CN104854106A - 乙内酰脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供下述通式（1）所示的化合物或其药理学上可接受的盐；通式（1）中，R1、R2、R3、R4与权利要求书中记载的定义相同。

Description

乙内酰脲衍生物
技术领域
本发明涉及以具有高代谢稳定性、发挥强力的PTH样作用的乙内酰脲衍生物为有效成分的药品。
背景技术
甲状旁腺激素（PTH）与作为G蛋白偶联受体（GPCR）的PTH1受体（PTH1R）结合，将G蛋白活化，然后使环状AMP（cAMP）/蛋白激酶A级联等中的至少1种信号传递级联活化。PTH作用于骨、肾脏的靶细胞，作为调节钙（Ca）及磷（Pi）稳态的激素为人所知（非专利文献1）。基于PTH的对血清Ca浓度水平的维持主要通过针对消化道、骨及肾脏的直接或间接的作用而进行。PTH促进肾小管对Ca的重吸收，抑制机体内Ca向体外排泄。另外，通过提高在肾脏将维生素D转化为活性型维生素D的酶的合成，从而有助于促进基于活性型维生素D从消化道的Ca吸收。另外，PTH通过成骨细胞等间接促进破骨细胞的分化，从而促进从骨中释出Ca。认为上述PTH的作用主要通过基于腺苷酸环化酶及/或磷脂酶C的受体的活化（基于与PTH1R结合的cAMP产生）而发挥。
对于人而言，PTH制剂 [PTH（1－34）和PTH（1－84）]具有强力的骨形成作用，诱发骨密度和骨强度的显著上升。现在，能为人利用的骨质疏松症治疗药大多是骨吸收抑制药，积极地提升骨密度的骨形成药仅有PTH制剂。虽然认为PTH制剂是骨质疏松症治疗最有效手段之一（非专利文献2），但由于其是肽，所以需要侵入给予。因此，期待创造出具有PTH样作用、并且能非侵入地给予的药剂。
甲状旁腺机能减退是表现出因从甲状旁腺分泌的PTH不足而导致的低Ca血症及高Pi血症、以及随之而来的多种症状的代谢性疾病。在甲状旁腺机能减退的治疗中，使用了活性型维生素D制剂和Ca剂，但由于依赖于PTH的调节机制不发挥作用，所以无法获得充分的治疗效果。此外，活性型维生素D制剂导致尿中Ca排泄的亢进，因此被指出了长期治疗中的肾障碍风险上升。为了解决这些问题，针对本疾病的依赖于PTH制剂的补充疗法的疗效得以增进，但为了得到充分的药效，尝试了1天多次的侵入给予、使用泵进行的持续给予（非专利文献3）。因此，在甲状旁腺机能减退治疗中，也希望创造出具有PTH样作用、并且能非侵入地给予的药剂。
此外，在骨折、无动力性骨病、软骨成长不全、低软骨形成症、骨质软化病、变形性关节病、关节炎、血小板减少症、高磷血症、肿瘤状钙质沉着症等疾病的治疗中，也期待具有PTH样作用、且能非侵入地给予的药剂。
在上述情况下，本申请人发现，下述通式（A）所示的化合物或其药理学上可接受的盐作为具有PTH样作用的化合物（优选PTH1R激动剂）有用，作为骨质疏松症、骨折、骨质软化病、关节炎、血小板减少症、甲状旁腺机能减退、高磷血症或肿瘤状钙质沉着症等的予防及/或治疗、或干细胞动员有用，此前进行了专利申请（专利文献1）。
[化1]
〔式中，W、X、Y、m、n、R1、R2、R33、R34参照专利文献1〕。
但是，对于在临床上价值高的能侵入给予的药剂的创造而言，除了要考虑针对靶标的直接作用之外，还需要考虑药物的吸收、分布、代谢、排泄等体内动态。尤其是，为了能经口给予，期待介由人PTH1R的cAMP产生能力强、并且具有相对于人肝微粒的代谢稳定性高的PTH样作用的药剂。
为了提供能对人经口给予的药剂，通常使用利用使用了模型动物的体内试验进行经口给予并确认效果的方法。作为模型动物，例如，针对甲状旁腺机能减退，已知甲状腺甲状旁腺摘出（TPTX）大鼠。为了发掘具有强PTH样作用和高代谢稳定性、针对甲状旁腺机能减退口服发挥作用治疗药，发掘作用于大鼠PTH1R、并且相对于大鼠代谢酶稳定的化合物，利用TPTX大鼠模型，验证经口给予下的作用的方法是有效的。
在目前的甲状旁腺机能减退的治疗中，血清Ca浓度的治疗目标范围被设定成比正常范围下限稍低的范围（7.6～8.8 mg/dL）（非专利文献4）。大鼠的血清Ca浓度的正常范围为10 mg/dL左右，与人为同一水平，因此，在大鼠病态模型中，达成从人的治疗目标范围（7.6～8.8mg/dL）至人的高钙血症的下限（～11.2mg/dL）的范围的血清Ca浓度对于验证治疗效果来说是重要的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1 : 国际公开第2010/126030号
非专利文献
非专利文献1 : Kronenberg, H.M.等, In Handbook of Experimental Pharmacology, Mundy, G.R., and Martin, T.J., (eds), pp.185-201, Springer-Verlag, Heidelberg (1993)
非专利文献2 : Tashjian and Gagel, J. Bone Miner. Res. 21:354-365 （2006）
非专利文献3 : Rejnmark 等, Osteoporosis Int. Published 0nline: 27 November 2012
非专利文献4 : Winer KK 等, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88(9):4214-4220（2003）。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明发现了具有强PTH样作用和高代谢稳定性的化合物，目的在于提供含有该化合物的能治疗以甲状旁腺机能减退为代表的能通过PTH样作用进行治疗的疾病的药物组合物。
用于解决课题的手段
在上述情况下，本发明人反复进行了研究，结果发现，新发现的本发明的乙内酰脲衍生物在强制表达了人PTH1R的细胞中显现强cAMP产生能力，并且，相对于人肝微粒的代谢具有高稳定性。另外，本发明人首次发现，本发明的化合物在强制表达了大鼠PTH1R的细胞中显示强cAMP产生能力，并且，相对于大鼠肝细胞中的代谢具有高稳定性，进而，在TPTX大鼠模型中，在经口给予下，以30 mg/kg的给予量，将血清Ca浓度恢复至治疗目标范围7.6～8.8mg/dL。该模型动物的结果表明，相对人PTH1R显示强作用、并且在肝微粒中显示高稳定性的通式（1）所示的化合物作为甲状旁腺机能减退的治疗剂有用。
即，本发明涉及以下方案。
〔1〕下述通式（1）所示的化合物或其药理学上可接受的盐；
[化2]
〔式中，
R1及R2在不是R1和R2均为氢原子的条件下，各自独立地为：
1）氢原子、
2）卤原子、
3）可以被1～5个氟原子取代的碳数1～2个的烷基、或
4）可以被1～5个氟原子取代的碳数1～2个的烷氧基；或者，
R1及R2为相互键合而形成的下式表示的基团：
[化3]
（式中的各＊表示与苯基部分的键合部位。）
并且，R3及R4各自独立地为可以被1～3个氟原子取代的甲基；或者，
R3及R4与它们键合的碳原子一起形成碳数3～6的环（此处，形成环的碳原子中的一个可以被氧原子；硫原子；或可以被甲基取代的氮原子取代。）。〕
本发明中，可以从上述通式（1）所示的化合物中，将R1和R2的组合为三氟甲基和氢原子、并且R3及R4与它们键合的碳原子一起环戊基环的化合物除外。
〔2〕〔1〕所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1及R2可从以下的组合中选择：
1）R1为氢原子或卤原子，并且R2为氢原子、三氟甲基或三氟甲氧基（其中，不包括R1和R2均为氢原子的情况）；
2）R1为三氟甲基或三氟甲氧基，并且R2为氢原子或卤原子；
3）R1及R2为相互键合而形成的下式所示的基团：
[化4]
（式中的各＊表示与苯基部分键合的部位。）
并且，R3及R4为甲基；或者，
R3及R4与它们键合的碳原子一起形成选自以下环的环：
[化5]
（式中的＊表示与咪唑烷－2，4－二酮部分键合的部位。）。
〔3〕〔1〕所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1、R2可从以下的组合中选择：
1）R1为三氟甲氧基，并且R2为氟原子；
2）R1为溴原子，并且R2为氢原子；
3）R1为三氟甲基，并且R2为氟原子；
4）R1为氟原子，并且R2为三氟甲氧基；
5）R1为三氟甲基，并且R2为氢原子；
6）R1为氢原子，并且R2为三氟甲氧基；
7）R1、R2为相互键合而形成的下式所示的基团：
[化6]
（式中的各＊表示与苯基部分键合的部位。）
并且，R3及R4为甲基；或者，
R3及R4与它们键合的碳原子一起形成选自以下环的环：
[化7]
（式中的＊表示与咪唑烷－2，4－二酮部分键合的部位。）。
〔4〕〔1〕所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R3及R4为甲基。
〔5〕〔1〕所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R3及R4与它们键合的碳原子一起形成选自以下环的环：
[化8]
（式中的＊表示与咪唑烷－2，4－二酮部分键合的部位。）。
〔6〕〔1〕所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，化合物选自由以下化合物组成的组：
1－（4－（2－（（2－（4－氟－3－（三氟甲氧基）苯基）－4－氧代（oxo）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮；
1－（4－（2－（（2－（3－溴苯基）－4－氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮：
1－（4－（2－（（2－（4－氟－3－（三氟甲基）苯基）－4－氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮；
