EA037067B1 - Селективные ингибиторы jak1 - Google Patents
Селективные ингибиторы jak1 Download PDFInfo
- Publication number
- EA037067B1 EA037067B1 EA201991700A EA201991700A EA037067B1 EA 037067 B1 EA037067 B1 EA 037067B1 EA 201991700 A EA201991700 A EA 201991700A EA 201991700 A EA201991700 A EA 201991700A EA 037067 B1 EA037067 B1 EA 037067B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- fluoro
- methylsulfonyl
- phenyl
- indol
- amino
- Prior art date
Links
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 184
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- -1 3- (2 - ((2-fluoro-3- (methylsulfonyl) phenyl) amino) -5-methylpyrimidin-4-yl) -1H-indole -7-yl Chemical group 0.000 claims description 298
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 67
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 claims description 62
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 claims description 62
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 25
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- GIABLFVDPXIEKA-UHFFFAOYSA-N CCCC(=O)NN1CCCN(CC1)C Chemical compound CCCC(=O)NN1CCCN(CC1)C GIABLFVDPXIEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims description 4
- HCRQGSALPJKLLR-YADARESESA-N (2R)-2-[(2S)-2,4-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]butanamide Chemical compound C[C@@H]1N(CCN(C1)C)[C@@H](C(=O)NC=1C=CC=C2C(=CNC=12)C1=NC(=NC=C1C)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)CC HCRQGSALPJKLLR-YADARESESA-N 0.000 claims description 3
- IVRBIACRKQZTJW-HSZRJFAPSA-N (2R)-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)butanamide Chemical compound FC1=C(C=CC=C1S(=O)(=O)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@@H](CC)N1CCN(CC1)C)=O)C IVRBIACRKQZTJW-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 3
- FWRLZLZAKAACSW-ULQDDVLXSA-N (2S)-2-[(3S,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]propanamide Chemical compound C[C@H]1CN(C[C@@H](N1)C)[C@H](C(=O)NC=1C=CC=C2C(=CNC=12)C1=NC(=NC=C1F)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C FWRLZLZAKAACSW-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims description 3
- WPNLVUFQGUADSS-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)propanamide Chemical compound CCC(=O)NN1CCCN(C)CC1 WPNLVUFQGUADSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QLSDFTJXPRAZBZ-SFHVURJKSA-N (2S)-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound FC1=C(C=CC=C1S(=O)(=O)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@H](C)N1CCN(CC1)C)=O)C QLSDFTJXPRAZBZ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- KZBWLTMGNRKWRE-DEOSSOPVSA-N (2S)-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)propanamide Chemical compound COC[C@H](N1CCCN(C)CC1)C(=O)NC1=C2NC=C(C2=CC=C1)C1=C(C)C=NC(NC2=C(F)C(=CC=C2)S(C)(=O)=O)=N1 KZBWLTMGNRKWRE-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- RRLNDAGZFQOBBH-QHCPKHFHSA-N (2S)-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound FC1=C(C=CC=C1S(=O)(=O)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@H](COC)N1CCN(CC1)C)=O)C RRLNDAGZFQOBBH-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- TYOPPAUWUDNREA-UHFFFAOYSA-N n-piperazin-1-ylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NN1CCNCC1 TYOPPAUWUDNREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MAZZDWBGKGDHRC-NTKDMRAZSA-N (2R)-2-[(2R)-2,4-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxypropanamide Chemical compound COC[C@@H](N1CCN(C)C[C@H]1C)C(=O)Nc1cccc2c(c[nH]c12)-c1nc(Nc2cccc(c2F)S(C)(=O)=O)ncc1C MAZZDWBGKGDHRC-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims 1
- SOVJEVPWSAQNKB-KHCICDEESA-N (2R)-2-[(3R,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxypropanamide Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@H](N1)C)[C@@H](C(=O)NC=1C=CC=C2C(=CNC=12)C1=NC(=NC=C1C)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)COC SOVJEVPWSAQNKB-KHCICDEESA-N 0.000 claims 1
- ANTDXMDPUXIDNV-SEPYTNNBSA-N (2R)-2-[(3R,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxypropanamide Chemical compound COC[C@@H](N1C[C@@H](C)N[C@H](C)C1)C(=O)Nc1cccc2c(c[nH]c12)-c1nc(Nc2cccc(c2F)S(C)(=O)=O)ncc1F ANTDXMDPUXIDNV-SEPYTNNBSA-N 0.000 claims 1
- OEFHVDNQXRLETJ-XMMPIXPASA-N (2R)-3-ethoxy-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound C(C)OC[C@H](C(=O)NC=1C=CC=C2C(=CNC=12)C1=NC(=NC=C1C)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)N1CCN(CC1)C OEFHVDNQXRLETJ-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- HIAYACPVQOBWJL-XMMPIXPASA-N (2R)-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)butanamide Chemical compound FC1=C(C=CC=C1S(=O)(=O)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@@H](CC)N1CCN(CCC1)C)=O)C HIAYACPVQOBWJL-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- KZBWLTMGNRKWRE-XMMPIXPASA-N (2R)-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)propanamide Chemical compound COC[C@@H](N1CCCN(C)CC1)C(=O)NC1=C2NC=C(C2=CC=C1)C1=C(C)C=NC(NC2=C(F)C(=CC=C2)S(C)(=O)=O)=N1 KZBWLTMGNRKWRE-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- RRLNDAGZFQOBBH-HSZRJFAPSA-N (2R)-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound FC1=C(C=CC=C1S(=O)(=O)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@@H](COC)N1CCN(CC1)C)=O)C RRLNDAGZFQOBBH-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims 1
- WZKASYHBMKTDLZ-ZYLNGJIFSA-N (2R)-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-[(3S,5S)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl]propanamide Chemical compound FC1=C(C=CC=C1S(=O)(=O)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@@H](COC)N1C[C@@H](N([C@H](C1)C)C)C)=O)C WZKASYHBMKTDLZ-ZYLNGJIFSA-N 0.000 claims 1
- VNPHSNSQFXKHNW-HSZRJFAPSA-N (2R)-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)propanamide Chemical compound COC[C@@H](N1CCCN(C)CC1)C(=O)NC1=C2NC=C(C2=CC=C1)C1=C(F)C=NC(NC2=C(F)C(=CC=C2)S(C)(=O)=O)=N1 VNPHSNSQFXKHNW-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims 1
- JNUZADQZHYFJGW-JOCHJYFZSA-N (2R)-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@@H](COC)N1CCN(CC1)C)=O JNUZADQZHYFJGW-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims 1
- XGULBHANUDZVLI-LLJLJFOGSA-N (2R)-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-[(3S,5S)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl]propanamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@@H](COC)N1C[C@@H](N([C@H](C1)C)C)C)=O XGULBHANUDZVLI-LLJLJFOGSA-N 0.000 claims 1
- MAZZDWBGKGDHRC-DVECYGJZSA-N (2S)-2-[(2R)-2,4-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxypropanamide Chemical compound COC[C@H](N1CCN(C)C[C@H]1C)C(=O)Nc1cccc2c(c[nH]c12)-c1nc(Nc2cccc(c2F)S(C)(=O)=O)ncc1C MAZZDWBGKGDHRC-DVECYGJZSA-N 0.000 claims 1
- SOVJEVPWSAQNKB-IECBHUPTSA-N (2S)-2-[(3R,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxypropanamide Chemical compound COC[C@H](N1C[C@@H](C)N[C@H](C)C1)C(=O)Nc1cccc2c(c[nH]c12)-c1nc(Nc2cccc(c2F)S(C)(=O)=O)ncc1C SOVJEVPWSAQNKB-IECBHUPTSA-N 0.000 claims 1
- PUOCMFXCTMHFMA-QZMQVMSPSA-N (2S)-2-[(3R,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N1C[C@@H](C)N[C@H](C)C1)C(=O)Nc1cccc2c(c[nH]c12)-c1nc(Nc2cccc(c2F)S(C)(=O)=O)ncc1F PUOCMFXCTMHFMA-QZMQVMSPSA-N 0.000 claims 1
- AXCUQYSFMVWWKV-LJAQVGFWSA-N (2S)-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-phenylmethoxypropanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](C(=O)NC=1C=CC=C2C(=CNC=12)C1=NC(=NC=C1C)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)N1CCN(CC1)C AXCUQYSFMVWWKV-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims 1
- IVRBIACRKQZTJW-QHCPKHFHSA-N (2S)-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)butanamide Chemical compound FC1=C(C=CC=C1S(=O)(=O)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@H](CC)N1CCN(CC1)C)=O)C IVRBIACRKQZTJW-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- CVHTUKRJGWQVLQ-RLSLOFABSA-N (2S)-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-2-[(3S,5S)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl]butanamide Chemical compound FC1=C(C=CC=C1S(=O)(=O)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@H](CC)N1C[C@@H](N([C@H](C1)C)C)C)=O)C CVHTUKRJGWQVLQ-RLSLOFABSA-N 0.000 claims 1
- CJUARKYQFZUURR-QFIPXVFZSA-N (2S)-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)butanamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@H](CC)N1CCN(CC1)C)=O CJUARKYQFZUURR-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- VNPHSNSQFXKHNW-QHCPKHFHSA-N (2S)-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)propanamide Chemical compound COC[C@H](N1CCCN(C)CC1)C(=O)NC1=C2NC=C(C2=CC=C1)C1=C(F)C=NC(NC2=C(F)C(=CC=C2)S(C)(=O)=O)=N1 VNPHSNSQFXKHNW-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- JMGMJHPZBLVBPW-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propanamide Chemical compound C(CC)(=O)NN1CCN(CC1)CCO JMGMJHPZBLVBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 134
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 133
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 112
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 91
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 60
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 58
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 42
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 41
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 41
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 40
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 22
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 15
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 15
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 13
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 13
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- AAHKVMXOCPJKMB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-amine Chemical compound FC1=C(C=CC=C1S(=O)(=O)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=C(C=CC=C12)N)C AAHKVMXOCPJKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 9
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 9
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- AXMOZGKEVIBBCF-UHFFFAOYSA-M lithium;propanoate Chemical compound [Li+].CCC([O-])=O AXMOZGKEVIBBCF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BPGWSUDJEPZZCR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-7-amine Chemical compound FC1=C(C=CC=C1S(=O)(=O)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CN(C2=C(C=CC=C12)N)COCC[Si](C)(C)C)C BPGWSUDJEPZZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- NVBLRKGCQVZDMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-methoxypropanoate Chemical compound COCC(Br)C(=O)OC NVBLRKGCQVZDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 229940116839 Janus kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IBKMUQRMLHJBHT-UHFFFAOYSA-N 3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)N IBKMUQRMLHJBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000937413 Axia Species 0.000 description 5
- RAGBMPCVPLJAKW-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C2=CC=CC(=C12)[N+](=O)[O-])B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C2=CC=CC(=C12)[N+](=O)[O-])B1OC(C(O1)(C)C)(C)C RAGBMPCVPLJAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 5
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 5
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPXCLLWXDHBFRH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanamide Chemical compound COCCC(N)=O BPXCLLWXDHBFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KKKOTKFFSMZAKR-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C(=N1)C1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)C1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C KKKOTKFFSMZAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 4
- WIAVVDGWLCNNGT-UHFFFAOYSA-M lithium;butanoate Chemical compound [Li+].CCCC([O-])=O WIAVVDGWLCNNGT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- GEIPYKHGIUCHBR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-ethylsulfanyl-2-fluorobenzene Chemical compound BrC=1C(=C(C=CC=1)SCC)F GEIPYKHGIUCHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCPZERVGUAFTAX-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-methylsulfonylaniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(N)=C1F XCPZERVGUAFTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKNRKZSHJWXBRW-XCUBXKJBSA-N Cl.Cl.C[C@@H](N1CCN(C)CC1)C(O)=O Chemical compound Cl.Cl.C[C@@H](N1CCN(C)CC1)C(O)=O PKNRKZSHJWXBRW-XCUBXKJBSA-N 0.000 description 3
- RCLZWINEQJWBSS-RHJRFJOKSA-N Cl.Cl.C[C@@H](N1CCN(C)C[C@H]1C)C(O)=O Chemical compound Cl.Cl.C[C@@H](N1CCN(C)C[C@H]1C)C(O)=O RCLZWINEQJWBSS-RHJRFJOKSA-N 0.000 description 3
- SDERWGOIVWCAJU-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])C Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])C SDERWGOIVWCAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYBZZMGOVABBOW-UHFFFAOYSA-N N-(3-ethylsulfonyl-2-fluorophenyl)-5-methyl-4-(7-nitro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C(C)S(=O)(=O)C=1C(=C(C=CC=1)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])C)F TYBZZMGOVABBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- CBFJBRQZOVVUFD-UHFFFAOYSA-M lithium 2-(4-methylpiperazin-1-yl)butanoate Chemical compound CN1CCN(CC1)C(C(=O)[O-])CC.[Li+] CBFJBRQZOVVUFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- OEKLODLTYIIFDG-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-3-ethoxy-2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC[C@H](O)C(=O)OC OEKLODLTYIIFDG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- LPEKGGXMPWTOCB-VKHMYHEASA-N methyl (S)-lactate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)O LPEKGGXMPWTOCB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- WREPJBHFBCABIW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)N1CCN(C)CC1 WREPJBHFBCABIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXALIAWKOWDQRZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanoate Chemical compound COCC(C(=O)OC)N1CCN(CC1)C VXALIAWKOWDQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHTWSEOLSPYNKH-DXDZSCKISA-N (2R)-2-[(3S,5S)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl]propanoic acid dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@@H](N1C[C@H](C)N(C)[C@@H](C)C1)C(O)=O LHTWSEOLSPYNKH-DXDZSCKISA-N 0.000 description 2
- HCRQGSALPJKLLR-DVECYGJZSA-N (2S)-2-[(2R)-2,4-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]butanamide Chemical compound C[C@H]1N(CCN(C1)C)[C@H](C(=O)NC=1C=CC=C2C(=CNC=12)C1=NC(=NC=C1C)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)CC HCRQGSALPJKLLR-DVECYGJZSA-N 0.000 description 2
- NLJCXGVRKJIAQZ-MOPGFXCFSA-N (2S)-2-[(2R)-2,4-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]propanamide Chemical compound C[C@H]1N(CCN(C1)C)[C@H](C(=O)NC=1C=CC=C2C(=CNC=12)C1=NC(=NC=C1C)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C NLJCXGVRKJIAQZ-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 2
- WAZCPIXKUYCCAQ-SJORKVTESA-N (2S)-2-[(2R)-2,4-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]propanamide Chemical compound C[C@H](N1CCN(C)C[C@H]1C)C(=O)Nc1cccc2c(c[nH]c12)-c1nc(Nc2cccc(c2F)S(C)(=O)=O)ncc1F WAZCPIXKUYCCAQ-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- HCRQGSALPJKLLR-CYFREDJKSA-N (2S)-2-[(2S)-2,4-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]butanamide Chemical compound C[C@@H]1N(CCN(C1)C)[C@H](C(=O)NC=1C=CC=C2C(=CNC=12)C1=NC(=NC=C1C)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)CC HCRQGSALPJKLLR-CYFREDJKSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMEIJRNTQSAZNA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)propanoic acid dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(N1CCCN(C)CC1)C(O)=O BMEIJRNTQSAZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKNRKZSHJWXBRW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C(C)N1CCN(C)CC1 PKNRKZSHJWXBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOLPYYLNAFEZPC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(I)=C1F SOLPYYLNAFEZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFDLIRXVXFBZNJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfonyl-2-fluoroaniline Chemical compound C(C)S(=O)(=O)C=1C(=C(N)C=CC=1)F SFDLIRXVXFBZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- QCTLXEOMKWPHPJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-N-(2-fluoro-3-methylsulfonylphenyl)-4-(7-nitro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-] QCTLXEOMKWPHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OZSZCZAKXSPRBU-UHFFFAOYSA-N BrC1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound BrC1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C OZSZCZAKXSPRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEKTYRMYTBZKKA-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=CC2=CC=CC(=C12)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=CC2=CC=CC(=C12)[N+](=O)[O-] JEKTYRMYTBZKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- YYUAVQDCLAAXOU-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C(=N1)C1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])COCC[Si](C)(C)C)C Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)C1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])COCC[Si](C)(C)C)C YYUAVQDCLAAXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODSBXBPFECNGFO-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C(=N1)C1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)F Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)C1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)F ODSBXBPFECNGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- CETBSQOFQKLHHZ-UHFFFAOYSA-N Diethyl disulfide Chemical compound CCSSCC CETBSQOFQKLHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 2
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 2
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- ZPFAHBIJXFEVQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)N1CCN(C)CC1 ZPFAHBIJXFEVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229950006663 filgotinib Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- ACBWWWIGOQIBMS-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-hydroxy-3-phenylmethoxypropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](O)COCC1=CC=CC=C1 ACBWWWIGOQIBMS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)Br ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- ADRFQQGOZPMKLG-UHFFFAOYSA-N propanoic acid dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCC(O)=O.CCC(O)=O ADRFQQGOZPMKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- MOPSOFOAXOZMTK-XBRHSWDSSA-N tert-butyl (2R,6R)-4-[1-[[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound FC1=C(C=CC=C1S(=O)(=O)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC(C(CC)N1C[C@H](N([C@@H](C1)C)C(=O)OC(C)(C)C)C)=O)C MOPSOFOAXOZMTK-XBRHSWDSSA-N 0.000 description 2
- MEWLATVRTMFPJO-NFBCFJMWSA-N tert-butyl (2S,6S)-4-[1-[[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC(C(C)N1C[C@@H](N([C@H](C1)C)C(=O)OC(C)(C)C)C)=O MEWLATVRTMFPJO-NFBCFJMWSA-N 0.000 description 2
- SHGONCFETCXAIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-methoxy-1-oxopropan-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C(C)N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 SHGONCFETCXAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HCRQGSALPJKLLR-NTKDMRAZSA-N (2R)-2-[(2R)-2,4-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]butanamide Chemical compound C[C@H]1N(CCN(C1)C)[C@@H](C(=O)NC=1C=CC=C2C(=CNC=12)C1=NC(=NC=C1C)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)CC HCRQGSALPJKLLR-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- HARQQQXSCHURAW-OXOJUWDDSA-N (2R)-2-[(3S)-3,4-dimethylpiperazin-1-yl]propanoic acid dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@@H](N1CCN(C)[C@@H](C)C1)C(O)=O HARQQQXSCHURAW-OXOJUWDDSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- UQLCEMHYUMAJBO-SECBINFHSA-N (2R)-3-ethoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanoic acid Chemical compound C(C)OC[C@H](C(=O)O)N1CCN(CC1)C UQLCEMHYUMAJBO-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- LATWILRPFLZXJH-IECBHUPTSA-N (2S)-2-[(3R,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]butanamide Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@H](N1)C)[C@H](C(=O)NC=1C=CC=C2C(=CNC=12)C1=NC(=NC=C1C)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)CC LATWILRPFLZXJH-IECBHUPTSA-N 0.000 description 1
- NJYLPECDVDEDSZ-FHWLQOOXSA-N (2S)-2-[(3S,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[3-[2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]propanamide Chemical compound C[C@H]1CN(C[C@@H](N1)C)[C@H](C(=O)NC=1C=CC=C2C(=CNC=12)C1=NC(=NC=C1C)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C NJYLPECDVDEDSZ-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FDTROTPXJOUASG-ILKKLZGPSA-N (2s)-1,2-dimethylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H]1CNCCN1C FDTROTPXJOUASG-ILKKLZGPSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-REOHCLBHSA-N (2s)-2-bromopropanoic acid Chemical compound C[C@H](Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LYSUHDDCSREYHC-VIFPVBQESA-N (2s)-2-hydroxy-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)COCC1=CC=CC=C1 LYSUHDDCSREYHC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ADCWAVJWPWKDRK-QYCVXMPOSA-N (3r)-1,3-dimethylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@@H]1CN(C)CCN1 ADCWAVJWPWKDRK-QYCVXMPOSA-N 0.000 description 1
- VKMXDXKOXMNUPI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-7-nitroindole Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C2=CC=CC(=C12)[N+](=O)[O-])C1=NC(=NC=C1Cl)Cl VKMXDXKOXMNUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOXFEJDHGQNOG-UHFFFAOYSA-N 1-nitroindole Chemical compound C1=CC=C2N([N+](=O)[O-])C=CC2=C1 ZLOXFEJDHGQNOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CQZCBLLPJONWCZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CNCCN1C(O)=O CQZCBLLPJONWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZASQOOGUQRIA-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane Chemical compound CCCP1OP(CCC)OP(CCC)O1 LCZASQOOGUQRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1Cl DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMMYEJIWCHNPNV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CNCC(C)N1C(O)=O DMMYEJIWCHNPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIFVMIFAGSRMF-QMKDJUJBSA-N 2-[(2R)-2,4-dimethylpiperazin-1-yl]butanoic acid dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCC(N1CCN(C)C[C@H]1C)C(O)=O JCIFVMIFAGSRMF-QMKDJUJBSA-N 0.000 description 1
- HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-phenylmethoxypyrazol-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CCOCC1 HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutane Chemical compound CCC(C)Br UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WOGXHNJBKGZMHV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropanamide Chemical compound COC(C)C(N)=O WOGXHNJBKGZMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRIDZENMXPRCGG-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-7-nitro-1H-indole Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])Cl DRIDZENMXPRCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPQOSVTIONWSN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1F HYPQOSVTIONWSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCVAWBAYQSBXET-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound CN(CC1)CCN1C(COC)C(N)=O YCVAWBAYQSBXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQPNKIZNYXLMT-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-N-(2-fluoro-3-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(4-methylphenyl)sulfonyl-7-nitroindol-3-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LLQPNKIZNYXLMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWWVAUIGWVYZBK-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)S(=O)(=O)C=1C(=C(C=CC=1)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=C(C=CC=C12)N)C)F Chemical compound C1(CC1)S(=O)(=O)C=1C(=C(C=CC=1)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=C(C=CC=C12)N)C)F IWWVAUIGWVYZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100261000 Caenorhabditis elegans top-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QLJMDGSCERQLDS-QMKDJUJBSA-N Cl.Cl.C[C@H]1N(CCN(C1)C)C(C(=O)O)COC Chemical compound Cl.Cl.C[C@H]1N(CCN(C1)C)C(C(=O)O)COC QLJMDGSCERQLDS-QMKDJUJBSA-N 0.000 description 1
- ZQOBPWXGHLJYAT-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)N Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)N ZQOBPWXGHLJYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101000609762 Gallus gallus Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007438 Interferon alpha-beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086140 Interferon alpha-beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SSTSEKGSRXMDJH-UHFFFAOYSA-N N-(2-fluoro-3-methylsulfonylphenyl)-5-methyl-4-[1-(4-methylphenyl)sulfonyl-7-nitroindol-3-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC1=C(C=CC=C1S(=O)(=O)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C SSTSEKGSRXMDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLPZBOBMDYOJGJ-UHFFFAOYSA-N N-(2-fluoro-3-methylsulfonylphenyl)-5-methyl-4-[7-nitro-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-3-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC1=C(C=CC=C1S(=O)(=O)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])COCC[Si](C)(C)C)C QLPZBOBMDYOJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017906 NH3H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- IDGQXGPQOGUGIX-VIFPVBQESA-N O-BENZYL-l-SERINE Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COCC1=CC=CC=C1 IDGQXGPQOGUGIX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 102100023980 Signal transducer and activator of transcription 6 Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 101710182223 Toxin B Proteins 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 1
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AJNWGKMIJZNIBI-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCC(O)=O AJNWGKMIJZNIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSFNIYMAWPFOML-UHFFFAOYSA-N butyl 2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1N(C(CNC1)C)C(=O)OCCCC RSFNIYMAWPFOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUFBBVYXNYYDX-UHFFFAOYSA-N cyclopropanethiol Chemical compound SC1CC1 NQUFBBVYXNYYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLVYVFMFDRUWLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)N1CCCN(C)CC1 MLVYVFMFDRUWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BZQRBEVTLZHKEA-UHFFFAOYSA-L magnesium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Mg+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F BZQRBEVTLZHKEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YKNYRRVISWJDSR-VKHMYHEASA-N methyl (2s)-oxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CO1 YKNYRRVISWJDSR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MHROVMGARIRNOV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)N1CCCN(C)CC1 MHROVMGARIRNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDRVVWRJXWFKLZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)propanoate Chemical compound COCC(C(=O)OC)N1CCN(CCC1)C KDRVVWRJXWFKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRJGUSUODMEFCI-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 BRJGUSUODMEFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
В данном документе раскрыты соединения формулы (I)и их фармацевтически приемлемые соли, где R1-R8 имеют любые из значений, определенных в данном документе. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), и способы их применения.
Description
(71)(73) Заявитель и патентовладелец: АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE) (72) Изобретатель:
Нильссон Карл Магнус, Остранд Анника Биргитта Маргарета, Берггрен Анна Ингрид Кристина, Йоханссон Йохан Р., Лепистё Матти Юхани (SE), Каваткар Самир Пралхад, Су Цибинь (US), Кеттл Джейсон Грант (GB) (74) Представитель:
Поликарпов А.В., Соколова М.В., Путинцев А.И., Черкас Д.А., Игнатьев А.В., Билык А.В., Дмитриев А.В. (RU) (56) WO-A1-2009046416 WO-A2-2009118567 WO-A1-201705093 8
037067 Bl
037067 Bl (57) В данном документе раскрыты соединения формулы (I)
Ri π
ъ и их фармацевтически приемлемые соли, где Ri-R8 имеют любые из значений, определенных в данном документе. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), и способы их применения.
Уровень техники
Семейство JAK (Янус-ассоциированной киназы) включает четыре нерецепторные тирозинкиназы, JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2, которые играют критическую роль в опосредованной цитокином и фактором роста передаче сигнала (Schindler С, and Darnell JE Jr., Annu. Rev. Biochem. 1995;64;621-651). Киназа JAK1 взаимодействует, среди прочих, с рецепторами интерферона I типа (например, IFN-альфа), интерферона II типа (например, IFN-гамма), с общей гамма-цепью yc (например, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21) и с семейством интерлейкина-6 (IL-10, IL-13 и IL-22) (N Engl J Med 2013, 368, 161-170). После того, как такие цитокины связываются с их рецепторами, происходит олигомеризация рецептора, что обеспечивает перемещение цитоплазматических хвостов ассоциированных JAK-киназ в более близкое положение и облегчение транс-фосфорилирования и активации тирозиновых остатков JAK-киназы. Фосфорилированные JAK-киназы связывают и активируют различные белки, являющиеся переносчиками сигнала и активаторами транскрипции (STAT). Затем такие белки STAT димеризуются и перемещаются в ядро, где они функционируют и как сигнальные молекулы, и как факторы транскрипции, и, наконец, связываются с конкретными последовательностями ДНК, присутствующими в промоторах цитокинчувствительных генов (Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888). Различные иммунодефицитные и аутоиммунные заболевания, такие как виды аллергии, астма, гнездная алопеция, отторжение трансплантата (аллотрансплантата), ревматоидный артрит, амиотрофический латеральный склероз и рассеянный склероз, а также солидные и гематологические формы рака возникают вследствие нарушения передачи сигнала по пути JAK/STAT. См., например, Frank, (1999), Mol. Med. 5:432-456 Vijayakriishnan et al., Trends Pharmacol. Sci 2011, 32, 25-34 и Flanagan et al.; Open Rheumatol J. 2012, 6, 232-244; N Engl J Med 2013, 368, 161-170; Exp. Dermatol. 2014, 23, 7-11; J. Med. Chem. 2014, 57, 5023-5038, J Allergy Clin Immunol 2014;133:1162-74 и Expert Opin Orp Drug(2015) 3(4), 419-431.
Важной особенностью JAK1 является способность образовывать пару с другими JAK-киназами во внутриклеточных доменах различных субъединиц рецептора. Например, JAK3 ассоциируется с общей гамма-цепью (yc) различных цитокиновых рецепторов и образует пару с JAK1 (Immunol. Rev. 2008, 223, 132-142). Было показано, что JAK1 является доминирующей по сравнению с JAK3, и ингибирование JAK1 является достаточным для деактивации передачи сигнала посредством общей гамма-цепи, несмотря на активность JAK3 (Chem. Biol. 2011, 18 (3), 314-323). Таким образом, селективное ингибирование JAK1 может быть достаточным для лечения ряда воспалительных и аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с передачей сигнала с помощью цитокина по пути JAK1/JAK3-STAT. Однако разработка селективных ингибиторов JAK1, которые характеризуются незначительной или отсутствующей побочной активностью в отношении других JAK-киназ, является сложной задачей. В частности, соединения, идентифицированные как селективные ингибиторы JAK1, находящиеся в настоящее время в клинических испытаниях, проявляют только незначительную селективность в отношении JAK1 (Future Med. Chem. (2015) 7(2), 203-235). Например, приведенные значения селективности в отношении JAK1/JAK2 в биохимических анализах для JAK1-ингибиторов в активной разработке для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как филготиниб (J. Med. Chem. 2014, 57, 9323-9342) и АВТ-494 (WO 2015061665 - фиг. 1), составляют 2,8 на основе IC50, измеренной примерно при Km ATP. Таким образом, ожидают, что такие соединения будут характеризоваться некоторой целевой активностью в отношении других JAK-киназ и, таким образом, дополнительными побочными эффектами, которые можно было бы ограничить с помощью более селективных JAK1-ингибиторов. Следовательно, существует необходимость в разработке высокоэффективных и селективных JAK1-ингибиторов для лечения нарушений, связанных с JAK1, например, лейкоза, лимфомы, отторжения трансплантата (например, отторжение трансплантата островковых клеток поджелудочной железы, для применения при трансплантации костного мозга (например, реакции трансплантат против хозяина), аутоиммунных заболеваний (например, диабета 1 типа) и воспаления (например, астмы, аллергических реакций) без каких-либо реальных или предполагаемых побочных эффектов, связанных с побочной активностью, таких как анемия.
Краткое описание
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые способны селективно ингибировать JAK1. Соответственно в данном документе предусмотрены соединения формулы (I)
где каждый из Rb R3 и R4 по отдельности выбран из водорода и метила;
R2 выбран из водорода, метила и -СН2СН2ОН;
n равняется 1 или 2;
- 1 037067
R5 выбран из метила, этила и -CH2OR8;
R6 выбран из метила, хлора и фтора;
R7 выбран из метила, этила и циклопропила и
R8 выбран из метила, этила и бензила;
или их фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении также предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые разбавитель, вспомогательное вещество или носитель.
Также раскрыты способы лечения связанного с JAK1 нарушения (например, диабета 1 типа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных нарушений щитовидной железы, язвенного колита, болезни Крона, COPD, витилиго и гнездной алопеции), предусматривающие введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления раскрыто применение соединения формулы (I) для лечения связанного с JAK1 нарушения, предусматривающее введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления раскрыто применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата или состава для лечения связанного с JAK1 нарушения. В другом варианте осуществления раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения связанного с JAK1 нарушения.
Также раскрыты способы ингибирования JAK1 у субъекта, предусматривающие введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления раскрыто применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования JAK1 у субъекта, предусматривающее введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления раскрыто применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата или состава для ингибирования JAK1 у субъекта. В другом варианте осуществления раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для ингибирования JAK1 у субъекта.
В настоящем изобретении также предусмотрены способы и промежуточные соединения, пригодные для получения соединений формулы (I).
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы указанного в заголовке соединения, приведенного в примере 35.
На фиг. 2 показан показатель роста волос (HIS) после обработки мышей C3H/HeJ с установленной гнездной алопецией с помощью 0,5 мг/кг соединения из примера 35 по сравнению с необработанными мышами.
На фиг. 3 показано процентное уменьшение эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже у крыс Brown Norway, подвергнутых воздействию OVA, после обработки соединением из примера 35 по сравнению с подвергнутыми воздействию, но необработанными крысами.
Подробное описание
Соединения
В одном варианте осуществления раскрыты соединения формулы (I)
формула (I), где каждый из Rb R3 и R4 по отдельности выбран из водорода и метила;
R2 выбран из водорода, метила и -СН2СН2ОН;
n равняется 1 или 2;
R5 выбран из метила, этила и -CH2OR8;
R6 выбран из метила, хлора и фтора;
R7 выбран из метила, этила и циклопропила и
R8 выбран из метила, этила и бензила;
или их фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R1-R4 независимо выбран из водорода и метила.
В некоторых вариантах осуществления все из R1, R3 и R4 представляют собой водород.
- 2 037067
В некоторых вариантах осуществления n равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой метил или -CH2OR8.
В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой метил или фтор.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой метил.
По меньшей мере в одном варианте осуществления R1, R3 и R4 представляют собой Н; R2 представляет собой метил; R6 представляет собой фтор; R7 представляет собой метил; R5 представляет собой -CH2OR8 и R8 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют собой соединения формулы (Ia) формула (1а), где каждый из R1a, R3a и R4a по отдельности выбран из водорода и метила;
R2a выбран из водорода, метила и -СН2СН2ОН;
n равняется 1 или 2;
R5a выбран из метила, этила и -CH2OR8a;
R6a выбран из метила, хлора и фтора;
R7a выбран из метила, этила и циклопропила и
R8a выбран из метила, этила и бензила;
или их фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R1a-R4a независимо выбран из водорода и метила.
В некоторых вариантах осуществления все из R1a, R3a и R4a представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления n равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления R5a представляет собой метил или -CH2OR8a.
В некоторых вариантах осуществления R6a представляет собой метил или фтор.
В некоторых вариантах осуществления R7a представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления R8a представляет собой метил.
В по меньшей мере одном варианте осуществления R1a, R3a и R4a представляют собой Н; R2a представляет собой метил; R6a представляет собой фтор; R7a представляет собой метил; R5a представляет собой -CH2OR8a и R8a представляет собой метил.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют собой соединения форму лы (Ib) где
R5b выбран из метила, этила и -CH2OR8b;
R6b выбран из метила, хлора и фтора;
R7b выбран из метила, этила и циклопропила и
R8b выбран из метила, этила и бензила;
или их фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления R5b представляет собой метил или -CH2OR8b.
