CN103502248B - 吡唑并嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吡唑并嘧啶衍生物、制备它们的方法、含有它们的组合产品和药用组合物以及其在治疗疾病和病症中的用途，所述疾病和病症包括例如自身免疫性疾病、血管生成、疼痛和/或炎性疾病。

Description

吡唑并嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及吡唑并嘧啶衍生物、制备它们的方法、含有它们的组合产品和药用组合物以及其在治疗疾病和病症中的用途，所述疾病和病症包括例如自身免疫性疾病、血管生成、疼痛和/或炎性疾病。
背景技术
类风湿性关节炎和其它自身免疫性疾病需要新的和创新的治疗方法，因为到目前为止对其缺乏理想的有效治疗方法。另外，GPR4受体似乎与自身免疫系统有关。
因此，本发明针对GPR4受体与低分子量化合物的相互作用，所述化合物特别是选择性GPR4化合物，特别是GPR4受体拮抗剂。该方法可以为与自身免疫系统有关的疾病或病症的治疗提供一种创新的方法，例如特别是与炎性过程有关的疼痛的治疗、炎性疾病或病症的治疗或与血管生成有关的疾病或病症的治疗。
WO2009/144201公开了能够有效地治疗与GPR4受体相互作用有关的疾病或病症的咪唑并吡啶衍生物。
在一个实施方案中，本发明描述了式(I)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
A为选自下列的二价连接基团：-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-C(O)-、-C(O)-CH＝CH-、-CH2-CH2-C(O)-、-C(O)-CH2-CH2-、-C(O)-NH-CH2-、-CH2-NH-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、 (其中*代表连接点(或连接位置))；
R代表杂环基或环烷基，它们每一个任选被取代1-4次；并且
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基或三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明描述了式(I’)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
A为选自下列的二价连接基团：-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-C(O)-、-C(O)-CH＝CH-、-CH2-CH2-C(O)-、-C(O)-CH2-CH2-、-C(O)-NH-CH2-、-CH2-NH-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、 (其中*代表连接点(或连接位置))；
R代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、环己烷或环戊烷，它们每一个任选被下列基团取代1-4次：氧代(＝O)；羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基或三-C1-C6烷基甲硅烷基氧基；任选被C1-C6烷基取代的四唑基；羟基吡咯烷-羰基；羟基吡咯烷-氨基羰基或羟基吡咯烷-羰基氨基；并且
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基或三氟甲基。
本发明化合物，例如式(I)或(I’)化合物或其盐，例如其可药用的盐，可以调节GPR4的相互作用，例如作为GPR4拮抗剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I”)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
A为选自下列的二价连接基团：-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-C(O)-、-CH2-CH2-C(O)-、-C(O)-NH-CH2-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、(其中*代表连接点(或连接位置))；
R代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、环己烷或环戊烷，它们每一个任选被下列基团取代1-4次：氧代(＝O)；羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基或三-C1-C6烷基甲硅烷基氧基；任选被C1-C6烷基取代的四唑基；羟基吡咯烷-羰基；羟基吡咯烷-氨基羰基或羟基吡咯烷-羰基氨基；并且
R4为H或C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
R代表杂环基或环烷基，它们每一个任选被下列基团取代1-4次：氧代(＝O)；羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基；任选被C1-C6烷基取代的四唑基；羟基吡咯烷-羰基；羟基吡咯烷-氨基羰基或羟基吡咯烷-羰基氨基；并且
R4为H或C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
R代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、环己烷或环戊烷，它们每一个任选被下列基团取代1-4次：氧代(＝O)；羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基；任选被C1-C6烷基取代的四唑基；羟基吡咯烷-羰基；羟基吡咯烷-氨基羰基或羟基吡咯烷-羰基氨基；并且
R4为H或C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
R代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、环己烷或环戊烷，它们每一个任选被下列基团取代1-4次：氧代(＝O)；羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基；任选被C1-C6烷基取代的四唑基；羟基吡咯烷-羰基；羟基吡咯烷-氨基羰基或羟基吡咯烷-羰基氨基；并且
R4为H或C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(V)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
R代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、环己烷或环戊烷，它们每一个任选被下列基团取代1-4次：氧代(＝O)；羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基；任选被C1-C6烷基取代的四唑基；羟基吡咯烷-羰基；羟基吡咯烷-氨基羰基或羟基吡咯烷-羰基氨基；并且
R4为H或C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及前述式(I)、(I’)、(I”)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物或其可药用的盐，其中R选自哌啶和哌嗪，它们每一个可以任选被下列基团取代一或多次：氧代(＝O)；羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基；或任选被C1-C6烷基取代的四唑基；
其它取代基如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物或其可药用的盐，其中：
R1为H或C1-C6烷基，特别是乙基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基，特别是H或甲基；
R代表具有5-10个环原子的杂环基，其中1-4个环原子为杂原子(其余的环原子为碳)，它任选被下列基团取代1-4次：羟基、巯基、氰基、硝基、氧代、烷基亚氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-链烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫烷基、C1-C4-链烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、卤素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基、羟基吡咯烷基-羰基例如3-羟基吡咯烷-2-基-羰基、C1-C4-烷基-1H-四唑基例如1-甲基-1H-四唑-5-基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-C4-烷基氨基磺酰基，其中每个上述烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基)可以进一步被在各种情况下独立选自下列基团的一或多个基团取代：氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基、卤素、羟基或C1-C4-烷氧基；
并且
R4为H或C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(II)化合物或其可药用的盐，其中：
R1为乙基；
R2和R3彼此独立为甲基；
R代表具有5-10个环原子的杂环基，其中1-4个(特别是1或2个)环原子为杂原子(其余环原子为碳)，它可以任选被下列基团取代1-2次：氧代(＝O)；羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基；或任选被C1-C6烷基取代的四唑基；并且
R4为H。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(II)化合物或其可药用的盐，其中：
R1为乙基；
R2和R3彼此独立为甲基；
R代表具有5-10个环原子的杂环基，其中1-4个(特别是1或2个)环原子为杂原子(其余环原子为碳)，它可以任选被下列基团取代1-2次：羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基；并且
R4为H。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物或其可药用的盐，其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
R代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、环己烷或环戊烷，它们每一个任选被下列基团取代1-4次：氧代(＝O)；羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基；任选被C1-C6烷基取代的四唑基；羟基吡咯烷-羰基；羟基吡咯烷-氨基羰基或羟基吡咯烷-羰基氨基；并且
R4为H或C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及前述式(I)、(I’)、(I”)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物或其可药用的盐，其中：
R1为C1-C2烷基；
R2和R3彼此独立为甲基；
R代表哌啶或哌嗪，它可以任选被C1-C6烷基取代1-2次，该烷基任选被下列基团取代一或多次：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基或任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基；并且
R4为H。
在另一个实施方案中，本发明涉及前述式(I)、(I’)、(I”)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物或其可药用的盐，其中：
R1为乙基；
R2和R3彼此独立为甲基；
R代表哌啶或哌嗪，它可以任选被C1-C6烷基取代1-2次，该烷基任选被下列基团取代一或多次：羟基、氧代(＝O)或单C1-C6烷基-氨基；并且
R4为H。
在另一个实施方案中，本发明涉及前述式(I)、(I’)、(I”)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物或其可药用的盐，其中：
R1为乙基；
R2和R3彼此独立为甲基；
R代表4-哌啶基或1-哌嗪基，它可以任选被C1-C6烷基取代1-2次，该烷基任选被下列基团取代一或多次：羟基、氧代(＝O)或单C1-C6烷基-氨基；并且
R4为H。
在另一个实施方案中，本发明涉及前述式(I)、(I’)、(I”)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物或其可药用的盐，其中：
R1为乙基；
R2和R3彼此独立为甲基；
R代表4-哌啶基或1-哌嗪基，它可以任选被C1-C6烷基取代1次，该烷基任选被下列基团取代1-3次：羟基、氧代(＝O)或单C1-C6烷基-氨基；并且
R4为H。
在另一个实施方案中，本发明涉及前述式(I)、(I’)、(I”)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物或其可药用的盐，其中：
R1为乙基；
R2和R3彼此独立为甲基；
R代表4-哌啶基或1-哌嗪基，它可以任选被C1-C6烷基取代1次，该烷基任选被下列基团取代1-3次：羟基、氧代(＝O)或单C1-C6烷基-氨基，前提是当C1-C6烷基与N原子相连时，C1-C6烷基不是未取代的；
并且
R4为H。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物，例如前述式(I)、(I’)、(I”)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物或其可药用的盐，其中：
R代表氮杂环丁烷、哌啶或哌嗪，它们每一个任选被下列基团取代1-4次：氧代(＝O)；羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基；任选被C1-C6烷基取代的四唑基；羟基吡咯烷-羰基；羟基吡咯烷-氨基羰基或羟基吡咯烷-羰基氨基；前提是当氮杂环丁烷、哌啶或哌嗪在N-原子上被取代时，所述取代基不是未取代的C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及前述式(I)、(I’)、(I”)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物或其可药用的盐，其中：
R1为C1-C2烷基，特别是乙基；
R2和R3彼此独立为甲基；
R4为H；并且
R选自下列基团：
其中*代表连接位置。
在另一个实施方案中，本发明涉及前述式(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或其可药用的盐，其中：
R1为乙基；
R2和R3彼此独立为甲基；
R4为氢；并且
R选自下列基团：
其中*代表连接位置。
在另一个实施方案中，本发明涉及前述式(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或其可药用的盐，其中：
R1为乙基；
R2和R3彼此独立为甲基；
R4为氢；并且
R选自下列基团：
其中*代表连接位置。
在另一个实施方案中，本发明涉及前述式(II)或(III)化合物或其可药用的盐，其中：
R1为乙基；
R2和R3彼此独立为甲基；
R4为氢；并且
R选自下列基团：
其中*代表连接位置。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物，特别是前述式(I)、(I’)、(I”)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
4-{(E)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-乙烯基}-哌啶-4-醇，
4-{(E)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-乙烯基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
3-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-氮杂环丁-3-醇，
3-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯，
4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌啶-4-醇，
4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
4-{3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙基}-哌啶-4-醇，
4-{3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
(2S，4S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-2-甲基-哌啶-4-醇，
1-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-酮，
(R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-基)-丙烷-1，2-二醇，
1-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲基氨基-乙酮，
[2-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯，
((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-基)-甲醇，
(S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-2-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
2-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[(E)-3-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苄基}-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
2-乙基-3-{4-[(E)-3-((S)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苄基}-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
2-氨基-1-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-哌啶-1-基]-丙烯基}-苄基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-基甲基)-二甲基-胺，
(R)-2-二甲基氨基甲酰基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
(S)-2-二甲基氨基甲基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-((E)-3-哌嗪-1-基-丙烯基)-苄基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
(S)-1-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-3-羟基-2-甲基氨基-丙-1-酮，
(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-((2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-2-基)-甲酮，
(R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-丙烷-1,2-二醇，
(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇，
(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙烯酮，
4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙烯酰基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮，
4-{3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-N-哌啶-4-基甲基-苯甲酰胺，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(哌啶-4-基甲氧基)-苄基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
{4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-((2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-2-基)-甲酮，
4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-环己基胺，
(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸{4-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-环己基}-酰胺，
4-{2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙基}-哌啶-4-醇，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苄基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
4-{2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
2-乙基-3-{4-[2-((R)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基}-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
1-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-氮杂环丁-3-醇，
1-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-氮杂环丁-3-基胺，
1-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-哌啶-4-基胺，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(4-哌嗪-1-基甲基-吡唑-1-基)-苄基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
((R)-4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-哌嗪-2-基)-甲醇，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(4-哌嗪-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苄基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基}-哌啶-4-醇，
4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(5-哌啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苄基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
4-{N′-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酰基]-肼基羰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-环己基胺，
4-{N′-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酰基]-肼基羰基}-环己基)-氨基甲酸叔-丁基酯，
4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基}-哌啶-4-醇，
1-(4-{5-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-哌啶-1-基)-2-甲基氨基-乙酮，和
(S)-1-(4-{5-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-哌啶-1-基)-3-羟基-2-甲基氨基-丙-1-酮。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物，特别是前述式(I)、(I’)、(I”)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-2-甲基-哌啶-4-醇，
3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-基)-丙烷-1，2-二醇，
(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-基)-甲醇，
4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-2-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
2-乙基-5,7-二甲基-3-{4-[(E)-3-(3-甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苄基}-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
2-乙基-3-{4-[(E)-3-(3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苄基}-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-基甲基)-二甲基-胺，
2-二甲基氨基甲酰基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
2-二甲基氨基甲基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
1-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-3-羟基-2-甲基氨基-丙-1-酮，
(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-(3-羟基-吡咯烷-2-基)-甲酮，
(3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-丙烷-1,2-二醇，
1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并-[1，5-]-嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇，
{4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-(3-羟基-吡咯烷-2-基)-甲酮，
3-羟基-吡咯烷-2-甲酸{4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-环己基}-酰胺，
2-乙基-3-{4-[2-(3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基}-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
(4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-哌嗪-2-基)-甲醇，和
1-(4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-哌啶-1-基)-3-羟基-2-甲基氨基-丙-1-酮。
本文中使用的术语“卤素”(或卤代)是指氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯。卤素-取代的基团和部分，例如被卤素取代的烷基(卤代烷基)可以是单-、多-或全-卤代的。
本文中使用的术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，特别是氮或氧。
本文中使用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的全饱和的支链或非支链烃基。除非另有说明，烷基是指具有1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子的烃基。烷基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正-癸基等。取代的烷基为具有一或多个(例如1、2或3个)选自卤素、羟基或烷氧基的取代基的烷基。
本文中使用的术语“亚烷基”是指具有1-20个碳原子的本文所定义的二价烷基。它含有1-20个碳原子。除非另外说明，亚烷基是指具有1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子的基团。亚烷基的代表性示例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。取代的亚烷基为具有一或多个(例如1、2或3个)选自卤素、羟基或烷氧基的取代基的亚烷基。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指被一或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基在烷基中可以具有1个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基在烷基中可以具有2个或多个相同的卤素原子或不同卤代基团的组合。代表性的卤代烷基含有至多12、10、8或6、4、3或2个卤代基团。卤代烷基的非限定性示例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯代甲基、二氯代氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯代乙基和二氯代丙基。全卤代烷基是指其中所有氢原子均被卤素原子替代的烷基。
