KR20180132721A - 돌연변이형 idh 억제 활성을 지닌 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

돌연변이형 idh 억제 활성을 지닌 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 IDH 돌연변이와 관련된 질환을 예방 및 치료하는 화합물, 이의 제조 방법 및 용도를 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 식I의 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, IDH 돌연변이와 관련된 질환을 예방 및 치료하기 위한 약물의 제조에서의 응용을 제공한다.

Description

돌연변이형 IDH 억제 활성을 지닌 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
본 발명은 화학 합성 분야에 속하는 것으로, 구체적으로, 본 발명은 돌연변이형 IDH 억제 활성을 지닌 화합물, 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
이소시토틴탈수소효소(IDH)는 이소시트레이트(Isocitrate)에 대해 촉매 작용을 일으켜 2-옥소글루타레이트(2-oxoglutarate)(α-케토글루타레이트(α-ketoglutarate))로 산화성 탈카르복실화(Decarboxylation)하는 동시에, 이산화탄소(carbon dioxide)와 NADPH/NADH를 생성한다. 이러한 과정은 세포의 대사 과정에서 중요한 역할을 하였다. 전자 수용체가 상이함에 따라, 이러한 효소는 2가지 상이한 서브클래스(subclass)로 나뉠 수 있고, 하나는 NAD(+)를 이용하며, 다른 하나는 NADP(+)를 이용한다. 이미 보도된 5가지 이소시트레이트탈수소효소(Isocitrate dehydrogenase)에서, 3가지는 NAD(+) 의존성 이소시트레이트탈수소효소이고, 주로 미토콘드리아(Mitochondria) 기질에 존재하며; 다른 2가지는 2 NADP(+) 의존성, 즉 이소시트레이트탈수소효소1과 이소시트레이트탈수소효소2이다. 이소시토틴탈수소효소1은 주로 세포질 내에 존재하고, 이소시토틴탈수소효소2는 주로 미토콘드리아 내에 존재한다. 이소시토틴탈수소효소의 돌연 변이는 다양한 유형의 암에서 발생되고, 신경교종, 교모세포종, 부신경세포종, 급성 백혈병, 전립선암, 갑상선암, 결장암, 연골 육종, 담관 상피암, 말초 T세포 백혈병, 흑색종 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다(L.Deng, et al., Trends Mol. Med., 2010, 16,387; T. shibata et al.,Am. J. Pathol., 2011, 178(3), 1395; Gaal et al., J.Clin. Endocrinol. Metab.2010; Hayden et al., Cell cycle, 2009; Balss et al., Acta Neuropathol., 2008을 참조).
비돌연변이 IDH1은 이소시트레이트에 대해 촉매 작용을 일으켜 α-케토글루타레이트로 산화성 탈카르복실화하여, 하기 정반응에서 NAD+(NADP+)를 NADP(NADPH)로 환원한다.
이소시트레이트+NAD+(NADP+)→α-케토글루타레이트+CO2+NADH(NADPH).
돌연변이형의 이소시토틴탈수소효소는 상기 정상적인 기능을 잃어, 오히려 α-케토글루타레이트에 대해 촉매 작용을 일으켜 NAPH-의존적으로 R(-)- 2-히드록시글루타레이트(2HG, R(-)-2-hydroxyglutarate)로 환원시킨다. 정상적인 세포 내의 2HG의 농도 수준은 매우 낮다. 고농도의 2HG의 생성은 암의 형성과 발전을 도울 것이다(Dang, L et al, Nature 2009, 462: 739-44). 예를 들어, IDH 돌연변이가 있는 급성 백혈병 환자에서 고농도의 2-HG를 검출하였다(S.Gross et al., J.Exp.Med., 2010, 207(2), 339). 고농도의 2HG와 발암 유전자에는 아주 큰 연관성이 있다. 따라서, 본 분야에서 돌연변이형 IDH 억제제의 연구 개발이 시급하다.
