JP6986086B2 - Jak1選択的阻害剤 - Google Patents
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Description
R1、R3、及びR4は、それぞれ個別に、水素及びメチルから選択され;
R2は、水素、メチル、及び−CH2CH2OHから選択され;
nは、1又は2であり;
R5は、メチル、エチル、及び−CH2OR8から選択され;
R6は、メチル、塩素、及びフッ素から選択され;
R7は、メチル、エチル、及びシクロプロピルから選択され;且つ
R8は、メチル、エチル、及びベンジルから選択される);
又はその薬学的に許容できる塩が本明細書に提供される。
一実施形態において、式(I)の化合物:
R1、R3、及びR4は、それぞれ個別に、水素及びメチルから選択され;
R2は、水素、メチル、及び−CH2CH2OHから選択され;
nは、1又は2であり;
R5は、メチル、エチル、及び−CH2OR8から選択され;
R6は、メチル、塩素、及びフッ素から選択され;
R7は、メチル、エチル、及びシクロプロピルから選択され;且つ
R8は、メチル、エチル、及びベンジルから選択される);
又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
R1a、R3a、及びR4aは、それぞれ個別に、水素及びメチルから選択され;
R2aは、水素、メチル、及び−CH2CH2OHから選択され;
nは、1又は2であり;
R5aは、メチル、エチル、及び−CH2OR8aから選択され;
R6aは、メチル、塩素、及びフッ素から選択され;
R7aは、メチル、エチル、及びシクロプロピルから選択され;且つ
R8aは、メチル、エチル、及びベンジルから選択される);
又はその薬学的に許容できる塩である。
R5bは、メチル、エチル、及び−CH2OR8bから選択され;
R6bは、メチル、塩素、及びフッ素から選択され;
R7bは、メチル、エチル、及びシクロプロピルから選択され;且つ
R8bは、メチル、エチル、及びベンジルから選択される);
又はその薬学的に許容できる塩である。
本開示は、少なくとも一実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、又は表1の化合物、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物を含む。
式(I)、(Ia)、(Ib)、又は表1の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、例えば以下で例示される試験に示され得る通り、JAK1キナーゼ、及びJAK1キナーゼに関連する結合タンパク質活性を阻害することができ、したがって、そのような阻害が望まれ、且つ/又は要求される病態の治療に有用であり得る。そのため、式(I)、(Ia)、(Ib)、又は表1の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、JAK1キナーゼが阻害若しくは減少することが望まれ、且つ/若しくはそれが要求される病態、又はいくつかの実施形態において、JAK1キナーゼに関連するタンパク質活性が阻害若しくは減少することが望まれ、且つ/若しくはそれが要求される病態の治療に有用であり得る。このため、式(I)、(Ia)、(Ib)、又は表1の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、JAK1キナーゼの阻害から利益を得ることができる疾患、例えば呼吸器疾患/障害及び/又は炎症及び/又は炎症性成分を有する疾患の治療に有用であることが予測される。
工程1
NaOH(599g、14986.55mmol)の水(1500mL)溶液を、25℃のDCM(3000mL)中の7−ニトロ−1H−インドール(243g、1498.65mmol)と硫酸水素テトラブチルアンモニウム(50.9g、149.87mmol)の撹拌されている混合物に5分の時間をかけて空気下で加えた。生じた混合物を25℃で20分間撹拌した。4−メチルフェニルスルホニルクロリド(371g、1948.25mmol)を空気下で加え、生じた混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物をDCM(2000mL)で希釈し、水(2×500mL)、10%K2CO3水溶液(2×500mL)、及び1M HCl(2×500mL)、及び飽和NaCl(2×500mL)で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。およそ200mLのDCMが残されたときに、EtOAc(500mL)を加えた。溶媒を減圧下で除去した。およそ200mLのEtOAcが残されたときに、MTBE(1000mL)を加えた。沈殿物をろ過により回収し、MTBE(1000mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると、7−ニトロ−1−トシル−1H−インドール(402g、85%)を白色の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.39(s,3H),7.09(d,1H),7.40−7.55(m,3H),7.75−7.85(m,3H),7.95−8.00(m,1H),8.06(d,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=317.
臭素(81mL、1580mmol)を、80℃のCCl4(1000mL)中の7−ニトロ−1−トシル−1H−インドール(50g、158mmol)に滴加した。生じた溶液を80℃で6時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣をEtOAcで洗浄すると、3−ブロモ−7−ニトロ−1−トシル−1H−インドール(53g、85%)を茶色の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.41(s,3H),7.55−7.62(m,2H),7.57(t,1H),7.85−7.92(m,3H),7.96(d,1H),8.49(s,1H).
m/z(ES−),[M−H]+=393.
3−ブロモ−7−ニトロ−1−トシル−1H−インドール(200g、506mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(193g、759mmol)、酢酸カリウム(99g、1012mmol)、及びPdCl2(dppf)(18.5g、25.3mmol)の1,4−ジオキサン(1500mL)溶液を窒素で3回脱気し、反応混合物を90℃で8時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。固体を水で処理し、ろ過し、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させると、7−ニトロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドール(150g、67%)を灰色の固体として与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.41(s,12H),2.47(s,3H),7.38−7.43(m,3H),7.66(d,1H),7.87(d,2H),8.24(s,1H),8.29 −8.32(d,1H). m/z(ES+),[M+H]+=443.
7−ニトロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドール、中間体1(50g、113mmol)を、コンデンサー及び窒素入口を備えた1L反応器に入れた。2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(24g、147mmol)及び2−メチルテトラヒドロフラン(200mL、4体積)を反応器に加えた。炭酸カリウム(46.9g、339mmol)の水(10mL、2体積)溶液を脱気し、N2でバックフィルし、反応混合物に加えた。反応器を脱気し、バックフィルし(3×N2)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物(4.62g、5.65mmol)を反応混合物に加え、脱気し、N2で再びバックフィルし(3×)、次いで、反応物をゆっくりと60℃に加熱した。30分後、沈殿物が形成した。反応物を1時間撹拌し、反応器温度を25℃に設定した。30分の冷却後に、内部温度は42℃であり、ヘプタン(1体積)を加えた。次いで、反応器温度を+5℃に設定した。20℃で水(4体積)を加え、冷却を+5℃に1時間にわたり継続し、次いで2時間撹拌した。反応混合物をブフナー漏斗でろ過し、固体を水(4体積)及びEtOAc(2体積)で洗浄すると、薄黄色の固体を与え、それを窒素流下で乾燥させた。固体をEtOAc(1体積)中で撹拌し、ろ過し、生じた固体を真空下で乾燥させると、(42.8g)を与えた。母液を合わせ、真空中で蒸発させると、(20g)を与えた。ヘプタン中にスラリー化した700gのシリカをカラム(10×300mm)に充填した。固体をDCMに溶解させ、合わせて、カラムにロードした。DCMの完全な溶離の後、カラムをヘプタン中20%EtOAc、それに続いてヘプタン中20〜50%EtOAcの勾配で溶出させた。所望の化合物を合わせ、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘプタン中50%EtOAc(0.5体積)にスラリー化し、ろ過し、窒素の流れの下で乾燥させると、3−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−ニトロ−1−トシル−1H−インドール(35.6g、71%)を固体として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.40(s,3H),2.44(s,3H),7.54(d,2H),7.61(t,1H),7.91(d,2H),7.95−8.04(m,1H),8.40(dd,1H),8.62(s,1H),8.79(s,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=442.9.
3−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−ニトロ−1−トシル−1H−インドール、中間体2(2.477g、5.59mmol)を、1,4−ジオキサン/水(2:1)(75mL)に溶解させ、3.8M水酸化ナトリウム(22mL、83.9mmol)を加えた。生じた反応混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、2M HClの添加により中和した。形成した固体をろ去し、EtOAc、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、3−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−ニトロ−1H−インドール(1.894g、117%(湿潤))を固体として与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.52(s,3H),7.47(t,1H),8.20(d,1H),8.25(d,1H),8.63(s,1H),8.90(d,1H),12.66(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=289.2.
工程1
PdCl2(dppf)*CH2Cl2(0.554g、0.68mmol)を、25℃のTHF/水(4:1)(75mL)中の7−ニトロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドール、中間体1(3.00g、6.78mmol)、2,4,5−トリクロロピリミジン(1.617g、8.82mmol)及びK2CO3(2.81g、20.35mmol)に窒素下で加えた。生じた混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、EtOAc(150mL)で希釈し、ブライン(150mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、移動相として石油エーテル中8〜30%EtOAcの勾配を利用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリルから結晶化させると、1−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−7−ニトロ−1H−インドール(1.43g、43.4%)を白色の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.42(s,3H),7.52(d,2H),7.66(t,1H),7.91−8.14(m,3H),8.52(dd,1H),8.90(s,1H),9.08(s,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=463.
NaOH(2.202g、55.05mmol)の水(30mL)溶液を、25℃の1,4−ジオキサン(30mL)中の3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−7−ニトロ−1−トシル−1H−インドール(1.7g、3.67mmol)の撹拌されている懸濁液に加えた。生じた混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させると、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−7−ニトロ−1H−インドール、(0.500g、44.1%)を黄色の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.34(t,1H),8.06(dd,1H),8.67(s,1H),8.78(s,1H),8.87(dd,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=309.
工程1
ヨウ化銅(I)(1.002g、5.26mmol)を、25℃の1,4−ジオキサン(10mL)中の3−ブロモ−2−フルオロアニリン(5g、26.31mmol)、N1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(0.464g、5.26mmol)、及びヨウ化ナトリウム(7.89g、52.63mmol)に、1分の時間にわたり、窒素下で一度に加えた。生じた懸濁液を110℃で1日撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、移動相として石油エーテル中5〜30%EtOAcの勾配を利用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを真空中で蒸発させると、2−フルオロ−3−ヨードアニリン(5.00g、80%)を茶色の油として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 5.32(bs,2H),6.59−6.83(m,2H),6.83−6.93(m,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=238.
ヨウ化銅(I)(0.402g、2.11mmol)を、DMSO(20mL)中の2−フルオロ−3−ヨードアニリン(5.00g、21.10mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(3.23g、31.64mmol)、N1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(0.558g、6.33mmol)に窒素下で加えた。生じた懸濁液を95℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を利用して分取TLCにより精製すると、2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)アニリン(3.20g、80%)を無色の油として与え、それは静置すると固化した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.20(s,3H),3.96(bs,2H),6.97−7.13(m,2H),7.20−7.31(m,1H).m/z(ES+),[M+H]+=190.
リチウムジイソプロピルアミド(17.14mL、34.29mmol)を、−78℃のTHF(250mL)中の1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(5.00g、28.57mmol)に、10分の時間にわたり、窒素下で滴加した。生じた混合物を−78℃で60分間撹拌した。1,2−ジエチルジスルファン(5.20g、42.54mmol)を20分にわたり滴加した。生じた混合物を−78℃で60分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、溶離液としてペンタン中0〜10%EtOAcの勾配を利用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを真空中で蒸発させると、(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)(エチル)スルファン(5.27g、78%)を無色の油として与えた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.32(t,3H),2.95(q,2H),6.90−7.04(m,1H),7.22−7.34(m,1H),7.35−7.47(m,1H).
(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)(エチル)スルファン、中間体(4.14g、17.61mmol)を、25℃の1,4−ジオキサン(80mL)中のシクロヘキサン−1,2−ジアミン(6.03g、52.82mmol)、リン酸、カリウム塩(3.74g、17.61mmol)、ヨウ化銅(I)(8.38g、44.02mmol)、及びtert−ブチルカルバマート(10.31g、88.04mmol)に窒素下で一度に加えた。生じた混合物を100℃で6時間撹拌し、次いで室温に放冷した。反応混合物をろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ペンタン中0〜10%EtOAcの勾配を利用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを真空中で蒸発させると、tert−ブチル(3−(エチルチオ)−2−フルオロフェニル)カルバマート(1.412g、29.6%)を黄色の油として与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.31(t,3H),1.55(s,9H),2.94(q,2H),6.73(bs,1H),6.91−7.19(m,2H),7.92−8.05(m,1H).
tert−ブチル(3−(エチルチオ)−2−フルオロフェニル)カルバマート、中間体(1.4g、5.16mmol)を、0℃のDCM(15mL)中の3−クロロベンゼン−1−カルボペルオキシ酸(2.67g、15.48mmol)に窒素下で一度に加えた。生じた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、ろ過し、飽和NaHCO3(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、石油エーテル/EtOAc(3:1)で展開させて分取TLCにより精製すると、tert−ブチル(3−(エチルスルホニル)−2−フルオロフェニル)カルバマート、(1.650g、105%)を黄色の油として与えた。m/z(ES−)、[M−H]+=302。
2,2,2−トリフルオロ酢酸(10.0g、87.70mmol)を、20℃のDCM(20mL)中のtert−ブチル(3−(エチルスルホニル)−2−フルオロフェニル)カルバマート、中間体9(1.65g、5.44mmol)に加えた。生じた混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、DCM(50mL)に再溶解させ、飽和NaHCO3(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させると、3−(エチルスルホニル)−2−フルオロアニリン(0.786g、71.1%)を黄色の油として与えた。
1H NMR δ(CDCl3,400MHz)δ 1.32(t,3H),3.32(q,2H),3.60−4.10(bs,2H),7.00−7.17(m,2H),7.17−7.34(m,1H).m/z(ES+),[M+H]+=204.
工程1
3−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−ニトロ−1−トシル−1H−インドール、中間体2(20.0g、45.16mmol)、2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)アニリン塩酸塩、中間体5(11.2g、49.68mmol)、炭酸セシウム30.9g、94.8mmol)、Pd2(dba)3(4.14g、4.52mmol)、及び2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミン(3.55g、9.03mmol)を、窒素下で1L反応器に入れた。2−メチルテトラヒドロフラン(200mL)及び水(100mL)を室温で加えた。反応物を脱気し、N2(3×)でバックフィルし、次いで72.5℃(Tr=80℃)に加熱し、4時間撹拌した(3時間後に茶色の沈殿物が形成した)。ヘプタン(400mL、20体積)を加え、加熱を停止し、反応物を30分かけて17℃に冷却した。沈殿物を10分間撹拌し、次いでブフナー漏斗でろ過した。フィルターケーキを、水(2体積×3)、EtOAc/ヘプタン(1:2)(3体積×3)で洗浄し、次いで真空/窒素下で乾燥させると、N−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)−5−メチル−4−(7−ニトロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(25.93g、96%)を茶色の固体として与えた。さらに精製せずに続けた。m/z(ES+),[M+H]+=596.2.
