilfenil)amino)-2-metil propanoico como producto crudo (5.79 g).
MS(ESI) m/z = 286,288 (M+H)+ 10 (Reacción 1-2)
15 A una mezcla de ácido 2-((4-bromo-3,5-dimetilfenil)amino)-2-metil propanoico (5.79 g del compuesto obtenido de la Reacción 1-1) en diclorometano (62 mL) y ácido acético (62 mL), se añadió cianato de sodio (5.03 g, 59.8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (400 mL) para ajustar el pH a 7-8 usando un hidróxido de sodio acuoso 5 N, y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y
20 luego se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se lavó secuencialmente con acetato de etilo-hexano y luego con diclorometano-hexano para obtener 1-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (3.80 g, 66% )
MS(ESI) m/z = 311, 313 (M+H)+
25 (Reacción 1-3)
30 Una mezcla de 8-(vinilsulfonil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (431 mg, 1.85 mmol), 1-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (575 mg, 1.85 mmol), tris(dibencilidinaacetona)paladio(0) (508 mg, 0.55 mmol), ácido tri-tert-butilfosfina tetrafluorobórico (165 mg, 0.55 mmol), y metildiciclohexilamina (2.1 mL, 9.25 mmol) en Nmetil-2-pirrolidona (18.5 mL) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 110°C durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió, se inactivó con agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y
35 salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de amino-sílice (diclorometano-metanol) para proporcionar
(E)-1-(4-(2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)vinil)-3,5-dimetilfenil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (584 mg, 68%).
40 MS(ESI) m/z = 464 (M+H)+
(Reacción 1-4)
5 A una solución de (E)-1-(4-(2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)vinil)-3,5-dimetilfenil)-5,5-dimet ilimidazolidin-2,4-diona (1.2 g, 2.58 mmol) en tetrahidrofurano (26 mL), se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (26 mL, 52 mmol) gota a gota durante diez minutos. La mezcla se agitó a 60°C durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió, seguido de ajuste de su pH a 7 usando una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N, y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
10 magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano-acetato de etilo) para proporcionar
(E)-1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxopipedidin-1-il)sulfonil)vinil)fenilo)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (998 mg, 92%).
15 MS(ESI) m/z = 420 (M+H)+
(Reacción 1-5)
20 A una solución de (E)-1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxopipedridin-1-il)sulfonil)vinil)fenil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (994 mg, 2.37 mmol) en metanol (24 mL), se añadieron cianuro de potasio (188 mg, 2.84 mmol) y acetato de amonio (237 mg, 3.08 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60-70°C durante tres horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró a presión reducida, y luego se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
25 con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano-acetato de etilo) para proporcionar
(E)-4-amino-1-((4-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-2,6-dimetilestiril)sulfonil)piperidina-4-carbonitrilo (681 mg, 68%).
30 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.3 (6H, s), 1.7 (2H, m), 2.0 (2H, m), 2.3 (6H, s), 2.7 (2H, s), 2.9 (2H, m), 3.4 (2H, m), 6.9 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.1 (2H, s), 7.4 (1H, d, J = 15.9 Hz), 11.2 (1H, brs)
(Reacción 1-6) 35
A una solución de (E)-4-amino-1-((4-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-2,6-dimetilestiril)sulfonil)piperidina-4carbonitrilo (675 mg, 1.50 mmol) en metanol (7.5 mL) y dimetilsulfóxido (0.195 mL) a temperatura ambiente, se
40 añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (1.6 ml, 1.6 mmol) y luego se añadió una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (0.2 mL, 1.95 mmol) lentamente gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron acetato de etilo, hexano y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción. El sólido se recogió por filtración, se lavó y se secó para proporcionar
(E)-4-amino-1-((4-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-2,6-dimetilestirilo)sulfonil)piperidina-4-carboxamida (498 mg, 72%). MS(ESI) m/z = 464 (M+H)+ (Reacción 1-7)
10 Una mezcla de (E)-4-amino-1-((4-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-2,6-dimetilestiril)sulfonil)piperidina-4carboxamida (1.3 g, 2.8 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbón (20% Pd) (humedecido con aproximadamente 50% de agua) (1.3 g) en metanol (21 mL) y dimetilformamida (7 mL) se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó, y luego el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-amino-1-((4-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-2,6
15 dimetilfenetil)sulfonil)piperidin-4-carboxamida (998 mg, 77%).