В некоторых вариантах осуществления R6b представляет собой метил или фтор.
В некоторых вариантах осуществления R7b представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления R8b представляет собой метил.
- 3 037067
В по меньшей мере одном варианте осуществления R6b представляет собой фтор; R7b представляет собой метил; R5b представляет собой -CH2OR8b и R8b представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления раскрыты соединения из табл. 1 или их фармацевтически приемлемая соль.
Таблица 1
| Пример № | Химическая структура | Название |
| Пример 1 Пример 2 | У\Л F АН НО-2 тАл-N 0 Оч Н UN _ У\Д1 н f o.z AHA ΓυΑ^ Ν l y wXnrjb | (Κ)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ηиндол-7-ил)-2-(4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1 ил)пропанамид (Κ)-Ν-(3-(2-(2-Φτορ-3- (метилсульфонил)фениламино)5 -метилпиримидин-4-ил)-1Ηиндол-7-ил)-2-(4- |
| метилпиперазин-1 ил)пропанамид | ||
| Пример 3 | M Y , -Ή | (R)-N-(3-(2-(3- (Этилсульфонил)-2фторфениламино) -5 метилпиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-2-(4метилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 4 | A 0 ΙΖ 0 \ | (R)-N-(3-(2-(3- (Циклопропилсульфонил) -2 фторфениламино) -5 метилпиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-2-(4метилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 5 | VJ<N1 η ΐ А ед-у | №)-М-(3-(5-Хлор-2-((2-фгор-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7ил)-2-(4-метилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 6 | \ Οο f ΖΙ 0:; ο \ | (8)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-2-(4метилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 7 | Й ΖΙ 0:; ж ο- \ | (R)-N-(3-(2-((2-®Top-3(метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-2-((38,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 8 | \ ,ρ ,ω ΙΖ ..... | (R)-N-(3-(5-Φτop-2-((2-φτop-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7ил)-2-((38,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил)пропанамид |
- 4 037067
| Пример 9 | О Н HN \ V\Jz Π Η ί о HVА иъ | (R)-2-((3S,5S)-3,5- Диметилпиперазин-1 -ππ)-Ν-(3(2-((2-фтор-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндо л-7-ил)пропанамид |
| Пример 10 | 4 Vun н f Ч ™й Οχϊ U ъ | (S)-2-((3S,5S)-3,5- Диметилпиперазин-1 -ил)-М-(3(2-((2-фтор-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндо л-7-ил)пропанамид |
| Пример 11 | HN /N N A J [ Т ΗΊ 'о fA^n М | (R)-2-((3S,5S)-3,5- Диметилпиперазин-1 -ил)-К-(3(5-фтор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)пропанамид |
| Пример 12 | ..... я Я; Ж θ \ | (S)-2-((3S,5S)-3,5- Диметилпиперазин-1 -ил)-М-(3(5-фтор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7ил)пропанамид |
| Пример 13 | Q н ГУ ЙВШ/У | (8)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-2-(4метилпиперазин-1 ил)бутанамид |
| Пример 14 | Ο=^Ζ\_7 ΖΙ C^J Уч у X oz \ | (R)-N-(3-(2-((2-®Top-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-2-(4метилпиперазин-1 ил)бутанамид |
- 5 037067
| Пример 15 | \ О / /χ у—Z Z— о=( \/ ZI JAT йг; ζωζ Οζ 4 | (8)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ηиндол-7-ил)-3-метокси-2-(4метилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 16 | ό , Ν u ΗΝ-4 \ χ°Άνχ9ην νχ ΗΝ-/^\ υ V/ | (Κ)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ηиндол-7-ил)-3-метокси-2-(4метилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 17 | \ ,<Λ' ΙΖ 0 / | (Κ)-Ν-(3-(5-Φτορ-2-((2-φτορ-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1 ил)бутанамид |
| Пример 18 | \ 6 τζ ό^Λ 0 ζ-^ / | (8)-Ν-(3-(5-Φτορ-2-((2-φτορ-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1 ил)бутанамид |
| Пример 19 | О Н Ν \ V-N /Ν~~Π F X__/ \__/ ι_ι Γ Ο -у > Айг’А | (8)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-2-((38,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил)бутанамид |
| Пример 20 | \ -Ο Σ.-Ζ. )=Ζ. ΰ Λ..... | (Κ)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ-3(метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-2-((38,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил)бутанамид |
- 6 037067
| Пример 21 | \ О 5 / /___ζ Hz Z— о=\ 4—( ZI ♦ й;; о'Р | (8)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ηиндол-7-ил)-3-метокси-2- ((3S,5S)-3,4,5- триметилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 22 | \ о ? -Z. Z— о=\ Х—( ZI * йг; X о 4 | (Κ)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-3-метокси-2- ((3S,5S)-3,4,5- триметилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 23 | \ -J ιζ сАл | (8)-Ν-(3-(5-Φτορ-2-(2-φτορ-3(метилсульфонил)фениламино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)-2-((38,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил)бутанамид |
| Пример 24 | Μ τι н ϊ %/ / nA // у μ |Г Π 1 о ΗΝ^ 4 W | (Κ)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-2-(пиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 25 | I 0 ο 1 ΖΙ <Α ,<η' Ο' \ | (8)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-2-(пиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 26 | , Vn Τι η ϊ ν V/ YAJk /Ν. /Ν4ΧΑ ' nA и / ι Η ιι 1 ° HN^J J \Α | (R)-2-((3R,5R)-3,5- Диметилпиперазин-1 -ил)-М-(3(2-((2-фтор-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндо л-7-ил)бутанамид |
- 7 037067
Пример 27
Пример 28
Пример 29
(S)-2-((3R,5R)-3,5Диметилпиперазин-1 -ππ)-Ν-(3(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндо л-7-ил)бу танамид (S)-2-((3R,5R)-3,5Диметилпиперазин-1 -ил)-М-(3(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-3метоксипропанамид (R)-2-((3R,5R)-3,5Диметилпиперазин-1 -ил)-N-(3(2-((2-φτop-3(метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-3метоксипропанамид
Пример 30
Пример 31
Пример 32
(S)-2-((3R,5R)-3,5Диметилпиперазин-1 -ππ)-Ν-(3(5-фтор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)бутанамид (R)-2-((3R,5R)-3,5Диметилпиперазин-1 -ππ)-Ν-(3(5-фтор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7ил)бутанамид (S)-2-((3R,5R)-3,5Диметилпиперазин-1 -ил)-К-(3(5-фтор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7ил)-3-метоксипропанамид
- 8 037067
| Пример 33 | 0 ГЧ F оА 1 н \ г ,14 HN-V / 4А ' н | (R)-2-((3R,5R)-3,5- Диметилпиперазин-l -ππ)-Ν-(3(5-φτορ-2-((2-φτορ-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)-3-метоксипропанамид |
| Пример 34 | ό ν Ϊ н nk Гуч о/ hnV у υ V/ | (8)-Ν-(3-(5-Φτορ-2-(2-φτορ-3(метилсульфонил)фениламино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)-3-метокси-2-(4метилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 35 | ό ν I Η τνχ ϊ U ΝΑ νχ, V/ | (Η)-Ν-(3-(5-Φτορ-2-(2-φτορ-3(метилсульфонил)фениламино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7ил)-3-метокси-2-(4метилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 36 | \ к Σ.-Ζ. ο^Α' 0 / | (8)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-2-(4-метил-1,4диазепан- 1 -ил)бутанамид |
| Пример 37 | / 0ο 7 ζτ 0/ ,ω' Ο \ | (Η)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-2-(4-метил-1,4диазепан- 1 -ил)бутанамид |
| Пример 38 | 1 .14 Γ Ί F Οχ/ = υ>“ | (Η)-Ν-(3-(5-Φτορ-2-((2-φτορ-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)-2-(4-метилпиперазин-1 ил)бутанамид |
- 9 037067
| Пример 39 | 1 А Г Ί F О</ 0 М | (8)-Ν-(3-(5-Φτορ-2-((2-φτορ-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)-2-(4-метилпиперазин-1 ил)бутанамид |
| Пример 40 | \ /° /Υ Ου> \ χζ /—\ )=° —Ζ ΖΥ )---/ / ' Ο \ | (8)-Ν-(3-(5-Φτορ-2-((2-φτορ-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7ил)-3-метокси-2-((38,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 41 | 1 ΎΥ . ι η τνΧ ;Ν F ο. ζ S U ΝΥ Lx V/ | (Κ)-Ν-(3-(5-Φτορ-2-((2-φτορ-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)-3-метокси-2-((38,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 42 | / /—Ν ΗΝ-Λ V π / \\ / '°ΑΝχ5νος ΗΝ-Υ^Λ υ V/ | (Κ)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ-3(метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-3-метокси-2-(4метил-1,4-диазепан-1 ил)пропанамид |
| Пример 43 | / /—Ν I Η ТлХч /\XnyC4;n f о I U L LX, hnV^\ u V/ | (8)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-3-метокси-2-(4метил-1,4-диазепан-1 ил)пропанамид |
| Пример 44 | (8)-Ν-(3-(5-Φτορ-2-((2-φτορ-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7ил)-3-метокси-2-(4-метил-1,4диазепан- 1 -ил)пропанамид |
- 10 037067
| / О , Ϊ н тл К ^''\NO4N V V ν HN-тЛ U | ||
| Пример 45 | / О , ϊ Η ΤνΧ 'Эл/ hnW υ V/ | (Κ)-Ν-(3-(5-Φτορ-2-((2-φτορ-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)-3-метокси-2-(4-метил-1,4диазепан-1 -ил)пропанамид |
| Пример 46 | θχ ΗΝ—, F η / fl Η I \ /Ν ' < τΎ Τ ΥΎ ο /=/ 5^ Λ» Μ | (Κ)-Ν-(3-(5-Φτορ-2-((2-φτορ-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил) -2-(4-метил-1,4-диазепан-1 ил)пропанамид |
| Пример 47 | Ο Η HN-д Η 1 -¾ V’-' | (S)-2-((R)-2,4- Диметилпиперазин-1 -ππ)-Ν-(3(2-((2-фтор-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндо л-7-ил)пропанамид |
| Пример 48 | Ο Η HN-д Η 'ϊ ΛΓΚχντΚ | (R)-2-((R)-2,4- Диметилпиперазин-1 -ηπ)-Ν-(3- (2-((2-фтор-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндо л-7-ил)пропанамид |
| Пример 49 | F Οχ / Οχ Й Η/ΝΊ\ И ΧΧ | (R)-2-((R)-2,4- Диметилпиперазин-1 -ηπ)-Ν-(3(5-фтор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)пропанамид |
- 11 037067
| Пример 50 | / Z Z— О=( \__/ ZI Ch Ят У /// οζ 4 | (S)-2-((R)-2,4Диметилпиперазин-1 -ил)-М-(3(2-((2-фтор-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндо л-7-ил)бутанамид |
| Пример 51 | д Ш н Ά ДДАСАС'О 0 Т V 7 An | (R)-2-((R)-2,4- Диметилпиперазин-1 -ил)-М-(3- (2-((2-фтор-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндо л-7-ил)бутанамид |
| Пример 52 | 1 А Г Ί °*/ 0^4^·“ о Ш Ш | (S)-2-((R)-2,4- Диметилпиперазин-1 -ил)-\-(3(5-фтор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)бутанамид |
| Пример 53 | 1 <N Il ξ °*/ ° UAN | (R)-2-((R)-2,4- Диметилпиперазин-1 -ил)-\-(3(5-фтор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)бутанамид |
| Пример 54 | \ о / Дг Ζ— о=\ )—/ ΖΙ< /=\ т A J ζΑ^ ддД СДо л | (S)-2-((R)-2,4- Диметилпиперазин-1 -ηπ)-Ν-(3(2-((2-фтор-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-3метоксипропанамид |
| Пример 55 | \ о у \ζ— о=\ )—/ ΖΙ< /=\^ 1 A J £ о 4 | (R)-2-((R)-2,4Диметилпиперазин-1 -ηπ)-Ν-(3(2-((2-фтор-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-3метоксипропанамид |
- 12 037067
| Пример 56 | \ О / Ρζ Ζ— О=( )—Ζ ZI* /=% 1 ζΑ/π Or; /// o' 4 | (S)-2-((R)-2,4- Диметилпиперазин-l -ππ)-Ν-(3(5-φτορ-2-((2-φτορ-3(метилсульфонил) фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7ил)-3-метоксипропанамид |
| Пример 57 | \ о у— Z \z— O=\ )--f ΖΙ» /=% 1 νΛ 2 % o' \ | (R)-2-((R)-2,4- Диметилпиперазин-1 -ил)-К-(3(5-фтор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил) фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)-3-метоксипропанамид |
| Пример 58 | ' °\\ m HN^ F n У by·· | (R)-2-((S)-2,4- Диметилпиперазин-1 -ил)-М-(3- (2-((2-фтор-3- (метилсульфонил) фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндо л-7-ил)пропанамид |
| Пример 59 | \ *o 4Λ IZ 0 \ | (S)-2-((S)-2,4- Диметилпиперазин-1 -ил)-М-(3(2-((2-фтор-3(метилсульфонил) фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндо л-7-ил)пропанамид |
| Пример 60 | .....0 , o. , о (/7 /A/N | (R)-2-((S)-2,4- Диметилпиперазин-1 -ил)-М-(3- (2-((2-фтор-3- (метилсульфонил) фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндо л-7-ил)бутанамид |
| Пример 61 | IZ yz СЭ y) IZ OzA° | (S)-2-((S)-2,4- Диметилпиперазин-1 -ил)-М-(3- (2-((2-фтор-3- (метилсульфонил) фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндо л-7-ил)бутанамид |
- 13 037067
| Пример 62 | 0 у П / \\ | (К)-3-Этокси-Ы-(3-(2-((2-фтор3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-2-(4метилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 63 | ( о \—·ζ \2— о=( —/ ΖΙ /=\ 1 A J оА | (Κ)-3-3τοκοΗ-Ν-(3-(5-φτορ-2((2-фтор-З- (метилсульфонил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7ил)-2-(4-метилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 64 | \ /° ар ip IZ /—\ р° —Z Z—ζ О d | (К)-3-(Бензилокси)-Ы-(3-(2-((2фтор-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-2-(4метилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 65 | \ /° X °'jp IZ /—\ )=° —Z Z—I / О d | (8)-3-(Бензилокси)-Ы-(3-(2-((2фтор-3- (метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4-ил) -1Ниндол-7-ил)-2-(4метилпиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 66 | I 0 ZI I \_/ π — crn о | (Κ)-Ν-(3-(5-Φτορ-2-(2-φτορ-3- (метилсульфонил)фениламино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)-3-метокси-2-(пиперазин-1 ил)пропанамид |
| Пример 67 | I 0 1___о. ZI I \_/ -π дл— °'ό | (8)-Ν-(3-(5-Φτορ-2-(2-φτορ-3- (метилсульфонил)фениламино) пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7 ил)-3-метокси-2-(пиперазин-1 ил)пропанамид |
Раскрытые соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 можно получать с применением способов и процессов, описанных в данном документе. В одном аспекте раскрытые соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 получены в соответствии со способами, описанными в примерах.
Соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 могут существовать в различных стереоизомерных формах, и настоящее изобретение относится к каждой из стереоизомерных форм, которые могут существовать для каждого соединения, и к их смесям, в том числе к рацематам. Понятно, что заместитель может быть присоединен при хиральном центре, представляющем собой атом углерода, и, следовательно, раскрытые соединения включают энантиомеры, диастереомеры и рацематы. Термин энантиомер включает пары стереоизомеров, которые являются не совпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров является рацемической смесью. Термин используют для обозначения рацемической смеси, при необходимости. Термины диастереомеры или диастереоизомеры включают стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия указана в соответствии с системой R-S Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия при каждом хиральном центре может быть указана либо как R, либо как S. Выделенные соединения, абсолютная конфигурация которых является неизвестной, могут быть обозначены как (+) или как (-) в зависимости от направления (право- или левовращающее), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны D линии натрия. В тех случаях, когда структура или химическое название
- 14 037067 не указывают на хиральность, предполагается, что структура или название охватывают любой отдельный стереоизомер, соответствующий таким структуре или названию, а также любую смесь стереоизомеров, в том числе рацематы.
Выражение фармацевтически приемлемая соль включает соли присоединения кислоты, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1. Фармацевтически приемлемые соли можно образовать с помощью неорганических кислот или органических кислот, таких как ацетатные, аспартатные, бензоатные, безилатные, бромидные/гидробромидные, бикарбонатные/карбонатные, бисульфатные/сульфатные, камфорсульфонатные, хлоридные/гидрохлоридные, хлортеофиллонатные, цитратные, этандисульфонатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глюкуронатные, гиппуратные, гидройодидные/йодидные, изетионатные, лактатные, лактобионатные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, манделатные, мезилатные, метилсульфатные, нафтоатные, напсилатные, никотинатные, нитратные, октадеканоатные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, фосфатные/гидрофосфатные/дигидрофосфатные, полигалактуронатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, основные салицилатные, тартратные, тозилатные и трифторацетатные соли. Неорганические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т. п. Органические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 можно синтезировать из основного или кислотного фрагмента посредством традиционных химических способов. Обычно такие соли можно получать путем проведения реакции форм свободной кислоты таких соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na+, Ca2+, Mg2+ или K+ или подобных), или путем проведения реакции форм свободного основания таких соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции, как правило, проводят в воде или в органическом растворителе или в смеси обоих. Обычно желательным, где это применимо, является применение неводных сред, таких как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) и в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Также подразумевается, что любая формула, приведенная в данном документе, обозначает немеченные формы, а также изотопно меченные формы соединений формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1. Изотопно меченные соединения характеризуются структурами, изображенными с помощью формул, приведенных в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим выбранные атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, nC, 13С, 14С, 15N, 16F, 31P, 32P, 35S, 36Cl и 125I. Соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 могут предусматривать различные изотопно меченные соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 2Н, 3Н, 13С и 14С. Изотопно меченные соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 обычно можно получать с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или с помощью способов, аналогичных описанным в прилагаемых примерах, с применением подходящих изотопно меченных реагентов вместо немеченных реагентов, используемых ранее.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение включает в по меньшей мере одном варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 и фармацевтически приемлемые вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.
Выражение фармацевтически приемлемые вспомогательное вещество, носитель или разбавитель включает соединения, вещества, композиции и/или лекарственные формы, которые по результатам тщательной медицинской оценки являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримых с приемлемым соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, носители и разбавители являются общеизвестными из уровня техники, и любой выбор фактических фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, носителей и разбавителей зависит от предполагаемого применения и способа введения фармацевтической композиции.
Раскрытые композиции могут находиться в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, пастилок, твердых или мягких желатиновых капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или настоек), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для
- 15 037067 введения путем ингаляции (например, в виде тонкодисперсного порошка или жидкостного аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонкодисперсного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного или внутримышечного введения дозы или в виде суппозитория для ректального введения доз).
Раскрытые композиции можно получать с помощью традиционных процедур с применением традиционных фармацевтических вспомогательных веществ, общеизвестных из уровня техники. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или несколько красителей, подсластителей, ароматизаторов и/или консервирующих средств.
Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества для состава в виде таблеток включают, например, инертные разбавители, такие как лактоза, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция; гранулообразующие средства и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие средства, такие как крахмал; смазывающие средства, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк; консервирующие средства, такие как этил- или пропил-пгидроксибензоат и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота. Составы в виде таблеток могут быть непокрытыми или покрытыми либо для модификации их распадаемости и последующего всасывания активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, либо для улучшения их стабильности и/или внешнего вида с применением традиционных покрывающих средств и процедур, общеизвестных из уровня техники.
Композиции для перорального применения могут быть представлены в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в форме мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслом, таким как арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло.
Водные суспензии обычно содержат активный ингредиент в тонкоизмельченной форме или в форме нанодисперсных или микронизированных частиц вместе с одним или несколькими суспендирующими средствами, такими как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; с диспергирующими или смачивающими средствами, такими как лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами (например, полиоксиэтиленстеарат), или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такими как полиоксиэтиленсорбит-моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такими как полиоксиэтиленсорбит-моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитан-моноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, таких как этил- или пропил-п-гидроксибензоат, антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота, красителей, ароматизаторов и/или подсластителей, таких как сахароза, сахарин или аспартам.
Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии также могут содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как изложенные выше, и ароматизаторы могут быть добавлены для получения препарата для перорального применения с приятным вкусом. Такие композиции можно подвергать консервации путем добавления такого антиоксиданта, как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, как правило, содержат активный ингредиент вместе с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Примером подходящих диспергирующих или смачивающих средств, а также суспендирующих средств являются средства, упомянутые выше. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, такие как подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции также могут быть представлены в форме эмульсий типа масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, такое как, например, вазелиновое масло, или любые их смеси. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой, например, встречающиеся в природе камеди, такие как аравийская камедь или трагакантовая камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, такие как соевый лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита (например, сорбитанмоноолеат), и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как полиоксиэтиленсорбитан-моноолеат. Эмульсии могут также содержать подслащивающие, ароматизирующие и консервирующие средства.
- 16 037067
Фармацевтические композиции также могут быть представлены в форме стерильной инъекционной водной или масляной суспензии, которая может быть составлена в соответствии с известными процедурами с применением одного или нескольких соответствующих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств, которые были упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3бутандиоле.
Композиции для введения путем ингаляции и/или инсуффляции могут быть представлены в форме традиционного аэрозоля, находящегося под давлением, предназначенного для распределения активного ингредиента либо в виде аэрозоля, содержащего мелкодисперсное твердое вещество, либо в виде капель жидкости. Можно применять традиционные пропелленты для аэрозолей, такие как летучие фторированные углеводороды, и в целях удобства аэрозольное устройство устроено таким образом, чтобы высвобождать отмеренное количество активного ингредиента. Для получения дополнительной информации о составлении читателю дается ссылка на главу 25.2 тома 5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; председатель редакционного совета), Pergamon Press 1990.
Количество активного ингредиента, который объединяют с одним или несколькими вспомогательными веществами для получения единичной лекарственной формы, будет неизбежно варьироваться в зависимости от подвергаемого лечению реципиента и конкретного пути введения. Для получения дополнительной информации о путях введения и режимах дозирования читателю дается ссылка на главу 25.3 тома 5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; председатель редакционного совета), Pergamon Press 1990. В зависимости, например, от эффективности и физических характеристики соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 и его фармацевтически приемлемых солей (т. е. активного ингредиента), фармацевтические композиции, которые можно отметить, включают такие, в которых активный ингредиент присутствует в количестве по меньшей мере 1% (или по меньшей мере 10%, по меньшей мере 30%, или по меньшей мере 50%) по весу. То есть, соотношение активного ингредиента и других компонентов (т.е. добавки вспомогательного вещества, носителя и разбавителя) в фармацевтической композиции составляет по меньшей мере 1:99 (или по меньшей мере 10:90, по меньшей мере 30:70 или по меньшей мере 50:50) по весу.
Соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить один, два, три раза в сутки или столько раз за 24-часовой период, сколько необходимо с медицинской точки зрения. Специалист в данной области техники сможет легко определить их количество в каждой индивидуальной дозе в зависимости от субъекта. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 и их фармацевтически приемлемые соли вводят в одной лекарственной форме, или в некоторых вариантах осуществления их вводят в нескольких лекарственных формах.
Способы
Соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 и их фармацевтически приемлемые соли могут ингибировать JAK1-киназу и активность ассоциированного белка, связанную с JAK1-киназой, например, как может быть показано в тестах, приведенных ниже, и, следовательно, они могут быть пригодными в лечении таких состояний, при которых такое ингибирование является желательным и/или необходимым. Таким образом, соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 и их фармацевтически приемлемые соли могут быть пригодными в лечении таких состояний, при которых является желательным и/или необходимым ингибирование или уменьшение количества JAK1-киназы, или в некоторых вариантах осуществления состояний, при которых является желательным и/или необходимым ингибирование или уменьшение активности белка, связанной с JAK1-киназой. Таким образом ожидается, что соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 и их фармацевтически приемлемые соли будут пригодными в лечении нарушений, в котором может быть полезным ингибирование JAK1-кинαзы, например, респираторного заболевания/нарушения и/или воспаления и/или заболевания, которое имеет воспалительный компонент.
Соответственно, в по меньшей мере одном варианте осуществления раскрыты способы ингибирования JAK1-киназы у субъекта, предусматривающие введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления раскрыто применение соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования JAK1-киназы.
В другом варианте осуществления раскрыто применение соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для ингибирования JAK1-киназы.
В еще одном варианте осуществления раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или его фармацевтически приемлемую соль, для ингибирования JAK1-киназы.
В по меньшей мере одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или их фармацевтически приемлемая соль характеризуются ингибирующей активностью в отношении фермента JAK1 (IC50), составляющей меньше или равняющейся приблизи
- 17 037067 тельно 0,010 мкмоль при физиологической концентрации АТР, составляющей 5 мМ. В по меньшей мере одном другом варианте осуществления соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или их фармацевтически приемлемая соль характеризуются ингибирующей активностью (IC50), составляющей меньше или равняющейся приблизительно 0,050 микромоль при клеточном анализе IL-13-индуцированного пути JAK-STAT6 с применением люциферазы.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или их фармацевтически приемлемая соль характеризуются ингибирующей активностью в отношении фермента JAK1 (IC50), составляющей меньше или равняющейся приблизительно 0,010 микромоль при физиологической концентрации АТР, составляющей 5 мМ, и ингибирующей активностью в отношении ферментов JAK2 и JAK3 (IC50), составляющей больше или равняющейся приблизительно 0,5 мкмоль при физиологической концентрации АТР, составляющей 5 мМ. По меньшей мере в одном другом варианте осуществления соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или их фармацевтически приемлемые соли характеризуются ингибирующей активностью в отношении фермента JAK1 (IC50), составляющей меньше или равняющейся приблизительно 0,010 микромоль при физиологической концентрации АТР, составляющей 5 мМ, и в ингибирующей активностью отношении ферментов JAK2 и JAK3 (IC50), составляющей больше или равняющейся приблизительно 0,5 микромоль при физиологической концентрации АТР, составляющей 5 мМ, и ингибирующей активностью (IC50), составляющей меньше или равняющейся приблизительно 0,050 мкмоль при клеточном анализе IL-13-индуцированного пути JAK-STAT6 с применением люциферазы.
В другом варианте осуществления раскрыты способы лечения связанного с JAK1 нарушения, предусматривающие введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления раскрыто применение соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 для лечения связанного с JAK1 нарушения, предусматривающее введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления раскрыто применение соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата или состава для лечения связанного с JAK1 нарушения.
В другом варианте осуществления раскрыто применение соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения связанного с JAK нарушения.
В другом варианте осуществления раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения связанного с JAK1 нарушения.
В соответствии с настоящим изобретением термин связанное с JAK1 нарушение включает, например, диабет 1 типа, волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, астму, атопический дерматит, аутоиммунные нарушения щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, COPD, витилиго и гнездную алопецию.
Соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить при различных дозах в зависимости от пути введения. Например, дозировки для перорального введения могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/кг веса тела в сутки (мг/кг/сутки) до приблизительно 100 мг/кг/сутки, как например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг/кг/сутки, например от приблизительно 1,0 до приблизительно 15 мг/кг/сутки, например приблизительно 12,5 мг/кг/сутки. Дозировки для внутривенного применения могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/сутки в ходе инфузии с постоянной скоростью. Дозировки для ингаляционного введения могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,0001 до приблизительно 0,10000 мг/кг/сутки, например от приблизительно 0,0001 до приблизительно 0,001 мг/кг/сутки, например приблизительно 0,0006 мг/кг/сутки. Дозировки для ингаляционного введения также могут изменяться в зависимости от использованного устройства доставки. Например, дозировки для ингаляционного введения для устройства для ингаляции сухого порошка могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,010 до приблизительно 0,020 мг/кг/сутки.
В любом случае, врач или специалист в данной области техники сможет определить фактическую дозировку, которая будет наиболее подходящей для конкретного пациента, при этом она, вероятно, будет изменяться в зависимости от пути введения, типа и тяжести подлежащего лечению состояния, а также биологического вида, возраста, веса, пола, функции почек, функции печени и ответа конкретного пациента, подлежащего лечению. Вышеупомянутые дозировки являются иллюстративными для среднестатистического случая; при этом очевидно, что могут быть отдельные случаи, при которых уместны более высокие или низкие диапазоны дозировок, и они включены в объем настоящего изобретения.
Используемый в данном документе термин эффективное количество предусматривает количество соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, которое вызовет биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или подавление активности фермента или белка, связанной с JAK1, и/или уменьшение интенсивности симптомов связанного с
- 18 037067
JAK1 нарушения, и/или замедление или задерживание прогрессирования связанного с JAK1 нарушения. Эффект может быть объективным (т. е. подлежащим измерению с помощью некоторого теста или маркера) или субъективным (т. е. субъект отмечает или чувствует эффект).
Термин субъект включает теплокровных млекопитающих, например, приматов, коров, свиней, овец, собак, кошек, кроликов, крыс и мышей. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой примата, например, человека. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от связанного с JAK1 нарушения. В некоторых вариантах осуществления субъект нуждается в лечении (например, субъект будет получать биологическую или медицинскую пользу от лечения).
Выражения ингибировать, ингибирование или осуществление ингибирования предусматривают снижение биологической активности или процесса относительно исходного уровня активности. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или их фармацевтически приемлемая соль ингибируют JAK1-киназу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или их фармацевтически приемлемые соли являются селективными ингибиторами JAK1. Выражение селективный ингибитор JAK1 предусматривает соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 и их фармацевтически приемлемые соли, которые ингибируют JAK1, но являются неактивными или менее активными в отношении JAK2 или JAK3 или в отношении как JAK2, так и JAK3. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или их фармацевтически приемлемая соль ингибируют JAK1-киназу, но являются неактивными или менее активными в отношении JAK2 или JAK3 или в отношении как JAK2, так и JAK3. Например, соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или их фармацевтически приемлемая соль характеризуются ингибирующей активностью в отношении фермента JAK1 (IC50), составляющей меньше или равняющейся приблизительно 0,010 мкмоль при физиологической концентрации АТР, составляющей 5 мМ, и ингибирующей активностью в отношении ферментов JAK2 и JAK3 (IC50), составляющей больше или равняющейся приблизительно 0,5 мкмоль при физиологической концентрации АТР, составляющей 5 мМ. По меньшей мере в одном другом варианте осуществления соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 или их фармацевтически приемлемые соли характеризуются ингибирующей активностью в отношении фермента JAK1 (IC50), составляющей меньше или равняющейся приблизительно 0,010 микромоль при физиологической концентрации АТР, составляющей 5 мМ, и в ингибирующей активностью отношении ферментов JAK2 и JAK3 (IC50), составляющей больше или равняющейся приблизительно 0,5 мкмоль при физиологической концентрации АТР, составляющей 5 мМ, и ингибирующей активностью (IC50), составляющей меньше или равняющейся приблизительно 0,050 мкмоль при клеточном анализе IL-13индуцированного пути JAK-STAT6 с применением люциферазы.
Выражения лечить, осуществление лечения и лечение предусматривают снижение или ингибирование активности фермента или белка, связанной с JAK1-киназой, и уменьшение интенсивности одного или нескольких симптомом связанного с JAK1 нарушения у субъекта, или замедление или задерживание прогрессирования связанного с JAK1 нарушения у субъекта. Таким образом, соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 и их фармацевтически приемлемые соли показаны и при терапевтическом, и/или при профилактическом лечении вышеуказанных состояний.
Примеры
Соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или из табл. 1 и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с применением способов и процедур, описанных в данном документе, или с применением подобных способов и процедур. Будет понятно, что если указаны типичные или иллюстративные условия осуществления способа (т. е. значения температуры реакции, значения времени, мольные соотношения реагентов, растворители, значения давления и т.д.), также можно применять другие условия осуществления способа, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных применяемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники.
Кроме того, специалистам в данной области техники будет очевидно, что применение традиционных защитных групп может быть необходимо для предотвращения прохождения нежелательных реакций с определенными функциональными группами. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для введения и удаления защитной группы являются общеизвестными из уровня техники. Например, многочисленные защитные группы и их введение и удаление описаны в Т. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 и литературных источниках, цитируемых в приведенном документе. Способы получения соединений по настоящему изобретению представлены в виде дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения и проиллюстрированы посредством процедур ниже. Стереохимическое распределение выделенных энантиомеров было сделано на основе биологической активности в отношении JAK1 в разделе Исследования в отношении ингибирования фермента, как показано в табл. 24.
Промежуточное соединение 1. 7-Нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил1Н-индол
Стадия 1.
Добавляли раствор NaOH (599 г, 14986,55 ммоль) в воде (1500 мл) в перемешиваемую смесь 7
- 19 037067 нитро-1Н-индола (243 г, 1498,65 ммоль) и гидросульфата тетрабутиламмония (50,9 г, 149,87 ммоль) в DCM (3000 мл) при 25°C в течение периода времени, составляющего 5 мин, в атмосфере воздуха. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 20 мин. Добавляли 4-метилфенилсульфонилхлорид (371 г, 1948,25 ммоль) в атмосфере воздуха и полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (2000 мл) и последовательно промывали водой (2x500 мл), 10% водным раствором K2CO3 (2x500 мл), и с помощью 1 М HCl (2x500 мл), и насыщенным раствором NaCl (2x500 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Когда оставалось примерно 200 мл DCM, добавляли EtOAc (500 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Когда оставалось примерно 200 мл EtOAc, добавляли МТВЕ (1000 мл). Осадок собирали посредством фильтрации, промывали с помощью МТВЕ (1000 мл) и высушивали под вакуумом с получением 7-нитро-1-тозил-1Н-индола (402 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-de) δ 2,39 (s, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,75-7,85 (m, 3H), 7,958,00 (m, 1H), 8,06 (d, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=317.