本文中使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如本文上面所定义。烷氧基的代表性示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己基氧基、环丙氧基-、环己基氧基-等。代表性的烷氧基具有1-16、1-10、1-7个碳原子，更优选1-4个碳原子。
取代的烷氧基为具有一或多个(例如1、2或3个)选自卤素、羟基或烷氧基的取代基的烷氧基。
同样，其它基团如“烷基氨基羰基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基-羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基亚磺酰基(sulfoxyl)”、“烷基氨基”、“卤代烷基”中每个烷基部分应当具有上述“烷基”定义中所述的相同含义。
本文中使用的术语“环烷基”是指3-12个碳原子的饱和的或不饱和的单环、双环、三环或螺环烃基。除非另有说明，环烷基是指具有3-9个环碳原子或3-7个环碳原子的环状烃基。
取代的环烷基是被1、2、3、4或更多独立选自下列基团的取代基取代的环烷基：羟基、巯基、氰基、硝基、氧代、烷基亚氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-链烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫烷基、C1-C4-链烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、卤素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基、羟基吡咯烷基-羰基例如3-羟基吡咯烷-2-基-羰基、C1-C4-烷基-1H-四唑基例如1-甲基-1H-四唑-5-基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-C4-烷基氨基磺酰基，其中每一个上述烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基）可以进一步被在各种情况下独立选自下列基团的一或多个基团取代：氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基、卤素、羟基或C1-C4-烷氧基。代表性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。代表性的双环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环并[2.1.1]己基、双环并[2.2.1]庚基、双环并[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环并[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环并[3.1.1]庚基、双环并[2.2.2]辛基等。代表性的三环烃基包括金刚烷基等。同样，其它基团如“环烷基氧基”、“环烷氧基烷基”、“环烷氧基羰基”、“环烷氧基-羰基烷基”、“环烷基磺酰基”、“卤代环烷基”中的每一个环烷基部分应当具有如上述“环烷基”定义中所述的相同含义。
本文中使用的术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。通常，芳基为具有6-20个碳原子的单环、双环或三环芳基。另外，本文中使用的术语“芳基”是指芳族取代基，它可以是单芳族环，或者是稠合到一起的多芳族环。非限定性示例包括苯基、萘基或四氢萘基。
取代的芳基是被1-5个(例如1、2或3个)独立选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-链烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫烷基、C1-C4-链烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、卤素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-C4-烷基氨基磺酰基，其中上述每个烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基)可以进一步被在各种情况下独立选自下列基团的一或多个基团取代：卤素、羟基或C1-C4-烷氧基。同样，其它基团如“芳基氧基”、“芳基氧基烷基”、“芳基氧基羰基”、“芳氧基-羰基烷基”中的每一个芳基部分应当具有如上述“芳基”定义中所述的相同含义。
本文中使用的术语“杂环基”是指杂环基团，它是饱和的或部分饱和的并且优选为单环或多环环(在多环环的情况下，特别优选双环、三环或螺环)；具有3-24、更优选4-16、最优选5-10并最优选5或6个环原子；其中一或多个(优选1-4个、特别是1或2个)环原子为杂原子(其余环原子为碳)。键合环(即与所述分子相连的环)优选具有4-12个(特别是5-7个)环原子。术语杂环基不包括杂芳基。杂环基团可以在杂原子或碳原子上连接。杂环基包括稠合的或桥接的环以及螺环。杂环的示例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二氧六环、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
取代的杂环基是被1-4个(例如1、2、3或4个)选自下列基团的取代基独立取代的杂环基：羟基、巯基、氰基、硝基、氧代、烷基亚氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-链烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫烷基、C1-C4-链烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、卤素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基、羟基吡咯烷基-羰基例如3-羟基吡咯烷-2-基-羰基、C1-C4-烷基-1H-四唑基例如1-甲基-1H-四唑-5-基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-C4-烷基氨基磺酰基，其中每个上述烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基)可以进一步被在各种情况下独立选自下列基团的一或多个基团取代：氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基、卤素、羟基或C1-C4-烷氧基。
同样，其它基团如“杂环基氧基”、“杂环基氧基烷基”、“杂环基氧基羰基”的每一个杂环部分应当具有如上述“杂环基”定义中所述的相同含义。
本文中使用的术语“杂芳基”是指具有1-8个杂原子的5-14元单环-、双环-或三环-芳族环系。代表性的杂芳基为5-10元环系(例如5-7元单环或8-10元双环)或5-7元环系。代表性的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”也是指其中杂芳族环与一或多个芳基环、环脂肪族环或杂环基环稠合的基团，其中所述连接的基团或点在杂芳族环上。非限定性示例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基；1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；1-、4-、5-、6-、7-或8-2,3-二氮杂萘基；2-、3-、4-、5-或6-1,5-二氮杂萘基；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-蝶啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基(carbzaolyl)；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)；2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基(phenathrolinyl)；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基；2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基；2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基；2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基；2-、4-或54H-咪唑并[4，5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基；1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂基。代表性的稠合的杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
取代的杂芳基为含有一或多个选自下列基团的取代基的杂芳基：羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-链烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫烷基、C1-C4-链烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、卤素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-C4-烷基氨基磺酰基，其中每个上述烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基)可以进一步被在各种情况下独立选自下列基团的一或多个基团取代：卤素、羟基或C1-C4-烷氧基。
同样，其它基团如“杂芳基氧基”、“杂芳基氧基烷基”、“杂芳基氧基羰基”的每个杂芳基部分应当具有如上述“杂芳基”定义中所述的相同定义。
本文中使用的术语“异构体”是指具有相同分子式但是原子排列和构型不同的不同的化合物。本文中使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指本发明指定化合物可能存在的各种立体异构构型，包括几何异构体。应当理解，取代基可以与碳原子的手性中心连接。术语“手性”是指与其镜像分子对具有非重叠性特征的分子，而术语“非手性”是指与其镜像分子对能够重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。对映异构体是彼此镜像不重叠的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物为“外消旋”混合物。适当时，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子的立体异构体，但是它们不是彼此的镜像。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物为纯对映体时，每个手性碳的立体化学可以指定为R或S。根据它们在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)，可以将绝对构型未知的拆分化合物指定为(+)或(-)。本文中所述的某些化合物含有一或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，它们可以根据绝对立体化学指定为(R)-或(S)-。
根据选择的原料和工艺方法，式(I)化合物可以以一种可能的异构体形式存在，或者是以其异构体混合物的形式存在，例如根据不对称碳原子的数目，可以是纯光学异构体或异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物。本发明应当包括所有此类可能存在的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术拆分。如果所述化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物含有取代的环烷基，则该环烷基可以为顺式-或反式-构型。本发明也应当包括所有互变异构形式。
本文中使用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括可药用的盐。术语“可药用的盐”是指能够保持本发明化合物的生物学效力和特性的盐，它们通常不是生物学上或其它方面所不期望的。在多种情况下，由于氨基和/或羧基基团或其相似基团的存在，本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。
可药用的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以制备盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以制备盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用的碱加成盐可以采用无机和有机碱制备。
可以制备盐的无机碱包括例如铵盐和元素周期表I-XII族的金属。在某些实施方案中，所述盐可以制备自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适当的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以制备盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺，包括天然存在的取代的胺；环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星青霉素、胆碱、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用的盐可以通过常规化学法合成自碱性或酸性部分。通常，此类盐可以通过使得这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应而制备，或者通过使得这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应而制备。此类反应通常在水或有机溶剂中或者在它们两者的混合物中进行。通常，如果适用的话，最好采用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适当的盐的目录可以参考例如“Remington′sPharmaceutical Sciences(雷明顿药用科学)”，第20版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
本文中给出的任何分子式也应当代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的分子式所表述的结构，但是一或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子所替代。可以掺入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明应当包括本文所定义的各种同位素标记化合物，例如那些其中存在放射性同位素(例如3H和14C)的化合物或非放射性同位素(例如2H和13C)的化合物。所述同位素标记化合物可以用于代谢研究(采用14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布试验)，或者用于患者的放射治疗。尤其特别的是，18F标记化合物可以特别令人满意地用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规方法，或根据实施例和制备方法中所述类似工艺，采用适当的同位素标记试剂代替以前使用的非标记试剂制备。
另外，由于其具有较好的代谢稳定性，采用较重同位素(特别是氘(即2H或D））的取代可以提供一定的治疗上的益处，例如增加体内半衰期或降低剂量需要或者改善治疗指数。应当理解，在本文中氘可以被视为是本发明化合物的取代基。所述较重同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子定义。本文中使用的术语“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基用氘表示，则该化合物中每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定氘原子52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。
本发明的可药用的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂可以是同位素取代的溶剂，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物能够与适当的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以根据已知的共结晶形成方法制备。所述方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下与共结晶形成剂在溶液中接触，然后分离由此形成的共结晶。适当的共结晶形成剂包括那些描述于WO 2004/078163中的形成剂。因此，本发明还提供了含有本发明化合物的共结晶。
本文中使用的术语“可药用的载体”包括任何所有的溶剂、分散剂、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，它们是本领域技术人员公知的(参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药用科学)，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除了与活性成分不相容的常规载体外，其他载体均可以用于治疗或药用组合物中。
本文中使用的术语本发明化合物的“治疗有效量”是指能够引起个体的生物学或医学响应的本发明化合物的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白质的活性，或减轻症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进程或预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予个体时能够有效地发挥下列作用的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、防止和/或减轻(i)由GPR4介导的，或(ii)与GPR4活性有关的，或(iii)特征在于GPR4活性(正常或异常)的病症或疾病；或(2)降低或抑制GPR4的活性；或(3)减少或抑制GPR4的表达。在另一个非限定性实施方案中，本文中使用的术语“治疗有效量”是指当给予细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时，能够有效地至少部分降低或抑制GPR4的活性或者至少部分减少或抑制GPR4的表达的本发明化合物的量。
本文中使用的术语“个体”是指动物。通常所述动物为哺乳动物。个体也是指例如灵长类(如人类，包括男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体为灵长类。在另一个实施方案中，所述个体为人类。
本文中使用的术语“本发明化合物”是指式(I)、(I’)、(I”)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)所定义的化合物。
本文中使用的术语“抑制”是指减轻或抑制指定的症状、病症或疾病，或者显著降低生物学活性或过程的基线活性。
本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”在一个实施方案中是指缓解疾病或病症(即减慢或中止或减轻疾病的发展或其至少一种临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种体检参数，包括那些患者自己不能辨别的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节疾病或病症，包括机体上的(例如可辨别症状的稳定)、生理学上的(例如身体参数的稳定)或它们两者。在另一个实施方案中，“治疗”是指防止或延迟疾病或病症的发作或发展或进程。
在本文中，如果个体在生物学上、医学上或生活质量方面受益于所述治疗，则该个体为“需要”所述治疗的个体。
本发明中(特别是权利要求的上下文中)使用术语“一个”、“该”等类似术语应当被理解为涵盖单数和复数两种形式，除非本文中另有说明或者上下文中有明显的矛盾之处。
除非本文中另有说明或者上下文中有明显的矛盾之处，本文中所述所有的方法均可以按照任何适当的顺序进行。本文中提供的任何和所有举例性或示例性语言(如“例如”)的使用应当仅用于更好地表述本发明而非对所要求保护的本发明的范围加以限定。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳原子等)可以存在外消旋或对映体富集形式，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型。在某些实施方案中，在(R)-或(S)-构型中每个不对称原子具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或至少99％的对映体过量。如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取代基可以存在顺式-(Z)-或反式-(E)-形式。
因此，本文中使用的本发明化合物可以是下列可能存在的形式之一：对映异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
任何获得的异构体混合物可以根据其组成成分的物理化学性质的不同分离为纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱方法和/或分步结晶的方法分离。
任何获得的终产物或中间体的外消旋物可以根据已知的方法拆分为光学对映体，例如通过分离采用光学活性的酸或碱获得的其非对映体盐，释放出光学活性的酸性或碱性化合物。尤为特别的是，碱性部分可以用于将本发明化合物拆分为光学对映体，例如通过盐的分步结晶方法拆分，所述盐采用光学活性的酸形成，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O′-对-苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱方法拆分，例如采用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)方法。
另外，本发明的化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者包含用于其结晶的其它溶剂。本发明化合物由于自身特性可以或者通过设计可以与可药用的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明应当包括溶剂化物和非溶剂化物两种形式。术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物(包括其可药用的盐)与一或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子是那些制药领域中常用的，已知它们对于受体是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)自身可以或者通过设计可以形成多晶形物。
本发明化合物的合成
本发明化合物可以通过下面描述的或列示的反应流程制备。在一个实施方案中，中间体3可以如下制备：使得适当取代的苯基丙腈(通常获自商业)与例如适当的酯R1COOC1-6烷基反应，形成中间体(1)，将其与肼例如在加热下反应，形成氨基吡唑中间体(2)，将其与适当取代的二酮反应，形成中间体(3)。
中间体(3)可以方便地与多种底物反应，形成本发明化合物，例如携有中心三唑并-、噁二唑并-、咪唑并亚甲基-、亚乙基-或烯丙基-连接基(对于x＝1而言)的化合物，它提供了通式(III)的本发明化合物。
在无或有催化剂的存在下，通式(III)化合物可以方便地与氢反应，获得下述的通式(V)化合物：
中间体(3)也可以与其它试剂反应，获得肼中间体(15)(参见下面流程)，它可以适当地与例如丙烯酸酯反应，形成咪唑中间体(16)，然后它可以与适当活化的基团R反应，获得通式(IV)化合物。
合成吡唑并嘧啶部分的另一个路径如下面流程所示。在反应流程6中提供了具体的转化反应，通过具体示例说明了通用步骤。活化的腈(24)通过任选取代的氰基苯甲醛与氰基酮(23)的缩合反应而获得。将中间体(24)氢化后，获得的酮腈(25)与适当的二酮反应，获得环合的中间体(27)，它可以容易地转化为酰肼衍生物(29)。中间体(27)和(29)可以进一步反应获得各种本发明化合物，即如实验部分所示。
中间体(29)可以特别用于制备本发明的通式II化合物。例如，中间体(29)与适当的式RCOOH的羧酸反应，其中R如上文所定义，例如在偶合反应条件下(如采用HOBT/EDC)进行反应，获得偶合的腙(如下所示)，然后将其与例如对甲苯磺酰氯反应，例如在有机碱存在下反应，获得环合的化合物，即通式II的噁二唑化合物。
实验部分
缩写：
AcOH   乙酸
Boc    叔丁氧基羰基
Boc2O  二碳酸二-叔丁基酯
cHex   环己烷
BINAP 2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘
DIAD   偶氮二甲酸二异丙基酯
DIBAH  二-异丁基铝氢化物
DIPEA  二异丙基乙基胺
DMEM   达尔伯克氏改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’sMedium)
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO   二甲基亚砜
EDC    1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EDTA   乙二胺四乙酸
EtOAc  乙酸乙酯
Et2O   乙醚
EtOH   乙醇
HBS HEPES  缓冲生理盐水
HCl    盐酸
HEPES  2-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸
HOBT   羟基苯并三唑
HV     高真空
HPLC   高效液相色谱
HTRF   均相时间分辨荧光(分析)
IBMX   3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤
MeCN   乙腈
MeOH   甲醇
MTBE   叔-丁基甲基醚
rt     室温
SPA    闪烁迫近分析
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
TLC    薄层层析
TMSCl  三甲基甲硅烷基氯
TsCl   4-甲苯-磺酰氯
1H-NMR谱在Varian Gemini 500MHz NMR光谱仪上记录。显著的峰如下列示：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰)和质子数。电喷雾离子化(ESI)质谱在Hewlett Packard 5989A质谱仪上记录。质谱结果以质荷比报告。制备性HPLC纯化采用XTerraTMRP18 19×150mm柱进行，以乙腈/水或MeOH/水作为洗脱系统。在实施例中使用的所有试剂、原料和中间体均可以获自商业途径，或者可以根据本领域技术人员已知的方法容易地制备。
吡唑并嘧啶构建模块的合成
反应流程1：
3-(4-溴-苄基)-2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(3)的合成
(1)步骤A：2-(4-溴-苄基)-3-氧代-戊腈(1)
于室温下，将1.7M叔戊醇钾的甲苯溶液(81ml，139mmol)滴加至3-(4-溴-苯基)-丙腈(9.70g，46.2mmol)的200ml THF溶液中，随后加入丙酸乙酯(18.9ml，185mmol)。持续搅拌20min。反应混合物通过小心地加入1N盐酸骤冷，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。残留物经柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/正-己烷3∶7)得到1，为黄色油状物。
MS(ESI)：283[M+NH4]+，264[M-H]-1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，121℃)δ(ppm)：7.48(d，2H)，7.21(d，2H)，3.23(br.s，2H)，2.84(br，1H)，2.61(br，2H)，1.08(t，3H)。
(2)步骤B：4-(4-溴-苄基)-5-乙基-2H-吡唑-3-基胺(2)
将2-(4-溴-苄基)-3-氧代-戊腈(1，10.4g，39.1mmol)和肼水合物(1.9ml，39.1mmol)在35ml的乙醇和乙酸的1∶1混合物中的混合液在微波反应器中加热至140℃15min。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠洗涤数次，随后用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并蒸发，获得2及其N-乙酰胺的混合物。为了将后者转化为2，粗品产物溶于1N氢氧化钠，在微波反应器中加热至160℃直到LC-MS检测没有N-乙酰胺存在(10-20min)。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发得到2，为白色粉末，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：280[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：7.41(d，2H)，7.11(d，2H)，3.56(s，2H)，2.34(q，2H)，1.90(s，2H)，0.99(t，3H)。