MS (ESI) m/z = 466 (M+H)+
(Reacción 1-8) 20
A una solución de 4-amino-1-((4-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-2,6-dimetilfenetil)sulfonil)piperidin-4carboxamida (120 mg, 0.258 mmol), ácido 4-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzoico (69 mg, 0.309 mmol) y
25 diisopropiletilamina (0.09 mL, 0.516 mmol) en dimetilformamida (2.5 mL), se añadió O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)1,1,3,3-tetrametiluroniohexafluorofosfato (HATU) (118 mg, 0.309 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua, y luego se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se lavó con sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida para proporcionar
30 1-((4-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-2,6-dimetilfenetil)sulfonil)-4-(4-fluoro-3(trifluorometoxi)benzamida)piperidina-4-carboxamida (150 mg, 67%).
MS(ESI) m/z = 672 (M+H)+ 35 (Reacción 1-9)
40 A una solución mixta de 1-((4-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-2,6-dimetilfenetil)sulfonil)-4-(4-fluoro-3(trifluorometoxi)benzamida)piperidina-4-carboxamida (150 mg, 0.223 mmol) en tert-butanol (2.5 mL) y etanol (2.5 mL), se añadió tert-butóxido de potasio (75 mg, 0.670 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua, se detuvo con una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio, y luego se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano-metanol) para proporcionar
5 1-(4-(2-((2-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-4-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)-3,5-dimetilfenil)5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona 118 mg, 81%).
MS(ESI) m/z = 654 (M+H)+. 1H-RMN (400MHz, CD3OD) δ: 1.40 (6H, s), 1.71-1.80 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.43 (6H, s), 3.22 (4H, s), 3.47-3.57 (2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 7.01 (2H, s), 7.50-7.57 (1H, m), 7.97-8.04 (1H, m), 8.05
10 8.12 (1H, m)
Los siguientes compuestos de los Ejemplos se sintetizaron mediante operaciones similares a las de las Reacciones 1-8 y 1-9 en el Ejemplo 1, usando materiales de partida, reactivos y disolventes de ácido carboxílico apropiados.
15 (Compuesto 2-5)
Tabla 1
- Compuesto
- Material de partida ácido carboxílico Fórmula estructural del compuesto Datos analíticos
- 2
-
imagen33 imagen34 MS(ESI) m/z = 630, 632 (M+H)+. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.30 (6H, s), 1.56-1.63 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.37 (6H, s), 3.00-3.08 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.32-3.41 (2H, m), 3.67-3.73 (2H, m), 7.00 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8,8 Hz), 7.77-7.82 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.13-8.20 (1H, m), 11.10 (1H, brs), 11.70 (1H, brs)
- 3
-
imagen35 imagen36 MS(ESI) m/z = 638 (M+H)+. 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (6H, s), 1.701.78 (2H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.40 (6H, s), 3.00-3.08 (2H, m), 3.20-3.28 (2H, m), 3.44-3.54 (2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 6.94 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 9.6 Hz), 8.02 (1H, brs), 8.08-8.13 (1H, m), 8.20-8.24 (1H, m), 10.10 (1H, brs)
- 4
-
imagen37 imagen38 MS(ESI) m/z = 654 (M+H)+. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.30 (6H, s), 1.58-1.64 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.37 (6H, s), 3.00-3.08 (2H, m), 3.223.31 (2H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 3.683.73 (2H, m), 7.00 (2H, s), 7.76-7.82 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 9.6Hz), 8.05 (1H, dd, J = 9.6, 2 Hz), 11.09 (1H, s), 11.79 (1H, s)
- 5
-
imagen39 imagen40 MS(ESI) m/z = 632 (M+H)+. 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (6H, s), 1.651.73 (2H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.39 (6H, s), 2.98-3.04 (2H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.40-3.52 (2H, m), 3.82-3.90 (2H, m), 6.94 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, s), 8.49 (1H, brs), 10.46 (1H, brs)