1L反応器に、3−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−ニトロ−1−トシル−1H−インドール(27.0g、45.3mmol)を室温で入れ、2−メチルテトラヒドロフラン(250mL)及び3.8M NaOH(水溶液)(250mL)を加えると、茶色の不溶性の混合物を与えた。混合物を85℃に加熱し、一晩撹拌した。ヘプタン(10体積)を反応混合物に入れ、40分かけて17℃に冷却し、30分間撹拌した。固体をブフナー漏斗によりろ過し、フィルターケーキを水(3×40mL)で洗浄した。水性洗浄液のpH:pH紙により10〜11。40mLの水をフィルターケーキに入れ、0.5N HClによりpHを7に調整しながらスラリー化した。固体を再びブフナー漏斗によりろ過し、水(50mL)で洗浄し、窒素/真空下で20分間乾燥させ、次いでヘプタン/EtOAc(4×40mL)で洗浄した。(LCMSによる45%の未反応の出発物質、化合物を再び同じ条件下で反応させた)。固体を1L反応器に入れ、2−メチルテトラヒドロフラン(250mL)及び3.8M NaOH(水溶液)(250mL)を加えると、茶色の不溶性の混合物を与えた。混合物を85℃に加熱し、一晩撹拌した。ヘプタン(10体積)を反応混合物に入れ、40分かけて17℃に冷却し、30分間撹拌した。固体をブフナー漏斗によりろ過し、フィルターケーキを水(3×40mL)で洗浄した。水性洗浄液のpH:pH紙により10〜11。40mLの水をフィルターケーキに入れ、0.5N HClによりpHを7に調整しながらスラリー化した。固体を再びブフナー漏斗によりろ過し、水(50mL)で洗浄し、窒素/真空下で20分間乾燥させ、次いでヘプタン/EtOAc(4×40mL)で洗浄し、乾燥させると、N−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)−5−メチル−4−(7−ニトロ−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(20.0g、100%)を与えた。
m/z(ES+),[M+H]+=442.1.
N−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)−5−メチル−4−(7−ニトロ−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(11.0g、24.9mmol)を1L反応器に入れ、2−メチルテトラヒドロフラン/EtOH(2:1)(330mL)を加えた。反応器を80℃に加熱し、溶解性のために10分間撹拌し、次いでゆっくりと30℃に冷却した。10%Pd−C(2.00g、24.9mmol、50%湿潤)及びギ酸アンモニウム(9.43g、149.5mmol)の水(10mL)溶液(吸熱性)を、室温で窒素下で加えた。反応混合物をゆっくりと80℃に加熱し、15分間撹拌した。次いで、それを40〜50℃に放冷し、ブフナー漏斗で窒素下でろ過し(注意(causion))、ケーキを熱THF/EtOH(1:1)(50mL)で洗浄し、ろ液を濃縮し、DCM(50mL)と共に真空中で同時蒸発させると、3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン10.0g、98%)を茶色の固体として与えた。
m/z(ES+),[M+H]+=412.4.
Pd2(dba)3(159mg、0.17mmol)及び2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミン(136mg、0.35mmol)を、23℃のDMF(15mL)中の3−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−ニトロ−1H−インドール、中間体3(500mg、1.73mmol)、3−(エチルスルホニル)−2−フルオロアニリン、中間体(352mg、1.73mmol)、及び炭酸セシウム(1693mg、5.20mmol)に窒素下で加えた。生じた溶液を80℃で3時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を真空中で蒸発させると、N−(3−(エチルスルホニル)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−4−(7−ニトロ−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミンを(1.22g、155%)黒ずんだ固体として与えた。さらに精製せずに使用した。m/z(ES+),[M+H]+=456.
MeOH/THF/水(1:1:1)(75mL)中のN−(3−(エチルスルホニル)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−4−(7−ニトロ−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン、中間体(1.406g、3.09mmol)、塩化アンモニウム(0.991g、18.52mmol)、及び鉄(1.034g、18.52mmol)を、60℃で3時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。DCM/MeOH(10:1)を溶離液として使用して、残渣を分取TLCにより精製すると、3−(2−((3−(エチルスルホニル)−2−フルオロフェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン(0.600g、46%)を茶色の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.11(t,3H),2.37(s,3H),3.33(q,2H),5.12(bs,2H),6.39(d,1H),6.74(t,1H),7.38(t,1H),7.44−7.66(m,2H),7.94(d,1H),8.25(s,1H),8.34(t,1H),9.03(s,1H),11.34(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=426.
工程1
炭酸カリウム(40.9mL、678.28mmol)の溶液を、温度計及び窒素入口を備えた1L反応器に入れた。混合物を3回N2により室温で(23℃)脱気した。7−ニトロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドール、中間体1(100g、226.09mmol)、2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(49.1g、293.92mmol)、及びメチルTHF(1000mL)を加え、10分間室温で撹拌した。生じた混合物を窒素により3回脱気した。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物(9.23g、11.30mmol)を反応混合物に加え、生じた混合物を脱気して再びバックフィルし(3×N2)、23℃で一晩撹拌すると黄色の沈殿物を与えた。ヘプタン(500mL)を反応混合物に室温で入れ、10分間撹拌した。次いで撹拌を停止し、沈殿物を沈降させた。反応混合物を5℃に冷却し、1時間撹拌した。沈殿物をガラス漏斗に通してろ過し、水が中性pHに達するまで(13体積、置換洗浄、1.3L)水で洗浄した。次いで、フィルターケーキを室温のEtOAc/ヘプタン混合物(1:1)(5×2体積、1L)で、ヘプタン(2×200mL、2×2体積)で洗浄し、固体を35℃で真空下で一晩乾燥させると、3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−7−ニトロ−1−トシル−1H−インドールを与えた(97g、89%有効収率)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.41(s,3H),7.51(d,2H),7.69(t,1H),7.95(d,2H),8.01(dd,1H),8.75(d,1H),8.81(dd,1H),9.01(d,1H).m/z(ES+),[M+H]+=447.2.
3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−7−ニトロ−1−トシル−1H−インドール(89.5g、200.30mmol)、2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)アニリン塩酸塩、中間体5(54.2g、240.36mmol)、Pd2(dba)3(9.17g、10.01mmol)、及び2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミン(7.88g、20.03mmol)を、2L反応器に窒素下で加えた。脱気された2−2−メチルテトラヒドロフラン(1000mL)及び炭酸セシウム(137g、420.62mmol)の水(450mL)溶液を室温で加え、反応混合物を脱気した(×7)。次いで、反応物を72.6℃に加熱し、次いで一晩撹拌した。反応物を4〜5℃に冷却し、少なくとも30分間撹拌した。固体をブフナー漏斗でろ過し、冷2−2−メチルテトラヒドロフラン(300mL、3体積)、水(3×300mL、3体積)、及びEtOAc/ヘプタン混合物(1:2)(3×300mL、3体積)で洗浄し、真空下40℃で乾燥させると、5−フルオロ−N−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(7−ニトロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(77.89g、65%有効収率)を茶色の固体として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.56−2.64(m,3H),3.42(d,3H),7.52−7.64(m,4H),7.73(t,1H),7.98−8.09(m,3H),8.22(t,1H),8.71(s,1H),8.79(d,1H),8.94(d,1H),9.89(s,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=600.2.
5−フルオロ−N−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(7−ニトロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(97.7g、129.87mmol)を、5L反応器に室温で入れた。THF(100mL)と3.8M NaOH(水溶液)(1000mL)の混合物を加えると、茶色の不溶性の混合物を与えた。混合物を還流しながら75℃に加熱し、週末にわたり撹拌した。THF(10体積)及びヘプタン(10体積)を反応混合物に入れた。次いで、それを40分かけて17℃に放冷し、60分間撹拌し、固体をブフナー漏斗でろ過した。フィルターケーキを1Mサイティック酸(citic acid)(500mL、pH中性まで)、水(5×300mL、pH中性まで)で洗浄し、それに続いてヘプタン/EtOAc(4×400mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥させると、5−フルオロ−N−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(7−ニトロ−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(55.0g、95%)を与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.27−3.38(m,3H),7.30(t,1H),7.47(t,1H),7.64(t,1H),8.11−8.29(m,3H),8.52(d,1H),8.98(d,1H),9.60(s,1H),12.57(s,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=446.2.
室温及び窒素下のTHF/EtOH(2:1)(600mL)中の5−フルオロ−N−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(7−ニトロ−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(59.5g、123.5mmol、92.5重量%)の撹拌されている懸濁液に、10%Pd/C(12.0g、123.5mmol、50%湿潤)及びギ酸アンモニウム(46.8g、741.4mmol)の水(50mL)溶液を加えた。反応混合物をゆっくりと70℃に加熱し、30分間撹拌した。12gの活性炭を加え、混合物を15分間撹拌した。反応混合物を40℃に冷却し、ブフナー漏斗(紙)で窒素下でろ過した。フィルターケーキをTHF/EtOH(160mL)で洗浄した。ろ液を4体積に濃縮し、生じたスラリーを室温に冷却し、窒素下でろ過した。固体を、水(2体積)、エタノール(2体積)で洗浄し、窒素/真空下で40℃で乾燥させると、3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン(44.3g、86%)を薄茶色の固体として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.28(s,3H),5.20(bs,2H),6.43(dd,1H),6.78(t,1H),7.44(t,1H),7.57−7.63(m,1H),7.66(d,1H),8.09−8.25(m,2H),8.38(d,1H),9.34(s,1H),11.57(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=416.3.
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)(1.32g、33.10mmol)を、0℃の無水THF(150mL)中の3−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−ニトロ−1H−インドール、中間体3(6.37g、22.07mmol)の撹拌している(stirring)黄色の懸濁液に少量ずつ加えた。25分間の撹拌後(ガス発生の停止)(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(4.10mL、23.17mmol)を迅速に滴加した。5分後、冷却浴を外し、反応物を周囲温度で1.5時間撹拌したままにした。追加の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)(130mg、3.3mmol)及び(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.4mL、2.3mmol)を加えた。反応物をさらに40分間撹拌し、次いで飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、薄黄色の混合物をEt2Oで希釈した。層を分離し、水層をEt2O(×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解させ、120gカラムを使用して自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中5%EtOAcで3分間、それに続いて25分かけてヘキサン中5〜45%EtOAcの勾配を移動相として使用した。波長254nmを利用して生成物を回収すると、3−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール(9.21g、100%)を黄色の固体として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ −0.16(s,9H)0.60−0.73(m,2H)2.51−2.52(m,3H)3.11−3.22(m,2H)5.72(s,2H)7.48(t,1H)7.94(d,1H)8.57(s,1H)8.64(s,1H)8.84(d,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=419.2.
工程1
炭酸セシウム(2.333g、7.16mmol)を、25℃のDMF(20mL)中の3−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール、中間体19(1.0g、2.39mmol)、2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)アニリン、中間体5(0.542g、2.86mmol)、Pd2(dba)3(0.219g、0.24mmol)、及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)−ビフェニル(Davephos)(0.188g、0.48mmol)に窒素下で加えた。生じた混合物を80℃で3時間撹拌し、室温に放冷した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)、及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、移動相として石油エーテル中5〜60%EtOAcの勾配を利用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを真空中で蒸発させると、N−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)−5−メチル−4−(7−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(0.940g、69%)を黄色の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ −0.08(s,9H),0.74−0.87(m,2H),2.44(s,3H),3.22−3.38(m,5H),5.67(s,2H),7.21−7.33(m,2H),7.42(s,1H),7.48−7.60(m,1H),7.72(s,1H),7.89(d,1H),8.39(s,1H),8.62(d,1H),8.89(t,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=572.2.
N−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)−5−メチル−4−(7−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(2.76g、4.83mmol)、鉄(11.59g、207.59mmol)、及びアンモニウム塩酸塩(ammonium hydrochloride)(11.10g、207.59mmol)を、MeOH/THF/水(1:1:1)(120mL)に溶解させ、70℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した。固体をろ去し、ろ液を水(200mL)に注ぎ、DCM(8×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通してろ過し、真空中で蒸発させると、3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−アミン(2.52g、96%)を橙色のゴムとして与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ −0.05(s,9H),0.87−0.93(m,2H),2.37(s,3H),3.22(s,3H),3.56−3.65(m,2H),5.05(s,2H),5.73(s,2H),6.53(d,1H),6.78(t,1H),7.38(t,1H),7.53(d,1H),7.58(d,1H),8.03(s,1H),8.28(d,2H),9.13(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=542.3.
DIPEA(0.679mL、3.89mmol)を、25℃のDMF(3mL)中の3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン、中間体(200mg、0.49mmol)及び(S)−2−ブロモプロパン酸(149mg、0.97mmol)に一度に加えた。生じた溶液を−40℃に冷却し、1−プロパンホスホン酸環状無水物(619mg、0.97mmol)を−40℃で滴加し、撹拌を30分間続けた。反応混合物をDCM(25mL)で希釈し、ブライン(2×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、溶離液としてMeOH/DCM(1:20)を使用して分取TLCにより精製すると、(S)−2−ブロモ−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド、(224mg、84%)を茶色の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.86(d,3H),2.42(s,3H),3.26(s,3H),4.78−4.90(m,1H),7.01(t,1H),7.38−7.52(m,2H),7.57(t,1H),8.09(d,1H),8.18(d,1H),8.25−8.34(m,2H),9.21(s,1H),10.20(s,1H),11.37(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=546.
工程1
(S)−メチル2−ヒドロキシプロパノアート(250g、2.40mol)、DCM(1500mL)、及び2,6−ジメチルピリジン(656.7g、6.13mol)を3000mL四つ口丸底フラスコに配置し、混合物を−78℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(630g、2.23mol)を、撹拌しながら−78℃で滴加し、次いで、生じた溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(1000mL)で希釈し、1M HCl(3×500mL)及びブライン(1×500mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を、0℃の1−メチルピペラジン(213.3g、2.13mol)、DCM(800mL)、水(400mL)、及び炭酸カリウム(491.3g、3.53mol)を収容する撹拌されている3000mL四つ口丸底フラスコに滴加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌し、次いでDCM(500mL)で希釈した。生じた混合物を水(1×500mL)及びブライン(500mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、移動相として石油エーテル中17〜50%酢酸エチルの勾配を利用して分取シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(R)−メチル2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパノアート(226g、68%)を薄黄色の油として与えた。m/z(ES+),[M+H]+=187.
3000mL四つ口丸底フラスコ中に、塩化水素(2000mL、60.34mol、6M/L)を配置し、それに続いて(R)−メチル2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパノアート(226g、1.21mol)を配置した。生じた溶液を一晩100℃で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。生じた混合物をアセトニトリル(1000mL)で希釈し、固体をろ過により回収した。生成物を、室温でエタノール(1g/20mL)から再結晶化すると(×5)、(R)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン酸二塩酸塩(124g、42%)を白色の固体として与えた。1H NMR(300MHZ,CD3OD)δ1.69−1.71(d,3H),3.04(s,3H),3.83(m,8H),4.35−4.42(m,1H). m/z(ES+),[M+H]+=173.