1－（4－（2－（（2－（3－氟－4－（三氟甲氧基）苯基）－4－氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮；
1－（4－（2－（（2－（2，2－二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯－5－基）－4－氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮；
1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（3－（三氟甲基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮；
1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮）：
1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－1，3－二氮杂螺[4.4]壬烷－2，4－二酮；
1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－8－甲基－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸烷－2，4－二酮；
5－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－2－氧杂－5，7－二氮杂螺[3.4]辛烷－6，8－二酮；及
4－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－4，6－二氮杂螺[2.4]庚烷－5，7－二酮。
〔7〕〔1〕所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，化合物为1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（3－（三氟甲基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮。
〔8〕〔1〕所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，化合物为1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮。
〔9〕〔1〕所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，化合物为1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1,3,8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－1,3－二氮杂螺[4.4]壬烷－2,4－二酮。
〔10〕药物组合物，其含有〔1〕～〔9〕中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
〔11〕〔10〕所述的药物组合物，该药物组合物用于经口给予。
〔12〕药物组合物，其含有〔1〕～〔9〕中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，用于活化细胞内cAMP应答。
〔13〕骨质疏松症、骨折、无动力性骨病、软骨成长不全、低软骨形成症、骨质软化病、变形性关节病、关节炎、血小板减少症、甲状旁腺机能减退、高磷血症或肿瘤状钙质沉着症的预防剂或治疗剂、或干细胞动员剂，其中，含有〔1〕～〔9〕中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
〔14〕疾病的预防或治疗、或干细胞动员方法，其中，所述疾病是骨质疏松症、骨折、无动力性骨病、软骨成长不全、低软骨形成症、骨质软化病、变形性关节病、关节炎、血小板减少症、甲状旁腺机能减退、高磷血症、或肿瘤状钙质沉着症，所述方法包括：向需要骨质疏松症、骨折、无动力性骨病、软骨成长不全、低软骨形成症、骨质软化病、变形性关节病、关节炎、血小板减少症、甲状旁腺机能减退、高磷血症、或肿瘤状钙质沉着症的预防或治疗、或干细胞动员的患者给予药学上有效量的含有〔1〕～〔9〕中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的组合物。
〔15〕〔1〕～〔9〕中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在制造用于治疗骨质疏松症骨质疏松症、骨折、无动力性骨病、软骨成长不全、低软骨形成症、骨质软化病、变形性关节病、关节炎、血小板减少症、甲状旁腺机能减退、高磷血症、或肿瘤状钙质沉着症的预防剂或治疗剂中的应用；或在制造干细胞动员剂中的应用。
〔16〕〔1〕～〔9〕中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其用于骨质疏松症、骨折、无动力性骨病、软骨成长不全、低软骨形成症、骨质软化病、变形性关节病、关节炎、血小板减少症、甲状旁腺机能减退、高磷血症、或肿瘤状钙质沉着症的治疗或预防、或干细胞动员。
另外，本发明提供以甲状旁腺机能减退为代表的可通过PTH样作用治疗的病症的处置方法，所述方法通过给予通式（1）或其盐而进行。
发明的效果
通过本发明，可提供具有强PTH样作用、并且具有高代谢稳定性的乙内酰脲衍生物。通过使用该乙内酰脲衍生物，可治疗以甲状旁腺机能减退为代表的因PTH样作用而导致的病症。
附图说明
[图1] 为表示以30 mg/kg的用量向TPTX大鼠模型经口给予时的、直到给予各化合物后24小时为止的血清Ca浓度平均变化量的图。
具体实施方式
本发明涉及乙内酰脲衍生物及其利用。本发明人首次合成了上述式（1）所示的化合物或其药理学上可接受的盐，并发现了该化合物或其盐是具有强PTH样作用和高代谢稳定性的化合物。
本说明书中的“烷基”是从脂肪族烃除去1个任意的氢原子而衍生出的1价的基团，包括在骨架中不含杂原子或不饱和碳－碳键、含有氢及碳原子的烃基或烃基结构的部分集合。烷基包括直链状及支链状的结构。作为烷基，优选为碳原子数1或2的烷基。作为烷基，具体而言，可举出甲基、乙基，优选为甲基。
本说明书中的“烷氧基”是指键合有上述定义的“烷基”的氧基，优选为碳原子数1或2的烷氧基。具体而言，可举出例如甲氧基、乙氧基，优选为甲氧基。
本说明书中，“可以被A取代的B”表示B中的任意的氢原子可以被任意数量的A取代。
另外，本发明中，对于取代基的数目没有特别限制，可举出例如取代基的数目为1～5个、1～4个、1～3个、1～2个或1个等的情况。
本说明书中的“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本说明书中，化学式中的“＊”是指键合部位。
本发明的上述式（1）所示的化合物具有强PTH样作用，并且具有高代谢稳定性。
本说明书中的“PTH样作用”是指，作用于PTH受体，或作用于经由PTH受体的信号传递系统，产生细胞内cAMP（cAMP：环状腺苷一磷酸）的活性。
本发明中，“强PTH样作用”或“PTH样作用强”是否存在，例如可通过按照J. Bone.Miner. Res. 14:11-20, 1999中记载的方法、进行cAMP信号传递分析、测定cAMP信号活性来确认。具体而言，例如，按照试验例1中记载的方法，使用市售的cAMP EIA试剂盒（例如，Biotrack cAMP EIA system, GE health care），针对强制表达人PTH1R的细胞中的cAMP产生量，以给予100nM的人PTH（1－34）时的cAMP信号活性作为100%，测定各化合物显示20%cAMP信号活性的浓度（EC20）或50%cAMP信号活性的浓度（EC50）。本发明中的“强PTH样作用”或“PTH样作用强”例如是指，通过上述的方法测定的EC20的值（μM）优选为5.0以下，更优选为3.0以下，进一步优选为2.0以下。在EC50的情况下，例如，通过上述的方法测定的值（μM）优选为25.0以下，更优选为15.0以下，进一步优选为10.0以下。
另外，“高代谢稳定性”或“代谢稳定性高”是否存在，可使用常规测定方法确认。例如可使用肝细胞、小肠细胞、肝微粒、小肠微粒体、肝S9等进行确认。具体而言，例如，可通过按照T Kronbach等人的文献（Oxidation of midazolam and triazolam by human liver cytochrome P450IIIA4. Mol. Pharmacol, 1989, 36(1), 89-96）的记载测定肝微粒中的化合物的稳定性而进行确认。更具体而言，可按照试验例3中记载的方法进行确认。本发明的“高代谢稳定性”或“代谢稳定性高”例如是指，上述试验例中记载的使用了人肝微粒的代谢稳定性试验中的清除率（μL/min/mg）的值优选为60以下，更优选为40以下，进一步优选为35以下。尤其是，在上述式（1）中，将R1与R2的组合为三氟甲基与氢原子、并且R3和R4与它们键合的碳原子一起环戊基环的情况除外，可得到高代谢稳定性。
本发明涉及的化合物可以是游离体，但药理学上可接受的盐也包含在本发明中。作为这样的“盐”，可举出例如无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐、酸性或碱性氨基酸盐等。
作为无机酸盐的优选例，可举出例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，作为有机酸盐的优选例，可举出例如乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
