JP2019510819A - 突然変異型ｉｄｈ抑制活性を有する化合物、その製造方法および使用 - Google Patents

突然変異型ｉｄｈ抑制活性を有する化合物、その製造方法および使用 Download PDF

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Abstract


本発明はIDH突然変異に関連する疾患を予防および治療する化合物、その製造方法と使用を提供する。具体的に、本発明は式Iで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩を提供し、またIDH突然変異に関連する疾患を予防および治療する薬物の製造における、本発明の第一の側面に記載のその使用を提供する。
【化１】

Description

本発明は、化学合成の分野に属し、具体的に、突然変異型IDH抑制活性を有する化合物、その製造方法および使用に関する。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)は、イソクエン酸エステルがオキソグルタル酸エステル(α-ケトグルタル酸エステル)に酸化的脱炭酸すると同時に、二酸化炭素およびNADPH/NADHが生成するのを触媒する。この過程は細胞の代謝過程において重要な役割を果たす。電子受容体によって、これらの酵素はNAD(+)を利用するものとNADP(+)を利用するものと異なる2つのサブグループに分かれる。既に報告された5種のイソクエン酸デヒドロゲナーゼのうち、3種はNAD(+)依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼで、主にミトコンドリアのマトリックスに存在し、ほかの2種はNADP(+)依存性のもので、すなわち、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1とイソクエン酸デヒドロゲナーゼ2である。イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1は主に細胞質に、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ2は主にミトコンドリアに存在する。イソクエン酸デヒドロゲナーゼの突然変異は、多くの種類の癌で発生し、前記癌は脳膠細胞腫、膠芽腫、傍神経細胞腫、急性白血病、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、軟骨肉腫、胆管上皮癌、末梢T細胞白血病、メラノーマなどを含むが、これらに限定されない(L.Dengら, Trends Mol. Med., 2010, 16,387; T. shibataら,Am. J. Pathol., 2011, 178(3), 1395; Gaalら, J.Clin. Endocrinol. Metab.2010; Haydenら, Cell cycle, 2009; Balssら, Acta Neuropathol., 2008)。
非突然変異IDH1はイソクエン酸エステルがα-ケトグルタル酸エステルに酸化的脱炭酸するのを触媒することで、以下の正反応においてNAD+(NADP+)をNADP(NADPH)に還元する。
イソクエン酸エステル+NAD+(NADP+)→α-ケトグルタル酸エステル+CO2+NADH(NADPH)
突然変異型のイソクエン酸デヒドロゲナーゼは、上記正常の機能を失い、逆にα-ケトグルタル酸エステルをR(-)-2-ヒドロキシグルタル酸エステル（2HG）にNAPH依存的に還元するのを触媒する。正常の細胞において2HGの濃度レベルは非常に低い。また、高濃度の2HGの生成は癌の形成と発展を促進する(Dangら，Nature 2009，462：739-44)。たとえば、IDH突然変異のある急性白血病患者において高濃度の2HGが検出された(S.Grossら, J.Exp.Med., 2010, 207(2), 339)。高濃度の2HGは癌遺伝子に大きく関連する。そのため、本分野では突然変異型IDH阻害剤の研究・開発が切望されている。
本発明の目的は、式I化合物またはその薬学的に許容される塩、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する薬物組成物、およびIDH突然変異に関連する疾患の予防と治療における当該化合物または組成物の使用を提供することにある。
本発明の第一の側面では、式Iで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2019510819
（ただし、R3、R4はそれぞれ独立にH、D、置換または無置換のC1-4アルキル基から選ばれるか、
あるいはR3およびR4はこれらに連結するC原子とともに置換または無置換のC3-6シクロアルキル基を、またはR3およびR4はこれらに連結するC原子とともに置換または無置換のC3-6エポキシアルキル基を形成している。
R5、R6はそれぞれ独立にH、置換または無置換のC1-4アルキル基、置換または無置換のC6-10アリール基、置換または無置換のC3-6シクロアルキル基から選ばれるか、
あるいはR5およびR6はこれらに連結するC原子とともに置換または無置換のC3-6シクロアルキル基を形成している。
R7、R8はそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換または無置換のC1-4アルキル基から選ばれる。
R9はH、置換または無置換のC1-4アルキル基から選ばれ、
R10は置換または無置換のC1-4アルキル基から選ばれるか、
あるいはR9およびR10はこれらに連結するCと置換または無置換のC3-6シクロアルキル基を形成している。
R11は置換または無置換のC6-10アリール基、置換または無置換のC5-10ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記のC5-10ヘテロアリール基はN、OまたはSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、かつ前記の「置換」とはA群から選ばれる1個または複数(たとえば1、2、3または4個)の置換基を有することをいう。
A群の置換基は、H、D、ハロゲン、置換または無置換のC1-6アルキル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基、置換または無置換のC1-4アルコキシ基、置換または無置換のC6-10アリール基、置換または無置換のC5-10ヘテロアリール基、置換または無置換のC6-10アリールオキシ基、-C(O)NHRa'からなる群から選ばれる。
ここで、Ra'は、置換または無置換のC1-6アルキル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基から選ばれる。
R12はH、D、置換または無置換のC1-4アルキル基、置換または無置換の3-6員環から選ばれる。
R3〜R12について、前記の「置換」とはB群から選ばれる1個または複数の置換基を有することをいう。
B群の置換基は、H、D、ハロゲン、置換または無置換のC1-6アルキル基、-OH、置換または無置換のC1-4アルコキシ基、3-8員環状炭化水素基、アミノ基、ニトロ基からなる群から選ばれる。
そして、前記A群とB群の置換基において、前記「置換」とはD、ハロゲン、C1-4アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、-OHからなる群から選ばれる1個または複数(たとえば1/2/3/4または5個)の置換基を有することをいう。）。
もう一つの好適な例において、R3およびR4はこれらに連結するCとともに置換または無置換のC3-6シクロアルキル基を形成している。
もう一つの好適な例において、R3およびR4はこれらに連結するCとともに置換または無置換のC3-6エポキシアルキル基を形成している。
もう一つの好適な例において、R3はH、D、メチル基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、R4はH、D、メチル基である。
もう一つの好適な例において、R5はH、メチル基である。
もう一つの好適な例において、R6はH、置換または無置換のC1-4アルキル基、置換または無置換のC6-10アリール基、置換または無置換のC3-6シクロアルキル基である。
もう一つの好適な例において、R6はメチル基、1-ヒドロキシエチル基、ハロエチル基、イソプロピル基、フェニル基またはシクロプロピル基である。
もう一つの好適な例において、R5およびR6はこれらに連結するC原子とともに置換または無置換の5員シクロアルキル基を形成している。
もう一つの好適な例において、R9はH、メチル基である。
もう一つの好適な例において、R10はメチル基である。
もう一つの好適な例において、R9およびR10はこれらに連結するCと置換または無置換の3-8員シクロアルキル基または複素環基、好ましくは3-6員シクロアルキル基、より好ましくは3員環を形成している。
もう一つの好適な例において、前記のR11は以下のような構造を有する。
Figure 2019510819
（ただし、環Aは1〜3個のヘテロ原子を含有する置換または無置換のC5-10ヘテロアリール基から選ばれ、環Bは1〜4個のヘテロ原子を含有する置換または無置換のC5-10ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記ヘテロ原子はN、OおよびSから選ばれる。
Raは、H、ハロゲン、置換または無置換のC1-6アルキル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基、置換または無置換のC1-4アルコキシ基、置換または無置換のC6-10アリール基、置換または無置換のC5-10ヘテロアリール基、置換または無置換のC1-3アルキルC5-8シクロアルキル基、置換または無置換のC6-10アリールオキシ基、-C(O)NHRa'、
Figure 2019510819
から選ばれ、ここで、Ra'は置換または無置換のC1-6アルキル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基から選ばれる。
RbはH、ハロゲン、-CN、置換または無置換のC1-4アルキル基から選ばれる。
nは0、1、2または3である。）
もう一つの好適な例において、前記環Aは1〜3個のヘテロ原子を含有する6員ヘテロアリール基である。
もう一つの好適な例において、前記環Bは1〜4個のヘテロ原子を含有する5員複素環基である。
もう一つの好適な例において、前記のR11は置換または無置換のC6-10アリール基、置換または無置換のC5-10ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記のR11は1〜3個のヘテロ原子を含有する5-6員複素環基である。
もう一つの好適な例において、前記の5-6員複素環基は不飽和のものである。
もう一つの好適な例において、前記の5-6員複素環基は芳香族複素環基である。
もう一つの好適な例において、前記の置換または無置換のC6-10アリール基、置換または無置換のC5-10ヘテロアリール基はそれぞれ独立に単環、二環または三環である。
もう一つの好適な例において、R11は、
Figure 2019510819
である（ただし、RaとRbの定義は上記の通りで、nは1、2または3である。）。
もう一つの好適な例において、前記のR11は置換のイミダゾリル基、置換のフェニル基、置換のトリアゾリル基、置換のピリジル基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、R11は
Figure 2019510819
である（式中、XはNで、Ra、Rbおよびnの定義は上記の通りである。）。
もう一つの好適な例において、前記R11は
Figure 2019510819
である（式中、Ra、Rbおよびnの定義は上記の通りである。）。
もう一つの好適な例において、R11は
Figure 2019510819
である（式中、Ra、Rbおよびnの定義は上記の通りである。）。
もう一つの好適な例において、前記のB群の置換基とはH、ハロゲン、C1-3アルキル基、-OH、C1-3アルコキシ基、3-8員環状炭化水素基、アミノ基、ニトロ基からなる群から選ばれる1個または複数(たとえば1〜3個)の置換基を有することをいう。
もう一つの好適な例において、前記のC6-10アリール基はフェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基またはオキサゾリル基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は以下の群から選ばれる。
Figure 2019510819
Figure 2019510819
Figure 2019510819
Figure 2019510819
Figure 2019510819
Figure 2019510819
Figure 2019510819
Figure 2019510819
本発明の第二の側面では、治療有効量の本発明の第一の側面に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬物組成物を提供する。 本発明の第三の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物を製造する方法であって、
(i) 溶媒が存在しない条件において、中間体Cと中間体Dが加熱によって置換反応し、化合物Iが生成する工程、（R3〜R12の定義は上記の通りで、Xはハロゲンである。）
Figure 2019510819
を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記方法は、前記工程(i)の前に、さらに、不活性溶媒で、中間体Aと中間体Bが塩基が存在する条件において置換反応し、中間体Cが形成する工程(i-1)を含む；
Figure 2019510819
（式中、R3〜R6、R12の定義は上記の通りである。）。
もう一つの好適な例において、前記の不活性溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、ジオキサン、DMF、アセトニトリル、DMSO、NMP、THF、またはこれらの組み合わせから選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の塩基は有機塩基と無機塩基を含む。
もう一つの好適な例において、前記の有機塩基はTEA、DIPEA、またはこれらの組み合わせから選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の無機塩基は水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム t-ブトキシド、ナトリウム t-ブトキシド、LiHMDS、LDA、ブチルリチウム、またはこれらの組み合わせから選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の式I化合物は式J化合物である；
Figure 2019510819
（ただし、R5〜R11の定義は上記の通りである。）。
もう一つの好適な例において、工程(i)では、溶媒が存在しない条件において、中間体Lと中間体Dが加熱によって置換反応し、式J化合物が形成する；
Figure 2019510819
（式中、各基の定義は前記の通りである。）。
もう一つの好適な例において、前記の方法は、工程(i)の前にさらに、
(i-1a)不活性溶媒で、式Q化合物を脱水剤(好ましくはトリホスゲン、トリフルオロ酢酸無水物、酢酸無水物)と反応させ、式P化合物を形成する工程、および
(i-1b)不活性溶媒で、式P化合物を還元剤N(好ましくは水素化アルミニウムリチウム、重水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素-パラジウム/炭素、重水素-パラジウム/炭素)と反応させ、式M化合物を形成する工程、および
(i-1c)塩基が存在する条件において、 不活性溶媒で、式M化合物をトリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールと反応させ、式L化合物を形成する工程、
を含む
Figure 2019510819
（式中、各基の定義は前記の通りである。）。
本発明の第四の側面では、IDH突然変異に関連する疾患を予防および治療する薬物の製造における、本発明の第一の側面に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは本発明の第二の側面に記載の組成物の使用であって、
（a） 突然変異IDH酵素の活性または発現量に関連する疾患を治療する薬物の製造、
（b） 突然変異IDH酵素を標的とする阻害剤の製造、
（c） 体外における突然変異IDH酵素の活性に対する非治療的な抑制、
（d） 体外における腫瘍細胞の増殖に対する非治療的な抑制、および/あるいは
（e） 突然変異IDH酵素の活性または発現量に関連する疾患の治療、
を含む使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記疾患はIDH突然変異に関連する腫瘍である。
もう一つの好適な例において、前記腫瘍は、膠細胞腫、急性骨髓性白血病、肉腫、前立腺癌、メラノーマ、非小細胞肺癌、関節軟骨腫、および胆管腫からなる群から選ばれる。
本発明の第五の側面では、哺乳動物におけるIDH突然変異に関連する疾患を予防および/または治療する方法であって、必要な哺乳動物に治療有効量の本発明の第一の側面に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程、あるいは治療有効量の本発明の第二の側面に記載の薬物組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記疾患はIDH突然変異に関連する腫瘍である。
もう一つの好適な例において、前記腫瘍は、膠細胞腫、急性骨髓性白血病、肉腫、前立腺癌、メラノーマ、非小細胞肺癌、関節軟骨腫、および胆管腫からなる群から選ばれる。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
具体的な実施形態
本発明者は幅広く深く研究したところ、初めて意外に見出した。これに基づき、本発明を完成させた。
用語の説明
別途に定義しない限り、本明細書で用いられるすべての技術と科学の用語はいずれも本発明が属する分野の当業者が通常理解する意味と同様である。
本明細書で用いられるように、具体的に例示される数値で使用される場合、用語「約」とは当該値が例示される数値から1%以内で変わってもよい。たとえば、本明細書で用いられるように、「約100」という記述は99と101およびその間の全部の値（たとえば、99.1、99.2、99.3、99.4など）を含む。
本明細書で用いられるように、用語「含有」または「含む」は開放式、半閉鎖式および閉鎖式のものでもよい。言い換えれば、前記用語は「基本的に・・・で構成される」、または「・・・で構成される」も含む。
用語の定義
参照文献(CareyとSundberg 「有機化学特論 第4版（ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.）」 Vols. A (2000) および B (2001), Plenum Press, ニューヨーク)で標準化学用語に対する定義が見つけられる。別途に説明しない限り、本分野の技術範囲内における通常の方法、たとえば質量分析、NMR、IRおよびUV/VISスペクトル法や薬理学的方法が使用される。具体的な定義を示さない限り、本明細書の分析化学、有機合成化学および薬物と薬物化学の関連記述で使用される用語は本分野で既知のものである。化学合成、化学分析、薬物の製造、製剤化と輸送、ならびに患者に対する治療において標準技術が使用される。たとえば、メーカーのキットに対する使用説明、あるいは本分野で公知の手段または本発明の説明を利用して反応および精製を実施することができる。通常、本明細書で引用・検討されたいくつかの概要的および具体的な文献における記述に従い、本分野で熟知の通常の方法によって上記技術および方法を実施することができる。本明細書において、当業者が基およびその置換基を選択することによって安定した構造部分および化合物を提供することができる。
左から右に書かれる通常の化学式によって置換基を説明する場合、当該置換基は同様に右から左に構造式を書く場合得られた化学的に同等の置換基を含む。例を挙げると、-CH2O-は-OCH2-に等しい。
本明細書に用いられる章節の標題は文章を組み立てるだけのためのもので、前記主題に対する制限と解釈されてはならない。本願で引用されたすべての文献または文献の一部は特許、特許出願、文章、書籍、マニュアルや論文を含むが、これらに限定されず、いずれも全体として引用の形で本明細書に取り入れられる。
本明細書で定義された一部の化学基の前に略号をつけることによって当該基に存在する炭素原子数の合計を表す。たとえば、C1-C6アルキル基とは合計1〜6個の炭素原子を有する後記で定義されるアルキルアルキル基をいう。略号における炭素原子数の合計は前記基に存在し得る置換基における炭素を含まない。
前記以外、本願の明細書および請求の範囲で使用される場合、特別に明示しない限り、以下の用語は下記で示される意味を有する。
本願においえ、用語「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「ヒドロキシ基」とは-OH基をいう。
「ヒドロキシアルキル基」とはヒドロキシ基（-OH）で置換された後記で定義されるアルキル基をいう。
「カルボニル基」とは-C(=O)-基をいう。
「ニトロ基」とは-NO2をいう。
「シアノ基」とは-CNをいう。
「アミノ基」とは-NH2をいう。
「置換のアミノ基」とは1個または2個の後記で定義されるアルキル基、アルキルカルボニル基、アルアルキル基、ヘテロアルアルキル基で置換されたアミノ基をいうが、たとえば、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルアルキルアミノ基、ヘテロアルアルキルアミノ基が挙げられる。
「カルボキシ基」とは-COOHをいう。
本願において、基またはほかの基の一部(たとえばハロゲンで置換されたアルキル基などの基に使用される)として、用語「アルキル基」とは炭素原子および水素原子のみからなり、たとえば1〜12個(好ましくは1〜8個、より好ましくは1〜6個)の炭素原子を有し、かつ単結合を介して分子のほかの部分に連結している、完全飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基をいうが、たとえばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、2-メチルブチル基、2,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基やデシル基などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明では、用語「アルキル基」とは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
本願において、基またはほかの基の一部として、用語「アルケニル基」とは炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも一つの二重結合を含有し、たとえば2〜14個(好ましくは2〜10個、より好ましくは2〜6個)の炭素原子を有し、かつ単結合を介して分子のほかの部分に連結している、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基をいうが、たとえばビニル基、プロペニル基、アリル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、1-ペンテニル基、1,4-ペンタジエニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
本願において、基またはほかの基の一部として、用語「環状炭化水素基」とは炭素原子および水素原子のみからなり、縮合環系、橋架け環系またはスピロ環系を含んでもよく、3〜15個、好ましくは3〜10個、より好ましくは3〜6個の炭素原子を有し、かつ飽和または不飽和で任意の適切な炭素原子で単結合を介して分子のほかの部分に連結している、安定した非芳香族単環式または多環式炭化水素基をいう。本明細書において、特別に明示しない限り、環状炭化水素基における炭素原子は任意に酸化されてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、1H-インデニル基、2,3-インダニル基、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、5,6,7,8-テトラヒドロナフチル基、8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル基、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテニル基、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロベンゾシクロオクテニル基、フルオレニル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル基、ビシクロ[2.2.2]オクチル基、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル基、ビシクロ[3.2.1]オクチル基、ビシクロ[2.2.2]オクテニル基、ビシクロ[3.2.1]オクテニル基、アダマンチル基、オクタヒドロ-4,7-メチレン-1H-インデニル基やオクタヒドロ-2,5-メチレンジシクロペンタジエニル基などを含むが、これら限定されない。
本願において、基またはほかの基の一部として、用語「複素環基」とは2〜14個の炭素原子および窒素、リン、酸素および硫黄から選ばれる1〜6個のヘテロ原子からなる、安定した3員〜20員の非芳香族環状基をいう。本明細書において、特別に明示しない限り、複素環基は単環、二環、三環またはそれ以上の環の環系でもよく、縮合環系、橋架け環系またはスピロ環系を含んでもよく、その複素環基における窒素、炭素または硫黄原子は任意に酸化されたもよく、窒素原子は任意に第4級アンモニウム化されてもよく、かつ複素環基は一部または完全飽和のものでもよい。複素環基は炭素原子またはヘテロ原子が単結合を介して分子のほかの部分に連結している。縮合環を含む複素環基において、1つまたは複数の環は後記で定義されるアリール基またはヘテロアリール基でもよいが、条件は分子のほかの部分に連結している箇所が非芳香族環原子であることである。本発明の目的からすると、複素環基は窒素、酸素および硫黄水素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む、安定した4員〜11員の非芳香性単環、二環、橋架け環またはスピロ環の基が好ましく、窒素、酸素および硫黄水素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む、安定した4員〜8員の非芳香性単環、二環、橋架け環またはスピロ環の基がより好ましい。複素環基の実例は、ピロリジル基、モルホリル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジル基、チオモルホリル基、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル基、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル基、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル基、アゼチジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロフリル基、オキサジニル基、ジオキサシクロペンチル基、テトラヒドロイソキノリル基、デカヒドロイソキノリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、キノリジジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、ジヒドロインドリル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、ピロリジル基、ピラゾリジニル基、フタルイミド基などを含むが、これら限定されない。
本願において、基またはほかの基の一部として、用語「アリール基」とは6〜18個の炭素原子（好ましくは6〜10個の炭素原子）を有する共役炭化水素環系基をいう。本発明の目的からすると、アリール基は単環、二環、三環またはそれ以上の環の環系でもよく、上記で定義されたシクロアルキル基または複素環基と縮合してもよいが、条件はアリール基は芳香環における原子が単結合を介して分子のほかの部分に連結していることである。アリール基の実例は、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基、フルオレニル基、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリル基、2-ベンゾオキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イル基などを含むが、これら限定されない。
本願において、用語「アリールアルキル基」とは上記で定義されたアリールで置換された上記で定義されたアルキル基をいう。
本願において、基またはほかの基の一部として、用語「ヘテロアリール基」とは環内に1〜15個の炭素原子（好ましくは1〜10個の炭素原子）および窒素、酸素および硫黄から選ばれる1〜6個のヘテロ原子を有する6員〜16員の共役環系基をいう。本明細書において、特別に明示しない限り、ヘテロアリール基は単環、二環、三環またはそれ以上の環の環系でもよく、上記で定義されたシクロアルキル基または複素環基と縮合してもよいが、条件はヘテロアリール基は芳香環における原子が単結合を介して分子のほかの部分に連結していることである。ヘテロアリール基における窒素、炭素または硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に第4級アンモニウム化されてもよい。本発明の目的からすると、ヘテロアリール基は窒素、酸素および硫黄水素から選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含む、安定した5員〜12員の芳香性基が好ましく、窒素、酸素および硫黄水素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む、安定した5員〜10員の芳香性基または窒素、酸素および硫黄水素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む、5員〜6員の芳香性基がより好ましい。ヘテロアリール基の実例は、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピリミリジル基、ピラジニル基、ピリダジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、インドリル基、フリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジル基、インドリジニル基、イソインドリル基、インダゾリル基、イソインダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ジアザナフチル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、アゼチジニル基、フェナジリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、オキサトリアゾリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フェニルチオ基、インドリジニル基、o-フェナントロリニル基、イソオキサゾリル基、フェニキサジリル基、フェノチアジル基、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チエニル基、ナフチリジニル基、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、イミダゾ[1,2-a]ピラジンなどを含むが、これら限定されない。
本願において、用語「ヘテロアリールアルキル基」とは上記で定義されたヘテロアリールで置換された上記で定義されたアルキル基をいう。
本願において、「任意に」または「任意の」とは後に記載の事項または状況が発生してもしなくてもよく、かつ当該記載は当該事項または状況が発生する場合と発生しない場合の両方を含むことを表す。たとえば、「任意に置換されたアリール基」とはアリール基が置換されるか置換されず、かつ当該記載は置換されたアリール基と置換されていないアリール基の両方を含むことを表す。本発明の請求の範囲と明細書の部分で記載された「任意の」置換基はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、ハロアルキニル基、シアノ基、ニトロ基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換された環状炭化水素基、任意に置換されたヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。
本明細書で用いられる「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」、「化学基」とは分子における特定の断片または官能基をいう。化学部分は、通常、分子に挿入または付加された化学的実体と思われる。
「立体異性体」とは同じ原子からなり、同じ結合で結合したが、異なる三次元構造を有する化合物をいう。本発明は様々な立体異性体およびその混合物を含む。
本発明の化合物がオレフィン二重結合を有する場合、別途に説明しない限り、本発明の化合物はE-とZ-の幾何異性体を含む。
「互変異性体」とはプロトンが分子の一つの原子から同じ分子のもう一つの原子に移動してなった異性体をいう。本発明の化合物の互変異性体の形態も全部本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は一つまたは複数のキラル炭素原子を含み、かつこれによってエナンチオマー、ジアステレオマーおよびほかの立体異性体の形態が生じる。各キラル炭素原子は立体化学に基づいて(R)-または(S)-と定義されている。本発明はすべての可能な異性体、およびそのラセミ体と光学的に単一の形態を含む。本発明の化合物の調製は原料または中間体としてラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを選択してもよい。光学活性異性体はキラル合成素子またはキラル試薬で調製するか、通常の技術によって分割してもよいが、たとえば結晶やキラルクロマトグラフィーを使用することができる。
単独の異性体を調製/分離する通常の技術は、適切な光学的に単一の前駆体によるキラル合成、またはたとえばカラル高速液体クロマトグラフィーによるラセミ体(または塩または誘導体のラセミ体)の分割を含むが、たとえばGerald Gubitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004；A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem. 3:341-63, 2010；Fumiss et al. (eds.), VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816； Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128を参照する。