(3)步骤C：3-(4-溴-苄基)-2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(3)
于室温下，向4-(4-溴-苄基)-5-乙基-2H-吡唑-3-基胺(2)(7.9g，28.2mmol)在120ml二氧六环和三氟乙酸的1∶1混合物的溶液中加入乙酰基丙酮(2.9ml，28.2mmol)，将反应混合物搅拌过夜。混合物用饱和的碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到为灰白色固体的3，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：344[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)：7.41(d，2H)，7.12(d，2H)，6.75(s，1H)，3.99(s，2H)，2,67(q，2H)，2,64(s，3H)，2.50(s，3H)，1.12(t，3H)。
反应流程2：
(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙烯醛(7)
(1)步骤A：(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯(4)
将3-(4-溴-苄基)-2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(3)(525mg，1.47mmol)溶于15ml的二氧六环中，加入丙烯酸甲酯(264ul，2.93mmol)、二环己基-甲基胺(622ulml，2.93mmol)和Pd(PtBu3)2(15mg，0.03mmol)后，将混合物在微波炉中于130℃加热5min。然后将混合物减压蒸发。残留物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发获得黄色固体。粗品产物在乙醚中重结晶获得无色固体。
MS(ESI)：350[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：7.62(s，1H)，7.59(d，2H)，7.23(d，2H)，6.76(s，1H)，6.53(d，1H)，4.1(s，2H)，3.7(s，3H)，3.3(s，6H)，2.65(q，2H)，1.15(t，3H)。
(2)步骤B：(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙-2-烯-1-醇(6)
将(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯(4)(780mg，2.3mmol)溶于23ml二氯甲烷，冷却至-78℃。滴加1.2M的DIBAH的二氯甲烷溶液(5.8ml，7mmol)。
将混合物于-78℃搅拌3h(TLC监测)。然后将混合物用水骤冷并蒸发。残留物用乙酸乙酯稀释，用水和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷(1∶1)，硅胶)，得到无色油状物。
MS(ESI)：322[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：7.27(d，2H)，7.11(d，2H)，6.73(s，1H)，6.45(d，1H)，6.25(dt，1H)，4.8(t，1H)，4.08(m，2H)，4.0(s，2H)，2.65(q，2H)，2.6(s，3H)，2.45(s，3H)，1.1(t，3H)。
(3)步骤C：(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙烯醛(7)
将(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙-2-烯-1-醇(6)(650mg，2.02mmol)溶于20ml乙腈。加入MnO2(1.76g，20.2mmol)，将该黑色悬浮液于室温下搅拌2.5h。反应混合物通过硅藻土过滤，用乙腈洗涤。蒸发滤液，经快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/cHex(0-40％)，获得米黄色粉末。
MS(ESI)：320[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：9.67(d，1H)，7.46(d，1H)，7.44(d，2H)，7.31(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.49(s，1H)，4.20(s，2H)，2.74(q，2H)，2.72(s，3H)，2.57(s，3H)，1.21(t，3H)。
(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙烯酸(5)的合成
将(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯(4)(2.94g，8.4mmol)溶于25ml THF中，加入1M LiOH(25ml)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后加入0.5M HCl直到pH达到3.5。将混合物用EtOAc萃取二次，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发后，产物在EtOAc中通过重结晶纯化，获得白色固体。
MS(ESI)：336[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：12.3(s，1H)，7.55(d，2H)，7.52(d，1H)，7.25(d，2H)，6.78(s，1H)，6.45(d，1H)，4.08(s，2H)，2.68(q，2H)，2.5(s，3H)，2.48(s，3H)，1.12(t，3H)。
反应流程3：
4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯酚(8)的合成
将氢氧化钾(1.96g，34.9mmol)溶于30ml的充氩气的二氧六环和水的1∶1混合物中。加入3-(4-溴-苄基)-2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(3)(4g，11.62mmol)、Pd2(dba)3(426mg，0.465mmol)和四甲基Xphos(894mg，1.859mmol)后，向混合物中充入氩气，于100℃搅拌1h。然后混合物用1NHCl处理，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。经色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/正-庚烷)，获得黄色固体。
MS(ESI)：282[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：9.15(s，1H)，7.03(d，2H)，6.78(s，1H)，6.68(d，2H)，3.97(s，2H)，2.7(q，2H)，4.20(s，2H)，2.74(q，2H)，2.65(s，3H)，2.55(s，3H)，1.2(t，3H)。
[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙酸甲酯(9)的合成
将4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯酚(8)(1g，3.55mmol)溶于30ml的THF，加入NaH(60％的矿物油液，0.171g，4.27mmol)后，将混合物于室温下搅拌20min。然后加入2-溴乙酸甲酯(0.382ml，3.91mmol)，将混合物于室温下搅拌16h。混合物用水骤冷。将混合物浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，用水和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：354[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.09(d，2H)，6.8(d，2H)，6.75(s，1H)，4.7(s，2H)，3.97(s，2H)，3.68(s，3H)，2.68(q，2H)，2.62(s，3H)，2.50(s，3H)，1.15(t，3H)。
2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙醇(10)的合成
将[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙酸甲酯(9)(1.2g，3.40mmol)溶于36ml的THF中。向反应混合物中缓慢加入LiAlH4(1.867ml，3.73mmol)，于室温下持续搅拌3h。将混合物用水骤冷，用CH2Cl2洗涤二次。水层用1N HCl酸化至pH3，用CH2Cl2萃取三次。合并的有机层用水和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。产物经色谱纯化(硅胶，环己烷(chexane)/乙酸乙酯)。
MS(ESI)：326[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.16(d，2H)，6.79(d，2H)，6.45(s，1H)，4.1(s，2H)，4.03(m，2H)，3.92(m，2H)，2.75(q，2H)，2.70(s，3H)，2.55(s，3H)，2.43(t，1H)，1.22(t，3H)。
甲磺酸2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙基酯(11)
将2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙醇(10)(200mg，0.62mmol)、甲磺酰氯(0.05ml，0.62mmol)和Et3N(0.09ml，0.62mmol)的混合物于室温下搅拌2h。然后反应物通过加入CH2Cl2和水骤冷。有机层用水和NaCl溶液萃取，经硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物无需纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：404[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.17(d，2H)，6.78(d，2H)，4.55(m，2H)，4.20(m，2H)，4.11(s，2H)，3.07(s，3H)，2.73(m，2H)，2.17(s，3H)，1.20(t，3H)。
反应流程4：
1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(19)的合成
(1)步骤A：二亚苄基-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-胺(12)
将二苯甲酮亚胺(diphenylmethanimine)(7.53g，39.5mmol)、BINAP(447mg，0.718mmol)和叔丁醇钠(6.9g，71.8mmol)溶于100ml甲苯中。将反应混合物加热至105℃并搅拌5min。然后加入3-(4-溴-苄基)-2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(3)(13g，35.9mmol)和二乙酸钯(81mg，0.36mmol)，将反应混合物于110℃搅拌12h。有机层用EtOAc萃取二次，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将沉淀物悬浮于环己烷中并过滤，获得米色固体。
MS(ESI)：445[M+H]+，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.75(d，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.27(m，2H)，7.12(d，2H)，7.00(d，2H)，6.65(m，2H)，6.46(s，1H)，4.06(s，2H)，2.71(s，3H)，2.58(q，2H)，2.56(s，3H)，1.09(t，3H)。
(2)步骤B：4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基胺(13)
将二亚苄基-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-胺(12)(3.97g，8.93mmol)溶于水(40ml)、EtOH(10ml)和conc.HCl(10ml)的混合物中，于室温下搅拌1h。反应混合物采用Na2CO3碱化至pH 11。有机层用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得橙色油状物。粗品产物经色谱纯化(2-50％EtOAc的环己烷溶液)，获得黄色固体。
MS(ESI)：281[M+H]+，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：6.82(d，2H)，6.73(s，1H)，6.43(d，2H)，4.78(br s，2H)，3.85(s，2H)，2.65(q，2H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)，1.12(t，3H)。
(3)步骤C：4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯重氮盐(14)
将三氟化硼醚合物(2.4ml，19.1mmol)溶于30ml的THF并冷却至-50℃。缓慢加入4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基胺(13)(1.79g，6.38mmol)，将反应混合物于-50℃搅拌10min。然后加入亚硝酸异戊酯(1.5g，128mmmol)，将反应混合物搅拌过夜。
将反应混合物浓缩，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
(4)步骤D：[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-肼(15)
将粗品4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯重氮盐(14)(1.8g，6.16mmol)溶于40ml的conc.HCl中。加入氯化锡(II)(1.75g，9.24mmol)后，将反应混合物于室温下搅拌30min。浓缩反应混合物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：296[M+H]+。
(5)步骤E：5-氨基-1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(16)
将[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-肼(15)(1.8g，6.1mmol)溶于40ml水/AcOH(1∶3)，加入(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.24g，7.3mmol)和乙酸钠(1.1g，13.4mmol)后，将反应混合物于100℃搅拌3h。加入碳酸钠(pH 11)。有机层用EtOAc萃取二次，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经色谱纯化(50-90％EtOAc的环己烷溶液)。
MS(ESI)：419[M+H]+，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.77(s，1H)，7.39(m，4H)，6.50(s，1H)，7.36(d，2H)，6.50(s，1H)，5.75(br，2H)，4.34(q，2H)，4.21(s，2H)，2.76(q，2H)，2.73(s，3H)，2.57(s，3H)，1.37(t，3H)，1.24(t，3H)。
(6)步骤F：1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(17)
将5-氨基-1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(16)(923mg，1.76mmol)溶于15ml的THF中，加入亚硝酸异戊酯(620mg，5.29mmol)后，将反应混合物于70℃搅拌12h。将反应混合物减压蒸发，经色谱纯化(10-50％EtOAc的环己烷溶液，30min)，获得黄色固体。
MS(ESI)：404[M+H]+，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.36(s，1H)，8.08(s，1H)，7.58(d，2H)，7.36(d，2H)，6.50(s，1H)，4.35(q，2H)，4.21(s，2H)，2.76(q，2H)，2.74(s，3H)，2.58(s，3H)，1.39(t，3H)，1.23(t，3H)。
(7)步骤G：{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-甲醇(18)
将1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(17)(618mg，1.53mmol)溶于10ml的二氯甲烷并冷却至-70℃。加入1M DIBAH的THF溶液(3.1ml，3.1mmol)，将反应混合物于-70℃搅拌2h。将混合物用水骤冷，用二氯甲烷稀释。将混合物过滤并用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得黄色泡沫状物。产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：362[M+H]+，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.8(s，1H)，7.6(s，1H)，7.44(d，2H)，7.23(d，2H)，6.37(s，1H)，4.57(s，2H)，4.09(s，2H)，2.77(q，2H)，2.7(s，3H)，2.50(s，3H)，1.13(t，3H)。
(8)步骤H：1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(19)
将{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-甲醇(18)(500mg，1.38mmol)溶于10ml二氯甲烷，加入二氧化锰(1.2g，13.8mmol)后，将反应混合物于室温下搅拌3h。混合物通过硅藻土过滤，减压蒸发。产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：360[M+H]+，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：9.97(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15(s，1H)，7.58(d，2H)，7.38(d，2H)，6.51(s，1H)，4.22(s，2H)，2.77(q，2H)，2.74(s，3H)，2.58(s，3H)，1.24(t，3H)。
反应流程5：
1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑e-4-甲醛(22)的合成
(1)步骤A：3-(4-叠氮基-苄基)-2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(20)
将含有3-(4-溴-苄基)-2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(3)(10g，29.0mmol)、叠氮化钠(3.78g，58.1mmol)、碘化铜(I)(0.553g，2.90mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(0.469ml，4.36mmol)和抗坏血酸钠(0.288g，1.452mmol)的乙醇(45ml)/水(15.00ml)溶液的小瓶于100℃经微波照射1h。反应物用EtOAc稀释，用饱和的碳酸钠溶液、水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并HV下浓缩。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/庚烷5％-40％)，获得浅黄色固体。
MS(ESI)：306[M]+，1H-NMR(MeOD，360MHz)δ(ppm)：7.23(d，2H)，6.96(d，2H)，6.75(s，1H)，4.15(s，2H)，2.75(q，2H)，2.73(s，3H)，2.58(s，3H)，1.19(t，9H)。
(2)步骤B：3-[4-(4-二乙氧基甲基-[1，2,3]三唑-1-基)-苄基]-2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(21)
将3-(4-叠氮基-苄基)-2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(20)(2g，6.53mmol)、丙醛二乙缩醛(1.294g，9.79mmol)和碘化铜(I)(1.492g，7.83mmol)在33ml乙腈中于室温下搅拌24h。反应物在EtOAc中稀释，用饱和的碳酸钠水溶液、水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并HV下浓缩。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/DCM0％-50％)，获得浅黄色油状物。
MS(ESI)：435[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)δ(ppm)：8.69(s，1H)，7.81(d，2H)，7.39(d，2H)，6.79(s，1H)，5.74(s，1H)，4.14(s，2H)，3.61(q，4H)，2.72(q，2H)，2.66(s，3H)，2.51(s，3H)，1.17(t，9H)。
(3)步骤C：1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛(22)
将3-[4-(4-二乙氧基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苄基]-2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(21)(2.19g，5.04mmol)和4N HCl(50ml，200mmol)在30ml二氧六环中的溶液于室温下搅拌2h。反应混合物用sat aq NaHCO3骤冷，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并HV下浓缩。获得为白色固体的产物。
MS(ESI)：361[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)δ(ppm)：10.11(s，1H)，9.50(s，1H)，7.86(d，2H)，7.44(d，2H)，6.80(s，1H)，4.16(s，2H)，2.73(q，2H)，2.66(s，3H)，2.5(s，3H)，1.18(t，3H)。
反应流程6：
4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酰肼(29)
(1)步骤A：3-氧代戊腈(23)
向配备顶端搅拌器、热电偶和冷凝器的1000ml四颈烧瓶中加入叔丁醇钾(36.5g，323.1mmol)和200ml的THF。45分钟内向获得的溶液中加入丙酸乙酯(30g，293.7mmol)和乙腈(14.4g，352.5mmol)，同时保持批温度约20℃。将该批于20℃再搅拌1小时，冷却至0℃，随后加入1N HCl(400ml)至pH～7，同时保持批温度约0℃。有机相用乙酸乙酯萃取(300ml)，用15％NaCl(200ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥。将其过滤并真空浓缩，获得产物残留物及部分残留溶剂。该粗品油状产物23无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.42(s，2H)，2.60(m，2H)，1.05(t，3H)。
(2)步骤B：4-(2-氰基-3-氧代戊-1-烯基)苄腈(24)
向配备顶端搅拌器、热电偶和冷凝器的1000ml四颈烧瓶中加入3-氧代戊腈(23)(21.8g，135mmol，60％)、4-甲酰基苄腈(17.7g，135mmol)、L-脯氨酸(3.65g，27mmol，0.2eq)和200ml EtOH。将混合物于22℃搅拌16小时并浓缩至体积约为120ml。加入100ml的MTBE，将混合物于22℃搅拌约30min。真空过滤收集沉淀物。固体用50ml的MTBE洗涤。将其在真空箱中于50℃干燥，获得为灰白色固体的产物24。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.20(s，1H)，8.10(d，2H)，7.81(d，2H)，3.00(m，2H)，1.28(t，3H)。
(3)步骤C：4-(2-氰基-3-氧代戊基)苄腈(25)
向氢化反应器中加入4-(2-氰基-3-氧代戊-1-烯基)苄腈(24)(20g，95.1mmol)、Pd/C(2g，10％，湿的)、MeOH(100ml)和MeCN(100ml)。将混合物于25℃、50psi氢气下搅拌2h直到氢气的吸收停止。混合物通过硅藻土垫过滤以除去催化剂。将其减压浓缩获得为油状物的产物25(20g，99％)。产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.70(d，2H)，7.41(d，2H)，3.69(t，1H)，3.25(m，2H)，2.71(m，2H)，1.13(t，3H)。
(4)步骤D：4-((5-氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)苄腈(26)
向配备顶端搅拌器、热电偶和冷凝器的500ml四颈烧瓶中加入4-(2-氰基-3-氧代戊基)苄腈(25)(5g，23.6mmol)和50ml EtOH。将溶液搅拌，加入肼(1.65g，33mmol，64％，1.4eq)。将该批次于65℃搅拌3小时。真空浓缩溶剂，残留物采用50ml MTBE于室温下浆化30min。真空过滤收集沉淀物，固体用MTBE洗涤，获得为白色固体的产物26。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.62(d，2H)，7.30(d，2H)，6.42-6.80(s，br，3H)，3.79(s，2H)，2.56(m，2H)，1.20(t，3H)。
(5)步骤E：4-((2-乙基-5,7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)甲基)苯甲酸(27)
向配备顶端搅拌器、热电偶和冷凝器的500ml四颈烧瓶中加入4-((5-氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)苄腈(26)(12.8g，56.5mmol)、戊烷-2,4-二酮(6.8g，67.9mmol，1.2eq)、20ml HOAc和40ml浓HCl。将混合物于110℃搅拌43小时。将其冷却至室温，加入300ml水。溶液缓慢地变为悬浮液。将其于室温下搅拌1h。真空过滤收集沉淀物，固体用水洗涤。将固体在真空箱中于50℃干燥5h。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.61-12.89(s，br，1H)，7.83(d，2H)，7.30(d，2H)，6.81(s，1H)，4.11(d，2H)，2.67(m，2H)，2.63(s，3H)，2.48(s，3H)，1.12(t，3H)。
(6)步骤F：4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酸甲酯(28)
将4-((2-乙基-5,7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)甲基)苯甲酸(27)(1.6g，5.17mmol)溶于10ml甲醇，然后加入TMSCl(1.983ml，15.52mmol)，将反应混合物于室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩，获得黄色固体。该化合物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：324[M-H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.85(d，2H)，7.33(d，2H)，6.77(s，1H)，3.82(s，3H)，2.68(q，2H)，1.12(t，3H)。
(7)步骤G：4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酰肼(29)
将4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酸甲酯(28)(2.13g，6.59mmol)溶于40ml甲醇，加入肼水合物(9.1ml，198mmol)后，将混合物于80℃搅拌3hr。过滤反应混合物，获得白色固体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：324[M-H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.65(d，2H)，7.35(d，2H)，6.5(s，1H)，4.2(s，2H)，4.1(br，1H)，3.82(s，3H)，2.75(q，2H)，1.2(t，3H)。
哌啶、氮杂环丁烷和哌嗪构建模块的合成
反应流程7：
4-乙烯基-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(30)
将4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(2.5g，12.5mmol)溶于25ml乙醚并冷却至0℃。于0℃滴加1M的乙烯基溴化镁的THF溶液(16.3ml，16.31mmol)。于0℃搅拌90min后，反应混合物采用NH4Cl溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物经快速色谱进一步纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯4∶1)。
