UA124246C2 - Селективні інгібітори jak1 - Google Patents

Abstract

У даному документі розкриті сполуки формули: (I) та їх фармацевтично прийнятні солі, де R1-R8 мають будь-які зі значень, визначених у даному документі. Також розкриті фармацевтичні композиції, які містять сполуки формули (I), та способи їх застосування. 1

Description

М ЛК» ци п и

КБ ве Ь, о

НМ

НМ

Я

Кв ат в Кк а ко гЕОбо та їх фармацевтично прийнятні солі, де К/-Вв мають будь-які зі значень, визначених у даному документі. Також розкриті фармацевтичні композиції, які містять сполуки формули (1), та способи їх застосування.

Родина ДАК (Янус-асоційованої кінази) включає чотири нерецепторні тирозинкінази, УЗАКТ,

УАК2, УАКЗ та Тукаг, які відіграють критичну роль в опосередкованій цитокіном і фактором росту передачі сигналу (ЗспіпаІег С, апа ОСагпеїї ЗЕ 9г., Аппи. Кем. Віоспет. 1995;64:621-651). Кіназа

УАКІ взаємодіє, поміж інших, з рецепторами інтерферону | типу (наприклад, ІЕМ-альфа), інтерферону ІІ типу (наприклад, ІЕМ-гамма), із загальним гамма-ланцюгом ус (наприклад, ІЇ--2,

І. -4, 1-7, 1-9, 1-15 ї 1-21) ї з родиною інтерлейкіну-6б (1-10, 11-13 ї 1-22) (М Епо! ) Меса 2013, 368, 161-170). Після того, як такі цитокіни зв'язуються з їхніми рецепторами, відбувається олігомеризація рецептора, що забезпечує переміщення цитоплазматичних хвостів асоційованих

УАК-кіназ у більш близьке положення і полегшення транс-фосфорилювання та активації тирозинових залишків ЧАК-кінази. Фосфорильовані УАК-кінази зв'язують та активують різні білки, що є переносниками сигналу та активаторами транскрипції (ЗТАТ). Потім такі білки 5ТАТ димеризуються та переміщуються в ядро, де вони функціонують і як сигнальні молекули, і як фактори транскрипції, та, нарешті, зв'язуються з конкретними послідовностями ДНК, наявними в промоторах цитокін-чутливих генів (І еопага еї аї., (2000), 9У. АПегду Сіїп. Іттипої.105:877-888).

Різні імунодефіцитні та автоїмунні захворювання, такі як види алергії, астма, гніздова алопеція, відторгнення трансплантата (алотрансплантата), ревматоїдний артрит, аміотрофічний латеральний склероз і розсіяний склероз, а також солідні та гематологічні форми раку виникають внаслідок порушення передачі сигналу на шляху У-АК/ЗТАТ. Див., наприклад, Егапк, (1999), Мої. Мей. 5:432-456 МііауаКтізнпап еї аї, Ттепаб5 РНаптасої. сі 2011, 32, 25-34 та

Нападап есеї аї, ; Ореп Апеитайі 9. 2012, 6, 232-244; М Епа! У Мей 2013, 368, 161-170; Ехр.

Рептаю!. 2014, 23, 7-11; ). Мед. Спет.2014, 57, 5023-5038, У АПегау Сіїп Іттипої! 2014;133:1162- 74 та Ехреп Оріп Огр Огид(2015) З (4), 419-431.

Важливою особливістю ЧАК! є здатність утворювати пару з іншими ЗАК-кіназами у внутрішньоклітинних доменах різних субодиниць рецептора. Наприклад, УАКЗ асоціюється із загальним гамма-ланцюгом (ус) різних цитокінових рецепторів та утворює пару з У-АК1 (ІттипоЇ.

Веу. 2008, 223, 132-142). Було показано, що ЧАК домінує порівняно з ДЗАКЗ, та інгібування ЧАК

Є достатнім для деактивації передачі сигналу за допомогою загального гамма-ланцюга, незважаючи на активність "АКЗ (Спет. Віої. 2011, 18 (3), 314-323). Отже, селективне інгібування

УАКІ може бути достатнім для лікування низки запальних та автоїмунних захворювань,

Зо асоційованих із передачею сигналу за допомогою цитокіну на шляху "АКТ/ЛАКЗ-5ТАТ. Однак розробка селективних інгібіторів УАКІ, які характеризуються незначною або відсутньою побічною активністю щодо інших ОАК-кіназ, є складним завданням. Зокрема, сполуки, ідентифіковані як селективні інгібітори ОАК"!, що знаходяться на сьогодні у клінічних випробуваннях, виявляють лише незначну селективність щодо ЗАКІ1 (Ршиге Мей. Спет. (2015) 7(2), 203-235). Наприклад, наведені значення селективності щодо ЧАКІЛІАК2 у біохімічних аналізах для ЗАКТ1-інгібіторів в активній розробці для лікування автоіїмунних захворювань, таких як філготиніб (). Мей. Спет. 2014, 57, 9323-9342) та АВТ-494 (М/О 2015061665 - Фіг. 1), становлять 2,8 на основі ІСво, виміряної приблизно за Кт АТР. Отже очікують, що такі сполуки будуть характеризуватися деякою цільовою активністю щодо інших ОАК-кіназ і, отже, додатковими побічними ефектами, які можна було б обмежити за допомогою більш селективних

УАКТ-інгібіторів. Отже, існує необхідність у розробці високоефективних і селективних ЧАК1- інгібіторів для лікування порушень, пов'язаних із ЗАКІ, наприклад лейкозу, лімфоми, відторгнення трансплантата (наприклад, відторгнення трансплантата острівцевих клітин підшлункової залози, для застосування під час трансплантації кісткового мозку (наприклад, реакції "трансплантат проти хазяїна"), автоїмунних захворювань (наприклад, діабету 1 типу) та запалення (наприклад, астми, алергічних реакцій) без будь-яких реальних або відчутних побічних ефектів, пов'язаних із побічною активністю, таких як анемія.

Стислий опис

Даний винахід стосується нових сполук, які здатні селективно інгібувати ЧУАКТ1. Відповідно, у даному документі передбачені сполуки формули (1),

й йЯ ци «я ще Я (в)

НМ

НМ хх носа

ХХ, ра -Кк,

М М ре:

Н о Ме)

Р формула (І), де кожен з К:, Вз та Ка окремо вибраний із водню та метилу;

В: вибраний із водню, метилу та -«СНаСНоОНн; п дорівнює 1 або 2;

В5 вибраний із метилу, етилу та -СНгОВв;

Ве вибраний із метилу, хлору та фтору;

В; вибраний із метилу, етилу та циклопропілу; і

Взв вибраний із метилу, етилу та бензилу; або їх фармацевтично прийнятна сіль.

У даному винаході також передбачені фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятні розріджувач, допоміжну речовину або носій.

Також розкриті способи лікування пов'язаного з "АКТ порушення (наприклад, діабету 1 типу, вовчака, розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, псоріазу, астми, атопічного дерматиту, автоїмунних порушень щитоподібної залози, виразкового коліту, хвороби Крона, СОРО, вітиліго і гніздової алопеції), що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення розкрите застосування сполуки формули (І) для лікування пов'язаного з "АКТ порушення, яке передбачає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення розкрите застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату або складу для лікування пов'язаного з

УАК1 порушення. В іншому варіанті здійснення розкриті фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, для лікування пов'язаного з ЗАК1 порушення.

Також розкриті способи інгібування ЗАКІ у суб'єкта, які передбачають введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення розкрите застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для інгібування УАКІ1 у суб'єкта, яке передбачає введення суб'єкту ефективної

Зо кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення розкрите застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату або складу для інгібування УАКІ у суб'єкта. В іншому варіанті здійснення розкриті фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, для інгібування УАКІ у суб'єкта.

У даному винаході також передбачені способи та проміжні сполуки, придатні для одержання сполук формули (1).

Стислий опис графічних матеріалів

На фігурі 1 показана порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми вказаної в заголовку сполуки, наведеної у прикладі 35.

На фігурі 2 показаний показник росту волосся (НІ5) після обробки мишей СЗН/Не. з установленою гніздовою алопецією за допомогою 0,5 мг/кг сполуки з прикладу 35 порівняно з необробленими мишами.

На фігурі З показане відсоткове зменшення еозинофілів у бронхоальвеолярному лаважі в щурів Вгом/п Могмау, підданих впливу ОМА, після обробки сполукою з прикладу 35 порівняно з підданими впливу, але необробленими щурами.

Докладний опис

Сполуки

В одному варіанті здійснення розкриті сполуки формули (1), й М ( г і; п кута

КБ ве щу (в)

НМ

НМ

Кх

ХУ, ра «Кк;

М М ВХ

Н оо

Е формула (1), де кожен з К:, Вз та Ка окремо вибраний із водню та метилу;

Вг вибраний із водню, метилу та -«СНгСН2ОН; п дорівнює 1 або 2;

В5 вибраний із метилу, етилу та -СНгОВв;

Ве вибраний із метилу, хлору та фтору;

В; вибраний із метилу, етилу та циклопропілу; і

Взв вибраний із метилу, етилу та бензилу; або їх фармацевтично прийнятна сіль.

У деяких варіантах здійснення кожен з К:-Н« незалежно вибраний із водню та метилу.

У деяких варіантах здійснення всі з Кі, Вз і К« являють собою водень.

У деяких варіантах здійснення п дорівнює 1.

У деяких варіантах здійснення К5 являє собою метил або -СНгОВв.

У деяких варіантах здійснення Кеє являє собою метил або фтор.

У деяких варіантах здійснення К7 являє собою метил.

У деяких варіантах здійснення Кз являє собою метил.

У щонайменше одному варіанті здійснення Кі, Аз і К. являють собою Н; Ко являє собою метил; Кє являє собою фтор; К7 являє собою метил; К5 являє собою -СНгОв; і Кв являє собою метил.

В одному варіанті здійснення сполуки формули (І) являють собою сполуки формули (Іа),

КЕ та Аа

Ка і; п

Мото

Кваче(в) те Нав (в)

НМ

НМ хх ше пе "ЕЕ

ММ ва

Н оо

Е формула (іа), де кожен з Ка, Вза та Кла окремо вибраний із водню та метилу;

Вга вибраний із водню, метилу та -«СНгСН2ОН;

п дорівнює 1 або 2;

Ва вибраний із метилу, етилу та -СНгОВва;

Вва вибраний із метилу, хлору та фтору;

В;7а вибраний із метилу, етилу та циклопропілу; і

Взва вибраний із метилу, етилу та бензилу; або їх фармацевтично прийнятну сіль.

У деяких варіантах здійснення кожен з К:1а-Нла незалежно вибраний із водню та метилу.

У деяких варіантах здійснення всі з Ка, Нза та Кла являють собою водень.

У деяких варіантах здійснення п дорівнює 1.

У деяких варіантах здійснення Кза являє собою метил або -СНгОВва.

У деяких варіантах здійснення Ква являє собою метил або фтор.

У деяких варіантах здійснення К7а являє собою метил.

У деяких варіантах здійснення Кава являє собою метил.

У щонайменше одному варіанті здійснення Ка, Вза та Кла являють собою Н; Кга являє собою метил; Ква являє собою фтор; Ка являє собою метил; К5а являє собою -СНгОва; і Ква являє собою метил.

В одному варіанті здійснення сполуки формули (І) являють собою сполуки формули (ІБ),

ХНз

С и т (е);

НМ

НМ хх

Ко ек са вот

Н о Ко;

Е формула (ІБ), де

В5ь вибраний із метилу, етилу та -СНгОВквь;

Веь вибраний із метилу, хлору та фтору;

В?» вибраний із метилу, етилу та циклопропілу; і

Ввь вибраний із метилу, етилу та бензилу; або їх фармацевтично прийнятну сіль.

У деяких варіантах здійснення К5ь являє собою метил або -СНгОВевь.

У деяких варіантах здійснення Кеь являє собою метил або фтор.

У деяких варіантах здійснення К7ь являє собою метил.

У деяких варіантах здійснення Каь являє собою метил.

У щонайменше одному варіанті здійснення Квь являє собою фтор; К7ь являє собою метил;

Авь являє собою -СНгОНвь; і Квь являє собою метил.

У деяких варіантах здійснення розкриті сполуки з таблиці 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль.

Таблиця 1

Приклад с. о нн Н (2)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-

М М й й й

Приклад пес | є не о (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- 1 М 2 г 5 метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4- це-/ ко у о | (г-гідроксиетил)піперазин-1- іл)упропанамід

Таблиця 1 (продовження) о М нм оо 0 (В)МЧЗ-2-(2-Фтор-3-

Приклад пт | М М р (метилсульфоніл)феніламіно)-5- 2 --М М 4 М Ме метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4- х-7 «щи метилпіперазин-1-іл)упропанамід

Нн о М М Е (1)-М-(3-(2-(3-"Єтилсульфоніл)-2-

Приклад г | М н о.) фторфеніламіно)-5-метилпіримідин-4-

З -М у хх дл З | іл)-1Н-індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1- хм О |іл)пропанамід (о) М НМ Н Е о А (п)-М-(3-(2-(3-(Циклопропілсульфоніл)-2-

Приклад | м. М З фторфеніламіно)-5-метилпіримідин-4- 4 тм їх яти (в) іл)-1Н-індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1- - хи М іл)упропанамід он

Мо НМ ! до о, 0 (8)-МА(34(5-Хлор-2-(2-фтор-3-

Приклад пт М. М 5 (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- --К М 7 М "о | 4-іл)-1Н-індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин-

М- сіб М 1-іл)упропанамід о М нм ц ЕОо (8)-М-(3-(2-((2-Фтор-3-

Приклад пл с | м. М 577) (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- б -кч М х М | метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)-2-(4-

М- хх АиМ метилпіперазин-1-іл)упропанамід (о) н М о мтипсуль бонілкфен ї ї

Бо метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- приклад ес | ДМ М 5 метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2- х-7 7 о | (35, 55)-3,4,5-триметилпіперазин-1- ї жим іл)упропанамід о Н

МО ної 957 (8)-М(3-(5-Фтор-2-((2-фтор-3-

Приклад Мак ка У (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- 8 -Уж о і, 4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-((35, 55)-3,4,5- : Е триметилпіперазин-1-іл)упропанамід он (8п)-2-(35, 55)-3,5-Диметилпіперазин-1-

НМ

М Е і

Н О, 4 іл)-м-(3-(2-(2-фтор-3- деиклад -- 2 87 (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- х--ї що Ц О | метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-

ІЗ іл)упропанамід од (5)-2-(35, 55)-3,5-Диметилпіперазин-1-

НМ

М Е А

Н ОД іл)-м-(3-(2-((2-фтор-3- приклад -ї 2 8 (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- х--ї Й що Ц О | метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-

І іл)упропанамід о М у іши но Б оо0)(8)-2-(38, 58)-3,5-Диметилпіперазин-1-

Приклад у РМ. М 8 іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- 11 НМ у п Ме) (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- ); ЕМ 4-іл)-1Н-індол-7-ілупропанамід

Н ух НМ Ї но о (5)-2-((35, 55)-3,5-Диметилпіперазин-1-

Приклад ут Й М. им 57 іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- 12 НМ у 7 Тл О | (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- ); вим 4-іл)-1Н-індол-7-іл)упропанамід

Таблиця 1 (продовження)

І

М

С о (5)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-

Приклад М Н К ЗВ (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- 13 Но НМ М ЗО | метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4- в М Х кт метилпіперазин-1-іл)бутанамід ак) 0) шо УМ

І

М

С ЕО (2)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-

Приклад М Н хв (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- 14 но НМ Х М Зо | метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4-

М ки метилпіперазин-1-іл)бутанамід (в) с УМ

М й З (5)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-

М НМ (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- приклад о. . М х Ше метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- нашу М О, / | метокси-2-(4-метилпіперазин-1-

М- К хв ілупропанамі х | іл)пропанамі о ч- то ілпіпр д

М й З (2)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-

М НМ (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- приклад о М у ше метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- х- ХМ О, / | метокси-2-(4-метилпіперазин-1-

М К хв ілупропанамі х | іл)пропанамі

Ге) НМ Ме; р д о М НМ н бо (8)-М-(3-(5-Фтор-2-(2-фтор-3-

Прикладі. их | М. М 8 (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- 17 М М 4 М "о | 4-іл)-1Н-індол-7-іл)-2-(4-метил-1,4- іч Е ж ИМ діазепан-1-іл)бутанамід о М нм дов оо,/|(8УМН(З4(5-Фтор-2-((2-фтор-3-

Прикладі. их В | М. М 5577) (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- 18 М М, 4 М ке: 4-іл)-!Н-індол-7-іл)-2-(4-метил-1,4- іч / Е ж ИМ діазепан-1-іл)бутанамід о Ч н (5)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-

Е о (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- уриклад У | ДМ М л5-7| метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2- х-ї7 / 77 о (35, 55)-3,4,5-триметилпіперазин-1- - жим іл)бутанамід

Таблиця 1 (продовження)

Ге) чн Н (п)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-

Е О (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- дриклад Мак | ДМ М 5577) метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-

Шк, 7 5 | (35, 55)-3,4,5-триметилпіперазин-1- - жим іл/убутанамід п, А й т (5)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-

М Ни (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- рриклад о. . М у Ше метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- не Х, ЯМ в ОХ и | метокси-2-((35, 55)-3,4,5-

Ге) -о Зо триметилпіперазин-1-іл)упропанамід ик п, Юм й т (2)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-

М НМ (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- рриклад Ге! М Х Шо метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- я Х ЯМ в ОХ и | метокси-2-((35, 55)-3,4,5-

Ге) - хо триметилпіперазин-1-іл)упропанамід ак о М нм ново (8) МНЗ-(5-Фтор-2-(2-фтор-3-

Приклад ак / М. М 5577) (метилсульфоніл)феніламіно)піримідин- 23 -К у т щ п 5 | 4-іл)-1Н-індол-7-іл)-2-((35, 55)-3,4,5- : / ЕЛ М триметилпіперазин-1-іл)бутанамід (е) М НМ Н Е о, р (2)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-

Приклад | М. ОМ Зу | (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- 24 М 4 ме О | метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-

НМ / зи М (піперазин-1-іл)упропанамід () М НМ Н Е о, р (5)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-

Приклад Ва | М. М Зу | (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- тм З, їх п О | метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-

НМ / й зи М (піперазин-1-іл)упропанамід о) М НМ ї Н Е о, (п)-2-(З3В, 5Н8)-3,5-Диметилпіперазин-1- т М. ОМ ЗУ | іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3- рриклад М 7 я Су | (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-

НМ хи М метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7- іл)бутанамід пух НМ ї но ОО, (5)-2-(ЗВ, 5В)-3,5-Диметилпіперазин-1- т М. ОМ ЗУ | іл)-М-(3-(2-((2-фтор-3- уриклад ет -, 7 Кт СУ 0 (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-

НМ / зх и М метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7- іл)бутанамід

Таблиця 1 (продовження)

НМ о в) м- г (5)-2-((3В8, 58)-3,5-Диметилпіперазин-1-

Приклад! т / "МЕ ОМ іл)-м-(3-(2-(2-фтор-3- 28 в) М / - (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-

М НИ метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- й з метоксипропанамід м М

Н

НМ о о м-ї «и (п)-2-(З3В, 5Н8)-3,5-Диметилпіперазин-1-

Приклад "чо УТМР. лукноче(о-фтор-3. 29 о їв / ше (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-

М НИ метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- й зв метоксипропанамід м М

Н о н-Е он ! т М М Е (5)-2-((3В8, 58)-3,5-Диметилпіперазин-1-

Приклад о й | м. Кк О.Д іл)-М-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3- 30 НМ 7, са пт З | (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- т / ща О | д-іл)-1 Н-індол-7-іл)бутанамід о н-Е-он !

М М Е (п)-2-(З3В, 5Н8)-3,5-Диметилпіперазин-1-

Приклад 777 | м. Н ОД іл)-м-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-

З1 НМ с п З (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- т ща О | д-іл)-1 Н-індол-7-іл)бутанамід

НМ о о м- г (5)-2-(ЗВ, 5Н8)-3,5-Диметилпіперазин-1-

Приклад 7» ОМ Бо. | іл)-м-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- 82 9) їв / - (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-

М НМ 4-іл)-!Н-індол-7-іл)-3- й з Е метоксипропанамід м М

Н

НМ о (в) м- «и (п)-2-(ЗН, 5Н)-3,5-Диметилпіперазин- 1-

Прикладі чи» / МЕ ОМ л)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- 33 оди їв / - (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-

М НМ 4-іл)-!Н-індол-7-іл)-3- й з Е метоксипропанамід м М

Н

Таблиця 1 (продовження)

М

С НК К (5)-М-(3-(5-Фтор-2-(2-фтор-3-

Приклад Н Їх п (метилсульфоніл)феніламіно)піримідин- 34 ло хм о, | л)1Ніндол-7-іл)-3-метокси-2-(4-

М- К тв метилпіперазин-1-іл)упропанамід (в) о

НМ

М

С НМ В (8)-М-(3-(5-Фтор-2-(2-фтор-3-

Приклад Н Їх до (метилсульфоніл)феніламіно)піримідин- ло М М о 4-іл)-1Н-індол-7-іл)-3-метокси-2-(4- о х- К р метилпіперазин-1-іл)упропанамід

НМ о о М нм во (8)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-

Прикладі. 7 ВД | М М 5 (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- 36 М М, хх м У метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4-

С / хм метил-1,4-діазепан-1-іл)бутанамід о М нм во |(В)-М(342-(2-Фтор-3-

Прикладі. (75 | М М 5 (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- 37 М М хх Ма 5 метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4-

У ОМ метил-1,4-діазепан-1-іл)бутанамід

І

М

С 3 К Ов (8)-М-(3-(5-Фтор-2-(2-фтор-3-

Приклад М НМ М ре (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-

З8 Н Їх М-К 4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин- а ХО 1-ілубутанамід о) ий

Е

І

М

С 3 К Ов (5)-М-(3-(5-Фтор-2-((2-фтор-3-

Приклад М НМ М ре (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- 39 Н Їх М-К 4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин- у а) 1-ілубутанамід о) ий

Е п, М й т Е (5)-М-(3-(5-Фтор-2-((2-фтор-3-

М НМ (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- дриклад о (Кк усу 4-іл)-1Н-індол-7-іл)-3-метокси-2-((35, ях у ЯМ в 9, и |55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-

Ге! - о ілупропанамід

НМ

Таблиця 1 (продовження) імічна структура азва

Приклад Хімі Н п, А й т Е о Мотипсупьфоніпуфоніманіно)

М НИ метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- приклад о М у се А-іл)-1Н-індол-7-іл)-3-метокси-2-((35, т Х, ЖЕ о 55)-3,4,5-триметилпіперазин-1- о - | і о іл)упропанамід

Нию /

М

! Д, (2)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-

М НМ (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- приклад є! М х Ше метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- їх х АМ в ОХ, / | метокси-2-(4-метил-1,4-діазепан-1- о - | о іл)упропанамід

Нию /

М

' Др, (5)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-

М НМ (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- доиклад о. . М х Ше метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- ам ї А в ОХ, / | метокси-2-(4-метил-1,4-діазепан-1-

Ге! о хо іл)упропанамід

Мк /

М

Ф Нм В (5)-М-(3-(5-Фтор-2-(2-фтор-3- с

Приклад Н Їх й (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- 44 ло Х М о, 4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3-метокси-2-(4- о М- К тво метил-1,4-діазепан-1-іл)упропанамід їх

З в)

Нию /

М

ФІ НМ К (А)-М-(3-(5-Фтор-2-(е-фтор-3- шо

Приклад Н Їх шо (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- 45 лозу хм о, и 4-іл)-1Н-індол-7-іл)-3З-метокси-2-(4- о М- К тво метил-1,4-діазепан-1-іл)упропанамід їз

З о);

Нию о М нм Е О

Н хм (8)-М-(3-(5-Фтор-2-((2-фтор-3-

М М З

Приклад ( "М д п У (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- 46 м. « 4-іл)-!Н-індол-7-іл)-2-(4-метил-1,4- / Е діазепан-1-іл)упропанамід

Таблиця 1 (продовження) во 5)-2-(8)-2,4-Диметилпіперазин-1-іл)-М-

Прикла й М й | М М щі (8-2. і й А ві Г 2 ж О| (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-

М М, «щИ метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7- мк іл)упропанамід о НН НМ Н Е о, р (пута в) г, Диметилпіперазинї лу М.

Приклад М М мм зу | (3-(2-(2-фтор-3 48 ві 2 я О) (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-

М М М метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-

М іл)упропанамід но) о. Но НМ Н уж (п)-2-(Н)-2,4-Диметилпіперазин-1-іл)-М-

Приклад а Х ій Зо (3-(5-фтор-2-((2-фтор-3- 43 М-- І: (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- "7, со сх. Йо 7 . -М Е 4-іл)-1Н-індол-7-ілупропанамід

І

М Е 9.7 (5)-2-(8)-2,4-Диметилпіперазин- 1-іл)-М-

Приклад Н УВУ | (3-(2-(2-фтор-3-

БО М но НМ х М М О | (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- ь М ; Ж метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-

М іл)бутанамід шт в)

М Е 9. / (1)-2-(А)-2,4-Диметилпіперазин-1-іл)-М-

Приклад н Ву | (3-(2-(2-фтор-3- ві М Н НМ М О | (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-

М Х й метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-

М іл)бутанамід шт в) ї ре ) Е Я (5)-2-(8)-2,4-Диметилпіперазин- 1-іл)-М-

Приклад М НМ М З (3-(5-фтор-2-((2-фтор-3- 52 Н ХМ М (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- у М 7 Ко 4-іл)-1Н-індол-7-іл)бутанамід - М 6)

Е

" ре ) Е Ов (п)-2-(Н)-2,4-Диметилпіперазин-1-іл)-М-

Приклад М НМ М з (3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- 53 Н Х М (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-

М 4 я 4-іл)-1Н-індол-7-іл)бутанамід -М (6)

Е

Таблиця 1 (продовження)

М

(С ХК (5)-2-(8)-2,4-Диметилпіперазин- 1-іл)-М-

М НМ (3-(2-(2-фтор-3- вриклад о. . М Х Ше (метилсульфоніл)феніл)аміно )-5- й Х рі Е О, и метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- о М- ня метоксипропанамід

Шик

М й з (1)-2-(А)-2,4-Диметилпіперазин-1-іл)-М-

М НМ (3-(2-(2-фтор-3- приклад о М у Ше (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- - ї р Е о, // |метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- о - о метоксипропанамід

Шик

М

(С ХК Е Ніни в нів

М НМ -(5-фтор-2-(2-фтор-3- вриклад о. . М у т (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- ях у ЯМ в ОО, и |4л)-1Н-індол-7-іл)-3-

Ге! - | о метоксипропанамід

НМ

М

(С з Е (втра р

М НМ -(5-фтор-2-(2-фтор-3- рриклад о М у Ше (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- й у ЯМ ов Ох и |алл)-1н-індол-7-іл)-3-

Ге! - | о метоксипропанамід

НМ

-що нн нм Е (вп)-2-((5)-2,4-Диметилпіперазин- 1-іл)-М-

Приклад З М | Н бу (8-(2-(2-фтор-3- , .

БВ где вай Зу | (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- -к,/ Ці О | метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7- й іл)упропанамід -Що НН нм Е (5)-2-((5)-2,4-Диметилпіперазин-1-іл)-М-

Приклад З вд ) но, 4 (342-(2-фтор-3- 5О тт й ай ЗУ | (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- - 7 Ці (в; метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7- й іл)упропанамід

Таблиця 1 (продовження)

М

С (вп)-2-((5)-2,4-Диметилпіперазин- 1-іл)-М-

КК Е О (3-(2-(2-фтор-3- рриклад М НМ Н Мн (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- н М й» й й і й

М М М О | метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7- 4 ке іл)бутанамід в) УМ

М

С (5)-2-((5)-2,4-Диметилпіперазин-1-іл)-М-

Кщ Е О (3-(2-(2-фтор-3- приклад М но НМ Н ВИ (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- ме М Х "Кф; О | метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7- 4 ке іл)бутанамід о -

М

С (Н)-3-Етокси-М-(3-(2-((2-фтор-3-

Приклад Н НМ Їх пот (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- 62 -ло М Х М Ге! метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4- р. Е Ку / . . . в м- ЗУ метилпіперазин-1-іл)упропанамід -0 о

М

С :

М НМ (8)-3-Етокси-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-

Приклад ре М у те (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- 63 х А,МЕ о, 4-іл)-1!Н-індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин- (о) - Зо 1-іл)упропанамід нм

М

(С З (8)-3-(Бензилокси)-ІМ-(3-(2-((2-фтор-3-

Приклад Фо Моно НМУ (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- 64 о М Х Ге) метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4-

ЯМ Б КИ о м- Зу | метилпіперазин-1-іл)упропанамід нм о

М

(С З (5)-3-«Бензилокси)-ІМ-(3-(2-(2-фтор-3-

Приклад Фо Моно НМУ (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- 65 Од ме М Х Ге) метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4-

ЯМ Б КИ о м- Зу | метилпіперазин-1-іл)упропанамід нм о

Таблиця 1 (продовження)

Приклад с.

У х Зо пт Т о (8)-М-(3-(5-Фтор-2-(2-фтор-3-

Приклад НМ М М НМ (метилсульфоніл)феніламіно)піримідин- 66 М-ї у | ЕООТаллутн-їндол-7-іл)-3-метокси-2-

Ге. | бер (піперазин-1-іл)пропанамід

Е АМ

/ в) 52о о. 1 (5)-М-(3-(5-Фтор-2-(2-фтор-3-

Приклад тт Н нм ча (метилсульфоніл)феніламіно)піримідин- 67 НМ М | 4-іл)-1Н-індол-7-іл)-3-метокси-2- (е) й (піперазин-1-іл)упропанамід

Е | 2

Розкриті сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 можна одержувати із застосуванням способів і процесів, описаних у даному документі. В одному аспекті розкриті сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 одержані згідно зі способами, описаними у прикладах.

Сполуки формули (1), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 можуть існувати в різних стереоізомерних формах, і даний винахід стосується кожної зі стереоїзомерних форм, які можуть існувати для кожної сполуки, і їх сумішей, у тому числі рацематів. Зрозуміло, що замісник може бути приєднаний за хіральним центром, що являє собою атом вуглецю, та, отже, розкриті сполуки включають енантіомери, діастереомери та рацемати. Термін "енантіомер" включає пари стереоізомерів, які є дзеркальними відображеннями один одного, що не збігаються під час накладання. Суміш 1:1 пари енантіомерів є рацемічною сумішшю. Термін використовують для позначення рацемічної суміші за необхідності. Терміни "діастереомери" або "діастереоізомери" включають стереоізомери, які мають щонайменше два асиметричні атоми, але які не є дзеркальними відображеннями один одного. Абсолютна стереохімія вказана згідно із системою 8-5 Кана-Інгольда-Прелога. Якщо сполука являє собою чистий енантіомер, стереохімія при кожному хіральному центрі може бути вказана або як К, або як 5. Виділені сполуки, абсолютна конфігурація яких є невідомою, можуть бути позначені як (ї) або як (-) залежно від напрямку (право- або лівообертального), в якому вони обертають плоскополяризоване світло за довжини хвилі ЮО лінії натрію. У тих випадках, коли структура або хімічна назва не вказують на хіральність, передбачається, що структура або назва охоплюють будь-який окремий стереоізомер, який відповідає таким структурі або назві, а також будь-яку суміш стереоізомерів, у тому числі рацемати.

Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" включає солі приєднання кислоти, які зберігають біологічну ефективність і властивості сполук формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1.

Фармацевтично прийнятні солі можна утворювати за допомогою неорганічних кислот або органічних кислот, таких як ацетатні, аспартатні, бензоатні, безилатні, бромідні/гідробромідні, бікарбонатні/карбонатні, бісульфатні/сульфатні, камфорсульфонатні, хлоридні/гідрохлоридні, хлортеофілонатні, цитратні, етандисульфонатні, фумаратні, глюцептатні, глюконатні, глюкуронатні, гіпуратні, гідройодидні/йодидні, ізетіонатні, лактатні, лактобіонатні, лаурилсульфатні, малатні, малеатні, малонатні, манделатні, мезилатні, метилсульфатні, нафтоатні, напсилатні, нікотинатні, нітратні, октадеканосатні, олеатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, фосфатні/гідрофосфатні/дигідрофосфатні, полігалактуронатні, пропіонатні, стеаратні, сукцинатні, основні саліцилатні, тартратні, тозилатні та трифторацетатні солі. Неорганічні кислоти, з яких можна одержати солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту тощо. Органічні кислоти, з яких можна одержати солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, толуолсульфонову кислоту,

трифтороцтову кислоту, сульфосаліцилову кислоту тощо.

Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 можна синтезувати з основного або кислотного фрагмента за допомогою традиційних хімічних способів. Зазвичай такі солі можна одержувати внаслідок проведення реакції форм вільної кислоти цих сполук зі стехіометричною кількістю придатної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат Ма", Са, Мд" або К" тощо) або внаслідок проведення реакції форм вільної основи цих сполук зі стехіометричною кількістю придатної кислоти. Такі реакції зазвичай здійснюють у воді або в органічному розчиннику або в суміші обох. Зазвичай бажаним, де це можливо реалізувати, є застосування неводних середовищ, таких як етер, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Переліки додаткових придатних солей можна знайти, наприклад, у "Кетіпдіоп'є Ріапгтасеціїса! Зсіепсев5", 201п єд., Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазюп, Ра., (1985) і в "Напдбоок ої Рпаптасецшііса! Зайве: Ргорепіев, ЗеІесіоп, апа Ове" Бу зай! апа М/ептий (УМїеу-

МСН, М/віпнєїт, Септапу, 2002).

Також передбачається, що будь-яка формула, наведена в даному документі, означає немічені форми, а також ізотопно мічені форми сполук формули (І), (Іа), (ІВ) або з таблиці 1.

Ізотопно мічені сполуки характеризуються структурами, зображеними за допомогою формул, наведених у даному документі, за винятком того, що один або декілька атомів замінені атомом, що має вибрані атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можна включати в сполуки формули (І), (Іа), (Іб) або з таблиці 1, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як 2Н, ЗН, "С, 7190, 140, 19М, 9рБ, тр, з2р, 855, 960 та 125|Ї. Сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 можуть передбачати різні ізотопно мічені сполуки, в яких наявні радіоактивні ізотопи, такі як 2Н, УЗН, 75С і 1960. Ізотопно мічені сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 зазвичай можна одержувати за допомогою традиційних методик, відомих фахівцям у даній галузі техніки, або за допомогою способів, аналогічних описаним у доданих прикладах, із застосуванням придатних ізотопно мічених реагентів замість немічених реагентів, використовуваних раніше.

Фармацевтичні композиції

Даний винахід включає в щонайменше одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 і фармацевтично прийнятні

Зо допоміжну речовину, носій або розріджувач.

Вираз "фармацевтично прийнятні допоміжна речовина, носій або розріджувач" включає сполуки, речовини, композиції та/або лікарські форми, які за результатами ретельної медичної оцінки є придатними для застосування в контакті з тканинами людини та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, зіставних із прийнятним співвідношенням користь/ризик. Фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, носії та розріджувачі є загальновідомими з рівня техніки, і будь-який вибір фактичних фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, носіїв і розріджувачів залежить від передбачуваного застосування та способу введення фармацевтичної композиції.

Розкриті композиції можуть перебувати у формі, придатній для перорального застосування (наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, твердих або м'яких желатинових капсул, водних або масляних суспензій, емульсій, здатних до диспергування порошків або гранул, сиропів або настойок), для місцевого застосування (наприклад, у вигляді кремів, мазей, гелів або водних чи масляних розчинів чи суспензій) для введення шляхом інгаляції (наприклад, у вигляді тонкодисперсного порошку або рідинного аерозолю), для введення шляхом інсуфляції (наприклад, у вигляді тонкодисперсного порошку) або для парентерального введення (наприклад, у вигляді стерильного водного або масляного розчину для внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньом'язового введення дози або у вигляді супозиторія для ректального введення доз).

Розкриті композиції можна одержувати за допомогою традиційних процедур (із застосуванням традиційних фармацевтичних допоміжних речовин, добре відомих із рівня техніки. Отже, композиції, призначені для перорального застосування, можуть містити, наприклад, один або декілька барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів та/або консервувальних засобів.