본 발명의 목적은 식I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약물 조성물 및 IDH 돌연변이 관련 질환의 예방 및 치료에서의 상기 화합물 또는 조성물의 응용을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에 있어서, 식I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체(Racemate) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure pct00001
(I),
상기 식에서, R3, R4는 각각 독립적으로 H, D, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기(Alkyl group)로부터 선택되며;
또는 R3 및 R4는 이에 연결된 C원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기(Cycloalkyl group)를 형성하거나, R3과 R4는 이에 연결된 C원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-6에폭시알킬기(Epoxy alkyl group)를 형성하고;
R5, R6은 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기(Aryl group), 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기로부터 선택되며;
또는 R5 및 R6은 이에 연결된 C원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기를 형성하고;
R7과 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐(halogen), 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기로부터 선택되며;
R9는 H, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기로부터 선택되고;
R10은 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기로부터 선택되며;
또는 R9 및 R10은 이에 연결된 C와 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기를 형성하고;
R11은 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기(Heteroaryl group)로부터 선택되며; 여기서, 상기 C5-10헤테로아릴기는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 함유하고; 상기 “치환”은 A그룹으로부터 선택되는 하나 또는 다수개(예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 치환기를 구비하는 것을 지칭하며;
A그룹 치환기는 H, D, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기(Alkoxy group), 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴옥시기(Aryloxy group), -C(O)NHRa’로부터 선택되고;
여기서, Ra’는 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기로부터 선택되며;
R12는 H, D, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 치환 또는 비치환된 3-6원 시클로(Cyclo)로부터 선택되고;
R3-R12에 관하여, 상기 “치환”은 B그룹으로부터 선택되는 하나 또는 다수개의 치환기를 구비하는 것을 지칭하며;
B그룹 치환기는 H, D, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, -OH, 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기3-8원 시클로탄화수소기(Cyclohydrocarbon group), 아미노기(Amino group), 니트로기(Nitro group)로부터 선택되고;
또한, 상기 A그룹과 B그룹 치환기에서, 상기 “치환”은 D, 할로겐, C1-4알킬기, 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 아미노기, 니트로기, -OH로부터 선택되는 하나 또는 다수개(예를 들어 1/2/3/4 또는 5)의 치환기를 구비하는 것을 지칭한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R3 및 R4는 이에 연결된 C와 함께 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기를 형성한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R3 및 R4는 이에 연결된 C와 함께 치환 또는 비치환된 C3-6에폭시알킬기를 형성한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R3은 H, D, 메틸기(Methyl group)로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R4는 H, D, 메틸기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R5는 H, 메틸기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R6은 H, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R6은 메틸기, 1-히드록시에틸기(1-hydroxyethyl group), 할로에틸기(Haloethyl group), 이소프로필기(Isopropyl group), 페닐기(Phenyl group) 또는 시클로프로필기(Cyclopropyl group)이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R5 및 R6은 이에 연결된 C원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 시클로알킬기를 형성한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R9는 H, 메틸기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R10은 메틸기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R9 및 R10은 이에 연결된 C와 함께 치환 또는 비치환된 3-8원 시클로알킬기 또는 헤테로시클로기(Heterocyclo group)를 형성하고, 비교적 바람직하게는 3-6원 시클로알킬기이며, 더욱 바람직하게는 3원 고리이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R11은 하기와 같은 구조를 구비하고,
Figure pct00002
,
여기서, 고리A는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 함유한 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기로부터 선택되며, 고리B는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 함유한 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기로부터 선택되고, 여기서, 상기 헤테로 원자는 N, O 및 S로부터 선택되며;
Ra는 H, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C1-3알킬기C5-8시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴옥시기, -C(O)NHRa’,