本願において、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物的有効性を残したまま、ほかの副作用がなく、無機酸または有機酸と形成された塩である。無機酸塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などを含むが、これらに限定されない。有機酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、2,2-ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、セバシン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、ケイ皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、4-アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩などを含むが、これらに限定されない。これらの塩は、本分野で既知の方法で製造することができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物的有効性を残したまま、ほかの副作用がなく、無機塩基または有機塩基と形成された塩である。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。好適な無機塩はアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。無機塩基から誘導される塩は、第１級アミン類、第2級アミン類および第3級アミン類、天然の置換アミン類を含む置換されたアミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、2-メチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含むが、これらに限定されない。好適な有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインを含む。これらの塩は、本分野で既知の方法で製造することができる。
本願において、「薬物組成物」とは本発明の化合物と本分野で通常許容される生物活性化合物を哺乳動物（たとえばヒト）に送達するための媒体との製剤をいう。当該媒体は薬学的に許容される担体を含む。薬物組成物の目的は生物体への投与を促進し、活性成分の吸収に貢献することによって生物活性を発揮させることである。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」とは本発明の生物活性または性質に影響を与えない物質（たとえば担体や希釈剤）であって、かつ相対的に毒性がなく、すなわち、当該物質は不良な生物反応を起こしたり、不良な様態で組成物に含まれる任意の成分と相互作用したりしないように、個体に施用することができることをいう。
本願において、「薬学的に許容される賦形剤」は任意の関連する政府管理部署によってヒトまたは家畜への使用が許可された補助剤、担体、賦形剤、流動化剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料/着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁助剤、安定化剤、等張化剤、溶媒や乳化剤を含むが、これらに限定されない。
本発明に記載の「腫瘍」は膠細胞腫、肉腫、関節軟骨腫、メラノーマ、胆管腫、白血病、消化管間質腫瘍、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓腺癌、肺扁平上皮癌、肺腺癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、子宮頸癌、卵巣癌、腸癌、鼻咽頭癌、脳癌、骨癌、食管癌、メラノーマ、腎臓癌、口腔癌などの疾患を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる用語「予防する」、「予防」および「防止」は患者の疾患または病症の発生または悪化の可能性を減少させることを含む。
本明細書で用いられる用語「治療」およびほかの類似の同義語は以下の意味を含む。
（i）哺乳動物における疾患または病症の出現を、特に、このような哺乳動物が当該疾患または病症に罹りやすいが、当該疾患または病症に罹ったと診断されていない場合、予防する。
（ii）疾患または病症を抑制し、すなわち、その進行を阻害する。
（iii）疾患または病症を緩和し、すなわち、当該疾患または病症の状態を消退させる。あるいは
（iv）当該疾患または病症による症状を軽減する。
本明細書で用いられる用語「有効量」、「治療有効量」または「薬学的有効量」とは摂取するとある程度治療される疾患または病症の一つまたは複数の症状を緩和するに十分な少なくとも1種の薬剤または化合物の量をいう。その結果は所見、症状または病因の解消および/または緩和、あるいは生物系の任意のほかの必要な変化でもよい。たとえば、治療のための「有効量」は臨床で顕著な病症緩和効果を提供するに必要な本明細書で公開された化合物を含む組成物の量である。たとえば用量漸増試験の技術によって任意の個体の病例に適する有効量を測定することができる。
本明細書で用いれる用語「摂取」、「施用」、「投与」などとは化合物または組成物を生物作用に必要な部位に送達することができる方法をいう。これらの方法は経口投与経路、十二指腸経由経路、胃腸外注射（静脈内、皮下、腹膜内、筋肉内、動脈内注射または点滴を含む）、局部投与および直腸経由投与を含むが、これらに限定されない。当業者は本明細書に記載の化合物および方法に使用できる実施技術、たとえばGoodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; およびRemington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Paで検討されたものを熟知している。好適な実施形態において、本明細書で検討される化合物および組成物は経口投与によって施用される。
本明細書で用いれる用語「薬物の組み合わせ」、「薬物の併用」、「薬物を併用する」、「ほかの治療を施用する」、「ほかの治療剤を施用する」などとは2種以上の活性成分の混合または組み合わせを行って得られる薬物によって治療することをいうが、活性成分の固定または不固定の組み合わせを含む。用語「固定の組み合わせ」とは単一の実体または単一の剤形の形態によって患者に同時に少なくとも1種の本明細書に記載の化合物と少なくとも1種の協同薬剤を施用することをいう。用語「不固定の組み合わせ」とは単一の実体の形態によって患者に同時に施用、併用するか、あるいは変更可能な間隔で順に少なくとも1種の本明細書に記載の化合物と少なくとも1種の協同薬剤を施用することをいう。これらはカクテル療法、たとえば3種またはそれ以上の活性成分を施用する場合にも使用することができる。
当業者には、下記の方法において、中間体化合物の官能基は適切な保護基によって保護することが必要である場合があることがわかる。これらの官能基はヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基やカルボン酸を含む。適切なヒドロキシ保護基はトリアルキルシリル基またはジアリールアルキルシリル基（たとえばt-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基やトリメチルシリル基）、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基などを含む。適切なアミノ基、アミジノ基およびグアニジノの保護基はt-ブトキシカルボニル基、ベントキシカルボニル基などを含む。適切なメルカプト保護基は-C(O)-R"（ここで、R"はアルキル基、アリール基またはアルアルキル基である）、p-メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基などを含む。適切なカルボキシ保護基はアルキル基、アリール基またはアルアルキルエステルを含む。
保護基は当業者に既知の標準技術および本明細書に記載の標準技術によって導入と除去を行うことができる。保護基の使用はGreene, T. W.とP. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, (1999), 4th Ed., Wileyで詳述されている。保護基はさらにポリマー樹脂でもよい。
式I化合物
本発明は、式Iで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2019510819
（ただし、
R3、R4はそれぞれ独立にH、D、置換または無置換のC1-4アルキル基から選ばれるか、
あるいはR3およびR4はこれらに連結するC原子とともに置換または無置換のC3-6シクロアルキル基を、またはR3およびR4はこれらに連結するC原子とともに置換または無置換のC3-6エポキシアルキル基を形成している。
R5、R6はそれぞれ独立にH、置換または無置換のC1-4アルキル基、置換または無置換のC6-10アリール基、置換または無置換のC3-6シクロアルキル基から選ばれるか、
あるいはR5およびR6はこれらに連結するC原子とともに置換または無置換のC3-6シクロアルキル基を形成している。
R7、R8はそれぞれ独立にH、ハロゲン、置換または無置換のC1-4アルキル基から選ばれる。
R9はH、置換または無置換のC1-4アルキル基から選ばれ、
R10は置換または無置換のC1-4アルキル基から選ばれるか、
あるいはR9およびR10はこれらに連結するCと置換または無置換のC3-6シクロアルキル基を形成している。
R11は置換または無置換のC6-10アリール基、置換または無置換のC5-10ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記のC5-10ヘテロアリール基はN、OまたはSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、かつ前記の「置換」とはA群から選ばれる1個または複数(たとえば1、2、3または4個)の置換基を有することをいう。
A群の置換基は、H、D、ハロゲン、置換または無置換のC1-6アルキル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基、置換または無置換のC1-4アルコキシ基、置換または無置換のC6-10アリール基、置換または無置換のC5-10ヘテロアリール基、置換または無置換のC6-10アリールオキシ基、-C(O)NHRa'からなる群 から選ばれ、ここで、Ra'は置換または無置換のC1-6アルキル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基から選ばれる。
R3〜R12について、前記の「置換」とはB群から選ばれる1個または複数（たとえば1、2、3または4個）の置換基を有することをいう。
B群の置換基は、H、D、ハロゲン、置換または無置換のC1-6アルキル基、-OH、置換または無置換のC1-4アルコキシ基、3-8員環状炭化水素基、アミノ基、ニトロ基からなる群から選ばれる。
そして、前記A群とB群の置換基において、前記「置換」とはD、ハロゲン、C1-4アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、-OHからなる群から選ばれる1個または複数(たとえば1、2、3、4または5個)の置換基を有することをいう。）
もう一つの好適な例において、R3およびR4はこれらに連結するCとともに置換または無置換のC3-6シクロアルキル基を形成している。
もう一つの好適な例において、R3はH、D、メチル基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、R4はH、D、メチル基である。
もう一つの好適な例において、R5はH、メチル基である。
もう一つの好適な例において、R6はH、置換または無置換のC1-4アルキル基、置換または無置換のC6-10アリール基、置換または無置換のC3-6シクロアルキル基である。
もう一つの好適な例において、R6はメチル基、1-ヒドロキシエチル基、ハロエチル基、イソプロピル基、フェニル基またはシクロプロピル基である。
もう一つの好適な例において、R5およびR6はこれらに連結するC原子とともに置換または無置換の5員シクロアルキル基を形成している。
もう一つの好適な例において、R9はH、メチル基である。
もう一つの好適な例において、R10はメチル基である。
もう一つの好適な例において、R9およびR10はこれらに連結するCと置換または無置換の3-8員シクロアルキル基または複素環基、好ましくは3-6員シクロアルキル基、より好ましくは3員環を形成している。
もう一つの好適な例において、前記のR11は以下のような構造を有する。
Figure 2019510819
（ただし、環Aは1〜3個のヘテロ原子を含有する置換または無置換のC5-10ヘテロアリール基から選ばれる。
環Bは1〜4個のヘテロ原子を含有する置換または無置換のC5-10ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記ヘテロ原子はN、OおよびSから選ばれる。
Raは、H、ハロゲン、置換または無置換のC1-6アルキル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基、置換または無置換のC1-4アルコキシ基、置換または無置換のC6-10アリール基、置換または無置換のC5-10ヘテロアリール基、置換または無置換のC1-3アルキルC5-8シクロアルキル基、置換または無置換のC6-10アリールオキシ基、-C(O)NHRa'、
Figure 2019510819
から選ばれ、ここで、Ra'は置換または無置換のC1-6アルキル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基から選ばれる。
RbはH、ハロゲン、-CN、置換または無置換のC1-4アルキル基から選ばれる。nは0、1、2または3である。）
もう一つの好適な例において、前記環Aは1〜3個のヘテロ原子を含有する6員ヘテロアリール基である。
もう一つの好適な例において、前記環Bは1〜4個のヘテロ原子を含有する5員複素環基である。
もう一つの好適な例において、前記のR11は置換または無置換のC6-10アリール基、置換または無置換のC5-10ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記のR11は1〜3個のヘテロ原子を含有する5-6員複素環基である。
もう一つの好適な例において、前記の5-6員複素環基は不飽和のものである。
もう一つの好適な例において、前記の5-6員複素環基は芳香族複素環基である。
もう一つの好適な例において、前記の置換または無置換のC6-10アリール基、置換または無置換のC5-10ヘテロアリール基はそれぞれ独立に単環、二環または三環である。
もう一つの好適な例において、R11は、
Figure 2019510819
である（ただし、RaとRbの定義は上記の通りで、nは1、2または3である。）。
もう一つの好適な例において、前記のR11は置換のイミダゾリル基、置換のフェニル基、置換のトリアゾリル基、置換のピリジル基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、R11は
Figure 2019510819
である（式中、XはNで、Ra、Rbおよびnの定義は上記の通りである。）。
もう一つの好適な例において、R11は
Figure 2019510819
である（式中、Ra、Rbおよびnの定義は上記の通りである。）。
もう一つの好適な例において、R11は
Figure 2019510819
である（式中、Ra、Rbおよびnの定義は上記の通りである。）。
もう一つの好適な例において、前記のB群の置換基とはH、ハロゲン、C1-3アルキル基、-OH、C1-3アルコキシ基、3-8員環状炭化水素基、アミノ基、ニトロ基からなる群から選ばれる1個または複数(たとえば1〜3個)の置換基を有することをいう。
もう一つの好適な例において、前記のC6-10アリール基はフェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基またはオキサゾリル基からなる群から選ばれる。 式I化合物の製造
以下の反応スキームは例示的に式I化合物、その立体異性体またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を製造する方法を説明したが、ここで、各基はいずれも上記の式I化合物の実施形態の部分で記載された。もちろん、以下の反応スキームにおいて、前記一般式における置換基および/または変量の組み合わせが許容されるのは、当該組み合わせで安定した化合物が生成する場合のみである。また、ほかの一般式、たとえば一般式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)、および本明細書で具体的に公開されたほかの式I化合物は有機化学分野の技術者が本明細書で公開された方法(適当に置換された出発原料を使用して当業者に公知の方法によって必要によって合成パラメーターを修正したもの)または既知の方法によって調製された。
本発明は、本発明に記載の化合物を製造する方法であって、を含む方法を提供する。
(i) 溶媒が存在しない条件において、中間体Cと中間体Dが加熱によって置換反応し、化合物Iが生成する工程、（R3〜R12の定義は上記の通りで、Xはハロゲンである。）
Figure 2019510819
もう一つの好適な例において、前記方法は、前記工程(i)の前に、さらに、不活性溶媒で、中間体Aと中間体Bが塩基が存在する条件において置換反応し、中間体Cが形成する工程(i-1)を含む；
Figure 2019510819
である（式中、R3〜R12の定義は上記の通りである。）。
もう一つの好適な例において、前記の不活性溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、ジオキサン、DMF、アセトニトリル、DMSO、NMP、THF、またはこれらの組み合わせから選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の塩基は有機塩基と無機塩基を含む。
もう一つの好適な例において、前記の有機塩基はTEA、DIPEA、またはこれらの組み合わせから選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の無機塩基は水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム t-ブトキシド、ナトリウム t-ブトキシド、LiHMDS、LDA、ブチルリチウム、またはこれらの組み合わせから選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の式I化合物は式J化合物である；
Figure 2019510819
（ただし、R5〜R11の定義は上記の通りである。）。
もう一つの好適な例において、工程(i)では、中間体Lと中間体Dを反応させ、式J化合物が形成する；
Figure 2019510819
（式中、各基の定義は前記の通りである。）。 もう一つの好適な例において、前記の方法は、工程(i)の前にさらに、を含む。
(i-1a)不活性溶媒で、式Q化合物を脱水剤(好ましくはトリホスゲン、トリフルオロ酢酸無水物、酢酸無水物)と反応させ、式P化合物を形成する工程、および
(i-1b)不活性溶媒で、式P化合物を還元剤N(好ましくは水素化アルミニウムリチウム、重水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素-パラジウム/炭素、重水素-パラジウム/炭素)と反応させ、式M化合物を形成する工程、および
(i-1c)塩基が存在する条件において、 不活性溶媒で、式M化合物をトリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールと反応させ、式L化合物を形成する工程；
Figure 2019510819
（式中、各基の定義は前記の通りである。）。
本発明の主な利点は以下の通りである。
1．式Iで表される化合物を提供する。
2．新規な構造のIDH突然変異に関連する疾患を予防および治療する薬物組成物を提供する。
3．式Iで表される化合物を製造する、簡単で効率的な方法を提供する。 以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。
各実施例において：
LCMS装置：Pump Agilent 1100 UV 検出器：Agilent 1100 DAD
Mass Spectrometer API 3000
クロマトグラフィーカラム：Waters sunfire C18, 4.6×50mm, 5um
移動相：A-アセトニトリル B-H2O(0.1％FA)
中間体A1：4-(1-アミノエチル)-2-クロロ-N-シクロペンチルベンズアミドの合成
Figure 2019510819
工程1：2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)安息香酸メチルの合成(A1-2)
乾燥した窒素ガスで保護されている50 mL単口フラスコに順に化合物A1-1(1.00 g , 4.67 mmol)および20 mLの乾燥したテトラヒドロフランを入れ、10 mLのボランのテトラヒドロフラン溶液(9.34 mL,9.34 mmol)を入れた。室温で撹拌しながら6時間反応させた。反応系を0℃に冷却し、ゆっくり5 mLの水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し(3×20mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮後シリカゲルカラムによって精製して無色油状物の化合物(A1-2) (756 mg, 収率：81.0％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,400 MHz): δ7.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19(d, J= 8.0 Hz, 1H),4.63 (s, 2H), 3.84 9s, 3H)。
工程2：2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)安息香酸(A1-3)
25mL単口フラスコに順に化合物A1-2(400 mg，2.0 mmol)および水酸化ナトリウム(240mg, 6mmol)および10 mLのメタノールを入れ、80℃に加熱して3時間反応させた。反応完了後、溶媒を回転で除去し、30mLの2N HClを入れ、酢酸エチル（30 mL×2）で抽出し、有機層を合併した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、浅黄色固体の産物（A1-3）(350 mg、収率：94.1％)を得た。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ7.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.0Hz, 1H),6.53 (brs, 1H), 5.44 (brs, 1H), 4.55 (s, 2H)。
工程3：2-クロロ-N-シクロペンチル-4-(ヒドロキシメチル)ベンズアミドの合成（A1-4）
乾燥した50mL単口フラスコに順に化合物A1-3(350 mg，1.88 mmol)、シクロペンチルアミン(80 mg, 1.88 mmol)、HATU(859 mg, 2.26 mmol)、トリエチルアミン(380 mg, 3.76 mmol)および10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドを入れ、室温で撹拌しながら6時間反応させた。反応完了後、10mLの水に入れ、酢酸エチル（30 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体の産物（A1-4）(390 mg、収率：82.0％)を得た。
LCMS: m/z 254.3 [M+H]+; RT=1.1 min。
工程4：2-クロロ-N-シクロペンチル-4-ホルミルベンズアミドの合成（A1-5）
乾燥した50mL単口フラスコに順に化合物(A1-4) (390 mg, 1.54 mmol)および10 mLのジクロロメタンならびにデス-マーチン試薬(784 mg, 1.85 mmol)を入れ、室温で撹拌しながら4時間反応させ、ろ過で生成した固体を除去し、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色固体(A1-5)を得た(300 mg，収率： 77.7％)。
LCMS: m/z 252.2 [M+H]+; RT=1.0 min。
工程5：(R,E)-4-((t-ブチルスルフィンイミド)メチル)-2-クロロ-N-シクロペンチルベンズアミドの合成（A1-6）
乾燥した50mL三口フラスコに順に化合物A1-5(300 mg，1.2 mmol)、(R)-t-ブチルスルフィンイミド(145 mg, 1.2 mmol)、炭酸セシウム(780 mg, 2.4 mmol)および15 mLの1,2-ジクロロエタンを入れ、加熱還流しながら4時間反応させた。反応系を室温に冷却した後、5mLの水に入れ、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体（A1-6）(339 mg、収率：80.0％)を得た。
LCMS: m/z 355.2 [M+H]+; RT=1.5 min。
工程6：2-クロロ-N-シクロペンチル-4-(1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルホンアミド)エチル)ベンズアミドの合成（A1-7）
乾燥した窒素ガスで保護されている20mL三口フラスコに順に化合物A1-6(339 mg，0.95 mmol)および5 mLの乾燥したテトラヒドロフランを入れ、ドライアイスアセトン浴で-70℃に冷却し、メチルリチウム(0.7 mL， 1.14 mmol)を滴下した。低温で1時間反応させた後、5 mLの飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチル（30 mL×2）で抽出し、有機相を合併した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状物の産物A1-7(246 mg、収率：69.9％)を得た。
LCMS: m/z 370.2 [M+H]+; RT=1.7 min。
工程7：4-(1-アミノエチル)-2-クロロ-N-シクロペンチルベンズアミドの合成（中間体A1）
50mL単口フラスコに順に化合物A1-7(246 mg，0.66 mmol)および5 mLのメタノールと2 mLの濃塩酸を入れ、室温で撹拌しながら2時間反応させ、濃縮後15 mLのジクロロメタンおよび10 mLの2N水酸化ナトリウム水溶液を入れた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて淡黄色液体(130 mg、収率：74.2％)を得た。
LCMS: m/z 267.3 [M+H]+;RT=0.3 min。 中間体A2：(S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミンの合成
Figure 2019510819
工程1：1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒドの合成（A2-1）
乾燥した250 mL三口フラスコに室温で順に1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(5.0 g, 52.03 mmol, 1.0 eq)、1-クロロ-4-ヨードベンゼン(18.6 g, 78.05 mmol, 1.5 eq)、炭酸セシウム(34.0 g, 104.06 mmol, 2.0 eq)、ヨウ化第一銅(500 mg, 2.60 mmol, 0.05 eq)、トランス-(1R,2R)-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(1.5 g,10.04 mmol,0.2 q)およびN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)を入れ、窒素ガスで反応系の空気を3回置換し、窒素ガスの保護下において、 110℃で18時間撹拌した。反応完了後、反応液を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(500 mL)を入れ、酢酸エチル(1200 mL)で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品を分取シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって精製して製品として1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(6.0g，黄色固体)を得たが、収率は56％であった。
LCMS: m/z 207.2 [M+H]+; RT=1.327min。
工程2：中間体：(S)-N-((1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンイミドの合成（A2-2）
乾燥した100 mL単口フラスコに室温で順に中間体(A1-2)(1.0 g, 4.83 mmol, 1.0 eq)、(S)-(+)-t-ブチルスルフィンイミド(880.0 mg, 7.26 mmol, 1.5 eq)、炭酸セシウム(3.67 g, 9.66 mmol, 3.0 eq)および1,2-ジクロロエタン(30 mL)を入れ、窒素ガスの保護下において、80℃で18時間反応させ、反応完了後、反応液を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(200 mL)を入れ、ジクロロメタン(300 mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて粗製品を得た。粗製品を分取シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって精製して製品として(R,Z)-N-((1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンイミド(1.20g，黄色固体)を得たが、収率は81％であった。
LCMS: m/z 310.1[M-43]+; RT=1.61 min。
1H NMR (D6-DMSO, 400 MHz)：δ 8.55(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.17(s, 9H)。
工程3：(S)-N-((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンイミドの合成（A2-3）
乾燥した250 mL三口フラスコに室温で中間体(A1-3)(1.20 g，3.29 mmol, 1.0 eq)およびジクロロメタン(50 mL)を入れ、窒素ガスで反応系の空気を3回置換し、ドライアイスアセトン浴で-78℃に冷却し、ゆっくりメチルマグネシウムブロミド(1.4 M, 11mL, 16.45 mmol, 5.0 eq)を入れ、-78℃で1.5時間撹拌した。反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL)を入れ、ジクロロメタン(200 mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて粗製品として(S)-N-((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンイミド(1.5 g，黄色油状液体)を得たが、収率は100％であった。
LCMS: m/z 326.2[M-43]+; RT=1.10min。
工程4：(S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミンの合成（中間体A2）
100 mL単口フラスコに室温で順に中間体(A1-4) (15 g，4.6 mmol, 1.0 eq)、メタノール(10 mL)および濃塩酸(5 mL)を入れ、室温で2時間撹拌し、反応完了後、反応液を減圧で濃縮してメタノールを除去し、残留物を水(30 mL)で希釈し、3M水酸化ナトリウム水溶液でpHを10に調整し、ジクロロメタン(200 mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて製品として(S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミン(900 mg，黄色油状液体)を得たが、収率は88％であった。
LCMS: m/z 205.2 [M-NH2]+; RT=0.86min。
上記のような方法によって、類似の出発原料を使用して中間体A38、A41、A42、A43、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A54、A57、A58を得た。
Figure 2019510819
Figure 2019510819
中間体A3：(R)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミンの合成
中間体A2の合成方法を参照し、工程1で(R)-(+)-t-ブチルスルフィンイミドを使用してA3-2を得た。同様の工程によって中間体A3を得た。
LCMS: m/z 205.2 [M-NH2]+; RT=0.86min。
Figure 2019510819
中間体A4：1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)エチルアミンの合成
Figure 2019510819
工程1：1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)エタノンオキシムの合成（A4-2）
乾燥した100 mLの単口フラスコに順に1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)エタノン(600 mg , 3.00 mmol ,1.0 eq)、塩酸ヒドロキシアミン(625 mg, 8.99 mmol,3.0 eq)、メタノール(15 mL)を入れた。窒素ガスの保護下において50℃で4時間撹拌した。TLCによって産物の生成が検出されたら、反応液を氷水(200 mL)に注ぎ、ろ過し、乾燥し、製品として1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)エタノンオキシム(600 mg, 白色固体)を得たが、収率は93％であった。
工程2：1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)エチルアミンの合成（中間体A4）
乾燥した100 mLの単口フラスコに順に1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)エタノンオキシム(600 mg , 2.79 mmol ,1.0 eq)、ラネーニッケル(2.0 g)、メタノール(15 mL)を入れた。窒素ガスの保護下において80℃で16時間撹拌した。LCMSによって産物の生成が検出されたら、反応液をろ過し、ろ液を水(200 mL)に注ぎ、ジクロロメタン（200 mL）で抽出し、乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて製品として1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)エチルアミン(500 mg, 白色固体)を得たが、収率は89％であった。
LCMS: m/z 185.3 [M-NH2]+; RT=0.825 min。
上記のような方法によって、異なるケトンを出発原料として中間体A5、A7を得た。
Figure 2019510819
中間体A6：(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピルアミンの合成
Figure 2019510819
工程1：(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリルの合成（A6-1）
化合物A2-1(1.236 g，6 mmoL)をピリジン(30 mL)に溶解させ、室温で塩酸ヒドロキシアミン(626mg，9 mmoL)を入れて1時間反応させた後、酢酸無水物(1.224 g，12mmoL)を入れ、反応系を一晩還流させた。反応完了後、30mLの酢酸エチルを入れた。有機相を順に水(50 mL×1)、飽和食塩水(60 mL×2)で洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:8)によって精製して製品として(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル(1.1 g，白色固体)を得たが、収率は90.1％であった。