MS(ESI)：226[M-H]+，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：5.95(dd，1H)，5.30(d，1H)，5.12(d，1H)，3.84(m，2H)，3.25(m，2H)，1.7(m，2H)，1.55(m，3H)，1.48(s，9H)。
4-烯丙基-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(31)
该化合物类似于30的制备方法采用烯丙基溴化镁合成。
MS(ESI)：240[M-H]+，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：5.87(m，1H)，5.22(d，1H)，5.15(d，1H)，3.82(dt，2H)，3.2(m，2H)，2.25(d，2H)，1.5-1.6(m，5H)，1.48(s，9H)。
反应流程8：
3-烯丙基-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯(32)的合成
将3-氧代-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯(1.37g，8mmol)溶于Et2O(10ml)，于0℃滴加1M的烯丙基溴化镁的Et2O溶液(10.4ml，10.4mmol)。于室温下搅拌过夜。反应混合物用水骤冷，用EtOAc萃取二次，有机层用盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥，过滤和并减压浓缩，获得橙色油状物。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/环己烷15-25％)，获得为黄色油状物的产物。
MS(ESI)：212[M-H]+，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：5.7(m，1H)，5.13(s，1H)，5.1(d，1H)，3.72(m，4H)，2.38(d，2H)，2.0(br，1H)，1.3(s，9H)。
反应流程9：
(S)-4-烯丙基-4-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(35)的合成
(1)步骤A：(S)-2-甲基-1-((S)-1-苯基-乙基)-哌啶-4-酮(33)
在火焰干燥的圆底烧瓶中，将(E)-丁-2-烯酸甲氧基-甲基-酰胺(Einhorn等，Synth.Commun.20(8)，1105-1112(1990))(8.0g，61.9mmol)溶于150mlTHF中。于0℃加入1M的乙烯基溴化镁的Et2O溶液(68.1ml，68.1mmol)，然后将混合物于室温下搅拌1h。于室温下加入(S)-(-)-α-甲基苄胺(15.8ml，124mmol)，随后加入水(15ml)。将反应物于室温下搅拌1h。蒸发THF，加入150ml水。然后将混合物用CH2Cl2萃取三次。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，20％EtOAc/环己烷)，获得为第一个组分的(S，S)产物(由x-射线确证)。
MS(ESI)：218[M+H]+，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.2-7.6.7(m，5H)，4.03(m，1H)，3.4(m，1H)，2.6-2.8(m，2H)，2.2-2.4(m，2H)，1.3-1.6(m，2H)，1.3(d，3H)，1.15(d，3H)。
(2)步骤B：(S)-2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(34)
在2颈圆底烧瓶中，将(S)-2-甲基-1-((S)-1-苯基-乙基)-哌啶-4-酮(33)(0.8g，3.68mmol)溶于18ml THF。在氩气环境下加入Boc2O(964mg，4.42mmol)。加入Pd(OH)2(130mg，0.184mmol)，反应混合物于室温下氢化过夜。混合物通过硅藻土过滤，用THF洗涤并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/环己烷，10-20％)，获得为白色固体的产物。
MS(ESI)：214[M+H]+，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：4.71(m，1H)，4.24(ddd，1H)，3.32(ddd，1H)，2.68(dd，1H)，2.48(ddd，1H)，2.35(m，1H)，2.26(m，1H)，1.50(s，9H)，1.19(d，3H)。
(3)步骤C：(S)-4-烯丙基-4-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(35)
在充氩气的干燥25ml2-颈圆底烧瓶中，将(S)-2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(34)(0.6g，2.81mmol)溶于10ml乙醚中。于0℃滴加1M的烯丙基溴化镁的Et2O溶液(3.66ml，3.66mmol)。将反应混合物于0℃搅拌2h。混合物采用NH4Cl溶液骤冷，用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，20-30％EtOAc/环己烷)，获得为白色固体的产物。
MS(ESI)：256[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：5.85(m，1H)，5.05(d，1H)，5.0(d，1H)，4.18(m，1H)，3.7(dd，1H)，3.1(dd，1H)，2.1(d，2H)，1.35(s，9H)，1.3-1.5(m，5H)，1.2(d，3H)。
反应流程10：
4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-哌啶(38)的合成
(1)步骤A：1-苄基-哌啶-4-甲酸甲基酰胺(36)
将1-苄基哌啶-4-甲酸(1g，4.56mmol)、甲基胺(9.12ml的2N THF溶液，18.2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.75g，9.1mmol)和1-羟基苯并三唑(0.7g，4.56mmol)在10ml DMF中的溶液于室温下搅拌3h。将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。真空干燥获得无色固体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：233[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：7.65(br d，1H)，7.21-7.32(m，5H)，3.42(s，2H)，2.79(m，2H)，2.54(d，3H)，2.03(m，1H)，1.88(m，2H)，1.50-1.61(m，4H)。
(2)步骤B：1-苄基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-哌啶(37)
将1-苄基-哌啶-4-甲酸甲基酰胺(36)(853mg，3.67mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在冰浴中冷却，滴加五氯化磷(841mg，4mmol)。将混合物于室温下搅拌5h，冷却至-5℃，滴加三甲基甲硅烷基叠氮化物(387ul，3.67mmol)。将反应混合物于室温下搅拌3h，然后通过加入碳酸氢钠的饱和水溶液骤冷。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到无色固体。
MS(ESI)：258[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：7.31-7.38(m，5H)，4.01(s，3H)，3.33(br.s，2H)，3.07(br.m，5H)，1.75-2.0(br.m，4H)。
(3)步骤C：4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-哌啶(38)
将Pd(OH)2(20％在C上，30mg)加至1-苄基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-哌啶(37)(150mg，0.58mmol)的15ml乙醇溶液中，将混合物在4-5barH2环境中、于50℃搅拌16h。滤除催化剂并蒸发溶剂，获得为无色固体的38。
MS(ESI)：168[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：4.02(s，3H)，3.17(m，1H)，3.09(m，2H)，2.70(m，2H)，1.86(m，2H)，1.68(m，2H)。
反应流程11：
4-羟基-4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(41)的合成
(1)步骤A：4-乙氧基羰基甲基-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(39)
于-78℃，将乙酸乙酯(1.95ml，20mmol)滴加至1M的LiHMDS THF溶液(20ml，20mmol)中。于-78℃搅拌10min后，于-78℃滴加4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(3.98g，20mmol)的8ml THF溶液，移除干冰/丙酮浴，将温度缓慢升高至0℃。于此温度下，反应混合物通过加入25ml的H2O骤冷，混合物用Et2O萃取二次，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得为黄色油状物的产物。
MS(ESI)：286[M-H]+，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：4.17(q，2H)，3.81(dt，2H)，3.19(dt，2H)，2.44(s，2H)，1.66(d，2H)，1.40(dd，2H)，1.45(s，9H)，1.27(t，3H)。
(2)步骤B：4-羧基甲基-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(40)
于室温下，将2M NaOH水溶液(13.5ml，27mmol)加至4-乙氧基羰基甲基-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(39)(5.17g，18mmol)溶液中。于室温下搅拌1h，蒸发甲醇，残留物用水处理，用Et2O萃取二次，然后水层用2M HCl水溶液(15ml)酸化，用EtOAc萃取二次，合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，获得为白色固体的产物。
MS(ESI)：258[M-H]+，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：3.84(d，2H)，3.22(t，2H)，2.54(s，2H)，1.73(d，2H)，1.56(td，2H)，1.44(s，9H)。
(3)步骤C：4-羟基-4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(41)
于0℃将1M硼烷的THF溶液(15.8ml，15.8mmol)缓慢加至2-(1-(叔-丁氧基羰基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸(40)(1.02g，3.94mmol)溶液中。将混合物于0℃搅拌1小时并于室温下搅拌16小时后，反应物通过力入NH4Cl溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取。然后有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/正戊烷)，获得为无色油状物的产物。
MS(ESI)：246[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：3.96(t，2H)，3.78(m，2H)，3.23(m，2H)，1.76(t，2H)1.70(d，2H)，1.49(m，2H)，1.47(s，9H)。
4-羟基-4-丙-2-炔基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(43)的合成
(1)步骤A：4-羟基-4-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(42)
将3-溴丙烯基-1-三甲基硅烷(1.15g，6.02mmol)溶于乙醚(25ml)，冷却至0℃。加入镁屑(0.195g，8.03mmol)和溴化锌(0.100g，0.44mmol)，于0℃持续搅拌2h。加入叔-丁基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(0.80g，4.02mmol)，于室温下持续搅拌48h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水骤冷。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，获得为油状物的目标化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：3.69(d，2H)，3.00 3.03-2.96(m，2H)，2.23(s，1H，OH)，1.66-1.62(m，1H)，1.50-1.42(m，5)，1.29(s，9H)，0.00(s，9H)。
(2)步骤B：4-羟基-4-丙-2-炔基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(43)
于室温下，将4-羟基-4-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(42)(0.49g，1.59mmol)溶于10ml MeOH。加入碳酸钾(0.66g，4.78mmol)，于室温下持续搅拌2h。然后反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，分离有机层，用水洗涤，干燥并浓缩，获得目标化合物，为黄色油状物，将其不经纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：5.14(s，1H，OH)，3.69.3.63(m，1H)，3.08-3.02(m，3H)，2.22(s，1H)，1.53-1.42(m，4H)，1.30(s，9H)。
合成实施例
反应流程12：
R代表例如4-羟基-哌啶-4-基-1-甲酸叔丁基酯或上文基团R所定义的基团，x为0或1。
实施例1
4-{(E)-2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-乙烯基}-哌啶-4-醇
(1)步骤A：4-{(E)-2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-乙烯基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(R’＝Boc)
将4-乙烯基-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(30)(363mg，1.6mmol)溶于12ml二氧六环，加入3-(4-溴-苄基)-2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(3)(500mg，1.45mmol)，随后加入二异丙基乙基胺(0.5ml，2.9mmol)。向混合物中充入氩气后，加入Pd(t-Bu3P)2(14.8mg，0.03mmol)，将混合物在微波炉中于130℃搅拌10min。然后将混合物冷却，采用饱和的碳酸氢钠溶液处理，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品产物经色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1∶1)。
MS(ESI)：491[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：7.28(d，2H)，7.12(d，2H)，6.75(s，1H)，6.50(d，1H)，6.29(d，1H)，4.75(s，1H)，4.01(s，2H)，3.68(m，2H)，3.11(brs，2H)，2.65(q，2H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)，1.67(m，2H)，1.51(m，4H)，1.39(s，9H)，1.19(m，2H)，1.11(t，3H)。
(2)步骤B：4-{(E)-2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-乙烯基}-哌啶-4-醇(R’＝H)
将4-{(E)-2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-乙烯基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(190mg，0.387mmol，实施例1步骤A)溶于1ml的1-丙醇中，加入1M的Na2CO3水溶液(3.887ml，3.87mmol)后，将混合物在微波炉中于170℃搅拌30分钟，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。粗品产物经制备性HPLC纯化(乙腈/水)。
LC/MS：1.81min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)的水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：391[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)：7.28(d，2H)，7.13(d，2H)，6.76(s，1H)，6.46(d，1H)，6.29(d，1H)，4.50(br s，1H)，4.02(s，2H)，2.82(m，2H)，2.66(q，2H)，2.6-2.7(m，2H)，2.64(s，3H)，2.49(s，3H)，1.54(m，2H)，1.44(m，2H)，1.12(t，3H)。
实施例2
3-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-氮杂环丁-3-醇
(1)步骤A：3-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯(R’＝Boc)
该化合物根据实施例1步骤A的类似方法采用3-烯丙基-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯(32)合成。
MS(ESI)：477[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：7.22(d，2H)，7.10(d，2H)，6.72(s，1H)，6.40(d，1H)，6.19(dt，1H)，5.67(s，1H)，4.01(m，2H)，3.99(s，2H)，3.71(m，2H)，3.62(m，2H)，2.65(q，2H)，2.61(s，3H)，2.46(s，3H)，1.33(s，9H)，1.11(t，3H)。
(2)步骤B：3-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-氮杂环丁-3-醇(R’＝H)
将3-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯(47.7mg，0.1mmol)溶于1ml的95％CF3COOH中，于0℃搅拌30min。于室温下减压蒸发溶剂，采用1MNa2CO3溶液处理，采用CH2Cl2萃取二次。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发，获得黄色油状物。粗品采用制备性TLC进一步纯化(CH2Cl2/CH3OH/NH3 conc.＝80∶18∶2)。
LC/MS：1.64min(2.1×50mm，HSS T3 1.8um at 50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)的水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：377[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：7.25(d，2H)，7.11(d，2H)，6.75(s，1H)，6.40(d，1H)，6.24(dt，1H)，5.35(brs，1H)，4.00(s，2H)，3.41(d，2H)，3.26(d，2H)，2.66(q，2H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)，1.12(t，3H)。
实施例3
4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌啶-4-醇
(1)步骤A：4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(R’＝Boc)
该化合物根据实施例1步骤A的类似方法采用4-烯丙基-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(31)合成。
MS(ESI)：505[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：7.25(d，2H)，7.11(d，2H)，6.75(s，1H)，6.33(d，1H)，6.20-6.28(m，1H)，4.41(s，1H)，4.00(m，2H)，3.61(d，2H)，3.05(brs，2H)，2.66(q，2H)，2.63(s，3H)，2.48(s，3H)，2.26(d，2H)，1.39(m，4H)，1.37(s，9H)，1.12(t，3H)。
(2)步骤B：4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌啶-4-醇
将4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(步骤A)(555mg，1.1mmol))溶于4M的HCl二氧六环溶液(11ml)，于室温下搅拌1h。然后将反应混合物减压蒸发，经快速色谱纯化(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/NH3 conc.90∶9∶1)。
LC/MS：1.95min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)的水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：405[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：7.25(d，2H)，7.11(d，2H)，6.75(s，1H)，6.18-6.36(m，2H)，4.19(s，1H)，4.00(s，2H)，2.76(m，2H)，2.66(q，2H)，2.62(s，3H)，2.60(m，2H)，2.48(s，3H)，2.23(d，2H)，1.37(m，4H)，1.12(t，3H)。
实施例4
4-{3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙基}-哌啶-4-醇盐酸盐
(1)步骤A：4-{3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(R’＝Boc)
将实施例3步骤B的产物(316mg，0.63mmol)溶于12ml甲醇。加入10％Pd-C(31.6mg)后，将混合物于室温下氢化12h。然后反应混合物通过硅藻土过滤，减压蒸发。粗品产物经色谱纯化(EtOAc/庚烷20-40％)。
MS(ESI)：507[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：7.06(m，4H)，6.74(s，1H)，4.14(s，1H)，3.98(s，2H)，3.55(m，2H)，3.44(m，2H)，3.02(brs，2H)，2.65(q，2H)，2.62(s，3H)，2.47(s，3H)，1.56(m，2H)，1.37(s，9H)，1.28-1.35(m，4H)，1.10(t，3H)，0.84(m，2H)。
(2)步骤B：4-{3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙基}-哌啶-4-醇
该化合物根据实施例3步骤B的类似方法自步骤A的产物合成。
LC/MS：0.86min(4.6×50mm，Sunfire C18，5um，45℃，2ml/min，5-100％乙腈(+0.1％三氟乙酸)的水溶液(+0.1％三氟乙酸)梯度洗脱8min；
MS(ESI)：407[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：8.60(brs，1H)，8.41(brs，1H)，7.08(d，2H)，7.05(d，2H)，6.75(s，1H)，5.75(s，1H)，3.99(s，2H)，3.38(m，2H)，3.03(brs，4H)，2.66(q，2H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)，1.52-1.58(m，4H)，1.33-1.41(m，2H)，1.11(s，3H)，0.84(m，2H)。
实施例5
(2S,4S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-2-甲基-哌啶-4-醇
该化合物根据实施例1步骤A的类似方法采用(S)-4-烯丙基-4-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(35)合成，随后根据实施例3步骤B的类似方法进行Boc-去保护。
LC/MS：1.98min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：419[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：7.24(d，2H)，7.11(d，2H)，6.75(s，1H)，6.21-6.36(m，2H)，4.32(s，1H)，4.00(s，2H)，2.78(m，1H)，2.66(q，2H)，2.63(s，3H)，2.57(m，1H)，2.48(s，3H)，2.34(m，2H)，1.55(m，2H)，1.28(ddd，1H)，1.17(m，1H)，1.13(t，3H)，0.98(dd，1H)，0.92(d，3H)。
反应流程13：
自实施例编号3开始，根据流程13，取代基R”可以如下面实施例6和7中所示引入，采用还原胺化方法(实施例6)，或采用胺与羧酸的标准偶合反应(实施例7)。
实施例6
(R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-基)-丙烷-1,2-二醇
将4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌啶-4-醇(实施例3)(100mg，0.247mmol)、(S)-2,3-二羟基丙醛(22.3mg，0.247mmol)、NaBH(OAc)3(81mg，0.383mmol)和DIPEA(0.050ml，0.287mmol)溶于1.5ml二氯乙烷，于70℃搅拌3h。然后将混合物用EtOAc稀释，用NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发获得黄色油状物。粗品产物经色谱纯化(硅胶，MeOH，EtOAc)。
LC/MS：1.75min(2.1×50mm，HSS T3 1.8um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：479[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)：7.26(d，2H)，7.12(d，2H)，6.76(s，1H)，6.33(d，1H)，6.28(m，1H)，4.55(br s，1H)，4.3(br，1H)，4.17(br，1H)，4.01(s，2H)，3.57(m，1H)，3.32(m，2H)，2.68(q，2H)，2.64(s，3H)，2.49(s，3H)，2.35(m，4H)，2.32(m，1H)，2.25(m，2H)，2.23(m，1H)，1.44(m，4H)，1.13(t，3H)。
实施例7
1-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲基氨基-乙酮盐酸盐
(1)步骤A：[2-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(R’＝Boc)
将4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌啶-4-醇(实施例3)(150mg，0.371mmol)、2-(叔-丁氧基羰基(甲基)氨基)乙酸(70.2mg，0.371mmol)、EDC(107mg，0.556mmol)、HOBT(68.1mg，0.445mmol)和NEt3(0.067ml，0.482mmol)溶于8ml DMF，于60℃搅拌3h。然后将混合物用EtOAc稀释，用NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发获得棕色油状物。粗品产物经色谱纯化(硅胶，EtOAc/环己烷)。
MS(ESI)：576[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)：7.25(d，2H)，7.12(d，2H)，6.75(m，1H)，6.30(m，1H)，6.23(m，1H)，4.53(d，1H)，4.00(s，2H)，3.6-4.0(m，2H)，3.47(m，1H)，3.25(m，2H)，2.94(m，1H)，2.72(m，3H)，2.65(q，2H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)，2.27(m，2H)，1.45(m，4H)，1.24(s，9H)，1.12(t，3H)。
(2)步骤B：1-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲基氨基-乙酮二盐酸盐(R’＝H)
该化合物根据实施例3步骤B的类似方法自步骤A合成。