Figure pct00003
로부터 선택되고; 여기서, Ra’는 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기로부터 선택되며;
Rb는 H, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 고리A는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 함유한 6원 헤테로아릴기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 고리B는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 구비한 5원 헤테로시클로기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R11은 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R11은 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 구비한 5-6원 헤테로시클로기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 5-6원 헤테로시클로기는 불포화된 것이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 5-6원 헤테로시클로기는 방향족 헤테로시클로기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기는 각각 독립적으로 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R11은,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
이고;
여기서, Ra와 Rb의 정의는 상술된 바와 같으며, n은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R11은 치환된 이미다졸릴기(Imidazolyl group), 치환된 페닐기, 치환된 트리아졸릴기(Triazolyl group), 치환된 피리딜기(Pyridyl group)로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R11은
Figure pct00009
이고, 식에서, X는 N이며, Ra, Rb 및 n의 정의는 상술된 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R11은
Figure pct00010
이고, 식에서, Ra, Rb 및 n의 정의는 상술된 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R11은
Figure pct00011
이고, 식에서, Ra, Rb 및 n의 정의는 상술된 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 B그룹 치환기는 H, 할로겐, C1-3알킬기, -OH, C1-3알콕시기, 3-8원 시클로탄화수소기, 아미노기, 니트로기로부터 선택되는 하나 또는 다수개(예를 들어 1 ~ 3개)의 치환기를 지칭한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 C6-10아릴기는 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기(Pyrazolyl group), 티아졸릴기(Thiazolyl group), 이미다졸릴기, 이소옥사졸릴기(Isoxazolyl group) 또는 옥사졸릴기(Oxazolyl group)로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 화합물은 하기 그룹으로부터 선택된다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
본 발명의 제2 양태에 있어서, 치료 유효량의 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 제3 양태에 있어서, 용매가 존재하지 않는 조건 하에서, 중간체C와 중간체D는 가열에 의한 치환 반응을 거쳐, 화합물I를 생성하고, R3-R12의 정의는 상술된 바와 같으며, X는 할로겐인 단계(i)를 포함하는 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure pct00025
.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 방법은 상기 단계(i) 이전에, 불활성 용매에서, 중간체A와 중간체B는 염기 존재 하에서 치환 반응하여 중간체C를 형성하는 단계(i-1)를 더 포함하고,
Figure pct00026
식에서, R3-R6, R12의 정의는 상술된 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 불활성 용매는 디클로로메탄(Dichloromethane), 클로로포름(Chloroform), 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 디옥산(Dioxane), DMF, 아세토니트릴(Acetonitrile), DMSO, NMP, THF 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 염기는 유기 염기와 무기 염기를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 유기 염기는 TEA, DIPEA, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 무기 염기는 수소화나트륨(Sodium hydride), 탄산칼륨(Potassium carbonate), 탄산나트륨(Sodium carbonate), 탄산바륨(Barium carbonate), 칼륨tert-부톡시드(Potassium tert-butoxide), 나트륨tert-부톡시드(Sodium tert-butoxide), LiHMDS, LDA, 부틸리튬(Butyl lithium) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 식I의 화합물은 식J의 화합물이고,
Figure pct00027
, 여기서, R5-R11의 정의는 상술된 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 단계(i)에서, 용매가 존재하지 않는 조건 하에서, 중간체L과 중간체D는 가열에 의한 치환 반응을 거쳐 식J의 화합물을 형성하고,
Figure pct00028
, 식에서, 각 라디칼의 정의는 상술된 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 방법은 단계(i) 이전에,
불활성 용매에서, 식Q의 화합물과 탈수제(바람직하게는 트리포스겐(triphosgene), 무수트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic anhydride), 무수아세트산(Acetic anhydride))를 반응시켜 식P의 화합물을 형성하는 단계(i-1a); 및
불활성 용매에서, 식P의 화합물과 환원제N(바람직하게는 리튬테트라히드로알루미늄(Lithium tetrahydroaluminum), 테트라리튬알루미늄(Tetralithium aluminum), 수소화붕소나트륨(sodium borohydride), 보레인(Borane), 수소 가스/팔라듐탄소(Palladium carbon), 중수소 가스/팔라듐탄소)을 반응시켜 식 M의 화합물을 형성하는 단계(i-1b); 및
염기 존재 하에서, 불활성 용매에서, 식M의 화합물과 트리포스겐 또는 카르보닐디이미다졸(Carbonyldiimidazole)을 반응 시켜 식L의 화합물을 형성하는 단계(i-1c)를 더 포함하고;
Figure pct00029
식에서, 각 라디칼의 정의는 상술된 바와 같다.