LCMS: m/z 204.1[M+H]+; RT=0.63 min。
工程2：(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピルアミンの合成（中間体A6）
化合物A6-1(1.34 g，6.6 mmoL)を乾燥したテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解させ、室温でテトライソプロピルチタネート(3.75 g，13.2 mmoL)を入れた後、ゆっくりエチルマグネシウムブロミド(13.2 mL，39.6 mmoL)を滴下し、室温で1時間反応させた。三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル(1.6 mL，13.2 mmol)を入れた。室温で1.5時間反応させた。氷浴においてpH=8になるまで1Nの水酸化ナトリウム水溶液を入れた。反応完了後、50mLの酢酸エチルを入れて抽出した。有機相を順に水(50 mL×1)、飽和食塩水(60 mL×2)で洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。カラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:40)によって精製して製品として1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピルアミン(1.1 g，黄色液体)を得たが、収率は45％であった。
LCMS: m/z 234.1 [M+H]+; RT=1.07 min。 中間体A8：(S)-1-(4-メチル-2'-(トリフルオロメチル)-[3,4'-ビピリジン]-6-イル)エチルアミンの合成
Figure 2019510819
工程1と工程2は、中間体A2の工程2と工程3の方法を参照してA8-3を得た。LCMS: m/z318.2/321.2 [M+H]+; RT=1.42 min。
工程3：乾燥した100mL三口フラスコにA8-3(779 mg，2.44 mmol)、(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(1 g，3.66 mmol)、炭酸ナトリウム(517 mg，4.88 mmol)およびPd(dppf)Cl2(89 mg，0.12 mmol)を入れ、1,4-ジオキサンを15 mL入れ、窒素ガスで3回置換し、90℃で一晩反応させ、適量の水を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル：酢酸エチル=5：1で溶離させた。産物A8-4(600 mg，黄色油状)を得たが、収率は64％であった。
LCMS: m/z 386.3[M+H]+; RT=1.14 min。
工程4：中間体A2の工程4の方法を参照してA8を得た。LCMS: m/z282.3[M+H]+; RT=0.72min。
上記のような方法によって、類似の出発原料を使用して中間体A10を得た。
Figure 2019510819
中間体A9: 4'-クロロ-(1,1'-ビフェニル)-4-シクロプロピルアミンの合成
Figure 2019510819
工程1：4'-クロロ-(1,1'-ビフェニル)-4-カルボニトリルの合成（A9-1）
乾燥した100mL丸底フラスコに室温で順にp-ブロモベンゾニトリル(2.18 g，12 mmol)，p-クロロフェニルボロン酸(2.8 g，18 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(0.88 g，1.2 mmol)、炭酸カリウム(3.32 g，24 mmol)、1,4-ジオキサン(40 mL)および水(10 mL)を入れた。窒素ガスの保護下において3回ガス置換し、90℃に加熱し、2時間反応させた。反応完了後、100 mLの水に注ぎ、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(石油エーテル：酢酸エチル=10:1)によって粗製品を精製し、製品として4'-クロロ-(1,1'-ビフェニル)-4-カルボニトリル(2 g，白色固体)を得たが、収率は80％であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz):7.74 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.65 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.52 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.46 (d, J =8.4Hz, 2H)。
工程2：4'-クロロ-(1,1'-ビフェニル)-4-シクロプロピルアミンの合成（A9）
乾燥した100 mL三口フラスコに0℃で順に化合物A9-1(400 mg，1.88 mmol)、エチルエーテル(10 mL)、テトライソプロポキシチタン(568 mg，2 mmol)およびエチルマグネシウムブロミド(500 mg，3.76 mmol)を入れた。0℃で撹拌しながら15分間反応させた。室温に昇温させ、1時間反応させた。三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル(534 mg，3.76 mmol)を入れ、室温で1.5時間反応させた。氷浴においてpH=8になるまで1 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、エチルエーテル（50 mL）で抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水（20 mL×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を加圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(ジクロロメタン：メタノール=10:1)によって粗製品を精製し、製品として4'-クロロ-(1,1'-ビフェニル)-4-シクロプロピルアミン(100 mg，黄色固体)を得たが、収率は22％であった。
LCMS: m/z 227.0 [M-NH2]+; RT=0.837 min。 上記のような方法によって、類似の出発原料を使用して中間体A11を得た。
Figure 2019510819
1-(2’-(trifluoromethyl)-[3,4’-bipyridin]-6-yl)cyclopropan-1-amine
中間体A12：1-(1-(p-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピルアミンの合成
Figure 2019510819
工程1：1-(p-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリルの合成（A12-1）
乾燥した250 mL単口フラスコに室温で順にシアノイミダゾール(2.50 g，26.86 mmol)、乾燥したN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)、1-ヨード-4-メチルベンゼン(8.78 g，40.29 mmol)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.38 g，2.69 mmol)、ヨウ化第一銅(0.51 g，2.69 mmol)および炭酸セシウム(17.50 g，53.72 mmol)を入れた。窒素ガスの保護下において3回ガス置換した。100℃に加熱し、2時間反応させた。反応完了後、反応液を室温に降温させ、200 mLの水に注ぎ、酢酸エチル（150 mL×2）で抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水（150 mL×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(石油エーテル：酢酸エチル=2:1)によって粗製品を精製し、製品として1-(p-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル(2.20 g，オフ白色固体)を得たが、収率は44.7％であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)：8.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.59-7.58 (d, J =6.8Hz, 2H), 7.44 (d, J =6.4Hz, 2H)。
工程2：1-(1-(p-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピルアミンの合成（A12）
乾燥した100 mL三口フラスコに-70℃で順に化合物A12-1(500 mg，2.73 mmol)、トルエン（10 mL）、エチルエーテル(10 mL)、テトライソプロポキシチタン(0.97 mL，3.28 mmol)およびエチルマグネシウムブロミド(2.28 mL，6.83 mmol)を入れた。-70℃で撹拌しながら15分間反応させた。室温に昇温させ、1時間反応させた。三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル(0.67 mL，5.46 mmol)を入れ、室温で1.5時間反応させた。氷浴において順にpH=8になるまで1Nの水酸化ナトリウム水溶液を入れた。酢酸エチル（50 mL×2）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(ジクロロメタン：メタノール=10:1)によって粗製品を精製し、製品として1-(1-(p-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピルアミン(290 mg，黄色油状物)を得たが、収率は49.8％であった。
LCMS: m/z 214.3 [M+H]+；RT=0.28 min (2.00 min)。
上記のような方法によって、類似の出発原料を使用して中間体A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A26、A29、A31、A33、A34、A35、A37、A39、A40、 A62を得た。
Figure 2019510819
Figure 2019510819
Figure 2019510819
中間体A24の合成：
Figure 2019510819
工程1：1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリルの合成（A24-1）
乾燥した100 mL単口フラスコに室温で順に化合物のシアノイミダゾール(1.00 g，10.74 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン(2.65 g，12.89 mmol)および炭酸セシウム(7.00 g，21.48 mmol)を入れた。100℃に加熱し、16時間反応させた。反応完了後、反応液を室温に降温させ、200 mLの水に注ぎ、酢酸エチル（80 mL×2）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)によって粗製品を精製し、製品として1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル(0.80 g，黄色の油)を得たが、収率は34.2％であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz):8.22(s,1H), 8.04 (s, 1H), 7.46-7.44(d,J =8.4Hz, 2H), 7.35-7.33(d,J =8.0Hz, 2H), 5.29 (s,2H)。
工程2：中間体A12の工程2と同様の方法によって、合成して1-(1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパン-1-アミンを得た。
LCMS:m/z248.2[M+H]+; RT=0.658 min。
上記のような方法によって、類似の出発原料を使用して中間体A25、A27、A28、A32、A36を得た。
Figure 2019510819
中間体A53：(S)-1-(1-イソペンチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミンの合成
Figure 2019510819
工程1：100 mLのN,N-ジメチルホルムアミドを入れた250 mL丸底フラスコに室温で順にイミダゾールカルボアルデヒド(3.0 g，31.2 mmol)、1-ブロモ-3-メチルブタン(7.07 g，46.8 mmol)、炭酸カリウム(8.6 g，62.4 mmol)を入れた。反応液を60℃に加熱し、18時間反応させた。反応完了後、反応液を水（300 mL）に注ぎ、酢酸エチル（100 mL）で3回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（300 mL）で1回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧で濃縮させ、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）によって精製して製品の黄色油状液体A53-1を得た(2.402 g、収率：46％)。
LCMS: m/z 167.3 [M+H]+, t=1.02 min。
工程2：100 mL丸底フラスコに室温で順にA53-1(2.4 g, 14.4 mmol, 1.0 eq)、(S)-t-ブチルスルフィンイミド(2.1 mg, 17.3 mmol, 1.2 eq)、炭酸セシウム(9.4 g, 28.9 mmol, 2.0 eq)および1,2-ジクロロエタン(40 mL)を入れた。反応液を75℃に加熱し、18時間撹拌した。反応完了後、減圧で濃縮させ、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2：1）によって精製して製品の黄色油状液体A53-2を得た(2.80g、収率：72％)。
LCMS: m/z 270.3 [M+H]+, t= 1.19 min。
工程3：乾燥した250 mL三口フラスコに室温でA53-2(1.505 g，5.59 mmol, 1.0 eq)およびテトラヒドロフラン(50 mL)を入れた。窒素ガスで反応系の空気を3回置換し、ドライアイスアセトン浴で-60℃以下に冷却した。-60℃以下で窒素の保護下において、ゆっくりメチルマグネシウムブロミド(3 M, 9.3 mL)を入れ、-60℃で2時間撹拌した。反応完了後、反応液を-60℃で水（10 mL）に注ぎ、酢酸エチル（100 mL）で3回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（300 mL）で1回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で蒸留して粗製品を得た。シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール=20：1）によって精製して製品の黄色油状液体A53-3を得た(1.048 g、収率：66％)。
LCMS: m/z 286.3 [M+H]+, t= 0.9 min。
工程4：100 mL単口フラスコに室温で順にA53-3(1.048 g，3.67 mmol, 1.0 eq)、メタノール(10 mL)および濃塩酸(2.5 mL)を入れた。室温で1.5時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧で蒸留されてメタノールを除去した。残留物を水(20 mL)で希釈し、アンモニア水でpH値を10に調整した。酢酸エチル（40 mL×3）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（100 mL）で1回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で蒸留して粗製品A53（206 mg、黄色油状液体）を得た。
LCMS: m/z 165.4 [M-NH2]+, t=0.53 min。

上記のような方法によって、類似の出発原料を使用して中間体A44、A56を得た。
Figure 2019510819
中間体A55：2-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン-2-アミンの合成
Figure 2019510819
工程1：乾燥した100 mL単口フラスコに室温で順に化合物のイミダゾール-4-酢酸メチル(1.00 g，7.14 mmol)、乾燥したN,N-ジメチルホルムアミド(12 mL)、1-クロロ-4-ヨードベンゼン(2.55 g，10.71 mmol)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.10 g，0.71 mmol)、ヨウ化第一銅(0.14 g，0.71 mmol)および炭酸カリウム(0.99 g，7.14 mmol)を入れた。窒素ガスの保護下において3回ガス置換した。100℃に加熱し、16時間反応させた。反応完了後、反応液を室温に降温させ、120 mLの水に注ぎ、酢酸エチル（45 mL×2）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)によって粗製品を精製し、製品として2-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)酢酸メチルA55-1(1.00 g，黄色固体)を得たが、収率は55.9％であった。
LCMS: m/z 251.1 [M+H]+; RT=1.335 min。
工程2：乾燥した100 mL三口フラスコに-70℃で順に化合物A55-1(1.50 g，5.98 mmol)およびテトラヒドロフラン（40 mL）を入れ、窒素ガスの保護下においてゆっくりビス(トリメチルシリル)アミノナトリウム(17.94 mL，17.94 mmol)を滴下した。-70℃で撹拌しながら1時間反応させた。ヨードメタン(2.98 mL，47.84 mmol)を-70℃で上記反応系に入れた。室温で撹拌しながら16時間反応させた。反応完了後、ゆっくり50水に注いだ。酢酸エチル（40 mL×2）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)によって粗製品を精製し、製品として2-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピオン酸メチル（A55-2）(1.07 g，白色固体)を得たが、収率は64.1％であった。
LCMS: m/z 279.1 [M+H]+; RT=1.219 min。
工程3：乾燥した25 mL単口フラスコに室温で順に化合物A55-2(1.07 g，3.84 mmol)、テトラヒドロフラン（10 mL）、水（2 mL）および水酸化リチウム一水和物(0.48 g，11.52 mmol)を入れた。50℃に加熱し、16時間反応させた。反応完了後、2 mol/mLの塩酸水溶液でpH=6になるように調整した。酢酸エチル（20 mL×2）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(酢酸エチル単独)によって粗製品を精製し、製品として2-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピオン酸（A55-3）(0.70 g，白色固体)を得たが、収率は68.6％であった。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz):12.12-12.10 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 3H), 1.47 (s, 6H)。
工程3：乾燥した50 mL単口フラスコに室温で順に化合物A55-3(700 mg，2.64 mmol)およびt-ブタノール（15 mL）、トリエチルアミン（1.10 mL、7.92 mmol）およびジフェニルリン酸アジド(0.74 mL，3.43 mmol)を入れた。100℃に加熱し、16時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)によって粗製品を精製し、製品として(2-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン-2-イル)ギ酸-t-ブチルA55-4(840 mg，白色固体)を得たが、収率は94.6％であった。
LCMS: m/z 336.1 [M+H]+; RT=1.155 min。
工程5：乾燥した50 mL単口フラスコに室温で順に化合物A55-4(840 mg，2.50 mmol)、ジクロロメタン（4 mL）およびトリフルオロ酢酸（2 mL）を入れた。室温で撹拌しながら2時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧で濃縮させた。10 mLの水を入れ、エチルエーテル(10 mL×2)で抽出した。水相を6 mol/mLの水酸化ナトリウム水溶液でpH=8になるように調整した。酢酸エチル（20 mL×2）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、製品として2-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン-2-アミン（A55）(500 mg，黄色固体)を得たが、収率は84.7％であった。
LCMS: m/z 219.3 [M-NH2]+; RT=1.046 min。
中間体A59：(S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチルアミンの合成：
Figure 2019510819
工程1：乾燥した100 mL単口フラスコに室温で順に化合物のp-クロロアニリン(6.00 g，47.03 mmol)、3 mol/mLの塩酸水溶液(40 mL)を入れ、0℃でゆっくり亜硝酸ナトリウム(3.25 g，47.03 mmol)の水(20 mL)溶液を入れた。0℃で5分間撹拌した。その後、0℃でゆっくり炭酸水素ナトリウム(51.36 g，611.39 mmol)の水(500 mL)溶液に入れた。0℃で8分間撹拌した。0℃でゆっくり2-イソシアノ酢酸エチル(5.85 g，51.73 mmol)のメタノール(40 mL)溶液を入れた。室温で撹拌しながら5時間反応させた。反応完了後、クロロホルム：メタノール(9：1、150 mL×2)で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)によって粗製品を精製し、製品として1-(4-クロロフェニル)-1H-1,2,4-トリアール-3-カルボン酸エチル（A59-1）(8.87 g，黄色固体)を得たが、収率は79.4％であった。
LCMS: m/z 252.2 [M+H]+; RT=1.410 min。
工程2：乾燥した100 mL単口フラスコに室温で順に化合物A59-1(8.87 g，35.24 mmol)およびテトラヒドロフラン（100 mL）を入れた。0℃で撹拌し、水素化アルミニウムリチウム(2.67 g，70.48 mmol)を分けて入れた。室温で撹拌しながら1時間反応させた。反応完了後、0℃でゆっくり100 mLの水を入れた。酢酸エチル（80 mL×2）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)によって粗製品を精製し、製品として(1-(4-クロロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール（A59-2）(6.10 g，黄色固体)を得たが、収率は82.5％であった。
LCMS: m/z 210.1[M+H]+; RT=1.009 min。
工程3：乾燥した50 mL単口フラスコに室温で順に化合物A59-2(3.00 g，14.31 mmol)、ジクロロメタン（50 mL）およびデス・マーチン酸化剤（9.11 g、21.47 mmol）を入れた。室温で撹拌しながら16時間反応させた。反応完了後、反応液をろ過し、ろ液を50 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。ジクロロメタン（50 mL×2）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)によって粗製品を精製し、製品として1-(4-クロロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒド（A59-3）(2.10 g，黄色固体)を得たが、収率は70.7％であった。
LCMS: m/z 208.2 [M+H]+; RT=1.099/1.319 min。
工程4、工程5および工程6：中間体A2の操作に類似する。中間体A59：(S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチルアミンを得た。
LCMS: m/z 233.3 [M-NH2]+; RT=1.025 min。
中間体A60：1-(1-(3-シクロプロピルフェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)シクロプロピルアミンの合成
Figure 2019510819
工程1：A59の工程1の方法を使用し、m-ブロモアニリンを出発原料としてA60-1を得た。
LCMS: m/z 298.1 [M+H]+; RT=1.322 min。
工程2：乾燥した100 mL単口フラスコに室温で順に化合物A60-1(3.61 g，12.19 mmol)、テトラヒドロフラン（50 mL）、水（25 mL）および水酸化ナトリウム(1.46 g，36.57 mmol)を入れた。室温で撹拌しながら16時間反応させた。反応完了後、6 mol/mLの塩酸水溶液でpH=6になるように調整した。酢酸エチル（50 mL×2）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(ジクロロメタン：メタノール=10:1)によって粗製品を精製し、製品として1-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸（A60-2）(3.21 g，黄色固体)を得たが、収率は98.2％であった。
LCMS: m/z 270.1 [M+H]+; RT=1.296 min。
工程3：乾燥した100 mL丸底フラスコに0℃で順に化合物A60-2(3.21 g，11.97 mmol)、ジクロロメタン（60 mL）およびデス・マーチン酸化剤（9.11 g、21.47 mmol）塩化チオニルを入れた。50℃に加熱し、2時間反応させた。反応液を減圧で濃縮させ、テトラヒドロフラン(60 mL)で溶解させ、ゆっくりアンモニア水(0.46 mL，11.97 mmol)およびトリエチルアミン(3.33 mL，23.94 mmol)のテトラヒドロフラン(60 mL)の溶液に入れた。室温で撹拌しながら1時間反応させた。反応完了後、反応液を100 mLの水に注いだ。酢酸エチル（50 mL×2）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(ジクロロメタン：メタノール=10:1)によって粗製品を精製し、製品として1-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバミド（A60-3）(1.00 g，黄色固体)を得たが、収率は31.3％であった。
LCMS: m/z 269.2 [M+H]+;RT=1.204 min。
工程4：乾燥した100 mL三口フラスコに室温で順に化合物（A60-3）(1.00 g，3.74 mmol)、テトラヒドロフラン（10 mL）、トリエチルアミン（1.56 mL、11.22 mmol）および無水トリフルオロ酢酸(0.74 mL，5.61 mmol)を入れた。室温で撹拌しながら16時間反応させた。反応完了後、ゆっくり30 mLの水に注ぎ、酢酸エチル（30mL×2）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)によって粗製品を精製し、製品として1-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル（A60-4）(0.93 g，黄色固体)を得たが、収率は99.7％であった。
LCMS: m/z 249.2 [M+H]+;RT=1.59 min。
工程5：乾燥した100mL丸底フラスコに室温で順に化合物A60-4(970 mg，3.89 mmol)、トルエン（20 mL）、シクロプロピルボロン酸(502 mg，5.84 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(285 mg，0.39 mmol)および炭酸セシウム(2535 mg，7.78 mmol)を入れた。100℃に加熱し、16時間反応させた。反応完了後、反応液を減圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)によって粗製品を精製し、製品として1-(3-シクロプロピルフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル（A60-5）(610 mg，黄色固体)を得たが、収率は74.5％であった。
LCMS: m/z 211.2 [M+H]+;RT=1.63 min。
工程6：乾燥した100 mL三口フラスコに室温で順に化合物A60-5(610 mg，2.90 mmol)、トルエン（12 mL）およびエチルエーテル（12 mL）を入れた。-70℃で順にゆっくりテトライソプロポキシチタン(1.72 mL，5.80 mmol)およびエチルマグネシウムブロミド(2.90 mL，8.70 mmol)を入れた。-70℃で15分間撹拌し、室温に昇温させ、1時間反応させた。三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル溶液(1.06 mL，8.70 mmol)を入れ、室温で1.5時間反応させた。反応完了後、順に1 mol/mLの塩酸水溶液(12 mL)、エチルエーテル（25 mL）および1 mol/mLの水酸化ナトリウム水溶液（25 mL）を入れた。酢酸エチル（50 mL×2）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。クロマトグラフィーカラム(ジクロロメタン：メタノール=10:1)によって粗製品を精製し、製品として1-(1-(3-シクロプロピルフェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル)シクロプロピルアミン（A60）(400 mg，黄色油状物)を得たが、収率は57.4％であった。
LCMS: m/z 241.3 [M-NH2]+;RT=0.90 min。
中間体A61：1-(2-ブロモ-1-(3-シクロプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピルアミンの合成
Figure 2019510819
工程1：中間体A12の工程1の方法を使用し、A61-1を得た。
工程2：40 mLの四塩化炭素を入れた100 mL丸底フラスコに室温で順に化合物A61-1(1.0 g，5.0 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(0.89 g，5.0 mmol)およびアゾビスイソブチロニトリル(0.246 g，1.5 mmol)を入れた。窒素ガスの保護において3回ガス置換した後、還流まで加熱して8時間反応させた。反応系を室温に冷却した後、水で洗浄し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した後、カラムによって分離して化合物A61-2(500 mg、収率：34.7％）を得たが、製品は黄色固体であった。
1H NMR(CDCl3-d4, 400 MHz):δ7.64 (s, 1 H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz，1 H), 7.25 (t, J= 6.4 Hz，1H)，7.09 (d, J= 8.0 Hz，1 H)，7.01 (s, 1 H), 2.87-2.97(m, 1H),1.05-1.10 (m, 2H), 0.73-0.77(m, 2H)。
工程3：乾燥した50 mL三口フラスコに室温で順にA61-2(500 mg，1.74 mmol, 1.0 eq)、乾燥したトルエンおよびエチルエーテル(15 mL+15 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、-70℃に冷却し、テトライソプロピルチタネート(988 mg，3.48 mmol, 2.0 eq)を入れ、そしてゆっくりエチルマグネシウムブロミドのエチルエーテル溶液(3M, 1.74 mL , 4.8 mmol， 3.0 eq)を入れた。低温で20分間撹拌した後、室温に上げて撹拌しながら2時間反応させた。三フッ化ホウ素-エチルエーテル(495 mg, 3.48 mmmol)を反応系に入れ、撹拌しながら1時間反応させた後、10 mLの1N HClを入れ、10分間撹拌した後、2N NaOHで塩基性に調整した。ろ過後、ろ液を酢酸エチル（30 mL）で3回抽出した。有機相を乾燥し、減圧で濃縮させ、シリカゲルカラムによって精製して製品として1-(2-ブロモ-1-(3-シクロプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピルアミン（A61）（300 mg、黄色固体）を得たが、収率は54.2％であった。
LCMS: m/z 319.1 [M+H]+; RT=1.07 min。
中間体A63：1-(5-ブロモ-1-(3-シクロプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピルアミンの合成
Figure 2019510819
工程1：20 mLの酢酸を入れた100 mL丸底フラスコに室温で順に中間体A61-1(440 mg，2.10 mmol)、NBS(1.5 g， 8.4 mmol)を入れた後、70℃に加熱し、3時間反応させた後TLCによって反応が基本的に完全に反応したことが検出された。反応系を室温に冷却した後、回転蒸発で溶媒を除去して酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムでpHを8に調整し、水で洗浄し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した後、カラムによって分離して化合物A63-1(300 mg、収率：50％）を得たが、製品は白色固体であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)：7.79 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.93 (s, 1H)。
工程2：A61の工程3を使用し、A63-1から反応させてA63を得た。
LCMS: m/z 319.1 [M+H]+; RT=1.07 min。
中間体A64：1-(1-(3-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロブチルアミンの合成
Figure 2019510819
工程1：中間体A55の工程1の方法を使用し、イミダゾール-4-酢酸メチルからm-ブロモヨードベンゼンと反応させて中間体A64-1を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.78 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 3.75-3.63 (m, 5H)。
工程2：20 mLのN,N-ジメチルホルムアミドを入れた100 mL三口丸底フラスコに室温で水素化ナトリウム(398 mg，9.96 mmol)を入れ、0℃に冷却した後、それにゆっくり中間体A64-1(1.4 g, 4.74 mmol)および1,3-ジブロモプロパンのN,N-ジメチルホルムアミド混合溶液を入れ、40 分間反応させた後TLCによって基本的に完全に反応したことが検出された。飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチングし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した後、カラムによって分離して中間体A64-2(650 mg、収率：43％）を得たが、製品は黄色油状物であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.34 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H)。