LC/MS：1.83min(2.1×50mm，HSS T3 1.8um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：476[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)：8.74(br，2H)，7.27(d，2H)，7.13(d，2H)，6.77(m，1H)，6.33(d，1H)，6.27(m，1H)，3.95-4.1(m，5H)，4.02(s，2H)，3.3(m，1H)，3.03(m，1H)，2.68(q，2H)，2.64(s，3H)，2.54(m，3H)，2.49(s，3H)，2.31(d，2H)，1.51(m，2H)，1.35(m，1H)，1.13(t，3H)，1.05(m，1H)。
反应流程14：
方法A涉及还原胺化方法，方法B涉及通过采用例如Zaragoza试剂的醇与胺衍生物的N-烷基化。
实施例8
((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-基)-甲醇二盐酸盐(方法A)
将(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙烯醛(7)(100mg，0.313mmol)、(R)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(67.7mg，0.313mmol)、NaBH(OAc)3(103mg，0.485mmol)和DIPEA(0.063ml，0.363mmol)溶于2ml二氯乙烷，于室温下搅拌4h。然后将混合物用EtOAc稀释，用NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发获得黄色油状物。
粗品产物经色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/甲醇)得到白色泡沫状物。Boc去保护根据实施例3步骤B类似的方法进行。
LC/MS：1.77min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：420[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)：12.5(br，1H)，10.3(br，1H)，9.9(br，1H)，7.37(d，2H)，7.22(d，2H)，6.85(d，1H)，6.83(s，1H)，6.32(m，1H)，4.10(s，2H)，3.97(m，3H)，3.6-3.75(m，3H)，3.1-3.5(m，6H)，2.67(q，2H)，2.66(s，3H)，2.53(s，3H)，1.12(t，3H)。
实施例9
2-乙基-5,7-二甲基-3-{4-[(E)-3-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苄基}-吡唑并[1，5-a]嘧啶(方法B)
将(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙-2-烯-1-醇(6)(100mg，0.311mmol)溶于2ml丙腈，加入(S)-2-甲基-哌嗪(31.2mg，0.311mmol)、DIPEA(0.272ml，1.556mmol)和(氰基甲基)-三甲基膦碘化物(zaragoza试剂)(178mg，0.778mmol)后，将混合物于95℃搅拌2h。然后将混合物减压蒸发(HV)。残留物用乙酸乙酯稀释，用5％NaHCO3和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发获得棕色油状物。粗品产物经色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/然后甲醇)，得到米色油状物。
LC/MS：1.69min(2.1×50mm，HSS T3 1.8um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：404[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)：7.28(d，2H)，7.10(d，2H)，6.74(d，1H)，6.43(d，1H)，6.18(dt，1H)，4.0(s，2H)，3.0(m，2H)，2.6-2.8(m，6H)，2.65(q，2H)，2.62(s，3H)，2.5(s，3H)，1.85(m，1H)，1.55(m，1H)，1.1(t，3H)，0.9(d，3H)。
实施例10
2-乙基-3-{4-[(E)-3-((S)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苄基}-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(方法A)
该化合物根据实施例8类似的方法采用(R)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯合成。
LC/MS：4.77min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：434[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)：7.30(d，2H)，7.14(d，2H)，6.76(s，1H)，6.46(d，1H)，6.17(dt，1H)，4.02(s，2H)，3.29(m，3H)，3.24(s，3H)，3.08(m，2H)，3.00(m，1H)，2.93(m，1H)，2.79(m，1H)，2.76(m，2H)，2.68(q，2H)，2.64(s，3H)，2.49(s，3H)，2.05(m，1H)，1.81(m，1H)，1.13(t，3H)。
实施例11
2-氨基-1-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮二盐酸盐(方法B)
该化合物根据实施例9(方法B)类似的方法采用2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基氨基甲酸叔-丁基酯合成，随后根据实施例3步骤B类似的方法进行Boc-去保护。
LC/MS：1.29min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：447[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：11.6(br，1H)，8.20(br s，3H)，7.35(d，2H)，7.20(d，2H)，6.76(s，1H)，6.74(d，1H)，6.31(dt，1H)，4.40(m，1H)，4.03(s，2H)，3.93(m，1H)，3.87(m，4H)，3.52(m，1H)，3.45(m，2H)，3.19(m，1H)，3.05(m，1H)，2.91(m，1H)，2.66(q，2H)，2.62(s，3H)，2.47(s，3H)，1.11(t，3H)。
实施例12
2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-哌啶-1-基]-丙烯基}-苄基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐(方法A)
该化合物根据实施例8类似的方法采用4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-哌啶(38)合成。
LC/MS：1.77min(2.1×50mm，HSS T3 1.8um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：471[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：7.31(d，2H)，7.12(d，2H)，6.75(s，1H)，6.46(d，1H)，6.22(dt，1H)，4.00(2s，5H)，3.09(d，2H)，2.98(m，1H)，2.93(m，2H)，2.65(q，2H)，2.62(s，3H)，2.47(s，3H)，2.08(t，2H)，1.97(d，2H)，1.67-1.76(m，2H)。
实施例13
((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-基甲基)-二甲基胺三盐酸盐(方法B)
(1)步骤A：(R)-2-二甲基氨基甲酰基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，R’＝Boc
该化合物根据实施例8类似的方法采用(R)-2-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯合成。
MS(ESI)：561[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：7.28(d，2H)，7.14(d，2H)，6.76(s，1H)，6.43(d，1H)，6.15(dt，1H)，4.76(br d，1H)，4.02(s，2H)，3.58(m，2H)，3.03(m，4H)，2.92(br s，3H)，2.81(br s，3H)，2.68(q，2H)，2.64(s，3H)，2.49(s，3H)，2.20(m，1H)，1.92(m，1H)，1.38(br s，9H)，1.13(t，3H)。
(2)步骤B：(S)-2-二甲基氨基甲基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(R’＝Boc)
(将R)-2-二甲基氨基甲酰基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(步骤A)(80mg，0.143mmol)溶于1ml CH2Cl2，冷却至-78℃。加入DIBAH(1.577ml，1.577mmol)后，将混合物于-78℃搅拌3h。然后将混合物用水骤冷，通过硅藻土过滤。然后将其用乙酸乙酯萃取，用水和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物经色谱纯化，乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到白色固体。
MS(ESI)：547[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：7.29(d，2H)，7.13(d，2H)，6.75(s，1H)，6.46(d，1H)，6.15(dt，1H)，4.01(s，2H)，3.70(d，1H)，3.06(dd，1H)，3.00(dd，1H)，2.89(m，1H)，2.76(m，1H)，2.6-2.7(m，4H)，2.66(q，2H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)，2.21(br，6H)，1.91(m，2H)，1.39(s，9H)，1.12(t，3H)。
(3)步骤C：((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-基甲基)-二甲基胺(R’＝H)
该化合物根据实施例3步骤B的类似方法自步骤B合成。
LC/MS：1.38min(2.1×50mm，HSS T3 1.8um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：447[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)：7.39(d，2H)，7.21(d，2H)，6.85(m，1H)，6.79(s，1H)，6.31(m，1H)，4.06(s，2H)，3.5-4.0(m，12H)，2.88(s，6H)，2.67(q，2H)，2.64(s，3H)，2.51(s，3H)，1.13(t，3H)。
实施例14
2-乙基-5，7-二甲基-3-[4-((E)-3-哌嗪-1-基-丙烯基)-苄基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(方法B)
该化合物根据实施例8类似的方法采用哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯合成，随后根据实施例3步骤B类似的方法进行Boc-去保护。
LC/MS：1.85min(2.1×50mm，HSS T3 1.8um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：390[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：10.01(br，1H)，7.36(d，2H)，7.22(d，2H)，6.86(s，1H)，6.82(m，1H)，6.32(m，1H)，4.09(s，2H)，3.95(d，2H)，3.25-3.7(m，8H)，2.67(q，2H)，2.66(s，3H)，2.51(s，3H)，1.12(t，3H)。
反应流程15：
流程15描述了羧酸衍生物与胺底物的“肽”偶合反应，其中R”代表没有羟基的所述羧酸衍生物，如下面实施例15和16中所示。
实施例15
(S)-1-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-3-羟基-2-甲基氨基-丙-1-酮
该化合物根据实施例7步骤A的类似方法采用(S)-3-羟基-2-(甲基氨基)丙酸自实施例14合成。
LC/MS：1.50min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：491[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：7.31(d，2H)，7.13(d，2H)，6.75(s，1H)，6.46(d，1H)，6.21(dt，1H)，4.01(s，2H)，3.25-3.7(m，9H)，3.07(d，2H)，2.67(q，2H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)，2.35(m，4H)，2.15(s，3H)，1.12(t，3H)。
实施例16
(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-((2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-2-基)-甲酮二盐酸盐
该化合物根据实施例7步骤A类似的方法采用(2S,3R)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸自实施例14合成。
LC/MS：1.49min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：503[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)：11.8(br d，1H)，10.3(br d，1H)，8.57(br s，1H)，7.38(d，2H)，7.21(d，2H)，6.79(s，1H)，6.78(m，1H)，6.36(dt，1H)，4.68(m，2H)，4.45(m，1H)，4.24(m，1H)，4.06(s，2H)，3.92(m，2H)，3.66(m，1H)，3.47(m，1H)，3.33(m，1H)，3.22(m，3H)，3.00(m，2H)，2.67(q，2H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)，2.06(m，1H)，1.92(m，1H)，1.13(t，3H)。
反应流程15(1)：
反应流程15(1)描述了在通式(I)基团R中含有N原子的化合物与如上所示的适当取代的氧杂环丙烷衍生物之间的烷化反应，如下面实施例17中所示。R”’代表适当的保护基团，例如二烷基甲硅烷基。
实施例17
(R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-丙烷-1,2-二醇二盐酸盐
(1)步骤A：(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇(R”’＝TBDMS)
将2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-((E)-3-哌嗪-1-基-丙烯基)-苄基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例14)(150mg，0.32mmol)、(R)-叔-丁基二甲基(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)硅烷(0.1ml，0.32mmol)和K2CO3(90mg，0.65mmol)溶于0.9ml乙醇，在微波中于120℃搅拌6min。将反应混合物减压浓缩。残留物经色谱纯化(硅胶，甲醇/EtOAc(0-40％))，获得黄色油状物。
MS(ESI)：578[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)：7.29(d，2H)，7.12(d，2H)，6.75(s，1H)，6.44(m，1H)，6.18(m，1H)，4.32(br，1H)，4.02(s，2H)，3.59(m，1H)，3.49(m，2H)，3.02(m，2H)，2.67(q，2H)，2.63(s，3H)，2.49-2.5(m，8H)，2.48(s，3H)，2.35(m，1H)，2.20(m，1H)，1.13(t，3H)，0.85(s，9H)，0.03(s，6H)。
(2)步骤B：(R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-丙烷-1，2-二醇二盐酸盐(R”’＝H)
将(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇(步骤A，R”’＝TBDMS)(175mg，0.3mmol)溶于2ml THF。加入0.5M HCl的H2O溶液(3.6ml，1.8mmol)，将反应混合物于室温下搅拌1h。蒸发反应混合物并高真空干燥，得到黄色固体。
LC/MS：0.73min(4.6×50mm，Sunfire C18，5um，45℃，2ml/min，5-100％乙腈(+0.1％三氟乙酸)水溶液(+0.1％三氟乙酸)梯度洗脱8min；
MS(ESI)：464[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)：12.3(br，1H)，11.3(br，1H)，7.37(d，2H)，7.22(d，2H)，6.87(m，1H)，6.79(s，1H)，6.32(m，1H)，4.07(s，2H)，4.02(m，1H)，3.93(m，2H)，3.4-3.6(m，10H)，3.42(m，1H)，3.3(m，1H)，2.68(q，2H)，2.65(s，3H)，2.51(s，3H)，1.13(t，3H)。
反应流程16：
反应流程16描述了羧酸底物与适当的胺的“肽”偶合反应，所示胺例如哌啶衍生物或哌嗪衍生物。因此，N-Pip可以代表哌啶或哌嗪部分，其中一个H-原子被除去，该部分可以含有任选的取代基。
实施例18
(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙烯酮盐酸盐
步骤A：4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙烯酰基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(R’＝Boc)
将EDC(0.575g，3mmol)加至(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙烯酸(5)(671mg，2mmol)、Boc-哌嗪(0.41g，2.2mmol)、HOBT(324mg，2.4mmol)和Et3N(0.36ml，2.6mmol)的20mlCH2Cl2溶液中，将反应混合物于室温下搅拌16h。将混合物用饱和的NaHCO3溶液骤冷，用CH2Cl2萃取二次。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物经色谱纯化(硅胶，EtOAc/环己烷50-100％)，获得黄色固体。
MS(ESI)：504[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：7.59(d，2H)，7.44(d，1H)，7.23(d，2H)，7.17(d，1H)，6.78(s，1H)，4.03(s，2H)，3.68(brs，2H)，3.56(brs，2H)，3.37(brs，4H)，2.67(q，2H)，2.62(s，3H)，2.49(s，3H)，1.42(s，9H)，1.12(t，3H)。
步骤B：(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙烯酮(R’＝H)
该化合物根据实施例3步骤B的类似方法自步骤A合成。
LC/MS：1.51min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：404[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：9.38(brs，2H)，7.59(d，2H)，7.46(d，1H)，7.24(d，2H)，7.18(d，1H)，6.78(s，1H)，4.07(s，2H)，3.91(brs，2H)，3.78(brs，2H，3.10(brs，4H)，2.68(q，2H)，2.64(s，3H)，2.49(s，3H)，1.13(t，3H)。
实施例19
3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮盐酸盐
步骤A：4-{3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(R’＝Boc)
将4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙烯酰基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(实施例18步骤A)(0.353g，0.7mmol)溶于CH3OH。在氩气环境中加入Pd(OH)2(35.3mg，0.7mmol)，将混合物于室温下氢化1h。然后反应混合物通过硅藻土过滤并减压蒸发。粗品产物经色谱纯化(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/NH3 0 95∶4.5∶0.5)，获得黄色油状物。
MS(ESI)：506[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：7.08(s，4H)，6.74(s，1H)，3.98(s，2H)，3.39(m，2H)，3.34(m，2H)，3.22(brs，4H)，2.73(t，2H)，2.66(q，2H)，2.62(s，3H)，2.55(t，2H)，2.47(s，3H)，1.39(s，9H)，1.13(t，3H)。
步骤B：3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮(R’＝H)
该化合物根据实施例3步骤B的类似方法自步骤A合成。
LC/MS：1.51min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：406[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：9.07(brs，2H)，7.09(s，4H)，6.75(s，1H)，3.99(s，2H)，3.63(brs，4H)，3.02(brs，4H)，2.73(t，2H)，2.67(q，2H)，2.62(s，3H)，2.60(t，2H)，2.48(s，3H)，1.14(t，3H)。
反应流程17：
反应流程17描述了羧酸底物(27)与适当的胺的酰胺偶合反应，所述胺例如氨基甲基哌啶衍生物，任选其被R’基团取代。
实施例20
4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-N-哌啶-4-基甲基-苯甲酰胺
该化合物根据实施例18的类似方法自步骤A采用4-((2-乙基-5,7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)甲基)苯甲酸(27)和1-Boc-4-(氨基甲基)哌啶合成，随后根据实施例3步骤B的类似方法进行Boc-去保护。
LC/MS：1.63min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：406[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：8.97(brs，1H)，8.69(brs，1H)，8.50(t，1H)，7.74(d，2H)，7.26(d，2H)，6.79(s，1H)，4.10(s，2H)，3.22(m，2H)，3.15(dd，2H)，2.73-2.88(m，2H)，2.67(q，2H)，2.65(s，3H)，2.51(s，3H)，1.70-1.89(m，3H)，1.37(m，2H)，1.13(t，3H)。
反应流程18：
反应流程18表述了苯酚底物8与适当取代的羟基亚甲基衍生物的烷基化反应，其中R(iv)代表4-哌啶基-或环己基基团，它们每一个任选被取代，如下面实施例所示。
实施例21
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(哌啶-4-基甲氧基)-苄基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐(R’＝H)
将4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯酚(8)(0.12g，0.4mmol)、N-Boc-4-哌啶甲醇(0.11g，0.49mmol)溶于3ml二氯甲烷，加入三苯膦(0.13g，0.49mmol)和DIAD(0.12g，0.49mmol)。将反应混合物于室温下搅拌12h。然后将其用乙酸乙酯稀释，有机层用5％的NaHCO3水溶液洗涤。有机层再用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。然后将其减压浓缩，粗品产物经色谱纯化，获得为白色固体的目标化合物。根据实施例3步骤B的类似方法进行Boc去保护。
LC/MS：1.95min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：378[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：8.87(br，1H)，8.55(br，1H)，7.08(d，2H)，6.80(d，2H)，6.75(s，1H)，3.96(s，2H)，3.78(d，2H)，3.25(m，2H)，2.85(m，2H)，2.66(q，2H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)，2.0(m，1H)，1.86(m，2H)，1.45(m，2H)，1.12(t，3H)。
实施例22
{4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基)-((2S，3R)-3-羟基-吡咯烷-2-基)-甲酮
该化合物根据实施例21的类似方法采用Boc-顺式-3-羟基-L-脯氨酸合成，随后根据实施例3步骤B的类似方法进行Boc去保护。
LC/MS：2.07min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：492[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：8.5(bs，1H，NH)，7.09(d，2H)，6.81(d，2H)，6.7(s，1H)，4.65-4.59(m，3H)，4.50(dd，1H)，3.98(s，2H)，3.79(d，2H)，3.36-3.33(m，1H)，3.21-3.17(m，1H)，3.14(dd，1H)，2.67(q，2H)，2.64(s，3H)，2.34-2.30(m，1H)，2.08.2.02(m，1H)，1.95-1.91(m，1H)，1.83-1.79(m，3H)，1.13(t，3H)。
实施例23
4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-环己基胺
该化合物根据实施例21的类似方法采用(1S，4S)-4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸叔-丁基酯合成，随后根据实施例3步骤B的类似方法进行Boc去保护。
LC/MS：0.85min(4.6×50mm，Sunfire C18，5um，45℃，2ml/min，5-100％乙腈(+0.1％三氟乙酸)水溶液(+0.1％三氟乙酸)梯度洗脱8min；
MS(ESI)：394.4[M+H]+，1H-NMR(MeOH-d4，500MHz)δ(ppm)：1.20(t，3H)1.63-1.89(m，8H)1.98-2.10(m，1H)2.68-2.79(m，5H)2.90(s，3H)3.91(d，2H)4.16(s，2H)6.86(m，2H)7.03(s，1H)7.10(m，2H)。
实施例24
(2S，3R)-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸{4-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例7的类似方法采用(2S，3R)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸合成，随后根据实施例3步骤B的类似方法进行Boc去保护。
LC/MS：0.88min(4.6×50mm，Sunfire C18，5um，45℃，2ml/min，5-100％乙腈(+0.1％三氟乙酸)水溶液(+0.1％三氟乙酸)梯度洗脱8min；
MS(ESI)：507[M+H]+，1H-NMR(MeOD，500MHz)δ(ppm)：6.89-7.03(m，3H)，6.73(d，2H)，4.63(d，1H)，4.12(d，1H)，4.05(s，2H)，3.92(br.s，1H)，3.74(d，2H)，3.56(s，1H)，3.37-3.50(m，1H)，)3.32(d，1H)，2.80(s，3H)，2.60-2.68(m，5H)，2.06-2.19(m，1H)，2.01(d，1H)，2.01(d，1H)，1.82(d，J＝4.80Hz，1H)，1.54-1.70(m，5H)，1.46(dd，2H)，1.08(t，3H)。
实施例25
4-{2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙基}-哌啶-4-醇
该化合物根据实施例21的类似方法采用4-羟基-4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(41)合成，随后根据实施例3步骤B的类似方法进行Boc去保护。