20 Ejemplo 2 1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)fenil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona (Compuesto 6)
25
21
(Reacción 2-1)
5 Una mezcla de 2-(3-(trifluorometil)fenil)-8-(vinilsulfonil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-4-ona (150 mg, 0.387 mmol) sintetizada de acuerdo con el método descrito en los Esquemas 2, 3 y 12 de WO2010/126030 (A1), 1-(4-bromo-3,5dimetilfenil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (169 mg, 0.542 mmol), bis(dibencilidinaacetona)paladio (45 mg, 0.077 mmol), ácido tri-tert-butilfosfina tetrafluorobórico (22 mg, 0.077 mmol) y metildiciclohexilamina (0.123 mL, 0.581 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (0.97 mL), se agitó a 100°C durante una hora bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla
10 de reacción se enfrió, se inactivó con agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para proporcionar (E)-1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(3-(trifluorometilo)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)vinil)fenil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona (197 mg, 82%).
15 MS(ESI) m/z = 618 (M+H)+
(Reacción 2-2)
Una mezcla de (E)-1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8il)sulfonil)vinil) fenil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (195 mg, 0.316 mmol) e hidróxido de paladio/carbono (20% Pd) (humedecido con aproximadamente 50% de agua) (195 mg, 0.139 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (6 mL) se agitó a
25 temperatura ambiente durante 14 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para proporcionar 1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en8-il)sulfonil)etil)fenil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (121 mg, 62%).
30 MS(ESI) m/z = 620 (M+H)+. 1H-RMN (400MHz, CD3OD) δ: 1.40 (6H, s), 1.72-1.81 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.44 (6H, s), 3.22 (4H, s), 3.50-3.58 (2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 7.01 (2H, s), 7.72-7.79 (1H, m), 7.88-7.94 (1H, m), 8.16
Ejemplo 3
35 1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,8-triazaspiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)fenil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona (Compuesto 7)
(Reacción 3) 40
Con el uso de materiales de partida y disolventes apropiados, se sintetizó 1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(4(trifluorometoxi)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)fenil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona 5 (Compuesto 7) mediante operaciones similares a las descritas en el Ejemplo 2.
MS(ESI) m/z = 636 (M+H)+. 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (6H, s), 1.70-1.78 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 2.40 (6H, s), 3.00-3.07 (2H, m), 3.19-3.25 (2H, m), 3.45-3.53 (2H, m), 3.81-3.88 (2H, m), 6.94 (2H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, brs), 7.93 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.37 (1H, brs)
10 Ejemplo 4
1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)fenil)-1,3diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona (Compuesto 8)
15 (Reacción 4-1)
20 A una mezcla de ciclopentanona (42 mg, 0.500 mmol) y 4-bromo-3,5-dimetilanilina (100 mg, 0.500 mmol) en ácido acético (0.5 mL), se agregó cianuro de trimetilsililo (0.063 mL, 0.500 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se detuvo con amoniaco acuoso al 28% (1 mL), se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró a presión reducida para proporcionar
25 1-((4-bromo-3,5-dimetilfenil)amino)ciclopentancarbonitrilo como un producto crudo (152 mg).