工程3：中間体A55の工程3の方法を使用し、A64-2から反応させてA64-3を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz):7.87-7.84 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.11-2.04(m, 2H)。
工程4：中間体A55の工程4の方法を使用し、A64-3から反応させてA64-4を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48-7.47 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程5：中間体A55の工程5の方法を使用し、A64-4から反応させてA64を得た。
LCMS: m/z 275.1 [M+H]+; RT=0.83 min。
中間体B1：(S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
工程1：乾燥した100 mL三口フラスコに順に化合物の2,4-クロロピリミジン(1.49 g，10 mmoL)、L-バリンアミド塩酸塩(1.68 g，11 mmoL)およびテトラヒドロフラン(25 mL)を入れ、室温で5分間撹拌した。トリエチルアミン(2.2 g，22 mmoL)を入れ、室温で一晩反応させた。反応完了後、100mLの酢酸エチルを入れた。有機相を順に水(20 mL×1)、飽和食塩水(20 mL×2)で洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)によって精製して製品として(S)-2-((2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-メチルブチルアミド(1.1 g，白色固体)を得たが、収率は48.2％であった。
工程2：乾燥した25 mL単口フラスコに順に化合物B1-1(456 mg，2.0 mmoL)およびジクロロメタン(10 mL)を入れ、0℃で15分間撹拌した。その後順にトリエチルアミン(606 mg，6.0 mmoL)およびトリホスゲン(297 mg，1.0 mmoL)を入れ、室温で3時間撹拌した。反応完了後、20 mLのジクロロメタンを入れた。有機相を順に水(20 mL×1)、飽和食塩水(20 mL×1)で洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:6)によって精製して製品として(S)-1-((2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-メチルブチロニトリル（B1-2）(410mg，白色固体)を得たが、収率は80.7％であった。
LCMS: m/z 211.2 [M+H]+; RT=0.89 min。
1H NMR(d6-DMSO,400MHz) δ 8.1(d,1H), 7.3(d,1H), 5.4(d,1H), 4.9(s,1H), 2.2(m,1H), 1.21(m,6H)。
工程3：乾燥した100 mL単口フラスコに、中間体B1-2(560 mg，2.2 mmoL)をテトラヒドロフラン(15mL)溶液に溶解させ、0℃で水素化アルミニウムリチウム(251 mg，6.6mmoL)を分けて入れた後、室温で1時間反応させ、反応完了後、15 mLの酢酸エチルを入れた。有機相を順に水(30 mL×2)、飽和食塩水(20 mL×1)で洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10：1)によって精製して製品B1-3を得たが、収率は33.9％であった。
LCMS: m/z 215.2 [M+H]+; RT=1.04 min。
工程4：乾燥した50 mL単口フラスコに順にB1-3(214 mg，1.0 mmoL)およびジクロロメタン(5 mL)を入れ、0℃で15分間撹拌した。その後順にトリエチルアミン(303 mg，3.0 mmoL)およびトリホスゲン(148 mg，0.5 mmoL)を入れ、室温で一晩撹拌した。反応完了後、20 mLのジクロロメタンを入れた。有機相を順に水(20 mL×1)、飽和食塩水(20 mL×1)で洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:10)によって精製して製品として(S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン（B1）(160mg，白色固体)を得たが、収率は66.67％であった。
LCMS: m/z 241.2 [M+H]+; RT=1.22 min。
上記のような方法によって、類似の出発原料を使用して中間体B4、B5、B6、B7、B26を得た。
Figure 2019510819
中間体B8：(S)-3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オンの合成
Figure 2019510819
実験工程：乾燥した25 mL単口フラスコに順に中間体B1(48 mg，0.2 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)を入れ、室温で5分間撹拌した。その後、順に炭酸カリウム(41 mg，0.3 mmol)およびヨードメタン(34 mg，0.24 mmol)を入れ、室温で一晩撹拌した。反応完了後、10 mLの酢酸エチルを入れた。有機相を順に水(20 mL×1)、飽和食塩水(20 mL×1)で洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:6)によって精製して製品として(S)-3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン（B8）(35 mg，白色固体)を得たが、収率は68.9％であった。
LCMS: m/z255.2[M+H]+; RT=1.37 min。
上記のような方法によって、類似の出発原料を使用して中間体B9、B10、B12、B13、B14、B17、B20、B21、B23、B25を得た。
Figure 2019510819
Figure 2019510819
Figure 2019510819
中間体B11：(S)-3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-4-イソプロピルイミダゾリジン-2-オンの合成
Figure 2019510819
20 mLのジクロロメタンを入れた100mL丸底フラスコに室温で順に中間体B1(400 mg，1.66 mmol)、シクロプロピルボロン酸(285.2 mg，3.35 mmol)、酢酸銅(603.2 mg，3.32 mmol)およびトリエチルアミン(420 mg，4.15 mmol)を入れた。室温で開放状態で24時間撹拌した。反応完了後、反応系に100 mLの水を入れ、ジクロロメタン（20 mL×3）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラム（石油エーテル:酢酸エチル=3:1）によって精製して白色固体の製品として(S)-3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-4-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン（B11）（163 mg、収率：35％）。
LCMS: m/z 281.3 [M+H]+; RT=1.6 min。
中間体B15：(S)-3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチルイミダゾリジン-2-オンの合成
Figure 2019510819
工程1：40 mLのテトラヒドロフラン/水(5/1)混合溶媒を入れた100 mL丸底フラスコに室温で順に2,4-ジクロロピリミジン(2.3 g，15.64 mmol)、(2S,3R)-2-アミノ-3-(t-ブトキシ)酪酸メチル(3.2 g, 14.2 mmol)およびトリエチルアミン(4 mL, 28.4 mmol)を入れ、60℃で一晩撹拌し、TLCによって完全に反応したことが検出されたら、反応系を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を順に水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムによって精製して(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)2(2.4 g，収率：57％)を得たが、製品は白色固体であった。
1H-NMR(DMSO-d, 400 MHz): 8.70 (s, 2H), 4.23-4.00 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.13-1.11 (m, 1H), 0.67-0.53 (m, 4H)。
工程2：30 mLのN,N-ジメチルホルムアミドを入れた100 mL丸底フラスコに室温でB15-1(2.2 g，7.66 mmol)、トリエチルアミン(3.2 mL， 22.9 mmol)、塩化アンモニウム固体(811 mg，15.32 mmol)およびHATU(4.3 g，11.5 mmol)を入れ、室温で一晩反応させた後、TLCによって基本的に完全に反応したことが検出された。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した後、化合物B15-2(1.0 g、収率：48％）を得たが、製品は白色固体であった。
1H-NMR(DMSO-d, 400 MHz)：12.63-12.58 (m, 1H), 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.23-1.12 (m, 1H), 0.59-0.45 (m, 4H)。
工程3：10 mLの乾燥したジクロロメタン溶液を入れた100 mLの三口丸底フラスコに順にB15-2(200 mg， 0.69 mmol)およびトリエチルアミン(0.3 mL，2.09 mmol)を入れ、窒素ガスの保護下において0℃に冷却した後、それにトリホスゲン(103 mg，0.34 mmol)のジクロロメタン溶液を滴下し、3時間反応させた後、TLCによって完全に反応したことが検出されたら、反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した後カラムによって精製してB15-3(170 mg，収率：80％)を得たが、製品は白色固体であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.96 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.08-1.03 (m, 1H), 0.52-0.33 (m, 4H)。
工程4：10 mLの乾燥したテトラヒドロフラン溶液を入れた50 mLの三口丸底フラスコにLiAlH4(61 mg，1.6 mmol)を入れ、窒素ガスの保護下において0℃に冷却した後、それにB15-3(200 mg，0.64 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下して30分間撹拌した後、LCMSによって完全に反応したことが検出され、反応液を順に0.1 mLの水、0.1 mLの1N水酸化ナトリウムの水溶液および0.3 mLの水でクエンチングし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した後B15-4(230 mg，粗製品)を得たが、製品は油状物であった。
LCMS: m/z 227.3 [M+H]+; RT=0.56 min。
工程5：10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドを入れた50 mL丸底フラスコに順にB15-4(230 mg，0.84 mmol)、DIEA(327 mL，2.53 mmol)およびCDI(202 mg，1.26 mmol)を入れ、室温で2時間反応させた後、LCMSによって完全に反応したことが検出され、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した後prep-TLCによって分離してB15-5(140 mg，収率：56％)を得たが、製品は白色固体であった。
LCMS: m/z 298.1 [M+H]+; RT=1.4 min。
工程6：8 mLのN,N-ジメチルホルムアミドを入れた50 mL三口丸底フラスコにNaH（38 mg、0.94 mmol）を入れ、0℃に冷却した後、それにゆっくりB15-5(140 mg，0.47 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、窒素ガスの保護下において室温で30分間撹拌した後、MeI(99 mg，0.70 mmol)を滴下し、室温で1時間反応させた後、TLCによって完全に反応したことが検出され、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した後prep-TLCによって分離してB15-6(130 mg，収率：89％)を得たが、製品は白色固体であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)：8.03 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.25-1.20 (m, 1H), 0.91-0.87 (m, 1H), 0.65-0.61 (m, 1H), 0.52-0.48 (m, 1H), 0.30-0.25 (m, 1H)。
工程7：3 mLのジメチルメタンを入れた50 mL丸底フラスコにB15-6（100 mg、0.32 mmol）を入れ、0℃に冷却した後、それにゆっくりTFA(3 mL)を入れ、室温で3時間撹拌した後、TLCによって完全に反応したことが検出され、反応系を濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、pH値を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で8に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した後prep-TLCによって分離してB15(80 mg，収率：98％)を得たが、製品は白色固体であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz):8.05 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.17-1.12 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.63-0.58 (m, 1H), 0.52-0.45 (m, 1H), 0.30-0.25 (m, 1H)。
中間体B16：(S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4,4-ジデューテロ-5-イソプロピルイミダゾリジン-2-オンの合成
Figure 2019510819
工程1：乾燥した250 mL三口フラスコに重水素化アルミニウムリチウム(500 mg，12 mmol)を入れ、窒素ガスで3回置換し、0℃で5 mLの無水テトラヒドロフランを入れた。0℃で10 mLの中間体B1-2(1.25 g，6 mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液を入れた。0℃で0.5時間反応させ、0.5 mLの水を入れ、0.5 mLの15％の水酸化ナトリウム溶液を入れ、さらに1.5 mLの水を入れ、適量の無水硫酸マグネシウムを入れ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮した。中間体B16-1(1.2 g，黄色固体)を得たが、収率は93％であった。
LCMS: m/z 217.3 [M+H]+; RT=0.57 min。
工程2：25 mLの丸底フラスコに中間体B16-1(4.1 g，19 mmol)を入れ、100 mLのN,N-ジメチルホルムアミドを入れ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.3 g，57 mmol)およびN,N'-カルボニルジイミダゾール(4.6 g，28 mmol)を入れ、室温で3時間撹拌した。水を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル：酢酸エチル=3:1で溶離させた。中間体B16：(S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4,4-ジデューテロ-5-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン（3g、黄色固体）を得たが、収率は65％であった。
LCMS:m/z 243.3[M+H]+; RT=1.321 min (2.5 min)。
中間体B18と中間体B19：(単一物質で、絶対配置が確認されていない)
Figure 2019510819
工程1：乾燥した500 mL三口フラスコに室温で順に化合物B1-2(10.00 g，47.47 mmol)、エチルエーテル（100 mL）を入れた。メチルリチウム(1.6M，119 mL，189.88 mmol)を窒素ガスの保護において0℃でゆっくり上記反応系に入れた。室温で撹拌しながら16時間反応させた。反応完了後、100 mLのメタノールを入れて反応をクエンチングし、減圧で濃縮した。100 mLのメタノールを入れ、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(3.59 g， 94.94 mmol)を分けて入れた。室温で撹拌しながら4時間反応させた。反応液を減圧で濃縮させた。逆相分取カラムによって粗製品を精製し、2つのジアステレオマーの産物を得た。
B18-1：(3S)-N3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-メチルペンタン-2,3-ジアミンで、収率は14.7％であった。LCMS: 229.3 [M+H]+; RT=0.66 min。
B19-1：(3S)-N3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-メチルペンタン-2,3-ジアミンで、収率は18.5％であった。LCMS: 229.3 [M+H]+; RT=0.69 min。
工程2：乾燥した100 mL単口フラスコに0℃で順に化合物B18-1またはB19-1(550 mg，2.40 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド（40 mL）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.79 mL、4.80 mmol）およびN,N'-カルボニルジイミダゾール(584 mg，3.60 mmol)を入れた。室温で撹拌しながら60時間反応させた。反応完了後、400 mLの水を入れた。酢酸エチル（150 mL×2）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させた。逆相分取カラムによって粗製品を精製し、産物を得た。
B18：(5S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-イソプロピル-4-メチルイミダゾリジン-2-オンで、収率は71.8％であった。LCMS: m/z 255.3 [M+H]+; RT=1.407 min。
B19：(5S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-イソプロピル-4-メチルイミダゾリジン-2-オン
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.33 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.65 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.99 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
中間体B22：(S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-イソプロピル-4,4-ジメチルイミダゾリジン-2-オンの合成
Figure 2019510819
工程1：乾燥した250 mL三口フラスコに三塩化セリウム(3.75 g, 15.2 mmol)を量り、窒素ガスで置換し、溶媒としてテトラヒドロフラン(50 mL)を入れた。ドライアイスアセトン浴の条件において、メチルリチウム(28.5 mmol, 1.6 M, 18 mL)溶液を滴下した。滴下完了後、-78℃の条件において、45分間撹拌した。反応系にB1-2(1.0 g, 4.75 mmol)を入れ、同温度で10分間撹拌した後、室温に戻し、一晩撹拌した。15 mLのメタノールを入れて反応をクエンチングし、減圧で濃縮し、ジクロロメタンを入れ、ろ過し、ろ液を回転乾燥した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水=500/10/0.5で溶離させ、粗製品を得た。粗製品をprep-LCによって精製してB22-1(200 mg，収率：17％，サフラン色固体)。
LCMS:m/z 243.4 [M+H]+; RT=0.96 min。
工程2：25 mLの丸底フラスコにB22-1(200 mg，0.82 mmol)を入れ、10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドを入れ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(423 mg，3.28 mmol)を入れ、10分間撹拌した後、反応系にN,N'-カルボニルジイミダゾール(204 mg，1.23 mmol)を入れ、35℃で一晩撹拌した。水を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル：酢酸エチル=5:1で溶離させ、濃縮して中間体B22（114 mg、白色固体）を得たが、収率は52％であった。
LCMS: m/z 269.3 [M+H]+; RT=1.64 min。
中間体B24：(S)-6-(2-クロロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オンの合成
Figure 2019510819
工程1：20 mLの1:1のトルエンとエチルエーテルの混合溶液を入れた100 mLの三口フラスコにB1-2(1.4 g，6.67 mmol)を入れて-78℃に冷却した後、順にテトライソプロピルチタネート(2.34 mL)およびエチルマグネシウムブロミドのエチルエーテル溶液(3.0 M, 7.7 mL)を入れ、20分間撹拌した後、すぐに室温に上がって1時間撹拌し、その後三フッ化ホウ素-エチルエーテル(3.3 mL)を入れて2時間撹拌し、TLCによって完全に反応したことが検出されたら、室温で1N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を順に水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した後カラムクロマトグラフィーによって精製して(ジクロロメタン/メタノール=20/1)B24-1(440 mg，収率：28％)を得たが、製品は黄色固体であった。
LCMS:m/z 241.4 [M+H]+; RT=0.98 min。
工程2：10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドを入れた50 mL丸底フラスコに順にB24-1(230 mg，0.96 mmol)および(371 mL，2.88 mmol)を入れ、0℃に冷却した後、それにゆっくりCDI(230 mg，1.44 mmol)を入れ、室温で1時間撹拌した後、TLCによって完全に反応したことが検出され、反応系を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した後prep-TLCによって分離してB24(70 mg，収率：27％)を得たが、製品は白色固体であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz):8.33 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.29-1.25 (m, 1H), 1.05-0.94 (m, 7H), 0.78-0.74 (m, 1H)。
中間体B27：(S)-3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オンの合成
Figure 2019510819
乾燥した50 mL丸底フラスコに順に(S)-3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン(2.1 g，8.1 mmol)、フッ化カリウム(18.9 g，325.1 mmol)および30 mLのジメチルスルホキシドを入れ、120℃で冷却還流しながら48時間反応させた。100 mLの水を入れ、酢酸エチルで5回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル：酢酸エチル=5：1で溶離させた。製品として(S)-3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン（1.5 g、黄色固体）を得たが、収率は77.7％であった。
1H-NMR (CDCL3, 400 MHz): 8.32-8.30 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22-8.20 (q, J= 10.4 Hz, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 3.48 (t, J= 19.2 Hz, 1H), 3.28-3.25 (q, J = 12.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
上記のような方法によって、類似の出発原料を使用して中間体B28、B29を得た。
Figure 2019510819
中間体B30：(S)-3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オンの合成
Figure 2019510819
工程1：50 mLの無水ジクロロメタンを入れた100 mL丸底フラスコに室温で順に化合物B30-1(4.0 g，55.51 mmol)、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンイミド(8.07 g，66.61 mmol)、Ti(OiPr)4(32.5 mL，111.01 mmolを入れ、40℃で一晩撹拌し、TLCによって完全に反応したことが検出されたら、反応系を飽和Na2CO3溶液で洗浄し、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を順に水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムによって精製して(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)2(4.8 g，収率：50％)を得たが、製品は黄色油状物であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 5.81-5.77 (m, 1H), 5.68-5.63 (m, 1H), 5.50-5.42 (m, 2H), 1.26 (s, 9H)。
工程2：20 mLの乾燥したジクロロメタンを入れた100 mL単口丸底フラスコに室温で化合物B30-2(800 mg，4.56 mmol)およびTi(OiPr)4(647 mg，2.28 mmol)を入れ、室温で半時間撹拌した後、反応系を0℃に冷却してTMSCN（905 mg、9.13 mmol）を滴下し、室温で一晩反応させた後、TLCによって基本的に完全に反応したことが検出された。反応系を飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した後、カラムによって分離して（石油エーテル/酢酸エチル=3/1）化合物B30-3(630 mg、収率：68％）を得たが、製品は黄色固体であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)：5.08-5.05 (m, 2H), 4.84 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 1.29 (s, 9H)。
工程3：20 mLの乾燥エチルエーテルを入れた100 mL三口丸底フラスコに室温でB30-3(500 mg，2.47 mmol)を入れ、窒素ガスの保護下において0℃でそれにゆっくりイソプロピルグリニャール試薬(6.4 mL，12.36 mmol)を入れ、室温で一晩反応させた後メタノールで反応をクエンチングし、濃縮した固体をメタノールに溶解させ、0℃でそれにNaBH4(187 mg， 4.94 mmol)を入れ、室温で2時間反応させた後、反応系を濃縮した後カラムによって精製して(DCM/MeOH=20/1)化合物B30-4(390 mg，収率：63％)を得たが、製品は黄色油状物であった。
LCMS: m/z 249.4 [M+H]+; RT=0.66 min。
工程4：20 mLのジメチルスルホキシドを入れた100 mL単口丸底フラスコに順にB30-4(640 mg，2.58 mmol)、2,4-ジクロロピリミジン(420 mL，2.83 mmol)およびDIEA(998 mg，7.74 mmol)を入れ、窒素ガスの保護下において70℃で一晩撹拌した後、TLCによって完全に反応したことが検出され、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した後カラムによって精製して(DCM/MeOH=20/1)B30-5(270 mg，収率：30％)を得たが、製品は黄色固体であった。
LCMS:m/z 361.3[M+H]+; RT= 1.003 min。
工程5：3 mLのメタノール溶液を入れた50 mL丸底フラスコにB30-5(200 mg，0.56 mmol)を入れ、室温でそれに塩酸(0.5 mL，12.0 M)を入れ、10℃で3時間反応させた後、LCMSによって完全に反応したことが検出され、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水相を残し、水相を飽和Na2CO3水溶液で塩基性に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した後純粋品としてB30-6(100 mg，収率：70％)を得たが、製品は黄色固体であった。
LCMS:m/z 257.4[M+H]+; RT= 0.443 min。
工程6：8 mLの乾燥DMFを入れた100 mL丸底フラスコに順にB30-6(80 mg，0.312 mmol)、DIEA(120 mL，0.936 mmol)およびCDI(75 mg，0.468 mmol)を入れ、60℃で一晩反応させた後、TLCによって完全に反応したことが検出され、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した後prep-TLCによって（石油エーテル/酢酸エチル=1/1）分離して中間体B30(20 mg，収率：23％)を得たが、製品は白色固体であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)：8.34 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.86-5.82 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.75-4.62 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.01-0.88 (m, 6H)。
実施例1：化合物1の合成
2-クロロ-N-シクロペンチル-4-(1 -((4-((S)-5-イソプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)エチル)ベンズアミド
Figure 2019510819
中間体A1(40 mg，0.14 mmoL)および中間体B1(24 mg，0.1 mmoL)をジクロロメタン(2 mL)に溶解させて均一に混合し、回転蒸発でジクロロメタンを除去し(またはジクロロメタンが蒸発するまでゆっくり昇温し)、そして100℃で無溶媒で4時間反応させた。反応完了後、反応系をメタノール（3 mL）に溶解させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製し、製品として2-クロロ-N-シクロペンチル-4-(1 -((4-((S)-5-イソプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)エチル)ベンズアミド(9 mg，黄色固体)を得たが、収率は19.1％であった。
LCMS: m/z 471.5 [M+H]+, RT=1.27min。
1H-NMR(D6-DMSO, 400 MHz)δ7.97-8.66 (t, 1H), 7.55-7.57 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.44-7.46 (dd, J1 = 1.6Hz, J 2= 5.6Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.06-6.10(m, 1H), 4.81(s, 1H), 4.63(s, 1H), 4.25-4.47 (m, 2H), 3.20-3.38 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 1.97-2.20 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 4H), 1.39-1.48 (m, 5H), 0.87-0.89 (d, J = 8.0Hz, 2H), 0.74-0.82 (m, 6H)。
類似の方法によって以下の化合物を得ることができる。
実施例2：化合物2の合成
(S)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン-5,5-d2
Figure 2019510819
中間体A66および中間体B17を実施例1の方法によって合成して化合物2を得た。
LCMS: m/z 453.2 [M+H]+; RT=1.12 min。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.57 − 7.49 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 7.7, 7.0, 4.8 Hz, 4H), 5.71 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.69 (s, 1H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.62 (m, 6H)。
実施例3：化合物3の合成
(R)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A3および中間体B1を反応させて化合物3を得た。
LCMS: m/z 426.2[M+H]+, RT=1.23min。