본 발명의 제4 양태에 있어서, (a) 돌연변이 IDH 효소 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하기 위한 약물을 제조하고;
(b) 돌연변이 IDH 효소 타겟팅 억제제를 제조하며;
(c) 돌연변이 IDH 효소의 활성을 체외 비치료적으로 억제하고;
(d) 종양 세포 증식을 체외 비치료적으로 억제하며; 및/또는
(e) 돌연변이 IDH 효소 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하는 용도를 포함하는 IDH 돌연변이와 관련된 질환을 예방 및 치료하기 위한 약물의 제조에서의 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 발명의 제2 양태에 따른 조성물의 용도를 제공한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 질환은 IDH 돌연변이와 관련된 종양이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 종양은 신경 교종, 급성 골수성 백혈병, 육종, 전립선암, 흑색종, 비소 세포 폐암, 관절 연골종 및 담관종으로부터 선택된다.
본 발명의 제5 양태에 있어서, 필요로 하는 포유 동물에게 치료 유효량의 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하거나, 치료 유효량의 본 발명의 제2 양태에 따른 약물 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 포유 동물에서 IDH 돌연변이와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 질환은 IDH 돌연변이와 관련된 종양이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 종양은 신경 교종, 급성 골수성 백혈병, 육종, 전립선암, 흑색종, 비소 세포 폐암, 관절 연골종 및 담관종으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술 특징과 하기 내용(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 기술되는 각 기술 특징을 서로 조합하여 새롭거나 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있는 것을 이해하여야 한다. 편폭의 제한으로 일일이 설명하지 않을 것이다.
본 발명자는 광범위하고 깊은 연구를 거쳐 최초로 우연히 발견하였다. 이에 기반하여 본 발명을 완성하였다.
용어 설명
달리 정의되지 않는 한, 본문에 사용된 모든 기술과 과학 용어는 모두 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본문에서 사용되는 바와 같이, 구체적으로 열거된 수치에 사용될 경우, 용어 “약”은 상기 값이 열거된 값으로부터 1 %보다 많지 않게 변하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 본문에서 사용되는 바와 같이, 표현 “약 100”은 99와 101 사이의 모든 값(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본문에서 사용되는 바와 같이, 용어 “함유” 또는 “포괄(포함)”은 개방 형식, 반 폐쇄 형식 및 폐쇄 형식일 수 있다. 다시 말하면, 상기 용어는 “기본적으로 ...으로 구성됨” 또는 “...으로 구성됨”도 포함할 수 있다.
라디칼 정의
참조 문헌(Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001)를 포함, Plenum Press, New York)에서 표준 화학 용어에 대한 정의를 찾을 수 있다. 달리 설명되지 않는 한, 질량 분광법, NMR, IR 및 UV/VIS 분광법 및 약리학 방법과 같은 본 분야 기술 범위 내의 통상적인 방법을 사용한다. 구체적인 정의를 제기하지 않는 한, 본문에서 분석 화학, 유기 합성 화학 및 약물과 약물 화학과 관련된 기술에서 사용된 용어는 본 분야에 공지된 것이다. 화학 합성, 화학 분석, 약물 제조, 제제 및 전달, 및 환자 치료에 표준 기술을 사용할 수 있다. 예를 들어, 키트(Kit)에 대한 제조 업체의 설명을 이용하거나, 본 분야에 공지된 방식 또는 본 발명의 설명에 따라 반응을 실시하고 정제를 진행할 수 있다. 통상적으로 본 명세서에 인용되고 논의된 여러개의 요약과 비교적 구체적인 문헌의 기재에 따라, 본 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 상기 기술과 방법을 실시할 수 있다. 본 명세서에서, 라디칼과 치환기는 당업자에 의해 선택되어 안정적인 구조 부분과 화합물을 제공할 수 있다.
왼쪽에서 오르쪽으로 쓰여진 통상적인 화학식으로 치환기를 기술할 경우, 상기 치환기는 왼쪽에서 오른쪽으로 구조식을 쓸 경우 얻어지는 화학적으로 동일한 치환기도 포함한다. 예를 들면, -CH2O-는 -OCH2-와 같다.
본문에 사용된 장절 제목은 문장을 조직하는 목적으로만 사용되고, 상기 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원 발명에 인용된 모든 문헌 또는 문헌 부분은 특허, 특허 출원, 문장, 서적, 조작 설명서 및 논문을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 전부 인용 방식으로 본문에 삽입된다.