2,6−ジメチルピリジン(0.672mL、5.77mmol)を、(S)−メチル2−ヒドロキシプロパノアート(500mg、4.81mmol)のDCM(5mL)中の冷却された−78℃の溶液に加えた。混合物を5分間撹拌し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.974mL、5.77mmol)を滴加した。反応物を30分間撹拌し、冷却を外し、反応混合物を30分かけて室温に達するようにした。溶液を1M HCl(水溶液)(20mL)で洗浄し、相分離器により乾燥させ、次いで、DCM(10mL)に懸濁された(S)−1,2−ジメチルピペラジン二塩酸塩(0.944g、5.05mmol)と炭酸カリウム(1.993g、14.42mmol)の水(10mL)溶液の混合物にゆっくりと加えた。反応物を室温で18時間撹拌した。相を分離させた。有機相をブライン(25mL)で洗浄し、相分離器により乾燥させ、真空中で蒸発させると、(R)−メチル2−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパノアート(0.726g、75%)が薄橙色の油として生じた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.05(d,3H),1.29(d,3H),2.1−2.25(m,2H),2.25−2.37(m,4H),2.46(t,1H),2.69−2.83(m,3H),3.28(q,1H),3.70(s,3H).
(R)−メチル2−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパノアート、中間体(726mg、3.62mmol)を、6M HCl(6mL、36.00mmol)中で還流状態で16時間撹拌した。(反応物は乾燥した)。水(6mL)を加え、2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリルに懸濁させ、室温で1時間撹拌した。固体をろ去し、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させると、(R)−2−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパン酸二塩酸塩(626mg、66.6%)が固体として生じた。1H NMR(500MHz,D2O)δ 1.33(d,3H),1.37−1.48(m,3H),2.88(s,3H),3.07−3.23(m,1H),3.28−3.85(m,7H).
工程1
2,6−ジメチルピリジン(0.868mL、7.45mmol)を、(S)−メチル2−ヒドロキシプロパノアート(0.646g、6.21mmol)のDCM(10mL)中の冷却された−78℃の溶液に加えた。混合物を5分間撹拌し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.259mL、7.45mmol)を滴加した。反応物を45分間撹拌し、冷却を外し、反応混合物を室温に達するようにして、1時間撹拌した。溶液を1M HCl(水溶液)(20mL)で洗浄し、相分離器により乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、アセトニトリル(10mL)中の(R)−1,3−ジメチルピペラジン二塩酸塩(1.22g、6.52mmol)及び炭酸カリウム(2.57g、18.63mmol)の懸濁液に加えた。反応物をN2雰囲気下で60℃に20時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体をろ去し、アセトニトリルで洗浄し、ろ液を真空中で蒸発させた。残渣をDCM(10mL)及び8%NaHCO3(水溶液)(10mL)に溶解させ、振とうし、相を分離させた。水相をDCM(10mL)で抽出した。合わせた抽出物を相分離器により乾燥させ、真空中で蒸発させると、(R)−メチル2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパノアート(0.589g、47.4%、80%de)が色の薄い油として生じた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.94(d,3H),1.06(d,3H),1.82(t,1H),2.03(t,1H),2.10(s,3H),2.37−2.55(m,3H),2.55−2.67(m,2H),3.61(s,3H),3.66−3.74(m,1H).(最も豊富なジアステレオ異性体を記載)
(R)−メチル2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパノアート(589mg、2.94mmol)を6M HCl(水溶液)(5mL、30.00mmol)に溶解させ、18時間還流した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させて半固体の残渣にした。ジエチルエーテルを残渣に加え、30分間撹拌し、固体をろ去し、真空中で乾燥させると、(R)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパン酸二塩酸塩(623mg、82%)が色の薄い固体として生じた。
1H NMR(500MHz,D2O)δ 1.32(d,3H),1.41(d,3H),2.89(s,3H),3.08−3.91(m,7H),4.25−4.51(m,1H).(最も豊富なジアステレオ異性体を記載)
1−メチルピペラジン(100g、988.4mmol)及び炭酸カリウム(164g、1186mmol)を、窒素下で乾燥アセトニトリル(800mL)中にスラリー化した。メチル2−ブロモ−3−メトキシプロパノアート(201g、988.4mmol)を、50〜60℃のスラリーに40分の時間をかけて加えた。生じた混合物を窒素下で61℃で23時間加熱し、次いで20℃に冷却した。固体をろ去した。ろ液を蒸発させて油状の残渣にして、それを1M HCl(1000mL)に溶解させた。次いで、4M HCl(およそ300mL)によりpHを1に調整した。生じた溶液をDCM(200mL)で抽出した。水溶液を飽和Na2CO3(1000mL)によりpH9に塩基性化し、DCM(2×500mL)で抽出した。次いで、水相のpHを水酸化ナトリウムにより10〜11に上げ、DCM(2×500mL)で抽出した。4つの有機相を合わせ、真空中で蒸発させると、メチル3−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパノアート(181g、85%)が生じた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.07(s,3H),2.14−2.34(m,4H),2.39−2.52(m,4H),3.14(s,3H),3.22(dd,1H),3.42(dd,1H),3.48−3.56(m,4H).
炭酸カリウム(1.987g、14.38mmol)を、20℃のアセトニトリル(20mL)中のメチル2−ブロモプロパノアート(2.041g、12.22mmol)及び1−メチルピペラジン(1.20g、11.98mmol)に窒素下で加えた。生じた混合物を60℃で18時間撹拌した。色鮮やかな橙色の混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ろ過した。橙色の溶液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、ろ過した。ろ液を真空中で蒸発させると、メチル2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパノアート、(2.2g、99%)を油として与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.23(dd,3H),2.21(d,3H),2.28−2.65(m,8H),3.16−3.27(m,1H),3.63(s,3H).m/z(ES+),[M+H]+=187.
メチル2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパノアート、中間体29(6.00g、32.21mmol)を、0℃の6M HCl(70mL、420.00mmol)に滴加した。生じた混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、DCM(2×2000mL)で洗浄した。水相を減圧下で除去すると、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン酸二塩酸塩(6.00g、76%)を白色の固体として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.54(d,3H),2.83(s,3H),3.47−3.90(m,8H),4.25−4.45(m,1H),12.21(bs,1H).m/z(ES+),[M+H]+=173.
水酸化リチウム(0.321g、13.39mmol)の水(5mL)溶液を、メチル3−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパノアート、中間体28(1.93g、8.92mmol)のTHF(5mL)溶液に加えた。反応混合物が透明になるまで、数滴のMeOHを加えた。反応物を40℃で24時間加熱した。有機液を真空中で蒸発させた。残渣を水で希釈し、凍結乾燥させると(×3)、3−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン酸リチウム(1.92g、103%)を固体として与えた。
1H NMR(500MHz,D2O)δ 2.06(s,3H),2.48(bs,8H),2.99(t,1H),3.20(s,3H),3.46−3.57(m,2H).
トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム(1.577g、4.90mmol)を、25℃のエタノール(10mL)に溶解している(S)−メチルオキシラン−2−カルボキシラート(2.00g、19.59mmol)に窒素下で加えた。生じた混合物を50℃で30時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を使用して分取TLCにより精製すると、(S)−メチル3−エトキシ−2−ヒドロキシプロパノアート、(1.788g、61.6%)を無色の油として与えた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.20(t,3H),2.46(bs,1H),3.45−3.67(m,2H),3.74(d,2H),3.83(s,3H),4.19−4.41(m,1H).m/z(ES+),[M+H]+=203.
2,6−ジメチルピリジン(1.643mL、14.11mmol)を、−78℃のDCM(30mL)中の(S)−メチル3−エトキシ−2−ヒドロキシプロパノアート、中間体60(1.9g、12.82mmol)に窒素下で加えた。再び完全な冷却を維持した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.341mL、14.11mmol)を、シリンジポンプにより1時間かけて滴加した。生じた溶液を−78℃で30分間撹拌し、それに続いて室温に加温し、さらに1時間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、1M HCL(75mL)で洗浄し、有機相を真空下で乾燥させると、(S)−メチル3−エトキシ−2−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)プロパノアート(3.30g、92%)を薄茶色の油として与えた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.23(t,3H),3.48−3.75(m,2H),3.82−4.01(m,3H),4.23−4.46(m,2H),5.22−5.36(m,1H).
炭酸カリウム(3.26g、23.55mmol)を水(420mL)に溶解させ、(S)−メチル3−エトキシ−2−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)プロパノアート、中間体61(3.3g、11.78mmol)及び1−メチルピペラジン(1.769g、17.66mmol)の0℃のDCM(15mL)溶液に5分の時間をかけて滴加した。生じた混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物をDCM(500mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、石油エーテル/EtOAc(1:1)を使用して分取TLCにより精製すると、(R)−メチル3−エトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパノアート(2.40g、88%)を黄色の油として与えた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.18(t,3H),2.30(s,3H),2.36−2.60(m,4H),2.60−2.79(m,4H),3.35−3.60(m,3H),3.61−3.84(m,4H),4.21(q,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=231.
水(6mL)中の水酸化リチウム(204mg、8.51mmol)を、25℃のTHF/MeOH(1:1)(12mL)中の(R)−メチル3−エトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパノアート、中間体62(980mg、4.26mmol)に加えた。生じた溶液を室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOH(50mL)で希釈し、石油エーテル(2×50mL)で洗浄し、真空中で蒸発させると、(R)−3−エトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン酸(421mg、45.7%)を与えた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.19(t,3H),2.27(s,3H),2.34−2.78(m,8H),2.97−3.08(m,1H),3.42−3.59(m,2H),3.70(dd,1H),3.76−3.87(m,1H).m/z(ES+),[M+H]+=217.
工程1
温度計を備えた丸底フラスコ中で、(S)−2−アミノ−3−(ベンジルオキシ)プロパン酸(3.00g、15.37mmol)を硫酸(18.44mL、36.88mmol)に溶解させ、氷浴により0℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(1.696g、24.59mmol)の水(10mL)溶液を、内部温度を3℃未満に保ちながら、少量ずつ60分かけて加えた。反応混合物を0℃で撹拌し、放置してゆっくりと一晩室温に温めた。NaOH(50%、水溶液、w/w、2.8mL)をpH4まで加えた。次いで、酢酸エチル(25mL)を加え、2M H2SO4(水溶液)の添加によりpHをpH3に低下させながら、反応混合物を激しく撹拌した。相を分離させ、水相をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、相分離器でろ過し、真空中で濃縮すると、(S)−3−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシプロパン酸(2.55g、85%、98.0%ee)を与えた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.78(dd,1H),3.83(dd,1H),4.37(t,1H),4.61(d,2H),7.28−7.4(m,5H).交換可能なプロトンは観察されない。
アセチルクロリド(4.28mL、60.14mmol)を、氷浴、0℃、冷メタノール(14mL)に滴加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで(S)−3−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシプロパン酸(2.36g、12.03mmol)の0℃のメタノール(14.00mL)溶液に移した。生じた混合物を室温で40分間撹拌した。オルトギ酸トリメチル(2.66mL、24.06mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、移動相としてヘプタン中50%EtOAを12CVにわたり使用して、Biotage(登録商標)KP−SIL 50gカラムでの自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物を257nmの波長を利用して検出した。生成物を回収し、真空中で蒸発させると、(S)−メチル3−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシプロパノアート(1.94g、77%)を与えた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.04(d,1H),3.76(d,2H),3.79(s,3H),4.31−4.36(m,1H),4.54(d,1H),4.61(d,1H),7.27−7.37(m,5H).
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.543mL、9.13mmol)を、氷浴、0℃、(S)−メチル3−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシプロパノアート(1.92g、9.13mmol)及びDIPEA(1.595mL、9.13mmol)のトルエン(20mL)中の冷溶液に滴加した。反応物を25℃で30分間撹拌し、次いで−78℃に冷却した。トルエン(20mL)中の1−メチルピペラジン(1.013mL、9.13mmol)とDIPEA(1.595mL、9.13mmol)の混合物を(温度を−70℃未満に保ちながら)加えた。反応混合物を冷却しながら一晩撹拌したが、その間に冷却浴は−40℃に達した。反応混合物を放置して室温に温め、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、移動相としてヘプタン中66%EtOAcを12CVにわたって使用し、それに続いてMeOH中0.2M NH3を10CVにわたって使用して、Biotage(登録商標)KP−SIL 50gカラムでの自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、波長250nmを利用して検出した。生成物フラクションを回収し、真空中で蒸発させると、(R)−メチル3−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパノアート(1.32g、66%、96.0%ee)を与えた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.42(s,3H),2.5−2.71(m,4H),2.71−2.83(m,4H),3.49(t,1H),3.66−3.74(m,4H),3.78(dd,1H),4.53(dd,2H),7.24−7.39(m,5H).m/z(ES+),[M+H]+=293.6.
(R)−メチル3−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパノアート(308mg、1.05mmol)をメタノール(1.5mL)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(1.05mL)に溶解させ、室温で16時間撹拌した。追加の1M水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL)を加え、反応混合物をさらに2時間室温で、及び3時間45℃で撹拌した。次いで、反応物を放置して室温に達するようにして、水(5mL)で希釈し、凍結乾燥させると、粗製の3−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン酸ナトリウム(356mg)を固体として与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.10(s,3H),2.16−2.34(m,4H),2.52−2.63(m,4H),2.91(dd,1H),3.58(dd,1H),3.65(dd,1H),4.39−4.48(m,2H),7.23−7.28(m,1H),7.28−7.36(m,4H).m/z(ES+),[M+H]+=279.2.
水酸化リチウム(0.335g、14.00mmol)を、THF(6mL)、水(6mL)及びMeOH(1mL)中のエチル2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタノアート、中間体30(2.00g、9.33mmol)に窒素下で加えた。生じた懸濁液を40℃で24時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出し、水層を凍結乾燥させると、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン酸リチウム(1.680g、97%)を薄黄色の固体として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.82(t,3H),1.38−1.68(m,2H),2.11(s,3H),2.16−2.48(m,4H),2.49−2.67(m,5H).
工程1
炭酸カリウム(0.890g、6.44mmol)を、20℃のアセトニトリル(10mL)中のメチル2−ブロモプロパノアート(0.897g、5.37mmol)及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.00g、5.37mmol)に窒素下で加えた。生じた混合物を60℃で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライトに通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。反応混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈した。反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発させると、tert−ブチル4−(1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.80g、123%)を無色の油として与え、それを次の工程に直接採用した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.33(d,3H),1.46(s,9H),2.45−2.75(m,4H),3.25−3.60(m,5H),3.72(s,3H).m/z(ES+),[M+H]+=273.
水酸化リチウム(0.158g、6.61mmol)の水(5mL)溶液を、THF/MeOH 1:1(10mL)中のtert−ブチル4−(1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.80g、6.61mmol)の撹拌されている溶液に加えた。生じた溶液を60℃で4時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水(15mL)で希釈し、凍結乾燥させると、2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸リチウム、中間体66(1.60g、91%)を白色の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,D2O)1.13(d,3H),1.35(s,9H),2.40−2.55(m,4H),2.89(q,1H),3.26−3.47(m,4H).m/z(ES+),[M+H]+=259.