1H-NMR(D6-DMSO, 400 MHz)δ 8.02-8.04 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.44 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.33-5.35 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.12-5.16 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 3.37-3.42 (t, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.54-2.57 (m, 1H), 1.52-1.54 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.85-0.87 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.77-0.79 (d, J = 6.8Hz, 3H)。
実施例4：化合物4の合成
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B1を反応させて化合物4を得た。
LCMS: m/z 426.2 [M+H]+, RT=1.1 min。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 10.62 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 , 1H), 7.78 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 , 2H) 5.48 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.36-3.62 (m, 2H), 2.31 (m, 1H),1.91 (m, 3H), 0.78-.89 (m, 6H)。
実施例5：化合物5の合成
(S)-4-イソプロピル-1-メチル-3-(2 -(((S)-1-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イミダゾリジン-2-オン-5,5-d2
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A65および中間体B17を反応させて化合物5を得た。
LCMS: m/z 487.3 [M+H]+; RT=1.09 min。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.84 − 7.76 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 − 7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.60 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 0.64 (m, 6H)。
実施例6：化合物6の合成
(S)-5-イソプロピル-1-(2 -(((S)-1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A4および中間体B1を反応させて化合物6を得た。
LCMS: m/z 406.2 [M+H]+; RT=1.070 min。
1H-NMR (CDCl3-d1, 400 MHz): δ 10.49-10.51 (m, 1 H), 7.63-7.80(m, 5 H), 7.45-7.50 (m, 1 H), 7.41--7.43 (m, 1 H), 7.11-7.15 (m, 2 H), 5.34-5.40 (m, 1 H), 5.16-5.20 (m, 1 H), 4.58-4.60 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H), 3.27-3.52 (m, 2 H), 1.78-1.79 (m, 3 H), 0.45-1.09 (m, 6 H)。
実施例7：化合物7の合成
(5S)-1-(2 -((1 -([1,1'-ビフェニル] -4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A5および中間体B1を反応させて化合物7を得た。
LCMS: m/z 402.0 [M+H]+; RT=0.860 min。
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ 7.99-7.95 (m, 1 H), 7.72-7.26 (m, 10 H), 6.00 (s, 1 H), 5.03 (d, J = 36 Hz, 1 H), 4.56-4.11 (m, 1 H), 3.46-3.25 (m, 2 H), 2.04-2.01 (m, 1 H), 1.61-1.59 (m, 3 H), 1.00-0.86 (m, 3 H), 0.66-0.60 (m, 3 H)。
実施例8：化合物8の合成
(S)-1-(2-((1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A6および中間体B1を反応させて化合物8を得た。
LCMS: m/z 438.2 [M+H]+; RT=1.12min (2 min)。
1H-NMR(MEOD-d4, 400 MHz): δ 8.01-8.03 (m, 2 H), 7.48 (s, 5 H), 7.22 (s, 1 H), 4.52-4.58 (m, 1 H), 2.30 (s, 1 H), 1.38-1.50 (m, 3 H), 1.22-1.35 (m, 4 H), 0.65 (s, 6 H)。
実施例9：化合物9の合成
(5S)-5-イソプロピル-1-(2 -((1-(4-フェノキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A7および中間体B1を反応させて化合物9を得た。
1H-NMR (CDCl3-d1,400 MHz): δ 8.04-8.07(m, 1 H),7.47-7.50 (m, 1 H), 7.27-7.33(m, 4 H), 7.00-7.08 (m, 1 H), 6.93-6.98 (m, 4 H), 5.49-5.52 (m, 1 H), 4.95-5.06 (m,2 H), 4.43-4.61 (m,1 H), 3.33-3.47 (m, 1 H), 3.26-3.28 (m, 1 H), 2.09-2.66 (m, 1 H), 1.25-1.64 (m, 3 H), 0.88-0.94 (m, 2 H), 0.80 (s, 4 H)。
LCMS: m/z 418.2 [M+H]+; RT = 1.158 min。
実施例10：化合物10の合成
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-フェニルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B4を反応させて化合物10を得た。
LCMS: m/z 460.1 [M+H]+; RT=0.911 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): 8.95 (s, 1 H), 8.00-8.06 (m, 2 H), 7.63-7.65 (m, 2 H), 7.57-7.59 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.18-7.20 (m, 2 H), 7.11-7.14 (m, 2 H), 6.96 (s, 1 H), 5.70-5.73 (m, 1 H), 5.14-5.16 (s, 1 H), 3.98-4.02 (m, 1 H), 3.17-3.30 (m, 1 H), 1.64-1.66 (m, 3 H)。
実施例11：化合物11の合成
(S)-1-(2-((1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B5を反応させて化合物11を得た。
LCMS: m/z438.2 [M+H]+; RT=1.14 min。
1H-NMR(MeOD-d4, 400 MHz): δ 8.96 (brs, 1 H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89-7.91 (m, 2 H), 7.59-7.66 (m, 4 H), 5.35 (brs, 1 H), 3.37 (s, 2 H), 2.83-2.99 (m, 2 H), 2.63 (brs, 1 H), 1.91-1.92 (m, 1 H), 1.60-1.74 (m, 8 H)。
実施例12：化合物12の合成
(S)-1-(2-((1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B6を反応させて化合物12を得た。
LCMS: m/z412.3 [M+H]+; RT=1.08 min。
1H-NMR(MeOD-d4, 400 MHz): δ 9.15 (brs, 1 H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.60-7.68 (m, 4 H), 5.39 (brs, 1 H), 3.26(s, 2 H), 1.67-1.76 (m, 6 H), 1.29 (s, 3 H)。
実施例13：化合物13の合成
(S)-1-(2-((1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-フェニルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A6および中間体B4を反応させて化合物13を得た。
LCMS: m/z 472.2 [M+H]+; RT=0.923 min。
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ 8.82-8.83 (m, 1 H), 8.02-8.07 (m, 2 H), 7.57-7.60 (m, 5 H), 7.37-7.42 (m, 1 H), 6.97-7.09 (m, 3 H), 6.93-6.97 (m, 1 H), 5.65-5.66 (m, 1 H), 3.96-4.01 (m, 1 H), 3.12 (s, 1 H), 1.46-1.52 (m, 2 H), 1.25-1.30 (m, 2 H)。
実施例14：化合物14の合成
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-シクロプロピルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B7を反応させて化合物14を得た。
LCMS: m/z 424.4[M+H]+;RT=0.96 min。
1H-NMR(MeOD-d4, 400 MHz): δ 9.11 (s, 1 H), 7.97-8.03 (m, 2 H), 7.90-7.92 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 7.60-7.70 (m, 4 H), 5.44 (s, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 3.54-3.60 (m, 1 H), 3.13-3.19 (m, 1 H), 1.72-1.76 (m, 3 H), 1.15-1.19 (m, 1 H), 0.26-0.65 (m, 4 H)。
実施例15：化合物15の合成
(S)-1-(2-((1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-シクロプロピルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A6および中間体B7を反応させて化合物15を得た。
LCMS: m/z 436.4 [M+H]+; RT=1.11 min。
1H-NMR(MeOD-d4, 400 MHz): δ 8.49-8.94 (m, 1 H), 7.94-7.95 (m, 2 H), 7.59 (s, 5 H), 4.56 (s, 1 H), 3.56 (s, 1 H), 1.51-1.62 (m, 4 H), 1.28-1.36 (m, 2 H), 0.20-0.85 (m, 4 H)。
実施例16：化合物16の合成
(S)-1-(2-((1 -(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A9および中間体B1を反応させて化合物16を得た。
LCMS: m/z 448.3[M+H]+; RT=1.102 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.10 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.48-7.37 (m, 6 H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 6.10 (br, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 4.46 (s, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.20-3.18 (m, 1 H), 2.15-2.12 (m, 1 H), 1.39-1.23 (m, 6 H), 0.63-0.51 (m, 4 H)。
実施例17：化合物17の合成
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B8を反応させて化合物17を得た。
LCMS: m/z 440.3 [M+H]+; RT=0.960 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.01-7.99 (d, J= 4.8Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.47-7.46 (d, J= 5.2Hz, 1 H), 7.37-7.35 (d, J = 7.6Hz, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 4.47-4.45 (d, J = 9.2Hz, 1 H), 3.30-3.28 (m, 1 H), 3.10-3.08 (m, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.34 (s, 1 H), 1.55-1.54 (d, J = 6.4Hz, 3 H), 0.87-0.85 (d, J = 7.2Hz, 3 H), 0.62-0.60 (d, J = 5.6Hz, 3 H)。
実施例18：化合物18の合成
(S)-3-(2-(((R)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A3および中間体B8を反応させて化合物18を得た。
LCMS: m/z 440.3[M+H]+; RT=0.993 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.85-7.83 (d, J = 5.6Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.58-7.56 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 7.49-7.47 (d, J = 7.6Hz, 2 H), 5.53 (s, 1 H), 4.63-4.62 (d, J = 6.8Hz, 1 H), 3.56-3.52 (m, 1 H), 3.26-3.24 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.22 (s, 1 H), 1.74-1.73 (d, J = 4.8Hz, 3 H), 0.85-0.84 (d, J = 5.2Hz, 3 H), 0.72-0.71 (d, J = 6.0Hz, 3 H)。
実施例19：化合物19の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A6および中間体B8を反応させて化合物19を得た。
LCMS: m/z 452.2[M+H]+; RT=1.20 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.03 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.52-7.51 (d, J = 4.8Hz, 1 H), 7.34-7.24 (d, J = 8.0Hz, 2 H), 7.18-7.16 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 4.34-4.33 (d, J = 4.0Hz, 1 H), 3.29-3.25 (m, 1 H), 3.06-3.05 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.31-2.26 (m, 1 H), 1.47-1.45 (m, 3 H), 0.82-0.77 (m, 2 H), 0.62-0.56 (m, 6 H)。
実施例20：化合物20の合成
(S)-5-イソプロピル-1-(2-((1-(1-(p-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A12および中間体B1を反応させて化合物20を得た。
LCMS: m/z 418.3 [M+H]+; RT=0.349 and 0.873 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.12 (s, 1 H), 7.78-7.58 (m, 2 H), 7.23-7.10 (m, 4 H), 7.00 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 3.45-3.25 (m, 2 H), 2.37 (s, 4 H), 1.53-1.50 (m, 2 H), 0.97-0.71 (m, 8 H)。
実施例21：化合物21の合成
(S)-1-(2-((1-(1-(4-エチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A13および中間体B1を反応させて化合物21を得た。
LCMS: m/z 432.3[M+H]+; RT=0.343 and 0.919 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.15 (s, 1 H), 7.86-7.71 (m, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 7.23-7.21 (d, J = 7.2Hz, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 6.27-6.22 (m, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 4.54-4.53 (d, J = 6.4Hz, 1 H), 3.46-3.41(m, 1 H), 3.26-3.24 (m, 1 H), 2.71-2.66 (m 2 H), 2.39 (s, 1 H), 1.51 (s, 2 H), 1.25 (s, 3 H), 1.00-0.73 (m, 8 H)。
実施例22：化合物22の合成
(S)-5-イソプロピル-1-(2-((1-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A14および中間体B1を反応させて化合物22を得た。
LCMS: m/z 472.1[M+H]+; RT=0.935 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.13 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.64 (s, 3 H), 7.59 (s, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 3.48-3.44 (m, 1 H), 3.28-3.26 (m, 1 H), 2.40 (s, 1H), 1.53 (s, 2 H), 0.99-0.73 (m, 8 H)。
実施例23：化合物23の合成
(S)-5-イソプロピル-1-(2-((1-(1-(m-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A15および中間体B1を反応させて化合物23を得た。
LCMS: m/z 418.3 [M+H]+; RT=0.864 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.08-8.00 (m, 1 H), 7.75-7.65 (m, 1 H), 7.53-7.42 (m, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.07-6.95 (m, 4 H), 6.13-6.05 (m, 1 H), 5.24-5.17 (m, 1 H), 4.48-4.46 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.18-3.16 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 2.33-2.32 (d, J = 6.0Hz, 4 H), 1.46-1.43 (m, 2 H), 0.88-0.63 (m, 8 H)。
実施例24：化合物24の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A16および中間体B8を反応させて化合物24を得た。
LCMS: m/z 466.2 [M+H]+; RT=1.036 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.16 (s, 1 H), 7.94-7.71 (m, 2 H), 7.33-7.31 (m, 2 H), 7.15-7.13 (d, J = 7.2Hz, 2 H), 4.41-4.40 (d, J = 6.0Hz, H), 3.40-3.35 (m, 1 H), 3.16-3.14 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 40 (s, 4 H), 1.49 (s, 2 H), 0.96-0.87 (m, 2 H), 0.80-0.66 (m, 6 H)。
実施例25：化合物25の合成
(S)-5-イソプロピル-1-(2-((1-(1-(5-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A17および中間体B1を反応させて化合物25を得た。
LCMS: m/z 419.2 [M+H]+; RT=0.350 and 0.830 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.52 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.72-7.66 (m, 1 H), 7.55-7.49 (m, 2 H), 7.27-7.22 (m, 1 H), 6.99 (s. 1 H), 5.99 (d, J = 2.4Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 3.51-3.41 (m, 1 H), 3.25 (s, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.39 (s, 1 H), 1.55-1.43 (m, 2 H), 1.00-0.98 (m, 2 H), 0.71 (s, 6 H)。
実施例26：化合物26の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(3,5-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A18および中間体B8を反応させて化合物26を得た。
LCMS: m/z 486.3[M+H]+;RT=1.31 min (2.00 min)。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 10.86 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 4.44-4.42 (m, 1 H), 3.47-3.42 (m, 1 H), 3.19 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.28-2.25 (m, 1 H), 1.64-1.40 (m, 4 H), 0.78-0.67(m, 6 H)。
実施例27：化合物27の合成
(S)-4-イソプロピル-1-メチル-3-(2-((1-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ))イミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A14および中間体B8を反応させて化合物27を得た。
LCMS: m/z 486.3 [M+H]+; RT=1.018 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 9.40-9.27 (m, 1 H), 8.45-8.35 (m, 1 H), 7.97-7.95 (d, J = 5.6Hz, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.76-7.74 (d, J = 6.8Hz, 1 H), 7.65(s, 1 H), 7.55-7.52 (m, 3 H), 3.27-3.14 (m, 1 H), 2.97-2.95 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 2.58 (s, 3 H),1.83 (s, 1 H), 1.03-0.99 (m, 2 H), 0.69 (s, 1 H), 0.50 (s, 1 H), 0.23 (s, 6 H)。
実施例28：化合物28の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A19および中間体B8を反応させて化合物28を得た。
LCMS: m/z 470.1[M+H]+; RT=1.012 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.00-7.95 (m, 1 H), 7.82-7.77 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.38-7.23 (m, 4 H), 4.49 (s, 1 H), 3.46 (s, 1 H), 3.21-3.18 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.28-2.26 (m, 1 H), 1.72-1.54 (m, 4 H), 0.95-0.69 (m, 6 H)。
実施例29：化合物29の合成
(S)-5-イソプロピル-1-(2-((1-(1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A20および中間体B1を反応させて化合物29を得た。
LCMS: m/z 419.2 [M+H]+; RT= 0.830 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.52 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.72-7.66 (m, 1 H), 7.55-7.49 (m, 2 H), 7.27-7.22 (m, 1 H), 6.99 (s. 1H), 5.99 (d, J = 2.4Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 3.51-3.41 (m, 1 H), 3.25 (s, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.39 (s, 1 H), 1.55-1.43 (m, 2 H), 1.00-0.98 (m, 2 H), 0.71 (s, 6 H)。
実施例30：化合物30の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(3-イソプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A21および中間体B8を反応させて化合物30を得た。
LCMS: m/z 460.4 [M+H]+;RT=1.013 min。 1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 11.0 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 7.46-7.18 (m, 5 H), 4.56-4.55 (m, 1 H), 3.49-3.45 (m, 1 H), 3.21-3.17 (m, 1 H), 3.02-2.90 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.24-2.21 (m, 1 H), 1.72-1.47 (m, 4 H), 1.29-1.25 (m, 6 H), 0.88-0.61 (m, 6 H)。
実施例31：化合物31の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(3-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A22および中間体B8を反応させて化合物31を得た。
LCMS: m/z 452.2 [M+H]+; RT=1.001 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.49 (s, 1 H), 7.98-7.97 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 7.79-7.77 (d, J= 7.2Hz, 1 H), 7.53-7.30 (m, 5 H), 4.51-4.48 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 3.49-3.44 (m, 1 H), 3.21-3.19 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.27-2.26 (d, J = 2.4Hz, 1 H), 1.68-1.45 (m, 4 H), 0.82-0.80 (d, J = 6.8Hz, 3 H), 0.70-0.68 (d, J = 6.8Hz, 3 H)。
実施例32：化合物32の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(3,5-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A23および中間体B8を反応させて化合物32を得た。
LCMS: m/z 468.3 [M+H]+; RT=1.015 min (2.5 min, Acid)。
1H NMR(MeOD-d4, 400 MHz): δ 8.55-8.62 (m, 1 H), 7.98-8.01 (m, 2 H), 7.64-7.73 (m, 1 H), 7.30-7.32 (m, 2 H) , 4.37-4.40 (m, 1 H), 3.47-3.48 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.21 (m, 4 H), 1.41-1.58 (m, 4 H), 0.62-1.00 (m, 6 H)。
実施例33：化合物33の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A25および中間体B8を反応させて化合物33を得た。
LCMS: m/z 438.4[M+H]+;RT=0.848 min。
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.07-8.08 (d, J = 5.2 Hz , 1 H), 7.54-7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.72 (brs, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 3.59-3.60 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.12-3.34 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 0.80-1.70 (m, 21 H)。
実施例34：化合物34の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(3-シクロプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A26および中間体B8を反応させて化合物34を得た。
LCMS: m/z 458.5 [M+H]+; RT=1.12 min (2.0 min)。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 10.97 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.18-7.11 (m, 3 H), 4.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.48-3.45 (m, 1 H), 3.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.25 (s, 1 H), 1.96-1.95 (m, 1 H), 1.72-1.49 (m, 4 H), 1.08-1.05 (m, 2 H), 0.84 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.75 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 0.70 (d, J = 6.4 Hz, 2 H)。
実施例35：化合物35の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A16および中間体B8を反応させて化合物35を得た。
LCMS: m/z 466.2 [M+H]+; RT=1.036 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.16 (s, 1 H), 7.94-7.71 (m, 2 H), 7.33-7.31 (m, 2 H), 7.15-7.13 (d, J = 7.2Hz, 2 H), 4.41-4.40 (d, J = 6.0Hz, 1 H), 3.40-3.35 (m, 1 H), 3.16-3.14 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 40 (s, 4 H), 1.49 (s, 2 H), 0.96-0.87 (m, 2 H), 0.80-0.66 (m, 6 H)。
実施例36：化合物36の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A27および中間体B8を反応させて化合物36を得た。
LCMS: m/z 460.2 [M+H]+; RT=0.878 min。
1H NMR(MeOD-d4, 400 MHz): δ 8.23 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 6.74-6.75 (m, 1 H), 6.13 (m, 1 H) , 4.41 (m, 1 H), 4.00-4.02 (m, 1 H), 3.14-3.38 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.37 (m, 1 H), 1.85-2.08 (m, 8 H), 1.41-1.44 (m, 2 H), 0.86-0.93 (m, 2 H), 0.67-0.77 (m, 6 H)。