作为无机碱盐的优选例，可举出例如钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土金属盐、铝盐、铵盐等，作为有机碱盐的优选例，可举出例如二乙基胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、N，N－二苄基乙二胺盐等。
作为酸性氨基酸盐的优选例，可举出例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等，作为碱性氨基酸盐的优选例，可举出例如精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。
通过将本发明的化合物放置于大气中，有时吸收水分，带有吸附水，或形成水合物，这样的水合物也属于本发明的盐。
此外，本发明的化合物有时吸收其他种类的溶剂，形成溶剂合物，这样的盐也作为式（1）的化合物的盐被包含在本发明中。
本说明书中，为了方便，有时将化合物的结构式表示为一定的异构体，但本发明包括根据化合物的结构而形成的所有几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体及异构体混合物，不限于为了方便而记载的结构式，可以是任一种异构体，也可以是混合物。因此，虽然本发明的化合物中有时存在在分子内具有不对称碳原子的光学活性体及外消旋体，但本发明不受限制，包含它们中的所有。
本发明包括式（1）所示的化合物的所有同位素化合物（isotopes）。本发明化合物的同位素化合物是至少1个原子被原子序数（质子数）相同而质量数（质子和中子的数量和）不同的原子取代而成的化合物。作为本发明化合物中包含的同位素的例子，包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，分别包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。特别地，3H、14C这样的能呈现放射性的衰变的放射性同位素在进行药品或化合物的体内组织分布试验等时有用。稳定同位素不发生衰变，存在量几乎不发生变化，也没有放射性，因而能安全地使用。本发明的化合物的同位素化合物可通过将合成中使用的试剂替换为包含对应的同位素的试剂、按照常规方法而进行转化。
本发明涉及的化合物中，有时也存在结晶多型，但没有特别限制，可以是任一种单一晶型，也可以是晶型混合物。
本发明涉及的化合物包括其前体药物。前体药物是指本发明化合物的衍生物，其具有可化学分解或代谢分解的基团，在给予至机体后，恢复成原来的化合物，发挥本来的药效，包括非基于共价键的复合体和盐。
作为本发明的上述式（1）所示的化合物，优选如下所述。
式中，R1及R2可从以下的组合中选择：
1）R1为氢原子或卤原子，并且R2为氢原子、三氟甲基或三氟甲氧基（其中，不包括R1和R2均为氢原子的情况）；
2）R1为三氟甲基或三氟甲氧基，并且R2为氢原子或卤原子；
3）R1及R2为相互键合而形成的下式所示的基团：
[化9]
（式中，＊分别表示与苯基部分键合的部位。）
并且，R3及R4为甲基；
或R3及R4与它们键合的碳原子一起形成选自以下环的环：
[化10]
（式中的＊表示与咪唑烷－2，4－二酮部分键合的部位。）。
作为本发明的上述式（1）所示的化合物，更优选如下所述。
式中，R1、R2可从以下的组合中选择：
1）R1为三氟甲氧基，并且R2为氟原子；
2）R1为溴原子，并且R2为氢原子；
3）R1为三氟甲基，并且R2为氟原子；
4）R1为氟原子，并且R2为三氟甲氧基；
5）R1为三氟甲基，并且R2为氢原子；
6）R1为氢原子，并且R2为三氟甲氧基；
7）R1、R2为相互键合而形成的下式所示的基团：
[化11]
（式中，＊分别表示与苯基部分键合的部位。）
并且，R3及R4为甲基；
或R3及R4与它们键合的碳原子一起形成选自以下环的环：
[化12]
（式中的＊表示与咪唑烷－2，4－二酮部分键合的部位。）。
作为本发明的上述式（1）所示的化合物，进一步优选为选自由以下化合物组成的组的化合物或其药理学上可接受的盐。
化合物1：1－（4－（2－（（2－（4－氟－3－（三氟甲氧基）苯基）－4－氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮、
化合物2：1－（4－（2－（（2－（3－溴苯基）－4－氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮、
化合物3：1－（4－（2－（（2－（4－氟－3－（三氟甲基）苯基）－4－氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮、
化合物4：1－（4－（2－（（2－（3－氟－4－（三氟甲氧基）苯基）－4－氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮、
化合物5：1－（4－（2－（（2－（2，2－二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯－5－基）－4－氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮、
化合物6：1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（3－（三氟甲基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮、
化合物7：1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮、
化合物8：1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－1，3－二氮杂螺[4.4]壬烷－2，4－二酮、
化合物9：1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－8－甲基－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸烷－2，4－二酮、
化合物10：5－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－2－氧杂－5，7－二氮杂螺[3.4]辛烷－6，8－二酮、及
化合物11：4－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－4，6－二氮杂螺[2.4]庚烷－5，7－二酮。
在上述化合物1～11中，更优选化合物6、7、8。
这样的本发明的上述式（1）所示的化合物或其药理学上可接受的盐作为具有PTH样作用的化合物（优选PTH1R激动剂）有用，对于骨质疏松症、骨折、无动力性骨病、软骨成长不全、低软骨形成症、骨质软化病、变形性关节病、关节炎、血小板减少症、甲状旁腺机能减退、高磷血症、或肿瘤状钙质沉着症等的预防及/或治疗、或干细胞动员有用。
本发明涉及的化合物或其盐可利用通常使用的方法制成片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、含剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂等制剂。可使用制成制剂时通常使用的赋型剂、结合剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂，及根据必要使用的稳定化剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等，可配合通常作为药品制剂的原料使用的成分，利用常规方法制成制剂。
例如，为了制造经口制剂，添加本发明涉及的化合物或其药理学上可接受的盐和赋型剂、以及根据需要使用的结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等，然后利用常规方法，制成散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂等。
作为它们的成分，可举出例如大豆油、牛脂、合成甘油酯等动植物油；液体石蜡、角鲨烷、固态石蜡等烃；肉豆蔻酸十八烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯等酯油；十八醇十六醇混合物、山嵛醇等高级醇；硅树脂；硅油；聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等表面活性剂；羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等水溶性高分子；乙醇、异丙醇等低级醇；甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨糖醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖；硅酸酐、硅酸铝镁、硅酸铝等无机粉体、纯化水等。
作为赋型剂，可举出例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等。
作为结合剂，可举出例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄耆胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇・聚氧乙烯・嵌段聚合物、葡甲胺等。
作为崩解剂，可举出例如淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素・钙等。
作为润滑剂，可举出例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等。
作为着色剂，可使用允许添加到药品中的着色剂，作为矫味矫臭剂，可使用可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龙脑、肉桂粉等。