1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ: 1.83-1.92 (4H, m), 2.07-2.15 (2H, m), 2.33-2.42 (2H, m), 2.37 (6H, m), 3.71 (1H, brs),
6.56 (2H, s)
30 (Reacción 4-2)
A una solución de 1-((4-bromo-3,5-dimetilfenil)amino)ciclopentanocarbonitrilo (145 mg, 0.495 mmol) en 35 diclorometano (5 mL), se añadió 2,2,2-tricloroactilisocianato (0.070 mL, 0.593 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora bajo atmósfera de nitrógeno. 23
Se añadieron trietilamina (0.103 mL, 0.742 mmol), agua (0.045 mL) y metanol (0.10 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1.5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió, seguido de dilución con agua y ajuste de su pH a 5 usando una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, y luego se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró a presión
5 reducida para proporcionar 1-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)-4-imino-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2-ona como un producto crudo.
MS(ESI) m/z = 336, 338 (M+H)+
10 (Reacción 4-3)
Una mezcla de 1-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)-4-imino-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-2-ona (el producto crudo obtenido en
15 la reacción previa) en ácido acético (1.0 mL) ) y agua (0.25 mL) se agitó durante 1.5 horas a 65°C en atmósfera de nitrógeno. Después de la adición adicional de ácido acético (1.0 mL) y agua (0.25 mL), la mezcla se agitó durante 17 horas a 65ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió, seguido de dilución con agua y ajuste de su pH a 8 usando una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a
20 presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para proporcionar
1-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-2,4-diona (121 mg).
25 MS(ESI) m/z = 337, 339 (M+H)+
(Reacción 4-4)
30 Con el uso de materiales de partida y disolventes apropiados, se obtuvo 1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(4(trifluorometoxi)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-ilo)sulfonil)etil)fenil)-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona (Compuesto 8) mediante operaciones similares a las descritas en el Ejemplo 2.
35 MS(ESI) m/z = 662 (M+H)+. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.36-1 (2H, m), 1.60-1.70 (4H. m), 1.82-1.91 (2H, m), 1.91-2.06 (4H, m), 2.38 (6H, s), 3.01-3.09 (2H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 7.03 (2H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz)
Ejemplo 5
1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-ilo)sulfonil)etil)fenil)-8-metil1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (Compuesto 9) (Reacción 5-1)
10 Con el uso de éster tert-butílico del ácido 4-oxopiperidina-1-carboxílico como material de partida, y el uso de un disolvente apropiado, se obtuvo el éster tert-butílico del ácido 1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2)-(4-(trifluorometoxi)fenil)1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)fenil)-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-8-carboxílico mediante operaciones similares a las descritas en el Ejemplo 4.
15 MS(ESI) m/z = 777 (M+H)+.
(Reacción 5-2)
20 A una solución mezclada del éster tert-butílico del ácido 1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,8triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)fenil)-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-8-carboxílico (11.7 mg, 0.015 mmol) en diclorometano (0.13 mL), se añadió ácido trifluoroacético (0.05 mL, 0.673 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se colocó bajo una corriente de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla
25 de reacción se concentró a presión reducida para obtener
1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5] sal de ácido trifluoroacético (13.6 mg) de deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2,4-diona2.
MS(ESI) m/z = 677 (M+H)+. (Reacción 5-3)
A una mezcla de 1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8il)sulfonil)etil) fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2,4-diona 2 sal del ácido trifluoroacético (21.1 mg, 0.022 mmol) y ácido fórmico (0.033 mL), se añadió una solución acuosa al 37% de formaldehído (0.055 mL). La mezcla se colocó
10 bajo una corriente de nitrógeno y se agitó durante tres horas mientras se calentaba a 80°C. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución diluida de hidróxido de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna (diclorometano-metanol) para purificación para obtener
15 1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-ilo)sulfonil)etil)fenil-8-metil1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (4.5 mg, 30%).
MS(ESI) m/z = 691 (M+H)+. 1H-RMN (400MHz, CD3OD) δ: 1.76-1.84 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.02-2.12 (4H, m),
20 7.01 (2H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.0 Hz)
Ejemplo 6
5-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-ilo)sulfonil)etil)fenil)-2-oxa25 5,7-diazaspiro[3.4]octano-6,8-diona (Compuesto 10)
(Reacción 6)
Con el uso de oxetano-3-ona como material de partida y el uso de solventes apropiados, se obtuvo 5-(3,5-dimetil-4(2-((4-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)fenil)-2-oxa-5,7diazaspiro[3.4]octano-6,8-diona mediante operaciones similares a las del Ejemplo 4.