Стадия 2
Добавляли по каплям бром (81 мл, 1580 ммоль) к 7-нитро-1-тозил-1Н-индолу (50 г, 158 ммоль) в CCl4 (1000 мл) при 80°C. Полученный раствор перемешивали при 80°C в течение 6 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали in vacuo и остаток промывали с помощью EtOAc с получением 3-бром-7-нитро-1-тозил-1Н-индола (53 г, 85%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,41 (s, 3H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,85-7,92 (m, 3H), 7,96 (d, 1H), 8,49 (s, 1H).
масса/заряд (ES-), [M-H]+=393.
Стадия 3.
Раствор 3-бром-7-нитро-1-тозил-1Н-индола (200 г, 506 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолана) (193 г, 759 ммоль), ацетата калия (99 г, 1012 ммоль) и PdCl2(dppf) (18,5 г, 25,3 ммоль) в 1,4-диоксане (1500 мл) три раза дегазировали с помощью азота и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Твердое вещество обрабатывали водой, фильтровали, промывали метанолом и высушивали in vacuo с получением 7-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1Н-индола (150 г, 67%) в виде серого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,41 (s, 12Н), 2,47 (s, 3H), 7,38-7,43 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,29-8,32 (d, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=443.
Промежуточное соединение 2. 3-(2-Хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-7-нитро-1-тозил-1Н-индол
Загружали 7-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1Н-индол, промежуточное соединение 1 (50 г, 113 ммоль), в реактор объемом 1 л, оснащенный холодильником и впускным отверстием для азота. В реактор добавляли 2,4-дихлор-5-метилпиримидин (24 г, 147 ммоль) и 2метилтетрагидрофуран (200 мл, 4 об.). Раствор карбоната калия (46,9 г, 339 ммоль) в воде (10 мл, 2 об.) дегазировали и снова заполняли с помощью N2 и добавляли в реакционную смесь. Реактор дегазировали и заполняли (3xN2), в реакционную смесь добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия и дихлорметана (4,62 г, 5,65 ммоль), дегазировали и снова заполняли с помощью N2 (3x) и затем реакционную смесь медленно нагревали до 60°C. Через 30 мин. образовывался осадок. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и температуру реактора устанавливали на 25°C. Через 30 мин охлаждения внутренняя температура составляла 42°C, и добавляли гептан (1 об.). Затем температуру реактора устанавливали на +5°C. При 20°C добавляли воду (4 об.) и охлаждение продолжали до +5°C в течение 1 ч и затем полученное перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали на воронке Бюхнера и твердое вещество промывали водой (4 об.) и EtOAc (2 об.) с получением светло-желтого твердого вещества, которое высушивали в потоке азота. Твердое вещество перемешивали в EtOAc (1 об.), фильтровали и полученное твердое вещество высушивали под вакуумом с получением (42,8 г). Маточные растворы объединяли и выпаривали in vacuo с получением (20 г). Загружали 700 г диоксида кремния, суспендированного в гептане, в колонку (10x300 мм). Твердые вещества растворяли в DCM, объединяли и загружали в колонку. После завершения элюирования DCM колонку элюировали с помощью 20% EtOAc в гептанах, затем с помощью градиента от 20 до 50% EtOAc в гептане. Необходимое соединение объединяли и выпаривали in vacuo. Остаток суспендировали в 50% EtOAc в гептане (0,5 об.), фильтровали и высушивали в потоке азота с получением 3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-7нитро-1-тозил-1Н-индола (35,6 г, 71%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 7,54 (d, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,958,04 (m, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=442,9.
Промежуточное соединение 3. 3-(2-Хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-7-нитро-1Н-индол
Растворяли 3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-7-нитро-1-тозил-1Н-индол, промежуточное соединение 2 (2,477 г, 5,59 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/вода 2:1 (75 мл) и добавляли 3,8 М гидроксид натрия
- 20 037067 (22 мл, 83,9 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 2 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры и ее нейтрализовали путем добавления 2 М HCl. Образованное твердое вещество отфильтровывали, промывали с помощью EtOAc, Et2O и высушивали под вакуумом с получением 3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-7-нитро-1Н-индола (1,894 г, 117% (влажн.)) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 2,52 (s, 3H), 7,47 (t, 1Н), 8,20 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 12,66 (s, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=289,2.
Промежуточное соединение 4. 3-(2,5-Дихлорпиримидин-4-ил)-7-нитро-1Н-индол
Стадия 1.
Добавляли PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,554 г, 0,68 ммоль) к 7-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1Н-индолу, промежуточному соединению 1 (3,00 г, 6,78 ммоль), 2,4,5трихлорпиримидину (1,617 г, 8,82 ммоль) и K2CO3 (2,81 г, 20,35 ммоль) в смеси THF/вода 4:1 (75 мл) при 25°C в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры, ее разбавляли с помощью EtOAc (150 мл) и промывали солевым раствором (150 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 8 до 30% EtOAc в петролейном эфире в качестве подвижной фазы. Очищенные фракции выпаривали in vacuo и остаток кристаллизовали из ацетонитрила с получением 1-((4-хлорфенил)сульфонил)-3(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-7-нитро-1Н-индола (1,43 г, 43,4%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,42 (s, 3H), 7,52 (d, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,91-8,14 (m, 3H), 8,52 (dd, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,08 (s, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=463.
Стадия 2.
Добавляли раствор NaOH (2,202 г, 55,05 ммоль) в воде (30 мл) в перемешиваемую суспензию 3(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-7-нитро-1-тозил-1Н-индола (1,7 г, 3,67 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) при 25°C. Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (200 мл), промывали водой (50 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл), солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-7-нитро-1Ниндола (0,500 г, 44,1%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,34 (t, 1Н), 8,06 (dd, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,87 (dd, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=309.
Промежуточное соединение 5. 2-Фтор-3-(метилсульфонил)анилин
Стадия 1.
Добавляли одной порцией йодид меди(I) (1,002 г, 5,26 ммоль) к 3-бром-2-фторанилину (5 г, 26,31 ммоль), N1,N2-диметилэтан-1,2-диамину (0,464 г, 5,26 ммоль) и йодиду натрия (7,89 г, 52,63 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при 25°C в течение периода времени, составляющего 1 мин, в атмосфере азота. Полученную суспензию перемешивали при 110°C в течение 1 дня. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 5 до 30% EtOAc в петролейном эфире в качестве подвижной фазы. Очищенные фракции выпаривали in vacuo с получением 2-фтор-3-йоданилина (5,00 г, 80%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 5,32 (bs, 2H), 6,59-6,83 (m, 2H), 6,83-6,93 (m, 1H).
масса/заряд (ES+), [М+Н]+=238.
Стадия 2.
Добавляли йодид меди(I) (0,402 г, 2,11 ммоль) к 2-фтор-3-йоданилину (5,00 г, 21,10 ммоль), метансульфинату натрия (3,23 г, 31,64 ммоль), N1,N2-диметилэтан-1,2-диамину (0,558 г, 6,33 ммоль) в DMSO (20 мл) в атмосфере азота. Полученную суспензию перемешивали при 95°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением смеси EtOAc/петролейный эфир 1:1 с получением 2-фтор-3(метилсульфонил)анилина (3,20 г, 80%) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при отстаивании.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,20 (s, 3H), 3,96 (bs, 2H), 6,97-7,13 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 1H). масса/заряд (ES+), [М+Н]+=190.
Процедуру, описанную выше, повторяли с применением указанного сульфината с получением промежуточного соединения 6, описанного в табл. 2.
- 21 037067
Таблица 2
| Промежуточное соединение | Сульфинат | 'll ЯМР δ (CDC13, 400 МГц) | Масса/заря Д (ES+), [M+H]+ | Выход, % |
| 6 3(Циклопропилсульфони л)-2-фторанилин | O'Na | 0,95-1,15 (m, 2Н), 1,30-1,43 (m, 2Н), 2,65-2,80 (m, 1Н), 4,01 (bs, 2H), 6,91-7,11 (m, 2H), 7,117,25 (m, 1H). | 216 | 60 |
Промежуточное соединение 7. (3-Бром-2-фторфенил)(этил)сульфан
Добавляли по каплям диизопропиламид лития (17,14 мл, 34,29 ммоль) к 1-бром-2-фторбензолу (5,00 г, 28,57 ммоль) в THF (250 мл) при -78°C в течение периода времени, составляющего 10 мин, в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 60 мин. Добавляли по каплям 1,2диэтилдисульфан (5,20 г, 42,54 ммоль) в течение 20 мин. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 60 мин и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x250 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 0 до 10% EtOAc в пентане в качестве элюента. Очищенные фракции выпаривали in vacuo с получением (3-бром-2-фторфенил)(этил)сульфана (5,27 г, 78%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 1,32 (t, 3H), 2,95 (q, 2H), 6,90-7,04 (m, 1H), 7,22-7,34 (m, 1H), 7,35-7,47 (m, 1H).
Промежуточное соединение 8. трет-Бутил-(3-(этилтио)-2-фторфенил)карбамат
Добавляли одной порцией (3-бром-2-фторфенил)(этил)сульфан, промежуточное соединение 7 (4,14 г, 17,61 ммоль) к циклогексан-1,2-диамину (6,03 г, 52,82 ммоль), калиевой соли фосфорной кислоты (3,74 г, 17,61 ммоль), йодиду меди(I) (8,38 г, 44,02 ммоль) и трет-бутилкарбамату (10,31 г, 88,04 ммоль) в 1,4диоксане (80 мл) при 25°C в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 6 ч и затем обеспечивали ее охлаждение до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 0 до 10% EtOAc в пентане. Очищенные фракции выпаривали in vacuo с получением третбутил-(3-(этилтио)-2-фторфенил)карбамата (1,412 г, 29,6%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,31 (t, 3H), 1,55 (s, 9H), 2,94 (q, 2H), 6,73 (bs, 1H), 6,91-7,19 (m, 2H), 7,92-8,05 (m, 1H).
Промежуточное соединение 9. трет-Бутил-(3-(этилсульфонил)-2-фторфенил)карбамат
Добавляли одной порцией трет-бутил-(3-(этилтио)-2-фторфенил)карбамат, промежуточное соединение 8 (1,4 г, 5,16 ммоль), к 3-хлорбензол-1-карбопероксовой кислоте (2,67 г, 15,48 ммоль) в DCM (15 мл) при 0°C в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (50 мл), фильтровали, промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2x50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC, которую проводили со смесью петролейный эфир/ EtOAc 3:1 с получением трет-бутил-(3-(этилсульфонил)-2фторфенил)карбамата (1,650 г, 105%) в виде желтого масла. Масса/заряд (ES-), [М-Н]+=302.
Промежуточное соединение 10. 3-(Этилсульфонил)-2-фторанилин
Добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (10,0 г, 87,70 ммоль) к трет-бутил-(3-(этилсульфонил)-2фторфенил)карбамату, промежуточному соединению 9 (1,65 г, 5,44 ммоль), в DCM (20 мл) при 20°C. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали in vacuo, повторно растворяли в DCM (50 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2x100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 3-(этилсульфонил)-2-фторанилина (0,786 г, 71,1%) в виде желтого масла.
1H ЯМР δ (CDCl3, 400 МГц) δ 1,32 (t, 3H), 3,32 (q, 2H), 3,60-4,10 (bs, 2H), 7,00-7,17 (m, 2H), 7,17-7,34 (m, 1H). масса/заряд (ES+), [М+Н]+=204.
Промежуточное соединение 11. 3-(2-((2-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-амин
Стадия 1.
Загружали 3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-7-нитро-1-тозил-1Н-индол, промежуточное соединение 2 (20,0 г, 45,16 ммоль), гидрохлорид 2-фтор-3-(метилсульфонил)анилина, промежуточное соединение 5 (11,2 г, 49,68 ммоль), карбонат цезия 30,9 г, 94,8 ммоль), Pd2(dba)3 (4,14 г, 4,52 ммоль) и 2'(дициклогексилфосфино)-N,N-диметил-[1,1'-бифенил]-2-амин (3,55 г, 9,03 ммоль) в реактор объемом 1 л в атмосфере азота. Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (200 мл) и воду (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь вакуумировали и заполняли с помощью N2 (3x) и затем нагревали до 72,5°C (Tr=80°C) и перемешивали в течение 4 ч (через 3 ч образовывался коричневый осадок). Добавляли гептан (400 мл, 20 об.), нагревание прекращали и реакционную смесь охлаждали до 17°C в течение 30 мин. Оса
- 22 037067 док перемешивали в течение 10 мин и затем фильтровали на воронке Бюхнера. Осадок на фильтре промывали водой (2 об.х3), смесью EtOAc/гептан 1:2 (3 об.х3), а затем высушивали под вакуумом/в атмосфере азота с получением N-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-5-метил-4-(7-нитро-1-тозил-1Н-индол-3ил)пиримидин-2-амина (25,93 г, 96%) в виде коричневого твердого вещества. Продолжали без дополнительной очистки. Масса/заряд (ES+), [М+Н]+=596,2.
Стадия 2.
В реактор объемом 1 л загружали 3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-7-нитро-1-тозил-1Н-индол (27,0 г, 45,3 ммоль) при комнатной температуре, добавляли 2-метилтетрагидрофуран (250 мл) и 3,8 М NaOH (водн.) (250 мл) с получением коричневой нерастворимой смеси. Смесь нагревали до 85°C и перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь загружали гептан (10 об.), охлаждали до 17°C в течение 40 мин и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество фильтровали посредством воронки Бюхнера и осадок на фильтре промывали водой (3x40 мл). рН водн. промывки: 10-11 согласно индикаторной бумаге для определения рН. В осадок на фильтре загружали 40 мл воды и суспендировали, при этом регулировали рН до 7 с помощью 0,5 н. HCl. Твердое вещество снова фильтровали с помощью воронки Бюхнера, промывали водой (50 мл), высушивали в атмосфере азота/в вакууме в течение 20 мин и затем промывали смесью гептан/EtOAc (4x40 мл). (45% не прореагировавшего исходного вещества согласно LCMS, соединение снова вводили в реакцию при тех же условиях). Твердое вещество загружали в реактор объемом 1 л и добавляли 2-метилтетрагидрофуран (250 мл) и 3,8 М NaOH (водн.) (250 мл) с получением коричневой нерастворимой смеси. Смесь нагревали до 85°C и перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь загружали гептан (10 об.), охлаждали до 17°C в течение 40 мин и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество фильтровали посредством воронки Бюхнера и осадок на фильтре промывали водой (3x40 мл). рН водн. промывки: 10-11 согласно индикаторной бумаге для определения рН. В осадок на фильтре загружали 40 мл воды и суспендировали, при этом регулировали рН до 7 с помощью 0,5 н. HCl. Твердое вещество снова фильтровали с помощью воронки Бюхнера, промывали водой (50 мл), высушивали в атмосфере азота/в вакууме в течение 20 мин. и затем промывали гептаном/EtOAc (4x40 мл) и высушивали с получением N-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-5-метил-4-(7-нитро-1Ниндол-3-ил)пиримидин-2-амина (20,0 г, 100%).
масса/заряд (ES+), [М+Н]+=442,1.
Стадия 3.
В реактор объемом 1 л загружали N-(2-фτор-3-(меτилсульфонил)фенил)-5-меτил-4-(7-ниτро-1Ниндол-3-ил)пиримидин-2-амин (11,0 г, 24,9 ммоль) и добавляли смесь 2-метилтетрагидрофуран/EtOH 2:1 (330 мл). Содержимое реактора нагревали до 80°C, перемешивали в течение 10 мин для обеспечения растворимости и затем медленно охлаждали до 30°C. Добавляли 10% Pd-C (2,00 г, 24,9 ммоль, 50% влажн.) и раствор формиата аммония (9,43 г, 149,5 ммоль) в воде (10 мл) (эндотермическая реакция) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь медленно нагревали до 80°C и перемешивали в течение 15 мин. Затем обеспечивали ее охлаждение до 40-50°C, фильтровали на воронке Бюхнера в атмосфере азота (осторожно), осадок на фильтре промывали смесью THF/EtOH 1:1 (50 мл) и фильтрат концентрировали и выпаривали in vacuo совместно с DCM (50 мл) с получением 3-(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-амина (10,0 г, 98%) в виде коричневого твердого вещества.
масса/заряд (ES+), [М+Н]+=412,4.
Промежуточное соединение 12. N-(3-(Этилсульфонил)-2-фторфенил)-5-метил-4-(7-нитро-1Н-индол3-ил)пиримидин-2-амин
Добавляли Pd2(dba)3 (159 мг, 0,17 ммоль) и 2'-(дициклогексилфосфино)-N,N-диметил-[1,1'бифенил]-2-амин (136 мг, 0,35 ммоль) к 3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-7-нитро-1Н-индолу, промежуточному соединению 3 (500 мг, 1,73 ммоль), 3-(этилсульфонил)-2-фторанилину, промежуточному соединению 10 (352 мг, 1,73 ммоль) и карбонату цезия (1693 мг, 5,20 ммоль) в DMF (15 мл) при 23°C в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали in vacuo с получением N-(3-(этилсульфонил)-2-фторфенил)5-метил-4-(7-нитро-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (1,22 г, 155%) в виде темного твердого вещества. Применяли без дополнительной очистки, масса/заряд (ES+), [М+Н]+=456.
Процедуру, описанную выше, повторяли с применением указанных исходных промежуточных соединений с получением промежуточных соединений 13-14, описанных в табл. 6.
- 23 037067
Таблица 6
| Промежуточное соединение | Исходные промежуточные соединения | П ЯМР (300 МГц) δ | Масса/заря Д (ES+), [M+H]+ | Выход, % |
| 13а N-(3(Циклопропилсульфонил) 2- фторфенил)-5 -метил-4(7-нитро-1 Н-индол-3ил)пиримид ин-2-амин | 3,6 | 468 | 103 | |
| 14ъ 5-Хлор-Х-(2-фтор-3(метилсульфонил)фенил) 4-(7-нитро-1Н-индол-3ил)пиримид ин-2-амин | 4,5 | (DMSO-d6) 3,30 (s, ЗН), 7,24 7,34 (m, 1Н), 7,44 - 7,52 (m, 1H), 7,64 - 7,73 (m, 1H), 8,08 8,30 (m, 2H), 8,55 - 8,62 (m, 2H), 8,83 (d, 1H), 9,77 (s, 1H), 12,59 (s, 1H). | 462 | 40 |
а Реакционную смесь концентрировали in vacuo.
b Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (200 мл), промывали водой (50 мл) и солевым раствором (200 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением смеси DCM/MeOH 5:1 в качестве элюента.
Промежуточное соединение 15. 3-(2-((3-(Этилсульфонил)-2-фторфенил)амино)-5-метилпиримидин4-ил)-1Н-индол-7-амин
Перемешивали N-(3-(этилсульфонил)-2-фторфенил)-5-метил-4-(7-нитро-1Н-индол-3-ил)пиримидин2-амин, промежуточное соединение 12 (1,406 г, 3,09 ммоль), хлорид аммония (0,991 г, 18,52 ммоль) и железо (1,034 г, 18,52 ммоль) в смеси MeOH/THF/вода 1:1:1 (75 мл) при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением смеси DCM/MeOH 10:1 в качестве элюента с получением 3-(2-((3-(этилсульфонил)-2-фторфенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-амина (0,600 г, 46%) в виде коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,11 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,33 (q, 2H), 5,12 (bs, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,44-7,66 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,34 (t, 1H), 9,03 (s, 1H), 11,34 (s, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=426.
Процедуру, описанную выше, повторяли с применением указанного исходного промежуточного соединения с получением промежуточных соединений 16-17, описанных в табл. 7.
Таблица 7
| Промежуточное соединение | Исходное промежуточно е соединение | Масса/заряд (ES+), [М+Н]+ | Выход, % |
| 16b 3-(2-((3-(Циклопропилсульфонил)-2фторфенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)1 Н-индо л-7-амин | 13 | 438 | 63 |
| 17а 3-(5-Хлор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4ил) -1 Н-индол-7-амин | 14 | 432 | 87 |
а Реакционную смесь фильтровали через целит, выпаривали in vacuo и повторно растворяли в DCM (50 мл). Органическую фазу промывали водой (2x50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo.
b Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, разбавляли с помощью EtOAc (100 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo.
Промежуточное соединение 18. 3-(5-Фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин4-ил)-1Н-индол-7-амин
Стадия 1.
В реактор объемом 1 л, оснащенный термометром и впускным отверстием для азота, загружали раствор карбоната калия (40,9 мл, 678,28 ммоль). Смесь три раза дегазировали с помощью N2 при комнатной температуре (23°C). Добавляли 7-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил1Н-индол, промежуточное соединение 1 (100 г, 226,09 ммоль), 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (49,1 г,
- 24 037067
293,92 ммоль) и метил-THF (1000 мл) и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Полученную смесь 3 раза дегазировали азотом. Добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия и дихлорметана (9,23 г, 11,30 ммоль) в реакционную смесь и полученную смесь дегазировали и снова заполняли (3xN2) и перемешивали при 23°C в течение ночи с получением желтого осадка. Загружали гептан (500 мл) в реакционную смесь при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 мин. Затем перемешивание прекращали и обеспечивали осаждение осадка. Реакционную смесь охлаждали до 5°C и перемешивали в течение 1 ч. Осадок фильтровали через стеклянную воронку, промывали водой до достижения водой нейтрального рН (13 об., промывка путем замещения, 1,3 л). Затем осадок на фильтре промывали смесью EtOAc/гептан 1:1 (5x2 об., 1 л) при комнатной температуре, гептаном (2x200 мл, 2x2 об.) и твердое вещество высушивали под вакуумом при 35°C в течение ночи с получением 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-7-нитро-1-тозил-1Н-индола (97 г, фактический выход 89%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2,41 (s, 3H), 7,51 (d, 2Н), 7,69 (t, 1Н), 7,95 (d, 2H), 8,01 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,81 (dd, 1H), 9,01 (d, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=447,2.
Стадия 2.
Добавляли 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-7-нитро-1-тозил-1Н-индол (89,5 г, 200,30 ммоль), гидрохлорид 2-фтор-3-(метилсульфонил)анилина, промежуточное соединение 5 (54,2 г, 240,36 ммоль), Pd2(dba)3 (9,17 г, 10,01 ммоль) и 2'-(дициклогексилфосфино)-N,N-диметил-[1,1'-бифенил]-2-амин (7,88 г, 20,03 ммоль) в реактор объемом 2 л в атмосфере азота. Добавляли дегазированный 2-2метилтетрагидрофуран (1000 мл) и раствор карбоната цезия (137 г, 420,62 ммоль) в воде (450 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали (x7). Затем реакционную смесь нагревали до 72,6°C и затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 4-5°C и перемешивали в течение по меньшей мере 30 мин. Твердое вещество фильтровали на воронке Бюхнера, промывали холодным 2-2-метилтетрагидрофураном (300 мл, 3 об.), водой (3x300 мл, 3 об.) и смесью EtOAc/гептан 1:2 (3x300 мл, 3 об.) и высушивали под вакуумом при 40°C с получением 5-фтор-N-(2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)-4-(7-нитро-1-тозил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (77,89 г, фактический выход 65%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,56-2,64 (m, 3H), 3,42 (d, 3H), 7,52-7,64 (m, 4H), 7,73 (t, 1H), 7,988,09 (m, 3H), 8,22 (t, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 9,89 (s, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=600,2.
Стадия 3.
Загружали 5 -фтор-N-(2-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)-4-(7-нитро-1-тозил-1Н-индол-3 ил)пиримидин-2-амин (97,7 г, 129,87 ммоль) в реактор объемом 5 л при комнатной температуре. Добавляли смесь THF (100 мл) и 3,8 М NaOH (водн.) (1000 мл) с получением коричневой нерастворимой смеси. Смесь нагревали с обратным холодильником до 75°C и перемешивали в течение выходных. В реакционную смесь загружали THF (10 об.) и гептан (10 об.). Затем обеспечивали охлаждение полученного до 17°C в течение 40 мин, перемешивали в течение 60 мин и твердое вещество фильтровали на воронке Бюхнера. Осадок на фильтре промывали 1 М лимонной кислотой (500 мл, до достижения нейтрального рН), водой (5x300 мл, до достижения нейтрального рН) с последующим промыванием смесью гептан/EtOAc (4x400 мл). Твердое вещество высушивали под вакуумом с получением 5-фтор-N-(2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)-4-(7-нитро-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (55,0 г, 95%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,27-3,38 (m, 3H), 7,30 (t, 1Н), 7,47 (t, 1H), 7,64 (t, 1H), 8,11-8,29 (m, 3H), 8,52 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,60 (s, 1H), 12,57 (s, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=446,2.
Стадия 4.
В перемешиваемую суспензию 5-фтор-N-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-4-(7-нитро-1Н-индол3-ил)пиримидин-2-амина (59,5 г, 123,5 ммоль, 92,5 вес.%) в смеси THF/EtOH 2:1 (600 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляли 10% Pd/C (12,0 г, 123,5 ммоль, 50% влажн.) и раствор формиата аммония (46,8 г, 741,4 ммоль) в воде (50 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до 70°C и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 12 г активированного угля и смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до 40°C и фильтровали на воронке Бюхнера (бумага) в атмосфере азота. Осадок на фильтре промывали с помощью смеси THF/EtOH (160 мл). Фильтрат концентрировали до 4 об. и полученную взвесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали в атмосфере азота. Твердое вещество промывали водой (2 об.), этанолом (2 об.) и высушивали в атмосфере азота/в вакууме при 40°C с получением 3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-амина (44,3 г, 86%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,28 (s, 3H), 5,20 (bs, 2Н), 6,43 (dd, 1Н), 6,78 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,577,63 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,09-8,25 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,57 (s, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=416,3.
- 25 037067
Промежуточное соединение 19. 3-(2-Хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-7-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил) -1Н-индол
Добавляли порциями гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле) (1,32 г, 33,10 ммоль) в перемешиваемую желтую суспензию 3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-7-нитро-1Н-индола, промежуточного соединения 3 (6,37 г, 22,07 ммоль), в безводном THF (150 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 25 мин (прекращение выделения газа) быстро добавляли по каплям (2(хлорметокси)этил)триметилсилан (4,10 мл, 23,17 ммоль). Через 5 мин охлаждающую баню удаляли и обеспечивали перемешивание реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительное количество гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) (130 мг, 3,3 ммоль) и (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (0,4 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 40 мин, затем гасили с помощью насыщенного раствора NaHCO3 (водн.) и смесь бледно-желтого цвета разбавляли с помощью Et2O. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью Et2O (х2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток растворяли в хлороформе и очищали с помощью автоматизированной флэш-хроматографии на силикагеле с применением колонки на 120 г. Применяли градиент 5% EtOAc в гексане в течение 3 мин с последующим градиентом от 5 до 45% EtOAc в гексане в течение 25 мин в качестве подвижной фазы. Продукт собирали с помощью длины волны 254 нм с получением 3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-7-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индола (9,21 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ -0,16 (s, 9H), 0,60-0,73 (m, 2H), 2,51-2,52 (m, 3H), 3,11-3,22 (m, 2H), 5,72 (s, 2Н), 7,48 (t, 1Н), 7,94 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,84 (d, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=419,2.
Промежуточное соединение 20. 3-(2-((2-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-амин
Стадия 1.
Добавляли карбонат цезия (2,333 г, 7,16 ммоль) к 3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-7-нитро-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индолу, промежуточному соединению 19 (1,0 г, 2,39 ммоль), 2-фтор3-(метилсульфонил)анилину, промежуточному соединению 5 (0,542 г, 2,86 ммоль), Pd2(dba)3 (0,219 г, 0,24 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенилу (Davephos) (0,188 г, 0,48 ммоль) в DMF (20 мл) при 25°C в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч и обеспечивали ее охлаждение до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (200 мл), промывали водой (50 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 5 до 60% EtOAc в петролейном эфире в качестве подвижной фазы. Очищенные фракции выпаривали in vacuo с получением N-(2-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)-5 -метил-4-(7-нитро-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (0,940 г, 69%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ -0,08 (s, 9Н), 0,74-0,87 (m, 2Н), 2,44 (s, 3H), 3,22-3,38 (m, 5 Н), 5,67 (s, 2Н), 7,21-7,33 (m, 2Н), 7,42 (s, 1Н), 7,48-7,60 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,89 (t, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=572,2.
Стадия 2.
Растворяли N-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-5-метил-4-(7-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (2,76 г, 4,83 ммоль), железо (11,59 г, 207,59 ммоль) и гидрохлорид аммония (11,10 г, 207,59 ммоль) в смеси MeOH/THF/вода 1:1:1 (120 мл) и перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывали, фильтрат выливали в воду (200 мл) и экстрагировали с помощью DCM (8х40 мл). Объединенные органические экстракты фильтровали через разделитель фаз и выпаривали in vacuo с получением 3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-амина (2,52 г, 96%) в виде оранжевой смолы.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ -0,05 (s, 9H), 0,87-0,93 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,56-3,65 (m, 2Н), 5,05 (s, 2Н), 5,73 (s, 2Н), 6,53 (d, 1Н), 6,78 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,28 (d, 2H), 9,13 (s, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=542,3.
Промежуточное соединение 21. (S)-2-Бром-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамид
Добавляли одной порцией DIPEA (0,679 мл, 3,89 ммоль) к 3-(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-амину, промежуточному соединению 11 (200 мг, 0,49 ммоль) и (S)-2-бромпропановой кислоте (149 мг, 0,97 ммоль) в DMF (3 мл) при 25°C. Полученный раствор охлаждали до -40°C и добавляли по каплям циклический ангидрид 1пропанфосфоновой кислоты (619 мг, 0,97 ммоль) при -40°C и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (25 мл) и промывали солевым раствором (2х50
- 26 037067 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением смеси MeOH/DCM 1:20 в качестве элюента с получением (S)-2-бром-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7ил)пропанамида (224 мг, 84%) в виде коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,86 (d, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 4,78-4,90 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,38 - 7,52 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,25-8,34 (m, 2H), 9,21 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 11,37 (s, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=546.
Промежуточное соединение 22. (R)-2-(4-Метилпиперазин-1-ил)пропановой кислоты дигидрохлорид Стадия 1.
Помещали (S)-метил-2-гидроксипропаноат (250 г, 2,40 моль), DCM (1500 мл) и 2,6-диметилпиридин (656,7 г, 6,13 моль) в 4-горлую круглодонную колбу объемом 3000 мл и смесь охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (630 г, 2,23 моль) при перемешивании при -78°C и затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (1000 мл), промывали с помощью 1 М HCl (3x500 мл) и солевого раствора (1x500 мл). Органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Затем остаток добавляли по каплям в 4-горлую круглодонную колбу объемом 3000 мл с перемешиваемым содержимым, содержащую 1-метилпиперазин (213,3 г, 2,13 моль), DCM (800 мл), воду (400 мл) и карбонат калия (491,3 г, 3,53 моль), при 0°C. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляли с помощью DCM (500 мл). Полученную смесь промывали водой (1x500 мл) и солевым раствором (500 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии на силикагеле с применением градиента от 17 до 50% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы с получением (R)-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноата (226 г, 68%) в виде светло-желтого масла. Масса/заряд (ES+), [М+Н]+=187.
Стадия 2
В 4-горлую круглодонную колбу объемом 3000 мл помещали хлороводород (2000 мл, 60,34 моль, 6 моль/л) с последующим помещением (R)-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноата (226 г, 1,21 моль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°C и затем концентрировали in vacuo. Полученную смесь разбавляли ацетонитрилом (1000 мл) и твердое вещество собирали посредством фильтрации. Продукт перекристаллизовывали (x5) при комнатной температуре из этанола (1 г/20 мл) с получением (R)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропановой кислоты дигидрохлорида (124 г, 42%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 1,69-1,71 (d, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,83 (m, 8H), 4,35-4,42 (m, 1Н). масса/заряд (ES+), [М+Н]+=173.
Промежуточное соединение 23. (R)-Метил-2-((S)-3,4-диметилпиперαзин-1-ил)пропаноат
Добавляли 2,6-диметилпиридин (0,672 мл, 5,77 ммоль) в охлажденный до -78°C раствор (S)-метил2-гидроксипропаноата (500 мг, 4,81 ммоль) в DCM (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (0,974 мл, 5,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, охлаждение удаляли и обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры в течение 30 мин. Раствор промывали с помощью 1 М HCl (водн.) (20 мл), высушивали с применением разделителя фаз и затем медленно добавляли в смесь (S)-1,2диметилпиперазина дигидрохлорида (0,944 г, 5,05 ммоль), суспендированного в DCM (10 мл), и раствора карбоната калия (1,993 г, 14,42 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Фазы разделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором (25 мл), высушивали с применением разделителя фаз и выпаривали in vacuo с получением (R)-метил-2-((S)-3,4диметилпиперазин-1-ил)пропаноата (0,726 г, 75%) в виде светло-оранжевого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,05 (d, 3H), 1,29 (d, 3H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,25-2,37 (m, 4H), 2,46 (t, 1Н), 2,69-2,83 (m, 3H), 3,28 (q, 1H), 3,70 (s, 3H).
Процедуру, описанную выше, повторяли с применением указанного амина с получением промежуточного соединения 24, описанного в табл. 8.