对于上述片剂・颗粒剂，当然可以包覆糖衣，此外，根据需要也可包覆其他包衣。另外，在制造糖浆剂、注射用制剂等液剂时，向本发明涉及的化合物或其药理学上可接受的盐中添加pH调节剂、溶解剂、等渗剂等，和根据需要的溶解辅助剂、稳定化剂等，利用常规方法制成制剂。
对于制造外用剂时的方法没有限制，可利用常规方法进行制造。即，作为制成制剂时使用的基剂原料，可使用药品、药物类似物（quasi drugs）、化妆品等中通常使用的各种原料。作为使用的基剂原料，具体而言，可举出例如动植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸类、硅油、表面活性剂、磷脂类、醇类、多元醇类、水溶性高分子类、粘土矿物类、纯化水等原料，此外，根据需要，可添加pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐防霉剂、着色料、香料等，本发明涉及的外用剂的基剂原料不限于这些。
另外，根据需要，也可配合具有分化诱导作用的成分、血流促进剂、杀菌剂、消炎剂、细胞活化剂、维生素类、氨基酸、保湿剂、角质溶解剂等成分。应予说明，上述基剂原料的添加量为，成为在通常制造外用剂时设定的浓度的量。
在给予本发明涉及的化合物或其盐或它们的水合物时，对其形态没有特别限定，可利用通常使用的方法经口给予或非经口给予。例如，可制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、含剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂等制剂而进行给予。尤其是，本发明的化合物由于具有优异的cAMP信号活性和代谢稳定性，所以适于制成经口剂。
本发明涉及的药物的给予量可根据症状的程度、年龄、性别、体重、给予形态・盐的种类、疾病的具体种类等适当选择。
给予量根据患者的疾病的种类、症状的程度、患者的年龄、性别差异、相对于药剂的敏感性差等的不同而显著不同，通常，作为成人，每1天给予约0.03－1000 mg、优选0.1－500 mg、进一步优选0.1－100 mg，每1天分1次~数次给予。
在上述式（1）所示的本发明化合物的制造中，原料化合物・各种试剂可形成盐、水合物或溶剂合物，它们均根据起始原料、使用的溶剂等的不同而不同，而且只要不抑制反应，就没有特别限制。
对于使用的溶剂，不言而喻，也根据起始原料、试剂等的不同而不同，另外，只要不抑制反应、以一定程度溶解起始物质即可，没有特别限制。
各种异构体（例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、旋转异构体、立体异构体、互变异构体等）可通过使用通常的分离手段（例如重结晶、非对映异构体盐法、酶分割法、各种色谱法（例如薄层色谱法、柱色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法等））进行纯化、分离。
当以游离体形式得到本发明涉及的化合物时，可按照常规方法转化成该化合物可以形成的盐或它们的水合物的状态。另外，当以该化合物的盐或水合物的形式得到本发明涉及的化合物时，可按照常规方法转化为该化合物的游离体。
本发明涉及的化合物的分离・纯化可应用萃取、浓缩、馏去、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作来进行。
本说明书中引用的所有现有技术文献作为参照并入本说明书中。
一般的合成法
本发明的化合物可利用多种方法合成。利用以下的路线说明其中一部分合成方法。路线是例举，本发明不仅限于明确记载的化学反应及条件。以下的路线中，为了说明清楚，将一部分取代基除外，但并非意在将它们限制于公开的路线。本发明的代表化合物可使用适当的中间体、公知的化合物及试剂来合成。下述一般的合成法中的式中的R1、R2、R3、R4与上述通式（1）所示的化合物（下述一般的合成法中式1所示的化合物）的R1、R2、R3、R4含义相同。
本发明的化合物（式1）可利用以下所示的制造方法（方法A、方法B）合成。
路线1（方法A）
[化13]
。
路线1是以下方法：将羧酸衍生物（1）和氨基－酰胺衍生物（2）缩合，得到酰胺－酰胺衍生物（3），然后，利用分子内环化而构建螺咪唑酮环，得到乙内酰脲衍生物（式1）。
步骤1是使羧酸衍生物（1）与氨基－酰胺衍生物（2）反应的方法。作为偶联试剂，可举出例如N，N'－二环己基碳二亚胺（DCC）、1－乙基－3－（3－二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC）、O－（7－氮杂苯并三唑－1－基）－1，1，3，3－四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HATU）、及4－（4，6－二甲氧基－1，3，5－三嗪－2－基）－4－甲基吗磷鎓氯化物n－水合物（DMT－MM）。作为碱，可举出三乙基胺或N，N－二异丙基乙基胺。根据需要，可使用4－（二甲基氨基）吡啶（DMAP）作为催化剂。作为适当的溶剂，可举出二氯甲烷或N，N－二甲基甲酰胺等。作为使用DMT－MM时的适当的反应溶剂，可举出甲醇、乙醇及乙腈。反应温度例如在0℃～室温进行，反应时间为0.5～24小时。对于得到的酰胺－酰胺衍生物（3），利用常规技术进行分离，根据需要，可利用结晶化或色谱法进行纯化。
步骤2是以下方法：在氢氧化钠水溶液或叔丁醇钾等适当的碱的存在下，在乙醇、叔丁醇或二甲基亚砜等适当的溶剂中，将酰胺－酰胺衍生物（3）环化。反应温度例如在室温～回流条件下进行，反应时间为1～24小时。对于得到的乙内酰脲衍生物（式1），利用常规技术进行分离，根据需要，可利用结晶化或色谱法进行纯化。
路线1所示的氨基－酰胺衍生物（2）可从哌啶酮衍生物（4）合成。路线2中示出氨基－酰胺衍生物（2）的合成法。
路线2
[化14]
。
步骤3是将哌啶酮衍生物（4）衍生为氨基－腈衍生物（5）的Strecker合成。即，在存在/不存在水的条件下，在甲醇、乙醇、或四氢呋喃等适当的溶剂中，使哌啶酮衍生物（4）与氰化钠或氰化钾、及氯化铵或乙酸铵反应的方法。反应温度例如在室温～80℃下进行，反应时间为2～72小时。对于得到的氨基－腈衍生物（5），利用常规技术进行分离，根据需要，可利用结晶化或色谱法进行纯化。
步骤4是利用在过氧化氢存在下的碱性水解条件、将腈基转化为酰胺基的方法。本反应例如可以将Chemistry-A European Journal (2002), 8(2), 439-450作为参考而进行。
步骤5是在H2气氛下、分别在钯碳或氢氧化钯碳等催化剂的存在下、在甲醇、乙醇、三氟乙醇、二甲基甲酰胺、或二甲基乙酰胺等惰性溶剂中、将化合物（6）的烯烃氢化的方法。反应温度在室温～80℃下进行，有时可以在加压下进行反应。对于得到的氨基－酰胺衍生物（2），利用常规技术进行分离，根据需要，可利用结晶化或色谱法进行纯化。
路线2所示的哌啶酮衍生物（4）可从公知的缩酮－乙烯基磺酰基衍生物（7）和乙内酰脲－芳基溴化物衍生物（8）合成。路线3中示出哌啶酮衍生物（4）的合成法。
路线3
[化15]
。
步骤6是以下方法：在N2气氛下，分别地，在三（二苄叉丙酮）二钯（0）、双（二苄叉丙酮）钯等钯催化剂的存在下，添加四氟硼酸三叔丁基膦等膦配体、甲基二环己基胺等适当的碱，在N－甲基－2－哌啶酮（NMP）等适当的溶剂中，将缩酮－乙烯基磺酰基衍生物（7）和乙内酰脲－芳基溴化物衍生物（8）偶联，由此合成缩酮－芳基乙烯基磺酰基衍生物（9）。反应温度在90℃～回流温度下进行。对于得到的缩酮－芳基乙烯基磺酰基衍生物（9），利用常规技术进行分离，根据需要，可利用结晶化或色谱法进行纯化。
步骤7是以下方法：针对缩酮－芳基乙烯基磺酰基衍生物（9），在含水四氢呋喃等适当的溶剂中，在盐酸等酸的存在下，将缩酮转化为酮。反应温度例如为溶剂的沸点，反应时间为1～24小时。对于得到的哌啶酮衍生物（4），利用常规技术进行分离，根据需要，可利用结晶化或色谱法进行纯化。
路线3所示的乙内酰脲－芳基溴化物衍生物（8）可由4－溴－3，5－二甲基苯胺（10）和溴乙酸衍生物（11）或2－溴－5－碘－1，3－二甲基苯（13）和氨基酸衍生物（14）合成。路线4中示出乙内酰脲－芳基溴化物衍生物（8）的合成法。
路线4
[化16]
。
步骤8是以下方法：在二异丙基乙基胺等适当的碱存在下，在N－甲基－2－哌啶酮（NMP）等适当的溶剂中，用溴乙酸衍生物（11）将4－溴－3，5－二甲基苯胺（10）烷基化的方法。反应温度例如为室温～100℃，反应时间为1～24小时。对于得到的芳基溴化物－氨基酸衍生物（12），利用常规技术进行分离，根据需要，可利用结晶化或色谱法进行纯化。
步骤9是以下方法：在碘化铜（I）等金属催化剂的存在下，使2－溴－5－碘－1，3－二甲基苯（13）与氨基酸衍生物（14）反应，合成芳基溴化物－氨基酸衍生物（12）。反应可按照以下方式进行：在二氮杂双环十一碳烯（DBU）等适当的碱存在下，在N，N－二甲基乙酰胺（DMA）等适当的溶剂中，在80－120℃左右的反应温度下进行。对于得到的芳基溴化物－氨基酸衍生物（12），利用常规技术进行分离，根据需要，可利用结晶化或色谱法进行纯化。
步骤10是以下方法：在酸性条件下，使芳基溴化物－氨基酸衍生物（12）与氰酸钠反应，合成乙内酰脲－芳基溴化物衍生物（8）。关于溶剂，例如用乙酸－二氯甲烷等混合溶剂进行，反应温度为室温～60℃，反应时间为1～24小时。对于得到的乙内酰脲－芳基溴化物衍生物（8），利用常规技术进行分离，根据需要，可利用结晶化或色谱法进行纯化。
路线3所示的乙内酰脲－芳基溴化物衍生物（8）也可从4－溴－3，5－二甲基苯胺（10）和酮衍生物（15）合成。路线5示出乙内酰脲－芳基溴化物衍生物（8）的合成法。
路线5
[化17]
。
步骤11是将酮衍生物（15）衍生为芳基氨基－腈衍生物（16）的Strecker合成。即，是以下方法：针对酮衍生物（15），在乙酸等适当的溶剂中，使4－溴－3，5－二甲基苯胺（10）与三甲基氰硅烷反应。可在室温等反应温度下进行，反应时间为1～3小时左右。对于得到的芳基氨基－腈衍生物（16），利用常规技术进行分离，根据需要，可利用结晶化或色谱法进行纯化。