Придатні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини для складу у вигляді таблеток включають, наприклад, інертні розріджувачі, такі як лактоза, карбонат натрію, фосфат кальцію або карбонат кальцію; засоби для утворення гранул і розпушувачі, такі як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні засоби, такі як крохмаль; змащувальні засоби, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк; консервувальні засоби, такі як етил- або пропіл-п-гідроксибензоат; та антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота. Склади у вигляді бо таблеток можуть бути непокритими чи покритими або для модифікації їхньої здатності до розпадання та подальшого всмоктування активного інгредієнта в шлунково-кишковому тракті, або для поліпшення їхньої стабільності та/або зовнішнього вигляду із застосуванням традиційних засобів і процедур для нанесення покриття, добре відомих із рівня техніки.

Композиції для перорального застосування можуть бути представлені у формі твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у формі м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний із водою або маслом, таким як арахісова олія, вазелінове масло або оливкова олія.

Водні суспензії зазвичай містять активний інгредієнт у тонкоподрібненій формі або у формі нанодисперсних чи мікронізованих частинок разом з одним або декількома суспендувальними засобами, такими як карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та аравійська камедь; із диспергувальними або змочувальними засобами, такими як лецитин, або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами (наприклад, поліоксиетиленстеарат), або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад гептадекаетиленоксицетанолом, або продукти конденсації етиленоксиду з неповними естерами, отриманими з жирних кислот і гекситу, такими як поліоксиетиленсорбіт- моноолеат, або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад гептадекаетиленоксицетанолом, або продукти конденсації етиленоксиду з неповними естерами, отриманими з жирних кислот і гекситу, такими як поліоксиетиленсо рбіт- моноолеат, або продукти конденсації етиленоксиду з неповними естерами, отриманими з жирних кислот та ангідридів гекситу, наприклад поліетиленсорбітан-моноолеат. Водні суспензії також можуть містити один або декілька консервантів, таких як етил- або пропіл-п- гідроксибензоат, антиоксидантів, таких як аскорбінова кислота, барвників, ароматизаторів та/або підсолоджувачів, таких як сахароза, сахарин або аспартам.

Масляні суспензії можуть бути складені шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії, такій як арахісова олія, оливкова олія, кунжутна олія або кокосова олія, або в мінеральному маслі, такому як вазелінове масло. Масляні суспензії також можуть містити загусник, такий як бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджувачі, такі

Зо як викладені вище, та ароматизатори можуть бути додані для одержання препарату для перорального застосування з приємним смаком. Ці композиції можна піддавати консервації шляхом додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота.

Здатні до диспергування порошки та гранули, які придатні для одержання водної суспензії шляхом додавання води, зазвичай містять активний інгредієнт разом із диспергувальним або змочувальним засобом, суспендувальним засобом та одним або декількома консервантами.

Прикладом придатних диспергувальних або змочувальних засобів, а також суспендувальних засобів є засоби, згадані вище. Також можуть бути наявні додаткові допоміжні речовини, такі як підсолоджувачі, ароматизатори та барвники.

Фармацевтичні композиції також можуть бути представлені у формі емульсій типу "олія-в- воді". Масляна фаза може являти собою рослинну олію, таку як оливкова олія, або арахісова олія, або мінеральне масло, таке як, наприклад, вазелінове масло, або будь-які їх суміші.

Придатні емульгатори можуть являти собою, наприклад, камеді, що зустрічаються в природі, такі як аравійська камедь або трагакантова камедь, фосфатиди, що зустрічаються в природі, такі як соєвий лецитин, естери або неповні естери, одержані з жирних кислот та ангідридів гекситу (наприклад, сорбітанмоноолеат), і продукти конденсації вказаних неповних естерів з етиленоксидом, такі як поліоксиетиленсорбітан-моноолеат. Емульсії можуть також містити підсолоджувальні, ароматизувальні та консервувальні засоби.

Фармацевтичні композиції також можуть бути представлені у формі стерильної ін'єкційної водної або масляної суспензії, яка може бути складена згідно з відомими процедурами із застосуванням одного або декількох відповідних диспергувальних або змочувальних засобів і суспендувальних засобів, які були згадані вище. Стерильний ін'єкційний препарат також може являти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію в нетоксичному, прийнятному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчин в 1,3-бутандіолі.

Композиції для введення шляхом інгаляції та/або інсуфляції можуть бути представлені у формі традиційного аерозолю, що перебуває під тиском, призначеного для розподілення активного інгредієнта, або у вигляді аерозолю, що містить дрібнодисперсну тверду речовину, або у вигляді крапель рідини. Можна застосовувати традиційні пропеленти для аерозолів, такі як леткі фторовані вуглеводні, і для зручності аерозольний пристрій влаштований так, щоб вивільняти відмірювану кількість активного інгредієнта. Для отримання додаткової інформації бо про складання читачеві надається посилання на главу 25.2 тому 5 Сотргепепвзіме Медісіпа!

Спетівігу (Согміп Напзсі; голова редакційної ради), Регдатоп Ргез5 1990.

Кількість активного інгредієнта, яку об'єднують з однією або декількома допоміжними речовинами для одержання одиничної лікарської форми, буде неминуче варіюватися залежно від реципієнта, який зазнає лікування, і конкретного шляху введення. Для отримання додаткової інформації про шляхи введення та режими дозування читачеві надається посилання на главу 25.3 тому 5 Сотргепепзіме Медісіпаї Спетівігу (Согміп Напо5сі; голова редакційної ради),

Регдатоп Ргез5 1990. Залежно, наприклад, від ефективності та фізичних характеристик сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 та її фармацевтично прийнятних солей (тобто активного інгредієнта), фармацевтичні композиції, які можна відзначити, включають такі, в яких активний інгредієнт наявний у кількості щонайменше 1 95 (або щонайменше 10 95, щонайменше 30 95 або щонайменше 50 95) за вагою. Отже, співвідношення активного інгредієнта та інших компонентів (тобто добавки допоміжної речовини, носія та розріджувача) у фармацевтичній композиції становить щонайменше 1:99 (або щонайменше 10:90, щонайменше 30:70, або щонайменше 50:50) за вагою.

Сполуки формули (1), (Іа), (ІВ) або з таблиці 1 та їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити один, два, три рази на добу або стільки разів за 24-годинний період, скільки необхідно з погляду медицини. Фахівець у даній галузі техніки зможе легко визначити їх кількість у кожній індивідуальній дозі залежно від суб'єкта. У деяких варіантах здійснення сполуки формули (1), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 та їх фармацевтично прийнятні солі вводять в одній лікарській формі, або в деяких варіантах здійснення їх вводять у декількох лікарських формах.

Способи

Сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 та їх фармацевтично прийнятні солі можуть інгібувати ЗАК1-кіназу та активність асоційованого білка, пов'язану з ЗХАКІ1-кіназою, наприклад, як може бути показано в тестах, наведених нижче, та, отже, вони можуть бути придатними в лікуванні таких станів, за яких таке інгібування є бажаним та/або необхідним. Отже, сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути придатними в лікуванні таких станів, за яких є бажаним та/або необхідним інгібування або зменшення кількості "АК1-кінази, або в деяких варіантах здійснення станів, за яких є бажаним та/або необхідним інгібування або зменшення активності білка, пов'язаної з ЗАК1-кіназою. Отже

Зо очікується, що сполуки формули (І), (Іа), (ІВ) або з таблиці 1 та їх фармацевтично прийнятні солі будуть придатними в лікуванні порушень, в якому може бути корисним інгібування ЗАКТ1-кінази, наприклад, респіраторного захворювання/порушення та/або запалення та/або захворювання, яке має запальний компонент.

Відповідно, у щонайменше одному варіанті здійснення розкриті способи інгібування ЗАК1- кінази у суб'єкта, які передбачають уведення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 або її фармацевтично прийнятної солі.

В іншому варіанті здійснення розкрите застосування сполуки формули (1), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 або її фармацевтично прийнятної солі для інгібування ЗАК1-кінази.

В іншому варіанті здійснення розкрите застосування сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату для інгібування ЧУАК1-кінази.

У ще одному варіанті здійснення розкриті фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, для інгібування

УАКТ-кінази.

У щонайменше одному варіанті здійснення даного винаходу сполуки формули (1), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль характеризуються інгібувальною активністю щодо ферменту УАКТ1 (ІСво), що становить менш ніж або дорівнює приблизно 0,010 мікромоль за фізіологічної концентрації АТР, що становить 5 мМ. У щонайменше одному іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль характеризуються інгібувальною активністю (ІСзо), що становить менш ніж або дорівнює приблизно 0,050 мікромоль під час клітинного аналізу ІІ -13-індукованого шляху УАК-

ЗТАТв із застосуванням люциферази.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль характеризуються інгібувальною активністю щодо ферменту ЧУАКТ (ІСво), що становить менш ніж або дорівнює приблизно 0,010 мікромоль за фізіологічної концентрації АТР, яка становить 5 мМ, та інгібувальною активністю щодо ферментів ЧАК і УЗАКЗ (ІСво), що становить більш ніж або дорівнює приблизно 0,5 мікромоль за фізіологічної концентрації АТР, яка становить 5 мМ. У щонайменше одному іншому варіанті здійснення сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль 60 характеризуються інгібувальною активністю щодо ферменту УАКІ (ІСзо), що становить менш ніж або дорівнює приблизно 0,010 мікромоль за фізіологічної концентрації АТР, яка становить 5 мМ, інгібувальною активністю щодо ферментів ЗАК2 ії ЗАКЗ (ІСзо), що становить більш ніж або дорівнює приблизно 0,5 мікромоль за фізіологічної концентрації АТР, яка становить 5 мМ, та інгібувальною активністю (ІСво) яка становить менш ніж або дорівнює приблизно 0,050 мікромоль під час клітинного аналізу ІІ -13-індукованого шляху ЧАК-5ТАТб із застосуванням люциферази.

В іншому варіанті здійснення розкриті способи лікування пов'язаного з "АКТ порушення, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (1), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 або її фармацевтично прийнятної солі.

В іншому варіанті здійснення розкрите застосування сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 для лікування пов'язаного з "АКТІ порушення, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 або її фармацевтично прийнятної солі.

В іншому варіанті здійснення розкрите застосування сполуки формули (1), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату або складу для лікування пов'язаного з ЧАК1 порушення.

В іншому варіанті здійснення розкрите застосування сполуки формули (1), (Іа), (Іб) або з таблиці 1 або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату для лікування пов'язаного з "АК порушення.

В іншому варіанті здійснення розкриті фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, для лікування пов'язаного з ХАКІ порушення.

Згідно з даним винаходом термін "пов'язане з "АКТ порушення" включає, наприклад, діабет 1 типу, вовчак, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, астму, атопічний дерматит, автоїмунні порушення щитоподібної залози, виразковий коліт, хворобу Крона, СОР, вітиліго та гніздову алопецію.

Сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 та їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити за різних доз залежно від шляху введення. Наприклад, дозування для перорального введення можуть перебувати в діапазоні від приблизно 0,01 мг/кг ваги тіла на добу (мг/кг/доба)

Ко) до приблизно 100 мг/кг/доба, як, наприклад, від приблизно 0,01 до приблизно 20 мг/кг/доба, наприклад, від приблизно 1,0 до приблизно 15 мг/кг/доба, наприклад, приблизно 12,5 мг/кг/доба.

Дозування для внутрішньовенного застосування можуть перебувати в діапазоні від приблизно 0,5 мг/кг/доба до приблизно 50 мг/кг/доба під час інфузії з постійною швидкістю. Дозування для інгаляційного введення можуть перебувати в діапазоні від приблизно 0,0001 мг/кг/доба до приблизно 0,10000 мг/кг/ доба, наприклад, від приблизно 0,0001 мг/кг/доба до приблизно 0,001 мг/кг/доба, наприклад, приблизно 0,0006 мг/кг/ доба. Дозування для інгаляційного введення також можуть змінюватися залежно від використаного пристрою доставки. Наприклад, дозування для інгаляційного введення для пристрою для інгаляції сухого порошку можуть перебувати в діапазоні від приблизно 0,010 мг/кг/ доба до приблизно 0,020 мг/кг/доба.

У будь-якому разі лікар або фахівець у даній галузі техніки зможе визначити фактичне дозування, яке буде найбільш придатним для конкретного пацієнта, при цьому воно, імовірно, буде змінюватися залежно від шляху введення, типу та важкості стану, який підлягає лікуванню, а також біологічного виду, віку, ваги, статі, функції нирок, функції печінки та відповіді конкретного пацієнта, який підлягає лікуванню. Вищезгадані дозування є ілюстративними для середньостатистичного випадку; при цьому очевидно, що можуть бути окремі випадки, за яких доцільні більш високі або більш низькі діапазони дозувань, і вони включені в обсяг даного винаходу.

Використовуваний у даному документі термін "ефективна кількість" передбачає кількість сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 або її фармацевтично прийнятної солі, яка

БО викликатиме біологічну або медичну відповідь у суб'єкта, наприклад, зниження або пригнічення активності ферменту або білка, пов'язаної з ХАКІ, та/або зменшення інтенсивності симптомів пов'язаного з АКТ порушення, та/або сповільнення чи затримку прогресування пов'язаного з

УАКІТ порушення. Ефект може бути об'єктивним (тобто підлягати вимірюванню за допомогою певного тесту або маркера) або суб'єктивним (тобто суб'єкт відзначає або відчуває ефект).

Термін "суб'єкт" включає теплокровних ссавців, наприклад, приматів, корів, свиней, овець, собак, котів, кроликів, щурів і мишей. У деяких варіантах здійснення суб'єкт являє собою примата, наприклад людину. У деяких варіантах здійснення суб'єкт страждає від пов'язаного з

УАК1 порушення. У деяких варіантах здійснення суб'єкт потребує лікування (наприклад, суб'єкт буде одержувати біологічну або медичну користь від лікування). 60 Вирази "інгібувати", "інгібування" або "здійснення інгібування" передбачають зниження біологічної активності або процесу відносно їхньої активності на вихідному рівні. У деяких варіантах здійснення сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль інгібують ЧАК1-кіназу. У деяких варіантах здійснення сполуки формули (І), (Іа), (ІВ) або з таблиці 1 або їх фармацевтично прийнятні солі є селективними інгібіторами АКТ.

Вираз "селективний інгібітор "АКІ1" передбачає сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 та їх фармацевтично прийнятні солі, які інгібують ЗХАК!Т, але є неактивними або менш активними щодо ЗАК2, або ЗАКЗ, або щодо як ЗАК2, так і ХАКЗ. Отже, у деяких варіантах здійснення сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль інгібують

УАКТ-кіназу, але є неактивними або менш активними щодо ЗАК2, або ЗАКЗ, або щодо як УАК2, так і -АКЗ. Наприклад, сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль характеризуються інгібувальною активністю щодо ферменту ЧАКІ (ІСво), що становить менш ніж або дорівнює приблизно 0,010 мікромоль за фізіологічної концентрації АТР, яка становить 5 мМ, та інгібувальною активністю щодо ферментів УЗАК2 і ЗСАКЗ (ІСво), яка становить більш ніж або дорівнює приблизно 0,5 мікромоль за фізіологічної концентрації АТР, яка становить 5 ММ. У щонайменше одному іншому варіанті здійснення сполуки формули (1), (Іа), (І) або з таблиці 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль характеризуються інгібувальною активністю щодо ферменту УАКТ1 (ІСво), що становить менш ніж або дорівнює приблизно 0,010 мікромоль за фізіологічної концентрації АТР, яка становить 5 мМ, інгібувальною активністю щодо ферментів ЧАК2 і ЧАКЗ (ІСво), що становить більш ніж або дорівнює приблизно 0,5 мікромоль за фізіологічної концентрації АТР, яка становить 5 мМ, та інгібувальною активністю (ІСво), яка становить менш ніж або дорівнює приблизно 0,050 мікромоль під час клітинного аналізу І--13-індукованого шляху ЗАК-5ТАТ із застосуванням люциферази.

Вирази "лікувати", "здійснення лікування" та "лікування" передбачають зниження або інгібування активності ферменту або білка, пов'язаної з ШАКІ1-кіназою, і зменшення інтенсивності одного або декількох симптомів пов'язаного з "АКТІ порушення у суб'єкта або сповільнення чи затримку прогресування пов'язаного з ЗАКІ порушення в суб'єкта. Отже, сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 та їх фармацевтично прийнятні солі показані під час терапевтичного та/або під час профілактичного лікування вищевказаних станів.

Приклади

Зо Сполуки формули (І), (Іа), (ІБ) або з таблиці 1 та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані із застосуванням способів і процедур, описаних у даному документі, або із застосуванням подібних способів і процедур. Буде зрозуміло, що якщо вказані типові або ілюстративні умови здійснення способу (тобто значення температури реакції, значення часу, мольні співвідношення реагентів, розчинники, значення тиску тощо), також можна застосовувати інші умови здійснення способу, якщо не вказане інше. Оптимальні умови реакції можуть змінюватися залежно від конкретних застосовуваних реагентів або розчинників, але такі умови можуть бути визначені фахівцем у даній галузі техніки.

Крім того, фахівцям у даній галузі техніки буде очевидно, що застосування традиційних захисних груп може бути необхідним для запобігання перебігу небажаних реакцій із певними функціональними групами. Вибір придатної захисної групи для конкретної функціональної групи, а також придатні умови для введення та видалення захисної групи є загальновідомими з рівня техніки. Наприклад, численні захисні групи та їх введення та видалення описані в Т. МУ. сгеепе апа с. М. М/ців, Ргоїесіїпд Сптоирв іп Огдапіс Зупіпезів, Тріга Еайіоп, УмМіеу, Мем/ МогК, 1999 і літературних джерелах, які цитуються в наведеному документі. Способи одержання сполук за даним винаходом представлені у вигляді додаткових варіантів здійснення даного винаходу та проілюстровані за допомогою процедур нижче. Стереохімічний розподіл виділених енантіомерів був зроблений на основі біологічної активності щодо ЗАКІ! у розділі "Дослідження щодо інгібування ферменту", як показано в таблиці 24.

Проміжна сполука 1. 7-Нітро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1Н-індол

Стадія 1

Додавали розчин Ммаон (599 г, 14986,55 ммоль) у воді (1500 мл) у перемішувану суміш 7- нітро-1Н-індолу (243 г, 1498,65 ммоль) та гідросульфату тетрабутиламонію (50,9 г, 149,87 ммоль) у ОСМ (3000 мл) при 25 "С протягом періоду часу, що становить 5 хвилин, в атмосфері повітря. Одержану суміш перемішували при 25"С протягом 20 хвилин. Додавали 4- метилфенілсульфонілхлорид (371 г, 1948,25 ммоль) в атмосфері повітря та одержану суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ (2000 мл) і послідовно промивали водою (2 х 500 мл), 10 95 водним розчином К2СОз (2 х 500 мл), і за допомогою 1 М НСЇІ (2 х 500 мл), та насиченим розчином Масі (2 х 500 мл). Органічний бо шар висушували над Ма»5О», фільтрували та випарювали. Коли залишалося приблизно 200 мл

ОСМ, додавали ЕАс (500 мл). Розчинник видаляли за зниженого тиску. Коли залишалося приблизно 200 мл ЕОАс, додавали МТВЕ (1000 мл). Осад збирали шляхом фільтрації, промивали за допомогою МТВЕ (1000 мл) і висушували під вакуумом з одержанням 7-нітро-1- тозил-1Н-індолу (402 г, 85 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 2,39 (5, ЗН), 7,09 (а, 1Н), 7,40-7,55 (т, ЗН), 7,75-7,85 (т, ЗН), 7,95-8,00 (т, 1Н), 8,06 (а, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 317.

Стадія 2

Додавали краплями бром (81 мл, 1580 ммоль) до 7-нітро-1-тозил-1Н-індолу (50 г, 158 ммоль) у ССІ. (1000 мл) при 80 "С. Одержаний розчин перемішували при 80 "С протягом 6 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували іп масо і залишок промивали за допомогою ЕЇОАс з одержанням 3-бром-7-нітро-1-тозил-1Н-індолу (53 г, 85 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 5 2,41 (в, ЗН), 7,55-7,62 (т, 2Н), 7,57 (І, 1Н), 7,85-7,92 (т, ЗН), 7,96 (0, 1Н), 8,49 (5, 1Н). маса/заряд (Е5-), (ІМ-НІ" - 393.

Стадія З

Розчин 3-бром-7-нітро-1-тозил-1Н-індолу (200 г, 506 ммоль), 4,4,4,4,5,5,5,5'-октаметил-2,27- 6і(1,3,2-діоксаборолану) (193 г, 759 ммоль), ацетату калію (99 г, 1012 ммоль) і Расігх(аррі) (18,5 г, 25,3 ммоль) в 1,4-діоксані (1500 мл) три рази дегазували за допомогою азоту та реакційну суміш перемішували при 90"С протягом 8 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували іп масо. Тверду речовину обробляли водою, фільтрували, промивали метанолом і висушували іп масио з одержанням 7-нітро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1Н-індолу (150 г, 67 95) у вигляді сірої твердої речовини.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 1,41 (в, 12Н), 2,47 (в, ЗН), 7,38-7,43 (т, ЗН), 7,66 (а, 1Н), 7,87 (й, 2Н), 8,24 (5, 1Н), 8,29-8,32 (а, 1Н). маса/заряд (Евб':к), МАНІ" - 443.

Проміжна сполука 2. 3-(2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іл)-7-нітро-1-тозил-1 Н-індол

Завантажували 7-нітро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1Н-індол,

Зо проміжну сполуку 1 (50 г, 113 ммоль), у реактор об'ємом 1 л, оснащений холодильником і впускним отвором для азоту. У реактор додавали 2,4-дихлор-5-метилпіримідин (24 г, 147 ммоль) і 2-метилтетрагідрофуран (200 мл, 4 об.). Розчин карбонату калію (46,9 г, 339 ммоль) у воді (10 мл, 2 об.) дегазували та заповнювали за допомогою М»: і додавали в реакційну суміш.

Реактор дегазували і заповнювали (З х М2г), у реакційну суміш додавали аддукт дихлор(|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію та дихлорметану (4,62 г, 5,65 ммоль), дегазували та знову заповнювали за допомогою Ме (Зх) і потім реакційну суміш повільно нагрівали до 60 "С.

Через 30 хв. утворювався осад. Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. і температуру реактора встановлювали на 25 "С. Через 30 хв. охолодження внутрішня температура становила 42 "С, і додавали гептан (1 об.). Потім температуру реактора встановлювали на 5 "С. При 20 "С додавали воду (4 об.) та охолодження продовжували до 5 "С протягом 1 години та потім одержане перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували на лійці Бюхнера та тверду речовину промивали водою (4 об.) та ЕІЮОАс (2 об.) з одержанням світло-жовтої твердої речовини, яку висушували в потоці азоту. Тверду речовину перемішували в ЕЇАс (1 об.),, фільтрували та одержану тверду речовину висушували під вакуумом з одержанням (42,8 г).

Маточні розчини об'єднували та випарювали іп масцо з одержанням (20 г). Завантажували 700 г діоксиду кремнію, суспендованого в гептані, у колонку (10 х 300 мм). Тверді речовини розчиняли в ОСМ, об'єднували та завантажували в колонку. Після завершення елюювання ОСМ колонку елюювали за допомогою 20 95 ЕІОАс у гептанах, потім за допомогою градієнта від 20 до 50 95

КОАс у гептані. Необхідну сполуку об'єднували та випарювали іп масио. Залишок суспендували в 50 95 ЕІОАсС у гептані (0,5 об.), фільтрували та висушували у потоці азоту з одержанням 3-(2- хлор-5-метилпіримідин-4-іл)-7-нітро-1-тозил-1 Н-індолу (35,6 г, 71 95) у вигляді твердої речовини.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 2,40 (5, ЗН), 2,44 (5, ЗН), 7,54 (а, 2Н), 7,61 (і, 1), 7,91 (а, 2Н), 7,95-8,04 (т, 1Н), 8,40 (ад, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н). маса/заряд (Ебж), МАНІ" - 442,9.

Проміжна сполука 3. 3-(2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іл)-7-нітро-1 Н-індол

Розчиняли 3-(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)-7-нітро-1-тозил-1Н-індол, проміжну сполуку 2 (2,477 г, 5,59 ммоль), у суміші 1,4-діоксан/вода 2:1 (75 мл) і додавали 3,8 М гідроксид натрію (22 мл, 83,9 ммоль). Одержану реакційну суміш нагрівали до 50 "С протягом 2 год. Забезпечували бо охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її нейтралізували шляхом додавання 2 М НОСІЇ. Утворену тверду речовину відфільтровували, промивали за допомогою

Ес, Его і висушували під вакуумом з одержанням 3-(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)-7-нітро- 1Н-індолу (1,894 г, 117 95 (волог.)) у вигляді твердої речовини.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 2,52 (5, ЗН), 7,47 (ї, 1Н), 8,20 (а, 1Н), 8,25 (а, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,90 (а, 1Н), 12,66 (5, 1Н). маса/заряд (Еб), МАНІ" - 289,2.

Проміжна сполука 4. 3-(2,5-Дихлорпіримідин-4-іл)-7-нітро-1 Н-індол

Стадія 1

Додавали Расіх(аррі) " СНесі» (0,554 г, 0,68 ммоль) до 7-нітро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1Н-індолу, проміжної сполуки 1 (3,00 г, 6,78 ммоль), 2,4,5- трихлорпіримідину (1,617 г, 8,82 ммоль) і КаСОз (2,81 г, 20,35 ммоль) у суміші ТНЕ/вода 4:1 (75 мл) при 25 "С в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували при 80 "С протягом 4 годин.

Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, її розбавляли за допомогою ЕТОАс (150 мл) і промивали сольовим розчином (150 мл). Органічний шар висушували над Ма»5О:, фільтрували та випарювали іп масо. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта від 8 до 30 95 ЕТАс у петролейному етері як рухомої фази. Очищені фракції випарювали іп масио і залишок кристалізували З ацетонітрилу З одержанням 1-(4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(2,5- дихлорпіримідин-4-іл)-7-нітро-1Н-індолу (1,43 г, 43,4 95) у вигляді білої твердої речовини.

ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 5 2,42 (в, ЗН), 7,52 (й, 2Н), 7,66 (Її, 1Н), 7,91-8,14 (т, ЗН), 8,52 (аа, 1Н), 8,90 (5, 1Н), 9,08 (5, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ: - 463.

Стадія 2

Додавали розчин Маон (2,202 г, 55,05 ммоль) у воді (30 мл) у перемішувану суспензію 3- (2,5-дихлорпіримідин-4-іл)-7-нітро-1-тозил-1Н-індолу (1,7 г, 3,67 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) при 25 "С. Одержану суміш перемішували при 50 "С протягом 1 години та потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕТОАс (200 мл), промивали водою (50 мл), насиченим розчином МанНсСоОз (50 мл), сольовим розчином (50 мл).

Органічний шар висушували над Маг5О54, фільтрували і випарювали іп масо з одержанням 3-

Зо (2,5-дихлорпіримідин-4-іл)-7-нітро-1Н-індолу (0,500 г, 44,1 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 7,34 (І, 1Н), 8,06 (ай, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,78 (в, 1Н), 8,87 (аа, 1Н). маса/заряд (Еб-), МАНІ - 309.

Проміжна сполука 5. 2-Фтор-3-(метилсульфоніл)анілін

Стадія 1

Додавали однією порцією йодид міді(І) (1,002 г, 5,26 ммоль) до 3-бром-2-фтораніліну (5 г, 26,31 ммоль), М1,М2-диметилетан-1 2-діаміну (0,464 г, 5,26 ммоль) і йодиду натрію (7,89 г, 52,63 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) при 25 "С протягом періоду часу, що становить 1 хвилину, в атмосфері азоту. Одержану суспензію перемішували при 110 "С протягом 1 дня. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт і концентрували іп масо. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта від 5 до 30 95 ЕТАс у петролейному етері як рухомої фази. Очищені фракції випарювали іп масио з одержанням 2- фтор-3-йоданіліну (5,00 г, 80 95) у вигляді коричневого масла.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 5,32 (рв, 2Н), 6,59-6,83 (т, 2Н), 6,83-6,93 (т, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ: - 238.

Стадія 2

Додавали йодид міді(І) (0,402 г, 2,11 ммоль) до 2-фтор-З-йоданіліну (5,00 г, 21,10 ммоль), метансульфінату натрію (3,23 г, 31,64 ммоль), М1,М2-диметилетан-1,2-діаміну (0,558 г, 6,33 ммоль) у ОМ5БО (20 мл) в атмосфері азоту. Одержану суспензію перемішували при 9570 протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (50 мл), промивали водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл). Органічний шар висушували над Маг250О5, фільтрували та випарювали іп масцо. Залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С із застосуванням суміші ЕОАс/петролейний етер 1:11 з одержанням 2-фтор-3-(метилсульфоніл)аніліну (3,20 г, 80 95) у вигляді безбарвного масла, яке тверднуло під час відстоювання. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 3,20 (5, ЗН), 3,96 (р5, 2Н), 6,97-7,13 (т, 2Н), 7,20-7,31 (т, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ: - 190.

Процедуру, описану вище, повторювали із застосуванням указаного сульфінату з одержанням проміжної сполуки 6, описаної в таблиці 2. (510)

Таблиця 2

Маса/заряд б о, 7,0 0,95-1,15 (т, 2Н), 1,30-1,43 8- ра (т, 2Н), 2,65-2,80 (т, ІН), 216 (Циклопропілсульфоніл)- хх Ома" 4,01 (р5, 2Н), 6,91-711 (т, 2-фторанілін 2Н), 7,11-7,25 (т, 1Н).

Проміжна сполука 7. (3-Бром-2-фторфеніл)(етил)сульфан

Додавали краплями діїзопропіламід літію (17,14 мл, 34,29 ммоль) до 1-бром-2-фторбензолу (5,00 г, 28,57 ммоль) у ТНЕ (250 мл) при -78 "С протягом періоду часу, що становить 10 хвилин, в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували при -78 "С протягом 60 хвилин. Додавали краплями 1,2-діетилдисульфан (5,20 г, 42,54 ммоль) протягом 20 хвилин. Одержану суміш перемішували при -78 "С протягом 60 хвилин і потім за кімнатної температури протягом ночі.

Реакційну суміш гасили водою (50 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 250 мл).

Об'єднані органічні екстракти висушували над Маг50»., фільтрували та випарювали іп масио.

Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта від О до 10 95 ЕІОАс у пентані як елюенту. Очищені Фракції випарювали іп масцио з одержанням (3-бром-2-фторфеніл) (етил)сульфану (5,27 г, 78 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (300 МГц, СОсСіз) 1,32 (І, ЗН), 2,95 (а, 2Н), 6,90-7,04 (т, 1Н), 7,22-7,34 (т, 1Н), 7,35- 7,47 (т, 1Н).

Проміжна сполука 8. трет-Бутил-(3-(етилтіо)-2-фторфеніл)укарбамат

Додавали однією порцією (3-бром-2-фторфеніл)(етил)сульфан, проміжну сполуку 7 (4,14 г, 17,61 ммоль), до циклогексан-1,2-діаміну (6,03 г, 52,82 ммоль), калієвої солі фосфорної кислоти (3,74 г, 17,61 ммоль), йодиду мідік(І) (8,38 г, 44,02 ммоль) і трет-бутилкарбамату (10,31 г, 88,04 ммоль) в 1,4-діоксані (80 мл) при 25 "С в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували при 100 С протягом б годин і потім забезпечували її охолодження до кімнатної температури.

Реакційну суміш фільтрували та випарювали іп масио. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта від ОО до 10 95 ЕІАс у пентані.

Очищені фракції випарювали іп масо з одержанням / трет-бутил-(3-(етилтіо)-2- фторфеніл)карбамату (1,412 г, 29,6 95) у вигляді жовтого масла.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,31 (ї, ЗН), 1,55 (5, 9Н), 2,94 (9, 2Н), 6,73 (р5, 1Н), 6,91-7,19 (т, 2Н), 7,92-8,05 (т, 1Н).

Проміжна сполука 9.

Зо трет-Бутил-(3-(етилсульфоніл)-2-фторфеніл)карбамат

Додавали однією порцією трет-бутил-(3-(етилтіо)-2-фторфеніл)карбамат, проміжну сполуку 8 (1,4 г, 5,16 ммоль), до З-хлорбензол-1-карбопероксової кислоти (2,67 г, 15,48 ммоль) у ОСМ (15 мл) при 0 С в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮСМ (50 мл), фільтрували, промивали насиченим розчином МанНсо»з (2 х 50 мл) і сольовим розчином (50 мл). Органічний шар висушували над Ма»5О»:, фільтрували та випарювали іп масио. Залишок очищували за допомогою препаративної ТС, яку проводили із сумішшю петролейний етер/ЕАс 3:1 з одержанням трет-бутил-(3-(-етилсульфоніл)-2-фторфеніл)укарбамату (1,650 г, 105 95) у вигляді жовтого масла. Маса/заряд (Е5-), ІМ-НІ" - 302.

Проміжна сполука 10.

З3-(Єтилсульфоніл)-2-фторанілін

Додавали 2,2,2--трифтороцтову кислоту (10,0 г, 87,70 ммоль) до трет-бутил-(3- (етилсульфоніл)-2-фторфеніл)карбамату, проміжної сполуки 9 (1,65 г, 5,44 ммоль), у ОСМ (20 мл) при 20 "С. Одержану суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. Реакційну суміш випарювали іп масио, повторно розчиняли в ОСМ (50 мл), промивали насиченим розчином

Мансо:з (2 х 100 мл) і сольовим розчином (100 мл). Органічний шар висушували над Маг50О, фільтрували та випарювали іп масо з одержанням 3-(етилсульфоніл)-2-фтораніліну (0,786 г, 71,1 95) у вигляді жовтого масла.

І"Н ЯМР 5 (СОсіз, 400 МГ) 6 1,32 (І, ЗН), 3,32 (а, 2Н), 3,60-4,10 (рев, 2Н), 7,00-7,17 (т, 2Н), 7,17-7,34 (т, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ: - 204.

Проміжна сполука 11.

3-(2-(2-Фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-амін

Стадія 1

Завантажували 3-(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)-7-нітро-1-тозил-1Н-індол, проміжну сполуку 2 (20,0 г, 45,16 ммоль), гідрохлорид 2-фтор-3-(метилсульфоніл)аніліну, проміжну сполуку 5 (11,2 г, 49,68 ммоль), карбонат цезію 30,9 г, 94,8 ммоль), Раг(ара)з (4,14 г, 4,52 ммоль) і 2- (дициклогексилфосфіно)-М, М-диметил-(1,1-біфеніл|-2-амін (3,55 г, 9,03 ммоль) у реактор об'ємом 1 л в атмосфері азоту. Додавали 2-метилтетрагідрофуран (200 мл) і воду (100 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш вакуумували та заповнювали за допомогою Ме (ЗХ) і потім нагрівали до 72,5 7С (Т.-80 С) і перемішували протягом 4 год. (через З год. утворювався коричневий осад). Додавали гептан (400 мл, 20 об.), нагрівання припиняли та реакційну суміш охолоджували до 17 "С протягом 30 хв. Осад перемішували протягом 10 хв. і потім фільтрували на лійці Бюхнера. Осад на фільтрі промивали водою (2 об. х 3), сумішшю ЕАс/гептан 1:2 (3 об. х 3), а потім висушували під вакуумом/в атмосфері азоту з одержанням М-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)-5-метил-4-(7-нітро-1-тозил-1Н-індол-3-іл)упіримідин-2-аміну (25,93 г, 9695) у вигляді коричневої твердої речовини. Продовжували без додаткового очищення.

Маса/заряд (Ех), МАНІ" - 596,2.

Стадія 2

У реактор об'ємом 1 л завантажували 3-(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)-7-нітро-1-тозил-1 Н- індол (27,0 г, 45,3 ммоль) за кімнатної температури, додавали 2-метилтетрагідрофуран (250 мл) і 3,8 М Маон (водн.) (250 мл) з одержанням коричневої нерозчинної суміші. Суміш нагрівали до 85"С і перемішували протягом ночі. У реакційну суміш завантажували гептан (10 об.),, охолоджували до 17 "С протягом 40 хв. і перемішували протягом 30 хв. Тверду речовину фільтрували за допомогою лійки Бюхнера та осад на фільтрі промивали водою (З х 40 мл). рН водн. промивання: 10-11 згідно з індикаторним папером для визначення рн. В осад на фільтрі завантажували 40 мл води та суспендували, при цьому регулювали рН до 7 за допомогою 0,5 н.