LC/MS：1.83min(2.1×50mm，HSS T3 1.8um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：409[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：8.61(brs，1H)，8.39(brs，1H)7.08(d，2H)，6.79(d，2H)，6.75(s，1H)，4.04(t，2H)，3.96(s，2H)，3.07(m，4H)，2.66(q，2H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)，1.84(t，3H)，1.60-1.77(m，4H)，1.13(t，3H)。
反应流程19：
N-Pip可以代表哌嗪或哌啶部分。
实施例26
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苄基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(方法A)
(1)步骤A：4-{2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(R’＝Boc)
将2-(4-((2-乙基-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)苯氧基)乙基甲磺酸酯(11)(90mg，0.223mmol)、哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(41.5mg，0.223mmol)和K2CO3(92mg，0.669mmol)在无水DMF(4ml)中于80℃加热3小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯，将混合物用水萃取，用NaCl溶液洗涤。干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂后，残留物经反相色谱纯化(H2O-CH3CN梯度洗脱)，获得目标化合物。
MS(ESI)：494[M+H]+，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.15(d，2H)，6.77(d，2H)，6.45(s，1H)，4.14(m，2H)，4.08(s，2H)，3.52(m，4H)，2.87(m，2H)，2.73(q，2H)，2.70(s，3H)，2.55(s，3H)，1.58(m，4H)，1.46(s，9H)，1.20(t，3H)。
(2)步骤B：2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苄基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(R’＝H)
该化合物根据实施例3步骤B的类似方法自步骤A合成。
LC/MS：1.75min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：394[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)：11.76(brs，1H)，9.52(brs，2H)，7.13(d，2H)，6.88(d，2H)，6.75(s，1H)，4.33(t，2H)，3.98(s，2H)，3.57(m，10H)，2.66(q，2H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)，1.13(t，3H)。
实施例27
2-乙基-3-{4-[2-((R)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基}-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(方法B)
该化合物根据实施例9(它是采用Zaragoza试剂的烷基化反应)的类似方法自步骤A采用2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙醇(上面反应流程3中所述的中间体(10))和(R)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯合成，随后根据实施例3步骤B的类似方法进行Boc去保护。
LC/MS：1.63min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：438[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)：10.0-10.3(br，1H)，7.13(d，2H)，6.90(d，2H)，6.78(s，1H)，4.37(m，2H)，4.01(s，2H)，3.95(m，1H)，3.80(m，2H)，3.66(m，2H)，3.59(m，4H)，3.50(m，2H)，3.33(s，3H)，2.68(q，2H)，2.64(s，3H)，2.51(s，3H)，1.14(t，3H)。
反应流程20：
反应流程20描述了与反应流程14相似的还原胺化反应(方法A)。
N-Az代表氮杂环丁烷部分，其任选被OH、NH2等取代；N-Az也可以是N-Pip，因此可以代表哌啶或哌嗪部分，其任选被氨基、羟基甲基等取代，
实施例28
1-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-氮杂环丁-3-醇
该化合物根据实施例9步骤A的类似方法自步骤A采用1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(19)和氮杂环丁-3-醇合成。
LC/MS：0.78min(4.6×50mm，Sunfire C18，5um，45℃，2ml/min，5-100％乙腈(+0.1％三氟乙酸)水溶液(+0.1％三氟乙酸)梯度洗脱8min；
MS(ESI)：417[M+H]+，1H-NMR(CDCL3，400MHz)δ(ppm)：7.79(s，1H)，7.60(s，1H)，7.53(d，2H)，7.30(d，2H)，6.49(s，1H)，4.46(q，1H)，4.18(s，2H)，3.66(dd，2H)，3.58(s，2H)，2.92-2.99(m，2H)，2.71-2.79(m，6H)，2.57(s，3H)，1.22(t，3H)。
实施例29
1-{1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-氮杂环丁-3-基胺
该化合物根据实施例9步骤A的类似方法自步骤A采用1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(19)和氮杂环丁-3-基氨基甲酸叔-丁基酯合成，随后根据实施例3步骤B的类似方法进行Boc去保护。
LC/MS：0.78min(4.6×50mm，Sunfire C18，5um，45℃，2ml/min，5-100％乙腈(+0.1％三氟乙酸)水溶液(+0.1％三氟乙酸)梯度洗脱8min；
MS(ESI)：416[M+H]+，1H-NMR(MeOD，500MHz)δ(ppm)：8.46-8.51(m，1H)，7.86-7.92(m，1H)，7.63-7.71(m，2H)，7.36(d，2H)，6.90(s，1H)，4.57(br s，1H)，4.44-4.53(m，3H)，4.31-4.44(m，1H)，4.25(s，2H)，2.73-2.85(m，5H)，2.66(s，3H)，1.21(t，3H)。
实施例30
1-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-哌啶-4-基胺
该化合物根据实施例9步骤A的类似方法自步骤A采用1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(19)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔-丁基酯合成，随后根据实施例3步骤B的类似方法进行Boc去保护。
LC/MS：0.59min(4.6×50mm，Sunfire C18，5um，45℃，2ml/min，5-100％乙腈(+0.1％三氟乙酸)水溶液(+0.1％三氟乙酸)梯度洗脱8min；
MS(ESI)：444[M+H]+，1H-NMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.52(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(m，2H)，7.36(m，2H)，7.03(s，1，H)，4.37(s，2H)，4.29(s，2H)，3.63-3.74(m，2H)，3.50(d，1H)，3.17(t，2H)，2.89(s，3H)，2.71-2.82(m，5H)，2.30(d，2H)，2.06(t，2H)，1.22(t，3H)。
实施例31
2-乙基-5，7-二甲基-3-[4-(4-哌嗪-1-基甲基-吡唑-1-基)-苄基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶
该化合物自步骤A根据实施例9步骤A的类似方法采用1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(19)和哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯合成，随后根据实施例3步骤B的类似方法进行Boc去保护。
LC/MS：0.73min(4.6×50mm，Sunfire C18，5um，45℃，2ml/min，5-100％乙腈(+0.1％三氟乙酸)水溶液(+0.1％三氟乙酸)梯度洗脱8min；
MS(ESI)：430[M+H]+，1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：7.85(br.s.，1H)，7.62(s，1H)，7.53(m，2H)，7.32(m，2H)，6.49(s，1H)，4.19(s，2H)，3.60(br.s.，2H)，3.27(br s，4H)，2.86(br s，3H)，2.70-2.78(m，5H)，2.57(s，3H)，1.22(t，3H)。
实施例32
((R)-4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-哌嗪-2-基)-甲醇
该化合物自步骤A根据实施例8步骤A的类似方法采用1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(19)和(R)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯合成。
LC/MS：1.60min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：460[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：8.26(s，1H)，7.68(d，2H)，7.58(s，1H)，7.27(d，2H)，6.75(s，1H)，5.76(s，2H)，4.51(br，1H)，4.07(s，2H)，3.38(m，2H)，3.25(m，2H)，3.24(m，1H)，2.74(m，1H)，2.71(m，1H)，2.69(q，2H)，2.64(s，3H)，2.51(m，1H)，2.49(s，3H)，1.91(m，1H)，1.59(m，1H)，1.14(t，3H)。
反应流程21：
反应流程21描述那些携有三唑并-亚甲基连接基“A”的本发明化合物的合成。叠氮化物中间体(20)描述于反应流程5。反应流程5也描述了中间体20向中间体22的转化。上述中间体(20)可以用于合成携有三唑并-亚甲基连接基“A”和不同的“R”基团的本发明化合物，所述“R”基团例如1-哌啶基-或4-哌啶基。
N-Pip可以代表哌啶或哌嗪部分，例如如实施例33所示。
实施例33
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(4-哌嗪-1-基甲基-[1，2,3]三唑-1-基)-苄基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(方法A)
将醛22(100mg，0.28mmol)和哌嗪(47.8mg，0.56mmol)在6mlMeOH/AcOH(98∶2)中的溶液于室温下搅拌30min。加入NaCNBH3(26.2mg，0.416mmol)，将反应混合物于室温下搅拌1hr。反应物用EtOAc稀释，用sat aq NaHCO3和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并HV下浓缩。粗品产物经制备性HPLC纯化(水/乙腈(0.1％TFA))，得到白色固体。
LC/MS：0.70min(4.6×50mm，Sunfire C18，5um，45℃，2ml/min，5-100％乙腈(+0.1％三氟乙酸)水溶液(+0.1％三氟乙酸)梯度洗脱8min；
MS(ESI)431[M+H]+，1H-NMR(360MHz，MeOD)δ(ppm)：8.47(s，1H)，7.74(d，2H)，7.44(d，2H)，6.78(s，1H)，4.26(s，2H)，3.89(s，2H)，3.24-3.31(m，4H)，2.76-2.88(m，6H)，2.75(s，3H)，2.59(s，3H)，1.22(t，3H)。
实施例34
4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-基甲基}-哌啶-4-醇(方法B)(R’＝H)
(1)步骤A：4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(R’＝Boc)
将3-(4-叠氮基-苄基)-2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(20)(0.25g，0.81mmol)和4-羟基-4-丙-2-炔基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(43)(0.29g，1.22mmol)溶于2ml乙腈。加入碘化铜(I)(0.186g，0.97mmol)。将反应混合物于50℃搅拌2h。将其冷却至室温并浓缩。残留物再溶于二氯甲烷，用盐水洗涤。分离有机层，干燥并浓缩。剩余的粗品产物经硅胶快速色谱纯化，获得目标化合物，为黄色泡沫状物。
MS(ESI)：546[M+H]+，1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：1.21-1.25(m，3H)1.47(s，9H)1.61(d，J＝12.13Hz，4H)2.58(s，3H)2.71-2.80(m，5H)2.94(s，2H)3.23(t，J＝9.22Hz，3H)3.83(d，J＝10.11Hz，24.23(s，2H)6.51(s，1H)7.40(m，J＝8.34Hz，2H)7.60(m，J＝8.34Hz，2H)7.77(s，1H)。
(2)步骤B：4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基}-哌啶-4-醇(R’＝H)
4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-基甲基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(步骤A)在实施例3步骤B中所述的条件下进行Boc去保护。
LC/MS：0.70min(4.6×50mm，Sunfire C18，5um，45℃，2ml/min，5-100％乙腈(+0.1％三氟乙酸)水溶液(+0.1％三氟乙酸)梯度洗脱8min；
MS(ESI)：446[M+H]+，1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：7.79(s，1H)，7.60(m，2H)，7.40(m，2H)，6.51(s，1H)，4.22(s，2H)，3.00-3.08(m，2H)，2.96(s，2H)，2.89(d，2H)，2.71-2.79(m，5H)，2.58(s，3H)，1.63(br s，4H)，1.24(t，3H)。
反应流程22：
反应流程22描述了两种替代路线(方法A和方法B)，通过它们可以制备携有中心噁二唑连接基“A”的本发明化合物。在这两种方法中，噁二唑连接基可以采用适当的脱水反应通过腙衍生物的反应而获得，例如在碱存在下采用对甲苯磺酰氯，得到需要的噁二唑。
实施例35
2-乙基-5，7-二甲基-3-[4-(5-哌啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苄基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(方法A)
(1)步骤A：4-{N′-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酰基]-肼基羰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
在充氮情况下，向配备顶端搅拌器和热电偶的500ml四颈烧瓶中加入酸27(10.0g，32.3mmol，1.0eq)、120ml DMF和2,4,6-三甲基吡啶(11.75g，96.9mmol)。于23℃搅拌反应混合物30min后，加入4-肼基羰基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(9.4g，38.7mmol，1.2eq)、EDC(12.3g，64.3mmol)、HOBT(1.48g，9.6mmol)。将反应混合物于23℃搅拌12h。反应完成后，于23℃将其用i-PrOAc/庚烷(100ml，1∶1)稀释，随后用水(250ml)稀释。将悬浮液于23℃搅拌1h。过滤收集固体，用50ml水洗涤。湿的固体于40℃干燥12h获得白色固体。
MS(ESI)：446[M+H]+，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.89(d，2H)，7.36(d，2H)，4.20(s，2H)，4.06-4.15(m，2H)，3.07-3.17(m，2H)，2.97(d，2H)，2.68-2.77(m，5H)，2.55(s，3H)，2.09(dd，2H)，1.81-1.92(m，2H)，1.47(s，9H)，1.39-1.44(m，1H)，1.20(t，3H)。
(2)步骤B：2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(5-哌啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苄基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶
向配备顶端搅拌器、热电偶和加液漏斗的500ml四颈烧瓶中加入4-{N′-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酰基]-肼基羰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(步骤A)(10.0g，18.7mmol)、TsCl(3.92g，20.5mmol)和150ml CH2Cl2。10分钟内加入三乙胺(2.83g28.0mol)，保持批温度低于室温，将混合物于23℃搅拌12h。然后加入TFA(10.6g，93.6mmol)，于室温下再持续搅拌6h。反应完成后，将溶剂减压蒸发直到最终体积达到～30ml。加入100ml乙酸乙酯，将混合物减压蒸发。将该过程重复一次以上以保证除去所有CH2Cl2。加入150ml乙酸乙酯，冷却至0℃。在30分钟内向反应物内加入6N NaOH(100ml)，同时保持批温度在0℃。然后将混合物于0℃搅拌30min。分离有机层，用6N NaOH洗涤，随后用水洗涤。将有机层减压蒸发至最终体积为～50ml，在庚烷中结晶。过滤收集固体，用乙酸乙酯/庚烷(20ml，1∶3)洗涤。湿产物于40℃干燥12h获得白色固体。
LC/MS：1.54min(2.1×50mm，HSS T3 1.8um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：446[M+H]+，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.89(d，2H)，7.36(d，2H)，6.48(s，1H)，4.20(s，2H)，3.16-3.22(m，2H)，3.05-3.14(m，1H)，2.68-2.80(m，7H)，2.55(s，3H)，2.04-2.13(m，2H)，1.80-1.91(m，2H)，1.20(t，3H)。
实施例36
4-{5-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-环己基胺(方法B)
(1)步骤A：(4-{N′-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酰基]-肼基羰基}-环己基)-氨基甲酸叔-丁基酯)
将4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酰肼(29)(200mg，0.618mmol)、反式-4-(叔-丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸(226mg，0.928mmol)、EDC(119mg，0.618mmol)、HOBT(95mg，0.618mmol)和Et3N(0.086ml，0.618mmol)溶于2ml DMF，于室温下搅拌16h。然后将混合物用EtOAc稀释，用NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发获得棕色油状物。粗品产物经色谱纯化(硅胶，甲醇/EtOAc)，得到白色固体。
MS(ESI)：549[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)：10.15(s，1H)，9.71(s，1H)，7.73(d，2H)，7.26(d，2H)，6.77(s，1H)，6.70(br，1H)，4.10(s，2H)，3.17(m，1H)，2.67(q，2H)，2.63(s，3H)，2.48(s，3H)，2.14(m，1H)，1.7-1.85(m，4H)，1.3-1.4(m，2H)，1.37(s，9H)，1.17(m，2H)，1.12(t，3H)。
(2)步骤B：4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基}-哌啶-4-醇(R’＝Boc)
将(4-{N′-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酰基]-肼基羰基}-环己基)-氨基甲酸叔-丁基酯)(步骤A)(110mg，0.200mmol)和对甲苯磺酰氯(57.3mg，0.301mmol)溶于2ml CH2Cl2和0.2ml DMF。然后加入Et3N(0.111ml，0.802mmol)，将反应混合物于室温下搅拌4h。反应混合物用NaHCO3骤冷，用CH2Cl2萃取。有机层用水洗涤，合并，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经色谱纯化(硅胶，甲醇/EtOAc)。MS(ESI)：531[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：7.86(d，2H)，7.40(d，2H)，6.82(br，1H)，6.79(s，1H)，4.14(s，2H)，3.30(m，1H)，2.88(m，1H)，2.70(q，2H)，2.65(s，3H)，2.50(s，3H)，2.12(m，2H)，1.89(m，2H)，1.59(m，2H)，1.40(s，9H)，1.30(m，2H)，1.13(t，3H)。
(3)步骤C：4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-环己基胺盐酸盐(R’＝H)
将4-{1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-基甲基}-哌啶-4-醇(步骤B)(61mg，0.115mmol)溶于1ml二氧六环。然后加入4M HCl的二氧六环溶液(0.287ml，1.150mmol)，将混合物于室温下搅拌2h。浓缩反应混合物。残留物用乙醚研磨，过滤黄色固体。化合物无需进一步纯化可以直接使用。
LC/MS：1.72min(2.1×50mm，HSS T3 1.8um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：431[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)：8.10(br，3H)，7.85(d，2H)，7.39(d，2H)，6.79(s，1H)，4.14(s，2H)，3.07(m，1H)，2.97(m，1H)，2.68(q，2H)，2.64(s，3H)，2.48(s，3H)，2.18(m，2H)，2.06(m，2H)，1.63(m，2H)，1.51(m，2H)，1.12(t，3H)。
实施例37
1-(4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-哌啶-1-基)-2-甲基氨基-乙酮
该化合物根据实施例8步骤A的类似方法自实施例36采用2-(叔-丁氧基羰基(甲基)氨基)乙酸合成，随后根据实施例3步骤B的类似方法进行Boc-去保护。
LC/MS：1.55min(2.1×50mm，HSS T3 1.8um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：488[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)：7.85(d，2H)，7.38(d，2H)，6.75(s，1H)，4.26(m，1H)，4.12(s，2H)，3.77(m，1H)，3.60(m，2H)，3.34(m，1H)，3.21(m，1H)，2.94(m，1H)，2.67(q，2H)，2.62(s，3H)，2.47(s，3H)，2.38(s，3H)，2.07(m，2H)，1.76(m，1H)，1.62(m，1H)，1.11(t，3H)。
实施例38
(S)-1-(4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[1，3,4]噁二唑-2-基}-哌啶-1-基)-3-羟基-2-甲基氨基-丙-1-酮盐酸盐
该化合物根据实施例8步骤A的类似方法自实施例36采用(S)-2-(叔-丁氧基羰基(甲基)氨基)-3-羟基丙酸合成，随后根据实施例3步骤B的类似方法进行Boc-去保护。
LC/MS：0.74min(4.6×50mm，Sunfire C18，5um，45℃，2ml/min，5-100％乙腈(+0.1％三氟乙酸)水溶液(+0.1％三氟乙酸)梯度洗脱8min；
MS(ESI)：518[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：9.13(br，1H)，8.74(br，1H)，7.86(m，2H)，7.40(d，2H)，6.79(s，1H)，4.6(br，1H)，4.49(m，1H)，4.32(m，1H)，4.15(s，2H)，3.93(m，1H)，3.79(m，1H)，3.70(m，1H)，3.40(m，1H)，3.33(m，2H)，3.03(m，2H)，2.68(q，2H)，2.64(s，3H)，2.50(s，3H)，2.12(m，2H)，1.80(m，1H)，1.71(m，1H)，1.12(t，3H)。
实施例39(标记化合物，用于结合分析)
[3H]4-2-乙基-3-{4-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙基]-苄基}-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
(1)步骤A：2-乙基-3-{4-[(E)-3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苄基}-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶二盐酸盐
该化合物根据实施例10的类似方法采用1-异丙基哌嗪合成。
MS(ESI)：432[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：12.1(br，1H)，11.8(br，1H)，7.37(d，2H)，7.21(d，2H)，6.84(d，1H)，6.77(s，1H)，6.29(m，1H)，4.05(s，2H)，3.93(m，2H)，3.4-3.8(m，9H)，2.66(q，2H)，2.63(s，3H)，2.49(s，3H)，1.28(d，6H)，1.12(t，3H)。
(2)步骤B：2-乙基-3-{4-[(E)-3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苄基}-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
将2-乙基-3-{4-[(E)-3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苄基}-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(步骤A)(70mg，0.13mmol)溶于2ml甲醇，加入Pd/C(14mg)后，将混合物于室温下用氚氢化2h。然后将混合物通过硅藻土过滤并减压蒸发。粗品产物经制备性HPLC纯化(甲醇/水)。目标化合物在如上所示的结构式中的4个不同位置上进行(部分)氚标记。
LC/MS：1.26min(2.1×50mm，HSS T3 1.7um，50℃，1.2ml/min，2-98％乙腈(+0.04％甲酸)水溶液(+0.05％甲酸+3.75mM NH4OAc)梯度洗脱；
MS(ESI)：434[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：11.0-11.8(br，2H)，7.12(m，4H)，6.76(s，1H)，4.01(s，2H)，3.35-3.8(m，9H)，3.10(m，2H)，2.66(q，2H)，2.63(s，3H)，2.58(m，2H)，2.48(s，3H)，1.96(m，2H)，1.28(d，6H)，1.13(t，3H)。
实施例40(比较实施例)
2-乙基-3-{4-[(E)-3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苄基}-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
该化合物根据WO 2009/144201中实施例编号46所述制备。