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロパンアミド
炭酸カリウム(101mg、0.73mmol)を、0℃のDMF(5mL)中の(S)−2−ブロモ−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド、中間体21(200mg、0.37mmol)及び2−(ピペラジン−1−イル)エタノールに窒素下で加えた。生じた混合物を0℃で18時間撹拌し、次いで室温に冷却し、セライトに通してろ過し、真空中で蒸発させた。生成物を、30mL/分の流量で7分にわたる水(0.05%NH3xH2O)中41〜58%アセトニトリルの勾配を利用して、XBridge C18 OBDカラムでの分取アキラル−HPLCにより精製した。生成物を回収し、真空中で蒸発させると、(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロパンアミド(100mg、50%)を白色の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.47(d,3H),2.47(s,3H),2,85−3.43(m, 13H),3.45 −3.60(m,1H),3.86(t,2H),7.06(t,1H),7.20(d,1H),7.30−7.54(m,1H),7.54−7.72(m,1H),7.94(s,1H),8.14(d,1H),8.31(s,1H),8.47(bs,1H),8.58(t,1H).m/z(ES+),[M+H]+=596.
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド
DIPEA(13.9mL、78.08mmol)を、25℃のDCM(70mL)中の(R)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン酸二塩酸塩、中間体(3.34g、13.64mmol)及び3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン、中間体(4.00g、9.72mmol)に一度に加えた。生じた溶液を25℃で10分間撹拌した。次いで、1−プロパンホスホン酸環状無水物、T3P(50重量%)(12.37g、19.44mmol)を0℃で滴加した。溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、移動相として水中5〜60%MeOHの勾配を利用してC18−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを貯めて、真空中で蒸発させた。残渣を、CO2中40%EtOH及び40mL/分の流量を利用して、ChiralCel OD−H(20×250mm)での分取キラル−HPLCにより精製した。エナンチオマーを220nmの波長を利用して検出した。主要な異性体(異性体1)を回収すると、(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド(1.85g、30%)を黄色の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.26(d,3H),2.16(s,3H),2.30−2.75(m,11H),3.25(s,3H),3.27−3.40(m,1H),6.97(t,1H),7.30−7.48(m,2H),7.48−7.65(m,1H),8.03(d,1H),8.13(d,1H),8.23−8.40(m,2H),9.16(s,1H),9.66(s,1H),11.38(s,1H).
19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ −121.22.m/z(ES+),[M+H]+=566.
(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド
実施例2の反応から得た異性体2を回収し、真空中で蒸発させた。水(0.1%FA)中10〜60%MeOHの勾配を利用して、残渣をC18−フラッシュクロマトグラフィーにより再精製した。純粋なフラクションを真空中で蒸発させた。CO2中40%EtOH及び40mL/分の流量を利用して、残渣をChiralCel OD−H(20×250mm)での分取SFCにより再精製した。異性体を220nmの波長を利用して検出した。異性体2を回収すると、(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド(40mg)を白色の固体として与えた。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.41(d,3H), 2.33(s,3H),2.43(s,3H),2.49−2.87(m,8H),3.15(s,3H),3.39(q,1H),7.02(t,1H),7.14(dd,1H),7.28−7.38(m,1H),7.53−7.63(m,1H),7.91(s,1H),8.09(dd,1H),8.27(s,1H),8.51−8.61(m,1H).
19F NMR(400MHz,CD3OD)δ −125.65.m/z(ES+),[M+H]+=566.
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド
工程1
(R)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)プロパン酸二塩酸塩、中間体26(113.0mg、0.42mmol)及びジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(127mg、0.78mmol)をDMF(3mL)に溶解させ、1時間室温で撹拌した。3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−アミン、中間体(90.0mg、0.17mmol)を加え、混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、EtOAc(10.0mL)で希釈し、飽和Na2CO3(30mL)に注いだ。相を振とうし、分離させ、水相をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通してろ過し、真空中で蒸発させた。0.1M HCO2H(水溶液)、pH3中の5〜95%アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をWaters Sunfire C18 ODB(5μm、19×150mm)カラムでの逆相分取HPLCにより精製した。生成物フラクションを回収し、凍結乾燥させると、(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−イル)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド(125mg、104%(水が存在))を薄黄色の固体として与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ −0.07(s,9H),0.85−0.92(m,2H),0.98(d,6H),1.24(d,3H),2.17(s,3H),2.20−2.33(m,2H),2.39(s,3H),2.64(d,2H),2.72−2.82(m,2H),3.10(q,1H),3.25(s,3H),3.45−3.57(m,2H),5.68(d,1H),5.78(d,1H),7.06(t,1H),7.33(d,1H),7.40(t,1H),7.55(t,1H),8.16−8.22(m,2H),8.28(t,1H),8.33(s,1H),9.23(s,1H),9.45(s,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=724.
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−イル)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド(97.0mg、0.13mmol)をDCM(1.3mL)に溶解させ、TFA(0.25mL、3,37mmol)を加えた。反応混合物を室温で60時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(10mL)に注いだ。相を振とうし、分離させ、水相をDCM(3×5mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、相分離器に通してろ過し、真空中で濃縮した。120バールのCO2中35%EtOH/DEA(100:0.5)及び140mL/分の流量を利用して、残渣をCellucoat(250×30mm、5μm)カラムでのキラルSFCにより精製した。生成物ピークを270nmで検出した。生成物を回収し、真空中で蒸発させた。CO2中20mM MeOH/NH3の移動相を利用して、残渣をWaters BEH(5μm、30×250mm)カラムでのSFCにより再精製した。生成物フラクションを回収し、凍結乾燥させると、(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド、実施例6
(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド
実施例2の反応から得た異性体2を回収し、真空中で蒸発させた。水(0.1%FA)中10〜60%MeOHの勾配を利用して、残渣をC18−フラッシュクロマトグラフィーにより再精製した。純粋なフラクションを真空中で蒸発させた。CO2中40%EtOH及び40mL/分の流量を利用して、残渣をChiralCel OD−H(20×250mm)での分取SFCにより再精製した。異性体を220nmの波長を利用して検出した。異性体2を回収すると、(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド(40mg)を白色の固体として与えた。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.41(d,3H), 2.33(s,3H),2.43(s,3H),2.49−2.87(m,8H),3.15(s,3H),3.39(q,1H),7.02(t,1H),7.14(dd,1H),7.28−7.38(m,1H),7.53−7.63(m,1H),7.91(s,1H),8.09(dd,1H),8.27(s,1H),8.51−8.61(m,1H).
19F NMR(400MHz,CD3OD)δ −125.65.m/z(ES+),[M+H]+=566.
実施例7(21mg、27%)を与えた。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 0.98(d,6H),1.28(d,3H),2.17(s,3H),2.21−2.35(m,2H),2.40(s,3H),2.62−2.69(m,2H),2.71−2.81(m,2H),3.19(q,1H),3.25(s,3H),6.98(t,1H),7.35−7.44(m,2H),7.51−7.58(m,1H),8.03(d,1H),8.13(d,1H),8.25−8.35(m,2H),9.17(s,1H),9.57(s,1H),11.39(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=594.
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド
(R)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)プロパン酸二塩酸塩、中間体26(199mg、0.73mmol)及び1,1’−カルボニルジイミダゾール(91mg、0.56mmol)をDMF(2mL)に溶解させ、室温で1.5時間撹拌した。3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン、中間体18(202mg、0.49mmol)を加え、反応物を60℃に3時間加熱した。反応物を室温に放冷した。DCM(25mL)を加え、有機相を8%NaHCO3(3×25mL)で洗浄し、相分離器により乾燥させ、真空中で蒸発させた。100mL/分の流量での20分にわたるH2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝液中25〜65%アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をXBridge C18カラム(10μm、250×50mm)での分取HPLCにより精製した。化合物を229nmのUVにより検出した。生成物を回収し、凍結乾燥させると、(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド、実施例8(188mg、65%、99.4%de)が白色の固体として生じた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.98(d,6H),1.28(d,3H),2.17(s,3H),2.2−2.34(m,2H),2.65(d,2H),2.7−2.81(m,2H),3.19(q,1H),3.27−3.34(m,3H),7.03(t,1H),7.38−7.5(m,2H),7.58−7.66(m,1H),8.14−8.25(m,2H),8.28(d,1H),8.43(d,1H),9.45(s,1H),9.62(s,1H),11.60(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=598.3.
(R)−2−((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド、異性体1
工程1
3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−アミン、中間体(225mg、0.42mmol)、2−((3S,5S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパン酸リチウム、中間体55(143mg、0.50mmol)、及びピリジン(0.088mL、1.04mmol)をDCM(5.0mL)に溶解させ、生じた反応混合物を0℃に冷却した。冷却された反応混合物に、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド、T3P(0.371mL、1.25mmol)を加え、反応混合物をゆっくりと室温に達するようにした。反応物を16時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、DCM(5mL)で希釈し、10%Na2CO3(30mL)に注ぎ、振とうし、相を分離させ、水相をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通してろ過し、真空中で蒸発させた。100mL/分の流量での20分にわたるH2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝液中45〜95%アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をXBridge C18カラム(10μm、250×50mm)での分取HPLCにより精製した。化合物を270nmのUVにより検出した。生成物フラクションを回収し、凍結乾燥させると、(2S,6S)−tert−ブチル4−(1−((3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(256mg、76%)を固体として与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ −0.08(d,9H),0.78−0.97(m,2H),1.18−1.31(m,9H),1.39(s,9H),2.32−2.47(m,5H),2.61−2.78(m,2H),3.18−3.36(m,4H),3.42−3.57(m,2H),3.77−3.89(m,2H),5.70(d,1H),5.75−5.86(m,1H),7.06(t,1H),7.27−7.45(m,2H),7.55(t,1H),8.14−8.23(m,2H),8.27(t,1H),8.33(s,1H),9.24(s,1H),9.53(d,1H).m/z(ES+),[M+H]+=810.
DCM(2.0mL)に溶解している(2S,6S)−tert−ブチル4−(1−((3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(179.8mg、0.22mmol)にTFA(0.5mL、6.73mmol)を加え、混合物を室温で96時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、水の添加によりクエンチし、飽和NaHCO3(10mL)に注ぎ、振とうし、相を分離させ、水相をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通してろ過し、真空中で濃縮した。120バールのCO2中30%EtOH/DEA(100:0.5)及び150mL/分の流量を利用して、異性体をChiralpak IB(250×30mm、5μm)カラムでのキラルSFCにより精製した。異性体1を回収し、真空中で蒸発させると、(R)−2−((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド異性体1、実施例9(50mg、41%、97%ee)が生じた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.22−1.33(m,6H),1.39(d,3H),2.19−2.36(m,2H),2.43(s,3H),2.69−2.8(m,2H),3.14−3.28(m,4H),3.29−3.41(m,2H),6.77(d,1H),7.12(t,1H),7.20−7.31(m,1H),7.38(s,1H),7.50(t,1H),7.73(d,1H),8.20(d,1H),8.31(s,1H),8.99(t,1H),9.83(s,1H),11.45(s,1H).1つの交換可能なプロトンが観察されない。
(S)−2−((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド
実施例9、工程2の合成から得られた異性体2を回収し、真空中で蒸発させると、(S)−2−((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド、実施例10(48mg、36%、90%ee)が生じた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.24−1.32(m,6H),1.35(d,3H),2.33−2.47(m,5H),2.61−2.78(m,2H),3.24(s,3H),3.33−3.44(m,3H),6.79(d,1H),7.11(t,1H),7.2−7.31(m,1H),7.38(d,1H),7.50(t,1H),7.72(d,1H),8.19(d,1H),8.31(s,1H),8.99(t,1H),9.87(s,1H),11.45(s,1H).1つの交換可能なプロトンが観察されない。
(R)−2−((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド異性体1
工程1
3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン、中間体18(318mg、0.77mmol)、2−((3S,5S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパン酸リチウム、中間体55(235mg、0.80mmol)、及びDIPEA(0.535mL、3.06mmol)をDMF(2mL)に溶解させ、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(306mg、0.80mmol)を加えた。反応物を50℃に1.5時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物をDCM(25mL)及び5%Na2CO3(水溶液)(25mL)で希釈し、振とうし、相を分離させた。水相をDCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。100mL/分の流量での20分にわたるH2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝液中45〜85%アセトニトリルの勾配を利用して、化合物をXBridge C18カラム(10μm、250×50mm)での分取HPLCにより精製した。化合物を230nmのUVにより検出した。生成物を回収し、凍結乾燥させた。溶離液としての120バールのCO2中35%EtOH/DEA(100:0.5)及び70ml/分の流量を利用して、ジアステレオ異性体をCelluCoat(250×20mm、5μm)カラムでのキラルSFCを利用して分離した。ジアステレオ異性体を300nmで検出した。最初に溶出する化合物を回収し、異性体1として真空中で蒸発させた。残渣をアセトニトリル/水に溶解させ、凍結乾燥させると、(2S,6S)−tert−ブチル4−(1−((3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート異性体1(62.0mg、25.3%、99.9%de)が白色の固体として生じた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.19−1.34(m,9H),1.39(s,9H),2.40(dd,2H),2.75(dd,2H),3.26−3.37(m,4H),3.75−3.87(m,2H),7.04(t,1H),7.39−7.51(m,2H),7.62(t,1H),8.14−8.25(m,2H),8.28(d,1H),8.44(d,1H),9.45(s,1H),9.68(s,1H),11.54(s,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=684.3.
tert−ブチル(2S,6S)−4−(1−((3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(62mg、0.09mmol)をDCM(4mL)に溶解させ、TFA(1mL、12.98mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残渣をDCM(25mL)、8%NaHCO3(水溶液)(25mL)に溶解させ、振とうし、相を分離させた。水相をDCM(25mL)で抽出した。合わせた有機相を相分離器により乾燥させ、真空中で蒸発させた。MeOH/NH3(20mM)を溶離液として使用して、残渣をWaters BEH 2−EP(5μm、30×250mm)カラムでのSFCにより精製した。生成物を回収し、真空中で蒸発させると、(R)−2−((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド、実施例11(32.7mg、61.8%)が生じた。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 1.06(d,6H),1.26(d,3H),2.12−2.21(m,2H),2.61(dd,2H),3.06−3.14(m,2H),3.20(q,1H),3.30(s,3H),7.03(t,1H),7.41(d,1H),7.46(t,1H),7.59−7.65(m,1H),8.16−8.24(m,2H),8.27(d,1H),8.43(d,1H),9.45(s,1H),9.65(s,1H),11.63(bs,1H).m/z(ES+),[M+H]+=584.2.