НС. Тверду речовину знову фільтрували за допомогою лійки Бюхнера, промивали водою (50 мл), висушували в атмосфері азоту/у вакуумі протягом 20 хв. і потім промивали сумішшю гептан/ЕюЮдАс (4 х 40 мл). (45 95 вихідної речовини, яка не прореагувала, згідно з | СМ5, сполуку знову вводили в реакцію за тих самих умов). Тверду речовину завантажували в реактор

Зо об'ємом 1 л і додавали 2-метилтетрагідрофуран (250 мл) і 3,8 М Маон (водн.) (250 мл) з одержанням коричневої нерозчинної суміші. Суміш нагрівали до 85 "С і перемішували протягом ночі. У реакційну суміш завантажували гептан (10 об.), охолоджували до 17 "С протягом 40 хв. і перемішували протягом 30 хв. Тверду речовину фільтрували за допомогою лійки Бюхнера та осад на фільтрі промивали водою (З х 40 мл). рН водн. промивання: 10-11 згідно з індикаторним папером для визначення рн. В осад на фільтрі завантажували 40 мл води та суспендували, при цьому регулювали рН до 7 за допомогою 0,5 н. НСІ. Тверду речовину знову фільтрували за допомогою лійки Бюхнера, промивали водою (50 мл), висушували в атмосфері азоту/у вакуумі протягом 20 хв. і потім промивали гептаном/ЕОдАс (4 х 40 мл) і висушували з одержанням М-(2- фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)-5-метил-4-(7-нітро-1Н-індол-З-іл)іупіримідин-2-аміну (20,0. г, 100 об). маса/заряд (Еб-), ІМАНІ - 4421.

Стадія З

У реактор об'ємом 1 л завантажували М-(2-фтор-3--(«метилсульфоніл)феніл)-5-метил-4-(7- нітро-1Н-індол-З-іл)ипіримідин-2-амін (11,0 г, 24,9 ммоль) і додавали суміш 2- метилтетрагідрофуран/БнН 2:1 (330 мл). Вміст реактора нагрівали до 80 "С, перемішували протягом 10 хв. для забезпечення розчинності та потім повільно охолоджували до 30 "с.

Додавали 10 95 Ра-С (2,00 г, 24,9 ммоль, 50 95 волог.) і розчин форміату амонію (9,43 г, 149,5 ммоль) у воді (10 мл) (ендотермічна реакція) за кімнатної температури в атмосфері азоту.

Реакційну суміш повільно нагрівали до 80"С і перемішували протягом 15 хв. Потім забезпечували її охолодження до 40-50 "С, її фільтрували на лійці Бюхнера в атмосфері азоту (обережно), осад на фільтрі промивали гарячою сумішшю ТНЕ/ЕЮН 1:1 (50 мл) і фільтрат концентрували та випарювали іп масио разом із ОСМ (50 мл) з одержанням 3-(2-((2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-аміну (10,0 г, 98 95) у вигляді коричневої твердої речовини. маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 412.4.

Проміжна сполука 12. М-(3--Єтилсульфоніл)-2-фторфеніл)-5-метил-4-(7-нітро-1 Н-індол-3- іл)упіримідин-2-амін

Додавали Раз(ара)з (159 мг, 0,17 ммоль) і 2'(дициклогексилфосфіно)-М, М-диметил-|1,1'- біфеніл|-2-амін (136 мг, 0,35 ммоль) до 3-(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)-7-нітро-1Н-індолу, бо проміжної сполуки З (500 мг, 1,73 ммоль), 3-«-етилсульфоніл)-2-фтораніліну, проміжної сполуки

10 (352 мг, 1,73 ммоль), і карбонату цезію (1693 мг, 5,20 ммоль) у ОМЕ (15 мл) при 23 С в атмосфері азоту. Одержаний розчин перемішували при 80 "С протягом З годин. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт і розчинник випарювали іп масо з одержанням М-(3- (етилсульфоніл)-2-фторфеніл)-5-метил-4-(7-нітро-1 Н-індол-3-іл)/піримідин-2-аміну (1,22 г, 155 95) у вигляді темної твердої речовини. Застосовували без додаткового очищення. маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 456.

Процедуру, описану вище, повторювали із застосуванням указаних вихідних проміжних сполук з одержанням проміжних сполук 13-14, описаних у таблиці 3.

Таблиця З й Вихідні проміжні Маса/заряд й 13а

М-(3- (Циклопропілсульфоніл)- 2-фторфеніл)-5-метил-4- 3, 6 468 103 (7-нітро-1Н-індол-3- іл)упіримідин-2-амін 145 (ОМ5О-дв) 3,30 (5, ЗН), 7,24-

Б-Хлор-М-(2-фтор-3- пе (т, 1Н), 7,44-7,52 (т, - . ), 7,64-7,73 (т, 1Н), 8,08- (метилсульфоніл)феніл)- 4,5 8,30 (т, 2Н), 8,55-8,62. (т 462 40 іпіпіримідин-2-амін й 2Н), 8,83 (а, 1Н), 9,77 (5, 1Н), 12,59 (в, 1Н). а Реакційну суміш концентрували іп масио. ьЬ Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕАс (200 мл), промивали водою (50 мл) і сольовим розчином (200 мл). Органічний шар висушували над Маг5О4, фільтрували та випарювали іп масо. Залишок очищували за допомогою опрепаративної ТІ/С із застосуванням суміші ОСМ/Меон 5:1 як елюенту.

Проміжна сполука 15. 3-(2-(3--ЄЕтилсульфоніл)-2-фторфеніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-амін

Перемішували М-(3-(етилсульфоніл)-2-фторфеніл)-5-метил-4-(7-нітро-1Н-індол-3- іл)упіримідин-2-амін, проміжну сполуку 12 (1,406 г, 3,09 ммоль), хлорид амонію (0,991 г, 18,52 ммоль) і залізо (1,034 г, 18,52 ммоль) у суміші МЕОН//НЕ/вода 1:1:1 (75 мл) при 60 "С протягом

З годин. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт і розчинник видаляли за зниженого тиску.

Залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С із застосуванням суміші ОСМ/Месон 101 як елюенту з одержанням 3-(2-((3-«-етилсульфоніл)-2-фторфеніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)- 1Н-індол-7-аміну (0,600 г, 46 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 5 1,11 (1, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 3,33 (9, 2Н), 5,12 (рз, 2Н), 6,39 (й, 1Н), 6,74 (1, 1Н), 7,38 (І, 1), 7,44-7,66 (т, 2Н), 7,94 (й, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 8,34 (І, 1Н), 9,03 (5, 1Н), 11,34 (5, 1Н). маса/заряд (Е5-ь), (МАНІ - 426.

Процедуру, описану вище, повторювали із застосуванням указаної вихідної проміжної сполуки з одержанням проміжних сполук 16-17, описаних у таблиці 40.

Таблиця 4

Вихідна сполука ІМ НІ 165 3-(2-(3-"Циклопропілсульфоніл)-2- 13 438 63 фторфеніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)- 1Н-індол-7-амін

Таблиця 4 (продовження)

Вихідна сполука ІМ НІ 178 3-(5-Хлор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин- 14 432 87 4-іл)-1Н-індол-7-амін а Реакційну суміш фільтрували крізь целіт, випарювали іп масо та повторно розчиняли в

ОСМ (50 мл). Органічну фазу промивали водою (2 х 50 мл), висушували над Ма»5О», фільтрували та випарювали іп масио. ьЬ Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт, розбавляли за допомогою ЕОАс (100 мл). Органічний шар висушували над Ма»5О», фільтрували та випарювали іп масио.

Проміжна сполука 18. 3-(5-Фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно) піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-амін

Стадія 1

У реактор об'ємом 1 л, оснащений термометром і впускним отвором для азоту, завантажували розчин карбонату калію (40,9 мл, 678,28 ммоль). Суміш три рази дегазували за допомогою Ме за кімнатної температури (23 "С). Додавали 7-нітро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1Н-індол, проміжну сполуку 1 (100 г, 226,09 ммоль), 2,4-дихлор-5- фторпіримідин (49,1 г, 293,92 ммоль) і метил-ТНЕ (1000 мл) і перемішували протягом 10 хв. за кімнатної температури. Одержану суміш З рази дегазували азотом. Додавали аддукт дихлорі1,1-бісідифенілфосфіно)фероценіпаладію та дихлорметану (9,23 г, 11,30 ммоль) у реакційну суміш та одержану суміш дегазували і знову заповнювали (З х М») і перемішували при 23 "С протягом ночі з одержанням жовтого осаду. Завантажували гептан (500 мл) у реакційну суміш за кімнатної температури та перемішували протягом 10 хв. Потім перемішування припиняли та забезпечували осадження осаду. Реакційну суміш охолоджували до 5 і перемішували протягом 1 год. Осад фільтрували крізь скляну лійку, промивали водою до досягнення водою нейтрального рН (13 об., промивання шляхом заміщення, 1,3 л). Потім осад на фільтрі промивали сумішшю ЕАс/гептан 1:1 (5 х 2 об., 1 л) за кімнатної температури, гептаном (2 х 200 мл, 2 х 2 об.) та тверду речовину висушували під вакуумом при 35" протягом ночі з одержанням 3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-7-нітро-1-тозил-1Н-індолу (97 г, фактичний вихід 89 9б). "Н 'ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 2,41 (5, ЗН), 7,51 (й, 2Н), 7,69 (ї, 1Н), 7,95 (а, 2Н), 8,01 (да, тн), 8,75 (90, 1Н), 8,81 (аа, 1Н), 9,01 (а, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 4472.

Стадія 2

Додавали 3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-7-нітро-1-тозил-1 Н-індол (89,5 г, 200,30 ммоль), 2- фтор-3-(метилсульфоніл)аніліну гідрохлорид, проміжну сполуку 5 (54,2 г, 240,36 ммоль),

Раг(ава)з (9,17 г, 10,01 ммоль) і 2'-(дициклогексилфосфіно)-М, М-диметил-(1,1'-біфеніл|-2-амін (7,88 г, 20,03 ммоль) у реактор об'ємом 2 л в атмосфері азоту. Додавали дегазований 2-

Зо метилтетрагідрофуран (1000 мл) і розчин карбонату цезію (137 г, 420,62 ммоль) у воді (450 мл) за кімнатної температури та реакційну суміш дегазували (х7). Потім реакційну суміш нагрівали до 72,6 7С ії потім перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до 4-57 і перемішували протягом щонайменше 30 хв. Тверду речовину фільтрували на лійці Бюхнера, промивали холодним 2-метилтетрагідрофураном (300 мл, З об.), водою (3 х 300 мл, З об.) і сумішшю ЕТ Ас/гептан 1:22 (3 х 300 мл, З об.) та висушували під вакуумом при 40 "С з одержанням 5-фтор-М-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)-4-(7-нітро-1-тозил-1 Н-індол-3- іл)упіримідин-2-аміну (77,89 г, фактичний вихід 65 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 2,56-2,64 (т, ЗН), 3,42 (й, ЗН), 7,52-7,64 (т, 4Н), 7,73 (І, 1Н), 7,98-8,09 (т, ЗН), 8,22 (І, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,79 (а, 1Н), 8,94 (9, 1Н), 9,89 (5, 1Н). маса/заряд (Еб-), МАНІ" - 600,2.

Стадія З

Завантажували 5-фтор-М-(2-фтор-3--(«метилсульфоніл)феніл)-4-(7-нітро-1-тозил-1 Н-індол-3- іл)піримідин-2-амін (97,7 г, 129,87 ммоль) у реактор об'ємом 5 л за кімнатної температури.

Додавали суміш ТНЕ (100 мл) і 3,8 М Маон (водн.) (1000 мл) з одержанням коричневої нерозчинної суміші. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником до 75 "С і перемішували протягом вихідних. У реакційну суміш завантажували ТНЕ (10 об.) і гептан (10 об.). Потім забезпечували охолодження одержаного до 17 "С протягом 40 хв., перемішували протягом 60 хв. і тверду речовину фільтрували на лійці Бюхнера. Осад на фільтрі промивали 1 М лимонною кислотою (500 мл, до досягнення нейтрального рН), водою (5 х 300 мл, до досягнення нейтрального рН) із подальшим промиванням сумішшю гептан/ЕЮАс (4 х 400 мл). Тверду речовину висушували під вакуумом з одержанням 5-фтор-М-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)- 4-(7-нітро-1Н-індол-з3-іл)піримідин-2-аміну (55,0 г, 95 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 3,27-3,38 (т, ЗН), 7,30 (Її, 1Н), 7,47 (І, 1Н), 7,64 (І, 1Н), 8,11- 8,29 (т, ЗН), 8,52 (9, 1Н), 8,98 (а, 1Н), 9,60 (5, 1Н), 12,57 (5, 1Н). маса/заряд (Еб-), ІМАНІ - 446,2.

Стадія 4

У перемішувану суспензію 5-фтор-М-(2-фтор-3-(«метилсульфоніл)феніл)-4-(7-нітро-1 Н-індол-

З-іл)піримідин-2-аміну (59,5 г, 123,5 ммоль, 92,5 95 за вагою) у суміші ТНЕ/ЕОН 2:1 (600 мл) за кімнатної температури та в атмосфері азоту додавали 10 95 Ра/С (12,0 г, 123,5 ммоль, 50 95 волог.) і розчин форміату амонію (46,8 г, 741,4 ммоль) у воді (50 мл). Реакційну суміш повільно нагрівали до 70 "С і перемішували протягом 30 хв. Додавали 12 г активованого вугілля та суміш перемішували протягом 15 хв. Реакційну суміш охолоджували до 40 "С і фільтрували на лійці

Бюхнера (папір) в атмосфері азоту. Осад на фільтрі промивали сумішшю ТНЕ/ЕЮН (160 мл).

Фільтрат концентрували до 4 об. та одержану завись охолоджували до кімнатної температури і фільтрували в атмосфері азоту. Тверду речовину промивали водою (2 об.), етанолом (2 об.) і висушували в атмосфері азоту/у вакуумі при 40 "С з одержанням 3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1Н-індол-7-аміну (44,3 г, 86 95) у вигляді світло- коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 3,28 (5, ЗН), 5,20 (рве, 2Н), 6,43 (ад, 1Н), 6,78 (ї, 1Н), 7,44 (ї, 1Н), 7,57-7,63 (т, 1Н), 7,66 (а, 1Н), 8,09-8,25 (т, 2Н), 8,38 (й, 1Н), 9,34 (5, 1Н), 11,57 (5, 1Н). маса/заряд (Еб-), ІМАНІ - 416,3.

Проміжна сполука 19. 3-(2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іл)-7-нітро-1-(2-«триметилсиліл) етокси)метил)-1 Н-індол

Зо Додавали порціями гідрид натрію (60 9о дисперсія в мінеральному маслі) (1,32 г, 33,10 ммоль) у перемішувану жовту суспензію 3-(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)-7-нітро-1Н-індолу, проміжної сполуки З (6,37 г, 22,07 ммоль), у безводному ТНЕ (150 мл) при 0 "С. Після перемішування протягом 25 хв. (припинення виділення газу) швидко додавали краплями (2- (хлорметокси)етил)утриметилсилан (4,10 мл, 23,17 ммоль). Через 5 хвилин охолоджувальну баню видаляли та забезпечували перемішування реакційної суміші за температури навколишнього середовища протягом 1,5 години. Додавали додаткову кількість гідриду натрію (60 90 дисперсія в мінеральному маслі) (130 МГ, 3,3 ммоль) і (2- (хлорметокси)етил)триметилсилан (0,4 мл, 2,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом додаткових 40 хв., потім гасили за допомогою насиченого розчину Мансоз (водн.) і суміш блідо- жовтого кольору розбавляли за допомогою ЕСО. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕБО (х2). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над МБО», фільтрували та випарювали іп масио. Залишок розчиняли у хлороформі та очищували за допомогою автоматизованої флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням колонки на 120 г. Застосовували градієнт 5 95 ЕІОАсС у гексані протягом З хв., потім за допомогою градієнта від 5 до 45 95 ЕОАс у гексані протягом 25 хв. як рухому фазу.

Продукт збирали за допомогою довжини хвилі 254 нм з одержанням 3-(2-хлор-5- метилпіримідин-4-іл)-7-нітро-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індолу (9,21 г, 100 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б -0,16 (5, 9Н) 0,60-0,73 (т, 2Н) 2,51-2,52 (т, ЗН) 3,11-3,22 (т, 2Н) 5,72 (5, 2Н) 7,48 (І, 1Н) 7,94 (й, 1Н) 8,57 (5, 1Н) 8,64 (5, 1Н) 8,84 (а, 1Н). маса/заряд (Еб-), ІМАНІ - 419,2.

Проміжна сполука 20. 3-(2-((2-Фтор-3--«метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)- 1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індол-7-амін

Стадія 1

Додавали карбонат цезію (2,333 г, 7,16 ммоль) до 3-(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)-7-нітро- 1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індолу, проміжної сполуки 19 (1,0 г, 2,39 ммоль), 2-фтор-

З-(метилсульфоніл)аніліну, проміжної сполуки 5 (0,542 г, 2,86 ммоль), Раз(аба)з (0,219 г, 0,24 ммоль) ї 2-дициклогексилфосфіно-2'-(М, М-диметиламіно)біфенілу (Юамерпо5) (0,188 г, 0,48 ммоль) у ОМЕ (20 мл) при 25 "С в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували при 80 С бо протягом З годин і забезпечували її охолодження до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕТОАс (200 мл), промивали водою (50 мл), насиченим розчином

МансСоОз (50 мл) і сольовим розчином (100 мл). Органічний шар висушували над Маг250О4, фільтрували та випарювали іп масио. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта від 5 до 60 95 ЕІЮАс у петролейному етері як рухомої фази. Очищені фракції випарювали іп о масцо з одержанням М-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)-5-метил-4-(7-нітро-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індол-3- іл)упіримідин-2-аміну (0,940 г, 69 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГу, СОСІіз») б -0,08 (в, 9Н), 0,74-0,87 (т, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 3,22-3,38 (т, 5 Н), 5,67 (5, 2Н), 7,21-7,33 (т, 2Н), 7,42 (5, 1Н), 7,48-7,60 (т, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,89 (й, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,62 (0, 1Н), 8,89 (ї, 1Н). маса/заряд (Еб-), ІМАНІ - 572,2.

Стадія 2

Розчиняли М-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)-5-метил-4-(7-нітро-1-(2-(триметилсиліл) етокси)метил)-1 Н-індол-З-іл)піримідин-2-амін (2,76 г, 4,83 ммоль), залізо (11,59 г, 207,59 ммоль) і гідрохлорид амонію (11,10 г, 207,59 ммоль) у суміші Меон/ТНЕ/вода 1:1:1 (120 мл) і перемішували при 70 "С протягом 4 год. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури. Тверду речовину відфільтровували, фільтрат виливали у воду (200 мл) та екстрагували за допомогою ЮОСМ (8 х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти фільтрували крізь розділювач фаз і випарювали іп масцо З одержанням 3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н- індол-7-аміну (2,52 г, 96 95) у вигляді оранжевої смоли.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б -0,05 (5, 9Н), 0,87-0,93 (т, 2Н), 2,37 (в, ЗН), 3,22 (в, ЗН), 3,56- 3,65 (т, 2Н), 5,05 (5, 2Н), 5,73 (5, 2Н), 6,53 (а, 1Н), 6,78 (І, 1Н), 7,38 (ї, 1Н), 7,53 (9, 1Н), 7,58 (а, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 8,28 (а, 2Н), 9,13 (5, 1Н). маса/заряд (Еб:ю), МАНІ: - 542,3.

Проміжна сполука 21. (5)-2-Бром-М-(3-(2-(2-фтор-3-(«метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)упропанамід

Додавали однією порцією СІРЕА (0,679 мл, 3,89 ммоль) до 3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-аміну, проміжної сполуки 11 (200 мг, 0,49 ммоль), і (5)-2-бромпропанової кислоти (149 мг, 0,97 ммоль) у ОМЕ (3 мл) при 2576. Одержаний розчин охолоджували до -40 "С і додавали краплями циклічний ангідрид 1- пропанфосфонової кислоти (619 мг, 0,97 ммоль) при -40 "С і перемішування продовжували протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ (25 мл) і промивали сольовим розчином (2 х 50 мл). Органічний шар висушували над Маг50О4, фільтрували та випарювали іп масцо. Залишок очищували за допомогою препаративної ТС із застосуванням суміші меонлосм 1:20 як елюенту З одержанням (5)-2-бром-М-(3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)упропанаміду (224 мг, 84 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 1,86 (а, ЗН), 2,42 (5, ЗН), 3,26 (5, ЗН), 4,78-4,90 (т, 1Н), 7,01 (ї, 1Н), 7,38-7,52 (т, 2Н), 7,57 (І, 1Н), 8,09 (0, 1), 8,18 (й, 1Н), 8,25-8,34 (т, 2Н), 9,21 (5, 1Н), 10,20 (5, 1Н), 11,37 (5, 1Н). маса/заряд (Еб-), (ІМ-АНІ" - 546.

Проміжна сполука 22. (К)-2-(4-Метилпіперазин-1-іл)/пропанової кислоти дигідрохлорид

Стадія 1

Поміщали (5)-метил-2-гідроксипропаноат (250 г, 2,40 моль), ОСМ (1500 мл) і 2,6- диметилпіридин (656,7 г, 6,13 моль) у 4-горлу круглодонну колбу об'ємом 3000 мл їі суміш охолоджували до -78 "С. Додавали краплями трифторметансульфоновий ангідрид (630 г, 2,23 моль) під час перемішування при -78 "С ії потім одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом З год. Реакційну суміш розбавляли водою (1000 мл), промивали за допомогою 1 М НСЇІ (З х 500 мл) і сольовим розчином (1 х 500 мл). Органічну фазу висушували над безводним Ма»5О»ї, фільтрували та концентрували іп масо. Потім залишок додавали краплями в 4-горлу круглодонну колбу об'ємом 3000 мл із перемішуваним вмістом, яка містить 1-метилпіперазин (213,3 г, 2,13 моль), ОСМ (800 мл), воду (400 мл) і карбонат калію (491,3 г, 3,53 моль), при 0 "С. Одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом ночі та потім розбавляли за допомогою ЮОСМ (500 мл). Одержану суміш промивали водою (1 х 500 мл) і сольовим розчином (500 мл). Органічну фазу висушували над Ма»5О», фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою препаративної хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта від 17 до 50 95 етилацетату в петролейному етері як рухомої фази з одержанням (К)-метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл/упропаноату (226 г, 68 95) у вигляді світло-жовтого масла. Маса/заряд (Ебжк), МАНІ: - 187.

Стадія 2 бо У 4-горлу круглодонну колбу об'ємом 3000 мл поміщали хлороводень (2000 мл, 60,34 моль,

6 моль/л) з подальшим поміщенням (К)-метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)/упропаноату (226 г, 1,21 моль). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при 100 "С і потім концентрували іп масчцо. Одержану суміш розбавляли ацетонітрилом (1000 мл) і тверду речовину збирали шляхом фільтрації. Продукт перекристалізували (х5) за кімнатної температури з етанолу (1 г/20 мл) з одержанням (К)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропанової кислоти дигідрохлориду (124 г, 42 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МН, СОзОб) б 1,69-1,71 (й, ЗН), 3,04 (5, ЗН), 3,83 (т, 8Н), 4,35-4,42 (т, 1Н). маса/заряд (Еб-ю), (МАНІ - 173.

Проміжна сполука 23. (2)-Метил-2-((5)-3,4-диметилпіперазин-1-іл)упропаноат

Додавали 2,6-диметилпіридин (0,672 мл, 5,77 ммоль) в охолоджений до -78 "С розчин (5)- метил-2-гідроксипропаноату (500 мг, 4,81 ммоль) у ОСМ (5 мл). Суміш перемішували протягом 5 хв. і потім додавали краплями трифторметансульфоновий ангідрид (0,974 мл, 5,77 ммоль).

Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв., охолодження припиняли та забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури протягом 30 хв. Розчин промивали за допомогою 1 М НС (водн.) (20 мл), висушували із застосуванням розділювача фаз і потім повільно додавали в суміш (5)-1,2-диметилпіперазину дигідрохлориду (0,944 г, 5,05 ммоль), суспендованого в ОСМ (10 мл), і розчину карбонату калію (1,993 г, 14,42 ммоль) у воді (10 мл).

Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Фази розділяли.

Органічну фазу промивали сольовим розчином (25 мл), висушували із застосуванням розділювача фаз і випарювали іп масио з одержанням (К)-метил-2-((5)-3,4-диметилпіперазин-1- іл)упропаноату (0,726 г, 75 9о) у вигляді світло-оранжевого масла.

І"Н ЯМР (500 МГц, СОСІі») б 1,05 (а, ЗН), 1,29 (а, ЗН), 2,1-2,25 (т, 2Н), 2,25-2,37 (т, 4Н), 2,46 (1), 2,69-2,83 (т, ЗН), 3,28 (ад, 1Н), 3,70 (5, ЗН).

Процедуру, описану вище, повторювали із застосуванням указаного аміну з одержанням проміжної сполуки 24, описаної в таблиці 5.

Таблиця 5 4 Маса/заряд

НІ шк кн о кн иа етил-2-(38, у (Є (3 он), 2,60 (4, ?Н), 2,76-2,88 Н. д. 91 «4,5-триметилпіперазин- 1-ілупропаноат М (т, 2Н), 8,27 (а, 1Н), 3,68 (5, ЗН). 2хХнеї І

Проміжна сполука 25. (вп)-2-((5)-3,4-Диметилпіперазин-1-іл)пропанової кислоти дигідрохлорид

Зо Перемішували (К)-метил-2-((5)-3,4-диметилпіперазин-1-іл)упропаноат, проміжну сполуку 23 (726 мг, 3,62 ммоль), у 6 М НСІ (б мл, 36,00 ммоль) під час нагрівання зі зворотним холодильником протягом 16 год. (реакція припинялася). Додавали воду (6 мл) і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розчинник концентрували іп масо. Залишок суспендували в ацетонітрилі та перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Тверду речовину відфільтровували, промивали ацетонітрилом і висушували іп масо з одержанням (К)-2-((5)-3,4-диметилпіперазин-1-ілупропанової кислоти дигідрохлориду (626 мг, 66,6 95) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) б 1,33 (а,

ЗН), 1,37-1,48 (т, ЗН), 2,88 (5, ЗН), 3,07-3,23 (т, 1Н), 3,28-3,85 (т, 7Н).

Процедуру, описану вище, повторювали із застосуванням указаної вихідної проміжної сполуки з одержанням проміжної сполуки 26, описаної в таблиці 6.

Таблиця 6 . Вихідна проміжна ІН ЯМР б Маса/заряд .

Проміжна сполука сполука (500 МГЦ, 020) 5, Вихід, 90 262 (8)-2-(35, 55)-3,4,5-

Триметилпіперазин-1- 24 З) 30505 п (5 н. д. 91 іл)упропанової кислоти шк й й І дигідрохлорид а Залишок розчиняли у суміші вода/ацетонітрил і висушували шляхом сублімації. Залишкову напівтверду речовину суспендували в ацетонітрилі та перемішували протягом 1 год. за кімнатної температури. Тверду речовину відфільтровували, промивали ацетонітрилом і висушували іп масио.

Проміжна сполука 27. (!)-2-(Н)-2,4-Диметилпіперазин-1-іл)пропанової кислоти дигідрохлорид

Стадія 1

Додавали 2,6-диметилпіридин (0,868 мл, 7,45 ммоль) в охолоджений до -78 "С розчин (5)- метил-2-гідроксипропаноату (0,646 г, 6,21 ммоль) у ОСМ (10 мл). Суміш перемішували протягом 5 хв. і потім додавали краплями трифторметансульфоновий ангідрид (1,259 мл, 7,45 ммоль).

Реакційну суміш перемішували протягом 45 хв., охолодження припиняли та забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури та її перемішували протягом 1 год.

Розчин промивали за допомогою 1 М НСІ (водн.) (20 мл), висушували за допомогою розділювача фаз і концентрували іп масио. Залишок розчиняли в ацетонітрилі (5 мл) і додавали в суспензію (К)-1,3-диметилпіперазину дигідрохлориду (1,22 г, 6,52 ммоль) і карбонату калію (2,57 г, 18,63 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С в атмосфері М2 протягом 20 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, тверду речовину відфільтровували, промивали ацетонітрилом і фільтрат випарювали іп масио. Залишок розчиняли в ОСМ (10 мл) і 8 925 МансСоз (водн.) (10 мл), струшували та фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (10 мл). Об'єднані екстракти висушували із застосуванням розділювача фаз і випарювали іп масо з одержанням (К)-метил-2-((Н)-2,4- диметилпіперазин-1-іл)упропаноату (0,589 г, 47 4 95, де 80 95) у вигляді блідого масла.

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 0,94 (а, ЗН), 1,06 (а, ЗН), 1,82 (ї, 1Н), 2,03 (І, 1Н), 2,10 (в, ЗН), 2,37-2,55 (т, ЗН), 2,55-2,67 (т, 2Н), 3,61 (5, ЗН), 3,66-3,74 (т, 1Н). (описаний наявний у найбільшій кількості діастереоізомер)

Стадія 2

Розчиняли (К)-метил-2-((Н)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)/упропаноат (589 мг, 2,94 ммоль) у 6 М

НСІ (водн.) (5 мл, 30,00 ммоль) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 год.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розчинник випарювали іп масио з одержанням напівтвердого залишку. У залишок додавали діетиловий етер, перемішували протягом 30 хв. і тверду речовину відфільтровували та висушували іп масио з одержанням (К)-

Зо 2-(Н8)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)упропанової кислоти дигідрохлориду (623 мг, 82 90) у вигляді блідої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, 020) 5 1,32 (а, ЗН), 1,41 (а, ЗН), 2,89 (в, ЗН), 3,08-3,91 (т, 7Н), 4,25-4,51 (т, 1Н). (описаний наявний у найбільшій кількості діастереоізомер)

Проміжна сполука 28.

Метил-3З-метокси-2-(4-метилпіперазин-1-ілупропаноат

Суспендували 1-метилпіперазин (100 г, 988,4 ммоль) і карбонат калію (164 г, 1186 ммоль) у сухому ацетонітрилі (800 мл) в атмосфері азоту. Додавали метил-2-бром-3-метоксипропаноат (201 г, 988,4 ммоль) у завись при 50-60 "С протягом періоду часу, що становить 40 хвилин.

Одержану суміш нагрівали в атмосфері азоту при 61 "С протягом 23 годин і потім охолоджували до 20 "С. Тверду речовину відфільтровували. Фільтрат випарювали з одержанням масляного залишку, який розчиняли в 1 М НСЇІ (1000 мл). Потім регулювали рН до 1 за допомогою 4 М НОСІ (-300 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ОСМ (200 мл). Підвищували основність водного розчину за допомогою насиченого розчину МагСОз (1000 мл) до досягнення рН 9 та екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 500 мл). Потім підвищували рН водної фази до 10- 11 за допомогою гідроксиду натрію та одержане екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 500 мл).

Чотири органічні фази об'єднували та випарювали іп масцо з одержанням метил-3З-метокси-2-(4- метилпіперазин-1-іл)пропаноату (181 г, 85 Об).

ІН ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 2,07 (в, ЗН), 2,14-2,34 (т, АН), 2,39-2,52 (т, 4Н), 3,14 (5, ЗН), 3,22 (ад, 1), 3,42 (да, 1), 3,48-3,56 (т, 4Н).

Проміжна сполука 29.

Метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)упропаноат

Додавали карбонат калію (1,987 г, 14,38 ммоль) до метил-2-бромпропаноату (2,041 г, 12,22 ммоль) і 1-метилпіперазину (1,20 г, 11,98 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) при 20 "С в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували при 60 "С протягом 18 годин. Суміш яскраво-оранжевого кольору охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і фільтрували.

Розчин оранжевого кольору концентрували іп масцо. Залишок розчиняли в дієтиловому етері та фільтрували. Фільтрат випарювали іп масо з одержанням метил-2-(4-метилпіперазин-1- іл)упропаноату (2,2 г, 99 95) у вигляді масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз») 6 1,23 (да, ЗН), 2,21 (а, зн), 2,28-2,65 (т, 8Н), 3,16-3,27 (т, 1Н), 3,63 (5, ЗН). маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 187.

Процедуру, описану вище, повторювали із застосуванням указаних реагентів з одержанням проміжних сполук 30-44, описаних у таблиці 10.

Таблиця 10 "НЯМ б Маса/заряд

Проміжна сполука 2-Бромацетат Амін (500 МГц, СОСВв) (Еб-), |Вихід, 95 " М-А-НІ- (400 МГц) 0,91 (ї, зо | ЗН), 128 (ї, ЗН), ей. Я М 1,58-1,83 (т, 2Н),

Етил-2-(4 Етил-2 2,28 (в, ЗН), 2,324 Н. д. метилпіперазин-1- | бромбутаноат 275 (т, ВН), 3,05 іл)/бутаноат М (да, 1Н), 417 (9, 2Н). 0,87-1,10 (т, 9Н), 1,15-1,35 (т, ЗН),

З16с | 1,58-1,79 (т, 2Н), в. Й СД 2,20-2,37 (т, 4Н), втид (85, 551 єтилоо- (5) (5) 2АБ(йЯ,1Н), Б ода

Щі . бромбутаноат 2,66 (т, 1Н), 2,69- триметилпіперазин- М 289 (т, ЗН), 2,90- 1 іл)бутаноат охНеї 85 (т, ІН), 3,50 (5, 2Н), 4,07-4,24 т, 2Н). дов, | 0,95-1,10 (т, 6Н), ра Я ДУ 2,29 (5, ЗН), 2,354

Те З "вв є Метил-2-бром-3- (5 (5 2,50 (т, 2Н), 2554 дв вв " : бо |метоксипропаноат 2,90 (т, 4Н), 3,25- триметилпіперазин- М 3,50 (т, 4Н), 3,50- 1-іл)упропаноат " " шк 2хНеї 3,80 (т, 5Н)

ЗЗе 1,23-1,31 (т, 9Н), 1,42-1,51 (т, 9Н), (25, 68) трет- пос 2,33-2,47 (т як т оксопропано). Метил-о- пр, 2,65 (да, 1Н), 2,75 ві 26. Р бромпропаноат (5) (5) (да, їн), 3,27-3,36.7 7: диметилпіперазин- М ще 903 (т 1-карбоксилат он т " "

Зо

Таблиця 10 (продовження) з нямРб зМасазаряд,///

Проміжна сполука 2-Бромацетат Амін (500 МГЦ, СОСІв) 5, Вихід, 90 (400 МГц) 0,87- 1,06 (т, ЗН), 1,19-

ЗА 1,37 (т, 9Н), 1,38-

Вос 1,53 (т, 9Н), 1,54- ся даці в рет Те у літа, оої; 1-оксобутан-2-іл)- Етил-2- (в) (в) «7 |252 (т, 2Н), 2,65 329 91 2 6- бромбутаноат у (аа, 1Н), 2,82 (аа, ' . 1Н), 2,97-3,14 (т, диметилпіперазин- М 1Н), 3,48-3,94 (т 1-карбоксилат Н), 405-429 (т, 2Н). Суміш діастереоізомерів

ЗвБа рос (2Н, бН) трет- Метил-2-бром-3- Мей

Бутил-2,6- метоксипропаноаті те у Н. д. З! диметилпіперазин- 1-карбоксилат М (О5МО-абв) 0,92- 0,99 (т, 6Н), 1,06 (а, ЗН), 1,17 (а,

ЗН), 1,64 Й, 1Н), 1,78-1,85 (т, 1Н), 1,85-1,92 (т, 1Н), зве М 1,99-2,07 (т, 1Н),

Метил-2-((8)-2,4- | Метил-г- ов за (т, БН),

А 26-2,33 (т, 1Н), 201 95 диметилпіперазин- | бромпропаноат (5, о'3в-2 44 (т ІН 1-іл)упропаноат МО м3в-е,44 (т, 1Н), 2,44-2,54 (т, ЗН), 2ХНОї 2,55-2,65 (т, 4Н), 2,73-2,77 (т, 1Н), 3,61 (в, 6Н), 3,65- 3,77 (т, 2Н).