5 MS(ESI) m/z = 650 (M+H)+. 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ: 1.69-1.77 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.45 (6H, s), 3.03
3.11 (2H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.46-3.53 (2H, m), 3.84-3.91 (2H, m), 4.86 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.03 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.07 (2H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.56 (1H, s), 10.34 (1H, s)
Ejemplo 7
10 4-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-ilo)sulfonil)etil)fenil)-4,6diazaspiro[2.4]heptano-5,7-diona (Compuesto 11)
(Reacción 7-1) 15
Una mezcla de 2-bromo-5-yodo-1,3-dimetilbenceno (300 mg, 0.965 mmol), ácido 1-aminociclopropano carboxílico (195 mg, 1.93 mmol), yoduro de cobre (I) (37 mg, 0.194 mmol), y diazabicicloundeceno (0.50 mL, 3.35 mmol) en
20 dimetilacetamida (2.6 mL) se agitó a 120ºC durante tres horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakosil C18, acetonitrilo-agua (0.1% de ácido fórmico)) para proporcionar ácido 1-((4-bromo-3,5-dimetilfenil)amino)ciclopropano carboxílico (219 mg, 80 %).
MS(ESI) m/z = 284, 286 (M+H)+. 25 (Reacción 7-2)
30 A una mezcla de ácido 1-((4-bromo-3,5-dimetilfenil)amino)ciclopropano carboxílico (198 mg, 0.697 mmol) en ácido acético (3 mL) y diclorometano (1.5 mL), cianato de potasio (424 mg, 5.23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y luego se agitó a 60°C durante dos horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio para ajustar el pH a 8, y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se
35 concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para proporcionar 4-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)-4,6-diazaspiro[2.4]heptano-5,7-diona (49 mg, 23%).
MS(ESI) m/z = 309, 311 (M+H)+.
40 (Reacción 7-3)
Con el uso de materiales de partida y disolventes apropiados, se obtuvo 4-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(4(trifluorometoxi)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)fenil)-4,6-diazaspiro[2.4]heptano-5,7-diona 5 (Compuesto 11) mediante operaciones similares a las del Ejemplo 2.
MS(ESI) m/z = 634 (M+H)+. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.99-1.03 (2H, m), 1.19-1.27 (4H, m), 1.58-1.64 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.35 (6H, s), 2.99-3.04 (2H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.67-3.73 (2H, m), 6.95 (2H, s), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz)
10 Ejemplo 8
1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)fenil)-1,3diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona (Compuesto 12)
15 (Reacción 8)
20 Con el uso de materiales de partida y disolventes apropiados, se obtuvo 1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(3(trifluorometil)fenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)fenil)-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona mediante operaciones similares a las del Ejemplo 2.
MS(ESI) m/z = 646 (M+H)+. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.40-1.48 (2H, m), 1.62-1.71 (4H, m), 1.88-1.97 (2H,
25 m), 1.97-2.08 (4H, m), 2.41 (6H, s), 3.03-3.10 (2H, m), 2.29-3.34 (2H, m), 3.38-3.47 (2H, m), 3.72-3.79 (2H, m), 7.06 (2H, s), 7.84 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.38 (1H, s)
Ejemplos de prueba
30 Para los compuestos de la presente invención, se muestran en los Ejemplos de prueba 1 a 5, respectivamente, los resultados de prueba sobre la actividad de la producción de AMPc a través del PTH1R humano, la actividad de la producción de AMPc a través del PTH1R de rata, la estabilidad metabólica utilizando microsomas hepáticos humanos, la estabilidad metabólica usando hepatocitos de rata y la acción calcémica en los modelos de rata TPTX.