(S)−2−((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド異性体2
工程1
実施例11の工程1の反応から得た2番目に溶出する化合物を回収し、真空中で蒸発させた。残渣をアセトニトリル/水に溶解させた−白色固体が沈殿した(crashed out)。固体をろ過し、アセトニトリル/水で洗浄し、真空中で乾燥させると、(2S,6S)−tert−ブチル4−(1−((3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート異性体2(89mg、36.3%、99.3%de)が白色の固体として生じた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.18−1.31(m,9H),1.39(s,9H),2.44(dd,2H),2.69(dd,2H),3.26−3.36(m,3H),3.49(q,1H),3.78−3.89(m,2H),7.03(t,1H),7.38−7.51(m,2H),7.62(t,1H),8.15−8.24(m,2H),8.27(d,1H),8.44(d,1H),9.45(s,1H),9.73(s,1H),11.60(s,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=684.2.
tert−ブチル(2S,6S)−4−(1−((3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート異性体2(89mg、0.13mmol)をDCM(4mL)に溶解させ、TFA(1mL、12.98mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残渣をDCM(25mL)、8%NaHCO3(水溶液)(25mL)に溶解させ、振とうし、相を分離させた。水相をDCM(25mL)で抽出した。合わせた有機相を相分離器により乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をDMSOに溶解させ、MeOH/NH3(20mM)を溶離液として使用してWaters BEH 2−EP(5μm、30×250mm)カラムでのSFCにより精製した。生成物を回収し、真空中で蒸発させると、(S)−2−((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド、実施例12(32.4mg、42.6%)を与えた。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 1.06(d,6H),1.19(d,3H),2.21(dd,2H),2.52−2.59(m,2H),3.08−3.17(m,2H),3.30(s,3H),3.37−3.5(m,1H),7.03(t,1H),7.40(d,1H),7.46(t,1H),7.58−7.67(m,1H),8.13−8.23(m,2H),8.26(d,1H),8.43(d,1H),9.45(s,1H),9.72(s,1H),11.67(bs,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=584.2.
(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタンアミド
DIPEA(2.54mL、14.58mmol)を、15℃のDCM(50mL)中の2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン酸リチウム、中間体65(1.81g、9.72mmol)及び3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン、中間体(2.00g、4.86mmol)に窒素下で加えた。混合物を10分間撹拌し、T3P(EtOAc中50%)(6.18g、9.72mmol)を0℃で滴加し、反応物を0℃で1時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で濃縮した。水(NH4HCO3)中5〜80%MeOHの勾配を利用して、残渣をフラッシュC18−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させた。アセトニトリル中の水(%NH4HCO3含有)の極性が低下していく混合物を溶離液として使用して、残渣をSunFire Prep C18 OBDカラム(5μm、30×100mm)での分取HPLCにより再精製した。所望の化合物を含むフラクションを真空中で蒸発させた。CO2中50%IPA(0.1%DEA)及び150mL/分の流量を利用して、エナンチオマーをChiralPak AD−H(50×250mm、5μm)カラムでの分取キラルSFCにより分離した。エナンチオマーを254nmのUVを利用して検出した。最初に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタンアミド、実施例13(200mg、7%、96.4%ee)を白色の固体として与えた。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.05(t,3H),1.77−1.99(m,2H),2.30(s,3H),2.43(s,3H),2.45−2.90(m,8H),3.11−3.23(m,4H),7.02(t,1H),7.18(d,1H),7.32(t,1H),7.52−7.62(m,1H),7.91(s,1H),8.06−8.15(m,1H),8.27(s,1H),8.51−8.61(m,1H).交換可能なプロトンは観察されない。19F NMR(400MHz,CD3OD)δ −125.77.m/z(ES+),[M+H]+=580.
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタンアミド
実施例13の合成から得た2番目に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタンアミド異性体2、実施例14エラー!参照元が見つかりません(200mg、7%、92.8%ee)を白色の固体として与えた。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.05(t,3H),1.77−1.99(m,2H),2.30(s,3H),2.43(s,3H),2.45−2.95(m,8H),3.11−3.23(m,4H),7.02(t,1H),7.18(d,1H),7.33(t,1H),7.52−7.62(m,1H),7.91(s,1H),8.06−8.15(m,1H),8.27(s,1H),8.51−8.61(m,1H).交換可能なプロトンは観察されない。19F NMR(400MHz,CD3OD)δ −125.72.m/z(ES+),[M+H]+=580.
(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ブタンアミド
3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン、中間体(300mg、0.73mmol)を、DCM(1mL)中の2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ブタン酸リチウム、中間体49(313mg、1.46mmol)、1−プロパンホスホン酸環状無水物、T3P(EtOAc中50%)(928mg、1.46mmol)、及びDIPEA(1.019mL、5.83mmol)に窒素下で加えた。生じた溶液を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2×100mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、DCM/MeOH(10:1)を使用して分取TLCにより精製した。生成物フラクションを真空中で蒸発させた。移動相としてのヘキサン(0.1%DEA)中50%IPA及び流量15mL/分を利用して、ジアステレオ異性体をChiralPak−AD−H−SL001(20×250mm)カラムでの分取キラル−HPLCにより分離した。ジアステレオ異性体を、254及び220nmのUVを利用して検出した。最初に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ブタンアミド、実施例19(30mg、24%、99.9%ee)を白色の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.07(t,3H),1.17(d,6H),1.75−1.98(m,2H),2.39(s,3H),2.45(s,3H),2.52−2.70(m,2H),2.89(dd,2H),2.93−3.10(m,2H),3.11−3.25(m,4H),7.03(t,1H),7.17(dd,1H),7.35(dd,1H),7.54−7.64(m,1H),7.93(s,1H),8.10(dd,1H),8.29(s,1H),8.52−8.62(m,1H).交換可能なプロトンは観察されない。
19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ −121.25.m/z(ES+),[M+H]+=608.
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ブタンアミド
実施例19の合成から得た2番目に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ブタンアミド異性体2、実施例20(5mg、4%、90%ee)を白色の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.09(t,3H),1.25−1.45(m,6H),1.70−1.98(m,2H),2.45(s,3H),2.74(s,3H),2.98−3.13(m,2H),3.16(s,3H),3.15−3.60(m,5H),7.03(t,1H),7.21(d,1H),7.35(t,1H),7.53−7.65(m,1H),7.93(s,1H),8.10(d,1H),8.30(s,1H),8.50−8.65(m,1H).交換可能なプロトンは観察されない。
19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ −121.11.m/z(ES+),[M+H]+=608.
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)プロパンアミド
工程1
DIPEA(0.637mL、3.65mmol)を、DMF(10mL)中の3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン、中間体(500mg、1.22mmol)、2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸リチウム、中間体66(628mg、2.43mmol)、EDC(349mg、1.82mmol)、及びHOBT(279mg、1.82mmol)に窒素下で加えた。生じた溶液を25℃で15時間撹拌した。反応混合物を水(75mL)に注ぎ、EtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。DCM/MeOH(8:1)を使用して、残渣を分取TLCにより精製すると、tert−ブチル4−(1−((3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(440mg、55.6%)を薄黄色の固体として与えた。m/z(ES+),[M+H]+=652.
TFA(0.050mL、0.64mmol)を、20℃のDCM(20mL)中のtert−ブチル4−(1−((3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(420mg、0.64mmol)に滴加した。生じた溶液を20℃で2時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をDCM(50mL)で希釈し、NaHCO3(2×50mL)で洗浄し、有機液を真空中で蒸発させた。溶離液としての100%MeOH(0.1%DEA)及び20mL/分の流量を利用して、エナンチオマーをPhenomenex Lux 5u Cellulose−4、AXIA Packed(250×21.2mm、5μm)での分取キラル−HPLCにより分離した。異性体を254及び220nmの波長で検出した。最初に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)プロパンアミド異性体1、実施例24(53mg、27%、99.9%ee)を白色の固体として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.26(d,3H),2.41(s,3H),2.45−2.65(m,4H),2.73−2.85(m,4H),3.22−3.40(m,4H),6.98(t,1H),7.35−7.50(m,2H),7.50−7.62(m,1H),8.03(s,1H),8.14(d,1H),8.25−8.37(m,2H),9.18(s,1H),9.73(s,1H),11.48(bs,1H).1つの交換可能なプロトンが観察されない。
19F NMR(376MHz,DMSO−d6)−121.21.m/z(ES+),[M+H]+=552.
(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)プロパンアミド
実施例24、工程2の反応から得た2番目に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)プロパンアミド、実施例25(47mg、24%、92.6%ee)を白色固体として与えた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.25(d,3H),2.39(s,3H),2.43−2.65(m,4H),2.68−2.85(m,4H),3.22−3.40(m,4H),6.97(t,1H),7.35−7.50(m,2H),7.50−7.62(m,1H),8.02(s,1H),8.12(d,1H),8.25−8.37(m,2H),9.17(s,1H),9.69(s,1H),11.43(bs,1H).1つの交換可能なプロトンが観察されない。
19F NMR(282MHz,DMSO−d6)−121.20.m/z(ES+),[M+H]+=552.
(R)−2−((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド
工程1
DIPEA(1.02mL、5.83mmol)を、25℃のDCM(5mL)中の2−((3R,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ブタン酸リチウム、中間体56(438mg、1.46mmol)及び3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン、中間体(300mg、0.73mmol)に一度に加えた。生じた溶液を25℃で10分間撹拌した。1−プロパンホスホン酸環状無水物、T3P(928mg、1.46mmol)を0℃で滴加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、MeOH/DCM(1:10)を使用して分取TLCにより精製すると、(2R,6R)−tert−ブチル4−(1−((3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(200mg、39.5%)を黄色の固体として与えた。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.03−1.11(m,3H),1.18−1.52(m,15H),1.81−1.92(m,2H),2.35−2.80(m,5H),2.82−2.93(m,2H),3.15(s,3H),3.75−3.99(m,2H),4.08−4.21(m,1H),7.02(t,1H),7.18(dd,1H),7.32(t,1H),7.52−7.61(m,1H),7.91(d,1H),8.09(d,1H),8.26(s,1H),8.51−8.61(m,1H).交換可能なプロトンは観察されない。ジアステレオ異性体の混合物。
m/z(ES+),[M+H]+=694.
TFA(5mL、64.90mmol)を、25℃のDCM(20mL)中の(2R,6R)−tert−ブチル4−(1−((3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(370mg、0.53mmol)に加えた。生じた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。流量30mL/分で7分にわたる水(0.03%NH3H2O)中30〜50%アセトニトリルの勾配を利用して、残渣を、XBridge Prep C18 OBDカラム(5μm、19×150mm)での逆相分取クロマトグラフィーにより精製した。化合物を220及び254nmの波長を利用して検出した。85分にわたるヘキサン(0.1%DEA)中の50%EtOH及び15mL/分の流量を利用して、ジアステレオ異性体をChiralPak−AD−H−SL001(20×250mm)での分取キラル−HPLCにより分離した。化合物を220及び254nmの波長を利用して検出した。最初に溶出した化合物を回収し、真空中で蒸発させると、R−2−((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド、実施例26(78mg、28%、99.0%ee)を与えた。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.09(t,3H),1.41(d,6H),1.80−2.00(m,2H),2.44(s,3H),2.77(dd,2H),3.07(dd,2H),3.15(s,3H),3.28−3.40(m ,1H),3.55− 3.72(m,2H),7.02(t,1H),7.23(d,1H),7.33(t,1H),7.53− 7.62(m,1H),7.92(d,1H),8.05−8.13(m,1H),8.28(s,1H),8.40−8.49(m,2H),8.50−8.60(m,1H).
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ −125.59.m/z(ES+),[M+H]+=594.
(S)−2−((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド
実施例26、工程2の反応から得た2番目に溶出した化合物を回収し、真空中で蒸発させると、(S)−2−((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド実施例27(30.0mg、13%、99.9%ee)を白色の固体として与えた。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.07(t,3H),1.22(d,6H),1.80−1.93(m,2H),2.40−2.58(m,5H),2.81(dd,2H),3.07−3.18(m,4H),3.19−3.29(m,2H),7.03(t,1H),7.19(d,1H),7.35(t,1H),7.53−7.63(m,1H),7.94(s,1H),8.05−8.15(m,1H),8.29(s,1H),8.52−8.62(m,1H).交換可能なプロトンは観察されない。m/z(ES+),[M+H]+=594.
(S)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド
3−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン酸リチウム、中間体48(430mg、2.06mmol)、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(785mg、2.06mmol)、及びDIPEA(1.068mL、6.11mmol)をDMF(10mL)に溶解させ、室温で5分間撹拌し、次いで、3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン、中間体18(635mg、1.53mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、次いでDCM(75mL)及び5%Na2CO3(水溶液)(50mL)で希釈し、振とうし、相を分離させた。水相をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を相分離器により乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。流量100mL/分で20分にわたるH2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝液中の15〜65%アセトニトリルの勾配を利用して、化合物をXBridge C18カラム(10μm、250×50mm)での分取HPLCにより精製した。化合物を220nmのUVにより検出した。生成物ピークを回収し、凍結乾燥させた。次いで、アセトニトリルから結晶化し、固体をろ過により回収し、最小限の量のアセトニトリルにより洗浄し、真空中で乾燥させた。流量140mL/分で150バールのCO2中25%IPA/DEA(100:0.5)を利用して、エナンチオマーをCelluCoat(250×30mm、5μm)カラムでのキラル−SFCにより分離した。エナンチオマーを270nmのUVにより検出した。最初に溶出したエナンチオマーを回収し、凍結乾燥させると、N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド、実施例34(213mg、23%、99.9%ee)を白色の固体として与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.14(s,3H),2.24−2.44(m,4H),2.56−2.67(m,2H),2.68−2.8(m,2H),3.24−3.35(m,6H),3.50(t,1H),3.67(dd,1H),3.79(dd,1H),7.04(t,1H),7.41−7.55(m,2H),7.62(t,1H),8.19(t,1H),8.22−8.32(m,2H),8.44(d,1H),9.46(s,1H),9.84(s,1H),11.47(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=600.2.
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド
実施例34の2番目に溶出したエナンチオマーを回収し、凍結乾燥させた。残渣を、EtOH/水(3:1)(5mL)中の懸濁液を撹拌することにより再結晶化し、油浴を用いて70℃に加熱し、シードを加えた。次いで、油浴温度を23℃に設定し、懸濁液をゆっくりと室温に達するようにした。5日間撹拌し続けると、長めの針状結晶のミックスイン(a mix in)と共に短い針状結晶を含む乳状のスラリーを与えた。懸濁液を撹拌しながら70℃に加熱し、次いで加熱及び撹拌を停止し、混合物をゆっくりと室温に達するようにした(2×)。良好な長い針状結晶のみ。懸濁液を、撹拌せずにさらに1週間静置した。固体をろ去し、真空中40℃で乾燥させると、(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド、実施例35(186mg、20%、99.4%ee)を白色針状結晶として与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.14(s,3H),2.23−2.45(m,4H),2.57−2.67(m,2H),2.69−2.78(m,2H),3.26−3.34(m,6H),3.50(t,1H),3.67(dd,1H),3.79(dd,1H),7.03(t,1H),7.4−7.55(m,2H),7.62(t,1H),8.13−8.33(m,3H),8.44(d,1H),9.46(s,1H),9.84(s,1H),11.48(s,1H).19F NMR(470MHz,DMSO−d6)δ −120.52,−147.75.m/z(ES+),[M+H]+=600.5.