Суміш діастереоізомерів (ОМ50О-ав) 0,77- 0,87 (т, 6Н), 0,97 (І, 6Н), 1,45-1,72 (т, 5Н), 1,82-1,97 (т, 2Н), 2,09 (4, 37 М 6Н), 2,22-2,3 (т,

Метил-2-((5)-2,4- |Метил-2- 1Н), 2,3-2,38 (т, 215 47 диметилпіперазин- | бромбутаноат (8, 1Н), 2,38-2,44 (т, 1-іл)бутаноат М " 1Н), 2,44-2,66 (т, рУчее 6Н), 2,66-2,77 (т,

ЗН), 3,47 Й, 1Н), 3,61 (а, 6Н).

Суміш діастереоізомерів

Таблиця 10 (продовження) з нямРб зМасазаряд,///

Проміжна сполука 2-Бромацетат Амін (500 МГЦ, СОСІв) 5, Вихід, 90 38

Метил-2-((5)-2,4- диметилпіперазин- Мети ороМ (С в) Н. д. 231 30 1-іл)-3- Р Мн метоксипропаноат охНеї (05МО-де) 0,91- 0,99 (т, 6Н), 1,06 (а, ЗН), 1,17 (й,

ЗН), 1,64 (1, 1Н), 1,682 (ї, 1Н), 1,85- 1,93 (т, 1Н), 2,03 зве у (тн), 2,10 (9,

Метил-2-((В)-2,4- | Метил-о- Ново яат 20! 17 диметилпіперазин- | бромпропаноат (в) Ін), о'4А-о БА (т, 1-іл)упропаноат М зн), 254-267 (т, 2хнНої АН), 2,72-2,79 (т, 1Н), 3,61 (5, 6Н), 3,66 - 3,79 (т, 2Н).

Суміш діастереоізомерів (0М5О-4є) 0,76- 0,87 (т, ЗН), 0,97 ( ЗН), 1,45-1,71 дови у (т, 2Н), 1,8-1,9

Метил-2-(В)-2,4- | Метил-о- Ст Ди и 16 диметилпіперазин- | бромбутаноат (В) зн, 238.2 77 (ту Н. д. 1-іл)бутаноат М )» 2,38-2,77 (т,

БН), 3,27-3,51 (т, 2хНОї 1Н), 3,61 (4, ЗН).

Суміш діастереоізомерів (0М5О-4є) 0,98 (да, ЗН), 1,61-1,69 (т, 1), 1,85-1,93 (т, 1), 2,09. (в, діви М ЗН), 2,31-2,39 (т,

Метил-2-((В)-2,4- 1Н), 2,39-2,68. (т, диметилпіперазин- етоксипропаноат (С в ЗН), 2,71-2,79 (т) Н. д. 58 1-іл)-3- М 1Н), 3,21-3,24 (т, метоксипропаноат ЗН), 3,43 (аа, тн), 2ХНеї 3,55-3,71 (т, 4Н), 3,76 (да, 1Н).

Суміш діастереоізомерів

Таблиця 10 (продовження) з нямРб зМасазаряд,///

Проміжна сполука 2-Бромацетат Амін (500 МГЦ, СОСІв) 5, Вихід, 90 1,29 (а, ЗН), 1,714 1,87 (т, 2Н), 2,34 до» М (5, ЗН), 2,46-2,55

Метил-2-(4-метил- | Метил-2- (т, 1Н), 2,56-2,66 Н 1,4-діазепан-1- бромпропаноат (т, ЗН), 2,73-2,82 "д. іл)упропаноат М (т, 2Н), 2,83-2,92 (т, 2Н), 3,44 (9, 1Н), 3,68 (5, ЗН). (400 МГц) 0,95 (ї, 43а | ЗН), 1,27 (6 ЗН),

Етил-2-(4-метил- |Етил-2- М ) за 33 т уві Н 1,4-діазепан-1- бромбутаноат С 38 (5, ЗН), 247 "д. 88 . 3,00 (т, 8Н), 3,13 іл)бутаноат М (1) 45 (9, 2Н). (300 МГц) 1,76- 1,86 (т, 2Н), 2,3 за | (т, ін), 2622 т, я ебе-е, ум Метил-2-бром-3- | 7 (т, ЗН), 283-299 од 97 . ' метоксипропаноат (т, 4Н), 3,37 (в, діазепан-1- ЗН), 3,53-3,56. (т іл)упропаноат М 1н), 3,63-3,70 (т, 1Н), 3,71-3,76 (т,

АН). а Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл). Реакційну суміш фільтрували крізь целіт. Розчинник видаляли шляхом перегонки у вакуумі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕСО (50 мл). Реакційну суміш фільтрували крізь целіт. Розчинник видаляли за допомогою перегонки під вакуумом.

Ьь Застосовували З екв. карбонату калію. с Реакційну суміш фільтрували. Розчинник видаляли за зниженого тиску. Суміш повторно розчиняли в ЕА та промивали за допомогою НСІ. Водні шари об'єднували та їхнє значення рН регулювали до 8 за допомогою Маг2бОз. Водну фазу промивали за допомогою ЕОАс.

Органічні шари об'єднували та випарювали іп масцио. 41 Реакційну суміш фільтрували та розчинник випарювали іп масцо. Залишок розбавляли за допомогою ЕОАс (50 мл), фільтрували крізь целіт і фільтрат випарювали іп масио. е Застосовували 2 екв. карбонату калію. ї Після концентрування фільтрату. Залишок розчиняли в ОСМ (150 мл), повторно екстрагували за допомогою 0,1 М НСЇ (водн.) (200 мл) і фази розділяли. Водну фазу промивали за допомогою ОСМ (150 мл) і потім підвищували її основність шляхом додавання

К»СОз (насич.) до досягнення рН 10. Потім сполуку екстрагували за допомогою ОСМ (З х 125 мл) і випарювали іп масио.

Проміжна сполука 45. 2-(4-Метилпіперазин-1-іл)пропанової кислоти дигідрохлорид

Додавали краплями метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл/упропаноат, проміжну сполуку 29 (6,00 г, 32,21 ммоль), у 6 М НСЇІ (70 мл, 420,00 ммоль) при 0 "С. Одержану суміш перемішували при 100 "С протягом 12 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та промивали за допомогою ЮСМ (2 х 2000 мл). Водну фазу видаляли за зниженого тиску з одержанням 2-(4- метилпіперазин-1-іл)упропанової кислоти дигідрохлориду (6,00 г, 76 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 1,54 (й, ЗН), 2,83 (5, ЗН), 3,47-3,90 (т, 8Н), 4,25-4,45 (т, 1Н), 12,21 (р, 1Н). маса/заряд (Еб-), (М-АНІ" - 173.

Процедуру, описану вище, повторювали із застосуванням указаної вихідної проміжної сполуки з одержанням проміжних сполук 46-47, описаних у таблиці 7.

Таблиця 7

Вихідна "НЯМРБб Маса/заряд нщк

Проміжна сполука проміжна (500 МГЦ, 020) (Еб-), Вихід, 90 сполука " М-А-НІ дба 0,80-1,01 (т, ЗН), 1,17-1,48 (т, 2-(8)-2,4- ЗН), 1,6-2,03 (т, 2Н), 2,87 (а, ЗН),

Диметилпіперазин-1- 40 3,05-4,15 (т, 8Н). Н. д. 87 іл)бутанової кислоти Здатних до обміну протонів не дигідрохлорид спостерігали да 1,47 (0, ЗН), 2,15-2,29 (т, 2Н), 2,85 2-(4-Метил-1,4-діазепан- до я 34-38 (т, ВН), 4,10 (9, Н 87 1-ілупропанової кислоти й й й "В. игідрохлори Здатних до обміну протонів не дипдр рид спостерігали а Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та потім концентрували іп масио.

Залишок суспендували в ацетонітрилі або діетиловому етері та перемішували за кімнатної температури. Тверду речовину відфільтровували та висушували іп масио.

Проміжна сполука 48.

З3-Метокси-2-(4-метилпіперазин-1-іл)упропаноат літію

Додавали розчин гідроксиду літію (0,321 г, 13,39 ммоль) у воді (5 мл) у розчин метил-3- метокси-2-(4-метилпіперазин-1-іл)пропаноату, проміжної сполуки 28 (1,93 г, 8,92 ммоль), у ТНЕ (5 мл). Додавали декілька крапель МеонН доти, доки реакційна суміш не ставала прозорою.

Реакційну суміш нагрівали при 40 "С протягом 24 год. Органічні речовини випарювали іп масио.

Залишок розбавляли водою та ліофілізували (х3) з одержанням З3-метокси-2-(4-метилпіперазин- 1-іл/упропаноату літію (1,92 г, 103 95) у вигляді твердої речовини.

ІН ЯМР (500 МГц, 020) б 2,06 (5, ЗН), 2,48 (р5, 8Н), 2,99 (ї, 1Н), 3,20 (в, ЗН), 3,46-3,57 (т, 2Н).

Процедуру, описану вище, повторювали із застосуванням указаної вихідної проміжної сполуки з одержанням проміжних сполук 49-59, описаних у таблиці 8.

Таблиця 8

Вихідна "няЯМРб Маса/заряд нщк

Проміжна сполука проміжна (500 МГЦ, 020) (Еб-), Вихід, 90 сполука " М-А-НІ- аа 0,75-1,10 (т, 9Н), 1,22-1,66 ( з Щі з т, з з Щі з т, 285, 00000058) 81 2Н), 2,00-2,45 (т, 5Н), 2,45-2,754 215 | кільк.

Триметилпіперазин-1- . й (т, 5Н). іл)бутаноат літію

Бо 0,88 (44, 6Н), 2,11 (в, ЗН), 2718 з з з з з, з з т

ЗА влримети іперазин | 32 2,37 (т, 2Н), 2,43-2,90 (т, 4Н, Н. д. кільк. 1-ілупропаноат літію 3,18 (й, ЗН), 3,30-3,59 (т, ЗН). (0М50-дв) 0,9-1,01 (т, 9Н), 1,04

Біде (9, ЗН), 1,72 (І, 1Н), 1,85-1,98 (т, 2-(85)-2,4- 2Н), 2,08 (а, 6), 2,18-2,26 (т,

Диметилпіпе азин-1- 36 1Н), 2,26-2,35 (т, 1Н), 2,39-2,72 187 кільк. ревомідкдіінйрннй (т, 7Н), 272-281 (т, 1Н), 8,063 3,23 (т, ЗН).

Суміш діастереоізомерів

Во, е 2-((5)-2,4- .

Диметилпіперазин-1- 37 201 кільк. іл)бутаноат літію

Таблиця 8 (продовження)

Вихідна "няЯМРб Маса/заряд нщк

Проміжна сполука проміжна (500 МГЦ, 020) (Еб-), Вихід, 90 сполука " М-А-НІ- (ОМ50-ав) 0,86-0,98 (т, 9Н), 1,02

БЗВи (9, ЗН), 1,3-1,48 (т, 1Н), 1,70 (ї, 2-(В)-2А- 1Н), 1,82-1,97 (т, 2Н), 2,08 (а,

Диметилпіперазин-1- 39 6Н), 2,16-225 (т, 1Н), 2,31 (ІН. д. кільк. й с. 1Н), 2,38-2,72 (т, 6Н), 2,72-2,82 іл)упропаноат літію (т, 1Н), 3,06-3,2 (т, ЗН).

Суміш діастереоізомерів

Ва, д,е, 9 2-(8)-2,4-

Диметилпіперазин-1-іл)- 1 217 кільк.

З-метоксипропанової кислоти дигідрохлорид 55 1,17 (да, ЗН), 1,2-1,31 (т, 6Н), 2-((35, 55)-4-(трет- 1,36-1,47 (т, 9Н), 2,40 (ад, тн),

Бутоксикарбоніл)-3,5- З 2,48 (а9, 1Н), 2,58-2,71 (т, 2Н))Н. д. кільк. диметилпіперазин-1- 2,85-3,01 (т, 1Н), 3,82-3,94 (т, іл)упропаноат літію 2).

Бб (400 МГц) 0,67-0,89 (т, ЗН), 1,05- 2-((3В, 5В)-А-(трет- го (те 6Н), 1,26-1,38 (т, 9Н), й «38-1,76 (т, 2Н), 2,31 (аа, тн),

Бутоксикарбоніл)-3,5- 34 240 (да, 1Н), 2,50-2,63 (т, 1Н), 301 диметилпіперазин-1- 2,63-2,75 (т, 1Н), 3,72-3,84 (т, іл)бутаноат літію он

Бумьй (0М50-дв) 1,11-1,23 (т, 6Н), 1,37 2-(ЗВ, 5)-4-(трет- (5, 9Н), 2,33-2,49 (т, 2Н), 2,60-

Бутоксикарбоніл)-3,5- 35 2,75 (т, 2Н), 2,82-3,10 (т, 1Н), 317 97 диметилпіперазин-1-іл)-3- 3,25 (5, ЗН), 3,32-3,62 (т, 2Н), метоксипропаноат літію 3,63-3,75 (т, 2Н).

БВас (400 МГц, ОМ50-ав) 0,87 (1, ЗН), . 1,35-1,53 (т, 1Н), 1,57-1,80 (т, . бут 43 ЗН), 225 (3 Н, 5), 2,40-2,65 (т, Н. д. кільк. 4Н), 2,70-2,93 (т, 5Н).

Ба! (300 МГц) 1,63-1,74 (т, 2Н), 2,18

З-Метокси-2-(4-метил-1,4- 44 (5, ЗН), 2,50-2,65 (т, 4Н), 2,74- 217 95 діазепан-1-ілупропаноат 2,86 (т, 4Н), 3,17-3,31 (т, 4Н), літію 3,50-3,60 (аа, 2Н). а Застосовували суміш ТНЕ/Меон 11 як розчинник. ь Застосовували З екв. ПОН. с Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл). Водний шар промивали за допомогою ЕАс або діетиловим етером та ліофілізували. 4 Застосовували МеонН як розчинник. е Температура реакції: 50 76. ї Температура реакції: 60 С. 9 Додавали 1 М НОСІ (10 мл) у реакційну суміш, яку потім ліофілізували. " Застосовували 2 екв. ГіОН.

Проміжна сполука 60. (5)-Метил-3-етокси-2-гідроксипропаноат

Додавали трифлат магнію (1,577 г, 4,90 ммоль) до (5)-метилоксиран-2-карбоксилату (2,00 г, 19,59 ммоль), розчиненого в етанолі (10 мл), при 25"С в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували при 50 "С протягом 30 годин. Розчинник видаляли за зниженого тиску. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕТОАс (50 мл) і промивали сольовим розчином (25 мл).

Органічний шар висушували над Ма»5О:, фільтрували та випарювали іп масцо. Залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С із застосуванням суміші ЕОАс/петролейний етер 11 з одержанням (5)-метил-3З-етокси-2-гідроксипропаноату (1,788 г, 61,690) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 1,20 (ї, ЗН), 2,46 (р5, 1Н), 3,45-3,67 (т, 2Н), 3,74 (й, 2Н), 3,83 (5,

ЗН), 4,19-4,41 (т, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 203.

Проміжна сполука 61. (5)-Метил-3-етокси-2-((трифторметил)сульфоніл)окси) пропаноат

Додавали 2,6-диметилпіридин (1,43 мл, 14,11 ммоль) до (5)-метил-З-етокси-2- гідроксипропаноату, проміжної сполуки 60 (1,9 г, 12,82 ммоль), у ОСМ (30 мл) при -78 "С в атмосфері азоту. Після підтримки знову повного охолодження додавали краплями трифторметансульфоновий ангідрид (2,341 мл, 14,11 ммоль) за допомогою шприцевого насоса протягом 1 години. Одержаний розчин перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин з подальшим нагріванням до кімнатної температури та перемішуванням протягом додатково 1 години. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ (100 мл), промивали за допомогою 1 М

НСЇІ (75 мл) та органічну фазу висушували під вакуумом з одержанням (5)-метил-3-етокси-2- («трифторметил)сульфоніл)окси)пропаноату (3,30 г, 92 95) у вигляді світло-коричневого масла. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 1,23 (І, ЗН), 3,48-3,75 (т, 2Н), 3,82-4,01 (т, ЗН), 4,23-4,46 (т, 2Н), 5,22-5,36 (т, 1Н).

Проміжна сполука 62. (Н)-Метил-3-етокси-2-(4-метилпіперазин-1-іл)упропаноат

Розчиняли карбонат калію (3,26 г, 23,55 ммоль) у воді (420 мл) і додавали краплями в розчин (5)-метил-3-етокси-2-«(трифторметил)сульфоніл)окси)пропаноату, проміжної сполуки 61 (3,3 г, 11,78 ммоль), та 1-метилпіперазину (1,769 г, 17,66 ммоль) у ОСМ (15 мл) при 0" протягом періоду часу, що становить 5 хвилин. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮСМ (500 мл) і промивали водою (100 мл) та сольовим розчином (100 мл). Органічний шар висушували над

Ма?5О», фільтрували та випарювали іп масо. Залишок очищували за допомогою препаративної

ТС із застосуванням суміші петролейний етер/Е(Ас 1:11 з одержанням (К)-метил-3-етокси-2- (4-метилпіперазин-1-іл)упропаноату (2,40 г, 88 95) у вигляді жовтого масла.

Коо) "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 1,18 (І, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,36-2,60 (т, 4Н), 2,60-2,79 (т, 4Н), 3,35- 3,60 (т, ЗН), 3,61-3,84 (т, 4Н), 4,21 (д, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ: - 231.

Проміжна сполука 63. (Н)-3-Етокси-2-(4-метилпіперазин-1-ілупропаноат літію

Додавали гідроксид літію (204 мг, 8,51 ммоль) у воді (б мл) до (К)-метил-3З-етокси-2-(4- метилпіперазин-1-іл)пропаноату, проміжної сполуки 62 (980 мг, 4,26 ммоль), у суміші ТНЕ/МЕеОН 171 (12 мл) при 25 "С. Одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 15 годин. Розчинник видаляли за зниженого тиску. Залишок розбавляли за допомогою МеОнН (50 мл), промивали петролейним етером (2 х 50 мл) і випарювали іп масо з одержанням (К)-3- етокси-2-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропанової кислоти (421 мг, 45,7 У). "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 1,19 (І, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,34-2,78 (т, 8Н), 2,97-3,08 (т, 1Н), 3,42- 3,59 (т, 2Н), 3,70 (ад, 1Н), 3,76-3,87 (т, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ: - 217.

Проміжна сполука 64.

З3-(Бензилокси)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)упропаноат натрію

Стадія 1

У круглодонній колбі, оснащеній термометром, розчиняли (5)-2-аміно-3- (бензилокси)пропанову кислоту (3,00 г, 15,37 ммоль) у сірчаній кислоті (18,44 мл, 36,88 ммоль) та охолоджували на льодовій бані до 0 "С. Невеликими порціями додавали розчин нітриту натрію (1,696 г, 24,59 ммоль) у воді (10 мл) протягом 60 хв., при цьому внутрішню температуру підтримували нижче від З "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С і повільно забезпечували її нагрівання до кімнатної температури протягом ночі. Додавали Маон (50 95, водн., вага/вага, 2,8 мл) до досягнення рН 4. Потім додавали етилацетат (25 мл) і реакційну суміш енергійно перемішували, при цьому знижували рН до рН 3 шляхом додавання 2 М Но5Ох (водн.). Фази розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ЕТОАс (3 х 25 мл). Об'єднані органічні фази висушували за допомогою Моа5О5, фільтрували крізь розділювач фаз і концентрували іп масцо з одержанням (5)-3-(бензилокси)-2-гідроксипропанової кислоти (2,55 г, 85 Фо, еє 98,0 9).

І"Н ЯМР (500 МГц, СОсСіз) 5 3,78 (аа, 1Н), 3,83 (да, 1Н), 4,37 (І, 1Н), 4,61 (а, 2Н), 7,28-7,4 (т,

БН). Здатних до обміну протонів не спостерігали.

Стадія 2 60 Додавали краплями ацетилхлорид (4,28 мл, 60,14 ммоль) в охолоджений на льодовій бані до 0 "С метанол (14 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хвилин і потім переносили в розчин (5)-3-(бензилокси)-2-гідроксипропанової кислоти (2,36 г, 12,03 ммоль) у метанолі (14,00 мл) при 0"С. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 40 хвилин.

Додавали триметилортоформіат (2,66 мл, 24,06 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою автоматизованої флеш-хроматографії на колонці ВіоїадеФ КР-БІЇ. 50 г із застосуванням 5095 ЕОАс у гептані на 12 СМ як рухомої фази. Сполуку виявляли із застосуванням довжини хвилі 257 нм. Продукт збирали та випарювали іп масио з одержанням (5)-метил-3-(бензилокси)-2-гідроксипропаноату (1,94 г, 77 Об). "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 3,04 (й, 1Н), 3,76 (ад, 2Н), 3,79 (в, ЗН), 4,31-4,36 (т, 1Н), 4,54 (й, 1Н), 4,61 (а, 1Н), 7,27-7,37 (т, 5Н).

Стадія З

Додавали краплями трифлатний ангідрид (1,543 мл, 9,13 ммоль) в охолоджений на льодовій бані до 0 "С розчин (5)-метил-3-(бензилокси)-2-гідроксипропаноату (1,92 г, 9,13 ммоль) і ОІРЕА (1,595 мл, 9,13 ммоль) у толуолі (20 мл). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хвилин і потім охолоджували до -78 "С. Додавали суміш 1-метилпіперазину (1,013 мл, 9,13 ммоль) і ОІРЕА (1,595 мл, 9,13 ммоль) у толуолі (20 мл) (температуру підтримували нижче від -70 72). Реакційну суміш перемішували під час охолодження протягом ночі, і в цей час охолоджувальна баня досягала температури -40 "С. Забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури, її фільтрували та концентрували іп масио. Залишок очищували за допомогою автоматизованої флеш-хроматографії на колонці ВіоїадеФ КР-БІЇ 50 г із застосуванням 66 96 ЕОАсС у гептані на 12 СМ з подальшим застосуванням 0,2 М МНз у МЕеОН на 10 СМ як рухомої фази. Продукт виявляли із застосуванням довжини хвилі 250 нм. Фракції, що містять продукт, збирали та випарювали іп масцо з одержанням (К)-метил-3-(бензилокси)-2- (4-метилпіперазин-1-іл)упропаноату (1,32 г, 66 95, ее 96,0 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, СОСІіз) б 2,42 (5, ЗН), 2,5-2,71 (т, 4Н), 2,71-2,83 (т, АН), 3,49 (ї, 1Н), 3,66- 3,74 (т, 4Н), 3,78 (ад, 1Н), 4,53 (да, 2Н), 7,24-7,39 (т, 5Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 293,6.

Стадія 4

Розчиняли (К)-метил-3-(бензилокси)-2-(4-метилпіперазин-і-ілупропаноат (308 мг, 1,05

Зо ммоль) у метанолі (1,5 мл) і 1 М водн. розчині гідроксиду натрію (1,05 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Додавали додаткову кількість 1 М розчину гідроксиду натрію (0,2 мл) і реакційну суміш перемішували протягом додатково 2 год. за кімнатної температури і З год. при 45 С. Потім забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її розбавляли водою (5 мл) та ліофілізували з одержанням неочищеного 3-(бензилокси)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)упропаноату натрію (356 мг) у вигляді твердої речовини.

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 2,10 (5, ЗН), 2,16-2,34 (т, АН), 2,52-2,63 (т, 4Н), 2,91 (аа, тн), 3,58 (ад, 1), 3,65 (ад, 1Н), 4,39-4,48 (т, 2Н), 7,23-7,28 (т, 1Н), 7,28-7,36 (т, 4Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 279,2.

Проміжна сполука 65. 2-(4-Метилпіперазин-1-іл)бутаноат літію

Додавали гідроксид літію (0,335 г, 14,00 ммоль) до етил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бутаноату, проміжної сполуки 30 (2,00 г, 9,33 ммоль), у ТНЕ (6 мл), воді (6 мл) і МеОнН (1 мл) в атмосфері азоту. Одержану суспензію перемішували при 40 "С протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрували іп масцо. Залишок розбавляли водою (10 мл), екстрагували діетиловим етером (2 х 10 мл) і водний шар висушували шляхом сублімації з одержанням 2-(4-метилпіперазин-1- іл)бутаноату літію (1,680 г, 97 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 0,82 (Її, ЗН), 1,38-1,68 (т, 2Н), 2,11 (в, ЗН), 2,16-2,48 (т, 4Н), 2,49-2,67 (т, 5Н).

Проміжна сполука 66. 2-(4-(трет-Бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)упропаноат літію

Стадія 1

Додавали карбонат калію (0,890 г, 6,44 ммоль) до метил-2-бромпропаноату (0,897 г, 5,37 ммоль) і трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (1,00 г, 5,37 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при 20"С в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували при 60 "С протягом 18 годин.

Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл), фільтрували крізь целіт і фільтрат випарювали іп масцо. Реакційну суміш розбавляли дієтиловим етером (50 мл). Реакційну суміш фільтрували крізь целіт і фільтрат випарювали іп масо з одержанням трет-бутил-4-(1-метокси- 1-оксопропан-2-іл)/піперазин-1-карбоксилату (1,80 г, 123 95) у вигляді безбарвного масла, яке 60 переносили безпосередньо на наступну стадію.

"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 1,33 (9, ЗН), 1,46 (5, 9Н), 2,45-2,75 (т, 4Н), 3,25-3,60 (т, 5Н), 3,72 (5, ЗН). маса/заряд (Е5-), (МАНІ - 273.

Стадія 2

Додавали розчин гідроксиду літію (0,158 г, 6,61 ммоль) у воді (5 мл) у перемішуваний розчин трет-бутил-4-(1-метокси-1-оксопропан-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (1,80 г, 6,61 ммоль) у суміші ТНЕ/Меон 1:1 (10 мл). Одержаний розчин перемішували при 60 "С протягом 4 годин.

Розчинник випарювали іп масио. Залишок розбавляли водою (15 мл) та ліофілізували з одержанням 2-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-ілупропаноату літію (1,60 г, 91 95) у вигляді білої твердої речовини.

ІН ЯМР (300 МГц, 020) 1,13 (й, ЗН), 1,35 (5, 9Н), 2,40-2,55 (т, 4Н), 2,89 (а, 1Н), 3,26-3,47 (т, 4Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ: - 259.

Приклад 1 (!)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)- 2-(4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)упропанамід

Додавали карбонат калію (101 мг, 0,73 ммоль) до (5)-2-бром-М-(3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)упропанаміду, проміжної сполуки 21 (200 мг, 0,37 ммоль), і 2-(піперазин-1-іл/у'етанолу в ОМЕ (5 мл) при 0 "С в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 18 годин і потім охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь целіт і випарювали іп масо. Продукт очищували за допомогою препаративної ахіральної НРІС на колонці ХВгідде С18 ОВО із застосуванням градієнта від 41 до 58 9о ацетонітрилу у воді (0,05 95 МНз х Нг2О) протягом 7 хв. за витрати 30 мл/хв. Продукт збирали та випарювали іп масо з одержанням (К)-М-(3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4-(2- гідроксиетил)піперазин-1-іл/упропанаміду (100 мг, 50 95) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (300 МГц, СОзОБ) б 1,47 (0, ЗН), 2,47 (5, ЗН), 2,85 - 3,43 (т, 1ЗН), 3,45-3,60 (т, 1Н), 3,66 (І, 2Н), 7,06 (ї, 1), 7,20 (й, 1), 7,30-7,54 (т, 1Н), 7,54-7,72 (т, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 8,14 (0, тн), 8,31 (5, 1Н), 8,47 (65, 1Н), 8,58 (ї, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 596.

Приклад 2 (!)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-

Зо 2-(4-метилпіперазин-1-іл/упропанамід

Додавали однією порцією ОІРЕА (13,9 мл, 78,08 ммоль) до (К)-2-(4-метилпіперазин-1- іл)упропанової кислоти дигідрохлориду, проміжної сполуки 22 (3,34 г, 13,64 ммоль), і 3-(2-((2- фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-аміну, проміжної сполуки 11 (4,00 г, 9,72 ммоль), у ОСМ (70 мл) при 25 "С. Одержаний розчин перемішували при 25"С протягом 10 хвилин. Потім додавали краплями циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти, ТЗР (50 ваг. 95) (12,37 г, 19,44 ммоль) при 0 "С. Розчин перемішували при 0"С протягом 1 години та потім концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою С18- флеш-хроматографії із застосуванням градієнта від 5 до 60 95 Меон у воді як рухомої фази.

Очищені фракції об'єднували та випарювали іп масио. Залишок очищували за допомогою препаративної хіральної НРІ С на колонці СпігаІСе! О0О-Н (20 х 250 мм) із застосуванням 40 9о

ЕОН у Со» і за витрати 40 мл/хв. Енантіомери виявляли із застосуванням довжини хвилі 220 нм. Збирали основний ізомер (ізомер 1) з одержанням /(К)-М-(3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1- іл)упропанаміду (1,85 г, 30 95) у вигляді жовтої твердої речовини.

І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,26 (а, ЗН), 2,16 (5, ЗН), 2,30-2,75 (т, 11Н), 3,25 (5, ЗН), 3,27- 3,40 (т, 1Н), 6,97 (Ї, 1Н), 7,30-7,48 (т, 2Н), 7,48-7,65 (т, 1Н), 8,03 (0, 1Н), 8,13 (а, 1Н), 8,23-8,40 (т, 2Н), 9,16 (5, 1Н), 9,66 (5, 1Н), 11,98 (5, 1Н). 19 ЯМР (282 МГц, ОМ50-дв) 6 -121,22. маса/заряд (Еб-), (ІМ-АНІ" - 566.

Процедуру, описану для прикладу 2, повторювали із застосуванням указаних проміжних сполук з одержанням прикладів 3-5, описаних у таблиці 17 нижче.

Таблиця 17 19єЕ ЯМР

Проміжні й б Маса/заряд :

Приклад роміжні НЯМРб (282 (Еб-), Вихід, сполуки (300 МГц, МеОб) МГц, Мане о меОо дк» Зі), 244 (Б, ЗН), 25120 (т. зе З, з еді-е, т, (п)-м-(32(8- 8Н), 324-346 (т, ЗН), 7,05 (ї, (Етилсульфоніл)-2- фторфеніл)аміно)-5- 1Н), 7,15 (4, 1Н), 7,34 (І, тн), метилпіримідин-4-іл)- 15,22 1|7,48-7,60 (т, 1Н), 7,91 (5, 1Н)) -125,57 580 45

ІН-індоп-7-іт-2-(4- 8,13 (да, 1н), 8,28 (а, 1Н), 8,55- дол-7-іл)-2а 8,68 (т, 1Н) метилпіперазин-1- " " І . . - : Здатних до обміну протонів не іл)упропанамід й спостерігали (400 МГц) 0,99 (т, 2Н), 1,16-1,27 дві 5), 289-247 (т. З), 210-290 зе, т, з-ечо -е, і Циклепропітсуль фоні (т, 9Н), 3,33-3,45 (т, ІН), 6,95- лу-2-фторфеніл)аміно)- 7,08 (т, 1Н), 7,08-7,18 (т, 1Н)) (376

Б-метилпіримідин-4-іл)- 16,22 17,21-7,37 (т, 1Н), 7,43-7,58 (т) МГц) 592 25 1нН-індол-7-іл)-2-(4- 1Н), 7,80-8,00 (т, 1Н), 8,05-8,17 -124,95 й (т, 1), 8,22-8,32 (т, 1Н), 8,50- метилпіперазин-1- 8,63 (т, 1Н) іл)упропанамід " " І . .

Здатних до обміну протонів не спостерігали

Ба еї 1,40 (а, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,50- (А)-М-(3-(5-Хлор-2-((2- 2,90 (т, 8Н), 3,12 (5, ЗН), 3,40 (д, фтор-3- 1Н), 7,01 0, 1Н), 7,14 (а, 1Н), 7,40 (метилсульфоніл)фені (, тн), 7,63-7,72 (т, 1Н), 8,12 (й, л)аміно)піримідин-4-іл)У 017222 |4Н), 834-844 (т, 2), 8,51 (5) 2779| 586 18 1Н-індол-7-іл)-2-(4- 1Н). метилпіперазин-1- Здатних до обміну протонів не іл)упропанамід спостерігали а Додавали ТЗР за кімнатної температури. ьЬ Реакційну суміш випарювали до сухого стану та повторно розчиняли в ЕІОАс або ОСМ (50 мл) і промивали насиченим розчином Мансоз (2 х 100 мл) і сольовим розчином (2 х 100 мл).

Органічний шар висушували над Ма»5О»:, фільтрували та випарювали іп масцо. Залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С із застосуванням суміші ОСМ/МеонН 10:1 або 2071 як елюенту. с Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної хіральної НРІ С на колонці

СпігаІіРак ТА (21,2 х 150 мм, 5 мкм) із застосуванням 50 9о гексану (0,1 956 ОЕА) в ІРА та за витрати 20 мл/хв. Сполуку виявляли із застосуванням значень довжини хвилі 220 ї 254 нм.

Основний ізомер збирали та випарювали іп масио. 4 Тривалість реакції: 2 години. е Очищення за допомогою ахіральної препаративної НРІС на колонці ХВгідде С18 ОВО із застосуванням градієнта, який зростає, ацетонітрилу у воді (0,05 95 МНз х НгО). їХіральне очищення на колонці Рпепотепех І их 5 мкм СеїЇшШоз5е-4, заповненій за допомогою

АХІА (250 х 21,2 мм, 5 мкм), із застосуванням 50 95 гексану (0,1 95 ОЕА) у суміші ЕЮН/МЄеОН 35:15 і за витрати 20 мл/хв. протягом 30 хв. Ізомери виявляли із застосуванням значень довжини хвилі 254 і 220 нм. Основний ізомер збирали та випарювали іп масио. 9 Очищення за допомогою ахіральної препаративної НРІ С на колонці ХВгідде С18 ОВО Ргер (100 А, 5 мкм, 19 х 250 мм) із застосуванням градієнта, що зростає, ацетонітрилу у воді (0,1 Фо ЕА) за витрати 20 мл/хв. Сполуки виявляли за значень довжини хвилі 220 і 254 нм.

Приклад 6 (5)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-

2-(4-метилпіперазин-1-іл/упропанамід

Ізомер 2 з реакції у прикладі 2 збирали та випарювали іп масо. Залишок повторно очищували за допомогою С18-флеш-хроматографії із застосуванням градієнта від 10 до 60 95

Ммеон у воді (0,1 95 ЕРА). Очищені фракції випарювали іп масио. Залишок повторно очищували за допомогою препаративної 5ЕС на колонці СпігаІСе! О0-Н (20 х 250 мм) із застосуванням 40 95

ЕОН у Со» і за витрати 40 мл/хв. Ізомери виявляли із застосуванням довжини хвилі 220 нм.

Ідомер 2 збирали з одержанням /(5)-М-(3-(2-(2-фтор-3--«метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропанаміду (40 мг) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 1,41 (9, ЗН), 2,33 (в, ЗН), 2,43 (5, ЗН), 2,49-2,87 (т, 8Н), 3,15 (в,

ЗН), 3,39 (д, 1Н), 7,02 (1, 1Н), 7,14 (да, 1Нн), 7,28-7,38 (т, 1Н), 7,53-7,63 (т, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 8,09 (ад, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,51-8,61 (т, 1Н). 19є ЯМР (400 МГц, СОзОб) б -125,65. маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 566.

Приклад 7 (!)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)- 2-((35, 55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-іл/упропанамід

Стадія 1

Розчиняли (К)-2-((35, 55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-ілупропанової кислоти дигідрохлорид, проміжну сполуку 26 (113,0 мг, 0,42 ммоль), і ди-(1Н-імідазол-1-іл)метанон (127 мг, 0,78 ммоль) у ОМЕ (З мл) і перемішували протягом 1 год. за кімнатної температури. Додавали 3-(2-((2-фтор-

З-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1-((2-(три метилсиліл)етокси)метил)- 1Н-індол-7-амін, проміжну сполуку 7 (90,0 мг, 0,17 ммоль), і суміш перемішували при 507 протягом 16 годин. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, її розбавляли за допомогою ЕОАс (10,0 мл) і виливали в насич. МагСбОз (30 мл). Фази струшували, розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс (З х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти фільтрували крізь розділювач фаз і випарювали іп масио. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою на колонці УмМаїег5 Зипііге

С18 ООВ (5 мкм, 19 х 150 мм) із застосуванням градієнта від 5 до 95 95 ацетонітрилув 01 М

НСОСО-Н (водн.), рН 3. Фракції, що містять продукт, збирали та ліофілізували з одержанням (К)-М-

Зо (3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індол-7-іл)-2-((35, 55)-3,4,5-триметилпіперазин-1- іл)упропанаміду (125 мг, 104 95 (була наявна вода)) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б -0,07 (в, 9Н), 0,85-0,92 (т, 2Н), 0,98 (4, 6Н), 1,24 (а, ЗН), 2,17 (5, ЗН), 2,20-2,33 (т, 2Н), 2,39 (5, ЗН), 2,64 (а, 2Н), 2,72-2,82 (т, 2Н), 3,10 (9, 1Н), 3,25 (5, ЗН), 3,45-3,57 (т, 2Н), 5,68 (0, 1Н), 5,78 (а, 1Н), 7,06 (Її, 1Н), 7,33 (9, 1Н), 7,40 (1, 1), 7,55, 1Н), 8,16- 8,22 (т, 2Н), 8,28 (І, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 9,23 (5, 1Н), 9,45 (5, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ: - 724.