본문에서 정의된 일부 화학 라디칼 앞에 간략 부호로 상기 라디칼에 존재하는 탄소 원자 총수를 표시한다. 예를 들어, C1-C6알킬기는 총 1개 내지 6개의 탄소 원자를 구비한 하기와 같이 정의된 알킬기를 지칭한다. 간략 부호 중의 탄소 원자 총수는 상기 라디칼의 치환기 중에 존재할 수 있는 탄소를 포함하지 않는다.
전술된 것 외에, 본원 발명의 명세서 및 특허청구범위에 사용되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 다음 용어는 하기에 표시된 의미를 갖는다.
본원 발명에서, 용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
“히드록실기(Hydroxyl group)”는 -OH 라디칼을 지칭한다.
“히드록실알킬기”는 히드록실기(-OH)에 의해 치환된 하기 내용과 같이 정의된 알킬기를 지칭한다.
“카르보닐기(Carbonyl group)”는 -C(=O)- 라디칼을 지칭한다.
“니트로기”는 -NO2를 지칭한다.
“시아노기(Cyano group)”는 -CN을 지칭한다.
“아미노기”는 -NH2를 지칭한다.
“치환된 아미노기”는 하나 또는 다수개의 하기 내용에서 정의된 바와 같은 알킬기, 알킬카르보닐기, 아르알킬기(Aralkyl group), 헤테로아르알킬기(Heteroaralkyl group)에 의해 치환된 아미노기를 지칭하고, 예를 들어, 모노알킬아미노기(Monoalkylamino group), 디알킬아미노기(Dialkylamino group), 알킬아미도기(Alkyl amido group), 아르알킬아미노기(Aralkylamino group), 헤테로아르알킬아미노기(Heteroaralkylamino group)이다.
“카르복실기(Carboxyl group)”는 -COOH를 지칭한다.
본원 발명에서, 라디칼 또는 다른 라디칼의 일부분으로서(예를 들어 할로겐에 의해 치환된 알킬기 등 라디칼에서), 용어 “알킬기”는 탄소 원자와 수소 원자로만 이루어지고, 예를 들어 1개 내지 12개(바람직하게는 1개 내지 8개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 6개)의 탄소 원자를 구비하며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결되는 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기(Ethyl group), N-프로필기(N-propyl group), 이소프로필기, N-부틸기(N-butyl group), 이소부틸기(Isobutyl group), Sec-부틸기(Sec-butyl group), Tert-부틸기(Tert-butyl group), N-펜틸기(N-pentyl group), 2-메틸부틸기(2-methylbutyl group), 2,2-디메틸기프로필기(2,2-dimethyl group propyl group), N-헥실기(N-hexyl group), 헵틸기(Heptyl group), 2-메틸헥실기(2-methylhexyl group), 3-메틸헥실기(3-methylhexyl group), 옥틸기(Octyl group), 노닐기(Nonyl group) 및 데실기(Decyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다, 본 발명에서, 용어 “알킬기”는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기를 지칭한다.
본원 발명에서, 라디칼 또는 다른 라디칼의 일부분으로서, 용어 “알케닐기(Alkenyl group)”는 탄소 원자와 수소 원자로만 이루어지고, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하며, 예를 들어 2개 내지 14개(바람직하게는 2개 내지 10개, 더욱 바람직하게는 2개 내지 6개)의 탄소 원자를 구비하고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결되는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하며, 예를 들어, 비닐기(Vinyl group), 프로필렌기(Propylene group), 알릴기(Allyl group), 부트-1-에닐기(But-1-enyl group), 부트-2-에닐기(But-2-enyl group), 펜트-1-에닐기(Pent-1-enyl group), 펜트-1,4-디에닐기(Pent-1,4-dienyl group) 등이 있지만 이에 한정되지 않는다.