步骤12是以下方法：在二氯甲烷等适当的溶剂中，使芳基氨基－腈衍生物（16）与2，2，2－三氯乙酰基异氰酸酯反应，然后添加甲醇、水、三乙基胺等试剂，在加热条件下进行反应，合成亚氨基乙内酰脲衍生物（17）。对于得到的亚氨基乙内酰脲衍生物（17），利用常规技术进行分离，根据需要，可利用结晶化或色谱法进行纯化。
步骤13是以下方法：在酸性条件下，将亚氨基乙内酰脲衍生物（17）转化为乙内酰脲－芳基溴化物衍生物（8）。例如，可在乙酸－水溶剂中，在65℃左右的加热条件下，以1～6小时左右的反应时间进行合成。对于得到的乙内酰脲－芳基溴化物衍生物（8），利用常规技术进行分离，根据需要，可利用结晶化或色谱法进行纯化。
路线6是以下方法：在金属催化剂存在下，使乙烯基磺酰胺衍生物（18）与乙内酰脲－芳基溴化物衍生物（8）进行Heck反应，然后对化合物（19）的烯烃进行催化氢化，得到乙内酰脲衍生物（式1）。
路线6（方法B）
[化18]
。
步骤14的反应可按照步骤6的方法，步骤15的反应可按照步骤5的方法，合成乙内酰脲衍生物（式1）。对于得到的乙内酰脲衍生物（式1），利用常规技术进行分离，根据需要，可利用结晶化或色谱法进行纯化。
步骤14中使用的乙烯基磺酰胺衍生物（18）可将WO2010/126030（A1）的路线2、路线3、及路线12作为参考而进行合成。
应予说明，本说明书中引用的所有现有技术文献，作为参照并入本说明书中。
实施例
用以下的实施例及试验例进一步详细地说明本发明的内容，但本发明不限于这些内容。所有的起始物质及试剂均为从商业供应商处获得，或使用公知的方法合成而得到。对于1H－NMR谱而言，使用Me4Si作为内标物质，或不使用内标物质，使用Mercury300（varian制）、ECP－400（JEOL制）、或400－MR（varian制）进行测定（s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、brs＝宽单峰、m＝多重峰）。质谱分析使用质谱仪、ZQ2000（Waters制）、SQD（Waters制）、2020（Shimazu制）进行测定。
实施例 1
1－（4－（2－（（2－（4－氟－3－（三氟甲氧基）苯基）－4－氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮（化合物1）。
（反应 1 － 1 ）
[化19]
在室温下，向4－溴－3，5－二甲基苯胺（3.47g，17.4mmol）和二异丙基乙基胺（5.3ml，30.4mmol）的DMI（13ml）溶液中，添加2－溴异丁酸（3.86g，23.1mmol）。在100℃下对混合物进行1小时加热搅拌。进而，添加2－溴异丁酸（496mg，2.97mmol）和二异丙基乙基胺（0.8ml，4.59mmol），然后100℃下对混合物进行1小时加热搅拌。
在室温下，向反应混合物中添加MeOH（52ml）和5N氢氧化钠水溶液（52ml，260mmol），然后在75℃下对该混合物进行1.5小时加热搅拌。将反应混合物冷却后，添加水，用1N硫酸氢钾水溶液调节至pH为5，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，进行浓缩，作为粗产物得到2－（（4－溴－3，5－二甲基苯基）氨基）－2－甲基丙酸（5.79g）。
（反应 1 － 2 ）
[化20]
在室温下，向2－（（4－溴－3，5－二甲基苯基）氨基）－2－甲基丙酸（5.79g，反应1－1中得到的化合物）的二氯甲烷（62ml）和乙酸（62ml）混合物中，添加氰酸钠（5.03g，59.8mmol）。在室温下对混合物进行3小时搅拌。将反应混合物添加至饱和碳酸氢钠水溶液（400ml）中后，进一步用5N氢氧化钠水溶液调节至pH为7－8，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后在减压下浓缩。用乙酸乙酯－己烷、二氯甲烷－己烷依次洗涤得到的固体，得到了1－（4－溴－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮（3.80g，66%）。
（反应 1 － 3 ）
[化21]
在氮气流下，在110℃下，对8－（乙烯基磺酰基）－1，4－二氧杂－8－氮杂螺[4.5]癸烷（431mg，1.85mmol）、1－（4－溴－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮（575mg，1.85mmol）、三（二苄叉丙酮）二钯（0）（508mg，0.55mmol）、四氟硼酸三叔丁基膦（165mg，0.55mmol）和甲基二环己基胺（2.1ml，9.25mmol）的N－甲基－2－吡咯烷酮（18.5ml）混合物进行2小时搅拌。将反应混合物冷却后，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用氨基硅胶柱色谱法（二氯甲烷－甲醇）纯化得到的残渣，得到（E）－1－（4－（2－（1，4－二氧杂－8－氮杂螺[4.5]癸烷－8－基磺酰基）乙烯基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮（584mg，68%）。
（反应 1 － 4 ）
[化22]
向（E）－1－（4－（2－（1，4－二氧杂－8－氮杂螺[4.5]癸烷－8－基磺酰基）乙烯基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮（1.2g，2.58mmol）的四氢呋喃（26ml）溶液中，经10分钟滴加2N盐酸水溶液（26ml，52mmol）。在60℃下对混合物进行2小时加热搅拌。将反应混合物冷却后，用2N氢氧化钠水溶液调节至pH为7，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法（二氯甲烷－乙酸乙酯）纯化得到的残渣，得到（E）－1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代哌啶－1－基）磺酰基）乙烯基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮（998mg，92%）。
（反应 1 － 5 ）
[化23]
在室温下，向（E）－1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代哌啶－1－基）磺酰基）乙烯基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮（994mg，2.37mmol）的甲醇（24ml）溶液中，依次添加氰化钾（188mg，2.84mmol）和乙酸铵（237mg，3.08mmol）。在60～70℃下对混合物进行3小时加热搅拌。将反应混合物冷却后，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法（二氯甲烷－乙酸乙酯）纯化得到的残渣，得到（E）－4－氨基－1－（（4－（5，5－二甲基－2，4－二氧代咪唑烷－1－基）－2，6－二甲基苯乙烯基）磺酰基）哌啶－4－甲腈（681mg，68%）。
（反应 1 － 6 ）
[化24]
在室温下，向（E）－4－氨基ー1－（（4－（5，5－二甲基－2，4－二氧代咪唑烷－1－基）－2，6－二甲基苯乙烯基）磺酰基）哌啶－4－甲腈（675mg，1.50mmol）的甲醇（7.5ml）和二甲基亚砜（0.195ml）溶液中，依次缓慢滴加2N氢氧化钠水溶液（1.6ml，1.6mmol）和30%过氧化氢水溶液（0.2ml，1.95mmol）。在室温下对混合物进行1小时搅拌。向反应混合物中添加乙酸乙酯、己烷、饱和氯化铵水溶液。滤取析出的固体，进行洗涤、干燥，得到（E）－4－氨基－1－（（4－（5，5－二甲基－2，4－二氧代咪唑烷－1－基）－2，6－二甲基苯乙烯基）磺酰基）哌啶－4－甲酰胺（498mg，72%）。
（反应 1 － 7 ）
[化25]
在氢气氛下，在室温下，对（E）－4－氨基－1－（（4－（5，5－二甲基－2，4－二氧代咪唑烷－1－基）－2，6－二甲基苯乙烯基）磺酰基）哌啶－4－甲酰胺（1.3g，2.8mmol）和氢氧化钯/碳（Pd20%）（约50%水湿润品）（1.3g）的甲醇（21ml）－二甲基甲酰胺（7ml）混合物进行4小时搅拌。将反应混合物过滤、洗涤，然后在减压下浓缩滤液，得到4－氨基－1－（（4－（5，5－二甲基－2，4－二氧代咪唑烷－1－基）－2，6－二甲基苯乙基）磺酰基）哌啶－4－甲酰胺（998mg，77%）。
（反应 1 － 8 ）
[化26]
向4－氨基－1－（（4－（5，5－二甲基－2，4－二氧代咪唑烷－1－基）－2，6－二甲基苯乙基）磺酰基）哌啶－4－甲酰胺（120 mg，0.258mmol）、4－氟－3－（三氟甲氧基）苯甲酸（69mg，0.309mmol）和二异丙基乙基胺（0.09ml，0.516mmol）的二甲基甲酰胺（2.5ml）溶液中，添加O－（7－氮杂苯并三唑－1－基）－1，1，3，3－四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HATU）（118mg，0.309mmol）。在室温下对混合物进行1.5小时搅拌。用水将反应混合物猝灭，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠洗涤后，在减压下浓缩，得到1－（（4－（5，5－二甲基－2，4－二氧代咪唑烷－1－基）－2，6－二甲基苯乙基）磺酰基）－4－（4－氟－3－（三氟甲氧基）苯甲酰胺）哌啶－4－甲酰胺（150 mg，67%）。
（反应 1 － 9 ）
[化27]