Стадія 2

Розчиняли (К)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1- ((2-«(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індол-7-іл)-2-((35, 55)-3,4,5-триметилпіперазин- 1- іл)упропанамід (97,0 мг, 0,13 ммоль) у ОСМ (1,3 мл) і додавали ТЕА (0,25 мл, 3,37 ммоль).

Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 60 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮОСМ і виливали в насич. МанСОз (10 мл). Фази струшували, розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ЮСМ (3 х 5 мл). Органічні екстракти об'єднували, фільтрували крізь розділювач фаз і концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою хіральної 5ЕС на колонці Сеїисоаї (250 х 30 мм, 5 мкм) із застосуванням суміші 3595 ЕІОН/ОЕА 100:0,5 у СО» за 120 барів і витрати 140 мл/хв. Продукт, що відповідає піку, виявляли при 270 нм. Продукт збирали та випарювали іп масо. Залишок повторно очищували за допомогою 5ЕС на колонці У/агег5 ВЕН (5 мкм, 30 х 250 мм) із застосуванням рухомої фази, яка являє собою 20 мМ Меон/МчНз у СО». Фракції, що містять продукт, збирали та ліофілізували з одержанням (К)-ІМ-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н- індол-7-іл)-2-(35, 55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)упропанаміду, прикладу 7 (21 мг, 27 Об). "Н ЯМР (600 МГц, ОМ50-ав) б 0,98 (а, 6Н), 1,28 (а, ЗН), 2,17 (5, ЗН), 2,21-2,35 (т, 2Н), 2,40 (5, ЗН), 2,62-2,69 (т, 2Н), 2,71-2,81 (т, 2Н), 3,19 (д, 1), 3,25 (5, ЗН), 6,98 (І, 1Н), 7,35-7,44 (т, 2 Н), 7,51-7,58 (т, 1Н), 8,03 (й, 1Н), 8,13 (а, 1Н), 8,25-8,35 (т, 2Н), 9,17 (5, 1Н), 9,57 (5, 1Н), 11,39 (5, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 594.

Приклад 8 (!)-М-(3-(5-Фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2- ((35, 55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-іл/упропанамід бо Розчиняли (К)-2-((35, 55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-ілупропанової кислоти дигідрохлорид,

проміжну сполуку 26 (199 мг, 0,73 ммоль), і 1,1"-карбонілдіїмідазол (91 мг, 0,56 ммоль) у ОМЕ (2 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 1,5 год. Додавали 3-(5-фтор-2-(2-фтор-

З-д(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1Н-індол-7-амін, проміжну сполуку 18 (202 мг, 0,49 ммоль), і реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом З год. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури. Додавали ОСМ (25 мл) та органічну фазу промивали за допомогою 8 95 МаНсСоОз (3 х 25 мл), висушували із застосуванням розділювача фаз і випарювали іп масио. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці

ХВіїдде С18 (10 мкм, 250 х 50 мм) із застосуванням градієнта від 25 до 65 95 ацетонітрилу в буфері НгО/АСМ/МНз 95/5/0,2 протягом 20 хвилин за витрати 100 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 229 нм. Продукт збирали та ліофілізували з одержанням (К)-М-(3-(5-фтор-2- (2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(35, 55)-3,4,5- триметилпіперазин-1-іл)упропанаміду, прикладу 8 (188 мг, 65 95, де 99,4 95), у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 0,98 (а, 6Н), 1,28 (й, ЗН), 2,17 (в, ЗН), 2,2-2,34 (т, 2Н), 2,65 (а, 15.2Н), 2,7-2,81 (т, 2Н), 3,19 (д, 1Н), 3,27-3,34 (т, ЗН), 7,03 (1, 1Н), 7,38-7,5 (т, 2Н), 7,58-7,66 (т, 1Н), 8,14-8,25 (т, 2Н), 8,28 (а, 1Н), 8,43 (90, 1Н), 9,45 (5, 1Н), 9,62 (5, 1Н), 11,60 (в, 1Н). маса/заряд (Ебж), МАНІ" - 598,3.

Приклад 9 (8)-2-(35, 55)-3,5-Диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3--(метилсульфоніл)феніл)аміно)-

Б-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)/пропанамід, ізомер 1

Стадія 1

Розчиняли 3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індол-7-амін, проміжну сполуку 20 (225 мг, 0,42 ммоль), 2- ((35, 55)-4-(трет-бутоксикарбоніл)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)/пропаноат літію, проміжну сполуку 55 (143 мг, 0,50 ммоль), і піридин (0,088 мл, 1,04 ммоль) у ОСМ (5,0 мл) та одержану реакційну суміш охолоджували до 0"С. В охолоджену реакційну суміш додавали 2,4,6-трипропіл- 1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан-2,4,б-триоксид, ТЗР (0,371 мл, 1,25 ммоль), і забезпечували повільне нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш гасили водою, розбавляли за допомогою ЮОСМ (5 мл),

Зо виливали в 10 95 МагСОз (30 мл), струшували, фази розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ЮСМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти фільтрували крізь розділювач фаз і випарювали іп масио. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІС на колонці

ХВгідде С18 (10 мкм, 250 х 50 мм) із застосуванням градієнта від 45 до 95 95 ацетонітрилу в буфері НгО/АСМ/МНз 95/5/0,2 протягом 20 хвилин за витрати 100 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 270 нм. Фракції, що містять продукт, збирали та ліофілізували з одержанням (25, 65)-трет-бутил-4-(1-((3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)- 1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індол-7-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-2,6- диметилпіперазин-1-карбоксилату (256 мг, 76 95) у вигляді твердої речовини.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б -0,08 (а, 9Н), 0,78-0,97 (т, 2Н), 1,18-1,31 (т, 9Н), 1,39 (в, ОН), 40. 2,32-2,47 (т, 5Н), 2,61-2,78 (т, 2Н), 3,18-3,36 (т, 4Н), 3,42-3,57 (т, 2Н), 3,77-3,89 (т, 2Н), 5,70 (а, 1Н), 5,75-5,86 (т, 1Н), 7,06 (І, 1Н), 7,27-7,45 (т, 2Н), 7,55 (І, 1Н), 8,14-8,23 (т, 2Н), 8,27 (І. 1Н), 8,33 (5, 1Н), 9,24 (в, 1Н), 9,53 (й, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ: - 810.

Стадія 2

До (25, 65)-трет-бутил-4-(1-((3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метил піримідин-4-іл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індол-7-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-2,6- диметилпіперазин-1-карбоксилату (179,8 мг, 0,22 ммоль), розчиненого в ОСМ (2,0 мл), додавали ТЕА (0,5 мл, 6,73 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 96 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ, гасили шляхом додавання води, виливали в насич. МанСОз (10 мл), струшували, фази розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти фільтрували крізь розділювач фаз і концентрували іп масцо. Ізомери розділяли за допомогою хіральної ЗЕС на колонці СпігаІрак ІВ (250 х 30 мм, 5 мкм) із застосуванням суміші 30 95 ЕЮН/ОЕА 100:0,5 у СО» за 120 барів і витрати 150 мл/хв. Ізомер 1 збирали та випарювали іп масцо з одержанням (К)-2-((35, 55)-3,5- диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4- іл)-1Н-індол-7-іл)упропанаміду, ізомеру 1, прикладу 9 (50 мг, 41 Фо, ее 97 б). "Н ЯМР (500 МГц, СОСіз) б 1,22-1,33 (т, 6Н), 1,39 (а, ЗН), 2,19-2,36 (т, 2Н), 2,43 (5, ЗН), 2,69-2,8 (т, 2Н), 3,14-3,28 (т, 4Н), 3,29-3,41 (т, 2Н), 6,77 (а, 1Н), 7,12 (ї, 1Н), 7,20-7,31 (т, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 7,50 (І, 1Н), 7,73 (а, 1Н), 8,20 (ад, 1), 8,91 (5, 1Н), 8,99 (Ії, 1Н), 9,83 (5, 1Н), 11,45 (5, 1Н). Одного здатного до обміну протона не спостерігали. (510)

Приклад 10 (5)-2-(35, 55)-3,5-Диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3--(«метилсульфоніл)феніл)аміно)-

БбБ-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл/упропанамід

Ізомер 2 із синтезу в прикладі 9 на стадії 2 збирали та випарювали іп масо з одержанням (5)-2-((35, 55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)/упропанаміду, прикладу 10 (48 мг, 36 95, ее 90 б). "Н ЯМР (500 МГц, СОСізв) 6 1,24-1,32 (т, 6Н), 1,35 (а, ЗН), 2,33-2,47 (т, 5Н), 2,61-2,78 (т, 2Н), 3,24 (5, ЗН), 3,33-3,44 (т, ЗН), 6,79 (а, 1Н), 7,11 (1), 7,2-7,31 (т, 1Н), 7,38 (а, 1Н), 7,50 (ї, 1Н), 7,72 (а, 1Н), 8,19 (9, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 8,99 (ї, 1Н), 9,87 (5, 1Н), 11,45 (5, 1Н). Одного здатного до обміну протона не спостерігали.

Приклад 11 (п)-2-(35, 55)-3,5-Диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)/пропанамід, ізомер 1

Стадія 1

Розчиняли 3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-«(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7- амін, проміжну сполуку 18 (318 мг, 0,77 ммоль), 2-(35, 55)-4-(трет-бутоксикарбоніл)-3,5- диметилпіперазин-1-ілупропаноат літію, проміжну сполуку 55 (235 мг, 0,80 ммоль), і ОСІРЕА (0,535 мл, 3,06 ммоль) у ОМЕ (2 мл) і додавали 2-(ЗН-(11,2,3|Ігриазоло|4,5-б|Іпіридин-3-іл)-1,1,3,3- тетраметил-ізоуронію гексафторфосфат(м) (306 мг, 0,80 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С протягом 1,5 години та потім охолоджували до температури навколишнього середовища.

Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮОСМ (25 мл) і 5595 Ма»бОз (водн.) (25 мл), струшували та фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 25 мл).

Об'єднані органічні фази висушували за допомогою Маг25О4, фільтрували та випарювали іп масцо. Сполуку очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде С18 (10 мкм, 250 х 50 мм) із застосуванням градієнта від 45 до 85 95 ацетонітрилу в буфері НгО/АСМ/МНз 95/5/0,2 протягом 20 хвилин за витрати 100 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 230 нм. Продукт збирали та ліофілізували. Діастереоізомери розділяли із застосуванням хіральної

ЗЕС на колонці СеПисСоаї (250 х 20 мм, 5 мкм) із застосуванням суміші 35 96 ЕОН/ОЕА 100:0,5 у

Со» як елюенту за 120 барів і витрати 70 мл/хв. Діастереоізомери виявляли при 300 нм. Першу

Зо елюйовану сполуку збирали та випарювали іп масцо у вигляді ізомеру 1. Залишок розчиняли у суміші ацетонітрил/вода та ліофілізували з одержанням (25, 65)-трет-бутил-4-(1-((3-(5-фтор-2- (2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)-2,6-диметилпіперазин-1-карбоксилату, ізомеру 1 (62,0 мг, 25,3 9, де 99,9 95), у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 1,19-1,34 (т, 9Н), 1,39 (5, 9Н), 2,40 (аа, 2Н), 2,75 (да, 2н), 3,26-3,37 (т, 4Н), 3,75-3,87 (т, 2Н), 7,04 (1, 1Н), 7,39-7,51 (т, 2Н), 7,62 (І, 1Н), 8,14-8,25 (т, 2Н), 8,28 (0, 1), 8,44 (й, 1Н), 9,45 (5, 1Н), 9,68 (5, 1Н), 11,54 (5, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 684.3.

Стадія 2

Розчиняли трет-бутил-(25, 65)-4-(1-((3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)аміно)-1-оксопропан-2г-іл)-2,6- диметилпіперазин-1-карбоксилат (62 мг, 0,09 ммоль) у ОСМ (4 мл) і додавали ТРЕА (1 мл, 12,98 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. і потім випарювали іп масо. Залишок розчиняли в ЮСМ (25 мл), 895 МаНСОз (водн.) (25 мл), струшували та фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (25 мл). Об'єднані органічні фази висушували із застосуванням розділювача фаз і випарювали іп масцо. Залишок очищували за допомогою ЕС на колонці ММаїег ВЕН 2-ЕР (5 мкм, 30 х 250 мм) із застосуванням 20 мМ суміші МеОН/МНз як елюенту. Продукт збирали та випарювали іп масио з одержанням (К)-2-((35, 55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл/упропанаміду, прикладу 11 (32,7 мг, 61,8 95). "Н ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,06 (а, 6Н), 1,26 (а, ЗН), 2,12-2,21 (т, 2Н), 2,61 (аа, 2Н), 3,06- 3,14 (т, 2Н), 3,20 (4, 1Н), 3,30 (5, ЗН), 7,03 (І, 1), 7,41 (а, 1), 7,46 (ї, 1), 7,59-7,65 (т, 1Н), 8,16-8,24 (т, 2Н), 8,27 (й, 1), 8,43 (а, 1Н), 9,45 (5, 1Н), 9,65 (5, 1Н), 11,63 (65, 1Н). маса/заряд (Еб-ю), (МАНІ - 584,2.

Приклад 12 (5)-2-((35, 55)-3,5-Диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)пропанамід, ізомер 2

Стадія 1 бо Другу елюйовану сполуку з реакції у прикладі 11 на стадії 1 збирали та випарювали іп масцо.

Залишок розчиняли у суміші ацетонітрил/вода, при цьому виділялася біла тверда речовина.

Тверду речовину фільтрували, промивали сумішшю ацетонітрил/вода та висушували іп масио з одержанням (25, 65)-трет-бутил-4-(1-((3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)аміно)-1-оксопропан-2г-іл)-2,6- диметилпіперазин-1-карбоксилату, ізомеру 2 (89 мг, 36,3 95, де 99,3 95), у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 1,18-1,31 (т, 9Н), 1,39 (5, 9Н), 2,44 (аа, 2Н), 2,69 (аа, 2нН), 3,26-3,36 (т, ЗН), 3,49 (д, 1Н), 3,78-3,89 (т, 2Н), 7,03 (Її, 1Н), 7,38-7,51 (т, 2Н), 7,62 (І, 1Н), 8,15- 8,24 (т, 2Н), 8,27 (9, 1Н), 8,44 (0, 1Н), 9,45 (5, 1Н), 9,73 (5, 1Н), 11,60 (5, 1Н).

Маса/заряд (Ех), МАНІ" - 684,2.

Стадія 2

Розчиняли трет-бутил-(25, 65)-4-(1-((3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл) аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-2,6-диметилпіперазин-1- карбоксилат, ізомер 2 (89 мг, 0,13 ммоль), у ОСМ (4 мл) і додавали ТЕА (1 мл, 12,98 ммоль).

Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. і потім випарювали іп масцо. Залишок розчиняли в ОСМ (25 мл), 8 925 МанНсСоО: (водн.) (25 мл), струшували та фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЮСМ (25 мл). Об'єднані органічні фази висушували із застосуванням розділювача фаз і випарювали іп масо. Залишок розчиняли в

ОМ5О та очищували за допомогою 5ЕС на колонці Умаїег5 ВЕН 2-ЕР (5 мкм, 30 х 250 мм) із застосуванням 20 мМ суміші МеОН/МНз як елюенту. Продукт збирали та випарювали іп масио з одержанням (5)-2-((35, 55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)упропанаміду, прикладу 12 (32,4 мг, 42,6 95).

І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ50-ав) 5 1,06 (а, 6Н), 1,19 (а, ЗН), 2,21 (ад, 2Н), 2,52-2,59 (т, 2Н), 3,08- 25. 3,17 (т, 2Н), 3,30 (5, ЗН), 3,37-3,5 (т, 1Н), 7,03 (1, 1Н), 7,40 (а, 1Н), 7,46 (І, 1Н), 7,58-7,67 (т, 1Н), 8,13-8,23 (т, 2Н), 8,26 (0, 1Н), 8,43 (0, 1Н), 9,45 (5, 1Н), 9,72 (5, 1Н), 11,67 (65, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 584.2.

Приклад 13 (5)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-

Зо 2-(4-метилпіперазин-1-іл)бутанамід

Додавали ОІРЕА (2,54 мл, 14,58 ммоль) до 2-(4-метилпіперазин-1-іл)бутаноату літію, проміжної сполуки 65 (1,81 г, 9,72 ммоль), і 3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-аміну, проміжної сполуки 11 (2,00 г, 4,86 ммоль), у ОСМ (50 мл) при 15 "С в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 10 хв., додавали краплями ТЗР (50 95 у ЕОАС) (6,18 г, 9,72 ммоль) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Потім розчинник концентрували іп масцо. Залишок очищували за допомогою С18-флеш- хроматографії із застосуванням градієнта від 5 до 8095 МеонН у воді (МНАНСО»). Очищені фракції випарювали до сухого стану. Залишок повторно очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці З!ипРіге Ргер С18 ОВО (5 мкм, 30 х 100 мм) із застосуванням сумішей води (що містить 95 МНАНСО»з) в ацетонітрилі з полярністю, що зменшується, як елюентів. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали іп масо. Енантіомери розділяли за допомогою препаративної хіральної 5ЕС на колонці СпігаІРак АО-Н (50 х 250 мм, 5 мкм) із застосуванням 50 95 ІРА (0,1 96 ОЕА) у СО» ії за витрати 150 мл/хв. Енантіомери виявляли за допомогою УФ при 254 нм. Перший елюйований ізомер збирали та випарювали іп масио з одержанням (5)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н- індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)/бутанаміду, прикладу 13 (200 мг, 7 95, ее 96,4 95), у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 1,05 (І, ЗН), 1,77-1,99 (т, 2Н), 2,30 (5, ЗН), 2,43 (в, ЗН), 2,45-2,90 (т, 8Н), 3,11-3,23 (т, 4Н), 7,02 (І, 1Н), 7,18 (9, 1), 7,32 (І, 1Н), 7,52-7,62 (т, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 8,06-8,15 (т, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,51-8,61 (т, 1Н). Здатного до обміну протона не спостерігали. "Е

ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 -125,77. маса/заряд (Еб-»), (МАНІ - 580.

Приклад 14 (!)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)- 2-(4-метилпіперазин-1-іл)бутанамід

Другий елюйований ізомер із синтезу в прикладі 13 збирали та випарювали іп масцо з одержанням (К)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н- індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бутанаміду, ізомеру 2, прикладу 14 (200 мг, 7 95, ее 92,8 95), у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 1,05 (І, ЗН), 1,77-1,99 (т, 2Н), 2,30 (5, ЗН), 2,43 (в, ЗН), 2,45-2,95 60 (т, 8Н), 3,11-3,23 (т, 4Н), 7,02 (І, 1Н), 7,18 (а, 1), 7,33 (І, 1Н), 7,52-7,62 (т, 1Н), 7,91 (5, 1Н),

8,06-8,15 (т, 1Н), 8,27 (в, 1Н), 8,51-8,61 (т, 1Н). Здатних до обміну протонів не спостерігали. "Е

ЯМР (400 МГц, СОзОб) б -125,72. маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 580.

Процедуру, описану вище для прикладів 13 їі 14, повторювали із застосуванням указаних проміжних сполук з одержанням прикладів 15-18, описаних у таблиці 18 нижче.

Таблиця 18 19єЕ ЯМР . прикла Проміжні "НЯМР б б ШК рима, риклад сполуки (300 МГц, СОЗО0) (400 МГЦ, т), о созоо ІМАНІ |(95 еє) 152.5 2,31 (в, ЗН), 2,42 (5, ЗН), 2,52- ма то о. а. 2,71 (т, 4Н), 2,72-2,95 (т, 4Н), (5)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-. 315 (з, ЗН), 3,41 (з, ЗН), 3,49 (ї, (метилсульфоніл)феніл)а 1Н), 3,75-3,95 (т, 2Н), 7,03 (ї до 11,48 |ЧН), 73 (9, 1Н), 7,92 (, 1); 125,78). 596 (899)

Метокси-2-| Л 7,57 (ї, 1Н), 7,90 (а, 1н), 8,07 ' метилпіперазин-1- (ОА, тн), 8,26 (5, 1Н), 8,55 (І, 1Н). й в Здатних до обміну протонів не іл)упропанамід, ізомер 1 спостерігали 2,31 (а, ЗН), 2,44 (а, ЗН), 2,49- 1625 2,72 (т, АН), 2,73-2,98 (т, 4Н), (2)-М-(3-(2-(2-Фтор-3- 3,15 (в, ЗН), 3,41 (в, ЗН), 3,49 (ї, (метилсульфоніл)феніл)а 1Н), 3,77-3,97 (т, 2Н), 6,97- міно)-5о--метилпіримідин-4- 7,07 (т, 1Н), 7,14 (ад, 1н), 7,284. 11 іл)-1Н-індол-7-іл)-3- 11,48 |в (тн), 752-7,65(т,1н); 126931 596 (936) метокси-2-(4- 7,92 (а, 1н), 8,10 (а, тн), 8,28 метилпіперазин-1- (5, 1Н), 8,56 (І, 1Н). іл)упропанамід, ізомер 2 Здатних до обміну протонів не спостерігали 175.9 1,08 (її, ЗН), 1,74-2,05 (т, 4Н), мав. сао. 2,47 (в, ЗН), 2,75-2,90 (т, 4Н), тор. (о-Фтор-2-(2 292-312 (т, 4Н), 3,22 (в, ЗН), (Тв (метилсульфоніл)феніл)а 326-342 (т, 18), 707 (5 1Н), оМео- 2 мінозпіримідин-4-іл)-1 Н- 18,58 17,26 (9, 1), 7,36-7,48 (т, МН), дв) 598 (99,9) індол-7-іл)-2-(4-метил-1,4- ТО (т, ТА), 818 (9, 1НУ 20 Бо й : ні 8,25-8,36 (т, 2Н), 8,37-8,49 (т, ба діазепан-1-іл)бутанамід, ІН). Здатних до обміну -147,72 ізомер 1 протонів не спостерігали 1859 1,08 (її, ЗН), 1,74-2,05 (т, 4Н), мав. ев. 2,51 (в, ЗН), 2,75-2,90 (т, 4Н), ор. (5-Фтор-2-(2 2,92-3,14 (т, 4Н), 3,22 (в, ЗН)) (176 (метилсульфоніл)феніл)а 326-342 (т, 12), 708 (5 18), оМео- 2 міно)піримідин-4-іл)-1 Н- 18,58 17,26 (9, 1), 7,42 (її, 1Н), 7,60- дв) 598 (98,5) індол-7-іл)-2-(4-метил-1,4- ТЗ (т, 1Н), 88 (0, 1Н), 8,257 20 49 діазепан-1-іл)бутанамід, 8,36 (т, 2Н), 8,37-8,19 (т, 1Н). 44772 ізомер ? ' Здатних до обміну протонів не ' р спостерігали а Очищення за допомогою НРІ С з оберненою фазою не застосовували. ь Ізомери розділяли за допомогою хіральної ЕС на колонці СпігаІРак АБ-Н (50 х 250 мм, 5 мкм) із застосуванням 50 95 МеОнН (0,1 95 ОЕА) у СОг як рухомої фази та за витрати 150 мл/хв. Необхідний ізомер збирали та випарювали іп масио. с Застосовували ОМЕ як розчинник. а Сполуку очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде Ргер С18 ОВО (5 мкм, 19 х 150 мм) із застосуванням сумішей води (що містить 0,1 96 мурашиної кислоти) в ацетонітрилі з полярністю, що зменшується, як елюентів. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали іп масио. е Ізомери розділяли за допомогою препаративної хіральної 5ЕС на колонці СпігаїРак АБ-Н (20 х 250 мм, 5 мкм) із застосуванням 45 95 ІРА (0,1 96 ОЕА) у Со» і за витрати 40 мл/хв.

Ізомери виявляли за допомогою УФ при 220 нм. Необхідний ізомер збирали та випарювали іп масио.

Приклад 19 (5)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)- 2-((35, 55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)бутанамід

Додавали 3-(2-(2-фтор-3-«метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7- амін, проміжну сполуку 11 (300 мг, 0,73 ммоль), до 2-(35, 55)-3,4,5-триметилпіперазин-1- іл)бутаноату літію, проміжної сполуки 49 (313 мг, 1,46 ммоль), циклічного ангідриду 1- пропанфосфонової кислоти, ТЗР (50 95 в ЕІЮАсС) (928 мг, 1,46 ммоль), і ОІРЕА (1,019 мл, 5,83 ммоль) у ОСМ (1 мл) в атмосфері азоту. Одержаний розчин перемішували при 25 "С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮСМ (50 мл), промивали за допомогою насич. МанСОз (2 х 100 мл), сольовим розчином (2 х 100 мл), висушували над Маг5Ох, фільтрували та випарювали іп масио. Залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С із застосуванням суміші ОСМ/Меон 10:1. Фракції, що містять продукт, випарювали іп масио.

Діастереоізомери розділяли за допомогою препаративної хіральної НРІ С на колонці СпігаІРак-

АО-Н-5І 001 (20 х 250 мм) із застосуванням 50 95 ІРА у гексані (0,1 95 ОЕА) як рухомої фази та за витрати 15 мл/хв. Діастереоізомери виявляли із застосуванням УФ при 254 і 220 нм. Перший елюйований ізомер збирали та випарювали іп масио з одержанням (5)-М-(3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-((35, 55)-3,4,5- триметилпіперазин-1-іл)бутанаміду, прикладу 19 (30 мг, 24 Фо, все 99,9 95), у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (300 МГц, СОзО0) 6 1,07 (1, ЗН), 1,17 (а, 6Н), 1,75-1,98 (т, 2Н), 2,39 (в, ЗН), 2,45 (в,

ЗН), 2,52-2,70 (т, 2Н), 2,89 (ад, 2Н), 2,93-3,10 (т, 2Н), 3,11-3,25 (т, 4Н), 7,03 (1, 1Н), 7,17 (аа, 1Н), 7,35 (ад, 1Н), 7,54-7,64 (т, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 8,10 (ад, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 8,52-8,62 (т, 1Н).

Здатних до обміну протонів не спостерігали. 19 ЯМР (282 МГц, ОМ5О-дв) 6 -121,25. Маса/заряд (Е5'ю), МАНІ" - 608.

Приклад 20 (!)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)- 2-((35, 55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)бутанамід

Зо Другий елюйований ізомер із синтезу в прикладі 19 збирали та випарювали іп масцо з одержанням (К)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н- індол-7-іл)-2-(35, 55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)бутанаміду, ізомеру 2, прикладу 20 (5 мг, 4 95, єє 90 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н 'ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 1,09 (1, ЗН), 1,25-1,45 (т, 6Н), 1,70-1,98 (т, 2Н), 2,45 (в, ЗН), 2,74 (5, ЗН), 2,98-3,13 (т, 2Н), 3,16 (5, ЗН), 3,15-3,60 (т, 5Н), 7,03 (ї, 1Н), 7,21 (а, 1), 7,35 (І, 1Н), 7,53-7,65 (т, 1Н), 7,93 (в, 1Н), 8,10 (а, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 8,50-8,65 (т, 1Н). Здатних до обміну протонів не спостерігали. 19 ЯМР (282 МГц, ОМ5О-дв) 6 -121,11. Маса/заряд (Е5'ю), МАНІ" - 608.

Процедуру, описану вище для прикладу 19 і прикладу 20, повторювали із застосуванням указаних проміжних сполук з одержанням прикладів 21-23, описаних у таблиці 19 нижче.

Таблиця 19 2, 19є ЯМР 5 |Маса/заряді Вихід 1 1

Приклад сполуки. (400 Ме ОМеО-ов) (76 Мгц, (ЕБю, ' рм5о-йв МАНІ Уо ве 2125 ма 99. а 0,96 (а, 6Н), 2,16 (5, ЗН), 2,40 (5)-м-(3-(2-(е-Фтор-3- (5, ЗН), 2,45-2,60 (т, 2Н), (метилсульфоніл)фені 281-285 (т, 4Н), 3,20-3,38 л)аміно)-5- ' ! ' ку й , ий (т, 6Н), 3,52 (І, 1Н), 3,69 (аа, метилпіримідин ал) | ч4,5оО |чН),3,80(94,1Н),698(1Н). 121,20 | 624 12 -індол-7-іл)-3- (99,9) метокси-2-((35 58). 7,35-7,50 (т, 2Н), 7,55 (І, 1Н), з45- ' 8,06 (а, 1), 8,13 (0, 1Н), 8,24-

Щі : 8,38 (т, 2Н), 9,17 (5, 1Н), 9,75 триметилпіперазин-1- (в, 1Н), 11,33 (а, 1Н) іл)упропанамід, ізомер 1 " Шо " " решт ма 9.19. а 0,96 (а, 6Н), 2,16 (5, ЗН), 2,28- (Н)-М(3-(2- (а Фтор-3- 2АЗ (т, 5Н), 2,65-2,83. (т, (метилсульфоніл)фені 4Н), 3,23-3,37 (т, 6Н), 3,44 (1 л аміно -5- з з з з з з з метилпіримідин-4-іл)- 1), Зб (99, тн), 3,79 (09, (в

ІН . 11, 50 1Н), 6,98 (ї, 1), 7,40 (1, 1Н)) -121,20 624 -індол-7-іл)-3- Й (96,6) метокси-2-((35 58). 7,А7 (а, 1), 7,51-7,58 (т, 1Н), з45- ' 8,06 (а, 1Н), 8,13 (9, 1Н), 8,25-

Щі : 8,35 (т, 2Н), 9,18 (5, 1Н), 9,73 триметилпіперазин-1- (5, 1Н), 11,29 (5, 1Н) іл)упропанамід, ізомер 2 " Шо " " 23е мав. ев. (300 МГц) 0,84-1,05 (т, 9Н), ор. (5-фтор-2-(2 1,57-1,85 (т, 2Н), 2,15 (в, ЗН), . . 2,29-2,47 (т, 2Н), 2,57-2,80 (метилсульфоніл)фені (т, 4Н), З (т ( тн) 3 25-3 40 (282 МГц) л)аміно)піримідин-4-іл)-ї 18, 49 (т, зн), 7 03 (ї, 1н), 740-7 68 -147,70, 612 27 1Н-індол-7-іл)-2-(35, " м " ши и51-120,51 55)-3,4,5- (т, ЗН), 8,10-8,35 (т, ЗН),

М. 8,44 (0, 1Н), 9,46 (5, 1Н), 9,73 триметилпіперазин-1- (в, 1Н), 11,52 (5, 1Н) іл)/бутанамід " Ши " " а Залишок повторно очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде Ргер

С18 ОВО (5 мкм, 19 х 150 мм) з елююванням за допомогою градієнта від 30 до 55 95 ацетонітрилу у воді (0,05 95 МНзНегО) і за витрати 30 мл/хв. Сполуку виявляли за значень довжини хвилі 220 і 254 нм. Фракції, що містять необхідну сполуку, збирали та випарювали іп масио. ь ІЬзгомери розділяли за допомогою препаративної хіральної НРІ С на колонці Рпепотепех І их мкм СеїЇшШо5е-4, заповненій за допомогою АХІА (250 х 21,2 мм, 5 мкм), із застосуванням суміші гексан (0,1 95 ОЕА)УЕЮН/Меон 50:35:15 і за витрати 20 мл/хв. Необхідний ізомер збирали та випарювали іп масицо. с Очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде Ргер С18 ОВО (5 мкм, 19 х 150 мм) із застосуванням сумішей води (що містить 0,1 95 МНАНСО») в ацетонітрилі з полярністю, що зменшується, як елюентів. Фракції що містять необхідну сполуку, випарювали іп масио.

Приклад 24 (!)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)- 5 2-(піперазин-1-ілупропанамід

Стадія 1

Додавали ОІРЕА (0,637 мл, 3,65 ммоль) до 3-(2-(2-фтор-3-«(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-аміну, проміжної сполуки 11 (500 мг, 1,22 ммоль), 2-(4-(трет- бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)/пропаноату літію, проміжної сполуки 66 (628 мг, 2,43 ммоль), ЕОС (349 мг, 1,82 ммоль) і НОВТ (279 мг, 1,82 ммоль) у ОМЕ (10 мл) в атмосфері азоту. Одержаний розчин перемішували при 25 "С протягом годин. Реакційну суміш виливали у воду (75 мл), екстрагували за допомогою ЕАс (2 х 75 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (3 х 100 мл), висушували над

Маг5О», фільтрували та випарювали іп масо. Залишок очищували за допомогою препаративної

ТІ С із застосуванням суміші ОСМ/МеонН 8:1 з одержанням трет-бутил-4-(1-((3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)аміно)-1-оксопропан-2- ілупіперазин-1-карбоксилату (440 мг, 55,695) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.

Маса/заряд (Ебж), МАНІ" - 652.

Стадія 2

Додавали краплями ТЕА (0,050 мл, 0,64 ммоль) до трет-бутил-4-(1-((3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)упіперазин-1-карбоксилату (420 мг, 0,64 ммоль) у ОСМ (20 мл) при 20 "С. Одержаний розчин перемішували при 20"С протягом 2 годин. Розчинник випарювали іп масио. Залишок розбавляли за допомогою ЮСІМ (50 мл), промивали за допомогою МансСоОз (2 х 50 мл) та органічні речовини випарювали іп масио. Енантіомери розділяли за допомогою препаративної хіральної НРІ С на колонці Рпепотепех Гих 5 мкм СеїЇшоз5зе-4, заповненій за допомогою АХІА (250 х 21,2 мм, 5 мкм), із застосуванням 100 925 МеОнН (0,1 95 ОЕА) як елюенту та за витрати 20 мл/хв. ІзЗомери виявляли за значень довжини хвилі 254 і 220 нм. Перший елюйований ізомер збирали та випарювали іп масцо З одержанням (К)-М-(3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(піперазин-1- ілупропанаміду, ізомеру 1, прикладу 24 (53 мг, 27 95, еє 99,995), у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,26 (й, ЗН), 2,41 (5, ЗН), 2,45-2,65 (т, 4Н), 2,73-2,85 (т, 4Н),

З,22-3,40 (т, 4Н), 6,98 (І, 1Н), 7,35-7,50 (т, 2Н), 7,50-7,62 (т, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 8,14 (й, 1Н), 8,25- 8,37 (т, 2Н), 9,18 (в, 1Н), 9,73 (5, 1Н), 11,48 (ре, 1Н). Одного здатного до обміну протона не спостерігали. 19Є ЯМР (376 МГц, ОМ50-дв) -121,21. маса/заряд (Еб-), (МАНІ: - 552.

Приклад 25 (5)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)- 2-(піперазин-1-іл)упропанамід

Другий елюйований ізомер із реакції у прикладі 24 на стадії 2 збирали та випарювали іп

Зо масцо з одержанням (5)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5--метилпіримідин-4- іл)-1Н-індол-7-іл)-2-(піперазин-1-іл)упропанаміду, прикладу 25 (47 мг, 24 95, ве 92,6 905), у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,25 (й, ЗН), 2,39 (в, ЗН), 2,43-2,65 (т, 4Н), 2,68-2,85 (т, 4Н),

З,22-3,40 (т, 4Н), 6,97 (І, 1Н), 7,35-7,50 (т, 2Н), 7,50-7,62 (т, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 8,12 (9, 1), 8,25- 8,37 (т, 2Н), 9,17 (в, 1Н), 9,69 (5, 1Н), 11,43 (ре, 1Н). Одного здатного до обміну протона не спостерігали. 19є ЯМР (282 МГц, ОМ50-дв) -121,20. маса/заряд (Еб-), (МАНІ: - 552.