(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブタンアミド
HATU((1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)(832mg、2.19mmol)を、DMF(1mL)中の3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン、中間体(300mg、0.73mmol)、2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブタン酸リチウム、中間体58(511mg、2.55mmol)、及びDIPEA(1.273mL、7.29mmol)に加えた。生じた溶液を25℃で16時間撹拌した。溶離液として水(0.03%NH3H2O)中の30〜55%アセトニトリルの勾配及び30mL/分の流量を利用して、粗生成物をXBridge Prep C18 OBDカラム(5μm、19×150mm)での逆相分取クロマトグラフィーにより精製した。化合物を220及び254nmの波長を利用して検出した。CO2中50%MeOH/アセトニトリル(1:1)(0.1%DEA)及び50mL/分の流量を利用して、エナンチオマーを(R,R)WHELK−01 5/100 Kromasil(250×21.1mm)カラムでのキラルSFCにより分離した。化合物を220nmの波長を利用して検出した。最初に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブタンアミド、実施例36(40mg、6%、99.9%ee)を与えた。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.08(t,3H),1.72−2.02(m,4H),2.38−2.50(m,6H),2.70−2.85(m,4H),2.88−3.10(m,4H),3.15(s,3H),3.27−3.40(m,1H),7.02(t,1H),7.26(d,1h),7.34(t,1H),7.52−7.65(m,1H),7.92(s,1H),8.08,(d,1H),8.28(s,1H),8.52−8.63(m,1H).交換可能なプロトンは観察されない。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ −125.64.m/z(ES+),[M+H]+=594.
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブタンアミド
実施例36の合成から2番目に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブタンアミド、(40mg、6%、99.9%ee)を与えた。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.07(t,3H),1.73−2.03(m,4H),2.39−2.49(m,6H),2.68−2.83(m,4H),2.88−3.09(m,4H),3.15(s,3H),3.27−3.40(m,1H),7.02(t,1H),7.25(d,1h),7.34(t,1H),7.52−7.62(m,1H),7.92(s,1H),8.08,(d,1H),8.28(s,1H),8.50−8.63(m,1H).交換可能なプロトンは観察されない。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ −125.70.
m/z(ES+),[M+H]+=594.
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)プロパンアミド
2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)プロパン酸二塩酸塩、中間体47(175mg、0.68mmol)及びCDI(84mg、0.52mmol)をDMF(2mL)に溶解させ、室温で1.5時間撹拌した。3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン、中間体18(187mg、0.45mmol)を加え、反応物を60℃に4時間加熱した。反応物を室温に放冷した。DCM(25mL)を加え、有機相を8%NaHCO3(3×25mL)で洗浄し、相分離器により乾燥させ、真空中で蒸発させた。流量100mL/分で20分にわたるH2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝液中25〜70%アセトニトリルの勾配を利用して、化合物をXBridge C18カラム(10μm、250×50mm)での分取HPLCにより精製した。化合物を228nmのUVにより検出した。生成物を回収し、凍結乾燥させた。溶離液として120バールのCO2中40%IPA/DEA(100:0.5)及び140ml/分の流量を利用して、エナンチオマーをCelluCoat(250×20mm、5μm)カラムでのキラルSFCを利用して分離した。化合物を270nmのUVにより検出した。最初に溶出した化合物を回収し、真空中で蒸発させた。流量19mL/分で20分にわたるH2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝液中25〜70%アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をXBridge C18カラム(10μm、250×19mm)での分取HPLCにより再精製した。化合物を228nmのUVにより検出した。生成物フラクションを回収し、凍結乾燥させると、(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)プロパンアミド、実施例46(40mg、30%、99.9%ee)が白色の固体として生じた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.25(d,3H),1.71−1.82(m,2H),2.26(s,3H),2.52−2.67(m,4H),2.77−2.89(m,4H),3.23−3.39(m,3H),3.57(q,1H),7.03(t,1H),7.37−7.51(m,2H),7.62(t,1H),8.13−8.24(m,2H),8.27(d,1H),8.44(d,1H),9.45(s,1H),9.77(s,1H),11.61(bs,1H).19F NMR(470MHz,DMSO−d6)δ −120.55,−147.73.m/z(ES+),[M+H]+=584.4.
(S)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド
工程1
3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−アミン、中間体(300mg、0.55mmol)及び2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパン酸リチウム、中間体エラー!参照元が見つかりません(103mg、0.55mmol)を、DCM(5mL)に懸濁させ、ピリジン(0.134mL、1.66mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド、T3P(0.989mL、1.66mmol)を滴加した。反応混合物を22℃で1時間撹拌した。もう一回分の2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパン酸リチウム、中間体53(20mg、0.11mmol)及びT3P(200μL、0.34mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌した。反応混合物をDCM(15mL)で希釈し、飽和NaHCO3(5mL)でクエンチし、室温で5分間撹拌した。有機層を分離し、水層をDCM(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド(377mg、96%)を与えた。
m/z(ES+),[M+H]+=710.5.
2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド(335mg、0.47mmol)をDCM(3.5mL)に溶解させ、氷浴により冷却し、TFA(1.083mL、14.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。DCM(5mL)を加え、それに続いてTFA(1mL)を加え、撹拌を5時間続けた。次いで、反応混合物を40℃で一晩加熱した。DCM(25mL)を加え、それに続いてNaHCO3(10mL)及びMeOH(1mL)を加えた。有機層を分離し、水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣をDCM(25mL)、飽和NaHCO3(10mL)及びMeOH(1mL)に再溶解させ、振とうし、有機層を分離した。水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。流量19mL/分で20分にわたるH2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝液中20〜80%アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をXBridge C18カラム(10μm、250×19mm)での分取HPLCにより精製した。化合物を269nmのUVにより回収し、真空中で蒸発させた。移動相として120バールのCO2中の35%EtOH/TEA(100:0.5)及び80mL/分の流量を利用して、ジアステレオ異性体をChiralpak IB(30×250mm、5μm)カラムでのキラル−SFCにより分離した。化合物を260nmのUVにより検出した。最初に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、(S)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド、実施例47(20mg、8%、99.9%de)を与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.03(d,3H),1.30(d,3H),1.86(t,1H),2.07−2.23(m,4H),2.40(s,3H),2.54−2.63(m,2H),2.68−2.78(m,1H),2.79−2.91(m,2H),3.25(s,3H),3.69(q,1H),6.97(t,1H),7.32−7.47(m,2H),7.49−7.61(m,1H),8.03(d,1H),8.13(d,1H),8.22−8.35(m,2H),9.17(s,1H),9.65(s,1H),11.38(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=580.4.
(R)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド
実施例47、工程2の反応から得た2番目に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、(R)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド(22mg、9%、99.2%de)を与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.11(d,3H),1.16(d,3H),2.02(t,1H),2.11−2.23(m,4H),2.40(s,3H),2.44−2.49(m,1H),2.54−2.66(m,3H),2.66−2.78(m,1H),3.25(s,3H),3.76−3.89(m,1H),6.97(t,1H),7.27(d,1H),7.40(t,1H),7.51−7.59(m,1H),8.00(s,1H),8.14(d,1H),8.23−8.36(m,2H),9.16(s,1H),9.58(s,1H),11.37(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=580.4.
(R)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド
(R)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパン酸二塩酸塩、中間体(573mg、2.21mmol)及びCDI(275mg、1.70mmol)をDMF(2mL)中で室温で1時間撹拌した(気体の発生)。DMF(2mL)に溶解している3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン、中間体18(816mg、1.47mmol)を加え、反応物を50℃で5時間撹拌した。反応物をDCM(25mL)及び5%Na2CO3(水溶液)(25mL)で希釈し、振とうし、相を分離させた。水相をDCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を相分離器により乾燥させ、真空中で濃縮した。流量100mL/分で20分にわたるH2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝液中15〜65%アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をXBridge C18カラム(10μm、250×50mm)での分取HPLCにより2回精製した。化合物を235nmのUVにより検出した。生成物を凍結乾燥させると、(R)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド、実施例49(234mg、32%)を白色の固体として与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.11(d,3H),1.16(d,3H),2.02(t,1H),2.1−2.23(m,4H),2.42−2.54(m,1H),2.54−2.67(m,3H),2.67−2.78(m,1H),3.25−3.36(m,3H),3.77−3.88(m,1H),7.03(t,1H),7.28(d,1H),7.46(t,1H),7.57−7.68(m,1H),8.15−8.24(m,2H),8.29(d,1H),8.43(d,1H),9.45(s,1H),9.63(s,1H),11.55(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=584.3.
(S)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド
3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン、中間体(387mg、0.94mmol)及び2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)ブタン酸二塩酸塩、中間体46(300mg、1.10mmol)を無水DCM(25mL)に懸濁させ、ピリジン(0.3mL、3.71mmol)を加えた。混合物を氷浴中で0℃に冷却し、T3P(1.5mL、2.52mmol)を滴加した。氷浴を外し、反応混合物を23℃で20分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(20mL)でクエンチし、23℃で30分間撹拌した。有機層を分離し、水相をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、真空中で蒸発させた。流量100mL/分で25分にわたるH2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝液中20〜70%アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をXBridge C18カラム(10μm、250×50mm)での分取HPLCにより2回の注入で精製した。化合物を269nmのUVにより検出した。最初に溶出した異性体を回収し、凍結乾燥させると、(S)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド、実施例50(205mg、37%)を与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.97(t,3H),1.10(d,3H),1.65−1.77(m,2H),1.77−1.87(m,1H),1.91−2.01(m,1H),2.11(s,3H),2.40(s,3H),2.55−2.67(m,2H),2.67−2.77(m,1H),2.81−2.94(m,2H),3.25(s,3H),3.55(t,1H),6.97(t,1H),7.40(t,1H),7.47(d,1H),7.5−7.58(m,1H),8.05(d,1H),8.12(d,1H),8.24−8.34(m,2H),9.17(s,1H),9.62(s,1H),11.20(s,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=594.4.
(R)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド
実施例50の反応から得た2番目に溶出した異性体を回収し、凍結乾燥させると、(R)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド、実施例51(210mg、38%)を与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.95(t,3H),1.13(d,3H),1.57−1.69(m,1H),1.72−1.86(m,1H),2.00−2.09(m,1H),2.09−2.23(m,4H),2.38−2.58(m,6H),2.72−2.81(m,1H),2.81−2.91(m,1H),3.25(s,3H),3.44−3.53(m,1H),6.98(t,1H),7.35−7.45(m,2H),7.51−7.6(m,1H),8.03(d,1H),8.13(d,1H),8.24−8.36(m,2H),9.16(s,1H),9.61(s,1H),11.32(s,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=594.4.
(R)−2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド
工程1
3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−アミン、中間体(210mg、0.39mmol)及び2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパン酸リチウム、中間体51(97mg、0.44mmol、およそ84重量%)をDCM(10mL)に懸濁させ、ピリジン(0.10mL、1.24mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、T3P(0.9mL、1.51mmol、EtOAc中50重量%)を滴加した。反応混合物を22℃で1時間撹拌した。2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパン酸リチウム、中間体51(24mg、0.11mmol)を加え、それに続いてT3P(0.2mL、0.34mmol)を加え、反応混合物を22℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(20mL)でクエンチし、22℃で15分間撹拌した。有機層を分離し、水層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、真空中で濃縮した。120バールのCO2中32%EtOH/DEA(100:0.5)及び140mL/分の流量を利用して、ジアステレオ異性体をCelluCoat(5μm、250×30mm)カラムでのキラルSFCにより分離した。化合物を220nmのUVにより検出した。最初に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド異性体1(125mg、45%、99.9%de)を与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ −0.09(s,9H),0.77−0.89(m,1H),0.92−1.17(m,4H),1.25(d,3H),1.81−1.95(m,1H),2.13(s,3H),2.22−2.34(m,1H),2.39(s,3H),2.43−2.62(m,3H),2.67−2.86(m,2H),3.07−3.65(m,6H),5.72(d,1H),5.87(d,1H),7.05(t,1H),7.35−7.48(m,2H),7.51−7.6(m,1H),8.15(d,1H),8.19(s,1H),8.23−8.31(m,1H),8.31−8.41(m,1H),9.23(s,1H),9.86(s,1H).
2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド異性体1(123mg、0.17mmol)を無水DCM(2mL)に溶解させ、TFA(3mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で19時間撹拌した。DCM(10mL)を加え、それに続いてNaHCO3(10mL)及びMeOH(1mL)を加えた。有機層を分離し、水層をDCM/MeOH(5:1)の混合物(2×6mL)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、真空中で濃縮した。流量19mL/分で20分にわたるH2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝液中20〜80%アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をXBridge C18カラム(10μm、250×19mm)での分取HPLCにより精製した。化合物を269nmのUVにより検出した。生成物を回収し、凍結乾燥させると、(R)−2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド、実施例58(63mg、63%)を白色の固体として与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.03(d,3H),1.30(d,3H),1.86(t,1H),2.08−2.22(m,4H),2.40(s,3H),2.46−2.62(m,2H),2.68−2.78(m,1H),2.79−2.91(m,2H),3.25(s,3H),3.69(q,1H),6.97(t,1H),7.33−7.45(m,2H),7.5−7.59(m,1H),8.03(s,1H),8.12(d,1H),8.25−8.36(m,2H),9.16(s,1H),9.64(s,1H),11.36(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=580.3.
(S)−2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド異性体2
工程1
実施例58、工程1の反応から得た2番目に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド異性体2(120mg、43%、99.7%de)を与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ −0.09(s,9H),0.81−0.91(m,1H),0.95−1.16(m,7H),1.95(t,1H),2.03−2.18(m,4H),2.33−2.43(m,4H),2.43−2.57(m,1H),2.58−2.72(m,3H),3.25(s,3H),3.4−3.56(m,2H),3.84(s,1H),5.73(d,1H),5.87(d,1H),7.04(t,1H),7.40(t,1H),7.48(d,1H),7.55(t,1H),8.11−8.22(m,2H),8.27(t,1H),8.33(s,1H),9.23(s,1H),9.84(s,1H).