在0℃下，向1－（（4－（5，5－二甲基－2，4－二氧代咪唑烷－1－基）－2，6－二甲基苯乙基）磺酰基）－4－（4－氟－3－（三氟甲氧基）苯甲酰胺）哌啶－4－甲酰胺（150 mg，0.223mmol）的叔丁醇（2.5ml）和乙醇（2.5ml）的混合液中，添加叔丁醇钾（75mg，0.670mmol）。在氮气流下、在50℃下对混合物进行1.5小时加热搅拌。将反应混合物冷却后，用水稀释，用饱和氯化铵水溶液猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法（二氯甲烷－甲醇）纯化得到的残渣，得到1－（4－（2－（（2－（4－氟－3－（三氟甲氧基）苯基）－4－氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮（118mg，81%）。
使用适当的羧酸起始原料、试剂、溶剂，通过与实施例1的反应1－8、反应1－9同样的操作，合成以下所示的实施例化合物。
（化合物2－5）
。
实施例 2
1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（3－（三氟甲基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮（化合物6）。
（反应 2 － 1 ）
[化28]
在氮气流下，在100℃下，对按照WO2010/126030（A1）的路线2、路线3及路线12中记载的方法合成的2－（3－（三氟甲基）苯基）－8－（乙烯基磺酰基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－4－酮（150 mg，0.387mmol）、1－（4－溴－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮（169mg，0.542mmol）、双（二苄叉丙酮）钯（45mg，0.077mmol）、四氟硼酸三叔丁基膦（22mg，0.077mmol）和甲基二环己基胺（0.123ml，0.581mmol）的N－甲基－2－吡咯烷酮（0.97ml）混合物进行1小时加热搅拌。将反应混合物冷却后，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法（乙酸乙酯－己烷）纯化得到的残渣，得到了（E）－1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（3－（三氟甲基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙烯基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮（197mg，82%）。
（反应 2 － 2 ）
[化29]
在氢气氛下，在室温下，对（E）－1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（3－（三氟甲基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙烯基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮（195mg，0.316mmol）和氢氧化钯/碳（Pd20%）（约50%水湿润品）（195mg，0.139mmol）的2，2，2－三氟乙醇（6ml）混合物进行14小时搅拌。将混合物过滤后，在减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法（乙酸乙酯－己烷）纯化得到的残渣，得到1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（3－（三氟甲基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮（121mg，62%）。
实施例 3
1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮（化合物7）。
（反应 3 ）
[化30]
使用适当的起始原料、溶剂，利用与实施例2同样的操作，合成1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮（化合物7）。
实施例 4
1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－1，3－二氮杂螺[4.4]壬烷－2，4－二酮（化合物8）。
（反应 4 － 1 ）
[化31]
在室温下，向环戊酮（42mg，0.500mmol）和4－溴－3，5－二甲基苯胺（100 mg，0.500mmol）的乙酸（0.5ml）混合物中，添加三甲基氰硅烷（0.063ml，0.500mmol）。在氮气流下，在室温下，对混合物进行1.5小时搅拌。将反应混合物放入到28%氨水（1ml）中将其猝灭后，用水稀释，用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，作为粗产物得到1－（（4－溴－3，5－二甲基苯基）氨基）环戊烷甲腈（152mg）。
（反应 4 － 2 ）
[化32]
在室温下，向1－（（4－溴－3，5－二甲基苯基）氨基）环戊烷甲腈（145mg，0.495mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液中，添加2，2，2－三氯乙酰基异氰酸酯（0.070ml，0.593mmol）。在氮气流下，在室温下对混合物进行1小时搅拌。
向反应混合液中，依次添加三乙基胺（0.103ml，0.742mmol）、水（0.045ml）及甲醇（0.10ml）后，在氮气流下对混合物进行1.5小时加热回流。将反应混合物冷却后，用水稀释，用1N盐酸水溶液调节至pH为5后，用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，作为粗产物得到1－（4－溴－3，5－二甲基苯基）－4－亚氨基－1，3－二氮杂螺[4.4]壬烷－2－酮。
（反应 4 － 3 ）
[化33]
在氮气流下，在65℃下对1－（4－溴－3，5－二甲基苯基）－4－亚氨基－1，3－二氮杂螺[4.4]壬烷－2－酮（前反应中得到的粗产物）的乙酸（1.0ml）和水（0.25ml）的混合物进行1.5小时加热搅拌。进而，添加乙酸（1.0ml）和水（0.25ml）后，在氮气流下，在65℃下对混合物进行17小时加热搅拌。将反应混合物冷却后，用水稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH为8，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法（乙酸乙酯－己烷）纯化得到的残渣，得到1－（4－溴－3，5－二甲基苯基）－1，3－二氮杂螺[4.4]壬烷－2，4－二酮（121mg）。
（反应 4 － 4 ）
[化34]
使用适当的起始原料、溶剂，利用与实施例2同样的操作，得到1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－1，3－二氮杂螺[4.4]壬烷－2，4－二酮（化合物8）。
实施例 5
1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－8－甲基－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸烷－2，4－二酮（化合物9）。
（反应 5 － 1 ）
[化35]
使用4－氧代哌啶－1－甲酸叔丁酯作为起始原料，另外，使用适当的溶剂，利用与实施例4同样的操作，得到1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－2，4－二氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸烷－8－甲酸叔丁酯。
（反应 5 － 2 ）
[化36]
在室温下，向1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－2，4－二氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸烷－8－甲酸叔丁酯（11.7mg，0.015mmol）的二氯甲烷（0.13ml）混合液中，添加三氟乙酸（0.05ml，0.673mmol）。在氮气流下，在室温下对混合物进行1小时搅拌。在减压下浓缩反应混合物，得到1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸烷－2，4－二酮2三氟乙酸盐（13.6mg）。
（反应 5 － 3 ）
[化37]
向1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸烷－2，4－二酮2三氟乙酸盐（21.1mg，0.022mmol）的甲酸（0.033ml）混合物中，添加37%甲醛水溶液（0.055ml）。在氮气流下，在80℃下对混合物进行3小时加热搅拌。将反应混合物浓缩后，用乙酸乙酯稀释残渣。用稀氢氧化钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用柱色谱法（二氯甲烷－甲醇）纯化得到的残渣，得到1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－8－甲基－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸烷－2，4－二酮（4.5mg，30%）。
实施例 6
5－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－2－氧杂－5，7－二氮杂螺[3.4]辛烷－6，8－二酮（化合物10）。
（反应 6 ）
[化38]