本发明化合物的游离形式或可药用盐形式具有有价值的药理学特性，例如如下面的各个试验中所示可以作为GPR4拮抗剂。
a)人类GPR4结合试验
测定[3H]4(实施例39)与膜结合的试验，所述膜制备自能够表达人类GPR4受体的小鼠pre-B细胞系300.19细胞。
膜的制备：均质化的膜制备自小鼠pre-B细胞系300.19克隆，它能够稳定地表达携有N-末端c-myc标记的人类GPR4。细胞在T175烧瓶中生长至密度约1×106个细胞/mL生长介质。离心收集该细胞(于4℃以3000rpm离心30分钟)，将沉淀再悬浮于冰冷的缓冲液A(20mM HEPES pH7.8、10mM EDTA、100mM NaCl、1tab/40ml蛋白酶完全抑制剂)。将细胞悬浮液在冰上均质化，采用Polytron均质器(PT10/35)以速度8每30秒两个间隔进行。匀浆于4℃以18000rpm离心50min，将膜蛋白沉淀再悬浮于冷的缓冲液A中，采用Polytron(2×20秒)。采用Bio Rad蛋白分析和人类IgG作为标准物测定蛋白浓度。将膜蛋白悬浮液的体积调节至终浓度约2mg蛋白/mL。然后将该悬浮液再次在冰上均化(Polytron)，以25000rpm进行20秒，然后分为等份，储存于-80℃。
放射配体结合分析：化合物的系列稀释液(10mM的DMSO储备液)制备如下：先将化合物在DMSO中稀释，随后以1∶50的稀释度稀释到分析缓冲液(10mM HEPES，pH 8.0，100mM NaCl，5mM MgCl2，1mM CaCl2，0.5％无脂肪酸BSA，0.05％Tween-20)中。将放射配体[3H]4(实施例39)(比活度1500GBq/mmol)直接稀释到分析缓冲液中，然后立即使用，获得20nM的溶液。采用分析缓冲液稀释需要量的膜(20μg/孔)。将50μL的预稀释化合物和50μL的[3H]4(实施例39)置于96孔板的底部。加入100μL的膜悬浮液，将板搅拌60分钟。通过采用细胞收集器转移至96孔GF/C滤板的滤膜上终止反应(在0.25％PEI中浸泡1小时)。滤板用冰冷的洗涤缓冲液洗涤5次，干燥并在底部密封。然后向每个孔中加入20μL的Microscint 40，密封板的顶部。最后在TopCount NXT仪器(Packard Instruments)中以2min/孔的时间对板计数。采用GraphPad PrismTM软件分析数据。
采用分离自亲代(非转染)小鼠pre-B细胞系300.19的细胞膜作为阴性对照。在5nM放射性配体[3H]4(实施例39)存在下，仅观察到背景信号。该试验证实了放射性配体实施例39与人类GPR4受体亲和性。
根据上述试验方法，本发明化合物具有下列IC50值：
根据相似的方法，建立了与其它人血清白蛋白(4％HSA)的结合试验方法。在该试验中，本发明化合物具有下列IC50值：
b)人GPR4活性的细胞试验
通过采用含有人GPR4编码序列的构建物(construct)转染细胞建立能够稳定表达人GPR4的HeLa细胞。该细胞在Dulbecco’s Modified EagleMedium(DMEM)/HAM’s组织培养基F12(HAM’s F12)中生长，培养基中补充有10％胎牛血清(FCS)、100u/ml青霉素、100μg/ml链霉素和400μg/mlG418以及10mM Hepes pH 8.0。采用CisBio Inc.提供的均相时间分辨荧光(HTRF)技术测定pH诱导的cAMP的形成。将细胞接种于384孔板中，于37℃、5％CO2环境中培养24小时，然后开始进行试验。除去介质，加入10μl缓冲液A(Hepes缓冲生理盐水(HBS)、10mM Hepes pH 8、2mM3-异丁基-1-甲基叶黄素(IBMX))。对于试验化合物而言，采用含有2倍浓化合物的缓冲液A。将细胞于室温下温育15分钟。加入10μl缓冲液B(HBS，30mM Hepes，指定pH)达到最终适当的刺激pH(参加下面)，于室温下再温育15分钟。最后加入10μl的cAMP-XL 665和10μl的抗cAMP-穴状化合物，于室温下温育60分钟后在Pherastar读数仪上读板。以665nm/620nm的比例计算数据，根据GPR4激活的最小值和最大值归一化活性％。HBS：130mM NaCl、0.9mM NaH2PO4、5.4mM KCl、0.8mMMgSO4、1.8mM CaCl2、25mM葡萄糖、10-30mM Hepes。HBS缓冲液的调节：
缓冲液A    缓冲液B
最终刺激pH(1体积的缓冲液A+1体积的缓冲液B)
将化合物的新鲜储备液在DMSO中自10mM稀释至2mM，然后在DMSO中进行系列稀释。制备2倍浓化合物溶液以达到最终浓度为20、6.33、2、0.63、0.2、0.063、0.02、0.0063uM(微摩尔)。
根据上述试验方法，本发明化合物具有下列IC50值：
采用相似的方法，建立了小鼠(m)和大鼠(r)GPR4受体的试验方法。由于GPR4拮抗剂的种属特异性，本发明化合物在小鼠GPR4试验中的IC50在0.07-1.92μM之间，在大鼠GPR4试验中的IC50在0.18-2.64μM(微摩尔)之间：
c)人H3结合试验
闪烁亲近结合分析(SPA)试验在384孔聚苯乙烯板中以每孔50μL的终浓度进行。所述孔的成分如下：
-10μL的试验化合物在1.5％DMSO/蒸馏水中
通过加入10μL水的1.5％DMSO溶液测定总结合，非特异性结合通过加入10μL Clobenpropit(终浓度为10μM)测定。
-20μL[3H]-R-α-甲基组胺7.5nM的分析缓冲液(50mM Tris-HCl，5mM EDTA，1mM EDTA，pH 7.4)。放射性配体的终浓度为3nM。
-20μL珠(PVT-WGA A型)和膜在分析缓冲液中的混合悬浮液，获得膜的终浓度为10μg/孔，珠的终浓度为200μg/孔。例如，将1471μL膜(浓度：5.1mg/mL)和1500μL的珠浮液(浓度：100mg/mL)稀释至终体积为15ml的分析缓冲液。
将板密封，于室温下振摇，然后将其于室温下静置至少1小时。采用Perkin Elmer TopCount读板仪对板计数，每个孔计数1分钟。
d)在小鼠VEGF诱导的血管生成中的GPR4活性
在血管生长因子植入模型中测定GPR4的功能活性。向由全氟-烷氧基-聚四氟乙烯制成的可渗透组织隔室中加入0.8％琼脂和20U/ml肝素，其中补充或不补充8μg/ml重组人VEGF。在加注步骤开始前将溶液于39℃保存。通过3％的异氟烷吸入将小鼠麻醉。为了进行皮下植入，在尾根处将皮肤进行小切口从而插入植入套管针。在无菌条件下通过小切口在动物背部植入隔室。皮肤切口通过缝合夹闭合。在隔室植入的当天开始以30mg/kg bid的剂量口服给予化合物。
在植入后的第4天，采用CO2处死动物。切除隔室，小心地移除在每个植入物周围形成的血管化纤维组织，称重，表达为Δ组织重量％[((化合物/VEGF)-(无化合物/无VEGF))/((无化合物/VEGF)-无化合物/无VEGF))×100]。体重用于监测小鼠的一般情况。
e)在大鼠抗原诱导的关节炎模型中的GPR4活性
在第21天和14天，使得雌性Lewis大鼠在背部两个位置采用用弗氏完全佐剂1∶1均化的甲基化牛血清白蛋白(mBSA)进行皮下致敏(0.1ml含有1mg/ml mBSA)。在第0天，右膝接受50ml的10mg/ml mBSA的5％葡萄糖溶液溶液(抗原注射膝)，而左膝只接受50ml的5％葡萄糖溶液(载体注射膝)。在关节内注射后立即采用卡尺测量左膝和右膝的直径，并且在第2、4和7天时再次测量。通过口服管饲法每天二次给予本发明化合物；给予载体(生理盐水)5ml/kg和地塞米松0.3mg/kg作为对照。计算右膝肿胀(R)对左膝肿胀(L)的比例，以对照组和治疗组的R/L膝肿胀比例对时间作图获得曲线下的面积(AUC)图。计算各治疗组AUCs的抑制百分比，与对照组AUC(0％抑制)对比。
f)已建立的大鼠痛觉过敏模型
通过采用压痛仪将逐渐增强的压力刺激加到每只爪的背部表面从而测定两只后爪的单纯退缩阈值。然后通过向一只后爪跖内注射25μl弗氏完全佐剂(CFA)诱导持续的炎性疼痛，采用对侧爪作为对照。3天后，通过管饲法给予悬浮于5％甲基纤维素中的本发明化合物(3、10和30mg/kg)或作为对照的双氯芬酸(30mg/kg)或载体。1小时后，在同侧(CFA-注射)和对侧(未注射)爪再次测定爪退缩阈值；给药后3小时和6小时重复测定。采用下式计算痛觉过敏的逆转：逆转(％)＝100×(给药后同侧阈值-给药前同侧阈值)(单纯同侧阈值-给药前同侧阈值)。
本发明化合物可以特别用于治疗其中GPR4的调节(例如抑制)起作用的疾病，例如其中质子体内平衡失调的疾病，因此可以用于治疗选自下列的医学病症：
骨质疏松症(青少年、绝经期、绝经后、创伤后、由于年老、皮质激素治疗或不活动引发的)、齿龈炎、牙周炎、佩吉特病、恶性肿瘤导致的高钙血症、肿瘤引发的高钙血症、代谢性骨病、癌症、实体瘤、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、肢体疾病、外周动脉栓塞疾病、眼病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、葡萄膜炎、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、创伤愈合、皮肤病、炎性和阻塞性呼吸道疾病、哮喘、内源性和外源性哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发性哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘、急性肺损伤、急性/成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺部呼吸道或肺部疾病、慢性支气管炎以及与之相关的呼吸困难、肺气肿、其它药物治疗继发的呼吸道活动过度的恶化、支气管炎、急性、花生性、卡他性、大叶性、慢性或结核性支气管炎、肺尘病、铝尘肺、煤肺病、石棉肺、chlicosis、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺病、烟草中毒、棉尘肺、嗜酸性粒细胞增多症、支气管肺曲菌病、结节性多动脉炎、嗜酸性肉芽肿、由于药物反应引发的影响呼吸道的嗜酸性粒细胞相关疾病、微生物例如卡氏肺孢子虫、克氏锥虫、布氏锥虫、束形短膜虫(crithidiafusculata)导致的感染、寄生虫疾病例如血吸虫病和疟疾、结节病及其它肉芽肿炎症、肿瘤浸润和转移、异染性脑白质营养不良、肌肉萎缩症、肌萎缩(amythrophy)、自身免疫性疾病、呼吸道疾病、免疫介导的疾病、移植排斥反应、炎性疼痛、内脏疼痛、急性和慢性疼痛、肿瘤疼痛、神经性疼痛、肾病、肾小管酸中毒及其它酸碱和代谢性疾病、克罗恩病、炎性肠病、超敏反应。
GPR4易感性疾病或病症通常是指选自下列的疾病或病症：
骨质疏松症(青少年、绝经期、绝经后、创伤后、由于年老、皮质激素治疗或不活动引发的)、齿龈炎、牙周炎、佩吉特病、恶性肿瘤导致的高钙血症、肿瘤引发的高钙血症、代谢性骨病、癌症、实体瘤、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、肢体疾病、外周动脉栓塞疾病、眼病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、葡萄膜炎、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、创伤愈合、皮肤病、炎性和阻塞性呼吸道疾病、哮喘、内源性和外源性哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发性哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘、急性肺损伤、急性/成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺部呼吸道或肺部疾病、慢性支气管炎以及与之相关的呼吸困难、肺气肿、其它药物治疗继发的呼吸道活动过度的恶化、支气管炎、急性、花生性、卡他性、大叶性、慢性或结核性支气管炎、肺尘病、铝尘肺、煤肺病、石棉肺、chlicosis、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺病、烟草中毒、棉尘肺、嗜酸性粒细胞增多症、支气管肺曲菌病、结节性多动脉炎、嗜酸性肉芽肿、由于药物反应引发的影响呼吸道的嗜酸性粒细胞相关疾病、微生物例如卡氏肺孢子虫、克氏锥虫、布氏锥虫、束形短膜虫导致的感染、寄生虫疾病例如血吸虫病和疟疾、结节病及其它肉芽肿炎症、肿瘤浸润和转移、异染性脑白质营养不良、肌肉萎缩症、肌萎缩(amythrophy)、自身免疫性疾病、呼吸道疾病、免疫介导的疾病、移植排斥反应、炎性疼痛、内脏疼痛、急性和慢性疼痛、肿瘤疼痛、神经性疼痛、肾病、肾小管酸中毒及其它酸碱和代谢性疾病、克罗恩病、炎性肠病、超敏反应。
本发明还提供了用作药物的本发明化合物，特别是用于治疗由GPR4受体介导(特别是GPR4抑制所介导的)疾病或病症。
本文中使用的术语通过GPR4受体“介导”或“调节”特别是指通过本发明化合物抑制GPR4受体。
在另一个实施方案中，本发明提供了在个体中调节GPR4受体活性的方法，特别是在个体中治疗由GPR4受体介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括给予个体治疗有效量的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了前述章节中的方法或用途，其中所述治疗是对由GPR4受体所介导的或者特征在于GPR4受体的活性的个体疾病或病症的治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供了含有本发明化合物以及可药用载体的药用组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合产品，它包含本发明化合物以及与之组合的一或多种其它适当的活性成分，所述活性成分可以选自但不限于下列种类的成分：抗IL-1成分，如阿那白滞素(Anakinra)；抗细胞因子和抗细胞因子受体成分，例如抗IL-6R Ab、抗IL-15Ab、抗IL-17Ab、抗IL-12Ab；B-细胞和T-细胞调节药物，例如抗CD20Ab；CTL4-Ig，改善疾病的抗风湿药物(DMARDs)，例如甲氨蝶呤、来氟米特(leflunamide)、柳氮磺胺吡啶；镇痛和止痛药物，包括但不限于非甾体类抗炎药(包括非选择性和选择性COX2抑制剂)和水杨酸衍生物、乙酰氨基酚；天然和合成的鸦片类；调节免疫细胞迁移的药物，例如趋化因子受体拮抗剂；粘附分子调节剂，例如LFA-1、VLA-4抑制剂；抗肿瘤药物，例如VEGF抑制剂或PDGFR抑制剂；细胞毒药物和抗有丝分裂药物。
本发明的另一个实施方案描述了组合产品，例如药用组合产品或套盒，它包括a)第一种成分，其为本发明化合物或其盐，特别是其可药用的盐，和b)至少一种组合成分，例如免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药物、化疗药物或抗感染药物。
发明概述：
实施方案一涉及式(I)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
A为选自下列的二价连接基团：-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-C(O)-、-C(O)-CH＝CH-、-CH2-CH2-C(O)-、-C(O)-CH2-CH2-、-C(O)-NH-CH2-、-CH2-NH-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、 (其中*代表连接点(或连接位置))；
R代表杂环基或环烷基，它们每一个任选被取代1-4次；并且
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基或三氟甲基。
实施方案二涉及式(I’)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
A为选自下列的二价连接基团：
-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-C(O)-、-C(O)-CH＝CH-、-CH2-CH2-C(O)-、-C(O)-CH2-CH2-、-C(O)-NH-CH2-、-CH2-NH-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、(其中*代表连接点(或连接位置))；
R代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、环己烷或环戊烷，它们每一个任选被下列基团取代1-4次：氧代(＝O)；羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基或三-C1-C6烷基甲硅烷基氧基；任选被C1-C6烷基取代的四唑基；羟基吡咯烷-羰基；羟基吡咯烷-氨基羰基或羟基吡咯烷-羰基氨基；并且
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基或三氟甲基。
实施方案三涉及式(I”)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
A为选自下列的二价连接基团：-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-C(O)-、-CH2-CH2-C(O)-、-C(O)-NH-CH2-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、(其中*代表连接点(或连接位置))；
R代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、环己烷或环戊烷，它们每一个任选被下列基团取代1-4次：氧代(＝O)；羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基或三-C1-C6烷基甲硅烷基氧基；任选被C1-C6烷基取代的四唑基；羟基吡咯烷-羰基；羟基吡咯烷-氨基羰基或羟基吡咯烷-羰基氨基；并且
R4为H或C1-C6烷基。
实施方案四涉及实施方案一所定义的化合物，其为式(II)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1为H或C1-C6烷基，特别是乙基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基，特别是H或甲基；
R代表具有5-10个环原子的杂环基，其中1-4个环原子为杂原子(其余的环原子为碳)，它任选被下列基团取代1-4次：羟基、巯基、氰基、硝基、氧代、烷基亚氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-链烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫烷基、C1-C4-链烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、卤素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基、羟基吡咯烷基-羰基例如3-羟基吡咯烷-2-基-羰基、C1-C4-烷基-1H-四唑基例如1-甲基-1H-四唑-5-基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-C4-烷基氨基磺酰基，其中每个上述烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基)可以进一步被在各种情况下独立选自下列基团的一或多个基团取代：氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基、卤素、羟基或C1-C4-烷氧基；
并且
R4为H或C1-C6烷基。
实施方案五涉及实施方案一所定义的化合物，其为式(III)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
R代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、环己烷或环戊烷，它们每一个任选被下列基团取代1-4次：氧代(＝O)；羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基；任选被C1-C6烷基取代的四唑基；羟基吡咯烷-羰基；羟基吡咯烷-氨基羰基或羟基吡咯烷-羰基氨基；并且
R4为H或C1-C6烷基。
实施方案六涉及实施方案一所定义的化合物，其为式(IV)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
R代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、环己烷或环戊烷，它们每一个任选被下列基团取代1-4次：氧代(＝O)；羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基；任选被C1-C6烷基取代的四唑基；羟基吡咯烷-羰基；羟基吡咯烷-氨基羰基或羟基吡咯烷-羰基氨基；并且
R4为H或C1-C6烷基。
实施方案七涉及实施方案一所定义的化合物，其为式(V)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
R代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、环己烷或环戊烷，它们每一个任选被下列基团取代1-4次：氧代(＝O)；羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基；任选被C1-C6烷基取代的四唑基；羟基吡咯烷-羰基；羟基吡咯烷-氨基羰基或羟基吡咯烷-羰基氨基；并且
R4为H或C1-C6烷基。
实施方案八涉及实施方案1、2、3、4、5或6中任一项的化合物，其中：
R1为C1-C2烷基；
R2和R3彼此独立为甲基；
R代表哌啶或哌嗪，它可以任选被C1-C6烷基取代1-2次，上述烷基任选被下列基团取代一或多次：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基或任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基；并且
R4为H。
实施方案九涉及实施方案1、2、3、4、5、6或7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中：
R1为乙基；
R2和R3彼此独立为甲基；
R代表4-哌啶基或1-哌嗪基，它可以任选被C1-C6烷基取代1-2次，上述烷基任选被下列基团取代1-3次：羟基、氧代(＝O)或单C1-C6烷基-氨基，前提是当C1-C6烷基与N-原子相连时，取代基C1-C6烷基不能是未取代的；
并且
R4为H。
实施方案十涉及前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
4-{(E)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-乙烯基}-哌啶-4-醇，
4-{(E)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-乙烯基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
3-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-氮杂环丁-3-醇，
3-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯，
4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌啶-4-醇，
4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
4-{3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙基}-哌啶-4-醇，
4-{3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
(2S，4S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-2-甲基-哌啶-4-醇，
1-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-酮，
(R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-基)-丙烷-1，2-二醇，
1-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲基氨基-乙酮，
[2-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯，
((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-基)-甲醇，
(S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-2-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
2-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[(E)-3-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苄基}-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
2-乙基-3-{4-[(E)-3-((S)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苄基}-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
2-氨基-1-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-哌啶-1-基]-丙烯基}-苄基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-基甲基)-二甲基-胺，
(R)-2-二甲基氨基甲酰基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
(S)-2-二甲基氨基甲基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-((E)-3-哌嗪-1-基-丙烯基)-苄基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
(S)-1-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-3-羟基-2-甲基氨基-丙-1-酮，
(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-((2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-2-基)-甲酮，
(R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-丙烷-1,2-二醇，
(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇，
(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙烯酮，
4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙烯酰基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮，
4-{3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-N-哌啶-4-基甲基-苯甲酰胺，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(哌啶-4-基甲氧基)-苄基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
4-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
{4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-((2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-2-基)-甲酮，
4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-环己基胺，
(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸{4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-环己基}-酰胺，
4-{2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙基}-哌啶-4-醇，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苄基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
4-{2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
2-乙基-3-{4-[2-((R)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基}-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
1-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-氮杂环丁-3-醇，
1-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-氮杂环丁-3-基胺，
1-{1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-哌啶-4-基胺，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(4-哌嗪-1-基甲基-吡唑-1-基)-苄基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
((R)-4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-哌嗪-2-基)-甲醇，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(4-哌嗪-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苄基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-基甲基}-哌啶-4-醇，