実施例37：化合物37の合成
(S)-4-イソプロピル-1-メチル-3-(2-((1-(1-(4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)イミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A28および中間体B8を反応させて化合物37を得た。
LCMS: m/z 438.4 [M+H]+; RT=0.833 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.41 (s, 1 H), 7.89-7.85 (m, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 4.40 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.39-3.37 (m, 1 H), 3.18-3.16 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.41-2.39 (m, 1 H), 2.11-1.89 (m, 10 H), 1.78-1.77 (m, 3 H), 1.17-1.13 (m, 3 H), 0.99-0.93 (m, 6 H)。
実施例38：化合物38の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(3-クロロ-5-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A29および中間体B8を反応させて化合物38を得た。
LCMS: m/z 482.2 [M+H]+; RT=1.058 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.09-8.07 (d, J= 5.6Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.59-7.58 (d, J= 5.6Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.41-4.40 (d, J = 6.4Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.36-3.32 (m, 1 H), 3.13-3.11 (d, J = 6.8Hz, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.58-2.45 (m, 1 H), 1.55-1.48 (m, 2 H), 0.88-0.86 (m, 2 H), 0.69-0.63 (m, 6 H)。
実施例39：化合物39の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(4-シクロプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A31および中間体B8を反応させて化合物39を得た。
LCMS: m/z 458.2 [M+H]+; RT=0.967 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 10.93 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.29-7.26 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 3 H), 4.54 (d, J = 8.0 Hz , 1 H), 3.47-3.45 (m, 1 H), 3.19 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.25 (s, 1 H), 1.96-1.95 (m, 1 H), 1.53-1.50 (m, 4 H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 0.74 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)。
実施例40：化合物40の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(シクロペンチルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A32および中間体B8を反応させて化合物40を得た。
LCMS: m/z 424.4 [M+H]+; RT=0.953 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 10.86 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 7.97-7.99 (m, 1 H), 7.77-7.79 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.50-4.52 (m, 1 H), 3.94-3.96 (m, 2 H), 3.45-3.47 (m, 1 H), 3.19-3.21 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.22-2.32 (m, 2 H), 1.61-1.74 (m, 8 H), 1.21-1.25 (m, 4 H), 0.82-0.84 (m, 3 H), 0.70-0.71 (m, 3 H)。
実施例41：化合物41の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A22および中間体B29を反応させて化合物41を得た。
(S)-1-(2-((1-(1-(3-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-エチル-4-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz):8.87 (s, 1H), 8.02-8.01 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J =6.8Hz, 1H), 7.50 (s, 3H), 7.40 (s, 2H), 4.51-4.49 (d, J =8.4Hz, 1H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.35-3.21 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 1.70-1.54 (m, 4H), 1.20-1.16 (m, 3H), 0.83-0.81 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.72-0.71 (d, J =6.8Hz, 3H)。
LCMS: m/z 466.1 [M+H]+, RT=1.040 min。
実施例42：化合物42の合成
(S)-メチル-3-(4-(1-((4-(5-イソプロピル-3-メチル-2-オキソイミダゾリン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)プロピル)-1H-トリアゾキシド-1-イル)安息香酸メチル
Figure 2019510819
工程1：実施例1と同様の方法によって、中間体A62および中間体B27を反応させて中間体42-1：(S)-1-(2-(1-(1-(3-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-4-イソプロピルイミダゾリジン-2-オンを得た。LCMS: m/z 497.9 [M+H]+, RT=0.983 min。
工程2：20 mLのメタノール溶液を入れた100 mLの単口フラスコに順に中間体42-1(100 mg，0.2 mmol)、トリエチルアミン(40 mg)およびPdCl2(dppf)2(20 mg)を入れ、70℃で一晩撹拌し、TLCによって完全に反応したことが検出され、反応系を濃縮した後高速分取クロマトグラフィー(TFA)によって分離して化合物42(80 mg，収率：84％)を得たが、製品は白色固体であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 10.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.16 (d, J=6.8 Hz , 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, J=6.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.52 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.20 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 1.71-1.50 (m, 4H), 0.81 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.69 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
LCMS: m/z 476.2 [M+H]+, RT=0.91 min。
実施例43：化合物43の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A34および中間体B27を反応させて化合物43を得た。
(S)-3-(2-((1-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イルチオ)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.09-8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H),6.90 (s, 1H), 6.82-6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 6.01(s, 2H), 5.69 (s, 1H),4.43-4.41(d, J=8.0 Hz, 1H),3.36-3.31(m，1H)3.13-3.11 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.37-2.35(s, 1H), 1.25-1.21 (m, 2H), 1.19-1.14 (m,2H), 0.69-0.56 (m, 3H), 0.06-0.00(m,3H)。
LCMS: m/z 462.3 [M+H]+, RT=0. 86 min。
実施例44：化合物44の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A35および中間体B27を反応させて化合物44を得た。
(S)-3-(2-((1-(1-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.09(d, J= 6.0 Hz, 1H),7.66 (s, 1H), 7.58( d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s,1H),7.24 -7.26 (m,1H), 6.98(s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.39-4.41(m, 1H), 3.32-3.36(m, 1H), 3.11-3.13(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.38(brs, 1H), 1.23 -1.25 (m, 2H),0.81-0.84(m, 3H), 0.64-0.70(m, 6H)。
LCMS:m/z 532.1 [M+H]+, RT=1.3 min。
実施例45：化合物45の合成
(S)-3-クロロ-5-(4-(1-((4-(5-イソプロピル-3-メチルイミダゾリジン-2-オン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロプロピル)-1H-イミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル
Figure 2019510819
乾燥した25 mLの単口フラスコに順に化合物44(80 mg ,0.15 mmol ,1.0 eq)、シアン化亜鉛(75 mg,1.5 mmol,10.0 eq)を入れ、N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解させた。窒素ガスの保護下において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（35 mg、0.03 mmol）を入れ、100℃に加熱し、6時間反応させた。反応液をろ過し、高速液体クロマトグラフによって精製して製品として(S)-3-クロロ-5-(4-(1-((4-(5-イソプロピル-3-メチルイミダゾリジン-2-オン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロプロピル)-1H-イミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル（化合物45）（10 mg、白色固体）を得たが、収率は14.1％であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.03(d, J= 6.0 Hz, 1H),7.63 (s, 1H), 7.46-7.53 (m,3H), 7.41 (s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.39-4.41(m, 1H), 3.32-3.36(m, 1H), 3.11-3.13(m, 1H), 2.77(s, 3H), 2.38(brs, 1H), 1.23 -1.25 (m, 1H),0.81-0.84(m,4H), 0.64-0.70(m, 6H)。
LCMS: m/z 477.3 [M+H]+, RT=1.2 min。
実施例46：化合物46の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A36および中間体B27を反応させて化合物46を得た。
(S)-3-(2-((1-(1-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz)：δ 8.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.68 (s, 1H) , 4.42-4.40 (m, 1 H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.34 (t, J=9.6 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 4 H), 1.51-1.27 (m, 6 H), 1.17 (m, 2 H), 0.95 (s, 6 H) ,0.69-0.0.63 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 454.2 [M+H]+, RT=0.97 min。
実施例47：化合物47の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A37および中間体B27を反応させて化合物47を得た。
(S)-3-(2-((1-(1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.09(d, J= 6.0 Hz, 1H),7.67 (s, 1H), 7.59( d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 6.97 -6.99 (m,2H), 5.77 (s, 1H), 4.30-4.40(m, 1H), 3.32-3.36(m, 1H), 3.12-3.13(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.36-2.38(m, 1H), 1.51 -1.59 (m, 2H),1.21-1.23(m, 3H), 0.57-0.65(m, 6H)。
LCMS: m/z 514.1 [M+H]+, RT=1.2 min。
実施例48：化合物48の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(3-クロロ-5-シクロプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
窒素ガス保護の25mLの単口フラスコに順に化合物54(100 mg ,0.189 mmol ,1.0 eq)、シクロプロピルボロン酸(16 mg, 0.189 mmol,1.0 eq)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(14 mg，0.0189 mmol)、炭酸カリウム(52 mg，0.378 mmol)および1,4-ジオキサン(5 mL)と水(5 mL)を入れた。反応液を100℃に加熱して8時間反応させ、反応系を室温に冷却した後、酢酸エチルで抽出した（2×10 mL）。有機相を濃縮した後、分取高速液体クロマトグラフによって精製して製品として((S)-3-(2-((1-(1-(3-クロロ-5-シクロプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン（化合物48）（35 mg、白色固体）を得たが、収率は37.6％であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 10.92 (s, 1H), 8.44(s, 1H),7.96 (d, J= 6.0 Hz 1H), 7.77( d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s,1H), 6.99 (s,1H), 6.83(s, 1H), 4.48-4.50(m, 2H), 3.44-3.48(m, 1H), 3.18-3.21(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.87-2.90 (m, 1H), 1.92-1.93 (m, 1H), 1.46-1.57 (m, 3H), 1.08-1.10 (m, 1H),1.02-1.04(m,2H), 0.62-0.81(m, 8H)。
LCMS: m/z 492.2 [M+H]+, RT=1.1 min。
実施例49：化合物49の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A38および中間体B8を反応させて化合物49を得た。
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(3-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3,400MHz): 1.08-8.07(m,1H), 7.77(s,1H),7.55-7.54(m,1H), 7.39-7.31(m,3H), 7.23(m,1H)，7.09(s,1H), 5.48-5.45(m, 1H)5.14(m,1H),4.52(m,1H), 3.38(m,1H), 3.17(m, 1H), 2.85(s, 3H)2.40(s, 1H)，1.62-1.59(m, 3H),0.81-0.79(m,3H),0.70-0.68(m, 3H)。
LCMS: m/z 440.3 [M+H]+, RT=1.06 min。
実施例50：化合物50の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A39および中間体B27を反応させて化合物50を得た。
(S)-3-(2-((1-(1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz)：δ 10.30 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 7.99-7.87 (m, 2 H), 7.52-7.49 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 4.48-4.47 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H) 2.92 (s, 3H), 2.25 (m, 1 H), 1.64-1.56 (m, 4 H), 0.82-0.71 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 470.2 [M+H]+, RT=1.08 min。
実施例51：化合物5の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A40および中間体B27を反応させて化合物51を得た。
(S)-3-(2-((1-(1-(2-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)：8.02 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.35-4.33 (d, J =8.8Hz, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 1H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.18 (s, 2H), 0.73 (s, 3H), 0.62-0.60 (d, J =6.4Hz, 3H)。
LCMS:m/z 452.1 [M+H]+, RT=0.96 min。
実施例52：化合物52の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A41および中間体B8を反応させて化合物52を得た。
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-シクロプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H NMR(CDCl3-d1,400 MHz)：δ 8.07 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (d,J=6.0 Hz 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.08 (d, J=10 Hz, 2H) , 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J=6.4 Hz, 1H) 4.55-4.53 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.44-2.43 (m,1 H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.51 (s, 3 H), 1.05-0.89 (m, 3 H), 0.88-0.76 (m, 3 H), 0.75-0.70 (m, 2H), 0.69-0.60(m, 3H)。
LCMS:m/z 440.4 [M+H]+, RT=0.98 min。
実施例53：化合物53の合成
実施例48と同様の方法によって、中間体47を反応させて化合物53を得た。
(S)-3-(2-((1-(1-(3-フルオロ-5-シクロプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3,400 MHz): 8.06(s, 1H),7.59-7.66 (m, 2H), 7.00( s, 1H), 6.68-6.79(m,2H), 6.66 (s,1H), 5.88(s, 1H), 4.39-4.41(m, 1H), 3.32-3.37(m, 1H), 3.12-3.14(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.45-2.48 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.08-1.10 (m, 1H), 1.04-1.06(m,2H), 0.76-0.93(m, 8H)。
LCMS:m/z 476.6 [M+H]+, RT=1.32 min。
実施例54：化合物54の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A42および中間体B8を反応させて化合物54を得た。
Figure 2019510819
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.32 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.00-2.84 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.61 (d, J = 21.0 Hz, 6H)。
LCMS:m/z 448.3 [M+H]+, RT=1.38 min。
実施例55：化合物55の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A43および中間体B8を反応させて化合物55を得た。
(S)-4-イソプロピル-1-メチル-3-(2-(((S)-1-(1-(p-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)：8.09-8.07 (d, J =6.4Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54-7.53 (d, J =6.4Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 5.48-5.40 (m, 1H), 5.17-5.15 (d, J =7.2Hz, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.39 (s, 4H), 1.63 (s, 3H), 0.81-0.79 (d, J =6.4Hz, 3H), 0.69-0.68 (d, J =6.4Hz, 3H)。
LCMS:m/z 420.2 [M+H]+, RT=0.90 min。
実施例56：化合物56の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A44および中間体B8を反応させて化合物56を得た。
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz)：δ 8.05 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.47 (br s, 1H) , 5.16-5.12 (m, 1 H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H) 3.38 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.63-2.60 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 6 H), 1.54 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.38-1.32 (m, 2 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.77(d, J=6.8 Hz, 3H)。
LCMS: m/z 440.4 [M+H]+, RT=1.00 min。
実施例57：化合物57の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A45および中間体B8を反応させて化合物57を得た。
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)：8.09-8.08 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55-7.54 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08-7.07 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 5.37-5.35 (d, J =7.6Hz, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.41 (s, 1H), 1.62-1.60 (d, J =6.8Hz, 1H), 0.81-0.80 (d, J =6.4Hz, 3H), 0.70-0.68 (d, J =6.8Hz, 3H)。
LCMS:m/z 458.2 [M+H]+, RT=0.97min。
実施例58：化合物58の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A46および中間体B8を反応させて化合物58を得た。
(S)-4-イソプロピル-1-メチル-3-(2-(((S)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メチルイミダゾリジン-2-オンの合成
Figure 2019510819
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz)：δ 10.52 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.93 (d,J=6.4 Hz 1H), 7.82 (d, J=.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.61 (m,3H), 5.45 (s, 1H), 4.62 (d, J=7.6 Hz, 1H) 3.53 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 1.71 (d, J=5.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.71 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
LCMS:m/z 474.2 [M+H]+, RT=1.14 min。
実施例59：化合物59の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A47および中間体B8を反応させて化合物59を得た。
(S)-4-イソプロピル-1-メチル-3-(2-((S)-1-(1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz)：δ 8.08 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53-7.61(m, 5H), 7.14 (s, 1H), 5.37-5.39 (m, 1 H), 5.16-5.18 (m, 1H), ,4.53-4.55 (m, 1H), 4.08-4.09 (m, 1H),3.35-3.38 (m, 1H),3.44 (s, 3H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.68 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
LCMS: m/z 474.2 [M+H]+, RT=1.154min。
実施例60：化合物60の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A48および中間体B8を反応させて化合物60を得た。
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(3,5-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz)：δ 10.46 (t, J=1.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.94 (d, J=6.8 Hz 1H), 7.78 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (s 1H) 5.46 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J=8.8 Hz,1H), 3.54 (t, J=9.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.94 (s,3 H), 2.27 (s, 1H), 1.70 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.71 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
LCMS:m/z 474.2 [M+H]+, RT=1.2 min。
実施例61：化合物61の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A49および中間体B8を反応させて化合物61を得た。
Figure 2019510819
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 8.06(d, J= 6.0 Hz,1H), 7.75(s,1H), 7.56-7.52(m,2H), 7.46(s, 1H), 7.21-7.19(m,1H), 7.07(s,1H), 7.58-7.57(m,1H), 5.57-5.58(brs,1H)，5.13-5.17 (m, 1H), 4.51-4.55(m,1H), 3.38(t,J = 6.4 Hz, 1H), 3.15-3.18(m,1H)，2.86(s,3H), 2.37-2.41(m,1H), 1.60(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.68(d, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS:m/z 474.2 [M+H]+, RT=1.14 min。
実施例62：化合物62の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A50および中間体B8を反応させて化合物62を得た。
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-シクロプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)：8.05 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.12 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.42 (brs, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.62 (d, J =6.8Hz, 3H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.81-0.80 (m, 3H), 0.73-0.68 (m, 5H)。
LCMS:m/z 446.3 [M+H]+, RT=0.9 min。
実施例63：化合物63の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A51および中間体B8を反応させて化合物63を得た。
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(3-フルオロ-4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 8.07(s, 1H), 7.77(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.16-7.08(m, 3H), 5.42(s, 1H)5.15(m, 1H), 4.54-4.53(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.17(m, 1H), 2.85(s, 3H), 2.38-2.40(m, 1H), 2.02(m, 3H), 0.80(m, 3H), 0.68(m, 3H)。