Таблица 8
| Промежуточное соединение | Исходный амин | 'll ЯМР δ (500 МГц, CDC13) | Масса/зар ЯД (ES+), [М+Н]+ | Выход, % |
| 24а (К)-Метил-2-((38,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил)пропаноат | ИЗ fsT 2xHCI | 1,03 (d, 6Н), 1,25 (d, ЗН), 2,30 (s, ЗН), 2,36 - 2,46 (ш, 2Н), 2,60 (d, 2Н), 2,76 - 2,88 (ш, 2Н), 3,27 (q, 1Н), 3,68 (s, ЗН). | н. д. | 91 |
Промежуточное соединение 25. (R)-2-((S)-3,4-Диметилпиперαзин-1-ил)пропановой кислоты дигидрохлорид
Перемешивали (R)-метил-2-((S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)пропаноат, промежуточное соединение
- 27 037067 (726 мг, 3,62 ммоль), в 6 М HCl (6 мл, 36,00 ммоль) при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч (реакция прекращалась). Добавляли воду (6 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель концентрировали in vacuo. Остаток суспендировали в ацетонитриле и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и высушивали in vacuo с получением (R)-2-((S)-3,4диметилпиперазин-1-ил)пропановой кислоты дигидрохлорида (626 мг, 66,6%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 1,33 (d, 3H), 1,37-1,48 (m, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,07-3,23 (m, 1H), 3,28-3,85 (m, 7H).
Процедуру, описанную выше, повторяли с применением указанного исходного промежуточного соединения с получением промежуточного соединения 26, описанного в табл. 9.
Таблица 9
| Промежуточное соединение | Исходное промежуточное соединение | ^ЯМРб (500 МГц, D2O) | Масса/зар ЯД (ES+), [М+Н]+ | Выход, % |
| 26а (R)-2-((3S,5S)-3,4,5Триметилпиперазин-1 ил)пропановой кислоты дигидрохлорид | 24 | 1,3 - 1,47 (m, 9Н), 2,82 (s, ЗН), 3,05 - 4,05 (m, 7Н). | н. д. | 91 |
а Остаток растворяли в смеси вода/ацетонитрил и высушивали посредством сублимации. Остаточное полутвердое вещество суспендировали в ацетонитриле и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и высушивали in vacuo.
Промежуточное соединение 27. (R)-2-((R)-2,4-Диметилпиперазин-1-ил)пропановой кислоты дигидрохлорид
Стадия 1.
Добавляли 2,6-диметилпиридин (0,868 мл, 7,45 ммоль) в охлажденный до -78°C раствор (S)-метил2-гидроксипропаноата (0,646 г, 6,21 ммоль) в DCM (10 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (1,259 мл, 7,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, охлаждение удаляли и обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры, и ее перемешивали в течение 1 ч. Раствор промывали с помощью 1 М HCl (водн.) (20 мл), высушивали с помощью разделителя фаз и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли в суспензию (R)-1,3-диметилпиперазина дигидрохлорида (1,22 г, 6,52 ммоль) и карбоната калия (2,57 г, 18,63 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°C в атмосфере N2 в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и фильтрат выпаривали in vacuo. Остаток растворяли в DCM (10 мл) и 8% NaHCO3 (водн.) (10 мл), встряхивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (10 мл). Объединенные экстракты высушивали с применением разделителя фаз и выпаривали in vacuo с получением (R)-метил-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1ил)пропаноата (0,589 г, 47,4%, de 80%) в виде бледного масла.
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 0,94 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 1,82 (t, 1Н), 2,03 (t, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,372,55 (m, 3H), 2,55-2,67 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,66-3,74 (m, 1H). (описан присутствующий в наибольшем количестве диастереоизомер)
Стадия 2.
Растворяли (R)-метил-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)пропаноат (589 мг, 2,94 ммоль) в 6 М HCl (водн.) (5 мл, 30,00 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали in vacuo с получением полутвердого остатка. В остаток добавляли диэтиловый эфир, перемешивали в течение 30 мин. и твердое вещество отфильтровывали и высушивали in vacuo с получением (R)-2-((R)-2,4-диметилпиперaзин-1ил)пропановой кислоты дигидрохлорида (623 мг, 82%) в виде бледного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 1,32 (d, 3H), 1,41 (d, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,08-3,91 (m, 7H), 4,25-4,51 (m, 1Н). (описан присутствующий в наибольшем количестве диастереоизомер)
Промежуточное соединение 28. Метил-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноат
Суспендировали 1-метилпиперазин (100 г, 988,4 ммоль) и карбонат калия (164 г, 1186 ммоль) в сухом ацетонитриле (800 мл) в атмосфере азота. Добавляли метил-2-бром-3-метоксипропаноат (201 г, 988,4 ммоль) во взвесь при 50-60°C в течение периода времени, составляющего 40 мин. Полученную смесь нагревали в атмосфере азота при 61°C в течение 23 ч и затем охлаждали до 20°C. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат выпаривали с получением масляного остатка, который растворяли в 1 М HCl (1000 мл). Затем регулировали рН до 1 с помощью 4 М HCl (~300 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (200 мл). Повышали основность водного раствора с помощью насыщенного раствора Na2CO3 (1000 мл) до достижения рН 9 и экстрагировали с помощью DCM (2x500 мл). Затем повы
- 28 037067 шали рН водной фазы до 10-11 с помощью гидроксида натрия и полученное экстрагировали с помощью DCM (2x500 мл). Четыре органические фазы объединяли и выпаривали in vacuo с получением метил-3метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноата (181 г, 85%).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,07 (s, 3H), 2,14-2,34 (m, 4H), 2,39-2,52 (m, 4H), 3,14 (s, 3H), 3,22 (dd, 1Н), 3,42 (dd, 1H), 3,48-3,56 (m, 4H).
Промежуточное соединение 29. Метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноат
Добавляли карбонат калия (1,987 г, 14,38 ммоль) к метил-2-бромпропаноату (2,041 г, 12,22 ммоль) и 1-метилпиперазину (1,20 г, 11,98 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при 20°C в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 ч. Смесь ярко-оранжевого цвета охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали. Раствор оранжевого цвета концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и фильтровали. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноата, (2,2 г, 99%) в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,23 (dd, 3H), 2,21 (d, 3H), 2,28-2,65 (m, 8H), 3,16-3,27 (m, 1H), 3,63 (s, 3H). масса/заряд (ES+), [М+Н]+=187.
Процедуру, описанную выше, повторяли с применением указанных реагентов с получением промежуточных соединений 30-44, описанных в табл. 10.
Таблица 10
| Промежуточное соединение | 2Бромацетат | Амин | Ίΐ ЯМР δ (500 МГц, CDClj) | Масса /заряд (ES+), [М+Н ]+ | Выход, % |
| 30а Этил-2-(4метилпиперазин-1 ил)бутаноат | Этил-2бромбутано ат | О N | (400 МГц) 0,91 (1, ЗН), 1,28 (t, ЗН), 1,58 - 1,83 (ш, 2Н), 2,28 (s, ЗН), 2,32 - 2,75 (ш, 8Н), 3,05 (dd, 1Н), 4,17 (q, 2Н). | н. д. | 96 |
| 31”,с Этил-2-((38,58)3,4,5триметилпиперазин -1-ил)бутаноат | Этил-2бромбутано ат | 2хНС1 | 0,87 - 1,10 (ш, 9Н), 1,15 - 1,35 (ш, ЗН), 1,58 - 1,79 (ш, 2Н), 2,20 - 2,37 (ш, 4Н), 2,45 (dd, 1Н), 2,55 2,66 (ш, 1Н), 2,69 2,89 (ш, ЗН), 2,90 3,15 (ш, 1Н), 3,50 (s, 2Н), 4,07 - 4,24 (ш, 2Н). | 243 | 89 |
| 32b’d Метил-З-метокси2-((3S, 58)-3,4,5триметилпиперазин -1-ил)пропаноат | Метил-2бром-3метоксипро паноат | 1 psi (sT 2xHCI | 0,95 - 1,10 (ш, 6Н), 2,29 (s, ЗН), 2,35 2,50 (ш, 2Н), 2,55 2,90 (ш, 4Н), 3,25 3,50 (ш, 4Н), 3,50 3,80 (ш, 5Н) | 245 | 88 |
- 29 037067
| 33е (2S,6S)-mpemБутил-4-(1метокси-1оксопропан-2-ил)2,6диметилпиперазин1-карбоксилат | Метил-2бромпропан оат | Вос | 1,23-1,31 (m, 9H), 1,42-1,51 (m, 9H), 2,33 - 2,47 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,27 - 3,36 (m, 1H), 3,69 (d, 3H), 3,82 - 3,92 (m, 2H). | H. д. | 91 |
| 34 (2К,6К)-третБутил-4-( 1 -этокси1 -оксобутан-2-ил)- 2,6- диметилпиперазин1-карбоксилат | Этил-2бромбутано ат | Вос | (400 МГц) 0,87 - 1,06 (m, 3H), 1,19 1,37 (m, 9H), 1,38 1,53 (m, 9H), 1,54 1,97 (m, 2H), 2,31 2,52 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,97-3,14 (m, 1H), 3,48 - 3,94 (m, 2H), 4,05 - 4,29 (m, 2H). Смесь диастереоизомеров | 329 | 91 |
| 35а (2R,6R)-mpemБутил-2,6диметилпиперазин1-карбоксилат | Метил-2бром-3метоксипро паноат | Вос 1 VV [fR) tqil ^БГ | H. д. | 331 | 98 |
| 36е Метил-2-((8)-2,4- диметилпиперазин1-ил)пропаноат | Метил-2бромпропан оат | Q. N ''' 2xHCI | (DSMO-d6) 0,92 0,99 (m, 6H), 1,06 (d, ЗН), 1,17 (d, ЗН), 1,64 (t, 1H), 1,78 1,85 (m, 1H), 1,85 1,92 (m, 1H), 1,99 2,07 (m, 1H), 2,08 2,12 (m,6H), 2,262,33 (m, 1H), 2,38 - | 201 | 95 |
| 2,44 (m, 1H), 2,44 2,54 (m, 3H), 2,55 2,65 (m, 4H), 2,73 2,77 (m, 1H), 3,61 (s, 6H), 3,65 - 3,77 (m, 2H). Смесь диастереоизомеров |
- 30 037067
| 37f Метил-2-((8)-2,4диметилпиперазин1-ил)бутаноат | Метил-2бромбутано ат | N 2хНС1 | (DMSO-d6) 0,77 0,87 (ш, 6Н), 0,97 (t, 6Н), 1,45 - 1,72 (ш, 5Н), 1,82- 1,97 (ш, 2Н), 2,09 (d, 6Н), 2,22 - 2,3 (ш, 1Н), 2,3 -2,38 (ш, 1Н), 2,382,44 (ш, 1Н), 2,44 2,66 (ш, 6Н), 2,66 2,77 (ш, ЗН), 3,47 (t, 1Н), 3,61 (d, 6Н). Смесь диастереоизомеров | 215 | 47 |
| 38 Метил-2-((8)-2,4диметилпиперазин1-ил)-3метоксипропаноат | Метил-2бром-3метоксипро паноат | N ''' 2хНС1 | Н. д. | 231 | 30 |
| 39е Метил-2-((К)-2,4диметилпиперазин1 -ил)пропаноат | Метил-2бромпропан оат | с!к 2хНС1 | (DSMO-d6) 0,91 0,99 (m, 6Н), 1,06 (d, ЗН), 1,17 (d, ЗН), 1,64 (t, 1Н), 1,82 (t, 1H), 1,85 - 1,93 (m, 1H), 2,03 (t, 1H), 2,10 (d, 6H), 2,25 - 2,34 (m, 1H), 2,38 - 2,44 (m, 1H), 2,44 - 2,54 (m, 3H), 2,54 - 2,67 (m, 4H), 2,72 - 2,79 (m, 1H), 3,61 (s, 6H), 3,66 - 3,79 (m, 2H). Смесь диастереоизомеров | 201 | 47 |
- 31 037067
| 40ef Метил-2-((К)-2,4диметилпиперазин1-ил)бутаноат | Метил-2бромбутано ат | ά 2xHCI | (DMSO-d6) 0,76 0,87 (m, ЗН), 0,97 (t, ЗН), 1,45-1,71 (m, 2Н), 1,8 - 1,97 (m, 1Н), 2,09 (d, ЗН), 2,2 - 2,38 (m, 1H), 2,38 2,77 (m, 5H), 3,27 3,51 (m, 1H), 3,61 (d, 3H). Смесь диастереоизомеров | H. д. | 46 |
| 41М Метил-2-((К)-2,4диметилпиперазин1-ил)-3метоксипропаноат | Метил-2бром-3метоксипро паноат | ά 2xHCI | (DMSO-d6) 0,98 (dd, 3H), 1,61-1,69 (m, 1H), 1,85 - 1,93 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,31 -2,39 (m, 1H), 2,39 - 2,68 (m, 3H), 2,71 -2,79 (m, 1H), 3,21 - 3,24 (m, 3H), 3,43 (dd, 1H), 3,55 3,71 (m, 4H), 3,76 (dd, 1H). Смесь диастереоизомеров | H. д. | 58 |
| 42е Метил-2-(4-метил1,4-диазепан-1ил)пропаноат | Метил-2бромпропан оат | О | 1,29 (d, ЗН), 1,71 1,87 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,46 - 2,55 (m, 1H), 2,56 - 2,66 (m, 3H), 2,73 - 2,82 (m, 2H), 2,83 - 2,92 (m, 2H), 3,44 (q, 1H), 3,68 (s, 3H). | H. д. | 86 |
| 43а Этил-2-(4-метил1,4-диазепан-1ил)бутаноат | Этил-2бромбутано ат | (400 МГц) 0,95 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,55 - 1,93 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,47 - 3,00 (m, 8H), 3,13 (t, 1H), 4,15 (q, 2H). | H. д. | 88 | |
| 44 Метил-З-метокси2-(4-метил-1,4диазепан-1ил)пропаноат | Метил-2бром-3метоксипро паноат | 6 | (300 МГц) 1,76-1,86 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,53 - 2,57 (m, 1H), 2,62 - 2,67 (m, 3H), 2,83 - 2,99 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,53 3,56 (m, 1H), 3,63 3,70 (m, 1H), 3,71 3,76 (m, 4H). | 231 | 97 |
а Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл). Реакционную смесь фильтровали через целит. Растворитель удаляли посредством перегонки в вакууме. Реакционную смесь разбавляли с помощью Et2O (50 мл). Реакционную смесь фильтровали через целит. Растворитель удаляли посредством перегонки под вакуумом.
b Применяли 3 экв. карбоната калия.
с Реакционную смесь фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь повторно растворяли в ЕА и промывали с помощью HCl. Водные слои объединяли и их рН регулировали до 8 с помощью Na2CO3. Водную фазу промывали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и выпаривали in vacuo.
d Реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Остаток разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), фильтровали через целит и фильтрат выпаривали in vacuo.
е Применяли 2 экв. карбоната калия.
f После концентрирования фильтрата. Остаток растворяли в DCM (150 мл), повторно экстрагировали с помощью 0,1 М HCl (водн.) (200 мл) и фазы разделяли. Водную фазу промывали с помощью DCM (150 мл) и затем повышали ее основность путем добавле
- 32 037067 ния K2CO3 (насыщ.) до достижения рН 10. Затем соединение экстрагировали с помощью DCM (3x125 мл) и выпаривали in vacuo.
Промежуточное соединение 45. 2-(4-Метилпиперазин-1-ил)пропановой кислоты дигидрохлорид
Добавляли по каплям метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноат, промежуточное соединение 29 (6,00 г, 32,21 ммоль), в 6 М HCl (70 мл, 420,00 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали с помощью DCM (2x2000 мл). Водную фазу удаляли при пониженном давлении с получением 2-(4-метилпиперазин-1ил)пропановой кислоты дигидрохлорида (6,00 г, 76%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1,54 (d, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,47-3,90 (m, 8H), 4,25-4,45 (m, 1H), 12,21 (bs, 1H). масса/заряд (ES+), [М+Н]+=173.
Процедуру, описанную выше, повторяли с применением указанного исходного промежуточного соединения с получением промежуточных соединений 46-47, описанных в табл. 11.
Таблица 11
| Промежуточное соединение | Исходное промежуточное соединение | 'НЯМРо (500 МГц, D2O) | Масса/зар ЯД (ES+), [М+Н]+ | Выход, % |
| 46a 2-((R)-2,4- Диметилпиперазин-1 ил)бутановой кислоты дигидрохлорид | 40 | 0,80-1,01 (ш, ЗН), 1,17-1,48 (ш, ЗН), 1,6-2,03 (ш, 2Н), 2,87 (d, ЗН), 3,05-4,15 (ш,8Н). Способных к обмену протонов не наблюдали | н. д. | 87 |
| 47а 2-(4-Метил-1,4-диазепан-1 ил)пропановой кислоты дигидрохлорид | 42 | 1,47 (d, ЗН), 2,15-2,29 (ш, 2Н), 2,85 (s, ЗН), 3,4-3,8 (ш, 8Н), 4,10 (q, 1Н). Способных к обмену протонов не наблюдали | Н. д. | 37 |
а Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали in vacuo. Остаток суспендировали в ацетонитриле или диэтиловом эфире и перемешивали при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали in vacuo.
Промежуточное соединение 48. 3-Метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноат лития
Добавляли раствор гидроксида лития (0,321 г, 13,39 ммоль) в воде (5 мл) в раствор метил-3метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноата, промежуточного соединения 28 (1,93 г, 8,92 ммоль), в THF (5 мл). Добавляли несколько капель МеОН до тех пор, пока реакционная смесь не становилась прозрачной. Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 24 ч. Органические вещества выпаривали in vacuo. Остаток разбавляли водой и лиофилизировали (x3) с получением 3-метокси-2-(4-метилпиперазин1-ил)пропаноата лития (1,92 г, 103%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 2,06 (s, 3H), 2,48 (bs, 8Н), 2,99 (t, 1Н), 3,20 (s, 3H), 3,46-3,57 (m, 2H).
Процедуру, описанную выше, повторяли с применением указанного исходного промежуточного соединения с получением промежуточных соединений 49-59, описанных в табл. 12.
- 33 037067
Таблица 12
| Промежуточное соединение | Исходное промежуточное соединение | 'll ЯМР δ (500 МГц, D2O) | Масса/зар ЯД (ES+), [M+H]+ | Выход, % |
| 49а’ь 2-((3S,5S)-3,4,5- Триметилпиперазин-1 ил)бутаноат лития | 31 | 0,75 - 1,10 (m, 9Н), 1,22- 1,66 (m, 2Н), 2,00 - 2,45 (m, 5Н), 2,45 - 2,75 (m, 5Н). | 215 | колич. |
| 50а’ь’с 3-Метокси-2-((38,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил)пропаноат лития | 32 | 0,88 (dd, 6Н), 2,11 (s, ЗН), 2,18 - 2,37 (m, 2Н), 2,43 - 2,90 (m, 4Н, 3,18 (d, ЗН), 3,30 3,59 (m, ЗН). | H. д. | колич. |
| 51de 2-((S)-2,4Диметилпиперазин-1 ил)пропаноат лития | 36 | (DMSO-d6) 0,9 - 1,01 (m, 9Н), 1,04 (d, ЗН), 1,72 (t, 1Н), 1,85 - 1,98 (m, 2H), 2,08 (d, 6H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2,26-2,35 (m, 1H), 2,39 - 2,72 (m, 7H), 2,72-2,81 (m, 1H), 3,06 - 3,23 (m, 3H). Смесь диастереоизомеров | 187 | колич. |
| 52d’e 2-((S)-2,4Диметилпиперазин-1 ил)бутаноат лития | 37 | 201 | колич. | |
| 53a’f 2-((R)-2,4Диметилпиперазин-1 ил)пропаноат лития | 39 | (DMSO-d6) 0,86 - 0,98 (m, 9H), 1,02 (d, 3H), 1,3 - 1,48 (m, 1H), 1,70 (t, 1H), 1,821,97 (m, 2H), 2,08 (d, 6H), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,31 (t, 1H), 2,38 - 2,72 (m, 6H), 2,72 2,82 (m, 1H), 3,06 - 3,2 (m, 3H). Смесь диастереоизомеров | Η. д. | колич. |
| 54b’d’e’g 2-((R)-2,4- Диметилпиперазин-1 -ил)3-метоксипропановой кислоты дигидрохлорид | 41 | 217 | колич. | |
| 55 2-((3S,5S)-4-(mpemБутоксикарбонил) -3,5 диметилпиперазин-1 ил)пропаноат лития | 33 | 1,17 (dd, ЗН), 1,2- 1,31 (m, 6H), 1,36 - 1,47 (m, 9H), 2,40 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 2,58 2,71 (m, 2H), 2,85 - 3,01 (m, 1H), 3,82 - 3,94 (m, 2H). | Η. д. | колич. |
| 56 2-((3 R,5R)-4-(mpemБутоксикарбонил) -3,5 диметилпиперазин-1 ил)бутаноат лития | 34 | (400 МГц) 0,67 - 0,89 (m, 3H), 1,05 - 1,22 (m, 6H), 1,26 - 1,38 (m, 9H), 1,38 - 1,76 (m, 2H), 2,31 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 2,50 - 2,63 (m, 1H), 2,63 - 2,75 (m, 1H), 3,72 - 3,84 (m, 2H). | 301 | 98 |
| 57a’f’h 2-((3R,5R)-4-(mpemБутоксикарбонил) -3,5 диметилпиперазин-1 -ил)-3метоксипропаноат лития | 35 | (DMSO-d6) 1,11 - 1,23 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 2,33-2,49 (m, 2H), 2,60 - 2,75 (m, 2H), 2,82-3,10 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,32 - 3,62 (m, 2H), 3,63 3,75 (m, 2H). | 317 | 97 |
| 58а’с 2-(4-Метил-1,4-диазепан-1 ил)бутаноат лития | 43 | (400 МГц, DMSO-d6) 0,87 (t, 3H), 1,35 - 1,53 (m, 1H), 1,57 1,80 (m, 3H), 2,25 (3 H, s), 2,40 - 2,65 (m, 4H), 2,70 - 2,93 (m, 5H). | Η. д. | КОЛИЧ. |
| 59a’f 3-Метокси-2-(4-метил-1,4диазепан- 1 -ил)пропаноат лития | 44 | (300 МГц) 1,63 - 1,74 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,50-2,65 (m, 4H), 2,74 - 2,86 (m, 4H), 3,17 3,31 (m, 4H), 3,50-3,60 (dd, 2H). | 217 | 95 |
а Применяли смесь THF/MeOH 1:1 в качестве растворителя. b Применяли 3 экв. LiOH.
с Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл). Водный слой промывали с помощью EtOAc или диэтиловым эфиром и лиофилизировали.
- 34 037067 d Применяли МеОН в качестве растворителя.
е Температура реакции: 50°C f Температура реакции: 60°C.
g Добавляли 1 М HCl (10 мл) в реакционную смесь, которую затем лиофилизировали.
h Применяли 2 экв. LiOH.
Промежуточное соединение 60. (S)-Метил-3-этокси-2-гидроксипропаноат
Добавляли трифлат магния (1,577 г, 4,90 ммоль) к (S)-метилоксиран-2-карбоксилату (2,00 г, 19,59 ммоль), растворенному в этаноле (10 мл), при 25°C в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 30 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (25 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением смеси EtOAc/петролейный эфир 1:1 с получением (S)-метил-3-этокси-2гидроксипропаноата (1,788 г, 61,6%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,20 (t, 3H), 2,46 (bs, 1Н), 3,45-3,67 (m, 2H), 3,74 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,19-4,41 (m, 1H). масса/заряд (ES+), [М+Н]+=203.
Промежуточное соединение 61. (S)-Метил-3-этокси-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)пропаноат
Добавляли 2,6-диметилпиридин (1,643 мл, 14,11 ммоль) к (S)-метил-3-этокси-2гидроксипропаноату, промежуточному соединению 60 (1,9 г, 12,82 ммоль), в DCM (30 мл) при -78°C в атмосфере азота. После поддержания снова полного охлаждения добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (2,341 мл, 14,11 ммоль) посредством шприцевого насоса в течение 1 часа. Полученный раствор перемешивали при -78°C в течение 30 мин с последующим охлаждением до комнатной температуры и перемешиванием в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (100 мл), промывали с помощью 1 М HCl (75 мл) и органическую фазу высушивали под вакуумом с получением (S)-метил-3-этокси-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)nропаноата (3,30 г, 92%) в виде светло-коричневого масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,23 (t, 3H), 3,48-3,75 (m, 2H), 3,82-4,01 (m, 3H), 4,23-4,46 (m, 2H), 5,225,36 (m, 1H).
Промежуточное соединение 62. (R)-Метил-3-этокси-2-(4-метилnиперазин-1-ил)пропαноат
Растворяли карбонат калия (3,26 г, 23,55 ммоль) в воде (420 мл) и добавляли по каплям в раствор (S)-метил-3-этокси-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)пропаноата, промежуточного соединения 61 (3,3 г, 11,78 ммоль), и 1-метилпиперазина (1,769 г, 17,66 ммоль) в DCM (15 мл) при 0°C в течение периода времени, составляющего 5 минут. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (500 мл) и промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением смеси петролейный эфир/EtOAc 1:1 с получением (R)-метил-3-этокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропαноата (2,40 г, 88%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,18 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36-2,60 (m, 4H), 2,60-2,79 (m, 4H), 3,35-3,60 (m, 3H), 3,61-3,84 (m, 4H), 4,21 (q, 1H).
масса/заряд (ES+), [М+Н]+=231.
Промежуточное соединение 63. (R)-3-Этокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноат лития
Добавляли гидроксид лития (204 мг, 8,51 ммоль) в воде (6 мл) к (R)-метил-3-этокси-2-(4метилпиперазин-1-ил)пропаноату, промежуточному соединению 62 (980 мг, 4,26 ммоль), в смеси THF/MeOH 1:1 (12 мл) при 25°C. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью МеОН (50 мл), промывали петролейным эфиром (2x50 мл) и выпаривали in vacuo с получением (R)-3-этокси-2-(4метилпиперазин-1-ил)пропановой кислоты (421 мг, 45,7%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,19 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,34-2,78 (m, 8H), 2,97-3,08 (m, 1H), 3,42-3,59 (m, 2H), 3,70 (dd, 1H), 3,76 - 3,87 (m, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=217.
Промежуточное соединение 64. 3-(Бензилокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноат натрия
Стадия 1.
В круглодонной колбе, оснащенной термометром, растворяли (S)-2-амино-3-(бензилокси)пропановую кислоту (3,00 г, 15,37 ммоль) в серной кислоте (18,44 мл, 36,88 ммоль) и охлаждали на ледяной бане до 0°C. Небольшими порциями добавляли раствор нитрита натрия (1,696 г, 24,59 ммоль) в воде (10 мл) в течение 60 мин, при этом внутреннюю температуру поддерживали ниже 3°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C и медленно обеспечивали ее нагревание до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли NaOH (50%, водн., вес./вес., 2,8 мл) до достижения рН 4. Затем добавляли этилацетат (25 мл) и реакционную смесь энергично перемешивали, при этом понижали рН до рН 3 путем добавления 2 М H2SO4 (водн.). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3x25 мл). Объединенные органические фазы высушивали с помощью MgSO4, фильтровали через разделитель фаз и концентрировали in vacuo с получением (S)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропαновой кислоты (2,55 г, 85%,
- 35 037067 ее 98,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 3,78 (dd, 1Н), 3,83 (dd, 1H), 4,37 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 7,28-7,4 (m, 5H). Способных к обмену протонов не наблюдали.
Стадия 2.
Добавляли по каплям ацетилхлорид (4,28 мл, 60,14 ммоль) в охлажденный на ледяной бане до 0°C метанол (14 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин и затем переносили в раствор (S)-3(бензилокси)-2-гидроксипропановой кислоты (2,36 г, 12,03 ммоль) в метаноле (14,00 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Добавляли триметилортоформиат (2,66 мл, 24,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage® KP-SIL 50 г с применением 50% EtOAc в гептане на 12 CV в качестве подвижной фазы. Соединение выявляли с применением длины волны 257 нм. Продукт собирали и выпаривали in vacuo с получением (S)-метил-3-(бензилокси)-2-гидроксипропаноата (1,94 г, 77%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 3,04 (d, 1Н), 3,76 (d, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,31-4,36 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 7,27-7,37 (m, 5H).
Стадия 3.
Добавляли по каплям трифлатный ангидрид (1,543 мл, 9,13 ммоль) в охлажденный на ледяной бане до 0°C раствор (S)-метил-3-(бензилокси)-2-гидроксипропаноата (1,92 г, 9,13 ммоль) и DIPEA (1,595 мл, 9,13 ммоль) в толуоле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин и затем охлаждали до -78°C. Добавляли смесь 1-метилпиперазина (1,013 мл, 9,13 ммоль) и DIPEA (1,595 мл, 9,13 ммоль) в толуоле (20 мл) (температуру поддерживали ниже -70°C). Реакционную смесь перемешивали при охлаждении в течение ночи, и в это время охлаждающая баня достигала температуры -40°C. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры, ее фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage® KPSIL 50 г с применением 66% EtOAc в гептане на 12 CV с последующим применением 0,2 М NH3 в МеОН на 10 CV в качестве подвижной фазы. Продукт выявляли с применением длины волны 250 нм. Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали in vacuo с получением (И)-метил-3-(бензилокси)-2-(4метилпиперазин-1-ил)пропаноата (1,32 г, 66%, ее 96,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 2,42 (s, 3H), 2,5-2,71 (m, 4H), 2,71-2,83 (m, 4H), 3,49 (t, 1H), 3,66-3,74 (m, 4H), 3,78 (dd, 1H), 4,53 (dd, 2H), 7,24-7,39 (m, 5H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=293,6.
Стадия 4.
Растворяли (R)-метил-3-(бензилокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноат (308 мг, 1,05 ммоль) в метаноле (1,5 мл) и 1 М водн. растворе гидроксида натрия (1,05 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество 1 М раствора гидроксида натрия (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч при комнатной температуре и 3 ч при 45°C. Затем обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры и ее разбавляли водой (5 мл) и лиофилизировали с получением неочищенного 3-(бензилокси)-2-(4-метилпиперазин-1ил)пропаноата натрия (356 мг) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 2,10 (s, 3H), 2,16-2,34 (m, 4H), 2,52-2,63 (m, 4H), 2,91 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 4,39-4,48 (m, 2H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 4H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=279,2.
Промежуточное соединение 65. 2-(4-Метилпиперазин-1-ил)бутаноат лития
Добавляли гидроксид лития (0,335 г, 14,00 ммоль) к этил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутаноату, промежуточному соединению 30 (2,00 г, 9,33 ммоль), в THF (6 мл), воде (6 мл) и МеОН (1 мл) в атмосфере азота. Полученную суспензию перемешивали при 40°C в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток разбавляли водой (10 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (2x10 мл) и водный слой высушивали посредством сублимации с получением 2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутаноата лития (1,680 г, 97%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,82 (t, 3H), 1,38-1,68 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,16-2,48 (m, 4H), 2,492,67 (m, 5H).
Промежуточное соединение 66. 2-(4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пропаноат лития
Стадия 1.
Добавляли карбонат калия (0,890 г, 6,44 ммоль) к метил-2-бромпропаноату (0,897 г, 5,37 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилату (1,00 г, 5,37 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при 20°C в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), фильтровали через целит и фильтрат выпаривали in vacuo. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл). Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат выпаривали in vacuo с получением трет-бутил-4-(1-метокси-1-оксопропан-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,80 г, 123%) в виде бесцветного масла, которое переносили непосредственно на следующую стадию.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 1,33 (d, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,45-2,75 (m, 4H), 3,25-3,60 (m, 5H), 3,72 (s, 3H).
- 36 037067 масса/заряд (ES+), [М+Н]+=273.
Стадия 2.
Добавляли раствор гидроксида лития (0,158 г, 6,61 ммоль) в воде (5 мл) в перемешиваемый раствор трет-бутил-4-(1-метокси-1-оксопропан-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,80 г, 6,61 ммоль) в смеси THF/MeOH 1:1 (10 мл). Полученный раствор перемешивали при 60°C в течение 4 ч. Растворитель выпаривали in vacuo. Остаток разбавляли водой (15 мл) и лиофилизировали с получением 2-(4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пропаноата лития (1,60 г, 91%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, D2O) 1,13 (d, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,40-2,55 (m, 4H), 2,89 (q, 1H), 3,26-3,47 (m, 4H). масса/заряд (ES+), [М+Н]+=259.
Пример 1. (R)-N-(3-(2-((2-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)пропанамид
Добавляли карбонат калия (101 мг, 0,73 ммоль) к (S)-2-бром-N-(3-(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамиду, промежуточному соединению 21 (200 мг, 0,37 ммоль) и 2-(пиперазин-1-ил)этанолу в DMF (5 мл) при 0°C в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 18 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и выпаривали in vacuo. Продукт очищали с помощью препаративной ахиральной HPLC на колонке XBridge C18 OBD с применением градиента от 41 до 58% ацетонитрила в воде (0,05% NH3xН2О) в течение 7 мин. при расходе 30 мл/мин. Продукт собирали и выпаривали in vacuo с получением (R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пропанамида (100 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 1,47 (d, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,85-3,43 (m, 13H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,86 (t, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30-7,54 (m, 1H), 7,54-7,72 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,47 (bs, 1H), 8,58 (t, 1Н). масса/заряд (ES+), [M+H]+=596.
Пример 2. (R)-N-(3-(2-((2-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид
Добавляли одной порцией DIPEA (13,9 мл, 78,08 ммоль) к (R)-2-(4-метилпиперазин-1ил)пропановой кислоты дигидрохлориду, промежуточному соединению 22 (3,34 г, 13,64 ммоль) и 3-(2((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-амину, промежуточному соединению 11 (4,00 г, 9,72 ммоль), в DCM (70 мл) при 25°C. Полученный раствор перемешивали при 25°C в течение 10 мин. Затем добавляли по каплям циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, T3P (50 вес.%) (12,37 г, 19,44 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч и затем концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью С18-флэш-хроматографии с применением градиента от 5 до 60% МеОН в воде в качестве подвижной фазы. Очищенные фракции объединяли и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной хиральной HPLC на колонке ChiralCel OD-H (20x250 мм) с применением 40% EtOH в СО2 и при расходе 40 мл/мин. Энантиомеры выявляли с применением длины волны 220 нм. Собирали основной изомер (изомер 1) с получением (R)-N-(3-(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1ил)пропанамида (1,85 г, 30%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,26 (d, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,30-2,75 (m, 11H), 3,25 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 1Н), 6,97 (t, 1H), 7,30-7,48 (m, 2H), 7,48-7,65 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,23-8,40 (m, 2H), 9,16 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 11,38 (s, 1H).