4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-基甲基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(5-哌啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苄基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
4-{N′-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酰基]-肼基羰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[1，3,4]噁二唑-2-基}-环己基胺，
4-{N′-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酰基]-肼基羰基}-环己基)-氨基甲酸叔-丁基酯，
4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基}-哌啶-4-醇，
1-(4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-哌啶-1-基)-2-甲基氨基-乙酮，和
(S)-1-(4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[1，3,4]噁二唑-2-基}-哌啶-1-基)-3-羟基-2-甲基氨基-丙-1-酮。
实施方案十一涉及前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐用作药物，特别是用于治疗GPR4易感性疾病或病症。
实施方案十二涉及对GPR4调节敏感的患者的治疗方法，该方法包括给予有效量的前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，从而治疗选自下列的疾病或病症：骨质疏松症(青少年、绝经期、绝经后、创伤后、由于年老、皮质激素治疗或不活动引发的)、齿龈炎、牙周炎、佩吉特病、恶性肿瘤导致的高钙血症、肿瘤引发的高钙血症、代谢性骨病、癌症、实体瘤、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、肢体疾病、外周动脉栓塞疾病、眼病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、葡萄膜炎、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、创伤愈合、皮肤病、炎性和阻塞性呼吸道疾病、哮喘、内源性和外源性哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发性哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘、急性肺损伤、急性/成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺部呼吸道或肺部疾病、慢性支气管炎以及与之相关的呼吸困难、肺气肿、其它药物治疗继发的呼吸道活动过度的恶化、支气管炎、急性、花生性、卡他性、大叶性、慢性或结核性支气管炎、肺尘病、铝尘肺、煤肺病、石棉肺、chlicosis、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺病、烟草中毒、棉尘肺、嗜酸性粒细胞增多症、支气管肺曲菌病、结节性多动脉炎、嗜酸性肉芽肿、由于药物反应引发的影响呼吸道的嗜酸性粒细胞相关疾病、微生物例如卡氏肺孢子虫、克氏锥虫、布氏锥虫、束形短膜虫导致的感染、寄生虫疾病例如血吸虫病和疟疾、肿瘤浸润和转移、异染性脑白质营养不良、肌肉萎缩症、肌萎缩、自身免疫性疾病、呼吸道疾病、免疫介导的疾病、移植排斥、炎性疼痛、内脏痛、慢性疼痛、肿瘤疼痛、肾小管酸中毒、克隆病和炎性肠病。
实施方案十三涉及药用组合物，该药用组合物包含前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐以及可药用的载体。
实施方案十四涉及组合产品，例如药用组合产品或套盒，它包括a)第一种成分，它是前述实施方案中任一项的化合物或其盐，特别是其可药用的盐，和b)至少一种组合成分，例如免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药物、化疗药物或抗感染药物。
实施方案十五涉及实施方案3、4、5或6中所定义的式(II)、(III)、(IV)或(V)化合物的合成方法，该方法包括下列步骤：
(a)在碱例如叔丁醇钠、叔戊醇钾等存在下，在溶剂例如THF中，使得任选被R4取代的4-溴-苯基丙腈与酯R1COOC1-6烷基反应，形成中间体(1)，将其与肼反应，例如在加热下，形成氨基吡唑中间体(2)，如下面流程中所示将其与适当取代的二酮反应，形成中间体(3)；
任选在催化剂例如Pd(t-Bu3P)2存在下，该中间体(3)可以容易地与式CH2＝CH-(CH2)x-R化合物反应，形成本发明化合物，例如通式(III)化合物，它携有例如中心三唑并-、噁二唑并-、咪唑并亚甲基-、乙烯基-或烯丙基-连接基(对于x＝1而言)；其中x为0或1，其中其它变量如实施方案3、4、5或6中所定义；
或者，
(b)在无或有催化剂存在下，使得通式(III)化合物与例如氢反应，得到通式(V)化合物，其中各变量如上段所定义；
或者
(c)中间体(3)也可以例如以4步骤法反应：(i)在碱例如叔丁醇钠存在下与二苯基甲亚胺反应，随即(ii)采用conc.HCl处理获得伯胺，它(iii)可以与亚硝酸异戊酯反应，得到重氮盐，它(iv)可以与例如氯化锡(II)在强酸例如HCl中反应，得到肼中间体(15)(参见下面流程)，该中间体(15)可以例如与丙烯酸酯例如(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯反应，形成咪唑中间体(16)，然后其可以例如与亚硝酸异戊酯反应，形成中间体(17)，它可以与例如DIBAH和二氧化锰反应，获得醛中间体(19)，如反应流程4中所示，该醛(19)在还原胺化条件下(例如根据反应流程20)与例如哌啶-、哌嗪-、吡咯烷-或氮杂环丁烷-衍生物的游离氨基反应，得到通式(IV)化合物；
或者
(d)在标准缩合反应条件下，例如在氢氧化钠的甲醇溶液中，使得氰基酮(23)与任选取代的氰基苯甲醛反应，得到腈(24)，它通过氢化反应获得酮腈(25)，将其与适当的二酮R2-CO-CH2-CO-R3反应，获得环合的中间体(27)，它可以容易地转化为酰肼衍生物(29)；
然后，在肽偶合条件下，例如采用HOBT/EDC，使得中间体(29)与式RCOOH的羧酸反应，其中R如权利要求1所定义，获得偶合的腙，然后将其与例如对甲苯磺酰氯例如在有机碱存在下反应，获得环合的化合物，即本发明通式II的噁二唑化合物。
实施方案16涉及式(II)化合物的合成方法，
其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
R代表氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、环己烷或环戊烷，它们每一个任选被下列基团取代1-4次：氧代(＝O)；羟基；任选被下列基团取代一或多次的C1-C6烷基：羟基、氧代(＝O)、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基、任选被C1-C6烷氧基羰基取代的单C1-C6烷基-氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基或三-C1-C6烷基甲硅烷基氧基；任选被C1-C6烷基取代的四唑基；羟基吡咯烷-羰基；羟基吡咯烷-氨基羰基或羟基吡咯烷-羰基氨基；并且
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基或三氟甲基；
或者涉及式(III)化合物的合成方法：
其中各变量如上文所定义，
或者涉及式(IV)化合物的合成方法：
其中各变量如上文所定义，
或者涉及式(V)化合物的合成方法：
其中各变量如上文所定义；
所述方法包括下列步骤：
(a)在碱例如叔丁醇钠、叔戊醇钾等存在下，在溶剂例如THF中，使得任选被R4取代的4-溴-苯基丙腈与酯R1COOC1-6烷基反应，形成中间体(1)，将其与肼反应，例如在加热下，形成氨基吡唑中间体(2)，如下面流程中所示将其与适当取代的二酮反应，形成中间体(3)；
该中间体(3)可以便利地与式CH2＝CH-(CH2)x-R化合物反应，任选在催化剂例如Pd(t-Bu3P)2存在下反应，形成例如通式(III)化合物，它携有例如中心三唑并-、噁二唑并-、咪唑并亚甲基-、乙烯基-或烯丙基-连接基(对于x＝1而言)；其中x为0或1，并且其中其它变量如权利要求3、4、5或6所定义；
或者，
(b)在无或有催化剂存在下，使得通式(III)化合物与例如氢反应，得到通式(V)化合物，其中各变量如上段所定义；
或者
(c)中间体(3)也可以例如以4步骤法反应：(i)在碱例如叔丁醇钠存在下与二苯甲酮亚胺反应，随即(ii)采用conc.HCl处理获得伯胺，它(iii)可以与亚硝酸异戊酯反应，得到重氮盐，它(iv)可以与例如氯化锡(II)在强酸例如HCl中反应，得到肼中间体(15)(参见下面流程)，该中间体(15)可以与例如丙烯酸酯例如(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯反应，形成咪唑中间体(16)，然后其可以例如与亚硝酸异戊酯反应，形成中间体(17)，它可以与例如DIBAH和二氧化锰反应，获得醛中间体(19)，如反应流程4中所示，该醛(19)在还原胺化条件下(例如根据反应流程20)与例如哌啶-、哌嗪-、吡咯烷-或氮杂环丁烷-衍生物的游离氨基反应，得到通式(IV)化合物；
或者
(d)在标准缩合反应条件下，例如在氢氧化钠的甲醇溶液中，使得氰基酮(23)与任选取代的氰基苯甲醛反应，得到腈(24)，它通过氢化反应获得酮腈(25)，将其与适当的二酮R2-CO-CH2-CO-R3反应，获得环合的中间体(27)，它可以容易地转化为酰肼衍生物(29)；
然后，例如在肽偶合条件下，例如采用HOBT/EDC，使得中间体(29)与式RCOOH的羧酸反应，其中R如权利要求1所定义，获得偶合的腙，然后将其与例如对甲苯磺酰氯在有机碱存在下反应，获得环合的化合物，即本发明通式II的噁二唑化合物。

Claims (49)

1.式(I)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
A为选自下列的二价连接基团：-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-C(O)-、-CH2-CH2-C(O)-、-C(O)-NH-CH2-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、和其中*代表连接点；
R代表氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪或环己烷，它们每一个任选被取代1－4次，所述取代基选自：羟基；C1-C6烷基，该烷基任选被下列基团取代一或多次：羟基、单C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、氧代、氨基、二C1-C6烷基氨基；氨基；四唑，该基团任选被C1-C6烷基取代；羟基吡咯烷羰基；和羟基吡咯烷羰基氨基；并且
R4为H。
2.权利要求1所定义的化合物，该化合物为式(II)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1为H或C1-C6烷基；
R2和R3彼此独立为H或C1-C6烷基；
R代表氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪或环己烷，它们每一个任选被取代1－4次，所述取代基选自：羟基；C1-C6烷基，该烷基任选被下列基团取代一或多次：羟基、单C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、氧代、氨基、二C1-C6烷基氨基；氨基；四唑，该基团任选被C1-C6烷基取代；羟基吡咯烷羰基；和羟基吡咯烷羰基氨基；
并且
R4为H。
3.权利要求2所定义的化合物，其中：
R1为乙基；
R2和R3彼此独立为H或甲基；
R代表氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪或环己烷，它们每一个任选被取代1－4次，所述取代基选自：羟基；C1-C6烷基，该烷基任选被下列基团取代一或多次：羟基、单C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、氧代、氨基、二C1-C6烷基氨基；氨基；四唑，该基团任选被C1-C6烷基取代；羟基吡咯烷羰基；和羟基吡咯烷羰基氨基；
并且
R4为H。
4.权利要求1所定义的化合物，该化合物为式(III)化合物或其可药用的盐：
其中所述取代基如权利要求1所定义。
5.权利要求1所定义的化合物，该化合物为式(IV)化合物或其可药用的盐：
其中所述取代基如权利要求1所定义。
6.权利要求1所定义的化合物，该化合物为式(V)化合物或其可药用的盐：
其中所述取代基如权利要求1所定义。
7.权利要求1、2、4、5或6中任一项的化合物或其可药用的盐，其中：
R1为C1-C2烷基；
R2和R3彼此独立为甲基；
R代表哌啶或哌嗪，它们任选被C1-C6烷基取代1－2次，上述烷基任选被下列基团取代一或多次：羟基、氧代或单C1-C6烷基-氨基；并且
R4为H。
8.权利要求1、2、3、4、5或6中任一项的化合物或其可药用的盐，其中：
R1为乙基；
R2和R3彼此独立为甲基；
R代表4-哌啶基或1-哌嗪基，它们任选被C1-C6烷基取代1－2次，上述烷基任选被下列基团取代1－3次：羟基、氧代(＝O)或单C1-C6烷基-氨基，前提是当作为4-哌啶基和1-哌嗪基的取代基的C1-C6烷基与N-原子相连时，该取代基C1-C6烷基不能是未取代的；
并且
R4为H。
9.化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
4-{(E)-2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-乙烯基}-哌啶-4-醇，
4-{(E)-2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-乙烯基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
3-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-氮杂环丁-3-醇，
3-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯，
4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌啶-4-醇，
4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
4-{3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙基}-哌啶-4-醇，
4-{3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
(2S,4S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-2-甲基-哌啶-4-醇，
1-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-酮，
(R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-基)-丙烷-1,2-二醇，
1-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲基氨基-乙酮，
[2-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯，
((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-基)-甲醇，
(S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-2-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
2-乙基-5,7-二甲基-3-{4-[(E)-3-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苄基}-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
2-乙基-3-{4-[(E)-3-((S)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苄基}-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
2-氨基-1-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-哌啶-1-基]-丙烯基}-苄基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-基甲基)-二甲基-胺,
(R)-2-二甲基氨基甲酰基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
(S)-2-二甲基氨基甲基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-((E)-3-哌嗪-1-基-丙烯基)-苄基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
(S)-1-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-3-羟基-2-甲基氨基-丙-1-酮，
(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-((2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-2-基)-甲酮，
(R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-丙烷-1,2-二醇，
(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇，
(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙烯酮，
4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙烯酰基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮，
4-{3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-N-哌啶-4-基甲基-苯甲酰胺,
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(哌啶-4-基甲氧基)-苄基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
{4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-((2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-2-基)-甲酮，
4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-环己基胺，
(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸{4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-环己基}-酰胺，
4-{2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙基}-哌啶-4-醇，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苄基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
4-{2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，
2-乙基-3-{4-[2-((R)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基}-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
1-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-氮杂环丁-3-醇，
1-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-氮杂环丁-3-基胺，
1-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-哌啶-4-基胺，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(4-哌嗪-1-基甲基-吡唑-1-基)-苄基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
((R)-4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-哌嗪-2-基)-甲醇，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(4-哌嗪-1-基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-苄基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基}-哌啶-4-醇，
4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基}-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(5-哌啶-4-基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苄基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶，
4-{N'-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酰基]-肼基羰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，
4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-环己基胺，
4-{N'-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯甲酰基]-肼基羰基}-环己基)-氨基甲酸叔-丁基酯，
1-(4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-哌啶-1-基)-2-甲基氨基-乙酮，和
(S)-1-(4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-哌啶-1-基)-3-羟基-2-甲基氨基-丙-1-酮。
10.权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗GPR4易感性疾病或病症的药物中的用途。
11.权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐在制备治疗下列疾病的药物中的用途：青少年骨质疏松症、绝经期骨质疏松症、绝经后骨质疏松症、创伤后骨质疏松症，或者由于年老、皮质激素治疗或不活动引发的骨质疏松症、齿龈炎、牙周炎、佩吉特病、肿瘤引发的高钙血症、代谢性骨病、癌症、心血管疾病、肢体疾病、眼病、关节炎、创伤愈合、皮肤病、急性肺损伤、急性/成人呼吸窘迫综合征、肺气肿、其它药物治疗继发的呼吸道活动过度的恶化、支气管炎、肺尘病、嗜酸性粒细胞增多症、支气管肺曲菌病、结节性多动脉炎、嗜酸性肉芽肿、由卡氏肺孢子虫、克氏锥虫、布氏锥虫、束形短膜虫导致的感染、选自血吸虫病和疟疾的寄生虫疾病、肿瘤浸润和转移、异染性脑白质营养不良、肌肉萎缩症、amythrophy、呼吸道疾病、移植排斥、炎性疼痛、肾小管酸中毒和炎性肠病。
12.权利要求11的用途，其中所述肿瘤引发的高钙血症为恶性肿瘤导致的高钙血症。
13.权利要求11的用途，其中所述癌症为实体瘤。
14.权利要求11的用途，其中所述心血管疾病为动脉粥样硬化。
15.权利要求11的用途，其中所述心血管疾病为心肌梗塞。
16.权利要求11的用途，其中所述心血管疾病为外周动脉栓塞疾病。
17.权利要求11的用途，其中所述眼病为糖尿病性视网膜病、黄斑变性或葡萄膜炎。
18.权利要求11的用途，其中所述关节炎为类风湿性关节炎或骨关节炎。
19.权利要求11的用途，其中所述呼吸道疾病为炎性和阻塞性呼吸道疾病。
20.权利要求19的用途，其中所述炎性和阻塞性呼吸道疾病为哮喘。
21.权利要求20的用途，其中所述哮喘为内源性或外源性哮喘。
22.权利要求20的用途，其中所述哮喘为轻度哮喘、中度哮喘或重度哮喘。
23.权利要求20的用途，其中所述哮喘为支气管哮喘。
24.权利要求20的用途，其中所述哮喘为运动诱发性哮喘。
25.权利要求20的用途，其中所述哮喘为职业性哮喘。
26.权利要求20的用途，其中所述哮喘为细菌感染后诱发的哮喘。
27.权利要求11的用途，其中所述支气管炎为慢性支气管炎、与之相关的呼吸困难，或急性、花生性、卡他性、大叶性、慢性或结核性支气管炎。
28.权利要求11的用途，其中所述肺尘病为铝尘肺、煤肺病、石棉肺、chlicosis、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺病、烟草中毒或棉尘肺。
29.权利要求11的用途，其中所述炎性肠病为克隆病。
30.权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐在制备治疗慢性阻塞性肺部呼吸道或肺部疾病的药物中的用途。
31.权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐在制备治疗由于药物反应引发的影响呼吸道的嗜酸性粒细胞相关疾病的药物中的用途。
32.权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐在制备治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。
33.权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐在制备治疗内脏痛的药物中的用途。
34.权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐在制备治疗慢性疼痛的药物中的用途。
35.权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐在制备治疗肿瘤疼痛的药物中的用途。
36.药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐以及可药用的载体。
37.组合产品，包括a)第一种成分，它是权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐，和b)至少一种选自下列的组合成分：免疫调节剂、化疗药物或抗感染药物。
38.权利要求37的组合产品，其中所述免疫调节剂为免疫抑制剂。
39.组合产品，包括权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐，和抗炎药物。
40.合成权利要求2、4、5或6中所定义的式(II)、(III)、(IV)或(V)化合物的方法，该方法包括下列步骤：
(a)在碱存在下，在溶剂中，使得任选被R4取代的4-溴-苯基丙腈与酯R1COOC1-6烷基反应，形成中间体(1)，将其与肼反应，形成氨基吡唑中间体(2)，如下面流程中所示将其与适当取代的二酮反应，形成中间体(3)；
任选在催化剂存在下，该中间体(3)可以容易地与式CH2＝CH-(CH2)x-R化合物反应，形成通式(III)化合物，其中x为0或1，其中其它变量如权利要求2、4或5中所定义；
或者，
(b)在无或有催化剂存在下，使得通式(III)化合物与氢反应，得到通式(V)化合物，其中各变量如上段所定义；
或者
(c)中间体(3)也可以以4步骤法反应：(i)在碱存在下与二苯基甲亚胺反应，然后(ii)与浓HCl反应，获得伯胺，它(iii)可以与亚硝酸异戊酯反应，得到重氮盐，它(iv)可以与氯化锡(II)在强酸中反应，得到肼中间体(15)，该中间体可以与丙烯酸酯反应，形成咪唑中间体(16)，然后其可以与亚硝酸异戊酯反应，形成中间体(17)，它可以与DIBAH和二氧化锰反应，获得醛中间体(19)，该醛(19)在还原胺化条件下与哌啶-、哌嗪-、吡咯烷-或氮杂环丁烷衍生物的游离氨基反应，得到通式(IV)化合物；
或者
(d)在标准缩合反应条件下，使得氰基酮(23)与任选取代的氰基苯甲醛反应，得到腈(24)，它通过氢化反应获得酮腈(25)，将其与适当的二酮R2-CO-CH2-CO-R3反应，获得环合的中间体(27)，它可以容易地转化为酰肼衍生物(29)；
然后，在肽偶合条件下，使得中间体(29)与式RCOOH的羧酸反应，其中R如权利要求1所定义，获得偶合的腙，然后将其与对甲苯磺酰氯在有机碱存在下反应，获得本发明通式II的噁二唑化合物。
41.权利要求40的方法，其中在步骤a)中，所述碱为叔丁醇钠或叔戊醇钾。
42.权利要求40的方法，其中在步骤a)中，所述溶剂为THF。
43.权利要求40的方法，其中在步骤a)中，所述中间体(1)在加热下进行反应。
44.权利要求40的方法，其中在步骤a)中，所述催化剂为Pd(t-Bu3P)2。
45.权利要求40的方法，其中在步骤(c)中，所述碱为叔丁醇钠。
46.权利要求40的方法，其中在步骤(c)中，所述强酸为HCl。
47.权利要求40的方法，其中在步骤(c)中，所述丙烯酸酯为(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯。
48.权利要求40的方法，其中在步骤(d)中，所述标准缩合反应条件为在氢氧化钠的甲醇溶液中。
49.权利要求40的方法，其中在步骤(d)中，所述肽偶合条件为采用HOBT/EDC。
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