LCMS:m/z 458.2 [M+H]+, RT=1.1 min。
実施例64：化合物64の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A60および中間体B8を反応させて化合物64を得た。
(S)-3-(2-((1-(1-(3-シクロプロピルフェニル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル)シクロプロピル)アミノ)-1-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)：8.32 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.59-7.57 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.37-2.33 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.62 (d, J =2.8Hz, 2H), 1.38-1.31 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 5H), 0.61-0.60 (d, J =6.0Hz, 3H)。
LCMS:m/z 459.3 [M+H]+, RT=1.0 min。
実施例65：化合物65の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A52および中間体B8を反応させて化合物65を得た。
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz)：δ 8.09 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.44 -7.42 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 5.35-5.33 (m, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 5.56-5.52 (m, 1H),3.94 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H ), 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3H ), 0.69 (d, J=6.8 Hz, 3H )。
LCMS:m/z 470.2 [M+H]+, RT=0.93 min。
実施例66：化合物66の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A53および中間体B8を反応させて化合物66を得た。
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-イソペンチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.06 (s,1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 6.72-6.71 (m 1H), 5.38 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.85 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.46 (s, 1H),1.57-1.55 (m, 3H), 0.94-0.91 (m, 6H ), 0.83-0.70 (m, 9H )。
LCMS:m/z 400.3 [M+H]+, RT=0.72 min。
実施例67：化合物67の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A61および中間体B8を反応させて化合物67を得た。
Figure 2019510819
1HNMR(CDCl3, 400 MHz):δ 8.05 (s, 1 H), 7.55 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 7.24-7.32 (m, 1 H), 7.00-7.11 (m, 2 H) ,6.84-6.93 (m, 2 H), 5.79(s, 1H), 4.44(s,1H), 3.32-3.39(m,2H), 3.14-3.16(m, 1H), 2.82(s, 3H), 2.32-2.37 (m,1H), 1.57-1.60(m, 2H), 1.18-1.20(m, 3H), 0.99-1.01(m, 2H), 0.67-0.85(m, 8H)。
LCMS:m/z 536.2 [M+H]+, RT=1.34 min。
実施例68：化合物68の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A54および中間体B8を反応させて化合物68を得た。
Figure 2019510819
1H NMR (400 MHz, DMS0) : 8.08 − 8.02 (m, 1H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 14.7, 8.5 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 6.9, 4.7 Hz, 4H), 6.90 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 11.7, 7.3 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.02 − 1.90 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 6H), 0.67 (dd, J = 54.0, 47.1 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 448.3/1 [M+H]+, RT=1.89 min。
実施例69：化合物69の合成
(S)-1-(3-シクロプロピルフェニル)-4-(1-((4-(5-イソプロピル-3-メチル-2-オキソイミダゾリン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロプロピル)-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル
Figure 2019510819
工程1：実施例1と同様の方法によって、中間体A63および中間体B27を反応させて中間体69-1を得た。
LCMS: m/z 536.2 [M+H]+, RT=1.11 min。
工程2：4 mLのN,N-ジメチルホルムアミドを入れた乾燥したマイクロ波管に順に中間体69-1(45 mg，0.083 mmol)、Zn(CN)2(98 mg，0.838 mmol)、Zn粉(10 mg)および触媒量のPdCl2dppfを入れ、窒素ガスで3回ガス置換し、140℃に加熱してマイクロ波で2時間反応させた後、LCMSによって完全に反応したことが検出され、ろ過し、分取高速クロマトグラフィーによって分離して化合物69(20 mg，収率：50％)を得たが、製品は黄色固体であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 10.78 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.47 (d, J = 7.2 Hz , 1H), 3.45 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.36-2.26 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 4H), 1.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
LCMS: m/z 483.2 [M+H]+, RT=1.03 min。
実施例70：化合物70の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A59および中間体B8を反応させて化合物70を得た。
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-[-1,2,4]-トリアゾール-3-イル)エチル)アミノ)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)：8.44 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.47-7.45 (d, J =8.4Hz, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 1.68-1.66 (d, J =6.4Hz, 3H), 0.86-0.85 (d, J =7.2Hz, 3H), 0.61-0.60 (d, J =6.8Hz, 3H)。
LCMS: m/z 441.2 [M+H]+, RT=1.0 min。
実施例71：化合物71の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(3-シクロプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
工程1：実施例1と同様の方法によって、中間体A64および中間体B27を反応させて中間体71-1を得た。
LCMS: m/z 510.2 [M+H]+, RT=1.05 min。
工程2：8 mLのトルエンを入れた50 mL丸底フラスコに中間体71-1(60 mg，0.117 mmol)、シクロプロピルボロン酸(25 mg， 0.294 mmol)、炭酸セシウム(95 mg， 0.294 mmol)およびPdCl2(dppf)を入れ、窒素ガスの保護下において100℃で一晩反応させ、LCMSによって完全に反応したことが検出され、反応系を濃縮した後prep-HPLCによって精製して化合物71(35 mg，収率：64％)を得たが、製品は白色固体であった。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 10.87 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.93 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.25 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 4.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.43 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 3.16 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.88-2.78 (m, 7H), 2.25-2.23 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.07 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 0.64 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
LCMS: m/z 472.2 [M+H]+, RT=1.0 min。
実施例72：化合物72の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A55および中間体B8を反応させて化合物72を得た。
(S)-3-(2-((2-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.06-8.04 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52-7.51 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J =8.0Hz, 2H), 7.28-7.26 (d, J =5.6Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 0.76-0.74 (d, J =6.8Hz, 3H), 0.64-0.62 (d, J =7.2Hz, 3H)。
LCMS: m/z 441.2 [M+H]+, RT=1.00 min。
実施例73：化合物73の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B11を反応させて化合物73を得た。
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-シクロプロピルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H NMR(CDCl3-d1,400 MHz):δ 8.08 (d, J=6.0 Hz,1H), 7.75 (s, 1H), ,7.55-7.53 (m 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.36-5.34 (m, 1H),5.16-5.15 (m, 1H),4.51-4.47 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.38 (s,1H ),1.62-1.61 (m, 3H ), 0.87-0.83 (m, 7H ), 0.80-0.64 (m, 4H)。
LCMS: m/z 466.2 [M+H]+, RT=1.03 min。
実施例74：化合物74の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B9を反応させて化合物74を得た。
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-エチル-4-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 10.33 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.40-3.26 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 1.73 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
LCMS: m/z 454.2 [M+H]+, RT=0.95 min。
実施例75：化合物75の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A56および中間体B8を反応させて化合物75を得た。
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H NMR(CDCl3, 400 MHz)：δ 7.88 (brs, 1H),7.71-7.73 (m, 2H),7.52-7.54 (m, 1H), 6.90 (brs, 1H), 5.29 (s,1 H), 4.48 (s, 1H), 4.07 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.40-3.44 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.46 (brs, 1H), 1.91-2.24(m, 8H), 0.99 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.90-0.94(m, 6H)。
LCMS: m/z 448.2 [M+H]+, RT=0.76 min。
実施例76：化合物76の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A57および中間体B8を反応させて化合物76を得た。
Figure 2019510819
1H-NMR (CDCL3, 400 MHz): 8.05 (d,J = 6.0 Hz 1H), 7.52 (d, J = 6.0 Hz 1H), 7.44-7.40 (m, 2H),7.19- 7.15 (m, 2H), 6.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.40 (t, J= 5.6 Hz 1H), 5.07 (t, J = 3.6 Hz 1H), 4.55 (t, J = 6.0 Hz 1H), 3.38 (t, J = 9.6 Hz 1H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz 1H), 2.86 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.70-1.35 (m, 3H), 0.83-0.70( m, 3H),0.05- 0.10 (m, 3H)。
LCMS: m/z 454.0 [M+H]+, RT=0.99 min。
実施例77：化合物77の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A58および中間体B10を反応させて化合物77を得た。
(S)-3-(6-クロロ-2-(((S)-1-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-シクロプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.44-5.42 (d, J =8.0Hz, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.10-3.07 (d, J =8.8Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.60-1.58 (d, J =7.6Hz, 3H), 1.15-1.13 (m, 1H), 0.35-00.31 (m, 2H), 0.16-0.15 (m, 2H)。
LCMS: m/z 456.2 [M+H]+, RT=1.12 min。
実施例78：化合物78の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B12を反応させて化合物78を得た。
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-トリデューテロメチルイミダゾール-2-オンの合成
Figure 2019510819
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.80 (d, J=5.6 Hz, 1H),7.75 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H), 5.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H) ,4.54-4.52 (m, 1H), 3.37 (t, J=9.2 Hz, 1H),3.17-3.14(m,1H), 2.20 (s, 1H), 1.61 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.0 Hz, 3H) ,0.67 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
LCMS: m/z 443.2 [M+H]+, RT=0.88 min。
実施例79：化合物79の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B13を反応させて化合物79を得た。
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)-6-メチルピリミジン-4-イル)シクロプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz):10.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 34.61-4.58 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.69 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.08 (s, 1H), 0.30-0.19 (m, 4H)。
LCMS: m/z 452.1 [M+H]+, RT=1.0 min。
実施例80：化合物80の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B14を反応させて化合物80を得た。
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3,400 MHz):8.13 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, J =7.2Hz, 2H), 7.30-7.28 (d, J =6.8Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.40-3.6 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 0.79-0.77 (d, J =5.6Hz, 3H), 0.74-0.73 (d, J =4.8Hz, 3H)。
LCMS: m/z 458.2 [M+H]+, RT=1.06 min。
実施例81：化合物81の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B15を反応させて化合物81を得た。
(R)-3-(2-((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz):10.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 34.61-4.58 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.69 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.08 (s, 1H), 0.30-0.19 (m, 4H)。
LCMS: m/z 442.2 [M+H]+, RT=0.82 min。
実施例82：化合物82の合成
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン-4,4-2d
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B16を反応させて化合物82を得た。
LCMS: m/z 428.2 [M+H]+; RT=0.838 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 5.51 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.18-5.14 (m, 1 H), 4.65 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 2.43-2.42 (m, 1 H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)。
実施例83：化合物83の合成
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン-4,4-2d
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A46および中間体B16を反応させて化合物83を得た。
LCMS: m/z 462.2 [M+H]+; RT=0.922 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 5.43 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 5.19-5.16 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 4.65 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 2.43-2.42 (m, 1 H), 1.63 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)。
実施例84：化合物84の合成
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン-5,5-2d
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A46および中間体B17を反応させて化合物84を得た。
LCMS: m/z 476.2 [M+H]+; RT=0.969 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 5.48 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.19-5.16 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.43-2.42 (m, 1 H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)。
実施例85：化合物85の合成
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン-5,5-2d
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B17を反応させて化合物85を得た。
LCMS: m/z 442.2 [M+H]+; RT=0.902 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.08 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 5.32 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.17-5.13 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.43-2.40 (m, 1 H), 1.62 (d, J= 3.2 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)。
実施例86：化合物86と化合物87の合成
(5S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-イソプロピル-4-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B19を反応させて化合物86を得た（単一の異性体）。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 10.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.86 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 5.60-5.57 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.71 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.93-0.81 (m, 6H)。
LCMS: m/z 440.2 [M+H]+; RT=0.97 min。
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B19を反応させて化合物87を得た（単一の異性体）。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 8.110-8.096 (m,1H),7.753-7.751 (m, 1H), 7.488-7.473 (m, 1H), 7.437-7.416 (m, 2H), 7.281-7.264 (m, 2H), 7.067 (s, 1H), 5.367-5.347 (m, 1H),5.236-5.166 (m, 1H), 4.725- 4.696 (m, 2H), 4.088- 4.018 (m, 1H), 2.183-2.173 (m, 1H), 1.616 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.881-0.864 (m, 6H)。
LCMS: m/z 440.2 [M+H]+; RT=0.89 min。
実施例87：化合物88の合成
(S)-5-イソプロピル-1-(2-(((S)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ))イミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A46および中間体B1を反応させて化合物88を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.12-8.11 (d, J =5.6Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.52-7.51 (d, J =5.6Hz, 1H), 7.48-7.46 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.36-5.34 (d, J =6.8Hz, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.70-4.65 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 1.64-1.63 (d, J =6.8Hz, 3H), 0.81-0.80 (d, J =5.2Hz, 3H), 0.77-0.75 (d, J =7.2Hz, 3H)。
LCMS: m/z 460.3[M+H]+; RT=0.97 min。
実施例88：化合物89の合成
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-デューテロメチルイミダゾリジン-2-オン-5,5-2d
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B23を反応させて化合物89を得た。
LCMS: m/z 445.3 [M+H]+; RT=0.883 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.07 (d, J= 6.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 5.60 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 5.37 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.17-5.15 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.43-2.40 (m, 1 H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)。
実施例89：化合物90と化合物91の合成
(5S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-イソプロピル-3,4-ジメチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B20を反応させて化合物90を得た（単一の異性体）。
LCMS: m/z 454.2 [M+H]+; RT=1.02 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 10.57 (s, 1 H), 8.64-8.62 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.43-7.38 (m, 2 H), 5.66 (s, 1 H), 4.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.15 (s, 1 H), 1.72-1.66 (m, 3 H), 1.41-1.34 (m, 3 H), 0.82-0.69 (m, 3 H)。
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B21を反応させて化合物91を得た（単一の異性体）。
LCMS: m/z 454.2 [M+H]+; RT=0.94 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.101-8.087 (m, 1 H), 7.749-7.747 (m, 1H), 7.532-7.518 (m, 1 H), 7.436-7.414 (m, 2 H), 7.279-7.263 (m, 2 H), 7.059 (s, 1 H), 5.296-5.276 (m, 1 H), 5.240-5.170 (m, 1 H), 4.713- 4.686 (m, 1 H), 3.727- 3.657 (m, 1 H), 2.756 (s, 3 H), 2.126-2.118 (m, 1 H), 1.612 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.835-0.818 (m, 6 H)。
実施例90：化合物92と化合物93の合成
(5S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-イソプロピル-4-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A46および中間体B18を反応させて化合物92を得た（単一の異性体）。
LCMS: m/z 474.3 [M+H]+; RT=0.94 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 5.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.20-5.18 (m, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.19 (s, 1 H), 3.54-3.51 (m, 1 H), 2.41-2.38 (m, 1 H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
実施例1と同様の方法によって、中間体A46および中間体B19を反応させて化合物93を得た（単一の異性体）。
LCMS: m/z 474.3 [M+H]+; RT=0.95 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.119-8.104 (m,1 H),7.848 (s, 1 H), 7.739-7.718 (m, 2 H), 7.499-7.448 (m, 3 H), 7.146 (s, 1 H), 5.346-5.326 (m, 1 H), 5.252-5.184 (m, 1 H), 4.724- 4.697 (m, 1 H), 4.651 (s, 1H), 4.090- 4.020 (m, 1 H), 2.172 (s, 1 H), 1.626 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.34 (d, J =6.8 Hz, 3 H), 0.880-0.863 (m, 6 H)。
実施例91：化合物94と化合物95の合成
(4S)-4-イソプロピル-1,5-メチル-3-(2-(((S)-1-(1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A46および中間体B20を反応させて化合物94を得た（単一の異性体）。