19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -121,22. масса/заряд (ES+), [M+H]+=566.
Процедуру, описанную для примера 2, повторяли с применением указанных промежуточных соединений с получением примеров 3-5, описанных в табл. 17 ниже.
- 37 037067
Таблица 17
| Пример | Промежу точные соединен ИЯ | 1II ЯМР δ (300 МГц, MeOD) | 19F ЯМР δ (282 МГц, MeOD) | Масса/за ряд (ES+), [М+Н]+ | Выход, % |
| (R)-N-(3-(2-((3- (Этилсульфонил)-2фторфенил)амино)-5метилпиримидин-4-ил) 1Н-индол-7-ил)-2-(4метилпиперазин-1 ил)пропанамид | 15,22 | 1,22 (t, ЗН), 1,42 (d, ЗН), 2,33 (s, ЗН), 2,44 (s, ЗН), 2,51-2,90 (m, 8Н), 3,24 - 3,46 (ш, ЗН), 7,05 (t, 1Н), 7,15 (d, 1Н), 7,34 (t, 1Н), 7,48 - 7,60 (ш, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 8,13 (dd, 1Н), 8,28 (d, 1Н), 8,55 - 8,68 (m, 1Н). Способных к обмену протонов не наблюдали | -125,57 | 580 | 45 |
| ^b,d,g,f (R)-N-(3-(2-((3(Циклопропилсульфони л)-2фторфенил)амино)-5метилпиримидин-4-ил) 1Н-индол-7-ил)-2-(4метилпиперазин-1 ил)пропанамид | 16, 22 | (400 МГц) 0,99 (ш, 2Н), 1,161,27 (ш, 2Н), 1,40 (dd, ЗН), 2,33 (ш, ЗН), 2,39 - 2,47 (ш, ЗН), 2,48 - 2,90 (ш, 9Н), 3,33 3,45 (ш, 1Н), 6,95 - 7,08 (ш, 1Н), 7,08-7,18 (m, 1Н), 7,21 7,37 (т, 1Н), 7,43 - 7,58 (т, 1Н), 7,80 - 8,00 (т, 1Н), 8,05 8,17 (т, 1Н), 8,22-8,32 (т, 1Н), 8,50 - 8,63 (т, 1Н). Способных к обмену протонов не наблюдали | (376 МГц) -124,95 | 592 | 25 |
| 5b,d,e,f (R)-N-(3-(5-Xnop-2-((2фтор-3(метилсульфонил)фени л)амино)пиримидин-4ил)-1Н-индол-7-ил)-2(4-метилпиперазин-1 ил)пропанамид | 17, 22 | 1,40 (d, ЗН), 2,36 (s, ЗН), 2,50 2,90 (т, 8Н), 3,12 (s, ЗН), 3,40 (q, 1Н), 7,01 (t, 1Н), 7,14 (d, 1Н), 7,40 (t, 1Н), 7,63 - 7,72 (т, 1Н), 8,12 (d, 1Н), 8,34- 8,44 (т, 2Н), 8,51 (s, 1Н). Способных к обмену протонов не наблюдали | -123,46 | 586 | 18 |
а Добавляли T3P при комнатной температуре.
b Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния и повторно растворяли в EtOAc или DCM (50 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2x100 мл) и солевым раствором (2x100 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением смеси DCM/MeOH 10:1 или 20:1 в качестве элюента.
с Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хиральной HPLC на колонке ChiralPak IA (21,2x150 мм, 5 мкм) с применением 50% гексана (0,1% DEA) в IPA и при расходе 20 мл/мин. Соединение выявляли с применением значений длины волны 220 и 254 нм. Основной изомер собирали и выпаривали in vacuo.
d Длительность реакции: 2 ч.
е Очистка с помощью ахиральной препаративной HPLC на колонке XBridge C18 OBD с применением увеличивающегося градиента ацетонитрила в воде (0,05% ЫИ3хН2О).
f Хиральная очистка на колонке Phenomenex Lux 5 мк Cellulose-4, заполненная посредством AXIA, (250x21,2 мм, 5 мкм), с применением 50% гексана (0,1% DEA) в смеси EtOH/МеОН 35:15 и при расходе 20 мл/мин. в течение 30 мин. Изомеры выявляли с применением значений длины волны 254 и 220 нм. Основной изомер собирали и выпаривали in vacuo.
g Очистка с помощью ахиральной препаративной HPLC на колонке XBridge C18 OBD Prep (100 А, 5 мкм, 19x250 мм) с применением увеличивающегося градиента ацетонитрила в воде (0,1% FA) при расходе 20 мл/мин. Соединения выявляли при значениях длины волны 220 и 254 нм.
Пример 6 (S)-N-(3-(2-((2-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид
Изомер 2 из реакции в примере 2 собирали и выпаривали in vacuo. Остаток повторно очищали с помощью С18-флэш-хроматографии с применением градиента от 10 до 60% МеОН в воде (0,1% FA). Очищенные фракции выпаривали in vacuo. Остаток повторно очищали с помощью препаративной SFC на колонке ChiralCel OD-H (20x250 мм) с применением 40% EtOH в СО2 и при расходе 40 мл/мин. Изомеры
- 38 037067 выявляли с применением длины волны 220 нм. Изомер 2 собирали с получением (S)-N-(3-(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1ил)пропанамида (40 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,41 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,49-2,87 (m, 8H), 3,15 (s, 3H), 3,39 (q, 1Н), 7,02 (t, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H), 7,53-7,63 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,51-8,61 (m, 1H).
19F ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ -125,65. масса/заряд (ES+), [M+H]+=566.
Пример 7. (R)-N-(3-(2-((2-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-2-((3 S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)пропанамид
Стадия 1.
Растворяли (R)-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пропановой кислоты дигидрохлорид, промежуточное соединение 26 (113,0 мг, 0,42 ммоль) и ди-(1Н-имидазол-1-ил)метанон (127 мг, 0,78 ммоль) в DMF (3 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли 3-(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-амин, промежуточное соединение 20 (90,0 мг, 0,17 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры, ее разбавляли с помощью EtOAc (10,0 мл) и выливали в насыщ. Na2CO3 (30 мл). Фазы встряхивали, разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические экстракты фильтровали через разделитель фаз и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Waters Sunfire C18 ODB (5 мкм, 19x150 мм) с применением градиента от 5 до 95% ацетонитрила в 0,1 М НСО2Н (водн.), рН 3. Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением (R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-ил)-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пропанамида (125 мг, 104% (присутствовала вода)) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ -0,07 (s, 9H), 0,85-0,92 (m, 2H), 0,98 (d, 6H), 1,24 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,20-2,33 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,64 (d, 2H), 2,72-2,82 (m, 2H), 3,10 (q, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,45-3,57 (m, 2H), 5,68 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 8,16-8,22 (m, 2H), 8,28 (t, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,45 (s, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=724.
Стадия 2.
Растворяли (R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-ил)-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пропанамид (97,0 мг, 0,13 ммоль) в DCM (1,3 мл) и добавляли TFA (0,25 мл, 3,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и выливали в насыщ. NaHCO3 (10 мл). Фазы встряхивали, разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM (3x5 мл). Органические экстракты объединяли, фильтровали через разделитель фаз и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хиральной SFC на колонке Cellucoat (250x30 мм, 5 мкм) с применением смеси 35% EtOH/DEA 100:0,5 в CO2 при 120 бар и расходе 140 мл/мин. Продукт, соответствующий пику, выявляли при 270 нм. Продукт собирали и выпаривали in vacuo. Остаток повторно очищали с помощью SFC на колонке Waters ВЕН (5 мкм, 30x250 мм) с применением подвижной фазы, представляющей собой 20 мМ MeOH/NH3 в СО2. Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением (R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пропанамида, примера 7 (21 мг, 27%).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 0,98 (d, 6H), 1,28 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,21-2,35 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,62-2,69 (m, 2Н), 2,71-2,81 (m, 2Н), 3,19 (q, 1Н), 3,25 (s, 3H), 6,98 (t, 1H), 7,35-7,44 (m, 2H), 7,51-7,58 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,25-8,35 (m, 2H), 9,17 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 11,39 (s, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=594.
Пример 8. (R)-N-(3-(5-Фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-2-((3 S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)пропанамид
Растворяли (R)-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пропановой кислоты дигидрохлорид, промежуточное соединение 26 (199 мг, 0,73 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (91 мг, 0,56 ммоль) в DMF (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли 3-(5-фтор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-амин, промежуточное соединение 18 (202 мг, 0,49 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 3 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры. Добавляли DCM (25 мл) и органическую фазу промывали с помощью 8% NaHCO3 (3x25 мл), высушивали с применением разделителя фаз и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 мм) с применением градиента от 25 до 65% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин при расходе 100 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 229 нм. Продукт собирали и лиофилизировали с получением (R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)1Н-индол-7-ил)-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пропанамида, примера 8 (188 мг, 65%, de
- 39 037067
99,4%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 0,98 (d, 6H), 1,28 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,2-2,34 (m, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,7-2,81 (m, 2Н), 3,19 (q, 1H), 3,27-3,34 (m, 3H), 7,03 (t, 1H), 7,38-7,5 (m, 2H), 7,58-7,66 (m, 1H), 8,14-8,25 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 11,60 (s, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=598,3.
Пример 9. (R)-2-((3S,5S)-3,5-Дuметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамид, изомер 1
Стадия 1.
Растворяли 3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-амин, промежуточное соединение 20 (225 мг, 0,42 ммоль), 2((3S,5S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропаноат лития, промежуточное соединение 55 (143 мг, 0,50 ммоль), и пиридин (0,088 мл, 1,04 ммоль) в DCM (5,0 мл) и полученную реакционную смесь охлаждали до 0°C. В охлажденную реакционную смесь добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид, T3P (0,371 мл, 1,25 ммоль), и обеспечивали медленное нагревание реакционной смеси до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой, разбавляли с помощью DCM (5 мл), выливали в 10% Na2CO3 (30 мл), встряхивали, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM (3x10 мл). Объединенные органические экстракты фильтровали через разделитель фаз и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 мм) с применением градиента от 45 до 95% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин при расходе 100 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 270 нм. Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением (2S,6S)-трет-бутил-4-(1-((3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5метилпиримидин-4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (256 мг, 76%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ -0,08 (d, 9H), 0,78-0,97 (m, 2Н), 1,18-1,31 (m, 9H), 1,39 (s, 9H), 2,322,47 (m, 5H), 2,61-2,78 (m, 2H), 3,18-3,36 (m, 4H), 3,42-3,57 (m, 2H), 3,77-3,89 (m, 2H), 5,70 (d, 1H), 5,755,86 (m, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,27-7,45 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 8,14-8,23 (m, 2H), 8,27 (t, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,53 (d, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=810.
Стадия 2.
К (2S,6S)-трет-бутил-4-(1-((3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилату (179,8 мг, 0,22 ммоль), растворенному в DCM (2,0 мл), добавляли TFA (0,5 мл, 6,73 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 96 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM, гасили путем добавления воды, выливали в насыщ. NaHCO3 (10 мл), встряхивали, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические экстракты фильтровали через разделитель фаз и концентрировали in vacuo. Изомеры разделяли с помощью хиральной SFC на колонке Chiralpak IB (250x30 мм, 5 мкм) с применением смеси 30% EtOH/DEA 100:0,5 в СО2 при 120 бар и расходе 150 мл/мин. Изомер 1 собирали и выпаривали in vacuo с получением (R)-2-((3S,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида, изомера 1, примера 9 (50 мг, 41%, ее 97%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,22-1,33 (m, 6H), 1,39 (d, 3H), 2,19-2,36 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,69-2,8 (m, 2Н), 3,14 - 3,28 (m, 4Н), 3,29-3,41 (m, 2Н), 6,77 (d, 1Н), 7,12 (t, 1H), 7,20-7,31 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,99 (t, 1H), 9,83 (s, 1H), 11,45 (s, 1H). Одного способного к обмену протона не наблюдали.
Пример 10.
(S)-2-((3S,5S)-3,5-Дuметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамид
Изомер 2 из синтеза в примере 9 на стадии 2 собирали и выпаривали in vacuo с получением (S)-2((3S,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида, примера 10 (48 мг, 36%, ее 90%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,24-1,32 (m, 6H), 1,35 (d, 3H), 2,33-2,47 (m, 5H), 2,61-2,78 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,33-3,44 (m, 3H), 6,79 (d, 1Н), 7,11 (t, 1H), 7,2-7,31 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,72 (d, 1Н), 8,19 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,99 (t, 1H), 9,87 (s, 1H), 11,45 (s, 1H). Одного способного к обмену протона не наблюдали.
Пример 11. (R)-2-((3S,5S)-3,5-Дuметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамид, изомер 1
Стадия 1.
Растворяли 3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7амин, промежуточное соединение 18 (318 мг, 0,77 ммоль), 2-((3S,5S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-3,5диметилпиперазин-1-ил)пропаноат лития, промежуточное соединение 55 (235 мг, 0,80 ммоль), и DIPEA (0,535 мл, 3,06 ммоль) в DMF (2 мл) и добавляли 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3тетраметилизоурония гексафторфосфат(V) (306 мг, 0,80 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C в
- 40 037067 течение 1,5 ч и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (25 мл) и 5% Na2CO3 (водн.) (25 мл), встряхивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (2x25 мл). Объединенные органические фазы высушивали с помощью Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Соединение очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 мм) с применением градиента от 45 до 85% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин при расходе 100 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 230 нм. Продукт собирали и лиофилизировали. Диастереоизомеры разделяли с применением хиральной SFC на колонке CelluCoat (250x20 мм, 5 мкм) с применением смеси 35% EtOH/DEA 100:0,5 в СО2 в качестве элюента при 120 бар и расходе 70 мл/мин. Диастереоизомеры выявляли при 300 нм. Первое элюированное соединение собирали и выпаривали in vacuo в виде изомера 1. Остаток растворяли в смеси ацетонитрил/вода и лиофилизировали с получением (2S,6S)-трет-бутил-4-(1-((3-(5-фтор-2-((2фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-Ш-индол-7-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2,6диметилпиперазин-1-карбоксилата, изомера 1 (62,0 мг, 25,3%, de 99,9%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,19-1,34 (m, 9H), 1,39 (s, 9H), 2,40 (dd, 2H), 2,75 (dd, 2H), 3,26-3,37 (m, 4Н), 3,75-3,87 (m, 2Н), 7,04 (t, 1Н), 7,39-7,51 (m, 2H), 7,62 (t, 1H), 8,14-8,25 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 11,54 (s, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=684,3.
Стадия 2.
Растворяли трет-бутил-(2S,6S)-4-(1-((3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат (62 мг, 0,09 ммоль) в DCM (4 мл) и добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выпаривали in vacuo. Остаток растворяли в DCM (25 мл), 8% NaHCO3 (водн.) (25 мл), встряхивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (25 мл). Объединенные органические фазы высушивали с применением разделителя фаз и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью SFC на колонке Waters ВЕН 2-ЕР (5 мкм, 30x250 мм) с применением 20 мМ смеси MeOH/NH3 в качестве элюента. Продукт собирали и выпаривали in vacuo с получением (R)-2-((3S,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)пропанамида, примера 11 (32,7 мг, 61,8%).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 1,06 (d, 6H), 1,26 (d, 3H), 2,12-2,21 (m, 2H), 2,61 (dd, 2H), 3,06-3,14 (m, 2Н), 3,20 (q, 1Н), 3,30 (s, 3H), 7,03 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,59-7,65 (m, 1H), 8,16-8,24 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 11,63 (bs, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=584,2.
Пример 12. (S)-2-((3S,5S)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)пропанамид, изомер 2
Стадия 1.
Второе элюированное соединение из реакции в примере 11 на стадии 1 собирали и выпаривали in vacuo. Остаток растворяли в смеси ацетонитрил/вода, при этом выделялось белое твердое вещество. Твердое вещество фильтровали, промывали смесью ацетонитрил/вода и высушивали in vacuo с получением (2S,6S)-трет-бутил-4-(1-((3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)1Н-индол-7-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата, изомера 2 (89 мг, 36,3%, de 99,3%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,18-1,31 (m, 9H), 1,39 (s, 9H), 2,44 (dd, 2H), 2,69 (dd, 2H), 3,26-3,36 (m, 3H), 3,49 (q, 1Н), 3,78-3,89 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,38-7,51 (m, 2H), 7,62 (t, 1H), 8,15-8,24 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 11,60 (s, 1H).
Масса/заряд (ES+), [M+H]+=684,2.
Стадия 2.
Растворяли трет-бутил-(2S,6S)-4-(1-((3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилаm, изомер 2 (89 мг, 0,13 ммоль), в DCM (4 мл) и добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выпаривали in vacuo. Остаток растворяли в DCM (25 мл), 8% NaHCO3 (водн.) (25 мл), встряхивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (25 мл). Объединенные органические фазы высушивали с применением разделителя фаз и выпаривали in vacuo. Остаток растворяли в DMSO и очищали с помощью SFC на колонке Waters ВЕН 2ЕР (5 мкм, 30x250 мм) с применением 20 мМ смеси MeOH/NH3 в качестве элюента. Продукт собирали и выпаривали in vacuo с получением (S)-2-((3S,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида, примера 12 (32,4 мг, 42,6%).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 1,06 (d, 6H), 1,19 (d, 3H), 2,21 (dd, 2H), 2,52-2,59 (m, 2H), 3,08-3,17 (m, 2Н), 3,30 (s, 3H), 3,37-3,5 (m, 1Н), 7,03 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,58-7,67 (m, 1H), 8,13-8,23 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 11,67 (bs, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=584,2.
- 41 037067
Пример 13. (S)-N-(3-(2-((2-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)бутанамид
Добавляли DIPEA (2,54 мл, 14,58 ммоль) к 2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутаноату лития, промежуточному соединению 65 (1,81 г, 9,72 ммоль), и 3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-амину, промежуточному соединению 11 (2,00 г, 4,86 ммоль), в DCM (50 мл) при 15°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 10 мин., добавляли по каплям T3P (50% в EtOAc) (6,18 г, 9,72 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Затем растворитель концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью С18-флэшхроматографии с применением градиента от 5 до 80% МеОН в воде (NH4HCO3). Очищенные фракции выпаривали до сухого состояния. Остаток повторно очищали с помощью препаративной HPLC на колонке SunFire Prep C18 OBD (5 мкм, 30x100 мм) с применением смесей воды (содержащей % NH4HCO3) в ацетонитриле с уменьшающейся полярностью в качестве элюентов. Фракции, содержащие необходимое соединение, выпаривали in vacuo. Энантиомеры разделяли с помощью препаративной хиральной SFC на колонке ChiralPak AD-H (50x250 мм, 5 мкм) с применением 50% IPA (0,1% DEA) в СО2 и при расходе 150 мл/мин. Энантиомеры выявляли посредством УФ при 254 нм. Первый элюированный изомер собирали и выпаривали in vacuo с получением (S)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутанамида, примера 13 (200 мг, 7%, ее 96,4%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,05 (t, 3H), 1,77-1,99 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,45-2,90 (m, 8Н), 3,11-3,23 (m, 4Н), 7,02 (t, 1Н), 7,18 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,52-7,62 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,06-8,15 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,51-8,61 (m, 1H). Способного к обмену протона не наблюдали. 19F ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ -125,77. масса/заряд (ES+), [М+Н]+=580.
Пример 14.
(R)-N-(3-(2-((2-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2(4-метилпиперазин-1-ил)бутанамид
Второй элюированный изомер из синтеза в примере 13 собирали и выпаривали in vacuo с получением (R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2(4-метилпиперазин-1-ил)бутанамида, изомера 2, примера 14 (200 мг, 7%, ее 92,8%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,05 (t, 3H), 1,77-1,99 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,45-2,95 (m, 8Н), 3,11-3,23 (m, 4Н), 7,02 (t, 1Н), 7,18 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,52-7,62 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,06-8,15 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,51-8,61 (m, 1H). Способных к обмену протонов не наблюдали. 19F ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ -125,72. масса/заряд (ES+), [М+Н]+=580.
Процедуру, описанную выше для примеров 13 и 14, повторяли с применением указанных промежуточных соединений с получением примеров 15-18, описанных в табл. 18 ниже.
- 42 037067
Таблица 18
| Пример | Промежуточные соединения | ^ЯМРб (300 МГц, CDjOD) | 19F ЯМР δ (400 МГц, CD3OD) | Масса/зар ЯД (ES+), [М+Н]+ | Выход, % (% ее) |
| 15аЬ (S)-N-(3-(2-((2- Фтор-3(метилсульфонил)фе нил)амино)-5метилпиримидин-4ил)-1Н-индол-7-ил)3-метокси-2-(4метилпиперазин-1 ил)пропанамид, изомер 1 | 11,48 | 2,31 (s, ЗН), 2,42 (s, ЗН), 2,52-2,71 (m, 4Н), 2,72 - 2,95 (m, 4Н), 3,15 (s, ЗН), 3,41 (s, ЗН), 3,49 (t, 1Н), 3,75 - 3,95 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,55 (t, 1H). Способных к обмену протонов не наблюдали | -125,78 | 596 | 11 (99,9) |
| 16а’ь (R)-N-(3-(2-((2- Фтор-3(метилсульфонил)фе нил)амино)-5метилпиримидин-4ил)-1Н-индол-7-ил)3-метокси-2-(4метилпиперазин-1 ил)пропанамид, изомер 2 | 11,48 | 2,31 (d, ЗН), 2,44 (d, ЗН), 2,49 - 2,72 (ш, 4Н), 2,73 - 2,98 (ш, 4Н), 3,15 (s, ЗН), 3,41 (s, ЗН), 3,49 (t, 1Н), 3,77 - 3,97 (m, 2Н), 6,97 - 7,07 (m, 1Н), 7,14 (d, 1Н), 7,28 7,38 (m, 1Н), 7,52 - 7,65 (m, 1Н), 7,92 (d, 1Н), 8,10 (d, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 8,56 (t, 1Н). Способных к обмену протонов не наблюдали | -125,63 | 596 | 11 (93,6) |
| 17c’d (Κ)-Ν-(3-(5-Φτορ-2((2-фтор-З(метилсульфонил)фе нил)амино)пиримид ин-4-ил)-1Н-индол7-ил)-2-(4-метил1,4-диазепан-1ил)бутанамид, изомер 1 | 18,58 | 1,08 (t, ЗН), 1,74 -2,05 (m, 4Н), 2,47 (s, ЗН), 2,75 - 2,90 (m, 4Н), 2,92- 3,12 (m, 4Н), 3,22 (s, ЗН), 3,26 3,42 (m, 1Н), 7,07 (t, 1Н), 7,26 (d, 1Н), 7,36 - 7,48 (m, 1Н), 7,60 7,71 (m, 1Н), 8,18 (d, 1Н), 8,25 - 8,36 (ш, 2Н), 8,37 - 8,49 (ш, 1Н). Способных к обмену протонов не наблюдали | (376 МГц, DMSO-d6) -120,50, -147,72 | 598 | (99,9) |
| 18c’d (8)-Ν-(3-(5-Φτορ-2((2-фтор-З(метилсульфонил)фе нил)амино)пиримид ин-4-ил)-1Н-индол7-ил)-2-(4-метил1,4-диазепан-1ил)бутанамид, изомер 2 | 18,58 | 1,08 (t, ЗН), 1,74 -2,05 (m, 4Н), 2,51 (s, ЗН), 2,75 - 2,90 (m, 4Н), 2,92- 3,14 (m, 4Н), 3,22 (s, ЗН), 3,26 3,42 (m, 1Н), 7,08 (t, 1Н), 7,26 (d, 1Н), 7,42 (t, 1Н), 7,60 - 7,73 (ш, 1Н), 8,18 (d, 1Н), 8,25 - 8,36 (m, 2Н), 8,37 8,49 (m, 1Н). Способных к обмену протонов не наблюдали | (376 МГц, DMSO-d6) -120,49, -147,72 | 598 | (98,5) |
а Очистку с помощью HPLC с обращенной фазой не применяли.
b Изомеры разделяли с помощью хиральной SFC на колонке ChiralPak AS-H (50x250 мм, 5 мкм) с применением 50% МеОН (0,1% DEA) в CO2 в качестве подвижной фазы и при расходе 150 мл/мин. Необходимый изомер собирали и выпаривали in vacuo.
с Применяли DMF в качестве растворителя.
d Соединение очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge Prep C18 OBD (5 мкм, 19x150 мм), с применением смесей воды (содержащей 0,1% муравьиной кислоты) в ацетонитриле с
- 43 037067 уменьшающейся полярностью в качестве элюентов. Фракции, содержащие необходимое соединение, выпаривали in vacuo.
е Изомеры разделяли с помощью препаративной хиральной SFC на колонке ChiralPak AD-H (20x250 мм, 5 мкм) с применением 45% IPA (0,1% DEA) в СО2 и при расходе 40 мл/мин. Изомеры выявляли посредством УФ при 220 нм. Необходимый изомер собирали и выпаривали in vacuo.
Пример 19. (S)-N-(3-(2-((2-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-2-((3 S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)бутанамид
Добавляли 3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7амин, промежуточное соединение 11 (300 мг, 0,73 ммоль), к 2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)бутаноату лития, промежуточному соединению 49 (313 мг, 1,46 ммоль), циклическому ангидриду 1пропанфосфоновой кислоты, T3P (50% в EtOAc) (928 мг, 1,46 ммоль), и DIPEA (1,019 мл, 5,83 ммоль) в DCM (1 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (50 мл), промывали с помощью насыщ. NaHCO3 (2x100 мл), солевым раствором (2x100 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением смеси DCM/MeOH 10:1. Фракции, содержащие продукт, выпаривали in vacuo. Диастереоизомеры разделяли с помощью препаративной хиральной HPLC на колонке ChiralPak-AD-H-SL001 (20x250 мм) с применением 50% IPA в гексане (0,1% DEA) в качестве подвижной фазы и при расходе 15 мл/мин. Диастереоизомеры выявляли с применением УФ при 254 и 220 нм. Первый элюированный изомер собирали и выпаривали in vacuo с получением (S)-N-(3-(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)бутанамида, примера 19 (30 мг, 24%, ее 99,9%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 1,07 (t, 3H), 1,17 (d, 6H), 1,75-1,98 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,52-2,70 (m, 2H), 2,89 (dd, 2H), 2,93-3,10 (m, 2H), 3,11-3,25 (m, 4H), 7,03 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,54-7,64 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,52-8,62 (m, 1H). Способных к обмену протонов не наблюдали.
19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -121,25. Масса/заряд (ES+), [М+Н]+=608.
Пример 20. (R)-N-(3-(2-((2-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-2-((3 S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)бутанамид
Второй элюированный изомер из синтеза в примере 19 собирали и выпаривали in vacuo с получением (R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)бутанамида, изомера 2, примера 20 (5 мг, 4%, ее 90%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 1,09 (t, 3H), 1,25-1,45 (m, 6H), 1,70-1,98 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,98-3,13 (m, 2Н), 3,16 (s, 3H), 3,15-3,60 (m, 5Н), 7,03 (t, 1Н), 7,21 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,53-7,65 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,50-8,65 (m, 1H). Способных к обмену протонов не наблюдали.
19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -121,11. Масса/заряд (ES+), [М+Н]+=608.
Процедуру, описанную выше для примера 19 и примера 20, повторяли с применением указанных промежуточных соединений с получением примеров 21-23, описанных в табл. 19 ниже.
- 44 037067
Таблица 19
| Пример | Промежуточные соединения | 'НЯМРо (400 МГц, DMSO-de) | 19F ЯМР δ (376 МГц, DMSO-de) | Масса/заряд (ES+), [М+Н]+ | Выход, % (% ее) |
| 21а’ь (8)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ3(метилсульфонил)фен ил)амино)-5метилпиримидин-4ил)-1Н-индол-7-ил)-3метокси-2-((38,58)3,4,5триметилпиперазин-1 ил)пропанамид, изомер 1 | 11,50 | 0,96 (d, 6Н), 2,16 (s, ЗН), 2,40 (s, ЗН), 2,45 2,60 (m, 2Н), 2,61 -2,85 (ш, 4Н), 3,20 - 3,38 (ш, 6Н), 3,52 (t, 1Н), 3,69 (dd, 1Н), 3,80 (dd, 1Н), 6,98 (t, 1Н), 7,35 - 7,50 (ш, 2Н), 7,55 (t, 1Н), 8,06 (d, 1Н), 8,13 (d, 1Н), 8,24 - 8,38 (ш, 2Н), 9,17(s, 1Н), 9,75 (s, 1Н), 11,33 (d, 1Н). | -121,20 | 624 | 12 (99,9) |
| 22а’ь (Κ)-Ν-(3-(2-((2-Φτορ3(метилсульфонил)фен ил)амино)-5метилпиримидин-4ил)-1Н-индол-7-ил)-3метокси-2-((38,58)3,4,5триметилпиперазин-1 ил)пропанамид, изомер 2 | 11,50 | 0,96 (d, 6Н), 2,16 (s, ЗН), 2,28 - 2,43 (ш, 5Н), 2,65 - 2,83 (ш, 4Н), 3,23 - 3,37 (ш, 6Н), 3,44 (t, 1Н), 3,64 (dd, 1Н), 3,79 (dd, 1Н), 6,98 (t, 1Н), 7,40 (t, 1Н), 7,47 (d, 1Н), 7,51 -7,58 (ш, 1Н), 8,06 (d, 1Н), 8,13 (d, 1Н), 8,25 - 8,35 (ш, 2Н), 9,18 (s, 1Н), 9,73 (s, 1Н), 11,29 (s, 1Н). | -121,20 | 624 | 6 (96,6) |
| 23е (8)-Ν-(3-(5-φτορ-2-((2Фтор-3(метилсульфонил)фен ил)амино)пиримидин4-ил)-1 Н-индол-7 -ил)2-((3S, 58)-3,4,5- | 18,49 | (300 МГц) 0,84 - 1,05 (ш, 9Н), 1,57 - 1,85 (ш, 2Н), 2,15 (s, ЗН), 2,29 2,47 (ш, 2Н), 2,57 - 2,80 (ш, 4Н), 3,14 (t, 1Н), 3,25 - 3,40 (ш, ЗН), 7,03 (t, 1Н), 7,40 - 7,68 (ш, | (282 МГц) 147,70, -120,51 | 612 | 27 |
| триметилпиперазин-1 ил)бутанамид | ЗН), 8,10 - 8,35 (ш, ЗН), 8,44 (d, 1Н), 9,46 (s, 1Н), 9,73 (s, 1Н), 11,52 (s, 1Н). |
а Остаток повторно очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge Prep C18 OBD (5 мкм, 19x150 мм) с элюированием с помощью градиента от 30 до 55% ацетонитрила в воде (0,05% NH3H2O) и при расходе 30 мл/мин. Соединение выявляли при значениях длины волны 220 и 254 нм. Фракции, содержащие необходимое соединение, собирали и выпаривали in vacuo.
b Изомеры разделяли с помощью препаративной хиральной HPLC на колонке Phenomenex Lux 5 мк Cellulose-4, заполненной посредством AXIA (250x21,2 мм, 5 мкм), с применением смеси гексан (0,1% DEA)/EtOH/MeOH 50:35:15 и при расходе 20 мл/мин. Необходимый изомер собирали и выпаривали in vacuo.
с Очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge Prep C18 OBD (5 мкм, 19x150 мм), с применением смесей воды (содержащей 0,1% NH4HCO3) в ацетонитриле с уменьшающейся полярностью в качестве элюентов. Фракции, содержащие необходимое соединение, выпаривали in vacuo.
Пример 24. (R)-N-(3-(2-((2-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-2-(пиперазин-1 -ил)пропанамид
Стадия 1.
Добавляли DIPEA (0,637 мл, 3,65 ммоль) к 3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-амину, промежуточному соединению 11 (500 мг, 1,22 ммоль), 2-(4(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пропаноату лития, промежуточному соединению 66 (628 мг, 2,43 ммоль), EDC (349 мг, 1,82 ммоль) и НОВТ (279 мг, 1,82 ммоль) в DMF (10 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при 25°C в течение 15 ч. Реакционную смесь выливали в воду (75 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3 х 100 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением смеси DCM/MeOH 8:1 с получением трет-бутил-4-(1-((3
- 45 037067 (2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (440 мг, 55,6%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Масса/заряд (ES+), [М+Н]+=652.
Стадия 2.
Добавляли по каплям TFA (0,050 мл, 0,64 ммоль) к трет-бутил-4-(1-((3-(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)пиперазин-1-карбоксилату (420 мг, 0,64 ммоль) в DCM (20 мл) при 20°C. Полученный раствор перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Растворитель выпаривали in vacuo. Остаток разбавляли с помощью DCM (50 мл), промывали с помощью NaHCO3 (2x50 мл) и органические вещества выпаривали in vacuo. Энантиомеры разделяли с помощью препаративной хиральной HPLC на колонке Phenomenex Lux 5 мк Cellulose4, заполненной посредством AXIA (250x21,2 мм, 5 мкм), с применением 100% МеОН (0,1% DEA) в качестве элюента и при расходе 20 мл/мин. Изомеры выявляли при значениях длины волны 254 и 220 нм. Первый элюированный изомер собирали и выпаривали in vacuo с получением (R)-N-(3-(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(пиперазин-1-ил)пропанамида, изомера 1, примера 24 (53 мг, 27%, ее 99,9%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,26 (d, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,45-2,65 (m, 4H), 2,73-2,85 (m, 4H), 3,22 3,40 (m, 4Н), 6,98 (t, 1Н), 7,35-7,50 (m, 2H), 7,50-7,62 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,25-8,37 (m, 2H), 9,18 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 11,48 (bs, 1H). Одного способного к обмену протона не наблюдали.