2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド異性体2(118mg、0.17mmol)を無水DCM(2mL)に溶解させ、TFA(3mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で19時間撹拌した。DCM(10mL)を加え、それに続いてNaHCO3(10mL)及びMeOH(1mL)を加えた。有機層を分離し、水層をDCM/MeOH(5:1)の混合物(2×6mL)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、真空中で濃縮した。流量19mL/分で20分にわたるH2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝液中20〜80%アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をXBridge C18カラム(10μm、250×19mm)での分取HPLCにより精製した。化合物を269nmのUVにより検出した。生成物フラクションを凍結乾燥させると、(S)−2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド、実施例59(74mg、77%)を白色の固体として与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.12(d,3H),1.16(d,3H),2.02(t,1H),2.15(s,3H),2.16−2.22(m,1H),2.40(s,3H),2.43−2.48(m,1H),2.54−2.66(m,3H),2.67−2.77(m,1H),3.25(s,3H),3.76−3.88(m,1H),6.97(t,1H),7.27(d,1H),7.40(t,1H),7.51−7.59(m,1H),8.00(s,1H),8.14(d,1H),8.26−8.34(m,2H),9.16(s,1H),9.58(s,1H),11.36(s,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=580.5.
(R)−2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド
工程1
2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)ブタン酸リチウム、中間体52(104mg、0.52mmol)及び3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−アミン、中間体(210mg、0.39mmol)をDCM(10mL)に溶解させ、ピリジン(0.1mL、1.24mmol)を加え、それに続いてT3P(1.0mL、1.68mmol)を加えた。反応混合物を22℃で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3(15mL)でクエンチし、さらに10分間撹拌し、DCM(3×7mL)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、真空中で濃縮した。流量100mL/分で20分にわたるH2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝液中20〜80%アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をXBridge C18カラム(10μm、250×50mm)での分取HPLCにより精製した。化合物を269nmのUVにより検出した。純粋なフラクションを貯めて、凍結乾燥させた。120バールのCO2中23%EtOH/DEA(100:0.5)及び150mL/分の流量を利用して、ジアステレオ異性体をChiralPak IBカラム(5μm、250×30mm)でのキラルSFCにより分離した。化合物を270nmのUVを利用して検出した。最初に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド異性体1(69mg、24%、99.3%de)を与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ −0.08(s,9H),0.80−0.96(m,2H),0.99(t,3H),1.06(d,3H),1.63−1.87(m,3H),2.06−2.16(m,4H),2.39(s,3H),2.56(d,2H),2.73−2.86(m,3H),3.25(s,3H),3.31(s,1H),3.47−3.56(m,2H),5.78(dd,2H),7.05(t,1H),7.37−7.44(m,2H),7.52−7.59(m,1H),8.13−8.21(m,2H),8.28(t,1H),8.33(s,1H),9.23(s,1H),9.61(s,1H).
2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド異性体1(67mg、0.09mmol)をDCM(2mL)に溶解させ、TFA(3mL)を加えた。反応混合物を22℃で17時間撹拌した。DCM(10mL)及びNaHCO3(15mL)を加え、振とうし、相を分離させ、水層をDCM(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、真空中で濃縮した。流量19mL/分で20分にわたるH2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝液中の20〜80%アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をXBridge C18カラム(10μm、250×19mm)での分取HPLCにより精製した。化合物を269nmのUVにより検出した。生成物ピークを回収し、凍結乾燥させると、(R)−2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド、実施例60(31mg、56%)を白色の固体として与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.97(t,3H),1.10(d,3H),1.62−1.88(m,3H),1.97(t,1H),2.11(s,3H),2.39(s,3H),2.55−2.67(m,2H),2.67−2.77(m,1H),2.82−2.95(m,2H),3.25(s,3H),3.56(t,1H),6.97(t,1H),7.40(t,1H),7.48(d,1H),7.55(t,1H),8.05(d,1H),8.12(d,1H),8.24−8.37(m,2H),9.16(s,1H),9.63(s,1H),11.22(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=594.4.
(S)−2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド
工程1
実施例60、工程1から得た2番目に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド(133mg、47%、95.9%de)を与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ −0.09(s,9H),0.82−0.91(m,1H),0.92−1.02(m,4H),1.12(d,3H),1.53−1.66(m,1H),1.69−1.84(m,1H),1.91−2.02(m,1H),2.02−2.1(m,1H),2.12(s,3H),2.39(s,3H),2.43−2.66(m,4H),2.74−2.84(m,1H),3.25(s,3H),3.48−3.56(m,3H),5.77(d,1H),5.84(d,1H),7.05(t,1H),7.40(t,1H),7.49(d,1H),7.52−7.59(m,1H),8.15(d,1H),8.18(s,1H),8.24−8.31(m,1H),8.33(s,1H),9.23(s,1H),9.73(s,1H).
2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド異性体2(131mg、0.18mmol)をDCM(2mL)に溶解させ、TFA(3mL)を加えた。反応混合物を22℃で17時間撹拌した。DCM(10mL)及びNaHCO3(15mL)を加え、振とうし、相を分離させ、水層をDCM(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、真空中で濃縮した。流量19mL/分で20分にわたるH2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝液中の20〜80%アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をXBridge C18カラム(10μm、250×19mm)での分取HPLCにより精製した。化合物を269nmのUVにより検出した。生成物を回収し、凍結乾燥させると、(S)−2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド異性体2、実施例61(65mg、60%)を白色の固体として与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.95(t,3H),1.13(d,3H),1.56−1.70(m,1H),1.72−1.85(m,1H),2.01−2.09(m,1H),2.09−2.23(m,4H),2.34−2.58(m,6H),2.73−2.81(m,1H),2.81−2.91(m,1H),3.25(s,3H),3.45−3.54(m,1H),6.98(t,1H),7.36−7.46(m,2H),7.50−7.59(m,1H),8.03(d,1H),8.13(d,1H),8.25−8.37(m,2H),9.16(s,1H),9.62(s,1H),11.33(s,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=594.5.
(R)−3−エトキシ−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド
DIPEA(688μl、3.94mmol)を、0℃のDCM(1mL)中の(R)−3−エトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン酸リチウム、中間体(237mg、1.09mmol)及び3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−アミン、中間体(180mg、0.44mmol)に一度に加えた。生じた溶液を0℃で10分間撹拌した。次いで、1−プロパンホスホン酸環状無水物、T3P(835mg、1.31mmol)を0℃で滴加した。溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、DCM/MeOH(20:1)を溶離液として使用して分取TLCにより精製した。流量20mL/分で19分にわたり溶離液としてMTBE(0.1%DEA)中20%IPAを使用して、生成物(50%ee)をChiralpak IA(20×250mm、5μm)での分取キラル−HPLCにより精製した。生成物を254及び220nmの波長を利用して検出した。主要な異性体を回収すると、(R)−3−エトキシ−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド、実施例62(40mg、15%、99.7%ee)を白色の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.21(t,3H),2.33(s,3H),2.42(s,6H),2.50−2.73(m,4H),2.74−3.02(m,2H),3.15(s,3H),3.45−3.65(m,3H),3.86(dd,1H),3.97(dd,1H),7.02(t,1H),7.13(d,2H),7.31(t,1H),7.49−7.63(m,1H),7.90(s,1H),8.10(d,1H),8.25(s,1H),8.47−8.52(m,1H).19F NMR(282MHz,CD3OD)δ −125.71.m/z(ES+),[M+H]+=610.
(R)−3−エトキシ−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド
中間体18及び63を使用して実施例62に関して上記で記載された手順を繰り返すと、実施例63(80mg、24%、97.9%ee)を白色の固体として与えた。56分にわたりヘキサン(0.1%DEA)中50%IPA及び14mL/分の流量を利用して、ChiralPak−AD−H−SL002、(20×250mm)での分取キラル−HPLCにより精製した。化合物を、254及び220nmを利用して検出した。主要な異性体を真空中で蒸発させた。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.21(t,3H),2.32(s,3H),2.45−2.72(m,4H),2.73−3.02(m,4H),3.21(s,3H),3.44−3.66(m,3H),3.78−4.04(m,2H),7.00−7.21(m,2H),7.42(t,1H),7.58−7.73(t,1H),8.16(s,1H),8.23−8.37(m,2H),8.42(t,1H).
交換可能なプロトンは観察されない19F NMR(282MHz,CD3OD)δ −149.01,−124.61
m/z(ES+),[M+H]+=614.
(R)−3−(ベンジルオキシ)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド
工程1
3−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン酸ナトリウム、中間体64(317mg、0.93mmol)及び3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−アミン、中間体(448mg、0.83mmol)を酢酸エチル(20mL)に懸濁させ、ピリジン(0.25mL、3.09mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、T3P(1.0mL、1.68mmol、酢酸エチル中50重量%)を滴加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで22℃で14時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、T3P(1.0mL、1.68mmol)を滴加し、撹拌を22℃で3時間続けた。反応混合物を再び0℃に冷却し、T3P(0.5mL、0.84mmol)を滴加し、22℃で2時間撹拌した。反応混合物を再び0℃に冷却し、T3P(0.5mL、0.84mmol)を滴加し、撹拌を22℃で16時間続けた。水(5mL)を加え、混合物を22℃で30分間撹拌した。NaHSO4(20mL)を加え、それに続いてDCM(10mL)を加え、相を分離させた。水相をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、3−(ベンジルオキシ)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド(690mg、定量的)を与え、それを次の工程に直接採用した。m/z(ES+),[M+H]+=802.3.
3−(ベンジルオキシ)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド異性体2(600mg、0.75mmol)を無水DCM(3mL)に溶解させ、TFA(3mL、26mmol)を撹拌されている溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を22℃で4時間撹拌した。TFA(2mL)を加え、反応混合物を22℃で3日間撹拌した。TFA(2mL)を加え、撹拌を4日間続けた。TFA(2mL)を加え、混合物を22℃で一晩撹拌した。DCM(20mL)を加え、混合物を飽和NaHCO3(50mL)で中和し、MeOH(3mL)を加えた。有機層を分離し、水相をDCM中10%MeOH(2×11mL)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、それに続いてシリカの小さいプラグに通してろ過し、それをDCMとMeOHの混合物で洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮した。流量100mL/分で30分にわたりH2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝液中20〜80%アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をXBridge C18カラム(10μm 250×50mm)での分取HPLCにより精製した。化合物を269nmのUVにより検出した。生成物ピークを回収し、凍結乾燥させた。溶離液としての100%MeOH/NH3(100:0.1)及び40mL/分の流量を利用して、エナンチオマーをLux C4カラム(30×250mm、5μm)での分取キラルHPLCにより分離した。化合物を260nmのUVにより検出した。2番目に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させた。流量100mL/分で25分にわたりH2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝液中25〜75%アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をXBridge C18カラム(10μm、250×50 IDmm)での分取HPLCにより再精製した。化合物を270nmのUVにより検出した。純粋なフラクションを凍結乾燥させると、(R)−3−(ベンジルオキシ)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド、実施例64(161mg、32%)を固体として与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.15(s,3H),2.26−2.44(m,7H),2.59−2.69(m,2H),2.71−2.82(m,2H),3.25(s,3H),3.58(t,1H),3.79(dd,1H),3.91(dd,1H),4.54(s,2H),6.98(t,1H),7.24−7.36(m,5H),7.40(t,1H),7.44(d,1H),7.52−7.58(m,1H),8.01(d,1H),8.14(d,1H),8.26−8.33(m,2H),9.17(s,1H),9.83(s,1H),11.21(s,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=672.5.
(S)−3−(ベンジルオキシ)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド
実施例64、工程2の反応から得た最初に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させた。残渣をアセトニトリル/水に溶解させ、凍結乾燥させると、(S)−3−(ベンジルオキシ)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド実施例65(63mg、12%)を固体として与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.15(s,3H),2.27−2.44(m,7H),2.59−2.69(m,2H),2.72−2.82(m,2H),3.25(s,3H),3.58(t,1H),3.79(dd,1H),3.91(dd,1H),4.54(s,2H),6.98(t,1H),7.24−7.37(m,5H),7.40(t,1H),7.44(d,1H),7.51−7.58(m,1H),8.01(d,1H),8.14(d,1H),8.26−8.33(m,2H),9.17(s,1H),9.83(s,1H),11.21(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=672.4.
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(ピペラジン−1−イル)プロパンアミド
工程1
炭酸カリウム(4.21g、30.45mmol)を、25℃のアセトニトリル(60mL)中のメチル2−ブロモ−3−メトキシプロパノアート(3g、15.23mmol)及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(3.12g、16.75mmol)に空気下で加えた。生じた混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、フィルターケーキを追加のアセトニトリルで洗浄した。ろ液を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュアルミナクロマトグラフィー、溶離勾配石油エーテル中0〜100%EtOAcにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、tert−ブチル4−(1,3−ジメトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(2.300g、50.0%)を無色の油として与えた。
m/z(ES+),[M+H]+=303.
水酸化リチウム(0.238g、9.92mmol)を、MeOH(5mL)、THF(5.00mL)、及び水(25mL)の溶媒混合物中のtert−ブチル4−(1,3−ジメトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.0g、3.31mmol)のスラリーに加え、次いで室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮すると、粗製の2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−メトキシプロパン酸リチウム(1.200g)を黄色の固体として与えた。m/z(ES+),[M+H]+=289.
2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン(5398mg、9.99mmol)を、中間体33(415mg、1.00mmol)、2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−メトキシプロパン酸リチウム(588mg、2.00mmol)、及びDIPEA(1.745mL、9.99mmol)の室温のDCM(30mL)溶液に加え、次いで室温で一晩撹拌した。反応物を水(100mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。溶離液として水(0.05%NH3含有)とMeCNの極性が低下していく混合物を使用して、粗生成物を分取HPLC(XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ150mm)により精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、tert−ブチル4−(1−((3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(305mg、44.5%)を黄色の固体として与えた。m/z(ES+),[M+H]+=686.
tert−ブチル4−(1−((3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(300mg、0.44mmol)を、1:3のTFA−DCM(10mL)の溶液に加え、次いで室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で濃縮し、溶離液として水(0.1%ギ酸含有)とMeCNの極性が低下していく混合物を利用して、粗生成物を分取HPLC(XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ150mm)により精製した。適切なフラクションを濃縮乾固すると、N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(ピペラジン−1−イル)プロパンアミド(200mg、78%)を黄色の固体として与えた。溶離液としてMTBE(0.1%DEAにより修飾)中の10%MeOHにより均一濃度で溶離して、化合物をchiralpak ID−3カラムでの分取キラル−HPLCによりさらに精製した。最初に溶出した化合物を含むフラクションを濃縮乾固すると、実施例66、(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(ピペラジン−1−イル)プロパンアミド(39.0mg、19.43%)を白色の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.50(s,3H),2.68−2.71(m,2H),2.80−2.90(m,6H),3.30(s,3H),3.62−3.69(m,2H),3.76−3.83(m,1H),7.00−7.06(t,1H),7.44−7.49(t,1H),7.60−7.65(m,2H),8.16−8.27(m,3H),8.40−8.44(m,2H),9.47(s,1H),10.25(s,1H),12.20(s,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=586.