使用氧杂环丁烷－3－酮作为起始原料，另外，使用适当的溶剂，利用与实施例4同样的操作，得到5－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－2－氧杂－5，7－二氮杂螺[3.4]辛烷－6，8－二酮。
实施例 7
4－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－4，6－二氮杂螺[2.4]庚烷－5，7－二酮（化合物11）。
（反应 7 － 1 ）
[化39]
在氮气流下，在120℃下，对2－溴－5－碘－1，3－二甲基苯（300 mg，0.965mmol）、1－氨基环丙烷甲酸（195mg，1.93mmol）、碘化铜（I）（37mg，0.194mmol）和二氮杂双环十一碳烯（0.50ml，3.35mmol）的二甲基乙酰胺（2.6ml）混合物进行3小时加热搅拌。用硅胶柱色谱法（Wakosil C18，乙腈－水（0.1%甲酸）纯化反应混合物，得到1－（（4－溴－3，5－二甲基苯基）氨基）环丙烷甲酸（219mg，80%）。
（反应 7 － 2 ）
[化40]
在室温下，向1－（（4－溴－3，5－二甲基苯基）氨基）环丙烷甲酸（198mg，0.697mmol）的乙酸（3ml）和二氯甲烷（1.5ml）混合物中，添加氰酸钾（424mg，5.23mmol）。在室温下对混合物进行1小时搅拌后，在60℃下进行2小时加热搅拌。用饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物调节至pH为8后，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法（乙酸乙酯－己烷）纯化得到的残渣，得到4－（4－溴－3，5－二甲基苯基）－4，6－二氮杂螺[2.4]庚烷－5，7－二酮（49mg，23%）。
（反应 7 － 3 ）
[化41]
使用适当的起始原料、溶剂，利用与实施例2同样的操作，得到4－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－4，6－二氮杂螺[2.4]庚烷－5，7－二酮（化合物11）。
实施例 8
1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（3－（三氟甲基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－1，3－二氮杂螺[4.4]壬烷－2，4－二酮（化合物12）。
（反应 8 ）
[化42]
使用适当的起始原料、溶剂，利用与实施例2同样的操作，得到1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（3－（三氟甲基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－1，3－二氮杂螺[4.4]壬烷－2，4－二酮。
试验例
将针对本发明的化合物的通过人PTH1R进行的cAMP产生能力试验、通过大鼠受体进行的cAMP产生能力试验、使用人肝微粒进行的代谢稳定性试验、使用大鼠肝细胞进行的代谢稳定性试验、使用TPTX大鼠模型进行的血清Ca浓度上升作用试验等各试验的结果示于试验例1～5。应予说明，作为比较化合物，使用表2所示的WO2010/126030A1中记载的化合物。
试验例1：人PTH1R中的化合物的体外cAMP信号活性的测定
（肽）
人PTH（1－34）及降钙素从肽研究所（日本大阪）购入，将其溶解于10mM乙酸中，成为1mM，在－80℃冰箱中保存。
（细胞培养）
在添加有10%胎牛血清（Hyclone）、100单位/ml青霉素G、及100μg/ml硫酸链霉素（Invitrogen Corp）的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基（DMEM）中，在含有5%CO2的加湿气氛下，在37℃下培养细胞。
将未表达PTH1R的LLC－PK1细胞、及每1个LLC－PK1细胞过表达9.5×105个人PTH1R的HKRK－B7用于cAMP信号传递分析（Takasu et al., J. Bone. Miner. Res. 14:11-20, 1999）。
（cAMP刺激）
以1X105细胞/孔将HKRK－B7或LLC－PK1细胞接种于96孔板，孵育一夜。第二天，然后添加含有人PTH（1－34）或化合物的50μl的cAMP分析缓冲液（DMEM、2mM IBMX、0.2mg/ml牛血清白蛋白、35mM Hepes－NaOH、pH7.4），放置在在37℃的培养箱中，孵育20分钟。除去培养基后，用100μl的cAMP分析缓冲液洗涤细胞1次。为了将细胞冷冻，将培养板放在干冰粉末上，然后从干冰中取出。使用40μl的50mM HCl将细胞熔化，再次在干冰上冷冻。使用市售的cAMP EIA试剂盒（Biotrack cAMP EIA system, GE health care），测定细胞内cAMP的产生量。
（体外cAMP诱导能力的测定中的20%有效浓度（EC20）及50%有效浓度（EC50）的计算。）
使用基于可变梯度的S型用量反应式进行分析，将100nM时的人PTH（1－34）的cAMP信号活性作为100%，将各化合物显示20%或50%的cAMP信号活性的浓度作为EC20或EC50来进行计算。
HKRK－B7细胞中的结果示于表3。
应予说明，LLC－PK1细胞中的cAMP应答的程度比HKRK－B7细胞中的程度低。
试验例2：大鼠PTH1R中的化合物的体外cAMP信号活性的测定
代替HKRK－B7细胞，使用中外制药建立的过表达大鼠PTH1R的LLC－PK46＿RATO＿PTH1R细胞，与试验例1同样地进行测定。
将使用LLC－PK46＿RATO＿PTH1R细胞的结果示于表4。
大鼠PTH1受体中的体外cAMP信号活性的EC20值，与人PTH1R中的体外cAMP信号活性的EC20值之间存在良好的相关关系。关于EC50值，在大鼠与人之间存在良好的相关关系。
试验例3：使用了人肝微粒的代谢稳定性试验
在0.1M磷酸缓冲液（pH7.4）中，在NADPH共存下，在37℃下孵育人肝微粒体和化合物或比较例规定的时间。使用LC/MS/MS测定各反应时间的母体化合物浓度，从残留率相对于反应时间的斜率中算出固有清除率（μL/min/mg protein）。
＜分析条件＞
化合物浓度：1μM
微粒体：0.5mg/mL
NADPH：1mM
反应时间：0、5、15及30分钟。
结果示于表5。化合物1～11与比较例1～6相比，相对于人肝微粒显示高代谢稳定性。
试验例4：使用了大鼠肝细胞的代谢稳定性试验
利用胶原酶回流法由大鼠（SD、♀）的肝脏制备肝细胞。添加实施例化合物或比较例，在37℃下孵育规定的时间，然后添加反应终止液。使用LC/MS/MS测定各反应时间的母体化合物浓度，从残留率相对于反应时间斜率中算出固有清除率（μL/106cells/min）。
＜分析条件＞
细胞浓度：1×106cells/mL
化合物浓度：1μM
培养基：Williams' medium E
反应时间：0、15、30、60、120及240分钟
反应终止液：乙腈/2－丙醇（4/6、v/v）。
结果示于表6。化合物2、4、5、7、8、9、10、11的化合物与比较例1、2、3、5、6相比，大鼠肝细胞代谢稳定性提高。
试验例5：TPTX大鼠模型中的血清Ca浓度上升作用
从日本チャールス・リバー株式会社（厚木饲育中心）获得4周龄的雌性Crl：CD（SD）大鼠，在20～26℃、湿度35～75%的标准实验室条件下，驯化1周。使大鼠自由摄取自来水以及含有1.1%钙、1.0%磷酸及250IU/100g的维生素D3的标准啮齿动物饲料（CE－2）（日本クレア株式会社）。
对5周龄的大鼠施予TPTX。对一部分个体实施假手术（Sham）。对于用于使用的TPTX大鼠，选择手术4天后的血清Ca浓度小于8mg/dL的个体。手术5天后，基于手术4天后测得的血清Ca浓度和体重，分成8个TPTX组和1个Sham组，每组5只。以10mL/kg的用量向Sham组及TPTX－Vehicle组仅施予溶剂。向TPTX－各分析物组，分别以30 mg/10mL/kg的用量将各分析物溶解到溶剂中并进行经口给予。对于溶剂的组成而言，使用以下溶剂：通过10%二甲基亚砜（和光纯药工业株式会社）、10%Cremophor EL（シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社）、20%羟丙基‐β‐环糊精（日本食品化工株式会社）、甘氨酸（和光纯药工业株式会社）制备成pH为10的溶剂。对于各组，在即将给予之前，进行预采血（Pre采血），在给予2、6、10及24小时后，也实施采血，测定血清Ca浓度。各组血液采集在异氟烷吸入麻醉下从颈静脉进行。
血清的Ca的测定。使用自动分析装置TBA－120FR（東芝メディカルシステムズ株式会社）测定通过离心分离从采集的血液获得的血清。
对动物试验进行统计分析。将数据表示为平均值±标准误差（SE）。统计的显著性使用SAS前临床包（Ver.5.00.010720、SAS Institute Japan, Tokyo, Japan）来确定。将小于0.05的p值视为统计学显著。通过2组的t检验显示：相对于TPTX‐Vehicle组，＃P＜0.05，相对于比较例1的组，＊P＜0.05，相对于比较例2的组，∫P＜0.05。
对于血清Ca浓度的Pre值而言，Sham组为9.9mg/dL，TPTX各组为5.3～6.2mg/dL。关于给予各化合物后直到24小时为止的血清Ca浓度，将相对于Pre值的变化量的平均值示于图1。另外，对于给予各化合物后的血清Ca浓度的峰而言，在所有化合物中均为给予6小时后或10小时后。
对于大鼠肝细胞代谢稳定性高的化合物6、化合物7、化合物8而言，相对于pre值的正的变化量大，在经口给予时确认了强血清Ca浓度上升作用。另一方面，大鼠肝细胞代谢稳定性低的化合物1、比较例1、比较例2的相对于Pre值的正的变化量比化合物6、化合物7、化合物8小。尤其是，化合物7、化合物8相对于比较例1、比较例2统计显著。