Приклад 26 (!)-2-((ЗА, 5Н)-3,5-Диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-

Б-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)бутанамід

Стадія 1

Додавали однією порцією ОІРЕА (1,02 мл, 5,3 ммоль) до 2-(З3В8, 5Н)-4-(трет- бутоксикарбоніл)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)бутаноату літію, проміжної сполуки 56 (438 мг, 1,46 ммоль), і 3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7- аміну, проміжної сполуки 11 (300 мг, 0,73 ммоль), у ОСМ (5 мл) при 25 "С. Одержаний розчин перемішували при 25"С протягом 10 хв. Додавали краплями циклічний ангідрид 1- пропанфосфонової кислоти, ТЗР (928 мг, 1,46 ммоль), при 0 "С і реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С із застосуванням суміші МЕОН/ОСМ 1:10 з одержанням (2, 6К)-трет-бутил- 4-(1-((3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7- ілламіно)-1-оксобутан-2-іл)-2,6-диметилпіперазин-і-карбоксилату (200 мг, 39,5595) у вигляді жовтої твердої речовини.

ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 1,03-1,11 (т, ЗН), 1,18-1,52 (т, 15Н), 1,81-1,92 (т, 2Н), 2,35-2,80 (т, 5Н), 2,82-2,93 (т, 2Н), 3,15 (5, ЗН), 3,75-3,99 (т, 2Н), 4,08-4,21 (т, 1Н), 7,02 (1, 1), 7,18 (аа, 1Н), 7,32 (ї, 1), 7,52-7,61 (т, 1Н), 7,91 (9, 1), 8,09 (а, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 8,51-8,61 (т, 1Н).

Здатних до обміну протонів не спостерігали. Суміш діастереоізомерів. маса/заряд (Еб-), (МАНІ: - 694.

Стадія 2

Додавали ТРА (5 мл, 64,90 ммоль) до (2К, 6К)-трет-бутил-4-(1-((3-(2-(2-фтор-3- бо (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)аміно)-1-оксобутан-2-іл)-

2,6-диметилпіперазин-1-карбоксилату (370 мг, 0,53 ммоль) у ОСМ (20 мл) при 25 "С. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Розчинник концентрували іп масцо. Залишок очищували за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою на колонці ХВгідде Ргер С18 ОВО (5 мкм, 19 х 150 мм) із застосуванням градієнта від 30 до 50 95 ацетонітрилу у воді (0,03 95 МНзНегО) протягом 7 хв. за витрати 30 мл/хв. Сполуки виявляли із застосуванням значень довжини хвилі 220 і 254 нм. Діастереоіїзомери розділяли за допомогою препаративної хіральної НРІ С на колонці СпігаїРак-Аб-Н-51 001 (20 х 250 мм) із застосуванням 50 96 ЕН у гексані (0,1 95 ОЕА) протягом 85 хв. і за витрати 15 мл/хв. Сполуки виявляли із застосуванням значень довжини хвилі 220 і 254 нм. Першу елюйовану сполуку збирали та випарювали іп масио з одержанням К-2-((ЗН, 58)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-((2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)/бутанаміду, прикладу 26 (78 мг, 28 9в, ве 99,0 Ов).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 1,09 (ї, ЗН), 1,41 (9, 6Н), 1,80-2,00 (т, 2Н), 2,44 (в, ЗН), 2,77 (аа, 2Н), 3,07 (да, 2Н), 3,15 (5, ЗН), 3,28-3,40 (т, 1Н), 3,55-3,72 (т, 2Н), 7,02 (, 1Н), 7,23 (0, 1Н), 7,33 (тн), 7,53-7,62 (т, 1Н), 7,92 (й, 1Н), 8,05-8,13 (т, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,40-8,49 (т, 2Н), 8,50-8,60 (т, 1Н). 19Є ЯМР (376 МГц, СОзОб) б -125,59. маса/заряд (Еб-»), ІМАНІ - 594.

Приклад 27 (5)-2-(ЗВ, 58)-3,5-Диметилпіперазин- 1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3--(метилсульфоніл)феніл)аміно)-

Б-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)бутанамід

Другу елюйовану сполуку з реакції у прикладі 26 на стадії 2 збирали та випарювали іп масио

З одержанням (5)-2-(ЗВ, 5Н)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)/бутанаміду, прикладу 27 (30,0 мг, 13 95, еє 99,9 95), у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 1,07 (Її, ЗН), 1,22 (9, 6Н), 1,80-1,93 (т, 2Н), 2,40-2,58 (т, 5Н), 2,81 (аа, 2Н), 3,07-3,18 (т, 4Н), 3,19-3,29 (т, 2Н), 7,03 (1, 1Н), 7,19 (й, 1Н), 7,35 (І, 1Н), 7,53-7,63 (т, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 8,05-8,15 (т, 1Н), 8,29 (в, 1Н), 8,52-8,62 (т, 1Н). Здатних до обміну протонів не спостерігали. маса/заряд (Е5-»), МАНІ" - 594.

Процедуру, описану вище для прикладів 26 і 27, повторювали із застосуванням указаних

Зо проміжних сполук з одержанням прикладів 28-33, описаних у таблиці 20 нижче.

Таблиця 20 196 ЯМР 2, б Маса/заряд| Вихід,

Проміжні ІН ЯМР б

Приклад (282 МГц, (Е5), Чо сполуки (400 МГц, ОМ5О-ав) оМео- МНЕ (96 ев)

Ав 28аЬ 1,05 (а, 6Н), 2,20-2,33 (т, 2Н), (5)-2-((ЗВ, 56Н)-3,5- 2,49 (5, ЗН), 2,65-2,78 (т, 2Н),

Диметилпіперазин-1-іл)- 3,00-3,20 (т, 2Н), 3,21-3,50 (т,

М-(3-(2-(2-фтор-3- 7Н), 3,57-3,70 (т, 1Н), 3,72-3,86 (метилсульфоніл)феніл) (т, тн), 6,98 (ї, 1Н), 7,33-7,60 6 аміно)-5- 11557 (т, зн), 8,07 (а4, їн), 84 (а) 219610 (9959) метилпіримідин-4-іл)-1 Н- 1Н), 8,22-8,37 (т, 2Н), 9,19 (в, індол-7-іл)-3- 1Н), 9,72 (5, 1Н), 11,91 (5, 1Н). метоксипропанамід, одного здатного до обмін ізомер 1 протона не спостерігали. роко о'5в-2 7 (т, 2Н), 300-350 (т, о-г, т, 5 з.00-3, т, а ерани | РН, затв (т, Ну, 352

М-(3-(2-((2- а 1Н), 3,62-3,74 (т, 1Н), 3,75-3,88 (3-(2-(2-фтор-3 (метилсульфоніл)феніл) (т, ТН), 6,98 (6 тн), 7583-79 (в аміно)-5- 11,57 |(т, 2Н), 7,50-7,51 (т, 1Н), 8,06) -121,19 610 (99,9) метилпіримідин-4-іл)-1 Н- (а, 1Н), Ви (а, ТН), 822-838 - : (т, 2Н), 9,18 (5, 1Н), 9,76 (в, індол-/-іл)8 ІН), 11,85 (5, ІН). одного метоксипропанамід, ' ' з. й - здатного до обміну протона не ізомер 2 : спостерігали.

Таблиця 20 (продовження) є ЯМР с. б Маса/заряд)| Вихід,

Проміжні ІН ЯМР б

Приклад Й (282 МГц) (Еб-в), Фо сполуки (400 МГц, ОМ5О-ав) оМео- МН (9 ев)

Ав зоа. с, й

Я ак (з300 МГц, СОзО0) (5)-2-(98, ЗН)- 8,5 1,06 (1, ЗН), 1,20 (4, 6Н), 1,76-

Диметилпіперазин-1-іл)- 1,95 (т, 2Н), 2,33-2,55 (т, 2Н)

Щ У фтора Це фтор" 2.79 (44, 2Н), 3,05-3,45 (т, 6Н)) (СОЗО0) в . . 18,56 17,07 (ї, 1Н), 7,19 (9, 1Н), 7,42 (1) -148,96, 5ОВ (метилсульфоніл)феніл) 1Н), 7,63-7,75 (т, 1Н), 8,18 (4, 124,64 (99,9) аміно)піримідин-4-іл)1Н- ІН), 8,25-8,38 (т, 2Н), 8,39-8,50 індол г іл)бутанамід, (т, 71Н). Здатних до обмін

Р протонів не спостерігали

Зі»

Я ак (з300 МГц, СОзО0) (ну 2, ЗН) 3,5 1,07 (ї, ЗН), 1,21 (9, 6Н), 1,73-

Диметилпіперазин-1-іл)- 1,98 (т, ?2Н), 2,45 (49, 2Н), 2,79 що фторя афтор: (да, 2Н), 3,13-3,40 (т, 6Н), 7,07.447 73 а . . 18,56 (тн), 7,18 (ад, 1н), 7,35-7,48 шл 598 (метилсульфоніл)феніл) їй т пед 72 (т 1н), 817 -120,51 (99,8) аміно)піримідин-4-іл)-ТН- (й, 1Н), 8,23-8,37 (т, 2Н), 8,38- індол т лібутанамід, 8,50 (т, 1Н). Здатних до обмін

Р протонів не спостерігали ;Б, (вро, вуз (300 МГц, СОзОБ) 1,29 (4, 6Н),

Й Мк 2,53 (да, 2Н), 2,96 (аа, 2Н), 5,21

Диметилпіперазин-1-іл)- (5, ЗН), 3,28-3,55 (т, 6Н), 3,81 що фторя афтор: (аа, 1), 3,91 (09, 1Н), 7,07 (МГ й й й 18,57 |1Н), 7,14 (а, 2Н), 7,40 (І, тн), 614 (метилсульфоніл)феніл) Те 75 (т тн 816 (а ІН) -147,73, (99,9) аміно)піримідин-4-іл)-1 Н- ' ' " ще " 7-120,49 індол-7-іл)-3- 8,14-8,50 (т, 2Н). Здатних до д . обміну протонів не метоксипропанамід, спостерігали ізомер 1 ;Б, (вч вуз (300 МГц, СОзОБ) 1,39 (4, 6Н), й Мк 2,86 (ай, 2Н), 3,04 (аа, 2Н), 3,22

Диметилпіперазин-1-іл)- (5, ЗН), 3,43 (5, ЗН), 3,55-3,78 що фторя афтор: (т, ЗН), 3,80-4,05 (т, 2Н), 7,07 Мгц із й й 18, 57 Її. 1), 7,15 (да, тн), 7,41 (ї, 614 (метилсульфоніл)феніл) т лу звіт ІН) 816 ( -147,74, (99,9) аміно)піримідин-4-іл)-1 н- 1н), 825-852 (т ' зн). Здатни -120,53 індол- 7-іп)-3- . до обміну протонів не метоксипропанамід, : . спостерігали ізомер 2 а Реакційну суміш зі стадії 1 розбавляли за допомогою ЕТАс або ОСМ (300 мл), промивали водою (150 мл) та сольовим розчином (125 мл). Органічний шар висушували над Маг»50Оа, фільтрували та випарювали іп масо. Залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С із застосуванням суміші ОСМ/Меон 20:1 або 30:1. ь ІЬзгомери розділяли за допомогою препаративної хіральної НРІ С на колонці Рпепотепех Г их мкм СеїЇшШоб5е-4, заповненій за допомогою АХІА (250 х 21,2 мм, 5 мкм), із застосуванням суміші гексан:Е(ОН:Меон 50:35:15 як рухомої фази та за витрати 20 мл/хв. Сполуки виявляли із застосуванням значень довжини хвилі 254 і 220 нм. Необхідний ізомер збирали та випарювали іп масио. с Стадія 2. Очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде Зпіеі(й КР18

ОВО (5 мкм, 19 х 150 мм) із застосуванням від 15 до 45 95 ацетонітрилу у воді (10 ммоль/л

МНаАНСО») як рухомої фази та за витрати 25 мл/хв. Сполуки виявляли із застосуванням значень довжини хвилі 254 і 220 нм. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали іп масио. а |Ізомери розділяли за допомогою препаративної хіральної НРІ С на колонці (БЕ, К)-М/НЕЇ К-

О1-Кготавсвії (50 х 250 мм, 5 мкм) із застосуванням 100 925 МеОн (0,1 95 ОЕА) як рухомої фази та за витрати 20 мл/хв. протягом 21 хв. Ізомери виявляли за допомогою значень довжини хвилі 254 і 220 нм. Необхідний ізомер збирали та випарювали іп масио. е Стадія 2. Очищення за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде Ргер С18 ОВО (5 мкм, 19 х 150 мм) із застосуванням сумішей води (що містить 0,05 95 мурашиної кислоти) в ацетонітрилі з полярністю, що зменшується, як елюентів. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали іп масио.

Приклад 34 (5)-М-(3-(5-Фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- 5 метокси-2-(4-метилпіперазин-1-іл)упропанамід

Розчиняли З3-метокси-2-(4-метилпіперазин-1-іл)упропаноат літію, проміжну сполуку 48 (430 мг, 2,06 ммоль), 2-(ЗН-11,2,3)|)триазолої|4,5-5|Іпіридин-3-іл)-1,1,3,3-тетраметил-ізоуронію гексафторфосфат(М) (785 мг, 2,06 ммоль) і СІРЕА (1,068 мл, 6,11 ммоль) у ОМЕ (10 мл), перемішували за кімнатної температури протягом 5 хв. і потім додавали 3-(5-фтор-2-((2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1Н-індол-7-амін, проміжну сполуку 18 (635 мг, 1,53 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год., потім розбавляли за допомогою ЮОСМ (75 мл) і 595 Маг2бОз (водн.) (50 мл), струшували та фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 50 мл). Об'єднані органічні фази висушували із застосуванням розділювача фаз, фільтрували та випарювали іп масо. Сполуку очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде С18 (10 мкм, 250 х 50 мм) із застосуванням градієнта від 15 до 65 95 ацетонітрилу в буфері НгО/АСМ/МНз 95/5/0,2 протягом хвилин за витрати 100 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 220 нм. Продукти, що відповідають пікам, збирали та ліофілізували. Потім одержане кристалізували з ацетонітрилу та тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали за допомогою мінімальної кількості 20 ацетонітрилу та висушували іп масцо. Енантіомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС на колонці СеПиСоаї (250 х 30 мм, 5 мкм) із застосуванням суміші 25 95 ІРА/ЮЕА 100:0,5 у СО» за 150 барів за витрати 140 мл/хв. Енантіомери виявляли за допомогою УФ при 270 нм. Перший елюйований енантіомер збирали та ліофілізували з одержанням М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3-метокси-2-(4-метилпіперазин-1- ілупропанаміду, прикладу 34 (213 мг, 23 95, еє 99,9 95), у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 2,14 (5, ЗН), 2,24-2,44 (т, АН), 2,56-2,67 (т, 2Н), 2,68-2,8 (т, 2Н), 3,24-3,35 (т, 6Н), 3,50 (ї, 1Н), 3,67 (аа, 1Н), 3,79 (аа, 1Н), 7,04 (її, 1Н), 7,41-7,55 (т, 2Н), 7,62 (Ї, 1), 8,19 (1, 1), 8,22-8,32 (т, 2Н), 8,44 (0, 1Н), 9,46 (5, 1Н), 9,84 (5, 1Н), 11,47 (5, 1Н). маса/заряд (Еб-), МАНІ" - 600,2.

Приклад 35 (!)-М-(3-(5-Фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- метокси-2-(4-метилпіперазин-1-іл)упропанамід

Другий елюйований енантіомер із прикладу 34 збирали та ліофілізували. Залишок перекристалізували шляхом перемішування суспензії в суміші ЕоН/вода (3:1) (5 мл), нагрівали до 70 "С із застосуванням масляної бані та додавали затравку. Потім температуру масляної бані встановлювали на 23 "С і забезпечували повільне охолодження суспензії до кімнатної температури. Перемішування продовжували протягом 5 днів з одержанням зависі молочного кольору, яка містить короткі голкоподібні кристали із примішаними довгими голкоподібними 5О0 кристалами. Суспензію нагрівали до 70"С під час перемішування, потім нагрівання та перемішування зупиняли та забезпечували повільне охолодження суміші до кімнатної температури (2х). Залишалися лише тонкі довгі голкоподібні кристали. Забезпечували відстоювання суспензії протягом ще одного тижня без перемішування. Тверду речовину відфільтровували та висушували іп масио при 40 "С з одержанням (К)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3-метокси-2-(4-метилпіперазин-1- іл)упропанаміду, прикладу 35 (186 мг, 20 95, єе 99,4 95), у вигляді білих голкоподібних кристалів.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 2,14 (5, ЗН), 2,23-2,45 (т, АН), 2,57-2,67 (т, 2Н), 2,69-2,78 (т, 2Н), 3,26-3,34 (т, 6Н), 3,50 (ї, 1Н), 3,67 (аа, 1Н), 3,79 (аа, 1Н), 7,03 (ї, 1Н), 7,4-7,55 (т, 2Н), 7,62 (І, тн), 8,13-8,33 (т, ЗН), 8,44 (0, 1Н), 9,46 (5, 1Н), 9,84 (5, 1Н), 11,48 (5, 1Н). "ЕЕ ЯМР (470 МГц, рМ50-дв) б -120,52, -147,75. маса/заряд (Еб-»), (ІМ-А-НІ" - 600,5.

Зразок прикладу 35 встановлювали на підкладці з монокристалу кремнію (5552) та реєстрували порошкову рентгенівську дифракцію за допомогою Тпеїа-Тпеїа РАМаїуїса! Х'Рей

РРО (довжина хвилі рентгенівського випромінення 1,5418 А, випромінення Си з нікелевим фільтром, напруга 45 кВ, емісія нитки розжарювання 40 мА). Використовували автоматичні змінні щілини розходження та антирозсіювальні щілини та зразки обертали під час вимірювання. Зразки сканували в діапазоні значень кута 2-тета 2-50" із використанням ширини кроку 0,0137 і часу вимірювання на крок 233 секунди із застосуванням детектора РІХСЕЇ (робоча довжина за значення кута 2-тета 3,357). Положення характеристичних піків кристалів перелічені в таблиці 21 нижче (визначені за допомогою ХЕРБ) і показані на Фіг. 1.

Таблиця 21

П'ять найбільш характеристичних піків прикладу 35

Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що представлені в даному документі дані дифрактограм не слід сприймати як абсолютні, і будь-яка кристалічна форма, яка передбачає одержання порошкової рентгенівської дифрактограми, фактично ідентичної розкритій у даному документі, міститься в межах обсягу даного винаходу (для додаткової інформації див. УепкКіп5, В а зЗпудег, В.Г. ""пігодисійп о Х-Нау Рожаєг Рінйтасіотеїйту" дойп УМіеу 5 Бопв, 1996).

Приклад 36 (5)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-

Ко) 2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)бутанамід

Додавали НАТИ ((1-(біс(диметиламіно)метилені|-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-б|піридиній-3-оксиду гексафторфосфат) (832 мг, 2,19 ммоль) до 3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-аміну, проміжної сполуки 11 (300 мг, 0,73 ммоль), 2-(4-метил- 1,4-діазепан-1-іл)бутаноату літію, проміжної сполуки 58 (511 мг, 2,55 ммоль), і ОІРЕА (1,273 мл, 7,29 ммоль) у ОМЕ (1 мл). Одержаний розчин перемішували при 25 "С протягом 16 годин.

Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою на колонці ХВгідде Ргер С18 ОВО (5 мкм, 19 х 150 мм) із застосуванням градієнта від 30 до 55 9о ацетонітрилу у воді (0,03 95 МНзН2гО) як елюенту та за витрати 30 мл/хв. Сполуку виявляли із застосуванням значень довжини хвилі 220 і 254 нм. Енантіомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС на колонці (К, К)МУНЕСК-0О1 5/100 Кготабвії (250 х 21,1 мм) із застосуванням суміші 50 96 МеОнН/ацетонітрил 1:1 (0,1 95 ОЕА) у СО» та за витрати 50 мл/хв.

Сполуки виявляли із застосуванням довжини хвилі 220 нм. Перший елюйований ізомер збирали та випарювали іп масио з одержанням (5)-М-(3-(2-(2-фтор-3--«метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)-2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)бутанаміду, прикладу 36 (40 мг, (в чо, 66 99,9 о).

ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 1,08 (ї, ЗН), 1,72-2,02 (т, 4Н), 2,38-2,50 (т, 6Н), 2,70-2,85 (т, 4Н), 2,88-3,10 (т, 4Н), 3,15 (5, ЗН), 3,27-3,40 (т, 1Н), 7,02 (Ї, 1), 7,26 (й, 1п), 7,34 (1, 1Н), 7,52- 7,65 (т, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 8,08, (й, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,52-8,63 (т, 1Н). Здатних до обміну протонів не спостерігали.

196 ЯМР (376 МГц, СОзОб) б -125,64. Маса/заряд (Ебу), МАНІ" - 594.

Приклад 37 (!)-М-(3-(2-(2-Фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)- 2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)бутанамід

Другий елюйований ізомер із синтезу в прикладі 36 збирали та випарювали іп масцо з одержанням (К)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н- індол-7-іл)-2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)бутанаміду (40 мг, 6 95, ее 99,9 95).

ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 1,07 (ї, ЗН), 1,73-2,03 (т, 4Н), 2,39-2,49 (т, 6Н), 2,68-2,83 (т,

АН), 2,88-3,09 (т, 4Н), 3,15 (5, ЗН), 3,27-3,40 (т, 1Н), 7,02 (1, 1Н), 7,25 (й, 1п), 7,34 (1, 1Н), 7,52- 7,62 (т, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 8,08, (ай, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,50-8,63 (т, 1Н). Здатних до обміну протонів не спостерігали. "Є ЯМР (376 МГц, СОзОб) 6 -125,70. маса/заряд (Е5-»), (МАНІ: - 594.

Процедуру, описану вище для прикладів 36 і 37, повторювали із застосуванням указаних проміжних сполук з одержанням прикладів 38-45, описаних у таблиці 22 нижче.

Таблиця 22 19єЕ ЯМР

Приклад сполуки (оо МГ, со Об) сте вв й

У це Мгц, | (МаНроО |(95 ве)

СОозоо0 зво о ли з з з з Щі з т, (НІМ (5-Фтор-2-(2- оН), 2,14 (5, ЗН), 2,22-2,4Б| (282 фтор-3- МГц, . . (т, 4Н), 2,47-2,75 (т, 4Н), (метилсульфоніл)феніл)а рм5о- 27 . под - 18,65 13,10-3,50 (т, 4Н), 7,02 (її 584 міно)піримідин-4-іл)-1 Н- дв) (99,9) : : 1Н), 7,46 (її, тн), 7,53-7,68 індол-7-іл)-2-(4- -147,72, . (т, 2Н), 8,12-8,35 (т, ЗН), метилпіперазин-1- 843 (4, 1), 945 (в, 1Н) -120,51 іл)бутанамід, ізомер 1 9,86 (в, 1Н), 11,65 (б5, 1Н).

Зда са (всю МГц, сивого). (5)-М-(3-(5-Фтор-2-((2- 094 (5 ЗНУ 160-187 (т) (ово 2Н), 2,13 (в, ЗН), 2,22-2,45 фтор-3- / МГц, . . (т, 4Н), 2,47-2,75 (т, 4Н), (метилсульфоніл)феніл)а рм5о- 16 . под : 18,65 19,16 (а9, 1), 3,32(5, ЗН), 584 міно)піримідин-4-іл)-1 Н- дв) (99,8) : : 7,03 (, 1Н), 7,46 (й, 1Н), 7,51- індол-7-іл)-2-(4- -147,72, . 7,68 (т, 2Н), 8,10-8,35 (т, метилпіперазин-1- -120,54 іл)бутанамід, ізомер 2 ЗН), 8,43 (й, 1Н), 9,46 (5, 1Н), ' 9,78 (5, 1Н), 11,48 (рве, 1Н). (300 МГц) 1,15 (а, 6Н), 2,35 дове са (5, ЗН), 2,63-2,79 (т, 2Н), (5)-М-(3-(5-Фтор-2-((2- 2,80-3,07 (т, 4Н), 3,22 (5, (282 фтор-3- ЗН), 3,41 (в, ЗН), 3,55 (І, 1Н), МГ (метилсульфоніл)феніл)а 3,683 (аа, 1Н), 3,94 (аа, тн), оМеО- 16 міно)піримідин-4-іл)-1 Н- 18,50 17,00-7,17 (т, 2Н), 7,42 (ї дв) 628 (99,9) індол-7-іл)-3-метокси-2- 1Н), 7,60-7,73 (т, 1Н), 8,17 47 70 " (35, 55)-3,4,5- (0, їн), 8,23-8,38 (т, 2Н), 42051 триметилпіперазин-1- 8,39-8,48 (т, 1Н). Здатних " іл)упропанамід, ізомер 1 до обміну протонів не спостерігали діасс,а (300 МГц, ОМ50-ав) 0,96 (а, (2)-М-(3-(5-Фтор-2-((2- 6Н), 2,05-2,47 (т, 5Н), 2,62- (282 фтор-3- 2,90 (т, 4Н), 3,23-3,50 (т, МГ (метилсульфоніл)феніл)а 7Н), 3,63 (аа, 1Н), 3,77 (аа, оМеО- 17 міно)піримідин-4-іл)-1 Н- 18,50 |1Н), 7,04 (її, тн), 740-755 др) 628 (99,7) індол-7-іл)-3-метокси-2- (т, 2Н), 7,56-7,70 (т, ІН), Ча7 70 ' (35, 55)-3,4,5- 8,12-8,34 (т, ЗН), 8,44 (а, 420 50 триметилпіперазин-1- 1Н), 9,47 (5, 1Н), 9,78 (5, 1Н), ' іл)упропанамід, ізомер 2 11,49 (551Н

Таблиця 22 (продовження) 196 ЯМР пли і б Маса/заряд Вихід,

Приклад сполуки (400 Мгц, СоОо) (376 | (ЕБЮ, | бе ' МГц, ІМАНІ |(95 єє)

СОозоо0 1,82-1,95 (т, 2Н), 2,39-2,49 (т, 6Н), 2,65-2,85 (т, 4Н), дов 2,95-3,01 (т, 1Н), 3,02-3,22 (8)-Мм-(3-(2-(2-фтор-3- (т, 6Н), 3,41 (в, ЗН), 3,68- (метилсульфоніл)феніл)а 3,77 (т, 1Н), 3,78-3,89 (т, міно)-5-метилпіримідин-4- 1Н), 3,90-4,00 (т, 1Н), 7,03 іл)-1Н-індол-7-іл)-3- 11259 чн), 7,24 (д, їн), 734 (712961) 610 З метокси-2-(4-метил-1,4- 1Н), 7,50-7,65 (т, 1Н), 7,92 діазепан-1-іл)упропанамід, (5, 1Н), 8,09 (й, 1Н), 8,28 (5, ізомер 1 1Н), 8,51-8,60 (т, 1Н).

Здатних до обміну протонів не спостерігали 1,82-1,95 (т, 2Н), 2,38-2,48 (т, 6Н), 2,65-2,85 (т, 4Н), дае 2,90-3,00 (т, 1Н), 3,00-3,20 (5)-М-(3-(2-(2-Фтор-3- (т, 6Н), 3,41 (в, ЗН), 3,72 (ї, (метилсульфоніл)феніл)а 1Н), 3,78-3,89 (т, 1Н), 3,90- міно)-5о--метилпіримідин-4- 4,00 (т, 1Н), 7,02 (ї, 1Н), іл)-1Н-індол-7-іл)-3- 11259 724 (9, зн), 7,53 (, 1н)) 2267) 610 5 метокси-2-(4-метил-1,4- 7,50-7,63 (т, 1Н), 7,91 (в, діазепан-1-іл)упропанамід, 1Н), 8,09 (9, 1Н), 8,28 (5, 1Н), ізомер 2 8,50-8,63 (т, 1Н). Здатних до обміну протонів не спостерігали 1,80-1,97 (т, 2Н), 2,44 (5, дае, ЗН), 2,65-2,87 (т, 4Н), 2,88- 3,18 (т, 4Н), 3,22 (5, ЗН), р 341 (в, ЗН), 3,72 (ї, ІН), (метилсульфоніл)феніл)а| 8. во вв вве ти ще зов 149,00, 614 14 мінозпіримідин-4-іл)-1 Н- те т Є ,, 55 124,62 (99.7) індол-7-іл)-3-метокси-2-(4- ) те (Б 1НУ тб, й (т, тн), 8,16 (а, тн), 8,23- метил-1,4-діазепан- 1- іл)упропанамід, ізомер 1 8,37 (т, 2Н), 8,38-8,50 (т, ' 1Н). Здатних до обміну протонів не спостерігали 1,80-1,97 (т, 2Н), 2,43 (5, дае, ЗН), 2,65-2,85 (т, 4Н), 2,88- 3,18 (т, 4Н), 3,22 (5, ЗН), ден 341 (в, ЗН), 3,72 (99, 1Н), (метилсульфоніл)феніл)а | 48, 59 ва (аа, ТА), 5,95 (да, ТН)) 48,97, 14 . пед : ; 08 (5 тн), 7,25 (аа, тн), 614 міно)піримідин-4-іл)-1 Н- 736-7,50 (т, ІН), 7,59-7,71 -124,66 (9941) індол-7-іл)-3-метокси-2-(4- ' ін 8 16 (а зн) 8 23- метил-1,4-діазепан- 1- (т, ), В, , пр іл)упропанамід, ізомер 2 8,37 (т, 2Н), 8,38-8,50 (т, ' 1Н). Здатних до обміну протонів не спостерігали а Реакційну суміш виливали у воду (50 мл) та екстрагували за допомогою ЕАс (2 х 75 мл).

Об'єднані органічні шари висушували над Маг5О».:, фільтрували та випарювали іп масио.

Залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С із застосуванням суміші петролейний етер/БОАс 10.1. ь Неочищену речовину очищували за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою на колонці Зипіїге Ргер С18 ОВО (19 х 150 мм, 5 мкм) із застосуванням градієнта від 35 до 50 95 ацетонітрилу у воді (0,03 95 МНзНгоО) і за витрати 20 мл/хв. с Очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде Ргер С18 ОВО (5 мкм, 19 х 150 мм) із застосуванням сумішей води (яка містить 0,595 мурашиної кислоти) в ацетонітрилі з полярністю, що зменшується, як елюентів. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали іп масио. 4 |Ізомери розділяли за допомогою препаративної хіральної НРІ С на колонці Рпепотепех І их мкм СеїЇшШоб5е-4, заповненій за допомогою АХІА (250 х 21,2 мм, 5 мкм), із застосуванням 50 95 гексану (0,1 95 ОЕА) у суміші ЕЮН/Меон 35:15 як рухомої фази та за витрати 20 мл/хв.

Ізомери виявляли із застосуванням значень довжини хвилі 254 і 220 нм. Необхідний ізомер збирали та випарювали іп масио. е Залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С із застосуванням суміші ОСМ/МеОН 10:11, 8:11 або 71. "Ізомери розділяли за допомогою препаративної хіральної НРІ С на колонці СпігаІРак ІС (20 х 250 мм, 5 мкм) із застосуванням 100 95 Меон і за витрати 18 мл/хв. Сполуки виявляли із застосуванням значень довжини хвилі 254 і 220 нм. Необхідний ізомер збирали та випарювали іп масио. 9 |Ізомери розділяли за допомогою препаративної хіральної НРІ С на колонці СпігаіРак 1А (21,2 х 150 мм, 5 мкм) із застосуванням 100 906 МеонН (модифікованого за допомогою ОЕА) як рухомої фази. Необхідний ізомер збирали та випарювали іп масцо.

Приклад 46 (!)-М-(3-(5-Фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2- 5 (4-метил-1,4-діазепан-1-іл)упропанамід

Розчиняли 2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)упропанової кислоти дигідрохлорид, проміжну сполуку 47 (175 мг, 0,68 ммоль), і СОЇ (84 мг, 0,52 ммоль) у ОМЕ (2 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 1,5 год. Додавали 3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1Н-індол-7-амін, проміжну сполуку 18 (187 мг, 0,45 ммоль), і реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 4 год. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури. Додавали ОСМ (25 мл) та органічну фазу промивали за допомогою 8 95 МаНсСоОз (3 х 25 мл), висушували із застосуванням розділювача фаз і випарювали іп масо. Сполуку очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці

ХВгідде С18 (10 мкм, 250 х 50 мм) із застосуванням градієнта від 25 до 70 95 ацетонітрилу в буфері НгО/АСМ/МНз 95/5/0,2 протягом 20 хвилин за витрати 100 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 228 нм. Продукт збирали та ліофілізували. Енантіомери розділяли із застосуванням хіральної 5ЕС на колонці СеПиСоаї (250 х 20 мм, 5 мкм) із застосуванням суміші 40 95 ІРА/ЮЕА 100:0,5 в СО» як елюенту за 120 барів і витрати 140 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 270 нм. Першу елюйовану сполуку збирали та випарювали іп масио.

Залишок повторно очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде С18 (10 мкм, 250 х 19 мм) із застосуванням градієнта від 25 до 7095 ацетонітрилу в буфері

НгО/АСМ/МН:з 95/5/0,2 протягом 20 хвилин за витрати 19 мл/хв. Сполуку виявляли за допомогою

УФ при 228 нм. Фракції, що містять продукт, збирали та ліофілізували з одержанням (К)-М-(3-(5- фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4-метил-1,4- діазепан-1-ілупропанаміду, прикладу 46 (40 мг, 3095, єє 99,9 95), у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,25 (а, ЗН), 1,71-1,82 (т, 2Н), 2,26 (5, ЗН), 2,52-2,67 (т, 4Н), 2,77-2,89 (т, 4Н), 3,23-3,39 (т, ЗН), 3,57 (д, 1Н), 7,03 (її, 1Н), 7,37-7,51 (т, 2Н), 7,62 (І, 1Н), 8,13- 8,24 (т, 2Н), 8,27 (й, 1Н), 8,44 (й, 1Н), 9,45 (5, 1Н), 9,77 (5, 1Н), 11,61 (р5, 1Н). "Є ЯМР (470 МГц,

Ко) рМ50-дв) б -120,55, -147,73. маса/заряд (Еб-), (ІМ-АНІ" - 584.4.

Приклад 47 (5)-2-(8)-2,4-Диметилпіперазин- 1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3--(«метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)упропанамід

Стадія 1

Суспендували 3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1-((2-

(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індол-7-амін, проміжну сполуку 20 (300 мг, 0,55 ммоль), і 2- (В)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)упропаноат літію, проміжну сполуку 69 (103 мг, 0,55 ммоль), у

ОСМ (5 мл) і додавали піридин (0,134 мл, 1,66 ммоль). Суміш охолоджували до 0 "С і додавали краплями 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан-2,4,6-триоксид, ТЗР (0,989 мл, 1,66 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 22 "С протягом 1 год. Додавали іншу порцію 2-((Н)- 2,4-диметилпіперазин-1-іл)упропаноату літію, проміжної сполуки 53 (20 мг, 0,11 ммоль), і ТЗР (200 мкл, 0,34 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮСМ (15 мл) і гасили за допомогою насич. МансСоОз (5 мл) та перемішували за кімнатної температури протягом 5 хв. Органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 5 мл). Об'єднану органічну фазу висушували за допомогою Мд5О5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-((8)-2,4- диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4- іл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індол-7-іл)/пропанаміду (377 мг, 96 б). маса/заряд (Еб-), ІМАНІ - 710,5.

Стадія 2

Розчиняли 2-(8)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл) аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індол-7-іл)упропанамід (335 мг, 0,47 ммоль) у ОСМ (3,5 мл), охолоджували на льодовій бані та додавали ТЕА (1,083 мл, 14,16 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Додавали

ОСМ (5 мл) з подальшим додаванням ТРЕА (1 мл) і перемішування продовжували протягом 5 год. Потім реакційну суміш нагрівали при 40 "С протягом ночі. Додавали ОСМ (25 мл) з подальшим додаванням Мансоз (10 мл) і МеОнН (1 мл). Органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 20 мл). Об'єднану органічну фазу висушували за допомогою Моа5О»54, фільтрували та випарювали іп масио. Залишок повторно розчиняли в

ОСМ (25 мл), насич. МаНСОз (10 мл) і МеонН (1 мл), струшували та органічний шар відокремлювали. Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 20 мл). Об'єднану органічну фазу висушували за допомогою Му95зО:, фільтрували та випарювали іп масио. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде С18 (10 мкм, 250 х 19 мм) із застосуванням градієнта від 20 до 80 95 ацетонітрилу в буфері НгО/АСМ/МНз 95/5/0,2 протягом

Зо 20 хвилин за витрати 19 мл/хв. Сполуки збирали за допомогою УФ при 269 нм і випарювали іп масцо. Діастереоїзомери розділяли за допомогою хіральної ЕС на колонці СпігаІрак ІВ (30 х 250 мм, 5 мкм) із застосуванням суміші 35 96 ЕТОН/ТЕА 100:0,5 у СО» як рухомої фази за 120 барів і витрати 80 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 260 нм. Перший елюйований ізомер збирали та випарювали іп масцо з одержанням (5)-2-((В)-2,4-диметилпіперазин- 1 -іл)-М- (3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7- іл)упропанаміду, прикладу 47 (20 мг, 8 95, де 99,9 95). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,03 (а, ЗН), 1,30 (а, ЗН), 1,86 (ї, 1Н), 2,07-2,23 (т, 4Н), 2,40 (в,

ЗН), 2,54-2,63 (т, 2Н), 2,68-2,78 (т, 1Н), 2,79-2,91 (т, 2Н), 3,25 (в, ЗН), 3,69 (ад, 1Н), 6,97 (І, 1Н), 7,32-7,47 (т, 2Н), 7,49-7,61 (т, 1Н), 8,03 (а, 1Н), 8,13 (а, 1Н), 8,22-8,35 (т, 2Н), 9,17 (5, 1Н), 9,65 (5, 1Н), 11,38 (5, 1Н). маса/заряд (Евбхк), МАНІ" - 580,4.