Los compuestos descritos en WO2010/126030A1, que se muestran en la Tabla 2, se usaron como compuestos comparativos.
Tabla 2
- Ejemplo comparativo
- Fórmula estructural
- Ejemplo comparativo 1 WO2010/126030A1 Compuesto 792
-
imagen56
- Ejemplo comparativo 2 WO2010/126030A1 Compuesto 799
-
imagen57
- Ejemplo comparativo 3 WO2010/126030A1 Compuesto 800
-
imagen58
- Ejemplo comparativo 4 WO2010/126030A1 Compuesto 878
-
imagen59
- Ejemplo comparativo 5 WO2010/12603OA1 Compuesto 879
-
imagen60
- Ejemplo comparativo 6 WO2010/126030A1 Compuesto 887
-
imagen61
Ejemplo de ensayo 1: Medición de la actividad de la señal de cAMP in vitro de compuestos a través del PTH1R humano
(Péptidos)
5 La PTH (1-34) humana y la calcitonina se compraron de Peptide Institute, Inc. (Osaka, Japón), se disolvieron en ácido acético 10 mM a 1 mM y se almacenaron en un congelador a -80°C.
(Cultivo de células)
10 Se cultivaron células en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con suero bovino fetal al 10% (Hyclone), penicilina G 100 unidades/ml y sulfato de estreptomicina 100 μg/ml (Invitrogen Corp) a 37ºC en una atmósfera humidificada que contenía 5% de CO2.
15 El análisis de transducción de señales de cAMP utilizó células LLC-PK1 que no expresaban las células PTH1R y HKRK-B7, es decir, células LLC-PK1 que sobreexpresaban la PTH1R humana a 9.5 x 105 receptores/célula (Takasu et al., J. Bone. Miner. Res. 14: 11-20, 1999).
(Estimulación AMPc)
20 Se sembraron células HKRK-B7 o LLC-PK1 en una placa de 96 pozos a 1x105 células/pozo y se incubaron durante la noche. Al día siguiente, se añadieron 50 μl de regulador de ensayo cAMP (DMEM, IBMX 2 mM, albúmina de suero bovino 0.2 mg/ml, Hepes-NaOH 35 mM, pH 7.4) que contenían PTH humana (1-34) o cada compuesto y la placa se colocó en una incubadora a 37°C. Las células se incubaron durante 20 minutos. Después de eliminar el medio, las
25 células se lavaron con 100 μl de regulador de ensayo de cAMP una vez. La placa se colocó en polvo de hielo seco para congelar las células y luego se retiró del hielo seco. Las células se sometieron a lisis con 40 μl de HCl 50 mM y se congelaron de nuevo en hielo seco. La cantidad de cAMP intracelular producido se midió usando un kit de EIA de cAMP disponible en el mercado (sistema Biotrack cAMP EIA, GE Healthcare).
30 (Cálculo de 20% de concentración efectiva (EC20) y 50% de concentración efectiva (EC50) en la medición de la capacidad de inducción de cAMP in vitro)
Los análisis se realizaron usando una ecuación de curva de respuesta a la dosis en forma de S de gradiente variable. La actividad de señalización de cAMP de PTH humana (1-34) a 100 nM se definió como 100%, y la 35 concentración a la que cada compuesto muestra 20% o 50% de actividad de señalización de cAMP se calculó como EC20 o EC50.
En la Tabla 3 se muestran los resultados obtenidos con células HKRK-B7.