此外，对于大鼠肝细胞代谢稳定性高的化合物6、化合物7、化合物8而言，在给予后6小时或10小时后，作为各化合物的最大值，显示7.8～8.5mg/dL的值，达到甲状旁腺机能减退患者的血清Ca浓度的治疗目标范围7.6～8.8mg/dL。另一方面，大鼠肝细胞代谢稳定性低的化合物1、比较例1、比较例2在所有的测定时间内，均未达到该治疗目标范围。
由以上的试验结果确认，在向大鼠经口给予化合物6、化合物7、化合物8（在强制表达了大鼠PTH1R的细胞中，显示强cAMP信号活性，并且相对于大鼠肝细胞中的代谢，显示高稳定性）时，确认了强血清Ca浓度上升作用。这些化合物在强制表达人PTH1R的细胞中具有cAMP信号活性，人肝微粒代谢稳定性比比较化合物高，在经口给予时，可期待针对甲状旁腺机能减退患者的良好治疗效果。进而，关于与化合物6、化合物7、化合物8同等程度地、在强制表达人PTH1R的细胞中显示cAMP信号活性并且显示人肝微粒代谢稳定性的通式（1）所示的化合物，也可期待针对甲状旁腺机能减退患者的良好治疗效果。
工业适用性
通过本发明，可提供具有强PTH样作用和高代谢稳定性的化合物。另外，通过本发明，可提供用于骨质疏松症、骨折、无动力性骨病、软骨成长不全、低软骨形成症、骨质软化病、变形性关节病、关节炎、血小板减少症、甲状旁腺机能减退、高磷血症、或肿瘤状钙质沉着症等的预防及/或治疗、或干细胞动员的药物。

Claims (16)

1.下述通式（1）所示的化合物或其药理学上可接受的盐；
[化1]
式中，
R1及R2在不是R1和R2均为氢原子的条件下，各自独立地为：
1）氢、
2）卤原子、
3）可以被1～5个氟原子取代的碳数1～2个的烷基、或
4）可以被1～5个氟原子取代的碳数1～2个的烷氧基；或者，
R1及R2为相互键合而形成的下式表示的基团：
[化2]
式中的各＊表示与苯基部分键合的部位，
并且，R3及R4各自独立地为可以被1～3个氟原子取代的甲基；或者，
R3及R4与它们键合的碳原子一起形成碳数3～6的环，此处，形成环的碳原子中的一个可以被氧原子；硫原子；或可以被甲基取代的氮原子取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1及R2可从以下的组合中选择：
1）R1为氢原子或卤原子，并且R2为氢原子、三氟甲基或三氟甲氧基，其中，不包括R1和R2均为氢原子的情况；
2）R1为三氟甲基或三氟甲氧基，并且R2为氢原子或卤原子；
3）R1及R2为相互键合而形成的下式所示的基团：
[化3]
式中的各＊表示与苯基部分键合的部位；
并且，R3及R4为甲基；或者，
R3及R4与它们键合的碳原子一起形成选自以下环的环：
[化4]
式中的＊表示与咪唑烷－2，4－二酮部分键合的部位。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1、R2可从以下的组合中选择：
1）R1为三氟甲氧基，并且R2为氟原子；
2）R1为溴原子，并且R2为氢原子；
3）R1为三氟甲基，并且R2为氟原子；
4）R1为氟原子，并且R2为三氟甲氧基；
5）R1为三氟甲基，并且R2为氢原子；
6）R1为氢原子，并且R2为三氟甲氧基；
7）R1、R2为相互键合而形成的下式所示的基团：
[化5]
式中的各＊表示与苯基部分键合的部位；
并且，R3及R4为甲基；或者，
R3及R4与它们键合的碳原子一起形成选自以下环的环：
[化6]
式中的＊表示与咪唑烷－2，4－二酮部分键合的部位。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R3及R4为甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R3及R4与它们键合的碳原子一起形成选自以下环的环：
[化7]
式中的＊表示与咪唑烷－2，4－二酮部分键合的部位。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，化合物选自由以下化合物组成的组：
1－（4－（2－（（2－（4－氟－3－（三氟甲氧基）苯基）－4－氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮；
1－（4－（2－（（2－（3－溴苯基）－4－氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮：
1－（4－（2－（（2－（4－氟－3－（三氟甲基）苯基）－4－氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮；
1－（4－（2－（（2－（3－氟－4－（三氟甲氧基）苯基）－4－氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮；
1－（4－（2－（（2－（2，2－二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯－5－基）－4－氧代－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）－3，5－二甲基苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮；
1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（3－（三氟甲基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮；
1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮）：
1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－1，3－二氮杂螺[4.4]壬烷－2，4－二酮；
1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－8－甲基－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸烷－2，4－二酮；
5－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－2－氧杂－5，7－二氮杂螺[3.4]辛烷－6，8－二酮；及
4－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－4，6－二氮杂螺[2.4]庚烷－5，7－二酮。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，化合物为1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（3－（三氟甲基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，化合物为1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1，3，8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－5，5－二甲基咪唑烷－2，4－二酮。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，化合物为1－（3，5－二甲基－4－（2－（（4－氧代－2－（4－（三氟甲氧基）苯基）－1,3,8－三氮杂螺[4.5]癸－1－烯－8－基）磺酰基）乙基）苯基）－1,3－二氮杂螺[4.4]壬烷－2,4－二酮。
10.药物组合物，其中，含有权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，药物组合物用于经口给予。
12.药物组合物，其含有权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，用于活化细胞内cAMP应答。
13.骨质疏松症、骨折、无动力性骨病、软骨成长不全、低软骨形成症、骨质软化病、变形性关节病、关节炎、血小板减少症、甲状旁腺机能减退、高磷血症或肿瘤状钙质沉着症的预防剂或治疗剂、或干细胞动员剂，其中，含有权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
14.疾病的预防或治疗、或干细胞动员方法，其中，所述疾病是骨质疏松症、骨折、无动力性骨病、软骨成长不全、低软骨形成症、骨质软化病、变形性关节病、关节炎、血小板减少症、甲状旁腺机能减退、高磷血症、或肿瘤状钙质沉着症，所述方法包括：向需要骨质疏松症、骨折、无动力性骨病、软骨成长不全、低软骨形成症、骨质软化病、变形性关节病、关节炎、血小板减少症、甲状旁腺机能减退、高磷血症、或肿瘤状钙质沉着症的预防或治疗、或干细胞动员的患者给予药学上有效量的含有权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的组合物。
15.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在制造用于治疗骨质疏松症骨质疏松症、骨折、无动力性骨病、软骨成长不全、低软骨形成症、骨质软化病、变形性关节病、关节炎、血小板减少症、甲状旁腺机能减退、高磷血症、或肿瘤状钙质沉着症的预防剂或治疗剂中的应用；或在制造干细胞动员剂中的应用。
16.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其用于骨质疏松症、骨折、无动力性骨病、软骨成长不全、低软骨形成症、骨质软化病、变形性关节病、关节炎、血小板减少症、甲状旁腺机能减退、高磷血症、或肿瘤状钙质沉着症的治疗或预防、或干细胞动员。
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