Приклад 48 (!)-2-(Н)-2,4-Диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)упропанамід

Другий елюйований ізомер із реакції у прикладі 47 на стадії 2 збирали та випарювали іп масо З одержанням (Кк)-2-(НА)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)упропанаміду (22 мг, 9 о, де 99,2 9).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,11 (9, ЗН), 1,16 (а, ЗН), 2,02 (1 1Н), 2,11-2,23 (т, АН), 2,40 (в,

ЗН), 2,44-2,49 (т, 1Н), 2,54-2,66 (т, ЗН), 2,66-2,78 (т, 1Н), 3,25 (5, ЗН), 3,76-3,89 (т, 1Н), 6,97 (ї, 1Н), 7,27 (9, 1), 7,40 (, 1), 7,51-7,59 (т, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 8,14 (а, 1Н), 8,23-8,36 (т, 2Н), 9,16 (5, 1Н), 9,58 (5, 1Н), 11,37 (5, 1Н). маса/заряд (Евб:к), МАНІ" - 580,4.

Приклад 49 (Н)-2-(В)-2,4-Диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)упропанамід

Перемішували (К)-2-(Н)-2,4-диметилпіперазин-1-ілупропанової кислоти дигідрохлорид, проміжну сполуку 27 (573 мг, 2,21 ммоль), і СОІ (275 мг, 1,70 ммоль) у ОМЕ (2 мл) за кімнатної температури протягом 1 год. (виділення газу). Додавали 3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1Н-індол-7-амін, проміжну сполуку 18 (816 мг, 1,47 ммоль), розчинений у ОМЕ (2 мл), і реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 5 год. 60 Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ (25 мл) і 595 Ма»жбОз (водн.) (25 мл),

струшували та фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 25 мл).

Об'єднані органічні фази висушували із застосуванням розділювача фаз і концентрували іп масцо. Залишок двічі очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде С18 (10 мкм, 250 х 50 мм) із застосуванням градієнта від 15 до 6595 ацетонітрилу в буфері

НгО/АСМ/МНз 95/5/0,Ф2 протягом 20 хвилин за витрати 100 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 235 нм. Продукт ліофілізували з одержанням /(К)-2-((Н)-2,4- диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-«(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)- 1Н-індол-7-іл)упропанаміду, прикладу 49 (234 мг, 32 95), у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,11 (а, ЗН), 1,16 (а, ЗН), 2,02 (1, 1Н), 2,1-2,23 (т, 4Н), 2,42- 2,54 (т, 1Н), 2,54-2,67 (т, ЗН), 2,67-2,78 (т, 1Н), 3,25-3,36 (т, ЗН), 3,77-3,88 (т, 1Н), 7,03 (, 1Н), 7,28 (9, 1), 7,46 (ї, 1Н), 7,57-7,68 (т, 1Н), 8,15-8,24 (т, 2Н), 8,29 (й, 1), 8,43 (й, 1Н), 9,45 (5, 1Н), 9,63 (5, 1Н), 11,55 (5, 1Н). маса/заряд (Еб:к), (МАНІ: - 584,3.

Приклад 50 (5)-2-(8)-2,4-Диметилпіперазин- 1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3--(«метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)бутанамід

Суспендували 3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н- індол-7-амін, проміжну сполуку 11 (387 мг, 0,94 ммоль), ї 2-(Н8)-2,4-диметилпіперазин-1- іл)бутанової кислоти дигідрохлорид, проміжну сполуку 46 (300 мг, 1,10 ммоль), у безводному

ОСМ (25 мл) і додавали піридин (0,3 мл, 3,71 ммоль). Суміш охолоджували до 0 "С на льодовій бані та додавали краплями ТЗР (1,5 мл, 2,52 ммоль). Льодову баню видаляли та реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 20 хв. Реакційну суміш гасили за допомогою насич.

Мансо:з (20 мл) і перемішували при 23 "С протягом 30 хв. Органічний шар відокремлювали та водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 20 мл). Об'єднану органічну фазу фільтрували крізь розділювач фаз і випарювали іп масио. Залишок очищували за допомогою препаративної

НРІС шляхом двох введень на колонку ХВгідде С18 (10 мкм, 250 х 50 мм) із застосуванням градієнта від 20 до 70 95 ацетонітрилу в буфері НгО/АСМ/МНз 95/5/0,2 протягом 25 хвилин за витрати 100 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 269 нм. Перший елюйований ізомер збирали та ліофілізували з одержанням (5)-2-(В8)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)/бутанаміду, прикладу 50

Зо (205 мг, 37 У). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 0,97 (ї, ЗН), 1,10 (а, ЗН), 1,65-1,77 (т, 2Н), 1,77-1,87 (т, 1Н), 1,91-2,01 (т, 1Н), 2,11 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,55-2,67 (т, 2Н), 2,67-2,77 (т, 1Н), 2,81-2,94 (т, 2Н), 3,25 (5, ЗН), 3,55 (І, 1Н), 6,97 (І, 1Н), 7,40 (1, 1Н), 7,47 (а, 1Н), 7,5-7,58 (т, 1Н), 8,05 (а, 1Н), 8,12 (а, 1Н), 8,24-8,34 (т, 2Н), 9,17 (5, 1Н), 9,62 (5, 1Н), 11,20 (5, 1Н). маса/заряд (Ебж), МАНІ" - 594,4.

Приклад 51 (!)-2-(Н)-2,4-Диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)бутанамід

Другий елюйований ізомер із реакції у прикладі 50 збирали та ліофілізували з одержанням (8)-2-(Н)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл) феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)бутанаміду, прикладу 51 (210 мг, 38 95). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 0,95 (ї, ЗН), 1,13 (а, ЗН), 1,57-1,69 (т, 1Н), 1,72-1,86 (т, 1Н), 2,00-2,09 (т, 1Н), 2,09-2,23 (т, 4Н), 2,38-2,58 (т, 6Н), 2,72-2,81 (т, 1Н), 2,81-2,91 (т, 1Н), 53,25 (5, ЗН), 3,44-3,53 (т, 1Н), 6,98 (Ї, 1Н), 7,35-7,45 (т, 2Н), 7,51-7,6 (т, 1Н), 8,03 (а, 1Н), 8,13 (9, 1Н), 8,24-8,36 (т, 2Н), 9,16 (5, 1Н), 9,61 (в, 1Н), 11,32 (5, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 594 4.

Процедуру, описану вище для прикладів 50-51, повторювали із застосуванням указаних проміжних сполук з одержанням прикладів 52-57, описаних у таблиці 23 нижче.

Таблиця 23 19єЕ ЯМР б Маса/заряд п Проміжні ІН ЯМР 5 (471 Вихід, риклад (Еб.ю), сполуки (500 МГц, ОМ5О-ав) МГц, ІМеНг о рм5о- в 0,96 (ї, ЗН), 1,10 (а, ЗН), 1,65-

Бо 1,77 (т, 2Н), 1,78-1,87 (т, 1Н), 1,9-2,01 (т, 1Н), 2,11 (5, (5)-2-(Н) 24 ЗН), 2,55-2,66 (т, 2Н), 2,66-

Диметилпіперазин-1-іл)-М- (3-(5-фтор-2-((2-фтор-3- 2,77 (т, 1Н), 2,82-2,95 (т, . : 18,46 |2Н), 3,30 (5, ЗН), 3,55 (І, 1Н), 598,4 19 (метилсульфоніл)феніл)а міно)піримідин-4-іл)-1Н- 7.03 (6 1Н), 7427753 (т, 2Н), індол-7-іл)бутанамід 7,58-7,67 (т, 1Н), 8,14-8,22 ізомер 1 ' (т, 1Н), 8,22-8,31 (т, 2Н), 8,43 (0, 1Н), 9,45 (в, 1Н), 9,67 5, 1Н), 11,40 (5, 1Н). 0,95 (ї, ЗН), 1,13 (а, ЗН), 1,57- 1,69 (т, 1Н), 1,72-1,85 (т, 5За 1Н), 2,00-2,09 (т, 1Н), 2,09- (8)-2-(8)-2,4- 2,24 (т, 4Н), 2,39-2,58 (т,

Диметилпіперазин-1-іл)-М- ЗН), 2,72-2,81 (т, 1Н), 2,81- (3-(5-фтор-2-((2-фтор-3- 2,91 (т, 1Н), 3,30 (в, ЗН), (метилсульфоніл)фенілуа | 1276 345-354 (т, 1Н), 7,03 (ї, 1Н), 98,3 |З міно)піримідин-4-іл)-1 Н- 7,41 (а, тн), 7,46 (ї, 1), 7,57- індол-7-іл)бутанамід, 7,68 (т, 1Н), 8,13-8,25 (т, ізомер 2 2Н), 8,27 (а, 1Нн), 8,43 (й, тн), 9,45 (5, 1Н), 9,67 (5, 1Н), 11,50 5, НН). 1,10 (9, ЗН), 1,77-1,86 (т, 1Н), 545 1,99-2,09 (т, 1Н), 2,11 (5, ЗН), (5)-2-(8)-2,4- 2,40 (в, ЗН), 2,43-2,6 (т, 2Н),

Диметилпіперазин-1-іл)-М- 2,71-2,88 (т, 2Н), 2,97 (1, 1Н), (3-(2-(2-фтор-3- 3,21-3,44 (т, 6Н), 3,61-3,7 (т, (метилсульфоніл)феніл)а| 11,54 |1Н), 3,79-3,89 (т, 2Н), 6,98 (ї, 610,4 5 міно)-5о--метилпіримідин-4- 1Н), 7,40 (ї, 1Н), 7,48 (й, 1Н), іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- 7,55 (І, 1Н), 8,06 (а, 1Нн), 8,13 метоксипропанамід, (а, 1Н), 8,25-8,35 (т, 2Н), 917 ізомер 1 (5, 1Н), 9,71 (в, 1Н), 11,23 (5, 1Н). 1,14 (а, ЗН), 1,95 (І, 1Н), 2,09- 555 2,22 (т, 4Н), 2,40 (в, ЗН), (8)-2-(8)-2,4- 2,55-2,66 (т, ЗН), 2,8-2,88 (т,

Диметилпіперазин-1-іл)-М- 1Н), 2,92-3,03 (т, 1Н), 3,25 (5, (3-(2-(2-фтор-3- ЗН), 3,30 (5, ЗН), 3,77 (да, 1Н), (метилсульфоніл)феніл)а | 11,54 /|3,84 (ай, 1Н), 3,95 (І, 1Н), 6,98 610,4 22 міно)-5о--метилпіримідин-4- (, 1), 7,27 (а, тн), 7,40 (ї, іл)-1Н-індол-7-іл)-3- 1Н), 7,50-7,60 (т, 1Н), 8,01 (а, метоксипропанамід, 1Н), 8,15 (а, 1Н), 8,25-8,35 (т, ізомер 2 2Н), 9,16 (в, 1Н), 9,71 (5, 1Н), 11,27 (5, 1Н).

Таблиця 23 (продовження) 196 ЯМР б Маса/заряд

Приклад Проміжні ІН ЯМР 5 (471 (Ебч4) Вихід, сполуки (500 МГц, ОМ5О-ав) МГц, ІМеНг о рм5о-

Ав 1,10 (а, ЗН), 1,81 (1, 1Н), 2,04 5ба (, 1Н), 2,11 (5, ЗН), 2,48-2,6 (5)-2-(8)-2,4- (т, 2Н), 2,72-2,86 (т, 2Н),

Диметилпіперазин-1-іл)-М- 2,93-3,02 (т, 1Н), 3,28-3,32 (3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (т, 6Н), 3,61-3,69 (т, 1Н), 3,8- (метилсульфоніл)феніл)а | 18,54 /|3,88 (т, 2Н), 7,03 (ї, 1Н), 7,40- 614,3 38 міно)піримідин-4-іл)-1 Н- 7,55 (т, 2Н), 7,58-7,67 (т, індол-7-іл)-3- 1Н), 8,14-8,23 (т, 1Н), 8,23- метоксипропанамід, 8,32 (т, 2Н), 8,44 (а, 1Н), 9,45 ізомер 1 (5, 1Н), 9,76 (5, 1Н), 11,44 (5, 1Н). 1,14 (а, ЗН), 1,95 (, 1Н), 2,09-

Б57а 2,21 (т, 4Н), 2,53-2,66 (т, (8)-2-(8)-2,4- ЗН), 2,79-2,88 (т, 1Н), 2,92-

Диметилпіперазин-1-іл)-М- 3,02 (т, 1Н), 3,24-3,43 (т, (3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- б6Н), 3,77 (аа, 1), 3,84 (аа, -120,54, (метилсульфоніл)феніл)а| 18,54 |1Н), 3,95 (1, 1Н), 7,04 (1, 1Н))) -147,72 614,3 24 міно)піримідин-4-іл)-1 Н- 7,29 (а, 1), 7,46 (ї, 1Н), 7,59- індол-7-іл)-3- 7,67 (т, ІН), 8,14-8,24 (т, метоксипропанамід, 2Н), 8,29 (а, 1Нн), 8,43 (0, 1), ізомер 2 9,45 (5, 1Н), 9,76 (5, 1Н), 11,47 5, НН). а Додавали порціями додаткову кількість ТЗР. ь Через 1 год. при 0 "С у реакційну суміш додавали невеликими порціями ОІРЕА (0,9 мл, 5,15 ммоль) і додаткову кількість ТЗР (3,0 мл, 5,04 ммоль) за кімнатної температури протягом З год.

Приклад 58 (8)-2-(5)-2,4-Диметилпіперазин- 1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3--(«метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл/упропанамід

Стадія 1

Суспендували 3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індол-7-амін, проміжну сполуку 20 (210 мг, 0,39 ммоль), і 2- ((5)-2,4-диметилпіперазин-1-ілупропаноат літію, проміжну сполуку 51 (97 мг, 0,44 ммоль, -«-84 ваг. 95), у ОСМ (10 мл) і додавали піридин (0,10 мл, 1,24 ммоль). Суміш охолоджували до 0 "С і додавали краплями ТЗР (0,9 мл, 1,51 ммоль, 50 ваг. 95 в ЕІОАс). Реакційну суміш перемішували при 22"С протягом 1 години. Додавали 2-((5)-2,4-диметилпіперазин-1-ілупропаноат літію, проміжну сполуку 51 (24 мг, 0,11 ммоль), з подальшим додаванням ТЗР (0,2 мл, 0,34 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 22 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили за допомогою насич. МанНСОз (20 мл) і перемішували при 22"С протягом 15 хв. Органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 10 мл). Об'єднану органічну фазу фільтрували крізь розділювач фаз і концентрували іп масцио. Діастереоізомери розділяли за допомогою хіральної 5ЕС на колонці СеПиСоаї (5 мкм, 250 х 30 мм) із застосуванням суміші 32 95 ЕОН/ОЕА 100:0,5 у СО» за 120 барів і витрати 140 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 220 нм. Перший елюйований ізомер збирали та випарювали іп масо З одержанням 2-((5)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл) аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н- індол-7-іл)упропанаміду, який являв собою ізомер 1 (125 мг, 45 95, де 99,9 95).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б -0,09 (в, 9Н), 0,77-0,89 (т, 1Н), 0,92-1,17 (т, 4Н), 1,25 (49, ЗН), 1,681-1,95 (т, 1Н), 2,13 (5, ЗН), 2,22-2,34 (т, 1Н), 2,39 (5, ЗН), 2,43-2,62 (т, ЗН), 2,67-2,86 (т, 2Н),

3,07-3,65 (т, 6Н), 5,72 (а, 1Н), 5,87 (й, 1Н), 7,05 (1, 1), 7,35-7,48 (т, 2Н), 7,51-7,6 (т, 1Н), 8,15 (9, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,23-8,91 (т, 1Н), 8,31-8,41 (т, 1Н), 9,23 (5, 1Н), 9,86 (5, 1Н).

Стадія 2

Розчиняли 2-(5)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл) аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індол-7-іл)пропанамід, ізомер 1 (123 мг, 0,17 ммоль), у безводному ОСМ (2 мл) і додавали ТЕА (3 мл). Реакційну суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 19 год. Додавали ОСМ (10 мл) з подальшим додаванням МанНсоз (10 мл) і МеонН (1 мл). Органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували сумішшю ЮСМ/Меон 5:1 (2 х 6 мл). Об'єднану органічну фазу фільтрували крізь розділювач фаз і концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде С18 (10 мкм, 250 х 19 мм) із застосуванням градієнта від 20 до 80 95 ацетонітрилу в буфері НгО/АСМ/МНз 95/5/0,2 протягом 20 хвилин за витрати 19 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 269 нм. Продукт збирали та ліофілізували з одержанням (К)-2-((5)-2,4-диметилпіперазин- 1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл) феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-ілупропанаміду, прикладу 58 (63 мг, 63 90), у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 1,03 (й, ЗН), 1,30 (й, ЗН), 1,86 (ї, 1Н), 2,08-2,22 (т, АН), 2,40 (в,

ЗН), 2,46-2,62 (т, 2Н), 2,68-2,78 (т, 1Н), 2,79-2,91 (т, 2Н), 3,25 (в, ЗН), 3,69 (ад, 1Н), 6,97 (І, 1Н), 7,33-7,45 (т, 2Н), 7,5-7,59 (т, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 8,12 (0, 1Н), 8,25-8,36 (т, 2Н), 9,16 (5, 1Н), 9,64 (5, 1Н), 11,36 (5, 1Н). маса/заряд (Евбх), МАНІ" - 580,3.

Приклад 59 (5)-2-(5)-2,4-Диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)/пропанамід, ізомер 2

Стадія 1

Другий елюйований ізомер із реакції у прикладі 58 на стадії 1 збирали та випарювали іп масо З одержанням 2-((5)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н- індол-7-іл)/упропанаміду, ізомеру 2 (120 мг, 43 95, де 99,7 У).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б -0,09 (5, 9Н), 0,81-0,91 (т, 1Н), 0,95-1,16 (т, 7Н), 1,95 (ї, 1Н), 0 2,03-2,18 (т, АН), 2,33-2,43 (т, 4Н), 2,43-2,57 (т, 1Н), 2,58-2,72 (т, ЗН), 3,25 (5, ЗН), 3,4-3,56 (т, 2Н), 3,84 (5, 1Н), 5,73 (а, 1Н), 5,67 (9, 1Н), 7,04 (1, 1Н), 7,40 (1, 1Н), 7,48 (9, 1), 7,55 (, 1Н), 8,11- 8,22 (т, 2Н), 8,27 (І, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 9,23 (5, 1Н), 9,84 (5, 1Н).

Стадія 2

Розчиняли 2-(5)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл) аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індол-7-іл)пропанамід, ізомер 2 (118 мг, 0,17 ммоль), у безводному ОСМ (2 мл) і додавали ТЕА (3 мл). Реакційну суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 19 годин. Додавали ОСМ (10 мл) з подальшим додаванням МанНсСОз (10 мл) і Меон (1 мл). Органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували сумішшю ЮСМ/Меон 5:1 (2 х 6 мл). Об'єднану органічну фазу фільтрували крізь розділювач фаз і концентрували іп масио. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде С18 (10 мкм, 250 х 19 мм) із застосуванням градієнта від 20 до 80 95 ацетонітрилу в буфері НгО/АСМ/МНз 95/5/0,2 протягом 20 хвилин за витрати 19 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 269 нм. Фракції, що містять продукт, ліофілізували з одержанням (5)-2-((5)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2- фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)упропанаміду, прикладу 59 (74 мг, 77 95), у вигляді білої твердої речовини.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,12 (9, ЗН), 1,16 (а, ЗН), 2,02 (І, 1Н), 2,15 (5, ЗН), 2,16-2,22 (т, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,43-2,48 (т, 1Н), 2,54-2,66 (т, ЗН), 2,67-2,77 (т, 1Н), 3,25 (5, ЗН), 3,76-3,88 (т, 1Н), 6,97 (Б 1), 7,27 (9, 1Н), 7,40 (1 1Н), 7,51-7,59 (т, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 8,14 (а, 1Н), 8,26-8,34 (т, 2Н), 9,16 (5, 1Н), 9,58 (5, 1Н), 11,36 (5, 1Н). маса/заряд (Ебж), МАНІ" - 580,5.

Приклад 60 (8)-2-(5)-2,4-Диметилпіперазин- 1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3--(«метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)бутанамід

Стадія 1

Розчиняли 2-((5)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)бутаноат літію, проміжну сполуку 52 (104 мг, 0,52 ммоль), і 3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індол-7-амін, проміжну сполуку 20 (210 мг, 0,39 ммоль), у

ОСМ (10 мл) і додавали піридин (0,1 мл, 1,24 ммоль) з подальшим додаванням ТЗР (1,0 мл, бо 1,68 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 22 "С протягом ночі. Реакційну суміш гасили за допомогою МанНсоз (15 мл), перемішували протягом ще 10 хв. та екстрагували за допомогою

ОСМ (3 х 7 мл). Об'єднану органічну фазу фільтрували крізь розділювач фаз і концентрували іп масцо. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде С18 (10 мкм, 250 х 50 мм) із застосуванням градієнта від 20 до 80 95 ацетонітрилу в буфері НгО/АСМ/МНз 95/5/0,2 протягом 20 хвилин за витрати 100 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 269 нм. Очищені фракції об'єднували та ліофілізували. Діастереоіїзомери розділяли за допомогою хіральної БЕС на колонці СпПігаїрак ІВ (5 мкм, 250 х 30 мм) із застосуванням суміші 23 Фо

ЕЮН/ОЕА 100:0,5 у СО» за 120 барів і витрати 150 мл/хв. Сполуки виявляли із застосуванням

Уф при 270 нм. Перший елюйований ізомер збирали та випарювали іп масио з одержанням 2- ((5)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індол-7-іл)бутанаміду, ізомеру 1 (69 мг, 24 ФУ, де 99,3 Ов). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б -0,08 (5, 9Н), 0,80-0,96 (т, 2Н), 0,99 (ї, ЗН), 1,06 (а, ЗН), 1,63- 1,687 (т, ЗН), 2,06-2,16 (т, 4Н), 2,39 (5, ЗН), 2,56 (а, 2Н), 2,73-2,86 (т, ЗН), 3,25 (в, ЗН), 3,91 (5, 1Н), 3,47-3,56 (т, 2Н), 5,78 (да, 2Н), 7,05 (Її, 1Н), 7,37-7,44 (т, 2Н), 7,52-7,59 (т, 1Н), 8,13-8,21 (т, 2Н), 8,28 (І, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 9,23 (5, 1Н), 9,61 (5, 1Н).

Стадія 2

Розчиняли 2-(5)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл) аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1-((2-«(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індол-7-іл)бутанамід, ізомер 1 (67 мг, 0,09 ммоль), у ОСМ (2 мл) і додавали ТЕА (3 мл). Реакційну суміш перемішували при 22 "С протягом 17 год. Додавали ОСМ (10 мл) і Мансоз (15 мл), струшували, фази розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 5 мл). Об'єднані органічні фази фільтрували крізь розділювач фаз і концентрували іп масио. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде С18 (10 мкм, 250 х 19 мм) із застосуванням градієнта від 20 до 80 95 ацетонітрилу в буфері НгО/АСМ/МНз 95/5/0,2 протягом 20 хвилин за витрати 19 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 269 нм. Продукти, що відповідають пікам, збирали та ліофілізували з одержанням (К)-2-((5)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2- фтор-3-(метилсульфоніл) феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)бутанаміду, прикладу 60 (31 мг, 56 95), у вигляді білої твердої речовини.

Коо) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 0,97 (ї, ЗН), 1,10 (а, ЗН), 1,62-1,88 (т, ЗН), 1,97 (М 1Н), 2,11 (5,

ЗН), 2,39 (5, ЗН), 2,55-2,67 (т, 2Н), 2,67-2,77 (т, 1Н), 2,82-2,95 (т, 2Н), 3,25 (5, ЗН), 3,56 (І, 1Н), 6,97 (І, 1), 7,40 (ї, 1Н), 7,48 (0, 1), 7,55 (І, 1Н), 8,05 (й, 1Н), 8,12 (й, 1Н), 8,24-8,37 (т, 2Н), 9,16 (5, 1Н), 9,63 (5, 1Н), 11,22 (5, 1Н). маса/заряд (Еб), МАНІ: - 594,4.

Приклад 61 (5)-2-(5)-2,4-Диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)бутанамід

Стадія 1

Другий елюйований ізомер із прикладу 60 на стадії 1 збирали та випарювали іп масио з одержанням 2-(5)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3--(«метилсульфоніл)феніл) аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індол-7-іл)бутанаміду (133

МГ, 47 то, ає 95,9 Фо). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б -0,09 (з, 9Н), 0,82-0,91 (т, 1Н), 0,92-1,02 (т, 4Н), 1,12 (й, ЗН), 1,53-1,66 (т, 1Н), 1,69-1,84 (т, 1Н), 1,91-2,02 (т, 1Н), 2,02-2,1 (т, 1Н), 2,12 (в, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 2,43-2,66 (т, 4Н), 2,74-2,84 (т, 1Н), 3,25 (5, ЗН), 3,48-3,56 (т, ЗН), 5,77 (а, 1Н), 5,84 (а, 1Н), 7,05 (1), 7,40 (1), 7,49 (а, 1Н), 7,52-7,59 (т, 1Н), 8,15 (й, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,24-8,31 (т, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 9,23 (5, 1Н), 9,73 (5, 1Н).

Стадія 2

Розчиняли 2-(5)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл) аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1-((2-«(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індол-7-іл)бутанамід, ізомер 2 (131 мг, 0,18 ммоль), у ОСМ (2 мл) і додавали ТРА (3 мл). Реакційну суміш перемішували при 22 "С протягом 17 год. Додавали ОСМ (10 мл) і Мансоз (15 мл), струшували, фази розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 5 мл). Об'єднані органічні фази фільтрували крізь розділювач фаз і концентрували іп масио. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде С18 (10 мкм, 250 х 19 мм) із застосуванням градієнта від 20 до 80 95 ацетонітрилу в буфері НгО/АСМ/МНз 95/5/0,2 протягом 20 хвилин за витрати 19 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 269 нм. Продукт збирали та ліофілізували З одержанням (5)-2-((5)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)/бутанаміду, ізомеру 2, прикладу 61 (65 мг, 60 95), у вигляді білої твердої речовини. (510) І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 0,95 (1, ЗН), 1,13 (а, ЗН), 1,56-1,70 (т, 1Н), 1,72-1,85 (т, 1Н), бо

2,01-2,09 (т, 1Н), 2,09-2,23 (т, 4Н), 2,34-2,58 (т, 6Н), 2,73-2,81 (т, 1Н), 2,81-2,91 (т, 1Н), 53,25 (5, ЗН), 3,45-3,54 (т, 1Н), 6,98 (1, 1Н), 7,36-7,46 (т, 2Н), 7,50-7,59 (т, 1Н), 8,03 (й, 1Н), 8,13 (й, 1Н), 8,25-8,37 (т, 2Н), 9,16 (5, 1Н), 9,62 (5, 1Н), 11,33 (5, 1Н). маса/заряд (Ебж), МАНІ" - 594,5.

Приклад 62 (АЯ)-3-Етокси-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н- індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл/упропанамід

Додавали однією порцією ОІРЕА (688 мкл, 3,94 ммоль) до (К)-3-етокси-2-(4-метилпіперазин- 1-іл)упропаноату літію, проміжної сполуки (237 мг, 1,09 ммоль), і 3-(2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-аміну, проміжної сполуки 11 (180 мг, 0,44 ммоль), у ОСМ (1 мл) при 0 "С. Одержаний розчин перемішували при 0"сС протягом 10 хв. Потім додавали краплями циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти,

ТЗР (835 мг, 1,31 ммоль), при 0 "С. Розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ (50 мл), промивали насиченим розчином Мансо»з (2 х 50 мл) і сольовим розчином (2 х 50 мл). Органічний шар висушували над

Ма?5О», фільтрували та випарювали іп масо. Залишок очищували за допомогою препаративної

ТІ С із застосуванням суміші ОСМ/Меон 20:1 як елюенту. Продукт (ее 50 95) очищували за допомогою препаративної хіральної НРІС на колонці СВігаїрак ІА (20 х 250 мм, 5 мкм) із застосуванням 20 95 ІРА в МТВЕ (0,1 95 ОЕА) як елюенту за витрати 20 мл/хв. протягом 19 хв.

Продукт виявляли за допомогою значень довжини хвилі 254 і 220 нм. Основний ізомер збирали з одержанням (К)-3-етокси-М-(3-(2-(2-фтор-3-«(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин- 4-іл)-!Н-індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)/упропанаміду, прикладу 62 (40 мг, 15 95, ее 99,7 Об), у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (300 МГц, СОзОб) 6 1,21 (ї, ЗН), 2,33 (в, ЗН), 2,42 (5, 6Н), 2,50-2,73 (т, 4Н), 2,74-3,02 (т, 2Н), 3,15 (5, ЗН), 3,45-3,65 (т, ЗН), 3,86 (ад, 1Н), 3,97 (аа, 1Н), 7,02 (ї, 1Н), 7,13 (а, 2Н), 7,31 (Б 1), 7,49-7,63 (т, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 8,10 (й, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 8,47-8,52 (т, 1Н). "є ЯМР (282

МГц, СОзОб) 5 -125,71. маса/заряд (Еб-), ІМАНІ" - 610.

Приклад 63 (А)-3-Етокси-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-

Зо індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл/упропанамід

Процедуру, описану вище для прикладу 62, повторювали із застосуванням проміжних сполук 18 і 63 з одержанням прикладу 63 (80 мг, 24 95, єе 97,9 95) у вигляді білої твердої речовини. очищували за допомогою препаративної хіральної НРІ С на колонці СпігаїРак-А0-Н-5І 002 (20 х 250 мм) із застосуванням 50 95 ІРА у гексані (0,1 9о ОЕА) і за витрати 14 мл/хв. протягом 56 хв. Сполуку виявляли із застосуванням 254 і 220 нм. Основний ізомер випарювали іп масио.

І"Н ЯМР (300 МГц, СОзОб) 6 1,21 (1, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,45-2,72 (т, АН), 2,73-3,02 (т, 4Н), 3,21 (5, ЗН), 3,44-3,66 (т, ЗН), 3,78-4,04 (т, 2Н), 7,00-7,21 (т, 2Н), 7,42 (І, 1Н), 7,58-7,73 (І, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,23-8,37 (т, 2Н), 8,42 (І, 1Н).

Здатних до обміну протонів не спостерігали "Є ЯМР (282 МГц, СОзОб) б -149,01, -124,61 маса/заряд (Е5-), (МАНІ - 614.

Приклад 64 (А)-3-(Бензилокси)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)- 1Н-індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)упропанамід

Стадія 1

Суспендували 3-(бензилокси)-2-(4-метилпіперазин-1-іл/упропаноат натрію, проміжну сполуку 64 (317 мг, 0,93 ммоль), і 3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)- 1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індол-7-амін, проміжну сполуку 20 (448 мг, 0,83 ммоль), в етилацетаті (20 мл) і додавали піридин (0,25 мл, 3,09 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 0 С ї додавали краплями ТЗР (1,0 мл, 1,68 ммоль, 50 ваг. 9о в етилацетаті). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. і потім при 22 "С протягом 14 год. Реакційну суміш охолоджували до 0"С, додавали краплями ТЗР (1,0 мл, 1,68 ммоль) і перемішування продовжували при 22 "С протягом З год. Реакційну суміш знову охолоджували до 0гс, додавали краплями ТЗР (0,5 мл, 0,84 ммоль) і перемішували при 22 "С протягом 2 год.

Реакційну суміш знову охолоджували до 0 "С, додавали краплями ТЗР (0,5 мл, 0,84 ммоль) і перемішування продовжували при 22 "С протягом 16 год. Додавали воду (5 мл) і суміш перемішували при 22 "С протягом 30 хв. Додавали Манзох (20 мл) з подальшим додаванням

ОСМ (10 мл) і фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 10 мл).

Об'єднану органічну фазу висушували над Маг505, фільтрували та концентрували іп масио з бо одержанням 3-(бензилокси)-ІМ-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-

4-іл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)упропанаміду (690 мг, кільк.), який переносили безпосередньо на наступну стадію. Маса/заряд (Ек), (МАНІ: - 802,3.

Стадія 2

Розчиняли 3-(бензилокси)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1- іл)упропанамід, ізомер 2 (600 мг, 0,75 ммоль), у безводному ОСМ (З мл) і додавали ТЕА (З мл, 26 ммоль) у перемішуваний розчин за температури навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішували при 22 "С протягом 4 год. Додавали ТЕА (2 мл) і реакційну суміш перемішували при 22 "С протягом З днів. Додавали ТЕА (2 мл) і перемішування продовжували протягом 4 днів.

Додавали ТЕА (2 мл) і суміш перемішували при 22 "С протягом ночі. Додавали ОСМ (20 мл) і суміш нейтралізували за допомогою насич. МанНсСоОз (50 мл) і додавали Меон (3 мл). Органічний шар відокремлювали та водну фазу екстрагували за допомогою 10 96 МеоНнН у ОсСМ (2 х 11 мл).

Об'єднану органічну фазу фільтрували крізь розділювач фаз з подальшим фільтруванням крізь невеликий шар діоксиду кремнію, який промивали сумішшю ЮСМ і Меон. Об'єднаний фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці

ХВгідде С18 (10 мкм 250 х 50 мм) із застосуванням градієнта від 20 до 80 95 ацетонітрилу в буфері НгО/АСМ/МНз 95/5/0,2 протягом 30 хвилин за витрати 100 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 269 нм. Продукти, що відповідають пікам, збирали та ліофілізували.

Енантіомери розділяли за допомогою препаративної хіральної НРІ С на колонці Гих С4 (30 х 250 мм, 5 мкм) із застосуванням суміші 100 95 Меон/МмНз 100:0,1 як елюенту та за витрати 40 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 260 нм. Другий елюйований ізомер збирали та випарювали іп масио. Залишок повторно очищували за допомогою препаративної НРІ С на колонці ХВгідде С18 (10 мкм, 250 х 50 мм ІВ) із застосуванням градієнта від 25 до 75 95 ацетонітрилу в буфері НгО/АСМ/МН»з 95/5/0,2 протягом 25 хвилин за витрати 100 мл/хв. Сполуки виявляли за допомогою УФ при 270 нм. Очищені фракції ліофілізували з одержанням (К)-3- (бензилокси)-М-(3-(2-(2-фтор-3--(«метилсульфоніл)феніл)аміно)-о-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол- 7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)упропанаміду, прикладу 64 (161 мг, 3295), у вигляді твердої речовини.

Коо) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 2,15 (5, ЗН), 2,26-2,44 (т, 7Н), 2,59-2,69 (т, 2Н), 2,71-2,82 (т, 2Н), 3,25 (5, ЗН), 3,58 (ї, 1Н), 3,79 (аа, 1Н), 3,91 (аа, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 6,98 (ї, 1Н), 7,24-7,36 (т,

БН), 7,40 (І, 1Н), 7,44 (а, 1), 7,52-7,58 (т, 1Н), 8,01 (а, 1Н), 8,14 (а, 1Н), 8,26-8,33 (т, 2Н), 9,17 (5, 1Н), 9,83 (5, 1Н), 11,21 (5, 1Н).

Маса/заряд (Ебж), МАНІ" - 672,5.