40 El grado de respuesta de cAMP en células LLC-PK1 fue menor que el grado en células HKRK-B7.
Tabla 3
- Compuesto
-
EC20 (µM)
EC50 (µM)
imagen62 Compuesto EC20 (µM) EC50 (µM)
- Compuesto 1
-
1.3
5.8
imagen63 Compuesto 10 5.0 21
- Compuesto 2
-
2.4
14
imagen64 Compuesto 11 1.5 11
- Compuesto 3
-
1.5
7.2
imagen65 Ejemplo Comparativo 1 1.5 4.8
- Compuesto 4
-
1.6
7.4
imagen66 Ejemplo Comparativo 2 3.1 13
- Compuesto 5
-
1.7
8.1
imagen67 Ejemplo Comparativo 3 2.0 9.0
- Compuesto 6
-
2.0
9.0
imagen68 Ejemplo Comparativo 4 >505 >1000
- Compuesto 7
-
1.1
4.1
imagen69 Ejemplo Comparativo 5 3.1 25
- Compuesto 8
-
1.0
3.6
imagen70 Ejemplo Comparativo 6 3.6 32
- Compuesto 9
-
2.6
12
imagen71 imagen72 imagen73 imagen74
45 Ejemplo de ensayo 2: Medición de la actividad de señalización de cAMP in vitro de los compuestos a través de PTH1R de rata
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto representado por la fórmula general (1) a continuación o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
imagen1 donde R1 y R2 son independientemente: 10 1) hidrógeno;2) átomo de halógeno;15 3) un grupo alquilo que comprende uno o dos carbonos que pueden estar sustituidos con uno a cinco átomos de flúor; o4) un grupo alcoxi que comprende uno o dos carbonos que pueden estar sustituidos con uno a cinco átomos de flúor, 20 con la condición de que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno; oR1 y R2 se unen entre sí para formar un grupo representado por la fórmula siguiente:25imagen2 (donde cada * indica la posición de unión con la porción fenilo); yR3 y R4 son independientemente un grupo metilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de flúor; o30 R3 y R4, junto con un átomo de carbono unido, forman un anillo carbocíclico de tres a seis miembros (donde, uno de los átomos de carbono que forman el anillo puede reemplazarse por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o átomo de nitrógeno sustituido con metilo o no sustituido).35 2. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se seleccionan de las combinaciones siguientes:1) R1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi (con la condición de que R1 y R2 no sean ambos átomos de hidrógeno); 40 2) R1 es un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi, y R2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;3) R1 y R2 se unen entre sí para formar un grupo representado por la fórmula siguiente:- 45
- (donde, cada * indica la posición de unión con la porción fenilo); y
- 50
- R3 y R4 son grupos metilo; o R3 y R4, junto con un átomo de carbono unido, forman un anillo seleccionado de lo que sigue:
34imagen3 (donde * indica la posición de unión con la porción de imidazolidin-2,4-diona).5 3. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se seleccionan de las combinaciones siguientes: 1) R1 es un grupo trifluorometoxi y R2 es un átomo de flúor; 10 2) R1 es un átomo de bromo y R2 es un átomo de hidrógeno; 3) R1 es un grupo trifluorometoxi y R2 es un átomo de flúor; 4) R1 es un átomo de flúor y R2 es un grupo trifluorometoxi; 15 5) R1 es un grupo trifluorometilo y R2 es un átomo de hidrógeno;6) R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo trifluorometoxi; 20 7) R1 y R2 se unen entre sí para formar un grupo representado por la fórmula siguiente:imagen4 (donde cada * indica la posición de unión con la porción fenilo); y R3 y R4 son grupos metilo; o R3 y R4, junto con un átomo de carbono unido, forman un anillo seleccionado de lo que sigue:imagen5 30 (donde * indica la posición de unión con la porción de imidazolidin-2,4-diona). - 4. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que R3 y R4 son grupos 35 metilo.
- 5. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que R3 y R4, junto con un átomo de carbono unido, forman un anillo seleccionado de lo que sigue:
imagen6 40 (donde * indica la posición de unión con la porción de imidazolidin-2,4-diona). - 6. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que el compuesto se 45 selecciona del grupo que consiste en:1-(4-(2-((2-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-4-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonilo)etil)-3,5-dimetilfenil)5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona;50 1-(4-(2-((2-(3-bromofenil)-4-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)-3,5-dimetilfenil)-5,5dimetilimidazolidin-2,4-diona;35
imagen7
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