19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) -121,21. масса/заряд (ES+), [М+Н]+=552.
Пример 25. (S)-N-(3-(2-((2-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-2-(пиперазин-1-ил)пропанамид
Второй элюированный изомер из реакции в примере 24 на стадии 2 собирали и выпаривали in vacuo с получением (S)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-2-(пиперазин-1-ил)пропанамида, примера 25 (47 мг, 24%, ее 92,6%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,25 (d, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,43-2,65 (m, 4H), 2,68-2,85 (m, 4H), 3,223,40 (m, 4Н), 6,97 (t, 1Н), 7,35-7,50 (m, 2H), 7,50-7,62 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,25-8,37 (m, 2H), 9,17 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 11,43 (bs, 1H). Одного способного к обмену протона не наблюдали.
19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) -121,20. масса/заряд (ES+), [М+Н]+=552.
Пример 26. (R)-2-((3R,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамид
Стадия 1.
Добавляли одной порцией DIPEA (1,02 мл, 5,83 ммоль) к 2-((3R,5R)-4-(mрет-бутоксикарбонил)-3,5диметилпиперазин-1-ил)бутаноату лития, промежуточному соединению 56 (438 мг, 1,46 ммоль) и 3-(2((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-амину, промежуточному соединению 11 (300 мг, 0,73 ммоль), в DCM (5 мл) при 25°C. Полученный раствор перемешивали при 25°C в течение 10 мин. Добавляли по каплям циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, T3P (928 мг, 1,46 ммоль), при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением смеси MeOH/DCM 1:10 с получением (2R,6R)-трет-бутил-4-(1-((3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)амино)-1-оксобутан-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1карбоксилата (200 мг, 39,5%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,03-1,11 (m, 3H), 1,18-1,52 (m, 15H), 1,81-1,92 (m, 2H), 2,35-2,80 (m, 5Н), 2,82-2,93 (m, 2Н), 3,15 (s, 3H), 3,75-3,99 (m, 2Н), 4,08-4,21 (m, 1Н), 7,02 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,52-7,61 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,51-8,61 (m, 1H). Способных к обмену протонов не наблюдали. Смесь диастереоизомеров.
масса/заряд (ES+), [М+Н]+=694.
Стадия 2.
Добавляли TFA (5 мл, 64,90 ммоль) к (2R,6R)-трет-бутил-4-(1-((3-(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)амино)-1-оксобутан-2-ил)-2,6диметилпиперазин-1-карбоксилату (370 мг, 0,53 ммоль) в DCM (20 мл) при 25°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой на колонке XBridge Prep С18 OBD (5 мкм, 19x150 мм) с применением градиента от 30 до 50% ацетонитрила в воде (0,03% NH3H2O) в течение 7 мин при расходе 30 мл/мин. Соединения выявляли с применением значений длины волны 220 и 254 нм. Диастереоизомеры разделяли с помощью препаративной хиральной HPLC на колонке ChiralPak-AD-H-SL001 (20x250 мм) с применением 50% EtOH в гексане (0,1% DEA) в течение 85 мин. и при расходе 15 мл/мин. Соединения выявляли с применением значений длины волны 220 и 254 нм. Первое элюированное соединение собирали и выпаривали in vacuo с получением R-2-((3R,5R)-3,5диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)1Н-индол-7-ил)бутанамида, примера 26 (78 мг, 28%, ее 99,0%).
- 46 037067
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,09 (t, 3H), 1,41 (d, 6H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,77 (dd, 2H), 3,07 (dd, 2Н), 3,15 (s, 3H), 3,28-3,40 (m ,1Н), 3,55-3,72 (m, 2Н), 7,02 (t, 1Н), 7,23 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,537,62 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,05-8,13 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,40-8,49 (m, 2H), 8,50-8,60 (m, 1H).
19F ЯМР (376 МГц, CD3OD) δ -125,59. масса/заряд (ES+), [M+H]+=594.
Пример 27. (S)-2-((3R,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5 -метилпиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7-ил)бутанамид
Второе элюированное соединение из реакции в примере 26 на стадии 2 собирали и выпаривали in vacuo с получением (S)-2-((3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида, примера 27 (30,0 мг, 13%, ее 99,9%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,07 (t, 3H), 1,22 (d, 6H), 1,80-1,93 (m, 2H), 2,40-2,58 (m, 5H), 2,81 (dd, 2Н), 3,07-3,18 (m, 4Н), 3,19-3,29 (m, 2Н), 7,03 (t, 1Н), 7,19 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,53-7,63 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,05-8,15 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,52-8,62 (m, 1H). Способных к обмену протонов не наблюдали. масса/заряд (ES+), [М+Н]+=594.
Процедуру, описанную выше для примеров 26 и 27, повторяли с применением указанных промежуточных соединений с получением примеров 28-33, описанных в табл. 20 ниже.
Таблица 20
| Пример | Промежуточные соединения | ΊίΜΜΡδ (400 МГц, DMSO-d«) | 19F ЯМР δ (282 МГц, DMSO-de) | Масса/заряд (ES+), [М+Н]+ | Выход, % (% ее) |
| 28а’ь (S)-2-((3R,5R)-3,5- Диметилпиперазин-1 ил)-М-(3-(2-((2-фтор3- | 11,57 | 1,05 (d, 6Н), 2,202,33 (m, 2Н), 2,49 (s, ЗН), 2,65 - 2,78 (m, 2Н), 3,00 - 3,20 (m, 2Н), 3,21 - 3,50 (m, | -121,19 | 610 | 6 (99,9) |
- 47 037067
| (метилсульфонил)фен ил)амино)-5метилпиримидин-4ил)-1Н-индол-7-ил)-3метоксипропанамид, изомер 1 | 7Н), 3,57 - 3,70 (ш, 1Н), 3,72 - 3,86 (ш, 1Н), 6,98 (t, 1Н), 7,33 - 7,60 (ш, ЗН), 8,07 (d, 1Н), 8,14 (d, 1Н), 8,22 -8,37 (ш, 2Н), 9,19 (s, 1Н), 9,72 (s, 1Н), 11,31 (s, 1Н). одного способного к обмену протона не наблюдали. | ||||
| 29а’ь (R)-2-((3R,5R)-3,5Диметилпиперазин-1 ил)-М-(3-(2-((2-фтор3(метилсульфонил)фен ил)амино)-5метилпиримидин-4ил)-1Н-индол-7-ил)-3метоксипропанамид, изомер 2 | 11,57 | 1,04 (d, 6Н), 2,322,45 (ш, 5Н), 2,58 2,71 (ш, 2Н), 3,00 3,20 (ш, 2Н), 3,21 3,45 (ш, 6Н), 3,52 (t, 1Н), 3,62 - 3,74 (ш, 1Н), 3,75 - 3,88 (ш, 1Н), 6,98 (t, 1Н), 7,33 - 7,49 (ш, 2Н), 7,50 7,51 (ш, 1Н), 8,06 (d, 1Н), 8,14 (d, 1Н), 8,22 - 8,38 (ш, 2Н), 9,18 (s, 1Н), 9,76 (s, 1Н), 11,35 (s, 1Н). одного способного к обмену протона не наблюдали. | -121,19 | 610 | 6 (99,9) |
| 30a’c’d (S)-2-((3R,5R)-3,5Диметилпиперазин-1 ил)-М-(3-(5-фтор-2((2-фтор-З(метилсульфонил)фен ил)амино)пиримидин4-ил)-1 Н-индол-7 - | 18,56 | (300 МГц, CD3OD) 1,06 (t, ЗН), 1,20 (d, 6Н), 1,76 - 1,95 (ш, 2Н), 2,33 - 2,55 (ш, 2Н), 2,79 (dd, 2Н), 3,05 - 3,45 (ш, 6Н), 7,07 (t, 1Н), 7,19 (d, 1Н), 7,42 (t, 1Н), 7,63 | (CD3OD) -148,96, -124,64 | 598 | 6 (99,9) |
- 48 037067
| ил)бутанамид, изомер 1 | -7,75 (ш, 1Н), 8,18 (d, 1Н), 8,25 - 8,38 (ш, 2Н), 8,39 - 8,50 (ш, 1Н). Способных к обмену протонов не наблюдали | ||||
| 31a’c’d (R)-2-((3R,5R)-3,5Диметилпиперазин-1 ил)-Ы-(3-(5-фтор-2((2-фтор-З(метилсульфонил)фен ил)амино)пиримидин4-ил)-1 Н-индол-7 ил)бутанамид, изомер | 18,56 | (300 МГц, CD3OD) 1,07 (t, ЗН), 1,21 (d, 6Н), 1,73 - 1,98 (ш, 2Н), 2,45 (dd, 2Н), 2,79 (dd, 2Н), 3,133,40 (ш, 6Н), 7,07 (t, 1Н), 7,18 (dd, 1Н), 7,35 - 7,48 (ш, 1Н), 7,58 - 7,72 (ш, 1Н), 8,17 (d, 1Н), 8,23 8,37 (ш, 2Н), 8,38 8,50 (ш, 1Н). Способных к обмену протонов не наблюдали | -147,73, -120,51 | 598 | 24 (99,8) |
| 32а’ь’е (S)-2-((3R,5R)-3,5Диметилпиперазин-1 ил)-Ы-(3-(5-фтор-2((2-фтор-З- (метилсульфонил)фен ил)амино)пиримидин4-ил)-1 Н-индол-7 -ил)3 -метоксипропанамид, изомер 1 | 18,57 | (300 МГц, CD3OD) 1,29 (d, 6Н), 2,53 (dd, 2Н), 2,96 (dd, 2Н), 3,21 (s, ЗН), 3,28 3,55 (ш, 6Н), 3,81 (dd, 1Н), 3,91 (dd, 1Н), 7,07 (t, 1Н), 7,14 (d, 2Н), 7,40 (t, 1Н), 7,58 -7,75 (ш, 1Н), 8,16 (d, 1Н), 8,14-8,50 (ш, 2Н). Способных к обмену протонов не наблюдали | (376 МГц) -147,73, -120,49 | 614 | 12 (99,9) |
| 33а’ь’е (R)-2-((3R,5R)-3,5Диметилпиперазин-1 ππ)-Ν-(3-(5-φτορ-2((2-фтор-З- (метилсульфонил)фен ил)амино)пиримидин4-ил)-1 Н-индол-7 -ил)3 -метоксипропанамид, изомер 2 | 18,57 | (300 МГц, CD3OD) 1,39 (d, 6Н), 2,86 (dd, 2Н), 3,04 (dd, 2Н), 3,22 (s, ЗН), 3,43 (s, ЗН), 3,55 - 3,78 (ш, ЗН), 3,80 - 4,05 (ш, 2Н), 7,07 (t, 1Н), 7,15 (dd, 1Н), 7,41 (t, 1Н), 7,60 - 7,75 (ш, 1Н), 8,16 (d, 1Н), 8,25 8,52 (ш, ЗН). Способных к обмену протонов не наблюдали | (376 МГц) -147,74, -120,53 | 614 | 13 (99,9) |
а Реакционную смесь со стадии 1 разбавляли с помощью EtOAc или DCM (300 мл), промывали водой (150 мл) и солевым раствором (125 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением смеси DCM/MeOH 20:1 или 30:1.
b Изомеры разделяли с помощью препаративной хиральной HPLC на колонке Phenomenex Lux 5 мк Cellulose-4, заполненной посредством AXIA (250x21,2 мм, 5 мкм), с применением смеси гексан:EtOH:МеОН 50:35:15 в качестве подвижной фазы и при расходе 20 мл/мин. Соединения выявляли с применением значений длины волны 254 и 220 нм. Необходимый изомер собирали и выпаривали in vacuo.
с Стадия 2. Очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge Shield RP18 OBD (5 мкм, 19x150 мм) с применением от 15 до 45% ацетонитрила в воде (10 ммоль/л NH4HCO3) в качестве подвижной фазы и при расходе 25 мл/мин. Соединения выявляли с применением значений длины волны 254 и 220 нм. Фракции, содержащие необходимое соединение, выпаривали in vacuo.
- 49 037067 d Изомеры разделяли с помощью препаративной хиральной HPLC на колонке (R,R)-WHELK-O1Kromasil (50x250 мм, 5 мкм) с применением 100% МеОН (0,1% DEA) в качестве подвижной фазы и при расходе 20 мл/мин. в течение 21 мин. Изомеры выявляли с помощью значений длины волны 254 и 220 нм. Необходимый изомер собирали и выпаривали in vacuo.
е Стадия 2. Очистка с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge Prep C18 OBD (5 мкм, 19x150 мм) с применением смесей воды (содержащей 0,05% муравьиной кислоты) в ацетонитриле с уменьшающейся полярностью в качестве элюентов. Фракции, содержащие необходимое соединение, выпаривали in vacuo.
Пример 34. (S)-N-(3-(5-Фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-3 -метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид
Растворяли 3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноат лития, промежуточное соединение 48 (430 мг, 2,06 ммоль), 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат(V) (785 мг, 2,06 ммоль) и DIPEA (1,068 мл, 6,11 ммоль) в DMF (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляли 3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-амин, промежуточное соединение 18 (635 мг, 1,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли с помощью DCM (75 мл) и 5% Na2CO3 (водн.) (50 мл), встряхивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (2x50 мл). Объединенные органические фазы высушивали с применением разделителя фаз, фильтровали и выпаривали in vacuo. Соединение очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 мм) с применением градиента от 15 до 65% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин при расходе 100 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 220 нм. Продукты, соответствующие пикам, собирали и лиофилизировали. Затем полученное кристаллизовали из ацетонитрила и твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали с помощью минимального количества ацетонитрила и высушивали in vacuo. Энантиомеры разделяли с помощью хиральной SFC на колонке CelluCoat (250x30 мм, 5 мкм) с применением смеси 25% IPA/DEA 100:0,5 в СО2 при 150 бар при расходе 140 мл/мин. Энантиомеры выявляли посредством УФ при 270 нм. Первый элюированный энантиомер собирали и лиофилизировали с получением N-(3-(5фтор-2-((2-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4метилпиперазин-1-ил)пропанамида, примера 34 (213 мг, 23%, ее 99,9%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 2,14 (s, 3H), 2,24-2,44 (m, 4H), 2,56-2,67 (m, 2H), 2,68-2,8 (m, 2H), 3,24-3,35 (m, 6Н), 3,50 (t, 1Н), 3,67 (dd, 1H), 3,79 (dd, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,41-7,55 (m, 2H), 7,62 (t, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,22-8,32 (m, 2H), 8,44 (d, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 11,47 (s, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=600,2.
Пример 35. (R)-N-(3-(5-Фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-3 -метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид
Второй элюированный энантиомер из примера 34 собирали и лиофилизировали. Остаток перекристаллизовывали путем перемешивания суспензии в смеси EtOH/вода (3:1) (5 мл), нагревали до 70°C с применением масляной бани и добавляли затравку. Затем температуру масляной бани устанавливали на 23°C и обеспечивали медленное охлаждение суспензии до комнатной температуры. Перемешивание продолжали в течение 5 дней с получением взвеси молочного цвета, содержащей короткие игловидные кристаллы с примешанными длинными игловидными кристаллами. Суспензию нагревали до 70°C при перемешивании, затем нагревание и перемешивание останавливали и обеспечивали медленное охлаждение смеси до комнатной температуры (2x). Оставались только тонкие длинные игловидные кристаллы. Обеспечивали отстаивание суспензии в течение более недели без перемешивания. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали in vacuo при 40°C с получением (R)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3 -метокси-2-(4-метилпиперазин-1 ил)пропанамида, примера 35 (186 мг, 20%, ее 99,4%), в виде белых игловидных кристаллов.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 2,14 (s, 3H), 2,23-2,45 (m, 4H), 2,57-2,67 (m, 2H), 2,69-2,78 (m, 2Н), 3,26-3,34 (m, 6Н), 3,50 (t, 1Н), 3,67 (dd, 1H), 3,79 (dd, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,4-7,55 (m, 2H), 7,62 (t, 1H), 8,138,33 (m, 3H), 8,44 (d, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 11,48 (s, 1H). 19F ЯМР (470 МГц, DMSO-d6) δ -120,52, -147,75. масса/заряд (ES+), [M+H]+=600,5.
Образец примера 35 устанавливали на подложке из монокристалла кремния (SSC) и регистрировали порошковую рентгеновскую дифракцию с помощью Theta-Theta PANalytical X'Pert PRO (длина волны рентгеновского излучения 1,5418 А, излучение Cu с никелевым фильтром, напряжение 45 кВ, эмиссия нити накала 40 мА). Использовали автоматические переменные щели расходимости и антирассеивающие щели, и образцы вращали во время измерения. Образцы сканировали в диапазоне значений угла 2-тета 250° с использованием ширины шага 0,013° и времени измерения на шаг 233 с с применением детектора PIXCEL (рабочая длина при значении угла 2-тета 3,35°). Положения характеристических пиков перечислены в табл. 21 ниже (определенные с помощью XRPD) и показаны на фиг. 1.
- 50 037067
Таблица 21. Пять наиболее характеристических пиков примера 35 °2-тета 7,6 12,7 14,8 19,3 25,5______________________________________________
Специалисту в данной области техники будет понятно, что представленные в данном документе данные дифрактограмм не следует понимать как абсолютные, и любая кристаллическая форма, которая предусматривает получение порошковой рентгеновской дифрактограммы, фактически идентичной раскрываемой в данном документе, находится в пределах объема настоящего изобретения (для дополнительной информации см. Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996).
Пример 36. (S)-N-(3-(2-((2-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил) бутанамид
Добавляли HATU ((1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат) (832 мг, 2,19 ммоль) к 3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-амину, промежуточному соединению 11 (300 мг, 0,73 ммоль), 2-(4метил-1,4-диазепан-1-ил)бутаноату лития, промежуточному соединению 58 (511 мг, 2,55 ммоль), и DIPEA (1,273 мл, 7,29 ммоль) в DMF (1 мл). Полученный раствор перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой на колонке XBridge Prep С18 OBD (5 мкм, 19x150 мм) с применением градиента от 30 до 55% ацетонитрила в воде (0,03% NH3H2O) в качестве элюента и при расходе 30 мл/мин. Соединение выявляли с применением значений длины волны 220 и 254 нм. Энантиомеры разделяли с помощью хиральной SFC на колонке (R,R)WHELK-01 5/100 Kromasil (250x21,1 мм) с применением смеси 50% МеОН/ацетонитрил 1:1 (0,1% DEA) в CO2 и при расходе 50 мл/мин. Соединения выявляли с применением длины волны 220 нм. Первый элюированный изомер собирали и выпаривали in vacuo с получением (S)-N-(3-(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1ил)бутанамида, примера 36 (40 мг, 6%, ее 99,9%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,08 (t, 3H), 1,72-2,02 (m, 4H), 2,38-2,50 (m, 6H), 2,70-2,85 (m, 4H), 2,88-3,10 (m, 4Н), 3,15 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 1Н), 7,02 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,52-7,65 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,08, (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,52-8,63 (m, 1H). Способных к обмену протонов не наблюдали.
19F ЯМР (376 МГц, CD3OD) δ -125,64. Масса/заряд (ES+), [М+Н]+=594.
Пример 37. (R)-N-(3-(2-((2-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутанамид
Второй элюированный изомер из синтеза в примере 36 собирали и выпаривали in vacuo с получением (R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутанамида, (40 мг, 6%, ее 99,9%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,07 (t, 3H), 1,73-2,03 (m, 4H), 2,39-2,49 (m, 6H), 2,68-2,83 (m, 4H), 2,88-3,09 (m, 4Н), 3,15 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 1Н), 7,02 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,52-7,62 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,08, (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,50-8,63 (m, 1H). Способных к обмену протонов не наблюдали. 19F ЯМР (376 МГц, CD3OD) δ -125,70.
масса/заряд (ES+), [М+Н]+=594.
Процедуру, описанную выше для примеров 36 и 37, повторяли с применением указанных промежуточных соединений с получением примеров 38-45, описанных в табл. 22 ниже.
- 51 037067
Таблица 22
| Пример | Промежуточные соединения | ΊίΜΜΡδ (400 МГц, CD3OD) | 19F ЯМР δ (376 МГц, CD3OD) | Масса/зар ЯД (ES+), [М+Н]+ | Выход, % (% ее) |
| 38a’c’d (Κ)-Ν-(3-(5-Φτορ-2- ((2-фтор-З(метилсульфонил)фе нил)амино)пиримид ин-4-ил)-1 Н-индол- 7-ил)-2-(4метилпиперазин-1 ил)бутанамид, изомер 1 | 18,65 | (300 МГц, DMSOd6) 0,94 (t, ЗН), 1,601,85 (ш, 2Н), 2,14 (s, ЗН), 2,22 - 2,45 (ш, 4Н), 2,47 - 2,75 (ш, 4Н), 3,10-3,50 (ш, 4Н), 7,02 (t, 1Н), 7,46 (t, 1Н), 7,53 7,68 (ш, 2Н), 8,12 - 8,35 (ш, ЗН), 8,43 (d, 1Н), 9,45 (s, 1Н), 9,86 (s, 1Н), 11,65 (bs, 1Н). | (282 МГц, DMSO-d6) -147,72, -120,51 | 584 | 27 (99,9) |
| 39a’c’d (8)-Ν-(3-(5-Φτορ-2- ((2-фтор-З(метилсульфонил)фе нил)амино)пиримид ин-4-ил)-1 Н-индол- 7-ил)-2-(4метилпиперазин-1 ил)бутанамид, изомер 2 | 18,65 | (300 МГц, DMSOd6) 0,94 (t, ЗН), 1,601,87 (ш, 2Н), 2,13 (s, ЗН), 2,22 - 2,45 (ш, 4Н), 2,47 - 2,75 (ш, 4Н), 3,16 (dd, 1Н), 3,32(s, ЗН), 7,03 (t, 1Н), 7,46 (t, 1Н), 7,51 -7,68 (ш, 2Н), 8,10 - 8,35 (ш, ЗН), 8,43 (d, 1Н), 9,46 (s, 1Н), 9,78 (s, 1Н), 11,48 (bs, 1Н). | (282 МГц, DMSO-d6) -147,72, -120,54 | 584 | 16 (99,8) |
| 403,е,с,d (8)-Ν-(3-(5-Φτορ-2((2-фтор-З(метилсульфонил)фе нил)амино)пиримид ин-4-ил)-1 Н-индол7-ил)-3-метокси-2((3S,5S)-3,4,5триметилпиперазин1 -ил)пропанамид, изомер 1 | 18,50 | (300 МГц) 1,15 (d, 6Н), 2,35 (s, ЗН), 2,63 - 2,79 (ш, 2Н), 2,80 - 3,07 (ш, 4Н), 3,22 (s, ЗН), 3,41 (s, ЗН), 3,55 (t, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,94 (dd, 1Н),7,00 -7,17 (ш, 2Н), 7,42 (t, 1Н), 7,60 - 7,73 (ш, 1Н), 8,17 (d, 1Н), 8,23 8,38 (ш, 2Н), 8,39 8,48 (ш, 1Н). Способных к обмену протонов не наблюдали | (282 МГц, DMSO-d6) -147,70, -120,51 | 628 | 16 (99,9) |
| 4ja,e,c,d (Κ)-Ν-(3-(5-Φτορ-2- ((2-фтор-З(метилсульфонил)фе нил)амино)пиримид ин-4-ил)-1 Н-индол7-ил)-3-метокси-2- ((3S,5S)-3,4,5триметилпиперазин1-ил)пропанамид, изомер 2 | 18,50 | (300 МГц, DMSOd6) 0,96 (d, 6Н), 2,05 - 2,47 (ш, 5Н), 2,62 2,90 (ш, 4Н), 3,23 3,50 (ш, 7Н), 3,63 (dd, 1Н), 3,77 (dd, 1Н), 7,04 (t, 1Н), 7,40 - 7,55 (m, 2Н), 7,56 - 7,70 (т, 1Н), 8,12-8,34 (т, ЗН), 8,44 (d, 1Н), 9,47 (s, 1Н), 9,78 (s, 1Н), 11,49 (s, 1Н) | (282 МГц, DMSO-d6) -147,70, -120,50 | 628 | 17 (99,7) |
- 52 037067
| 42b’f (R)-N-(3-(2-((2φτορ-3(метилсульфонил)фе нил)амино)-5метилпиримидин-4ил)-1Н-индол-7-ил)3-метокси-2-(4метил-1,4-диазепан1 -ил)пропанамид, изомер 1 | 11,59 | 1,82- 1,95 (ш, 2Н), 2,39 - 2,49 (ш, 6Н), 2,65 - 2,85 (ш, 4Н), 2,95 - 3,01 (ш, 1Н), 3,02 - 3,22 (ш, 6Н), 3,41 (s, ЗН), 3,68 3,77 (ш, 1Н), 3,78 3,89 (ш, 1Н), 3,90 4,00 (ш, 1Н), 7,03 (t, 1Н), 7,24 (d, 1Н), 7,34 (t, 1Н), 7,50 7,65 (ш, 1Н), 7,92 (s, 1Н), 8,09 (d, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 8,51 - 8,60 (ш, 1Н). Способных к обмену протонов не наблюдали | -125,61 | 610 | 5 |
| 43м (S)-N-(3-(2-((2- Фтор-3(метилсульфонил)фе нил)амино)-5метилпиримидин-4ил)-1Н-индол-7-ил)3-метокси-2-(4метил-1,4-диазепан1 -ил)пропанамид, изомер 2 | 11,59 | 1,82- 1,95 (ш, 2Н), 2,38 - 2,48 (ш, 6Н), 2,65 - 2,85 (ш, 4Н), 2,90 - 3,00 (ш, 1Н), 3,00 - 3,20 (ш, 6Н), 3,41 (s, ЗН), 3,72 (t, 1Н), 3,78 - 3,89 (ш, 1Н), 3,90 - 4,00 (ш, 1Н), 7,02 (t, 1Н), 7,24 (d, 1Н), 7,33 (t, 1Н), 7,50 - 7,63 (ш, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 8,09 (d, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 8,50 - 8,63 (ш, 1Н). Способных к обмену протонов не наблюдали | -125,67 | 610 | 5 |
- 53 037067
| 44^g (8)-Ν-(3-(5-Φτορ-2((2-фтор-З(метилсульфонил)фе нил)амино)пиримид ин-4-ил)-1 Н-индол7-ил)-3-метокси-2(4-метил-1,4диазепан-1ил)пропанамид, изомер 1 | 18,59 | 1,80- 1,97 (m, 2Н), 2,44 (s, ЗН), 2,65 2,87 (m, 4Н), 2,88 3,18 (m, 4Н), 3,22 (s, ЗН), 3,41 (s, ЗН), 3,72 (t, 1Н), 3,78 3,89 (m, 1Н), 3,90 - 4,00 (m, 1Н), 7,08 (t, 1Н), 7,25 (d, 1Н), 7,42 (t, 1Н), 7,57 7,72 (m, 1Н), 8,16 (d, 1Н), 8,23 - 8,37 (m, 2Н), 8,38 - 8,50 (m, 1Н). Способных к обмену протонов не наблюдали | -149,00, -124,62 | 614 | 14 (99,7) |
| 45'“’ (Κ)-Ν-(3-(5-Φτορ-2((2-фтор-З(метилсульфонил)фе нил)амино)пиримид ин-4-ил)-1 Н-индол7-ил)-3-метокси-2(4-метил- 1,4диазепан- 1ил)пропанамид, изомер 2 | 18,59 | 1,80- 1,97 (m, 2Н), 2,43 (s, ЗН), 2,65 2,85 (m, 4Н), 2,88 3,18 (m, 4Н), 3,22 (s, ЗН), 3,41 (s, ЗН), 3,72 (dd, 1Н), 3,84 (dd, 1Н), 3,95 (dd, 1Н), 7,08 (t, 1Н), 7,25 (dd, 1Н), 7,36 7,50 (m, 1Н), 7,59 7,71 (m, 1Н), 8,16 (d, 1Н), 8,23 - 8,37 (m, 2Н), 8,38 - 8,50 (m, 1Н). Способных к обмену протонов не наблюдали | -148,97, -124,66 | 614 | 14 (99,1) |
а Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x75 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением смеси петролейный эфир/EtOAc 10:1.
b Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой на колонке Sunfire Prep С18 OBD (19x150 мм, 5 мкм) с применением градиента от 35 до 50% ацетонитрила в воде (0,03% NH3H2O) и при расходе 20 мл/мин.
с Очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge Prep C18 OBD (5 мкм, 19x150 мм) с применением смесей воды (содержащей 0,5% муравьиной кислоты) в ацетонитриле с уменьшающейся полярностью в качестве элюентов. Фракции, содержащие необходимое соединение, выпаривали in vacuo.
d Изомеры разделяли с помощью препаративной хиральной HPLC на колонке Phenomenex Lux 5 мк Cellulose-4, заполненной посредством AXIA (250x21,2 мм, 5 мкм), с применением 50% гексана (0,1% DEA) в смеси EtOH/МеОН 35:15 в качестве подвижной фазы и при расходе 20 мл/мин. Изомеры выявляли с применением значений длины волны 254 и 220 нм. Необходимый изомер собирали и выпаривали in vacuo.
е Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением смеси DCM/MeOH 10:1, 8:1 или 7:1.
f Изомеры разделяли с помощью препаративной хиральной HPLC на колонке ChiralPak IC (20x250 мм, 5 мкм) с применением 100% МеОН и при расходе 18 мл/мин. Соединения выявляли с применением значений длины волны 254 и 220 нм. Необходимый изомер собирали и выпаривали in vacuo.
g Изомеры разделяли с помощью препаративной хиральной HPLC на колонке ChiralPak IA (21,2x150 мм, 5 мкм) с применением 100% МеОН (модифицированный с помощью DEA) в качестве подвижной фазы. Необходимый изомер собирали и выпаривали in vacuo.
Пример 46. (R)-N-(3-(5-Фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропанамид
Растворяли 2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропановой кислоты дигидрохлорид, промежуточное соединение 47 (175 мг, 0,68 ммоль), и CDI (84 мг, 0,52 ммоль) в DMF (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли 3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-амин, промежуточное соединение 18 (187 мг, 0,45 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 4 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной
- 54 037067 смеси до комнатной температуры. Добавляли DCM (25 мл) и органическую фазу промывали с помощью 8% NaHCO3 (3x25 мл), высушивали с применением разделителя фаз и выпаривали in vacuo. Соединение очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 мм) с применением градиента от 25 до 70% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин при расходе 100 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 228 нм. Продукт собирали и лиофилизировали. Энантиомеры разделяли с применением хиральной SFC на колонке CelluCoat (250x20 мм, 5 мкм) с применением смеси 40% IPA/DEA 100:0,5 в СО2 в качестве элюента при 120 бар и расходе 140 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 270 нм. Первое элюированное соединение собирали и выпаривали in vacuo. Остаток повторно очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 мм) с применением градиента от 25 до 70% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 минут при расходе 19 мл/мин. Соединение выявляли посредством УФ при 228 нм. Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением (R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пропанамида, примера 46 (40 мг, 30%, ее 99,9%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,25 (d, 3H), 1,71-1,82 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,52-2,67 (m, 4H), 2,772,89 (m, 4Н), 3,23-3,39 (m, 3H), 3,57 (q, 1Н), 7,03 (t, 1H), 7,37-7,51 (m, 2H), 7,62 (t, 1H), 8,13-8,24 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 11,61 (bs, 1H). 19F ЯМР (470 МГц, DMSO-d6) δ -120,55, -147,73. масса/заряд (ES+), [M+H]+=584,4.
Пример 47. (S)-2-((R)-2,4-Диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4 -ил) -1H -индол-7 -ил) пропанамид
Стадия 1.
Суспендировали 3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-амин, промежуточное соединение 20 (300 мг, 0,55 ммоль), и 2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)пропаноат лития, промежуточное соединение 69 (103 мг, 0,55 ммоль), в DCM (5 мл) и добавляли пиридин (0,134 мл, 1,66 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид, T3P (0,989 мл, 1,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 1 ч. Добавляли другую порцию 2-((R)-2,4диметилпиперазин-1-ил)пропаноата лития, промежуточного соединения 53 (20 мг, 0,11 ммоль) и T3P (200 мкл, 0,34 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (15 мл) и гасили с помощью насыщ. NaHCO3 (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (2x5 мл). Объединенную органическую фазу высушивали с помощью MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида (377 мг, 96%).
масса/заряд (ES+), [М+Н]+=710,5.
Стадия 2.
Растворяли 2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-ил)пропанамид (335 мг, 0,47 ммоль) в DCM (3,5 мл), охлаждали на ледяной бане и добавляли TFA (1,083 мл, 14,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли DCM (5 мл) с последующим добавлением TFA (1 мл) и перемешивание продолжали в течение 5 ч. Затем реакционную смесь нагревали при 40°C в течение ночи. Добавляли DCM (25 мл) с последующим добавлением NaHCO3 (10 мл) и МеОН (1 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (2x20 мл). Объединенную органическую фазу высушивали с помощью MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток повторно растворяли в DCM (25 мл), насыщ. NaHCO3 (10 мл) и МеОН (1 мл), встряхивали и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (2x20 мл). Объединенную органическую фазу высушивали с помощью MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 мм) с применением градиента от 20 до 80% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин при расходе 19 мл/мин.
Соединения собирали посредством УФ при 269 нм и выпаривали in vacuo. Диастереоизомеры разделяли с помощью хиральной SFC на колонке Chiralpak IB (30x250 мм, 5 мкм) с применением смеси 35% EtOH/ТЕА 100:0,5 в CO2 в качестве подвижной фазы при 120 бар и расходе 80 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 260 нм. Первый элюированный изомер собирали и выпаривали in vacuo с получением (S)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида, примера 47 (20 мг, 8%, de 99,9%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,03 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,86 (t, 1Н), 2,07-2,23 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,79-2,91 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,69 (q, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,32-7,47 (m, 2H), 7,49-7,61 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,22-8,35 (m, 2H), 9,17 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 11,38 (s, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=580,4.