Приклад 65 (5)-3-«Бензилокси)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)- 1Н-індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)упропанамід

Перший елюйований ізомер із реакції у прикладі 64 на стадії 2 збирали та випарювали іп масцо. Залишок розчиняли в суміші ацетонітрил/вода та ліофілізували з одержанням (5)-3- (бензилокси)-М-(3-(2-(2-фтор-3--(«метилсульфоніл)феніл)аміно)-о-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол- 7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)упропанаміду, прикладу 65 (63 мг, 12 90), у вигляді твердої речовини.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6 2,15 (в, ЗН), 2,27-2,44 (т, 7Н), 2,59-2,69 (т, 2Н), 2,72-2,82 (т, 2Н), 3,25 (5, ЗН), 3,58 (Її, 1Н), 3,79 (9, 1Н), 3,91 (аа, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 6,98 (Ї, 1Н), 7,24-7,37 (т,

БН), 7,40 (І, 1Н), 7,44 (ад, 1), 7,51-7,58 (т, 1Н), 8,01 (а, 1Н), 8,14 (а, 1Н), 8,26-8,33 (т, 2Н), 9,17 (5, 1Н), 9,83 (5, 1Н), 11,21 (5, 1Н). маса/заряд (Еб), МАНІ: - 672,4.

Приклад 66 (!)-М-(3-(5-Фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- метокси-2-(піперазин-1-ілупропанамід

Стадія 1

Додавали карбонат калію (4,21 г, 30,45 ммоль) до метил-2-бром-3-метоксипропаноату (З г, 15,23 ммоль) і трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (3,12 г, 16,75 ммоль) в ацетонітрилі (60 мл) при 25"С в атмосфері повітря. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт та осад на фільтрі промивали за допомогою додаткової кількості ацетонітрилу. Фільтрат об'єднували та розчинник видаляли за зниженого тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на оксиді алюмінію із градієнтом елюювання від 0 до 100 95 ЕІАс у петролейному етері. Очищені фракції випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-4-(1,3-диметокси-1-оксопропан-2- іл)упіперазин-1-карбоксилату (2,300 г, 50,0 95) у вигляді безбарвного масла. 60 маса/заряд (Еб-), МАНІ - 303.

Стадія 2

Додавали гідроксид літію (0,238 г, 9,92 ммоль) у завись трет-бутил-4-(1,3-диметокси-1- оксопропан-2-іл)/піперазин-1-карбоксилату (1,0 г, 3,31 ммоль) у суміші розчинників, яка складається з Меон (5 мл), ТНЕ (5,00 мл) і води (25 мл), потім перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Розчинник концентрували іп масио з одержанням неочищеного 2-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-3-метоксипропаноату літію (1,200 г) у вигляді жовтої твердої речовини. маса/заряд (Еб-), (ІМ-АНІ - 289.

Стадія З

Додавали 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан (5398 мг, 9,99 ммоль) у розчин проміжної сполуки 33 (415 мг, 1,00 ммоль), 2-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-3- метоксипропаноату літію (588 мг, 2,00 ммоль) і ОІРЕА (1,745 мл, 9,99 ммоль) у ОСМ (30 мл) за

Кк. т., потім перемішували за к. т. протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою (100 мл), екстрагували за допомогою ОСМ (З х 20 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою (10 мл) і сольовим розчином (10 мл), потім висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували та концентрували іп масио. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, силікагель 5 мкм, діаметр 19 мм, довжина 150 мм) із застосуванням сумішей води (яка містить 0,05 956 МНЗ) ії МесСМ з полярністю, що зменшується, як елюентів. Фракції, які містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-4-(1-((3-(5-фтор-2-(2-фтор-3--(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол- 7-іл)аміно)-3-метокси-1-оксопропан-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (305 мг, 44,595) у вигляді жовтої твердої речовини. маса/заряд (Е5-»), (ІМ-А-НІ" - 686.

Стадія 4

Додавали трет-бутил-4-(1-((3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно) піримідин- 4-іл)-1 Н-індол-7-іл)аміно)-3-метокси-1-оксопропан-2-іл)піперазин-і-карбоксилат (300 мг, 0,44 ммоль) у розчин ТЕА-ЮОСМ 1:3 (10 мл), потім перемішували за к. т. протягом 1 год. Потім розчинник концентрували іп масо та неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, силікагель 5 мкм, діаметр 19 мм, довжина 150 мм) із застосуванням сумішей води (яка містить 0,1 96 мурашиної кислоти) і МесмМ з полярністю, що зменшується, як елюентів. Відповідні фракції концентрували до сухого стану з

Зо одержанням М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7- іл)-З3-метокси-2-(піперазин-1-іл/упропанаміду (200 мг, 78 9о) у вигляді жовтої твердої речовини.

Сполуки додатково очищували за допомогою препаративної хіральної НРІС на колонці

СпНігаІрак 1І0-3 з ізократичним елююванням за допомогою 10 95 МеоН у МТВЕ (модифікованому за допомогою 0,195 ОЕА) як елюентів. Фракції, що містять першу елюйовану сполуку, концентрували до сухого стану з одержанням прикладу 66, (К)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3-метокси-2-(піперазин-1- іл)упропанаміду (39,0 мг, 19,43 95), у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 6 2,50 (5, ЗН), 2,68-2,71 (т, 2Н), 2,80-2,90 (т, 6Н), 3,30 (5, ЗН),

З3,62-3,69 (т, 2Н), 3,76-3,83 (т, 1Н), 7,00-7,06 (Її, 1Н), 7,44-7,49 (1, 1Н), 7,60-7,65 (т, 2Н), 8,16-8,27 (т, ЗН), 8,40-8,44 (т, 2Н), 9,47 (5, 1Н), 10,25 (5, 1Н), 12,20 (5, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 586.

Приклад 67

Фракції з другим елюйованим ізомером із прикладу 66 концентрували до сухого стану з одержанням прикладу 67, (5)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-«(метилсульфоніл)феніламіно) піримідин- 4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3-метокси-2-(піперазин-1-ілупропанаміду (35,0 мг, 17,50 95), у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 6 2,50 (5, ЗН), 2,73 (т, 2Н), 2,83-2,92 (т, 6Н), 3,30 (в, ЗН), 3,64- 3,69 (т, 2Н), 3,76-3,82 (т, 1Н), 7,00-7,06 (ї, 1Н), 7,44-7,49 (І, 1Н), 7,60-7,65 (т, 2Н), 8,16-68,27 (т,

ЗН), 8,41-8,44 (т, 2Н), 9,47 (5, 1Н), 10,30 (5, 1Н), 12,29 (5, 1Н). маса/заряд (Еб-), (МАНІ - 586.

Приклад 68.

Дослідження щодо інгібування ферменту

Дослідження щодо інгібування ферменту проводили із застосуванням рекомбінантних ЧУАК1 (амінокислоти 866-1154, І їе ТесппоЇодіе5, Мо РУ4774, Карлобад, Каліфорнія, США), УАК2 (амінокислоти 831-1132, Авігалепеса КаУО Во5іоп) або ШАКЗ (амінокислоти 781-1124,

Авіга/епеса НУО Вовіоп) у середовищі буфера, що являє собою 50 мМ НЕРЕЗ5 рН 7,3, 1 мМ

ОТ, 0,01 96 Гуєеп-20, 50 мкг/мл ВБА і 10 мМ МаосСі». Фермент УАК експресували у вигляді злитого білка з 51 на М-кінці у клітинах комах та очищували за допомогою видів глутатіон- афінної та ексклюзійної хроматографії. Ферменти аналізували за їхньою приблизно бо максимальною активністю за фізіологічної концентрації АТР, що становить 5 мМ, за наявності інгібітора, забезпеченого в дозах із кінцевими тестованими концентраціями, що становлять 30, 3,0,3,0,03, 0,003 0 мкМ.

У разі ЧАКІ, 4 нМ ферменту інкубували з 1,5 мкМ пептидного субстрату (РІТС-С6-

ККНТОраммРМ5РОМА-МН2 (5ЕБЕО ІЮ МО':1), Іпіопайоп, Бостон, Массачусетс, США). У разі

УАК2, 0,3 нМ ферменту інкубували з 1,5 мкМ пептидного субстрату (ЗЕАМ-СЕЕРІ УМ/ЗЕРАККК-

МН2 (5ЗЕБЕО ІЮ МО:2), Іпіопайоп, Бостон, Массачусетс, США). У разі УХАКЗ, 0,1 нм ферменту інкубували з 1,5 мкМ пептидного субстрату (ХЕАМ-СЕЕРІ УМ/5ЕРАККК-МН2 (5ЕО І МО),

Іпіопайоп, Бостон, Массачусетс, США). Фосфорильовані та нефосфорильовані пептиди розділяли та кількісно визначали за допомогою системи Саїїрег І С3000 (Саїїрег І їе Зсіепсев,

Массачусетс, США) для розрахунку відсотка інгібування. Результати даного аналізу показані в таблиці 24.

Приклад 69.

Клітинний аналіз інтерлейкін-індукованого шляху ЧАК-ЗТАТб6 (рЗТАТб) із застосуванням люциферази

Створювали стійку клітинну лінію на основі моноцитів ШУЗ37, яка містить репортерний ген люциферази, включений у геном, керований промотором ЗТАТб (0937-5ТАТв6-І ис). Клітини вирощували в суспензії в середовищі для росту (КРМІ 1640 із СІШамМАХ ії 25 мМ Нерев, 10 96

ЕС5, 1 95 натрію, 1 95 неосновних амінокислот і 0,5 мг/мл генетицину (для відбору)) при 37 "С і 5 Зо Со».

Клітини збирали шляхом центрифугування при 250 д протягом 5 хв. і повторно суспендували в буфері для аналізу (20 мМ НЕРЕЗ, 1 х НВ5З5 і 0,1 95 В5А) до концентрації 1000 клітин на мкл. Для стимуляції клітин застосовували інтерлейкін (1-13), також розчинений у буфері для аналізу до 300 пМ або 7 нМ відповідно. Це забезпечує 150 пМ і 3,5 нМ відповідно в кінцевому аналізі та індукує сигнал до 80 95 Етах. Тестовані та контрольні сполуки додавали в аналітичні планшети (білі 384-лункові планшети з лунками невеликого об'єму) в послідовних розведеннях від 10 мМ до 0,5 нМ при 5 нл на лунку в ОМ5О.

У кожну лунку додавали 4 мкл клітин і 4 мкл інтерлейкіну (1-13) і планшети герметично закривали та інкубували при 37 "С протягом 47; год. і потім за кімнатної температури протягом хв. В аналізі здійснювали виявлення шляхом додавання 5іеадусіо (Рготеда) в кількості 4

Зо мкл на лунку і через 20 хв. планшети зчитували на планшет-ридері Епмізіоп із фільтром люмінесценції.

Отже, в аналізі сполуки розбавляли в 1600 разів і за допомогою кривих залежності доза- відповідь щодо інгібування інтерлейкін-індукованого сигналу визначали ІСво сполук. В аналізі визначали сполуки в діапазоні Со від 2 НМ до 2 мкМ, застосовному для контрольних і

З5 тестованих сполук.

Таблиця 24 7771776. 072 17000574 | 530 | --(Гл»30СЩС 77717768... 0078 | 00245 | 530 | --:(|Бх 530СЦС 77778. 0055 юЮющ | 00034 | 5 | 53

Таблиця 24 (продовження) 77.60 | 00642 | 00074 | 159 | 530 771.66 | 0051 /Невизначено |Невизначено |Невизначеноб

Приклад 70.

Дослідження титрування дози за гніздової алопеції іп мімо

Сполуку в межах обсягу даного винаходу давали перорально мишам СЗН/Не/ з установленою гніздовою алопецією (АА) у збільшуваних дозах, поки не спостерігали явного росту волосся. Ріст волосся виражений у вигляді показника росту волосся (НІ5), який оцінювали раз на тиждень і порівнювали зі здоровими мишами (повноцінний шерстяний покрив - НІ5, який дорівнює 300) і мишами з повною АА (відсутність шерсті - НІ5, який дорівнює 0).

А. Групи тварин

Група 1 - (п-б6) група обробки мишей із гніздовою алопецією

Група 2 - (п-6) необроблені миші із гніздовою алопецією (контрольна група)

Група З - (п-6) здорові контролі

В. Обробка

Усі три групи утримували в клітках із макролону 6 х б у приміщенні з циклом 12 год./12 год. світло/темрява за 21:22 "С та відносної вологості 55:15 95. Їжу для гризунів і воду забезпечували ай рйишт. Фотографії робили перед початком дослідження та безпосередньо перед його закінченням. Вагу тіла (ВМ) ії НІЗ відстежували раз на тиждень. Раз на добу мишам групи 1 забезпечували 5 г подрібненої їжі для гризунів, просоченої сполукою з прикладу 35 у 10 мл водопровідної води у поступово збільшуваних дозах (ВМУ і НІЗ відстежували раз на тиждень): 1.2 тижні при 0,5 мг/кг ваги тіла (ВМ), 2. 2 тижні при 2,5 мг/кг ВУМ і 3. 2 тижні при 12,5 мг/кг ВМУ.

С. Закінчення

Через 1-2 год. після введення останньої дози за найвищої концентрації сполуки з прикладу 35, коли вже спостерігали явний ріст волосся та записували показник росту волосся, мишей із групи 1 вмертвляли. Відбирали зразки крові із судин, розташованих за оком, у покриті ЕОТА пробірки (Мийімене 300, Загвієй)Ю і витримували на кризі. Плазму одержували шляхом центрифугування (4 "С, 4000 0, 5 хв.) і 50 мкл переносили в 9б-лунковий планшет МОМС і зберігали при -20 "С до аналізу щодо концентрації лікарського засобу за допомогою І С-М5М5.

Ор. Результати

Результати для всіх трьох груп показані на графіку на Фіг. 2, де НІЗ відповідає У-осі, а час (тижні) відповідає хХ-обі.

Е. Результати

Зо Середній вміст у плазмі (загальна концентрація) сполуки з прикладу 35 під час закінчення становив 338 нМ, а НІЗ-218.

Результати вказують на наступне. 1. Сполука з прикладу 35 забезпечувала необхідну відповідь за найбільш високої дози, хоча необхідна більш тривала обробка для досягнення НІЗ-300. 2. 12,5 мг/кг ВУУ буде переважною дозою для повного експерименту (12 тижнів), що демонструє повний ефект (НІЗ-300).

Приклад 71.

Дослідження фармакодинамічних властивостей у моделі запалення легені, спричиненого

ОМА, іп мімо

Щурів Вгомп Могмау сенсибілізували та піддавали дії курячого овальбуміну (ОМА). (Сіїпіса! апа Ехрегітепіа! АйПегау, 37 (2007) 973-988). Після вдихання деякої кількості мікронізованої сполуки в межах обсягу даного винаходу зменшення запалення дихальних шляхів у легені підданих дії ОМА щурів Вгомл Могшау вимірювали яко зменшення еозинофілів у бронхоальвеолярному лаважі (ВАГ) порівняно із підданими дії, але необробленими щурами із застосуванням наступного протоколу. Як контрольну модель застосовували внутрішньотрахеально надлишкову дозу (2 " 300 мкг/кг) сполуки, яка є еталонною моделлю, будесоніду.

А. Групи тварин 74 тварин розділяли на 8 експериментальних груп та обробляли, як описано далі.

Група 1 (сольовий розчин/сольовий розчин/повітря), п-б - сенсибілізація за допомогою плацебо (сольовий розчин) у день 0 (51) та день 7 (52) та піддавання дії плацебо (сольовий розчин) у день 14 (Р1). Обробка -- кімнатне повітря.

Група 2 (ОМА/сольовий розчин/лактоза), п-8 - сенсибілізували в день 0 (51) та день 7 (52) за допомогою суміші АКОН)з/ОМА з подальшим піддаванням внутрішньотрахеально дії плацебо (сольовий розчин) у день 14 (Р1). Обробка - лактоза ОРІ.

Група З (ОМА/ОМА/лактоза), п-12 - сенсибілізували в день 0 (51) та день 7 (52) за допомогою суміші АКОН)з/ОМА з подальшим піддаванням дії ОМА внутрішньотрахеально в день 14 (РІ). Обробка - лактоза ОРІ.

Група 4 (ОМА/ОМА/приклад 35), п-10 - сенсибілізували в день 0 (51) та день 7 (52) за 60 допомогою суміші АКОН)з/ОМА з подальшим піддаванням дії ОМА внутрішньотрахеально в день

14 (Р1). Обробка - ОРІ; сполука з прикладу 35, цільова доза 0,03 мкг/кг

Група 5 (ОМА/ОМА/приклад 35), п-10 - сенсибілізували в день 0 (51) та день 7 (52) за допомогою суміші АКОН)з/ОМА з подальшим піддаванням дії ОМА внутрішньотрахеально в день 14 (Р1). Обробка - ОРІ; сполука з прикладу 35, цільова доза 0,3 мкг/кг

Група 6 (ОМА/ОМА/приклад 35), п-10 - сенсибілізували в день 0 (51) та день 7 (52) за допомогою суміші АКОН)з/ОМА з подальшим піддаванням дії ОМА внутрішньотрахеально в день 14 (Р1). Обробка - ОРІ; сполука з прикладу 35, цільова доза З мкг/кг

Група 7 (ОМА/ОМА/приклад 35), п-10 - сенсибілізували в день 0 (51) та день 7 (52) за допомогою суміші АКОН)з/ОМА з подальшим піддаванням дії ОМА внутрішньотрахеально в день 14 (РІ). Обробка - ОРІ; сполука з прикладу 35, цільова доза 30 мкг/кг

Група 8 (ОМА/ОМА/будесонід), п-8 - сенсибілізували в день 0 (51) та день 7 (52) за допомогою суміші АКОН)з/ОМА з подальшим піддаванням дії ОМА внутрішньотрахеально в день 14 (Р1). Обробка - будесонід (сполука, що є еталонною моделлю) внутрішньотрахеально при 2 х 300 мкг/кг, день 14, два рази на добу.

В. Експериментальна процедура

Перед початком першої сенсибілізації (51) записували вагу тіла (ВУМ) і всім щурам присвоювали хвостові мітки з ідентифікаційними номерами. ВУУ додатково записували перед 52 і перед моментом закінчення (015). Визначали ВАЇ усіх тварин. На момент закінчення виконавцю(-ям) (досліднику) був невідомий стан окремих щурів. і. Сенсибілізація

Щурам вводили підшкірно (5.с.) суміш ОМА/АКОН)»з (100 мкг ОМА: 100 мг оксиду алюмінію в 1 мл сольового розчину/щур) та вводили внутрішньочеревинно (і.р.) 0,5 мл/щур токсину В.

Репив5і5 (0,1 мкг/мл) у день 0 та день 7. Сенсибілізацію за допомогою плацебо проводили за допомогою 5.с. та і.р. введень ізотонічного сольового розчину в тому ж об'ємі та з тією самою стратегією. і. Введення сполук

Операційна процедура інгаляції сухого порошку (ОРІ)

Кожна система доставки складалася з інгаляційної камери з доставкою з обтіканням, утримувальних трубок для щурів і модифікованого механізму Райта для подачі порошку.

Зо Вимірювання концентрації аерозолю в інгаляційній камері для кожного рівня дози проводили шляхом відбору проб із фільтра на одному з інгаляційних отворів (АР40, 47 мм, Мійїроге). Були одержані різні дози сполуки з прикладу 35 шляхом варіювання часу дії під час підтримування концентрацій тестованої сполуки та потоку в камерах доставки постійними. Щурів із групи 2 та З піддавали дії лактози в утримувальній трубці (камери ВайеїІє). Цільові дози для інгаляційного введення (мкг/кг) розрахували з урахуванням тривалості дії, що становить 2-10 хвилин, і ваги тіла, що становить 250 ліхзастобуванням наступної формули:

Доза (мг/кг/доба) ВУ хіод де С - концентрація аерозолю (мкг/л). КМУ: хвилинний об'єм дихання (л/хв.) - 4,19 х ВУМ (г) 0,66/1000 (МеМайоп 1977), О - тривалість дії. ВМУ - Вага тіла (кг).

На основі результатів аналізу фільтра навантаження на легеню (доза на легеню) може бути розраховане згідно з формулою:

Доза на легеню - вдихувана доза " фракція, яка осіла в легені.

Внутрішньотрахеальне введення сполуки, яка є еталонною моделлю (будесоніду)

Щурів зважували за добу до піддавання дії ОМА. Під час піддавання дії щурів анестезували сумішшю на основі ізофлурану (повітря та 4 95 ізофлурану) в положенні лежачи на спині під кутом 30-40" і вливали разом із середовищем-носієм або сполукою. Таке внутрішньотрахеальне вливання проводили із застосуванням модифікованої металевої канюлі з болюсом на кінці.

Щурів поміщали у клітки в положення лежачи на спині головою вгору до опритомнення.

Еталонну сполуку вводили два рази на добу, де друге введення на добу виконували через 6 годин після першого введення на добу. Об'єм вливання: 0,25 мл/щур. ії. Піддавання дії (подразнення за допомогою ОМА)

За п'ять хвилин (5) до піддавання дії ОМА кров збирали (0,2 мл) з язикової вени та плазму (60 мкл/лунка) збирали на 96б-лунковий планшет із глибокими лунками. Подразнення відбувалося в день 14 (Р1) та виконувалося через 2 години після введення сполуки. Щурів анестезували сумішшю на основі ізофлурану (повітря та 4 95 ізофлурану), розміщали в положення лежачи на спині під кутом 30-40" та вливали разом з ізотонічним сольовим розчином або ОМА (0,1 мг/мл). Внутрішньотрахеальне вливання проводили із застосуванням модифікованої металевої канюлі з болюсом на кінці. Щурів поміщали у клітки в положення лежачи на спині головою вгору до опритомнення. Піддавання дії за допомогою плацебо проводили за допомогою внутрішньотрахеального вливання ізотонічного сольового розчину в такому ж об'ємі та з тією самою стратегією. Об'єм вливання: 0,25 мл/щур. їм. Закінчення та бронхоальвеолярний лаваж

Через 22 години після піддавання дії ОМА (Р!) щурів піддавали евтаназії шляхом внутрішньочеревинного введення 1 мл пентобарбіталу (50 мг/мл). Кров відбирали з м. Їїпдшиагі5 у покриті ЕОТА пробірки, центрифугували (Коїапіа 46Р, 480 х 9, 10 хв., 20 "С) та зразки плазми збирали на 2 х 96-лункові планшети з глибокими лунками (60 мкл/лунка), поміщали на суху кригу та утримували за не нижче ніж -70 "С для додаткового аналізу. Бронхоальвеолярний лаваж (ВАГ) проводили шляхом ручної перфузії цілої легені за допомогою РВ5. Після відкриття трахеї вводили поліетиленову трубку (РЕ120) та пришивали її хірургічною ниткою. Трубку приєднували до шприца, попередньо заповнювали за допомогою 4,2 мл РВ5 за кімнатної температури, повільно вводили в легеню та утримували 10 секунд у легені. Рідину повторно збирали шляхом повільного всмоктування у шприц. Дану процедуру проводили двічі. Кінцеву рідину ВАГ. переносили в тестову пробірку (4 мл, поліпропілен (РР)). Пробірки зі зразками ВАГ. зважували (із розрахунку, що 1 мл ВАЇРЕ відповідає 1 г). ВАЇ утримували на кризі до центрифугування (Коїапіа 46К, 300 х 9, 10 хв., 4 "С). Після центрифугування надосадову рідину розділяли на 4 х 96б-лункові планшети (0,1 мл/лунка), поміщали на суху кригу, зберігали та утримували за не нижче ніж -70 С до аналізу медіаторів. Потім клітинний осад повторно суспендували в 0,5 мл РВ5 та тримали на кризі до підрахунку клітин. Загальну кількість і різницю клітин рахували із застосуванням напівавтоматичного ЗМУ5МЕХ ХТ-1800і Меї (Бузтех,

Кобе, Японія) з регульованою програмою ВАЇгОМАЇ.

С. Результати

На основі аналізу фільтра можна одержати наступні дози в легені (мкг/кг ваги тіла) мікронізованої речовини з прикладу 35:

Група 4: 0,08,

Група 5: 0,11,

Група 6: 0,6,

Група 7: 4,76.

Результати представлені у вигляді стовпчастих діаграм із р-значеннями зверху,

Зо альтернативно незнач. означає незначний, ідо зменшення еозинофілів порівняно з необробленою групою З (ОМА/ОМА) кожної експериментальної групи на Фіг. 3.

Результати вказують на наступне. 1. Сполука з прикладу 35 забезпечувала зменшення еозинофілів у ВАГ. на 7 (незначно), 28 (незначно), 68 (р«0,01) та 61 95 (р«0,01) за доз у легені, що становлять 0,08, 0,11, 0,6 і 4,76 мкг/кг відповідно. 2. Подразнення за допомогою ОМА (група 3) значною мірою збільшувало кількість еозинофілів у ВАЇ. 3. Сполука з прикладу 35 значною мірою забезпечувала зменшення наявності еозинофілів залежно від дози з максимальним інгібуванням при 68 95 порівняно з контролем ОМА (група 3), і при цьому плато інгібування спостерігали за дози 0,6 мкг/кг. 4. Будесонід, сполука, що є еталонною моделлю, за надлишкової дози 2 " 300 мг/кг (група 8) демонстрував 97 95 інгібування еозинофілів у діапазоні, спостережуваному для даної моделі.

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

«110» АСТРАЗЕНЕКА АБ «1202 СЕЛЕКТИВНІ ІНГІБІТОРИ ЗАК1 «1302 200572-ЖМО-РСтТ «1405» 62/447,057 -141» 2017-01-17 «1602 2 «170» Раїепіййп версія 3.5 «2102 1 «2112 16 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» «223» Пептидні субстрати ЧАК-кіназ «400» 1 ув Гуз Ні ТИг Ар Азр Су Тут Меї Рго Меї Зег Рго Су Ма! Аа 1 5 10 15 «210» 2 «211» 14 «212» Білок

«213» Штучна послідовність «223» Пептидні субстрати ЗАК-кіназ «40025 2

Оу біш Сіц Ріо еп Туг Тер Зег РНе Рго Ага | ув | ув і ув 1 в) 10

Claims (24)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули: (І) кі Й т в муть ще Я (Ф) НМ НМ хх Кв их М и оо де кожен з К:, Вз та Ка окремо вибраний із водню та метилу; Вг вибраний із водню, метилу та -«СНгСН2ОН; п дорівнює 1 або 2; В5 вибраний із метилу, етилу та -СНгОВ;в; Ве вибраний із метилу, хлору та фтору; В; вибраний із метилу, етилу та циклопропілу; і Взв вибраний із метилу, етилу та бензилу; або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука за п. 1, де кожен з К/-Ва незалежно вибраний із водню та метилу.

3. Сполука за пп. 1-2, де всі з К:, Вз та Кл. являють собою водень.

4. Сполука за пп. 1-3, де Ко являє собою метил.

5. Сполука за п. 1, де Ко являє собою метил або -СНгОВ5в.

6. Сполука за пп. 1-5, де Кв являє собою метил.

7. Сполука за п. 1, де Кє являє собою метил або атом фтору.

8. Сполука за пп. 1-7, де Кє являє собою атом фтору.

9. Сполука за п. 1, де К7 являє собою метил.

10. Сполука за п. 1, яка характеризується структурою формули: (Іа)

Ка Аа То Му то (9) НМ НМ ее Ква й м зт звоте КО (в) де кожен з Ка, Вза та Кла окремо вибраний із водню та метилу; Вга вибраний із водню, метилу та -«СНгСН2ОН; п дорівнює 1 або 2; Ва вибраний із метилу, етилу та -СНгОВва; Вва вибраний із метилу, хлору та фтору; В;7а вибраний із метилу, етилу та циклопропілу; і Взва вибраний із метилу, етилу та бензилу; або її фармацевтично прийнятна сіль.

11. Сполука за п. 1, яка характеризується структурою формули: (ІБ) СНз С и т (в) НИ ни хх Квь й М зно вот КО в) де В5ь вибраний із метилу, етилу та -СНгОВквь; Веь вибраний із метилу, хлору та фтору; В?» вибраний із метилу, етилу та циклопропілу; і Ввь вибраний із метилу, етилу та бензилу; або її фармацевтично прийнятна сіль.

12. Сполука за п. 1, вибрана з: (8)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4- (2-гідроксіетил)піперазин-1-іл)пропанаміду; (8)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніламіно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4- метилпіперазин-1-іл)пропанаміду; (8!)-М-(3-(2-(3-(етилсульфоніл)-2-фторфеніламіно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4- метилпіперазин-1-іл)пропанаміду; (8!)-М-(3-(2-(3--(циклопропілсульфоніл)-2-фторфеніламіно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)- Зо 2-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропанаміду; (А)-М-(3-(5-хлор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4- метилпіперазин-1-іл)пропанаміду; (5)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)-2-(4-

метилпіперазин-1-іл)пропанаміду;

(8)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-

((35,55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)/пропанаміду;

(8!)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2- ((35,55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)/пропанаміду;

(8)-2-(35,55)-3,5-диметилпіперазин- 1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-

метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)/пропанаміду;

(5)-2-(35,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-

метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)/пропанаміду;

(п)-2-(35,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)упропанаміду; (5)-2-((35,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)упропанаміду; (5)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)-2-(4-

метилпіперазин-1-іл)бутанаміду; (8)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4- метилпіперазин-1-іл)бутанаміду; (5)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)-3- метокси-2-(4-метилпіперазин-1-іл)пропанаміду;

(8)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- метокси-2-(4-метилпіперазин-1-іл)пропанаміду; (8!)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4- метил-1,4-діазепан-1-іл)бутанаміду; (5)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4-

метил-1,4-діазепан-1-іл)бутанаміду; (5)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)-2- ((35,55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)бутанаміду; (8)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2- ((35,55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)бутанаміду;

Зо (5)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)-3- метокси-2-((35,55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)пропанаміду; (8)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- метокси-2-((35,55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)пропанаміду; (5)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-

((35,55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)бутанаміду; (8)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2- (піперазин-1-іл)/упропанаміду; (5)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)-2- (піперазин-1-іл)/упропанаміду;

(81)-2-(З3Н,5Н)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)бутанаміду; (5)-2-(ЗА,5Н)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3--(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)бутанаміду; (5)-2-(ЗА,5Н)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3--(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-

метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3-метоксипропанаміду; (81)-2-(З3Н,5Н)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3-метоксипропанаміду; (5)-2-(38,58)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)бутанаміду;

(Н)-2-(3Н,5Н8)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)бутанаміду; (5)-2-(38,58)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3-метоксипропанаміду; (Н)-2-(3Н,5Н8)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-

(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3-метоксипропанаміду; (5)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- метокси-2-(4-метилпіперазин-1-іл)пропанаміду; (8!)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- метокси-2-(4-метилпіперазин-1-іл)пропанаміду;

бо (5)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)-2-(4-

метил-1,4-діазепан-1-іл)бутанаміду; (8)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4- метил-1,4-діазепан-1-іл)бутанаміду; (8!)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4- метилпіперазин-1-іл)бутанаміду; (5)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4- метилпіперазин-1-іл)бутанаміду; (5)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- метокси-2-((35,55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)пропанаміду;

(8!)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- метокси-2-((35,55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)пропанаміду; (8)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- метокси-2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)/пропанаміду; (5)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)-3-

метокси-2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)/пропанаміду; (5)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- метокси-2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)/пропанаміду; (8!)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- метокси-2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)/пропанаміду;

(8!)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-2-(4- метил-1,4-діазепан-1-іл)/упропанаміду; (5)-2-(8)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)/пропанаміду; (8!)-2-(Н)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-

метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)/пропанаміду; (Н)-2-(В)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1Н-індол-7-іл)упропанаміду; (5)-2-(8)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)бутанаміду;

Зо (8!)-2-(Н)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)бутанаміду;

(5)-2-(8)-2,4-диметилпіперазин- 1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)бутанаміду; (Н)-2-(В)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-

(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)бутанаміду; (5)-2-(8)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3-метоксипропанаміду; (8!)-2-(Н)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3-метоксипропанаміду;

(5)-2-(8)-2,4-диметилпіперазин- 1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3-метоксипропанаміду; (Н)-2-(В)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3-метоксипропанаміду; (8)-2-(5)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-

метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)/пропанаміду; (5)-2-(5)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3--(«метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)/пропанаміду; (8)-2-(5)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)бутанаміду;

(5)-2-(5)-2,4-диметилпіперазин-1-іл)-М-(3-(2-(2-фтор-3--(«метилсульфоніл)феніл)аміно)-5- метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)бутанаміду; (А)-3-етокси-М-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1Н-індол- 7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропанаміду; (А)-3-етокси-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-

іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропанаміду; (8)-3-(бензилокси)-М-(3-(2-(2-фтор-3--(метилсульфоніл)феніл)аміно)-о-метилпіримідин-4-іл)-1 Н- індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропанаміду; (5)-3-(бензилокси)-ІМ-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-5-метилпіримідин-4-іл)-1 Н- індол-7-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропанаміду;

бо (8!)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3-

метокси-2-(піперазин-1-іл)/пропанаміду; (5)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3- метокси-2-(піперазин-1-іл)/пропанаміду; або її фармацевтично прийнятна сіль.

13. Сполука за п. 1, яка є (К)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніламіно)піримідин- 4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3-метокси-2-(4-метилпіперазин-1-ілупропанамідом, або її фармацевтично прийнятна сіль.

14. Сполука за п. 1, яка є (К)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніламіно)піримідин- 4-іл)-!Н-індол-7-іл)-3-метокси-2-(4-метилпіперазин-1-іл)упропанамідом.

15. Сполука за п.1, яка є фармацевтично прийнятною сіллю (К)-М-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-іл)-3-метокси-2-(4-метилпіперазин-1- іл)упропанаміду.

16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятні розріджувач, допоміжну речовину або носій.

17. Спосіб лікування, пов'язаного з "АК! порушення у суб'єкта, який передбачає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятної солі.

18. Спосіб за п.17, де пов'язане з ЧАК! порушення, вибране з діабету 1 типу, вовчака, розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, псоріазу, астми, атопічного дерматиту, автоїмунних порушень щитоподібної залози, виразкового коліту, хвороби Крона та гніздової алопеції.

19. Застосування сполуки за пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятної солі для лікування, пов'язаного з "АКТ порушення.

20. Застосування за п. 19, де пов'язане з ЗАК1 порушення вибране з діабету 1 типу, вовчака, розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, псоріазу, астми, атопічного дерматиту, автоїмунних порушень щитоподібної залози, виразкового коліту, хвороби Крона та гніздової алопеції.

21. Застосування сполуки за пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату для лікування, пов'язаного з ХАКІ порушення.

22. Застосування за п. 21, де пов'язане з "АК1 порушення, вибране з діабету 1 типу, вовчака, розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, псоріазу, астми, атопічного дерматиту, автоїмунних порушень щитоподібної залози, виразкового коліту, хвороби Крона та гніздової алопеції. Зо

23. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп.1-15 або її фармацевтично прийнятну сіль для лікування, пов'язаного з АКТ порушення.

24. Фармацевтична композиція за п. 23, де пов'язане з "АКТ порушення, вибране з діабету 1 типу, вовчака, розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, псоріазу, астми, атопічного дерматиту, аутоїмунних порушень щитоподібної залози, виразкового коліту, хвороби Крона та гніздової алопеції. Тянульсн Уч ЕЕ у й : : Ї ; Е шк жк: З з їс їв о 45 са Положення Г2вВі(міль (Сл)

Фіг. 1

! Показник росту валосся : ЇХ кекс АВК В В п ! а ! іо ! ад і пн нн М ІНН нин їх : 2 х і и - «кг ПН АННА НААН Кауства : рої : В Завершення - що їх ї я сеї ун ! : т цк В з-кратне пІдННнНКнННяЯ пн ! : Її 5-кратне підвищення дози ! СВ нення и в в пн вин пи пи нині ний ! ! З 3 г з 4 5 5 х ва З 18 15. 12 ! : Тижні дослідження

Фіг. 2 Еозннофілн в ВАЇ. 4 воші незнач. незнач. вд воді в - 2 | о. : Е ХК Е КУ ЗХ ш ш"ш

1. ш щ

І . чі... хх Е О щ Трупаії БГрупао Брупа? БрупаЗ Груна? рупаб Їрупа7 іруппи Об мкг О і мкркк Обомві кг о З Бмкт кро Будесонід ЗМКмкткк б

Фіг. З