実施例66の2番目に溶出した異性体のフラクションを濃縮乾固すると、実施例67、(S)−N−(3−(5−フルオロ−2−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(ピペラジン−1−イル)プロパンアミド(35.0mg、17.50%)を白色の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.50(s,3H),2.73(m,2H),2.83−2.92(m,6H),3.30(s,3H),3.64−3.69(m,2H),3.76−3.82(m,1H),7.00−7.06(t,1H),7.44−7.49(t,1H),7.60−7.65(m,2H),8.16−8.27(m,3H),8.41−8.44(m,2H),9.47(s,1H),10.30(s,1H),12.29(s,1H).
m/z(ES+),[M+H]+=586.
酵素阻害試験を、組換え型JAK1(アミノ酸866−1154、Life Technologies、#PV4774、Carlsbad、CA)、JAK2(アミノ酸831−1132、AstraZeneca R&D Boston)、又はJAK3(アミノ酸781−1124、AstraZeneca R&D Boston)を、50mM HEPES pH7.3、1mM DTT、0.01%Tween−20、50μg/ml BSA、及び10mM MgCl2の緩衝液条件下で使用して実施した。JAK酵素を昆虫細胞中でN末端GSTフュージョンとして発現させ、グルタチオン−アフィニティー及びサイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。酵素を、30、3、0.3、0.03、0.003及び0μM最終試験濃度で投与される阻害剤の存在下で、5mMの生理学的ATP濃度のその概算される上限でアッセイした。
STAT6プロモーターの制御下でゲノム的に組み込まれた(genomically incorporated)ルシフェラーゼレポーター遺伝子を有するU937単球に基づく安定な細胞株を発生させた(U937−STAT6−Luc)。細胞を、増殖培地(GlutaMAX及び25mM Hepes、10%FCS、1%ナトリウム、1%非必須アミノ酸、及び0.5mg/mlジェネティシン(選択のため)を含むRPMI 1640)中で37℃及び5%CO2で懸濁状態で成長させた。
本開示の範囲内にある化合物を、確立された円形脱毛症(AA)を有するC3H/HeJマウスに、明らかな発毛が観察されるまで増加する投与量で経口的に与えた。発毛を、毎週評価されるヘアインデックススコア(HIS)として表し、健康なマウス(完全な毛皮=300のHIS)及び完全なAAを有するマウス(毛皮がない=0のHIS)と比較した。
第1群−(n=6)円形脱毛症マウス処置群
第2群−(n=6)未処置の円形脱毛症マウス(対照群)
第3群−(n=6)健康な対照
全3群を、21±2℃及び55±15%相対湿度で12時間/12時間の明暗サイクルで、施設内のマクロロンケージ(macrolon cages)に6かける6(6 by 6)で飼育した。齧歯動物の餌及び水を自由に食べさせた。試験開始前及び終了直前に写真を撮影した。体重(BW)及びHISを週に1回モニターした。1日1回、第1群マウスに、段階的に増加させた投与量で10mLの水道水中の実施例35の化合物に浸した5gの砕いた齧歯動物の餌を与えた(BW及びHISを週に1回モニターした):
1.0.5mg/kg体重(BW)で2週間、
2.2.5mg/kg BWで2週間、及び
3.12.5mg/kg BWで2週間。
実施例35の化合物の最高濃度での最後の投与のときまでには、明らかな発毛が観察され、発毛スコアを記録したが、その最後の投与の1〜2時間後に、第1群マウスを犠死させた。眼の後ろから血液をEDTAコート試験管(Multivette 300、Sarstedt)に採取し、氷上で保管した。遠心分離(4℃、4000G、5分)により血漿を得て、50μLを96ウェルNUNCプレートに移し、LC−MSMSにより薬物濃度に関して分析するまで−20℃で保存した。
全3群の結果を、HISがY軸に時間(週)がX軸にあるグラフとして図2に表す。
終了の時点での実施例35の化合物の平均血漿曝露(総濃度)は338nMであり、HISは218であった。
1.実施例35の化合物は最高投与量で所望の応答をもたらしたが、HIS=300を達成するにはより長い処置が必要である。
2.完全な効果(HIS=300)を表す完全な実験(12週)には、12.5mg/kg BWが好ましい投与量だろう。
ブラウンノルウェーラットを、鶏卵アルブミン(OVA)により感作及び曝露させた(Clinical and Experimental Allergy,37(2007)973−988)。ある量の本開示の範囲内にある微粉化された化合物を吸入した後、OVA曝露されたブラウンノルウェーラットの肺中の気道炎症の減少を、以下のプロトコルを利用して、曝露されたが処置されなかったラットと比べた気管支肺胞洗浄(BAL)中の好酸球の減少%として測定した。モデル対照として、i.t.過量投与(2×300μg/kg)のモデル参照化合物、ブデソニドを使用した。
74匹の動物を、8つの実験群に分け、下記の通り処置した:
第1群(塩水/塩水/空気)、n=6−0日目(S1)及び7日目(S2)にシャム(塩水)感作、並びに14日目にシャム(塩水)曝露(P1)。処置−部屋の空気
第2群(OVA/塩水/ラクトース)、n=8−0日目(S1)及び7日目(S2)にAl(OH)3/OVA混合物による感作、それに続いて14日目にi.t.シャム(塩水)曝露(P1)。処置−DPIラクトース。
第3群(OVA/OVA/ラクトース)、n=12−0日目(S1)及び7日目(S2)にAl(OH)3/OVA混合物による感作、それに続いて14日目にi.t.OVA曝露(P1)。処置−DPIラクトース。
第4群(OVA/OVA/実施例35)、n=10−0日目(S1)及び7日目(S2)にAl(OH)3/OVA混合物による感作、それに続いて14日目にi.t.OVA曝露(P1)。処置−DPI;実施例35の化合物、目標投与量0.03μg/kg
第5群(OVA/OVA/実施例35)、n=10−0日目(S1)及び7日目(S2)にAl(OH)3/OVA混合物による感作、それに続いて14日目にi.t.OVA曝露(P1)。処置−DPI;実施例35の化合物、目標投与量0.3μg/kg
第6群(OVA/OVA/実施例35)、n=10−0日目(S1)及び7日目(S2)にAl(OH)3/OVA混合物による感作、それに続いて14日目にi.t.OVA曝露(P1)。処置−DPI;実施例35の化合物、目標投与量3μg/kg
第7群(OVA/OVA/実施例35)、n=10−0日目(S1)及び7日目(S2)にAl(OH)3/OVA混合物による感作、それに続いて14日目にi.t.OVA曝露(P1)。処置−DPI;実施例35の化合物、目標投与量30μg/kg
第8群(OVA/OVA/ブデソニド)、n=8−0日目(S1)及び7日目(S2)にAl(OH)3/OVA混合物による感作、それに続いて14日目にi.t.OVA曝露(P1)。処置−2×300μg/kgのブデソニド(モデル参照化合物)によるi.t.、14日目。1日2回。
最初の感作(S1)の開始前に、体重(BW)を記録し、全ラットの尾に識別番号をマークした。BWを、S2の前及び終了時点(D15)の前にさらに記録した。全動物のBALを測定した。終了の時点で、実施者(研究者)は、個別のラットの状態を知らされていなかった。
0日目及び7日目に、ラットに、OVA/Al(OH)3の混合物(1ml塩水中100μg OVA:100mgアルミ/ラット)を皮下(s.c.)注射し、0.5ml/ラットのB.パーツシス(B.Pertussis)毒素(0.1μg/ml)を腹腔内(i.p.)注射した。シャム感作は、同じ体積及び方策の等張性食塩水の皮下及び腹腔内注射により実施した。
ドライパウダー吸入(DPI)操作手順
各曝露システムは、フローパースト(flow−past)曝露吸入チャンバー、ラット拘束管、及びModified Wright Dust Feed機構からなっていた。各用量段階に対する吸入チャンバー中のエアゾール濃度の測定は、吸入ポートの1つでのフィルターサンプリングにより実施した(AP40、47mm、Millipore)。実施例35の化合物の異なる投与量は、試験物品の濃度及び曝露チャンバー中の流量を一定に保ちながら、暴露時間を変えることにより達成した。第2群及び第3群のラットには、拘束管(Battelleチャンバー)中でラクトースに曝露させた。目標吸入投与量(μg/kg)は、2〜10分の曝露継続期間及び250gの体重を仮定して、以下の式を利用して計算した:
フィルター分析結果に基づくと、肺の負荷(lung burden)(肺投与量)は、以下の式により計算できる:
肺投与量=吸入投与量×肺に堆積した分率
ラットを、OVA曝露の前日に計量した。曝露時に、ラットにイソフルラン混合物(空気及び4%イソフルラン)で麻酔し、30〜40°の角度で仰臥位にして、ビヒクル又は化合物を注入した。この気管内注入を、末端にボーラス球(bolus−bulb)を有する改変された金属カニューレを使用して実施した。ラットを、意識が戻るまで頭を上にして仰臥位でケージ内に配置した。参照化合物を、1日2回、2回目の毎日の投与が最初の毎日の投与の6時間後になるように投与した。注入体積:0.25mL/ラット。
OVA曝露の5分前(5’)に、血液を舌静脈から採取し(0.2ml)、血漿(60ul/ウェル)を96−ディープウェルプレートに回収した。誘発は14日目に起こり(P1)、化合物投与の2時間後に適用した。ラットにイソフルラン混合物(空気及び4%イソフルラン)で麻酔し、30〜40°の角度で仰臥位にして、等張性食塩水又はOVA(0.1mg/ml)を注入した。気管内注入は、末端にボーラス球を有する改変された金属カニューレを使用して実施した。ラットを、意識が戻るまで頭を上にして仰臥位でケージ内に配置した。シャム曝露は、同じ体積及び方策の等張性食塩水のi.t.注入により実施した。注入体積:0.25ml/ラット。
OVA曝露(P1)の22時間後に、ラットを、1mlペントバルビタール(50mg/ml)の腹腔内注射により安楽死させた。血液を、頚静脈からEDTAコートチューブに採取し、遠心分離し(Rotanta 46R、480xg、10分、20℃)、血漿試料は、ドライアイス上に配置された2x96−ディープウェルプレート(60ul/ウェル)に回収して、最低でも−70℃でさらに分析するために保存されるだろう。気管支肺胞洗浄(BAL)を、肺全体をPBSにより手作業で潅流して実施した。気管を露出させた後、ポリエチレンチューブ(PE120)を挿入し、縫合糸によりくくった。チューブを、室温の4.2mlのPBSを事前充填してあるシリンジに接続し、肺の中の10秒の継続期間でゆっくりと肺の中に注入した。流体を、シリンジへのゆっくりした吸引により再回収した。この手順を2回実施した。最後のBAL液を試験管(4ml、ポリプロピレン(PP))に移した。BAL試料の入っているチューブを秤量した(1mlのBALFが1gに等しいと仮定)。BALを遠心分離(Rotanta 46R、300xg、10分、4℃)まで氷上に保った。遠心分離後、上清を、ドライアイス上に配置された4x96−ウェルプレート(0.1ml/ウェル)に分割し、メディエーターの分析まで最低でも−70℃で保全し保存した。次いで、細胞ペレットを0.5mlのPBSに再懸濁させ、細胞計数まで氷上に保った。細胞の総数及び差異数(differential number)を、ゲート付プログラム(gated program):BALrOVAiを備えた半自動化SYSMEX XT−1800i Vet(シスメックス、神戸、日本)を使用して計数した。
フィルター分析に基づくと、微粉化された実施例35の以下の肺投与量(μg/kg体重)が達成された:
第4群:0.08
第5群:0.11
第6群:0.6
第7群:4.76
1.実施例35の化合物は、それぞれ、0.08、0.11、0.6、及び4.76μg/kgの肺投与量で、BAL中の好酸球を、7%(非有意)、28%(非有意)、68%(p<0.01)、及び61%(p<0.01)減少させた。
2.OVA誘発(第3群)は、BAL中の好酸球の数を有意に増加させた。
3.実施例35の化合物は、OVA対照(第3群)と比べて最大阻害68%で、用量依存的に好酸球の存在を有意に減少させ、阻害の横ばいが0.6μg/kg投与量から観察される。
4.過量投与2*300mg/kgのモデル参照化合物ブデソニド(第8群)は、このモデルで観察される範囲で、好酸球の97%阻害を示した。
Claims (18)
- R1〜R4のそれぞれが、水素及びメチルから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1、R3、及びR4が全て水素である、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がメチル又は−CH2OR8である、請求項1に記載の化合物。
- R8がメチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がメチル又はフッ素原子である、請求項1に記載の化合物。
- R6がフッ素原子である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R7がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- 下記から選択される、請求項1に記載の化合物:
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−N−(3−(2−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−N−(3−(2−(3−(エチルスルホニル)−2−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−N−(3−(2−(3−(シクロプロピルスルホニル)−2−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−N−(3−(5−クロロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−2−((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド;
(S)−2−((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド;
(R)−2−((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド;
(S)−2−((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタンアミド;
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ブタンアミド;
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(3−(5−フルオロ−2−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ブタンアミド;
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−2−((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド;
(S)−2−((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド;
(S)−2−((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシプロパンアミド;
(R)−2−((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシプロパンアミド;
(S)−2−((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド;
(R)−2−((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド;
(S)−2−((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシプロパンアミド;
(R)−2−((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシプロパンアミド;
(S)−N−(3−(5−フルオロ−2−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブタンアミド;
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブタンアミド;
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−((3S,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)プロパンアミド;
(S)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド;
(R)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド;
(R)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド;
(S)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド;
(R)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド;
(S)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド;
(R)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド;
(S)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシプロパンアミド;
(R)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシプロパンアミド;
(S)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシプロパンアミド;
(R)−2−((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシプロパンアミド;
(R)−2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド;
(S)−2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)プロパンアミド;
(R)−2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド;
(S)−2−((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)ブタンアミド;
(R)−3−エトキシ−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−3−エトキシ−N−(3−(5−フルオロ−2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−3−(ベンジルオキシ)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(S)−3−(ベンジルオキシ)−N−(3−(2−((2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(ピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(3−(5−フルオロ−2−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(ピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
又はその薬学的に許容できる塩。 - (R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド又はその薬学的に許容できる塩である、請求項12に記載の化合物。
- (R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミドである、請求項13に記載の化合物。
- (R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−7−イル)−3−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミドの薬学的に許容できる塩である、請求項13に記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物。
- JAK1関連疾患を治療するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- 前記JAK1関連疾患が、1型糖尿病、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び円形脱毛症から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
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