- 55 037067
Пример 48. (R)-2-((R)-2,4-Диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино) -5 -метилпиримидин-4 -ил) -1H -индол-7 -ил) пропанамид
Второй элюированный изомер из реакции в примере 47 на стадии 2 собирали и выпаривали in vacuo с получением (R)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида (22 мг, 9%, de 99,2%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 1,11 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 2,02 (t, 1H), 2,11-2,23 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 1H), 2,54-2,66 (m, 3H), 2,66-2,78 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,76-3,89 (m, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,51-7,59 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,23-8,36 (m, 2H), 9,16 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 11,37 (s, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=580,4.
Пример 49. (R)-2-((R)-2,4-Диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамид
Перемешивали (R)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)пропановой кислоты дигидрохлорид, промежуточное соединение 27 (573 мг, 2,21 ммоль), и CDI (275 мг, 1,70 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч (выделение газа). Добавляли 3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-амин, промежуточное соединение 18 (816 мг, 1,47 ммоль), растворенный в DMF (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (25 мл) и 5% Na2CO3 (водн.) (25 мл), встряхивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (2x25 мл). Объединенные органические фазы высушивали с применением разделителя фаз и концентрировали in vacuo. Остаток дважды очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 мм) с применением градиента от 15 до 65% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин при расходе 100 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 235 нм. Продукт лиофилизировали с получением (R)-2-((R)2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида, примера 49 (234 мг, 32%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,11 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 2,02 (t, 1H), 2,1-2,23 (m, 4H), 2,42-2,54 (m, 1H), 2,54-2,67 (m, 3H), 2,67-2,78 (m, 1H), 3,25-3,36 (m, 3H), 3,77-3,88 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,28 (d, 1Н), 7,46 (t, 1H), 7,57-7,68 (m, 1H), 8,15-8,24 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 11,55 (s, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=584,3.
Пример 50. (S)-2-((R)-2,4-Диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)бутанамид
Суспендировали 3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-амин, промежуточное соединение 11 (387 мг, 0,94 ммоль) и 2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1ил)бутановой кислоты дигидрохлорид, промежуточное соединение 46 (300 мг, 1,10 ммоль), в безводном DCM (25 мл) и добавляли пиридин (0,3 мл, 3,71 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане и добавляли по каплям T3P (1,5 мл, 2,52 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. NaHCO3 (20 мл) и перемешивали при 23°C в течение 30 мин. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM (2x20 мл). Объединенную органическую фазу фильтровали через разделитель фаз и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC путем двух введений в колонку XBridge C18 (10 мкм, 250x50 мм) с применением градиента от 20 до 70% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 25 минут при расходе 100 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 269 нм. Первый элюированный изомер собирали и лиофилизировали с получением (S)-2-((R)-2,4диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)1Н-индол-7-ил)бутанамида, примера 50 (205 мг, 37%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 0,97 (t, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,65-1,77 (m, 2H), 1,77-1,87 (m, 1H), 1,912,01 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,55-2,67 (m, 2H), 2,67-2,77 (m, 1H), 2,81-2,94 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,55 (t, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,5-7,58 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,24-8,34 (m, 2H), 9,17 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 11,20 (s, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=594,4.
Пример 51. (R)-2-((R)-2,4-Диметилпиперазин-1-ил)-N-(3 -(2-((2-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)бутанамид
Второй элюированный изомер из реакции в примере 50 собирали и лиофилизировали с получением (R)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида, примера 51 (210 мг, 38%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 0,95 (t, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,57-1,69 (m, 1H), 1,72-1,86 (m, 1H), 2,002,09 (m, 1H), 2,09-2,23 (m, 4H), 2,38-2,58 (m, 6H), 2,72-2,81 (m, 1H), 2,81-2,91 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,443,53 (m, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,51-7,6 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,24-8,36 (m, 2H), 9,16 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 11,32 (s, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=594,4.
Процедуру, описанную выше для примеров 50-51, повторяли с применением указанных промежуточных соединений с получением примеров 52-57, описанных в табл. 23 ниже.
- 56 037067
Таблица 23
| Пример | Промежуточные соединения | 'НЯМРб (500 МГц, DMSO A) | 19F ЯМР δ (471 МГц, DMSO-de) | Масса/заряд (ES+), [M+H]+ | Выход, % |
| 52а (S)-2-((R)-2,4- Диметилпиперазин-1 ил)-Ы-(3-(5-фтор-2((2-фтор-З(метилсульфонил)фен ил)амино)пиримидин4-ил)-1 Н-индо л-7 ил)бутанамид, изомер 1 | 18,46 | 0,96 (t, ЗН), 1,10 (d, ЗН), 1,65 - 1,77 (m, 2Н), 1,78 1,87 (m, 1Н), 1,9-2,01 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,552,66 (m, 2H), 2,66 - 2,77 (m, 1H), 2,82 - 2,95 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,55 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,42 7,53 (m, 2H), 7,58 - 7,67 (m, 1H), 8,14-8,22 (m, 1H), 8,22 - 8,31 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 11,40 (s, 1H). | 598,4 | 19 | |
| 53а (R)-2-((R)-2,4Диметилпиперазин-1 ил)-Ы-(3-(5-фтор-2((2-фтор-З(метилсульфонил)фен ил)амино)пиримидин4-ил)-1 Н-индо л-7 ил)бутанамид, изомер 2 | 18,46 | 0,95 (t, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,57 - 1,69 (m, 1H), 1,72 1,85 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,09 - 2,24 (m, 4H), 2,39 - 2,58 (m, 3H), 2,72-2,81 (m, 1H), 2,81 2,91 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,45 - 3,54 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,57 - 7,68 (m, 1H), 8,13 - 8,25 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 11,50 (s, 1H). | 598,3 | 34 | |
| 54ь (S)-2-((R)-2,4Диметилпиперазин-1 ил)-М-(3-(2-((2-фтор3(метилсульфонил)фен ил)амино)-5метилпиримидин-4ил)-1Н-индол-7-ил)-3- | 11,54 | 1,10 (d, 3H), 1,77 - 1,86 (m, 1H), 1,99 - 2,09 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43-2,6 (m, 2H), 2,71 2,88 (m, 2H), 2,97 (t, 1H), 3,21 - 3,44 (m, 6H), 3,61 3,7 (m, 1H), 3,79 - 3,89 (m, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, | 610,4 | 5 |
- 57 037067
| метоксипропанамид, изомер 1 | 1Н), 8,06 (d, 1Н), 8,13 (d, 1Н), 8,25 - 8,35 (ш, 2Н), 9,17 (s, 1Н), 9,71 (s, 1Н), 11,23 (s, 1Н). | ||||
| 55” (R)-2-((R)-2,4Диметилпиперазин-1 ил)-М-(3-(2-((2-фтор3- (метилсу льфо нил) фен ил)амино)-5метилпиримидин-4ил)-1Н-индол-7-ил)-3метоксипропанамид, изомер 2 | 11,54 | 1,14 (d, ЗН), 1,95 (t, 1Н), 2,09 - 2,22 (ш, 4Н), 2,40 (s, ЗН), 2,55 - 2,66 (ш, ЗН), 2,8 - 2,88 (ш, 1Н), 2,92 3,03 (ш, 1Н), 3,25 (s, ЗН), 3,30 (s, ЗН), 3,77 (dd, 1Н), 3,84 (dd, 1Н), 3,95 (t, 1Н), 6,98 (t, 1Н), 7,27 (d, 1Н), 7,40 (t, 1Н), 7,50 - 7,60 (ш, 1Н), 8,01 (d, 1Н), 8,15 (d, 1Н), 8,25 - 8,35 (ш, 2Н), 9,16 (s, 1Н), 9,71 (s, 1Н), 11,27 (s, 1Н). | 610,4 | 22 | |
| 56а (S)-2-((R)-2,4Диметилпиперазин-1 ил)-М-(3-(5-фтор-2((2-фтор-З(метилсу льфо нил) фен ил)амино)пиримидин4-ил)-1 Н-индол-7-ил)3 -метоксипропанамид, изомер 1 | 18,54 | 1,10 (d, ЗН), 1,81 (t, 1Н), 2,04 (t, 1Н), 2,11 (s, ЗН), 2,48 - 2,6 (ш, 2Н), 2,72 2,86 (ш, 2Н), 2,93 - 3,02 (ш, 1Н), 3,28 - 3,32 (ш, 6Н), 3,61 - 3,69 (ш, 1Н), 3,8 - 3,88 (ш, 2Н), 7,03 (t, 1Н), 7,40 - 7,55 (ш, 2Н), 7,58 -7,67 (ш, 1Н), 8,148,23 (ш, 1Н), 8,23 - 8,32 (ш, 2Н), 8,44 (d, 1Н), 9,45 (s, 1Н), 9,76 (s, 1Н), 11,44 (s, 1Н). | 614,3 | 38 | |
| 57а (R)-2-((R)-2,4Диметилпиперазин-1 ил)-М-(3-(5-фтор-2((2-фтор-З(метилсульфонил)фен | 18,54 | 1,14 (d, ЗН), 1,95 (t, 1Н), 2,09 - 2,21 (ш, 4Н), 2,53 2,66 (т, ЗН), 2,79 - 2,88 (т, 1Н), 2,92 - 3,02 (т, 1Н), 3,24 - 3,43 (т, 6Н), 3,77 (dd, 1Н), 3,84 (dd, | -120,54, -147,72 | 614,3 | 24 |
| ил)амино)пиримидин4-ил)-1 Н-индол-7-ил)3 -метоксипропанамид, изомер 2 | 1Н), 3,95 (t, 1Н), 7,04 (t, 1Н), 7,29 (d, 1Н), 7,46 (t, 1Н), 7,59 - 7,67 (т, 1Н), 8,14-8,24 (т, 2Н), 8,29 (d, 1Н), 8,43 (d, 1Н), 9,45 (s, 1Н), 9,76 (s, 1Н), 11,47 (s, 1Н). |
а Добавляли порциями дополнительное количество T3P.
b Через 1 ч при 0°C в реакционную смесь добавляли небольшими порциями DIPEA (0,9 мл, 5,15 ммоль) и дополнительное количество T3P (3,0 мл, 5,04 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 ч.
Пример 58. (R)-2-((S)-2,4-Диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)пропанамид
Стадия 1.
Суспендировали 3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-амин, промежуточное соединение 20 (210 мг, 0,39 ммоль), и 2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)пропаноат лития, промежуточное соединение 51 (97 мг, 0,44 ммоль, ~84 вес.%), в DCM (10 мл) и добавляли пиридин (0,10 мл, 1,24 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям T3P (0,9 мл, 1,51 ммоль, 50 вес. % в EtOAc). Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 1 ч. Добавляли 2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)пропаноат лития, промежуточное соединение 51 (24 мг, 0,11 ммоль) с последующим добавлением T3P (0,2 мл, 0,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. NaHCO3 (20 мл) и перемешивали при 22°C в течение 15 мин. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (2x10 мл). Объединенную органическую фазу фильтровали через разделитель фаз и кон
- 58 037067 центрировали in vacuo. Диастереоизомеры разделяли с помощью хиральной SFC на колонке CelluCoat (5 мкм, 250x30 мм) с применением смеси 32% EtOH/DEA 100:0,5 в СО2 при 120 бар и расходе 140 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 220 нм. Первый элюированный изомер собирали и выпаривали in vacuo с получением 2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида, который представлял собой изомер 1 (125 мг, 45%, de 99,9%).
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ -0,09 (s, 9H), 0,77-0,89 (m, 1H), 0,92-1,17 (m, 4H), 1,25 (d, 3H), 1,811,95 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,43-2,62 (m, 3H), 2,67-2,86 (m, 2H), 3,07-3,65 (m, 6H), 5,72 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,35-7,48 (m, 2H), 7,51-7,6 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,23 - 8,31 (m, 1H), 8,31-8,41 (m, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,86 (s, 1H).
Стадия 2.
Растворяли 2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-ил)пропанамид, изомер 1 (123 мг, 0,17 ммоль), в безводном DCM (2 мл) и добавляли TFA (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 ч. Добавляли DCM (10 мл) с последующим добавлением NaHCO3 (10 мл) и МеОН (1 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали смесью DCM/MeOH 5:1 (2x6 мл). Объединенную органическую фазу фильтровали через разделитель фаз и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 мм) с применением градиента от 20 до 80% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин при расходе 19 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 269 нм. Продукт собирали и лиофилизировали с получением (R)-2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида, примера 58 (63 мг, 63%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,03 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,86 (t, 1Н), 2,08-2,22 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,46-2,62 (m, 2H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,79-2,91 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,69 (q, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,33-7,45 (m, 2H), 7,5-7,59 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,25-8,36 (m, 2H), 9,16 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 11,36 (s, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=580,3.
Пример 59. (S)-2-((S)-2,4-Диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамид, изомер 2
Стадия 1.
Второй элюированный изомер из реакции в примере 58 на стадии 1 собирали и выпаривали in vacuo с получением 2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5метилпиримидин-4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-индол-7-ил)пропанамида, изомера 2 (120 мг, 43%, de 99,7%).
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ -0,09 (s, 9Н), 0,81-0,91 (m, 1Н), 0,95-1,16 (m, 7H), 1,95 (t, 1H), 2,032,18 (m, 4H), 2,33-2,43 (m, 4H), 2,43-2,57 (m, 1H), 2,58-2,72 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,4-3,56 (m, 2H), 3,84 (s, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 8,11-8,22 (m, 2H), 8,27 (t, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,84 (s, 1H).
Стадия 2.
Растворяли 2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-ил)пропанамид, изомер 2 (118 мг, 0,17 ммоль), в безводном DCM (2 мл) и добавляли TFA (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 ч. Добавляли DCM (10 мл) с последующим добавлением NaHCO3 (10 мл) и МеОН (1 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали смесью DCM/MeOH 5:1 (2x6 мл). Объединенную органическую фазу фильтровали через разделитель фаз и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 мм) с применением градиента от 20 до 80% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин при расходе 19 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 269 нм. Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением (S)-2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида, примера 59 (74 мг, 77%), в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,12 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 2,02 (t, 1Н), 2,15 (s, 3H), 2,16-2,22 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,43-2,48 (m, 1H), 2,54-2,66 (m, 3H), 2,67-2,77 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,76-3,88 (m, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,51-7,59 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,26-8,34 (m, 2H), 9,16 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 11,36 (s, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=580,5.
Пример 60.
(R)-2-((S)-2,4-Диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4 -ил) -1H -индол-7 -ил)бутанамид
Стадия 1.
Растворяли 2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)бутаноат лития, промежуточное соединение 52 (104
- 59 037067 мг, 0,52 ммоль), и 3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-амин, промежуточное соединение 20 (210 мг, 0,39 ммоль), в DCM (10 мл) и добавляли пиридин (0,1 мл, 1,24 ммоль) с последующим добавлением T3P (1,0 мл, 1,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью NaHCO3 (15 мл), перемешивали в течение еще 10 мин и экстрагировали с помощью DCM (3x7 мл). Объединенную органическую фазу фильтровали через разделитель фаз и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 мм) с применением градиента от 20 до 80% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин при расходе 100 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 269 нм. Очищенные фракции объединяли и лиофилизировали. Диастереоизомеры разделяли с помощью хиральной SFC на колонке Chiralpak IB (5 мкм, 250x30 мм) с применением смеси 23% EtOH/DEA 100:0,5 в СО2 при 120 бар и расходе 150 мл/мин. Соединения выявляли с применением УФ при 270 нм. Первый элюированный изомер собирали и выпаривали in vacuo с получением 2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида, изомера 1 (69 мг, 24%, de 99,3%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ -0,08 (s, 9H), 0,80-0,96 (m, 2H), 0,99 (t, 3H), 1,06 (d, 3H), 1,63-1,87 (m, 3H), 2,06-2,16 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,56 (d, 2H), 2,73-2,86 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,31 (s, 1H), 3,47-3,56 (m, 2H), 5,78 (dd, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,37-7,44 (m, 2H), 7,52-7,59 (m, 1H), 8,13-8,21 (m, 2H), 8,28 (t, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,61 (s, 1H).
Стадия 2.
Растворяли 2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-ил)бутанамид, изомер 1 (67 мг, 0,09 ммоль), в DCM (2 мл) и добавляли TFA (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 17 ч. Добавляли DCM (10 мл) и NaHCO3 (15 мл), встряхивали, фазы разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (2x5 мл). Объединенные органические фазы фильтровали через разделитель фаз и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 мм) с применением градиента от 20 до 80% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин при расходе 19 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 269 нм. Продукты, соответствующие пикам, собирали и лиофилизировали с получением (R)-2-((S)2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида, примера 60 (31 мг, 56%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 0,97 (t, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,62-1,88 (m, 3H), 1,97 (t, 1H), 2,11 (s,3H),
2.39 (s, 3H), 2,55-2,67 (m, 2H), 2,67-2,77 (m, 1H), 2,82-2,95 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,56 (t, 1H), 6,97 (t,1H),
7,40 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,24-8,37 (m, 2H), 9,16 (s, 1H), 9,63 (s,1H),
11,22 (s, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=594,4.
Пример 61. (S)-2-((S)-2,4-Диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)бутанамид
Стадия 1.
Второй элюированный изомер из примера 60 на стадии 1 собирали и выпаривали in vacuo с получением 2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида (133 мг, 47%, de 95,9%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ -0,09 (s, 9H), 0,82-0,91 (m, 1H), 0,92-1,02 (m, 4H), 1,12 (d, 3H), 1,531,66 (m, 1H), 1,69-1,84 (m, 1H), 1,91-2,02 (m, 1H), 2,02-2,1 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,43-2,66 (m, 4H), 2,74-2,84 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,48-3,56 (m, 3H), 5,77 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,52-7,59 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,24-8,31 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,73 (s, 1H).
Стадия 2.
Растворяли 2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-ил)бутанамид, изомер 2 (131 мг, 0,18 ммоль), в DCM (2 мл) и добавляли TFA (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 17 ч. Добавляли DCM (10 мл) и NaHCO3 (15 мл), встряхивали, фазы разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (2x5 мл). Объединенные органические фазы фильтровали через разделитель фаз и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 мм) с применением градиента от 20 до 80% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин при расходе 19 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 269 нм. Продукт собирали и лиофилизировали с получением (S)-2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)N-(3 -(2-((2-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида, изомера 2, примера 61 (65 мг, 60%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 0,95 (t, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,56-1,70 (m, 1H), 1,72-1,85 (m, 1H), 2,012,09 (m, 1H), 2,09-2,23 (m, 4H), 2,34-2,58 (m, 6H), 2,73-2,81 (m, 1H), 2,81-2,91 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,453,54 (m, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,36-7,46 (m, 2H), 7,50-7,59 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,25-8,37 (m, 2H),
- 60 037067
9,16 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 11,33 (s, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=594,5.
Пример 62. (R)-3-Этокси-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)αмино)-5-метилпиримидин-4ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропанамид
Добавляли одной порцией DIPEA (688 мкл, 3,94 ммоль) к (R)-3-этокси-2-(4-метилпиперазин-1ил)пропаноату лития, промежуточному соединению 63 (237 мг, 1,09 ммоль) и 3-(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7 -амину, промежуточному соединению 11 (180 мг, 0,44 ммоль), в DCM (1 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Затем добавляли по каплям циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, T3P (835 мг, 1,31 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (50 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2x50 мл) и солевым раствором (2x50 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением смеси DCM/MeOH 20:1 в качестве элюента. Продукт (ее 50%) очищали с помощью препаративной хиральной HPLC на колонке Chiralpak IA (20x250 мм, 5 мкм) с применением 20% IPA в МТВЕ (0,1% DEA) в качестве элюента при расходе 20 мл/мин. в течение 19 мин. Продукт выявляли с помощью значений длины волны 254 и 220 нм. Основной изомер собирали с получением (R)-3-этокси-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)aмино)-5метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида, примера 62 (40 мг, 15%, ее 99,7%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 1,21 (t, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,42 (s, 6H), 2,50-2,73 (m, 4H), 2,74-3,02 (m, 2Н), 3,15 (s, 3H), 3,45-3,65 (m, 3H), 3,86 (dd, 1Н), 3,97 (dd, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,497,63 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,47-8,52 (m, 1H). 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD) δ -125,71. масса/заряд (ES+), [M+H]+=610.
Пример 63. (R)-3 -Этокси-N-(3 -(5-фтор-2-((2-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид
Процедуру, описанную выше для примера 62, повторяли с применением промежуточных соединений 18 и 63 с получением примера 63 (80 мг, 24%, ее 97,9%) в виде белого твердого вещества.
Очищали с помощью препаративной хиральной HPLC на колонке ChiralPak-AD-H-SL002 (20x250 мм) с применением 50% IPA в гексане (0,1% DEA) и при расходе 14 мл/мин, в течение 56 мин. Соединение выявляли с применением 254 и 220 нм. Основной изомер выпаривали in vacuo.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 1,21 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,45-2,72 (m, 4H), 2,73-3,02 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,44-3,66 (m, 3H), 3,78-4,04 (m, 2Н), 7,00-7,21 (m, 2Н), 7,42 (t, 1Н), 7,58-7,73 (t, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,238,37 (m, 2H), 8,42 (t, 1H).
Способных к обмену протонов не наблюдали 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD) δ -149,01, -124,61 масса/заряд (ES+), [М+Н]+=614.
Пример 64. (R)-3-(Бензилокси)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид
Стадия 1.
Суспендировали 3-(бензилокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноат натрия, промежуточное соединение 64 (317 мг, 0,93 ммоль), и 3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-амин, промежуточное соединение 20 (448 мг, 0,83 ммоль), в этилацетате (20 мл) и добавляли пиридин (0,25 мл, 3,09 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям T3P (1,0 мл, 1,68 ммоль, 50 вес.% в этилацетате). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин и затем при 22°C в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли по каплям T3P (1,0 мл, 1,68 ммоль) и перемешивание продолжали при 22°C в течение 3 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°C, добавляли по каплям T3P (0,5 мл, 0,84 ммоль) и перемешивали при 22°C в течение 2 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°C, добавляли по каплям T3P (0,5 мл, 0,84 ммоль) и перемешивание продолжали при 22°C в течение 16 ч. Добавляли воду (5 мл) и смесь перемешивали при 22°C в течение 30 мин. Добавляли NaHSO4 (20 мл) с последующим добавлением DCM (10 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (2x10 мл). Объединенную органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 3-(бензилокси)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида (690 мг, колич.), который переносили непосредственно на следующую стадию. Масса/заряд (ES+), [М+Н]+=802,3.
Стадия 2.
Растворяли 3 -(бензилокси)-N-(3 -(2-((2-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)амино)-5 -метилпиримидин4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид, изомер 2 (600 мг, 0,75 ммоль), в безводном DCM (3 мл) и добавляли TFA (3 мл, 26 ммоль) в перемешиваемый раствор при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 4 ч. Добавляли TFA (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 3 дней. Добавляли TFA (2 мл) и перемешивание продолжали в течение 4 дней. Добавляли TFA (2 мл) и смесь перемеши
- 61 037067 вали при 22°C в течение ночи. Добавляли DCM (20 мл) и смесь нейтрализовали с помощью насыщ. NaHCO3 (50 мл) и добавляли МеОН (3 мл). Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью 10% МеОН в DCM (2x11 мл). Объединенную органическую фазу фильтровали через разделитель фаз с последующим фильтрованием через небольшой слой диоксида кремния, который промывали смесью DCM и МеОН. Объединенный фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x50 мм) с применением градиента от 20 до 80% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 30 минут при расходе 100 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 269 нм. Продукты, соответствующие пикам, собирали и лиофилизировали. Энантиомеры разделяли с помощью препаративной хиральной HPLC на колонке Lux C4 (30x250 мм, 5 мкм) с применением смеси 100% MeOH/NH3 100:0,1 в качестве элюента и при расходе 40 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 260 нм. Второй элюированный изомер собирали и выпаривали in vacuo. Остаток повторно очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 мм ID) с применением градиента от 25 до 75% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 25 мин при расходе 100 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 270 нм. Очищенные фракции лиофилизировали с получением (R)-3-(бензилокси)-N-(3-(2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1ил)пропанамида, примера 64 (161 мг, 32%), в виде твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 2,15 (s, 3H), 2,26-2,44 (m, 7H), 2,59-2,69 (m, 2H), 2,71-2,82 (m, 2Н), 3,25 (s, 3H), 3,58 (t, 1Н), 3,79 (dd, 1H), 3,91 (dd, 1H), 4,54 (s, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,24-7,36 (m, 5H), 7,40 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,26-8,33 (m, 2H), 9,17 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 11,21 (s, 1H).
Масса/заряд (ES+), [M+H]+=672,5.
Пример 65. (S)-3 -(Бензилокси)-N-(3 -(2-((2-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)амино)-5 -метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид
Первый элюированный изомер из реакции в примере 64 на стадии 2 собирали и выпаривали in vacuo. Остаток растворяли в смеси ацетонитрил/вода и лиофилизировали с получением (S)-3-(бензилокси)N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида, примера 65 (63 мг, 12%), в виде твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 2,15 (s, 3H), 2,27-2,44 (m, 7H), 2,59-2,69 (m, 2H), 2,72-2,82 (m, 2Н), 3,25 (s, 3H), 3,58 (t, 1Н), 3,79 (dd, 1H), 3,91 (dd, 1H), 4,54 (s, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,24-7,37 (m, 5H), 7,40 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,51-7,58 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,26-8,33 (m, 2H), 9,17 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 11,21 (s, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=672,4.
Пример 66. (R)-N-(3-(5-Фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-3 -метокси-2-(пиперазин-1 -ил)пропанамид
Стадия 1.
Добавляли карбонат калия (4,21 г, 30,45 ммоль) к метил-2-бром-3-метоксипропаноату (3 г, 15,23 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилату (3,12 г, 16,75 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) при 25°C в атмосфере воздуха. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали с помощью дополнительного количества ацетонитрила. Фильтрат объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на оксиде алюминия с градиентом элюирования от 0 до 100% EtOAc в петролейном эфире. Очищенные фракции выпаривали до сухого состояния с получением трет-бутил-4-(1,3-диметокси-1-оксопропан-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2,300 г, 50,0%) в виде бесцветного масла.
масса/заряд (ES+), [М+Н]+=303.
Стадия 2.
Добавляли гидроксид лития (0,238 г, 9,92 ммоль) во взвесь трет-бутил-4-(1,3-диметокси-1оксопропан-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,31 ммоль) в смеси растворителей, состоящей из МеОН (5 мл), THF (5,00 мл) и воды (25 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель концентрировали in vacuo с получением неочищенного 2-(4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропаноата лития (1,200 г) в виде желтого твердого вещества, масса/заряд (ES+), [М+Н]+=289.
Стадия 3.
Добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан (5398 мг, 9,99 ммоль) в раствор промежуточного соединения 33 (415 мг, 1,00 ммоль), 2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3метоксипропаноата лития (588 мг, 2,00 ммоль) и DIPEA (1,745 мл, 9,99 ммоль) в DCM (30 мл) при к.т., затем перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), затем высушивали с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (колонка XBridge Prep C18 OBD, силикагель 5 мк, диаметр 19 мм, длина 150 мм) с применением смесей воды (содержащей 0,05% NH3) и MeCN с
- 62 037067 уменьшающейся полярностью в качестве элюентов. Фракции, содержащие необходимое соединение, выпаривали до сухого состояния с получением трет-бутил-4-(1-((3-(5-фтор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)амино)-3 -метокси-1 -оксопропан-2ил)пиперазин-1-карбоксилата (305 мг, 44,5%) в виде желтого твердого вещества. масса/заряд (ES+), [М+Н]+=686.
Стадия 4.
Добавляли трет-бутил-4-(1-((3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4ил)-1Н-индол-7-ил)амино)-3-метокси-1-оксопропан-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (300 мг, 0,44 ммоль) в раствор TFA-DCM 1:3 (10 мл), затем перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Затем растворитель концентрировали in vacuo и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (колонка XBridge Prep C18 OBD, силикагель 5 мк, диаметр 19 мм, длина 150 мм) с применением смесей воды (содержащей 0,1% муравьиной кислоты) и MeCN с уменьшающейся полярностью в качестве элюентов. Соответствующие фракции концентрировали до сухого состояния с получением N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3 -метокси-2-(пиперазин-1 -ил)пропанамида (200 мг, 78%) в виде желтого твердого вещества. Соединения дополнительно очищали с помощью препаративной хиральной HPLC на колонке Chiralpak ID-3 с изократическим элюированием с помощью 10% МеОН в МТВЕ (модифицированный с помощью 0,1% DEA) в качестве элюентов. Фракции, содержащие первое элюированное соединение, концентрировали до сухого состояния с получением примера 66, (R)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3метокси-2-(пиперазин-1-ил)пропанамида (39,0 мг, 19,43%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,50 (s, 3H), 2,68-2,71 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 6H), 3,30 (s, 3H), 3,623,69 (m, 2Н), 3,76-3,83 (m, 1Н), 7,00-7,06 (t, 1H), 7,44-7,49 (t, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 8,16-8,27 (m, 3H), 8,40-8,44 (m, 2H), 9,47 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 12,20 (s, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=586.
Пример 67.
Фракции со вторым элюированным изомером из примера 66 концентрировали до сухого состояния с получением примера 67, (S)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-индол-7-ил)-3-метокси-2-(пиперазин-1-ил)пропанамида (35,0 мг, 17,50%), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,50 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,83-2,92 (m, 6H), 3,30 (s, 3H), 3,64-3,69 (m, 2Н), 3,76-3,82 (m, 1Н), 7,00-7,06 (t, 1H), 7,44-7,49 (t, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 8,16-8,27 (m, 3H), 8,41-8,44 (m, 2H), 9,47 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 12,29 (s, 1H).
масса/заряд (ES+), [M+H]+=586.
Пример 68. Исследования в отношении ингибирования фермента
Исследования в отношении ингибирования фермента проводили с применением рекомбинантных JAK1 (аминокислоты 866-1154, Life Technologies, № PV4774, Карлсбад, Калифорния), JAK2 (аминокислоты 831-1132, AstraZeneca R&D Boston) или JAK3 (аминокислоты 781-1124, AstraZeneca R&D Boston) в среде буфера, представляющего собой 50 мМ HEPES рН 7,3, 1 мМ DTT, 0,01% Tween-20, 50 мкг/мл BSA и 10 мМ MgCl2. Фермент JAK экспрессировали в виде слитого белка с GST на N-конце в клетках насекомых и очищали с помощью видов глутатион-аффинной и эксклюзионной хроматографии. Ферменты анализировали при их примерно максимальной активности при физиологической концентрации АТР, составляющей 5 мМ, в присутствии ингибитора, обеспеченного в дозах с конечными тестируемыми концентрациями, составляющими 30, 3, 0,3, 0,03, 0,003 и 0 мкМ.
В случае JAK1, 4 нМ фермента инкубировали с 1,5 мкМ пептидного субстрата (FITC-C6KKHTDDGYMPMSPGVA-NH2 (SEQ ID NO:1), Intonation, Бостон, Массачусетс). В случае JAK2, 0,3 нМ фермента инкубировали с 1,5 мкМ пептидного субстрата (5FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2 (SEQ ID NO:2), Intonation, Бостон, Массачусетс). В случае JAK3, 0,1 нМ фермента инкубировали с 1,5 мкМ пептидного субстрата (5FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2 (SEQ ID NO:2), Intonation, Бостон, Массачусетс). Фосфорилированные и нефосфорилированные пептиды разделяли и количественно определяли с помощью системы Caliper LC3000 (Caliper Life Sciences, Массачусетс) для расчета процента ингибирования. Результаты данного анализа показаны в табл. 24.
Пример 69. Клеточный анализ интерлейкин-индуцированного пути JAK-STAT6 (pSTAT6) с применением люциферазы
Создавали устойчивую клеточную линию на основе моноцитов U937, которая содержит репортерный ген люциферазы, включенный в геном, управляемый промотором STAT6 (U937-STAT6-Luc). Клетки выращивали в суспензии в среде для роста (RPMI 1640 с GlutaMAX и 25 мМ Hepes, 10% FCS, 1% натрия, 1% неосновных аминокислот и 0,5 мг/мл генетицина (для отбора)) при 37°C и 5% CO2.
Клетки собирали посредством центрифугирования при 250 g в течение 5 мин. и повторно суспендировали в буфере для анализа (20 мМ HEPES, 1xHBSS и 0,1% BSA) до концентрации 1000 клеток на мкл. Для стимуляции клеток применяли интерлейкин (IL-13), также растворенный в буфере для анализа до 300 пМ или 7 нМ соответственно. Это обеспечивает 150 пМ и 3,5 нМ соответственно в конечном анализе
- 63 037067 и индуцирует сигнал до 80% Emax. Тестируемые и контрольные соединения добавляли в аналитические планшеты (белые 384-луночные планшеты с лунками небольшого объема) в последовательных разведениях от 10 мМ до 0,5 нМ при 5 нл на лунку в DMSO.
В каждую лунку добавляли 4 мкл клеток и 4 мкл интерлейкина (IL-13) и планшеты герметично закрывали и инкубировали при 37°C в течение 41/2 ч и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. В анализе осуществляли проявление путем добавления SteadyGlo (Promega) в количестве 4 мкл на лунку и через 20 мин планшеты считывали на планшет-ридере Envision с фильтром люминесценции.
Таким образом, в анализе соединения разбавляли в 1600 раз, и с помощью кривых зависимости доза-ответ в отношении ингибирования интерлейкин-индуцированного сигнала определяли IC50 соединений. В анализе определяли соединения в диапазоне IC50 от 2 нМ до 2 мкМ, применимом для контрольных и тестируемых соединений.