LCMS: m/z 488.3 [M+H]+; RT=1.00 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 10.57 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.89-7.83 (m, 3 H), 7.77 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.70-5.68 (m, 1 H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.90-3.87 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.05 (s, 1 H), 1.72 (d, J = 5.6 Hz, 3 H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 0.83-0.78 (m, 6 H)。
実施例1と同様の方法によって、中間体A46および中間体B21を反応させて化合物95を得た（単一の異性体）。
LCMS: m/z 488.3 [M+H]+; RT=1.01 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.103-8.089 (m, 1 H), 7.847-7.844 (m, 1 H), 7.737-7.716 (m, 2 H), 7.542-7.527 (m, 1 H), 7.466-7.445(m, 2 H), 7.142 (s, 1 H), 5.324-5.304 (m, 1 H), 5.257-5.187 (m, 1 H), 4.715- 4.687 (m, 1 H), 3.731- 3.661 (m, 1 H), 2.757 (s, 3 H), 2.132-2.125 (m, 1 H), 1.622 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.832-0.815 (m, 6 H)。
実施例92：化合物96の合成
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-トリデューテロメチルイミダゾリジン-2-オン-5,5-2d
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A46および中間体B23を反応させて化合物96を得た。
LCMS: m/z 479.3 [M+H]+; RT=1.04 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 5.32 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.17-5.15 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 2.42-2.40 (m, 1 H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)。
実施例93：化合物97の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A33および中間体B27を反応させて化合物97を得た。
LCMS: m/z 470.1 [M+H]+; RT=1.07 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.39 (s, 1 H), 7.98-7.97 (d, J = 6.8Hz, 1 H), 7.81-7.79 (d, J= 7.2Hz, 1 H), 7.25 (s, 2 H), 7.21-7.19 (d, J= 7.6Hz, 1 H), 7.09-7.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.47-4.44 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 3.48-3.44 (m, 1 H), 3.21-3.18 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.27-2.26 (d, J= 2.8Hz, 1 H), 1.65-1.43 (m, 4 H), 0.80-0.78 (d, J = 6.8Hz, 3 H), 0.69-0.68 (d, J= 6.8Hz, 3 H)。 実施例94：化合物98の合成
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B22を反応させて化合物98を得た。
LCMS: m/z 454.3 [M+H]+;RT=0.98 min。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.110-8.096 (m, 1H), 7.759-7.756 (m, 1H), 7.490-7.475 (m, 1H), 7.439-7.417 (m, 2H), 7.285-7.266 (m, 2H), 7.076 (s, 1H), 5.393-5.374 (m, 1H), 5.220-5.186 (m, 1H), 4.718 (s, 1H), 4.424-4.416 (m, 1H), 2.150-2.125 (m, 1H), 1.618 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.351 (s, 3H), 1.270 (s, 3H) ,0.875-0.829 (m, 6H)。
実施例95：化合物99の合成
(S)-6-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B24を反応させて化合物99を得た。
LCMS: m/z 452.2 [M+H]+; RT=0.967 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 10.68 (d, J= 7.26 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.71 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.29-1.25 (m, 1H), 0.98-0.78 (m, 9H)。
実施例96：化合物100の合成
(S)-6-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-4-メチル-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B25を反応させて化合物100を得た。
LCMS: m/z 466.2 [M+H]+; RT=1.003 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 10.61 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56-7.52 (m, 3 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 1.70 (d, J= 6.4 Hz, 3 H), 1.20-1.16 (m, 2 H), 1.04-1.01 (m, 1 H), 0.92-0.86 (m, 4 H), 0.78-0.73 (m, 3 H)。
実施例97：化合物101の合成
(S)-5-イソプロピル-4,4-ジメチル-1-(2-(((S)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A46および中間体B22を反応させて化合物101を得た。
LCMS: m/z 488.3 [M+H]+; RT=1.011 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.122-8.108 (m, 1 H), 7.854-7.852 (m, 1 H), 7.741-7.720 (m, 2 H), 7.501-7.451 (m, 3 H), 7.152 (s, 1 H), 5.343-5.323 (m, 1 H), 5.257-5.185 (m, 1 H), 4.598 (s, 1 H), 4.423-4.416 (m, 1 H), 2.158-2.135 (m, 1 H), 1.628 (d, J= 6.4 Hz, 3 H), 1.351 (s, 3 H), 1.273 (s, 3 H) ,0.874-0.825 (m, 6 H)。
実施例98：化合物102の合成
(S)-7-イソプロピル-6-(2-(((S)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ))-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A46および中間体B24を反応させて化合物102を得た。
LCMS: m/z 486.3 [M+H]+; RT=0.97 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 10.59 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.83-7.78 (m, 3 H), 7.62-7.58 (m, 2 H), 5.52 (s, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 2.12-2.10 (m, 1 H), 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.32-1.29 (m, 1 H), 1.02-0.99 (m, 1 H), 0.94-0.78 (m, 8 H)。
実施例99：化合物103の合成
(S)-7-イソプロピル-4-メチル-6-(2-(((S)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)-4-イル)-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A46および中間体B25を反応させて化合物103を得た。
LCMS: m/z 500.2 [M+H]+; RT=1.012 min。
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 10.54 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 5.59 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.05-2.03 (m, 1 H), 1.70 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.21-1.16 (m, 2 H), 0.92-0.87 (m, 4 H), 0.76 (d, J = 6.0 Hz, 3 H)。
実施例100：化合物104の合成
(S)-8-イソプロピル-7-(2-(((S)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
実施例1と同様の方法によって、中間体A2および中間体B30を反応させて化合物104を得た。
Figure 2019510819
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.13 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.23-5.17 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.79 (d, J= 6.8Hz, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.63 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H)。
LCMS: m/z 468.2 [M+H]+; RT=0.9 min。
実施例101：化合物105の合成
(S)-8-イソプロピル-7-(2-(((S)-1-(1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A46および中間体B30を反応させて化合物105を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.13 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.016 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 5.25-5.17 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.94-0.83 (m, 3H), 0.71(d, J= 6.4 Hz, 3H)。
LCMS: m/z 502.2 [M+H]+; RT=1.0 min。
実施例102：化合物106の合成
(S)-8-イソプロピル-5-メチル-7-(2-(((S)-1-(1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A46および中間体B31を反応させて化合物106を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.11 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 7.15 (s, 1H), 5.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.25-5.16 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 1H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.73 (d, J= 4.4 Hz, 3H)。
LCMS: m/z 516.2 [M+H]+; RT=1.0 min。
実施例103：化合物107の合成
(S)-8-イソプロピル-5-トリデューテロメチル-7-(2-(((S)-1-(1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A46および中間体B32を反応させて化合物107を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.11 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 7.15 (s, 1H), 5.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.25-5.16 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.72 (br, 3H)。
LCMS: m/z 519.2 [M+H]+; RT=1.0 min。
実施例104：化合物108の合成
(S)-5-イソプロピル-1-(2 -(((S)-1-(4-メチル-2'-(トリフルオロメチル)-[3,4'-ビピリジン]-6-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン-4,4-d2化合物
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A8および中間体B16を反応させて化合物108を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.71 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.16-5.15 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.73-0.67 (m, 3H)。
LCMS: m/z 488.2 [M+H]+; RT=1.0 min。
実施例105：化合物109の合成
(S)-4-イソプロピル-1-メチル-3-(2 -(((S)-1-(4-メチル-2'-(トリフルオロメチル)-[3,4'-ビピリジン]-6-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン-5,5-d2
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A8および中間体B17を反応させて化合物109を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz):8.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.16-5.15 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.73-0.64 (m, 3H)。
LCMS: m/z 502.2 [M+H]+; RT=0.98 min。
実施例106：化合物110の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(3,5-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン-5,5-d2
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A18および中間体B33を反応させて化合物110を得た。
LCMS: m/z 488.2 [M+H]+; RT=2.08 min。
1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.29 − 7.26 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.50 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 2H), 0.63 (s, 6H)。
実施例107：化合物111の合成
(S)-3-(2-((1-(1-(3-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-メチルイミダゾリジン-2-オン-5,5-d2
Figure 2019510819
実施例1と同様の方法によって、中間体A22および中間体B33を反応させて化合物111を得た。
LCMS: m/z 488.2 [M+H]+; RT=1.95 min。
1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 0.64 (d, J = 21.4 Hz, 6H)。
実施例108：化合物112の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A46および中間体B12を反応させて化合物112を得た。
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-トリデューテロメチルイミダゾール-2-オン
Figure 2019510819
LCMS: m/z 477.1 [M+H]+; RT=2.01 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.35 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.25 − 2.08 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 − 0.36 (m, 6H)。
実施例109：化合物113の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A30および中間体B28を反応させて化合物113を得た。
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-イソプロピル-1-トリデューテロメチルイミダゾール-2-オン
Figure 2019510819
1H NMR(CDCl3-d1,400 MHz)：8.80 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.12 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.29-3.27(m, 1H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 3H), 1.37-1.34 (m, 3H), 0.56-0.47 (m, 4H)
LCMS: m/z 498.2 [M+H]+, RT=1.1 min。
実施例110：化合物114の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A10および中間体B16を反応させて化合物114を得た。
(S)-1-(2-(((S)-1-(2'-(トリフルオロメチル)-[3,4'-ビピリジン]-6-イル)エチル)アミノ)-4-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン-5,5-d2
Figure 2019510819
LCMS: m/z 474.2[M+H]+; RT=1.77 min。
1H NMR (400 MHz, cdcl3)：8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 − 7.49 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 2.69 − 2.57 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例111：化合物115の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A10および中間体B1を反応させて化合物115を得た。
(S)-1-(2-(((S)-1-(2'-(トリフルオロメチル)-[3,4'-ビピリジン]-6-イル)エチル)アミノ)-4-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン
Figure 2019510819
LCMS: m/z 472.2[M+H]+; RT=1.77 min。
1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.43 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.65 (s, 6H)。
実施例112：化合物116の合成
実施例1と同様の方法によって、中間体A65および中間体B23を反応させて化合物116を得た。
(S)-4-イソプロピル-1-トリデューテロメチル-3-(2 -(((S)-1-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イミダゾリジン-2-オン-5,5-d2
Figure 2019510819
LCMS: m/z 490.3 [M+H]+; RT=1.09 min。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.84 − 7.76 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 − 7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.47 (s, 1H),2.17 (s, 1H), 1.60 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 0.64 (m, 6H)。
対照化合物： AG120， CAS: 1448346-63-1、上海セレックケミカルズ社から購入された。
測定例1 本発明の化合物の分子レベルにおけるIDH1酵素活性に対する影響
試薬、用品および装置：
実験で使用された酵素はcayman社から購入された。
基質α-KG、NADPHおよびDiaphoraseはいずれもSigmaから、Resazurinは百霊威から、ほかの使用された試薬はいずれも国薬グループ化学試薬有限公司から購入された。
反応マイクロプレート(6008260)はPerkinElmer社から購入された。
実験でマイクロプレートを読み取るマルチラベルプレートリーダーはPerkinElmer社の製品で、型番：EnVisonである。
実験用水は国薬グループ製蒸留水である。
化合物の調製：化合物を12000gで5min遠心し、DMSOを入れて10mM保存液に調製し、ボルテックスで均一にした後超音波で10 min処理し、使用に備え、-40℃で保存した。測定時、まず、DMSOで10μMの溶液に希釈した後、さらに3×倍勾配希釈して異なる測定濃度にした。
試験方法：IDH1のα-KGを2HGに転換させる酵素活性機能をNADPHの消耗によって測定した。酵素触媒反応が完了後、過剰触媒量のジアホラーゼおよびレサズリンを入れ、生じた蛍光信号が残留のNADPHの量を反映する。384ウェルプレートに、5 μLの酵素系(150 mM NaCl, 20 mM Tris pH=7.5, 10 mM MgCl2, 0.05％ (w/v) ウシ血清アルブミン、0.012 μL酵素)、2.5 μLの化合物、2.5 μLの基質であるα-KGとNADPHの混合液(基質α-KG最終濃度1 mM，NADPH最終濃度4 μM)を入れ、室温で光を避けて60 minインキュベートした。反応の検出：各ウェルに5 μLの1×検出緩衝液で希釈した0.01単位のジアホラーゼおよび5 μM レサズリンを入れ、室温で光を避けて10 minインキュベートした。マイクロプレートの読取り：PerkinElmer EnVision（商標） at Ex 544 Em 590.でマイクロプレートを測定した。IC50値はGraphPad Prismソフトで算出した。
結果
表1は本発明の一部の化合物のIC50値を示した。
アルファベットAはIC50が100nm未満を、
アルファベットBはIC50が100nm〜1000nmを、
アルファベットCはIC50が1000nM以上を表す。
Figure 2019510819
結果から、本発明の化合物は非常に低い濃度（≦100 nm）でも、有効に各種類のIDH1の活性を抑制することができることが示された。
測定例2：本発明の化合物の線維肉腫細胞株HT1080の2HGに対する抑制の測定
本実験は以下の方法によって本発明の化合物の線維肉腫細胞株HT1080の2HG濃度レベルに対する抑制活性を測定した。
細胞サンプルの調製：対数増殖期にあるヒト線維芽肉腫細胞HT-1080を6ウェルプレートに2 mL/ウェル接種し、一晩培養した後、異なる濃度の化合物を入れて48 h作用させた。HT-1080細胞をトリプシンで消化した後収集し、500 gで5 min遠心し、上清を捨て、1 ml PBSで細胞を再懸濁させ、カウンター(Beckman coulter Z2，Beckman)で計数した後、各サンプルの細胞数が一致するように調整し、500 gで5 min遠心し、上清を捨て、細胞沈殿を残して-80℃冷蔵庫で保存して2HGの検出に使用した。
2HGの検出：
サンプル処理：されぞれサンプル管に200 μLのベラパミル(内部標準)を含有する氷アセトニトリル溶液を入れ、1 minボルテックスで処理し、4℃冷蔵庫で20 min静置して細胞を分解させ、100 μLのサンプルを予備に保存し、別に100 μLの分解液を96ウェルプレートに入れて窒素ブロー器機で乾燥して、100 μLの水を入れ、ボルテックスで均一に混合した。
１． 誘導：100 μLのo-ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩の誘導試薬を入れ、シェーカーで1 h振とうして誘導反応を完全にさせた。
２． 溶液抽出：それぞれ300 μLの酢酸エチルを入れ、20 min振とうし、1900 rpmで5 min遠心し、-70℃冷蔵庫で40 min置き、全部の酢酸エチルを吸い取ってもう1枚のサンプルプレートに入れ、窒素ブロー器機で乾燥し、150 μLのMEOH/H2O(v/v, 1/1)で再溶解させた。
３． 生物分析：上記サンプルをすべて4000 rpmで10 min遠心した後、LC-MS/MS (Waters ACQUITY H-Class System，Waters / AB6500，Sciex)によって分析した。
抑制率とIC50の計算
サンプルの抑制率は、以下の公式で求めた。
Figure 2019510819
IC50値はGraphPad Prismソフトで算出した。一部の化合物のHT1080 2HGベテルに対する抑制活性を表2に示す。
Figure 2019510819
陽性薬：AG120のIC50は30 nMであった。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。

Claims (11)

  1. 式Iで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2019510819
     （ただし、
    R3及びR4は、それぞれ独立にH、D、又は置換或いは無置換のC1-4アルキル基から選ばれる、
    又はR3及びR4は、これらに連結するC原子と共に置換或いは無置換のC3-6シクロアルキル基を、又はR3及びR4は、これらに連結するC原子と共に置換或いは無置換のC3-6エポキシアルキル基を形成している。
    R5及びR6は、それぞれ独立にH、置換或いは無置換のC1-4アルキル基、置換或いは無置換のC6-10アリール基、又は置換或いは無置換のC3-6シクロアルキル基から選ばれる、
    又はR5及びR6は、これらに連結するC原子と共に置換或いは無置換のC3-6シクロアルキル基を形成している。
    R7及びR8は、それぞれ独立にH、ハロゲン、又は置換或いは無置換のC1-4アルキル基から選ばれる。
    R9は、H又は置換或いは無置換のC1-4アルキル基から選ばれ、
    R10は、置換或いは無置換のC1-4アルキル基から選ばれ、又はR9及びR10は、これらに連結するCと共に置換或いは無置換のC3-6シクロアルキル基を形成している。
    R11は、置換或いは無置換のC6-10アリール基又は置換或いは無置換のC5-10ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記のC5-10ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、かつ前記の「置換」とは、A群から選ばれる1個又は複数(たとえば1、2、3または4個)の置換基を有することをいう。
    A群の置換基は、H、D、ハロゲン、置換或いは無置換のC1-6アルキル基、置換或いは無置換のC3-8シクロアルキル基、置換或いは無置換のC1-4アルコキシ基、置換或いは無置換のC6-10アリール基、置換或いは無置換のC5-10ヘテロアリール基、置換或いは無置換のC6-10アリールオキシ基又は-C(O)NHRa'からなる群から選ばれる。
    ここで、Ra'は、置換或いは無置換のC1-6アルキル基又は置換或いは無置換のC3-8シクロアルキル基から選ばれる。
    R12は、H、D、置換或いは無置換のC1-4アルキル基又は置換或いは無置換の3-6員環から選ばれる。
    R3〜R12について、前記の「置換」とは、B群から選ばれる1個又は複数の置換基を有することをいう。
    B群の置換基は、H、D、ハロゲン、置換或いは無置換のC1-6アルキル基、-OH、置換或いは無置換のC1-4アルコキシ基、3-8員環状炭化水素基、アミノ基又はニトロ基からなる群から選ばれる。
    そして、前記A群及びB群の置換基において、前記「置換」とは、D、ハロゲン、C1-4アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基及び-OHからなる群から選ばれる1個又は複数(たとえば1/2/3/4または5個)の置換基を有することをいう。）
  2. R3及びR4は、それぞれ独立にH、D又はメチル基から選ばれる請求項1に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体又はその薬学的に許容される塩。
  3. R5は、Hであり、R6は、H、置換或いは無置換のC1-4アルキル基、置換或いは無置換のC6-10アリール基又は置換或いは無置換のC3-6シクロアルキル基である請求項1に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記のR11は、以下の構造を有する請求項1に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2019510819
     （ただし、環Aは、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換又は無置換のC5-10ヘテロアリール基から選ばれる。
    環Bは、1〜4個のヘテロ原子を含有する置換又は無置換のC5-10ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記ヘテロ原子は、N、O又はSから選ばれる。 Raは、H、ハロゲン、置換或いは無置換のC1-6アルキル基、置換或いは無置換のC3-8シクロアルキル基、置換或いは無置換のC1-4アルコキシ基、置換或いは無置換のC6-10アリール基、置換或いは無置換のC5-10ヘテロアリール基、置換或いは無置換のC1-3アルキルC5-8シクロアルキル基、置換或いは無置換のC6-10アリールオキシ基、-C(O)NHRa'、又は
    Figure 2019510819
     から選ばれ、ここで、Ra'は、置換又は無置換のC1-6アルキル基、置換或いは無置換のC3-8シクロアルキル基から選ばれる。
    Rbは、H、ハロゲン、-CN、又は置換或いは無置換のC1-4アルキル基から選ばれる。
    nは、0、1、2又は3である。）
  5. 前記のR11は、
    Figure 2019510819
     であり、式において、Xは、Nであり、Ra、Rb及びnの定義は、請求項4に記載の通りである請求項1に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記のR11は、
    Figure 2019510819
     であり、式において、Ra、Rb及びnの定義は、請求項4に記載の通りである請求項1に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記のR11は、
    Figure 2019510819
     であり、式において、Ra、Rb及びnの定義は、請求項4に記載の通りである請求項1に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体又はその薬学的に許容される塩。
  8. 前記の化合物は、以下の群から選ばれる請求項1に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2019510819
    Figure 2019510819
    Figure 2019510819
    Figure 2019510819
    Figure 2019510819
    Figure 2019510819
    Figure 2019510819
    Figure 2019510819
  9. 治療有効量の請求項1に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬物組成物。
  10. 請求項1に記載の化合物を製造する方法であって、
    溶媒が存在しない条件において、中間体Cと中間体Dとが加熱によって置換反応し、化合物Iが生成する工程
    Figure 2019510819
     （ただし、Xはハロゲンであり、R3〜R12の定義は上記の通りである。）
    を含む方法。
  11. IDH突然変異に関連する疾患を予防及び治療する薬物の製造における、請求項1に記載の化合物、その立体異性体或いはその薬学的に許容される塩、又は請求項8に記載の組成物の使用であって、
    （a） 突然変異IDH酵素の活性又は発現量に関連する疾患を治療する薬物の製造、
    （b） 突然変異IDH酵素を標的とする阻害剤の製造、
    （c） 体外における突然変異IDH酵素の活性に対する非治療的な抑制、
    （d） 体外における腫瘍細胞の増殖に対する非治療的な抑制、及び/又は
    （e） 突然変異IDH酵素の活性又は発現量に関連する疾患の治療、
    を含む使用。
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