Таблица 24
| Пример | pSTAT6 (1С50, мкМ) | JAK1 (1С50, мкМ) | JAK2 (1С50, мкМ) | JAK3 (1С50, мкМ) |
| Тофацитиниб | 0,118 | 0,030 | 0,130 | 0,074 |
| Филготиниб | Не определено | 0,814 | 6,77 | >30 |
| АВТ-494 (основа) | Не определено | 0,005 | 0,064 | 0,864 |
| 1 | 0,041 | <0,003 | 1,58 | >30 |
| 2 | 0,032 | <0,003 | 7,35 | >30 |
| 3 | 0,039 | <0,003 | 4,12 | >30 |
| 4 | 0,027 | <0,003 | 1,60 | >30 |
| 5 | 0,029 | 0,0051 | 5,02 | >30 |
| 6 | 0,172 | 0,0574 | >30 | >30 |
| 7 | 0,057 | 0,0066 | 14,5 | >30 |
| 8 | 0,078 | 0,0245 | >30 | >30 |
| 9 | 0,055 | 0,0034 | 5,73 | >30 |
| 10 | 0,352 | 0,0398 | 21 | >30 |
| 11 | 0,085 | 0,0131 | ИД | >30 |
| 12 | >4,95 | 1,13 | >30 | >30 |
| 13 | 0,097 | 0,0224 | 26,1 | >30 |
| 14 | 0,021 | <0,003 | 2,43 | >30 |
| 15 | 0,465 | 0,213 | >30 | >30 |
| 16 | 0,018 | <0,003 | 0,725 | >30 |
| 17 | 0,090 | 0,0036 | 4,86 | >30 |
| 18 | 1,280 | 0,403 | >30 | >30 |
| 19 | 0,423 | 0,143 | >30 | >30 |
| 20 | 0,051 | Не определено | Не определено | Не определено |
| 21 | 2,23 | 0,986 | >30 | >30 |
| 22 | 0,029 | <0,003 | 2,56 | >30 |
| 23 | 0,866 | 0,183 | >30 | >30 |
| 24 | 0,042 | 0,0042 | 3,46 | >30 |
| 25 | 0,063 | 0,0228 | 6,59 | >30 |
| 26 | 0,038 | <0,003 | 0,456 | >30 |
| 27 | 0,041 | <0,003 | 0,162 | >30 |
- 64 037067
| 28 | 0,147 | 0,0452 | 7,41 | >30 |
| 29 | 0,0399 | <0,003 | 1,20 | >30 |
| 30 | 0,072 | 0,0142 | 1,16 | >30 |
| 31 | 0,074 | 0,0064 | 1,79 | >30 |
| 32 | 0,933 | 0,482 | >30 | >30 |
| 33 | 0,055 | <0,003 | 1,93 | >30 |
| 34 | >4,20 | 1,84 | >30 | >30 |
| 35 | 0,034 | <0,003 | 1,22 | >30 |
| 36 | 0,167 | 0,0703 | >30 | >30 |
| 37 | 0,0269 | <0,003 | 0,968 | >30 |
| 38 | 0,0426 | 0,0033 | 6,87 | >30 |
| 39 | 0,446 | 0,256 | >30 | >30 |
| 40 | >6,25 | 3,28 | >30 | >30 |
| 41 | 0,058 | 0,00395 | 4,82 | >30 |
| 42 | 0,036 | <0,003 | 0,604 | >30 |
| 43 | 0,477 | 0,095 | >30 | >30 |
| 44 | 3,05 | 0,953 | >30 | >30 |
| 45 | 0,036 | <0,003 | 0,718 | >30 |
| 46 | 0,083 | 0,0198 | 17,8 | >30 |
| 47 | 0,619 | 0,180 | >30 | >30 |
| 48 | 0,082 | 0,003 | 8,230 | >30 |
| 49 | 0,093 | 0,013 | 12,3 | >30 |
| 50 | 0,362 | 0,0485 | >30 | >30 |
| 51 | 0,024 | <0,003 | 0,612 | >30 |
| 52 | 1,07 | 0,348 | >30 | >30 |
| 53 | 0,048 | <0,003 | 2,08 | >30 |
| 54 | 0,258 | 0,014 | 6,72 | >30 |
| 55 | 0,026 | <0,003 | 0,293 | >30 |
| 56 | 0,745 | 0,123 | >30 | >30 |
| 57 | 0,021 | <0,003 | 0,709 | >30 |
| 58 | 0,130 | 0,0486 | 25,3 | >30 |
| 59 | >6,25 | 0,145 | >30 | >30 |
| 60 | 0,0642 | 0,0074 | 11,9 | >30 |
| 61 | 0,163 | 0,0428 | >30 | >30 |
| 62 | 0,054 | <0,003 | 4,14 | >30 |
| 63 | 0,099 | Не определено | Не определено | Не определено |
| 64 | 0,026 | <0,03 | 0,910 | >30 |
| 65 | 0,508 | 0,073 | >30 | >30 |
| 66 | 0,051 | Не определено | Не определено | Не определено |
| 67 | 1,39 | Не определено | Не определено | Не определено |
Пример 70. Исследование титрования дозы при гнездной алопеции in vivo
Соединение в пределах объема настоящего описания давали перорально мышам C3H/HeJ с установленной гнездной алопецией (АА) в увеличивающихся дозах, пока не наблюдали явного роста волос. Рост волос выражен в виде показатель роста волос (HIS), который оценивали раз в неделю и сравнивали со здоровыми мышами (полноценный шерстяной покров = HIS, равняющийся 300) и мышами с полной АА (отсутствие шерсти = HIS, равняющийся 0).
A. Группы животных
Группа 1 - (n=6) группа обработки мышей с гнездной алопецией
Группа 2 - (n=6) необработанные мыши с гнездной алопецией (контрольная группа)
Группа 3 - (n=6) здоровые контроли
B. Обработка
Все три группы удерживали в клетках из макролона 6x6 в помещении с циклом 12 ч/12 ч свет/темнота при 21±2°C и относительной влажности 55±15%. Пищу для грызунов и воду обеспечивали ad libitum. Фотографии делали перед началом исследования и непосредственно перед его завершением. Вес тела (BW) и HIS отслеживали раз в неделю. Раз в сутки мышам группы 1 обеспечивали 5 г измельченной пищи для грызунов, пропитанной соединением из примера 35 в 10 мл водопроводной воды в постепенно увеличивающихся дозах (BW и HIS отслеживали раз в неделю):
1) 2 недели при 0,5 мг/кг веса тела (BW),
2) 2 недели при 2,5 мг/кг BW и
- 65 037067
3) 2 недели при 12,5 мг/кг BW.
C. Завершение
Через 1-2 ч после введения последней дозы при самой высокой концентрации соединения из примера 35, когда уже наблюдали явный рост волос и записывали показатель роста волос, мышей из группы 1 умерщвляли. Отбирали образцы крови из сосудов, расположенных за глазом, в покрытые EDTA пробирки (Multivette 300, Sarstedt) и выдерживали на льду. Плазму получали путем центрифугирования (4°C, 4000 G, 5 мин.) и 50 мкл переносили в 96-луночный планшет NUNC и хранили при -20°C до анализа в отношении концентрации лекарственного средства с помощью LC-MSMS.
D. Результаты
Результаты для всех трех групп показаны на графике на фиг. 2, где HIS соответствует Y-оси, и время (недели) соответствует Х-оси.
E. Результаты
Среднее содержание в плазме (общая концентрация) соединения из примера 35 во время завершения составляло 338 нМ, и HIS = 218. Результаты указывают на следующее.
1. Соединение из примера 35 обеспечивало необходимый ответ при наиболее высокой дозе, хотя необходима более длительная обработка при HIS = 300.
2. 12,5 мг/кг BW будет предпочтительной дозой для полного эксперимента (12 недель), демонстрирующего полный эффект (HIS = 300).
Пример 71. Исследование фармакодинамических свойств в модели воспаления легкого, вызванного OVA, in vivo
Крыс Brown Norway сенсибилизировали и подвергали действию куриного овальбумина (OVA). (Clinical and Experimental Allergy, 37 (2007) 973-988). После вдыхания некоторого количества микронизированного соединения в пределах объема настоящего описания уменьшение воспаления дыхательных путей в легком подвергнутых воздействию OVA крыс Brown Norway измеряли как % уменьшения эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже (BAL) по сравнению с подвергнутыми воздействию, но необработанными крысами с применением следующего протокола. В качестве контрольной модели применяли i.t. избыточную дозу (2x300 мкг/кг) соединения, являющегося эталонной моделью, будесонида.
А. Группы животных животных разделяли на 8 экспериментальных групп и обрабатывали следующим образом.
Группа 1 (солевой раствор/солевой раствор/воздух), n=6 - сенсибилизация с помощью плацебо (солевой раствор) в день 0 (S1) и день 7 (S2) и подвергание действию плацебо (солевой раствор) в день 14 (Р1). Обработка - комнатный воздух.
Группа 2 (OVA/солевой раствор/лактоза), n=8 - сенсибилизировали в день 0 (S1) и день 7 (S2) с помощью смеси Al(OH)3/OVA с последующим подверганием действию плацебо (солевой раствор) i.t. в день 14 (Р1). Обработка - лактоза DPI.
Группа 3 (OVA/OVA/лактоза), n=12 - сенсибилизировали в день 0 (S1) и день 7 (S2) с помощью смеси Al(OH)3/OVA с последующим подверганием действию OVA внутритрахеально в день 14 (Р1). Обработка - лактоза DPI.
Группа 4 (OVA/OVA/пример 35), n=10 - сенсибилизировали в день 0 (S1) и день 7 (S2) с помощью смеси Al(OH)3/OVA с последующим подверганием действию OVA внутритрахеально в день 14 (Р1). Обработка - DPI; соединение из примера 35, целевая доза 0,03 мкг/кг
Группа 5 (OVA/OVA/пример 35), n=10 - сенсибилизировали в день 0 (S1) и день 7 (S2) с помощью смеси Al(OH)3/OVA с последующим подверганием действию OVA внутритрахеально в день 14 (Р1). Обработка - DPI; соединение из примера 35, целевая доза 0,3 мкг/кг
Группа 6 (OVA/OVA/пример 35), n=10 - сенсибилизировали в день 0 (S1) и день 7 (S2) с помощью смеси Al(OH)3/OVA с последующим подверганием действию OVA внутритрахеально в день 14 (Р1). Обработка - DPI; соединение из примера 35, целевая доза 3 мкг/кг
Группа 7 (OVA/OVA/пример 35), n=10 - сенсибилизировали в день О (S1) и день 7 (S2) с помощью смеси Al(OH)3/OVA с последующим подверганием действию OVA внутритрахеально в день 14 (Р1). Обработка - DPI; соединение из примера 35, целевая доза 30 мкг/кг
Группа 8 (OVA/OVA/будесонид), n=8 - сенсибилизировали в день 0 (S1) и день 7 (S2) с помощью смеси Al(OH)3/OVA с последующим подверганием действию OVA внутритрахеально в день 14 (Р1). Обработка - будесонид (соединение, являющееся эталонной моделью) i.t. при 2x300 мкг/кг, день 14, два раза в сутки.
В. Экспериментальная процедура
Перед началом первой сенсибилизации (S1) записывали вес тела (BW) и всем крысам присваивали хвостовые метки с идентификационными номерами. BW дополнительно записывали перед S2 и перед моментом завершения (D15). Определяли BAL всех животных. В момент завершения исполнителю(-ям) (исследователю) было неизвестно состояние отдельных крыс.
i) Сенсибилизация
Крысам вводили подкожно (s.c.) смесь OVA/Al(OH)3 (100 мкг OVA: 100 мг оксида алюминия в 1 мл
- 66 037067 солевого раствора/крыса), и вводили внутрибрюшинно (i.p.) 0,5 мл/крыса токсина В. Pertussis (0,1 мкг/мл) в день 0 и день 7. Сенсибилизацию с помощью плацебо проводили посредством s.c. и i.p. введений изотонического солевого раствора в таком же объеме и с такой же стратегией.
ii) Введение соединений
Операционная процедура ингаляции сухого порошка (DPI)
Каждая система доставки состояла из ингаляционной камеры с доставкой с обтеканием, удерживающих трубок для крыс и модифицированного механизма Райта для подачи порошка. Измерения концентрации аэрозоля в ингаляционной камере для каждого уровня дозы проводили путем отбора проб с фильтра на одном из ингаляционных отверстий (АР40, 47 мм, Millipore). Были получены различные дозы соединения из примера 35 путем варьирования времени воздействия при поддержании концентрации тестируемого соединения и потока в камере доставки постоянными. Крыс из группы 2 и 3 подвергали воздействию лактозы в удерживающей трубке (камеры Battelle). Целевые дозы для ингаляционного введения (мкг/кг) рассчитывали с учетом продолжительности воздействия, составляющего 2-10 мин, и веса тела, составляющего 250 г, с применением следующей формулы:
Доза (мг/кг/сутки) = С х RMV х D
BW х 1000 где С = концентрация аэрозоля (мкг/л).
RMV: минутный объем дыхания (л/мин.) = 4,19xBW (г) 0,66/1000 (McMahon 1977), D = продолжительность воздействия, BW = Вес тела (кг).
На основе результатов анализа фильтра, нагрузка на легкое (доза на легкое) может быть рассчитана в соответствии с формулой:
Доза на легкое = вдыхаемая доза * фракция, осевшая в легком.
Внутритрахеальное введение соединения, являющегося эталонной моделью (будесонида)
Крыс взвешивали за сутки до подвергания воздействию OVA. При подвергании воздействию крыс анестезировали смесью на основе изофлурана (воздух и 4% изофлурана) в положении лежа на спине под углом 30-40° и вливали вместе со средой-носителем или соединением. Такое внутритрахеальное вливание проводили с применением модифицированной металлической канюли с болюсом на конце. Крыс помещали в клетки в положение лежа на спине головой вверх до прихода в сознание. Эталонное соединение вводили два раза в сутки, где второе введение в сутки выполняли через 6 часов после первого введения в сутки. Объем вливания: 0,25 мл/крыса.
iii) Подвергание воздействию (раздражение с помощью OVA)
За 5 мин (5') до подвергания воздействию OVA кровь собирали (0,2 мл) из язычной вены и плазму (60 мкл/лунка) собирали на 96-луночный планшет с глубокими лунками. Раздражение происходило в день 14 (Р1) и выполнялось через 2 ч после введения соединения. Крыс анестезировали смесью на основе изофлурана (воздух и 4% изофлурана), размещали в положение лежа на спине под углом 30-40° и вливали вместе с изотоническим солевым раствором или OVA (0,1 мг/мл). Внутритрахеальное вливание проводили с применением модифицированной металлической канюли с болюсом на конце. Крыс помещали в клетки в положение лежа на спине головой вверх до прихода в сознание. Подвергание воздействию с помощью плацебо проводили посредством i.t. вливания изотонического солевого раствора в таком же объеме и с такой же стратегией. Объем вливания: 0,25 мл/крыса.
iv) Завершение и бронхоальвеолярный лаваж
Через 22 ч после подвергания воздействию OVA (P1) крыс подвергали эвтаназии путем внутрибрюшинного введения 1 мл пентобарбитала (50 мг/мл). Кровь отбирали из v. jugularis в покрытые EDTA пробирки, центрифугировали (Rotanta 46R, 480xg, 10 мин, 20°C) и образцы плазмы собирали на 2x96луночные планшеты с глубокими лунками (60 мкл/лунка), помещали на сухой лед и хранили при не ниже чем -70°C для дополнительного анализа. Бронхоальвеолярный лаваж (BAL) проводили путем ручной перфузии целого легкого с помощью PBS. После открытия трахеи вводили полиэтиленовую трубку (РЕ120) и пришивали ее хирургической нитью. Трубку присоединяли к шприцу, предварительно заполняли с помощью 4,2 мл PBS при комнатной температуре, медленно вводили в легкое и удерживали 10 секунд в легком. Жидкость повторно собирали путем медленного всасывания в шприц. Данную процедуру проводили дважды. Конечную жидкость BAL переносили в тестовую пробирку (4 мл, полипропилен (РР)). Пробирки с образцами BAL взвешивали (из расчета, что 1 мл BALF соответствует 1 г). BAL удерживали на льду до центрифугирования (Rotanta 46R, 300xg, 10 мин, 4°C). После центрифугирования надосадочную жидкость разделяли на 4х96-луночные планшеты (0,1 мл/лунка), помещали на сухой лед, сохраняли и хранили при не меньше чем -70°C до анализа медиаторов. Затем клеточный осадок повторно суспендировали в 0,5 мл PBS и удерживали на льду до подсчета клеток. Общее количество и разницу клеток считали с применением полуавтоматического SYSMEX XT-1800i Vet (Sysmex, Кобе, Япония) с регулируемой программой BALrOVAi.
С. Результаты
На основе анализа фильтра можно получить следующие дозы в легком (мкг/кг веса тела) микронизированного вещества из примера 35:
- 67 037067
Группа 4: 0,08,
Группа 5: 0,11,
Группа 6: 0,6,
Группа 7: 4,76.
Результаты представлены в виде столбчатых диаграмм с р-значениями сверху, в качестве альтернативы, незнач. означает незначительный, и % уменьшения эозинофилов по сравнению с необработанной группой 3 (OVA/OVA) каждой экспериментальной группы на фиг. 3.
Результаты указывают на следующее:
1) Соединение из примера 35 обеспечивало уменьшение эозинофилов в BAL на 7, (незначительно), 28 (незначительно), 68 (р<0,01) и 61% (р<0,01) при дозах в легком, составляющих 0,08, 0,11, 0,6 и 4,76 мкг/кг соответственно.
2) Раздражение с помощью OVA (группа 3) в значительной степени увеличивало количество эозинофилов в BAL.
3) Соединение из примера 35 в значительной степени обеспечивало уменьшение присутствия эозинофилов в зависимости от дозы с максимальным ингибированием при 68% по сравнению с контролем OVA (группа 3), и при этом плато ингибирования наблюдали при дозе 0,6 мкг/кг.
4) Будесонид, соединение, являющееся эталонной моделью, при избыточной дозе 2x300 мг/кг (группа 8) демонстрировал 97% ингибирования эозинофилов в диапазоне, наблюдаемом для данной модели.
Claims (24)
1. Соединение формулы (I)
где каждый из R1, R3 и R4 по отдельности выбран из водорода и метила;
R2 выбран из водорода, метила и -СН2СН2ОН;
n равняется 1 или 2;
R5 выбран из метила, этила и -CH2OR8;
R6 выбран из метила, хлора и фтора;
R7 выбран из метила, этила и циклопропила и
R8 выбран из метила, этила и бензила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где каждый из R1-R4 независимо выбран из водорода и метила.
3. Соединение по пп.1, 2, где все из R1, R3 и R4 представляют собой водород.
4. Соединение по пп.1-3, где R2 представляет собой метил.
5. Соединение по п.1, где R5 представляет собой метил или -CH2OR8.
6. Соединение по пп.1-5, где R8 представляет собой метил.
7. Соединение по п.1, где R6 представляет собой метил или атом фтора.
8. Соединение по пп.1-7, где R6 представляет собой атом фтора.
9. Соединение по п.1, где R7 представляет собой метил.
10. Соединение по п.1, которое характеризуется структурой формулы (Ia)
формула (1а), где каждый из R1a, R3a и R4a по отдельности выбран из водорода и метила;
R2a выбран из водорода, метила и -СН2СН2ОН;
- 68 037067 n равняется 1 или 2;
R5a выбран из метила, этила и -CH2OR8a;
R6a выбран из метила, хлора и фтора;
R7a выбран из метила, этила и циклопропила и
R8a выбран из метила, этила и бензила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.1, которое характеризуется структурой формулы (Ib)
где
R5b выбран из метила, этила и -CH2OR8b;
R6b выбран из метила, хлора и фтора;
R7b выбран из метила, этила и циклопропила и
R8b выбран из метила, этила и бензила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.1, выбранное из (R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3 -(2-(3 -(этилсульфонил)-2-фторфениламино)-5 -метилпиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7-ил)-2-(4метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3 -(2-(3 -(циклопропилсульфонил)-2-фторфениламино)-5 -метилпиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(5-хлор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(S)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2((3S,5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2((3S,5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)пропанамида;
(R)-2-((3S,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)пропанамида;
(S)-2-((3S,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)пропанамида;
(R)-2-((3S,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида;
(S)-2-((3S,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида;
(S)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2(4-метилпиперазин-1-ил)бутанамида;
(R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2(4-метилпиперазин-1-ил)бутанамида;
(S)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутанамида;
(S)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутанамида;
(S)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2((3S,5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)бутанамида;
- 69 037067 (R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпuримuдин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)бутанамида;
(S)-N-(3-(2-((2-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3метокси-2-((3 S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпuримuдин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3метокси-2-((3 S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)пропанамида;
(S)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламuно)пuримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)бутанамида;
(R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2(пиперазин-1-ил)пропанамида;
(S)-N-(3-(2-((2-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2(пиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-2-((3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амuно)-5метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида;
(S)-2-((3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида;
(S)-2-((3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3 -метоксипропанамида;
(R)-2-((3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5метилпuримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3 -метоксипропанамида;
(S)-2-((3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида;
(R)-2-((3R,5R)-3,5-дuметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метuлсульфонuл)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида;
(S)-2-((3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пuримuдин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3-метоксипропанамuда;
(R)-2-((3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метоксипропанамида;
(S)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламuно)пuримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3 -(5-фтор-2-(2-фтор-3 -(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3 метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(S)-N-(3-(2-((2-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1И-индол-7-ил)-2(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутанамида;
(R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутанамида;
(R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пuримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2(4-метилпиперазин-1 -ил)бутанамида;
(S)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2(4-метилпиперазин-1 -ил)бутанамида;
(S)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пuримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3метокси-2-((3 S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)пропанамида;
(R)-N-(3 -(5-фтор-2-((2-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3 метокси-2-((3 S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3метокси-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропанамида;
(S)-N-(3-(2-((2-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3метокси-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропанамида;
(S)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3метокси-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3 -(5-фтор-2-((2-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3 метокси-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропанамида;
(S)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенuл)амино)-5-метилпиримидин-4 -ил) -1H -индол-7 -ил)пропанамида;
(R)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида;
(R)-2-((R)-2,4-диметилпиперазuн-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пuримuдин-4-ил)-1H-индол-7-ил)пропанамuда;
(S)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида;
- 70 037067 (R)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4 -ил) -1Н -индол-7 -ил)бутанамида;
(S)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)αмино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида;
(R)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)αмино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида;
(S)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метоксипропанамида;
(R)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метоксипропанамида;
(S)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)αмино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метоксипропанамида;
(R)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)αмино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метоксипропанамида;
(R)-2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида;
(S)-2-((S)-2,4-диметилпиперαзин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида;
(R)-2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида;
(S)-2-((S)-2,4-диметилпиперαзин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида;
(R)-3-этокси-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-3-этокси-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)αмино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-3-(бензилокси)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропанамида;
(S)-3-(бензилокси)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3метокси-2-(пиперазин-1-ил)пропанамида;
(S)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3метокси-2-(пиперазин-1-ил)пропанамида;
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.12, представляющее собой (R)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фенилaмино)пиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)nропaнамид или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Соединение по п.13, представляющее собой (R)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фенилaмино)пиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропaнамид.
15. Соединение по п.13, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль (R)-N-(3-(5фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые разбавитель, вспомогательное вещество или носитель.
17. Способ лечения связанного с JAK1 нарушения у субъекта, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ по п.17, где связанное с JAK1 нарушение выбрано из диабета 1 типа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных нарушений щитовидной железы, язвенного колита, болезни Крона и гнездной алопеции.
19. Применение соединения по пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения связанного с JAK1 нарушения.
20. Применение по п.19, где связанное с JAK1 нарушение выбрано из диабета 1 типа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных нарушений щитовидной железы, язвенного колита, болезни Крона и гнездной алопеции.
21. Применение соединения по пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения связанного с JAK1 нарушения.
22. Применение по п.21, где связанное с JAK1 нарушение выбрано из диабета 1 типа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных нарушений щитовидной железы, язвенного колита, болезни Крона и гнездной алопеции.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15 или его фарма
- 71 037067 цевтически приемлемую соль, для лечения связанного с JAK1 нарушения.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, где связанное с JAK1 нарушение выбрано из диабета 1 типа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных нарушений щитовидной железы, язвенного колита, болезни Крона и гнездной алопеции.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762447057P | 2017-01-17 | 2017-01-17 | |
| PCT/EP2018/051038 WO2018134213A1 (en) | 2017-01-17 | 2018-01-16 | Jak1 selective inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201991700A1 EA201991700A1 (ru) | 2020-01-28 |
| EA037067B1 true EA037067B1 (ru) | 2021-02-02 |
Family
ID=61024756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201991700A EA037067B1 (ru) | 2017-01-17 | 2018-01-16 | Селективные ингибиторы jak1 |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10961228B2 (ru) |
| EP (2) | EP4219470A1 (ru) |
| JP (3) | JP6986086B2 (ru) |
| KR (2) | KR102585048B1 (ru) |
| CN (2) | CN110461830B (ru) |
| AR (1) | AR110753A1 (ru) |
| AU (1) | AU2018209667B2 (ru) |
| BR (1) | BR112019014526A2 (ru) |
| CA (1) | CA3049175A1 (ru) |
| CL (1) | CL2019001993A1 (ru) |
| CO (1) | CO2019007888A2 (ru) |
| CR (1) | CR20190332A (ru) |
| DK (1) | DK3571192T3 (ru) |
| DO (1) | DOP2019000184A (ru) |
| EA (1) | EA037067B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP19051352A (ru) |
| ES (1) | ES2938648T3 (ru) |
| FI (1) | FI3571192T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20230069T1 (ru) |
| HU (1) | HUE061064T2 (ru) |
| IL (1) | IL267851B (ru) |
| JO (1) | JOP20190174B1 (ru) |
| LT (1) | LT3571192T (ru) |
| MA (1) | MA47301B1 (ru) |
| MX (2) | MX2019008435A (ru) |
| NI (1) | NI201900077A (ru) |
| PE (1) | PE20191108A1 (ru) |
| PH (1) | PH12019501639A1 (ru) |
| PL (1) | PL3571192T3 (ru) |
| PT (1) | PT3571192T (ru) |
| RS (1) | RS63981B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201906222WA (ru) |
| SI (1) | SI3571192T1 (ru) |
| TW (1) | TWI753089B (ru) |
| UA (1) | UA124246C2 (ru) |
| WO (1) | WO2018134213A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201906875B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3049175A1 (en) * | 2017-01-17 | 2018-07-26 | Astrazeneca Ab | Jak1 selective inhibitors |
| AR110778A1 (es) | 2017-01-26 | 2019-05-02 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Compuestos de pirimidina y su uso farmacéutico |
| BR112021000467A2 (pt) * | 2018-07-18 | 2021-04-06 | Astrazeneca Ab | Sal de xinafoato de um composto inibidor de jak |
| JP7349750B2 (ja) * | 2018-09-21 | 2023-09-25 | シャンハイ エンノババイオ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | キナーゼ阻害活性を有する芳香族複素環式化合物 |
| WO2020211839A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-22 | Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd. | Jak1 selective kinase inhibitor |
| WO2021207302A1 (en) * | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Disarm Therapeutics, Inc. | Indazole derivatives as inhibitors of sarm1 |
| US20240025884A1 (en) * | 2022-07-05 | 2024-01-25 | Dong-A St Co., Ltd. | Compounds as gcn2 inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| CN115260128B (zh) * | 2022-09-21 | 2022-12-09 | 苏州凯瑞医药科技有限公司 | 一种新型jak抑制剂关键中间体的制备方法 |
| CN115974845A (zh) * | 2023-01-19 | 2023-04-18 | 奥锐特药业股份有限公司 | 奥希替尼中间体的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009046416A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Targegen Inc. | Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors |
| WO2009118567A2 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | The University Of Nottingham | Pyrimidines, triazines and their use as pharmaceutical agents |
| WO2017050938A1 (en) * | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Astrazeneca Ab | Compounds and methods for inhibiting jak |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PA8649401A1 (es) * | 2004-10-13 | 2006-09-22 | Wyeth Corp | Analogos de anilino-pirimidina |
| CN101421250A (zh) * | 2006-01-30 | 2009-04-29 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 作为jak-2调节剂的4-芳基-2-氨基-嘧啶或4-芳基-2-氨基烷基-嘧啶及包含它们的药物组合物 |
| UA110324C2 (en) * | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
| NZ602313A (en) | 2010-03-10 | 2014-08-29 | Incyte Corp | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
| AR082974A1 (es) * | 2010-09-15 | 2013-01-23 | Hoffmann La Roche | Derivados de azabenzotiazol, composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo para prepararlos y uso de los mismos para tratar enfermedades inflamatorias |
| EP3060234A1 (en) | 2013-10-24 | 2016-08-31 | AbbVie Inc. | Jak1 selective inhibitor and uses thereof |
| CA3049175A1 (en) * | 2017-01-17 | 2018-07-26 | Astrazeneca Ab | Jak1 selective inhibitors |
-
2018
- 2018-01-16 CA CA3049175A patent/CA3049175A1/en active Pending
- 2018-01-16 PE PE2019001401A patent/PE20191108A1/es unknown
- 2018-01-16 PT PT187012968T patent/PT3571192T/pt unknown
- 2018-01-16 KR KR1020197023855A patent/KR102585048B1/ko active IP Right Grant
- 2018-01-16 ES ES18701296T patent/ES2938648T3/es active Active
- 2018-01-16 PL PL18701296.8T patent/PL3571192T3/pl unknown
- 2018-01-16 HR HRP20230069TT patent/HRP20230069T1/hr unknown
- 2018-01-16 UA UAA201909176A patent/UA124246C2/uk unknown
- 2018-01-16 BR BR112019014526-5A patent/BR112019014526A2/pt active Search and Examination
- 2018-01-16 EA EA201991700A patent/EA037067B1/ru unknown
- 2018-01-16 HU HUE18701296A patent/HUE061064T2/hu unknown
- 2018-01-16 SG SG11201906222WA patent/SG11201906222WA/en unknown
- 2018-01-16 US US16/478,168 patent/US10961228B2/en active Active
- 2018-01-16 MX MX2019008435A patent/MX2019008435A/es unknown
- 2018-01-16 JO JOP/2019/0174A patent/JOP20190174B1/ar active
- 2018-01-16 JP JP2019537377A patent/JP6986086B2/ja active Active
- 2018-01-16 DK DK18701296.8T patent/DK3571192T3/da active
- 2018-01-16 CN CN201880018044.3A patent/CN110461830B/zh active Active
- 2018-01-16 CN CN202211243959.9A patent/CN115925693A/zh active Pending
- 2018-01-16 EP EP22209765.1A patent/EP4219470A1/en active Pending
- 2018-01-16 LT LTEPPCT/EP2018/051038T patent/LT3571192T/lt unknown
- 2018-01-16 AU AU2018209667A patent/AU2018209667B2/en active Active
- 2018-01-16 CR CR20190332A patent/CR20190332A/es unknown
- 2018-01-16 MA MA47301A patent/MA47301B1/fr unknown
- 2018-01-16 FI FIEP18701296.8T patent/FI3571192T3/fi active
- 2018-01-16 EP EP18701296.8A patent/EP3571192B1/en active Active
- 2018-01-16 WO PCT/EP2018/051038 patent/WO2018134213A1/en unknown
- 2018-01-16 RS RS20230130A patent/RS63981B1/sr unknown
- 2018-01-16 SI SI201830849T patent/SI3571192T1/sl unknown
- 2018-01-16 KR KR1020237032917A patent/KR102659213B1/ko active IP Right Grant
- 2018-01-17 TW TW107101685A patent/TWI753089B/zh active
- 2018-01-17 AR ARP180100104A patent/AR110753A1/es unknown
-
2019
- 2019-07-04 IL IL267851A patent/IL267851B/en unknown
- 2019-07-15 CL CL2019001993A patent/CL2019001993A1/es unknown
- 2019-07-15 MX MX2022002976A patent/MX2022002976A/es unknown
- 2019-07-15 PH PH12019501639A patent/PH12019501639A1/en unknown
- 2019-07-17 EC ECSENADI201951352A patent/ECSP19051352A/es unknown
- 2019-07-17 NI NI201900077A patent/NI201900077A/es unknown
- 2019-07-17 DO DO2019000184A patent/DOP2019000184A/es unknown
- 2019-07-23 CO CONC2019/0007888A patent/CO2019007888A2/es unknown
- 2019-10-18 ZA ZA2019/06875A patent/ZA201906875B/en unknown
-
2021
- 2021-03-01 US US17/188,097 patent/US11897869B2/en active Active
- 2021-11-26 JP JP2021191658A patent/JP7394820B2/ja active Active
-
2023
- 2023-10-20 JP JP2023180744A patent/JP2024010041A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009046416A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Targegen Inc. | Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors |
| WO2009118567A2 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | The University Of Nottingham | Pyrimidines, triazines and their use as pharmaceutical agents |
| WO2017050938A1 (en) * | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Astrazeneca Ab | Compounds and methods for inhibiting jak |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA037067B1 (ru) | Селективные ингибиторы jak1 | |
| AU2019230209B2 (en) | Amino acid compounds and methods of use | |
| DK3207043T3 (en) | DIHYDROPYRROLOPYRIDINE INHIBITORS OF ROR GAMMA | |
| KR102669966B1 (ko) | 브루톤 티로신 키나제 억제제로서 작용하는 폴리플루오로화 화합물 | |
| EA032277B1 (ru) | Индолкарбоксамидные соединения | |
| KR20230049584A (ko) | 아미노산 화합물을 사용한 호흡기 질환의 치료 | |
| CN114269736B (zh) | 一种酰胺化合物、药物组合物及其应用 | |
| US20240208947A1 (en) | Jak1 selective inhibitors | |
| CN116848125A (zh) | H4拮抗剂化合物 | |
| EA044101B1 (ru) | Циклоолефиновые замещённые гетероароматические соединения и их применение |