본원 발명에서, 라디칼 또는 다른 라디칼의 일부분으로서, 용어 “시클로탄화수소기”는 탄소 원자와 수소 원자로만 이루진 안정적인 비방향족 단환 또는 다환 탄화수소기를 지칭하고, 이는 축합 고리 체계, 브릿지 고리(Bridge ring) 체계 또는 스피로 고리(Spiro ring) 체계를 포함할 수 있으며, 3개 내지 15개의 탄소 원자를 구비하고, 바람직하게는 10개의 탄소 원자를 구비하며, 더욱 바람직하게는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 구비하고, 이는 포화 또는 불포화의 임의의 적합한 탄소 원자에 의해 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 본 명세서에서 특별히 명시되지 않는 한, 시클로탄화수소기 중의 탄소 원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 시클로탄화수소기의 구현예로 시클로프로필기, 시클로부틸기(Cyclobutyl group), 시클로펜틸기(Cyclopentyl group), 시클로펜테닐기(Cyclopentenyl group), 시클로헥실기(Cyclohexyl group), 시클로헥세닐기(Cyclohexenyl group), 시클로헥사디에닐기(Cyclohexadienyl group), 시클로헵틸기(Cycloheptyl group), 시클로옥틸기(Cyclooctyl group), 1H-인데닐기(1H-indenyl group), 2,3-인다닐기(2,3-indanyl group), 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸기(1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl group), 5,6,7,8-테트라히드로-나프틸기(5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl group), 8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-6-일(8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene-6-yl), 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵테닐기(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptenyl group), 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-벤조시클로옥테닐기(5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclooctenyl group), 플루오레닐기(Fluorenyl group), 디시클로[2.2.1]헵틸기(Dicyclo [2.2.1] heptyl group), 7,7-디메틸-디시클로[2.2.1]헵틸기(7,7-dimethyl-dicyclo [2.2.1] heptyl group), 디시클로[2.2.1]헵테닐기(Dicyclo [2.2.1] heptenyl group), 디시클로[2.2.2]옥틸기(Dicyclo [2.2.2] octyl group), 디시클로[3.1.1]헵틸기(Dicyclo [3.1.1] heptyl group), 디시클로[3.2.1]옥틸기(Dicyclo [3.2.1] octyl group), 디시클로[2.2.2]옥테닐기(Dicyclo [2.2.2] octenyl group), 디시클로[3.2.1]옥테닐기(Dicyclo [3.2.1] octenyl group), 아다만틸기(Adamantyl group), 옥타히드로-4,7-메틸렌-1H-인데닐기(Octahydro-4,7-methylene-1H-indenyl group) 및 옥타히드로-2,5-메틸렌-시클로펜타디에닐기(Octahydro-2,5-methylene-cyclopentadienyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원 발명에서, 라디칼 또는 다른 라디칼의 일부분으로서, 용어 “헤테로시클로기”는 2개 내지 14개의 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 유황으로 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로 원자로 이루어진 안정적인 3원 내지 20원 비방향적 환상 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 명시되지 않는 한, 헤테로시클로기는 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리 또는 다환의 고리 체계일 수 있고, 이는 축합 고리 체계, 브릿지 고리 체계 또는 스피로 고리 체계를 포함할 수 있으며; 이의 헤테로시클로기에서의 질소, 탄소 또는 유황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화(Quaternary ammoniumation)될 수 있으며; 헤테로시클로기는 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 헤테로시클로기는 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 의해 단일 결합을 통해 분자 나머지 부분에 연결될 수 있다. 축합 고리를 포함하는 헤테로시클로기에서, 분자의 나머지 부분과의 연결점은 비방향족 시클로 원자인 경우, 하나 또는 다수개의 고리는 하기에 정의된 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 본 발명의 목적에 따르면, 바람직하게 헤테로시클로기는 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 안정적인 4원 내지 11원 비방향족 단일 고리, 이중 고리, 브릿지 고리 또는 스피로 고리 라디칼이고, 더욱 바람직하게는 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 안정적인 4원 내지 8원 비방향족 단일 고리, 이중 고리, 브릿지 고리 또는 스피로 고리 라디칼이다. 헤테로시클로기의 구현예로 피롤리디닐기(Pyrrolidinyl group), 모르폴리닐기(Morpholinyl group), 피페라지닐기, 호모피페라지닐기(Homopiperazine), 피페리디닐기(Piperidinyl group), 티오모르폴리닐기(Thiomorpholinyl group), 2,7-디아자-스피로[3.5]데칸-7-일(2,7-diaza-spiro[3.5]decane-7-yl), 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptane-6-yl), 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일(2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl), 아제티딜기(Azetidyl group), 피라닐기(Pyranyl group), 테트라히드로피라닐기(Tetrahydropyranyl group), 티아닐기(Thienyl group), 테트라히드로푸라닐기(Tetrahydrofuranyl group), 옥사지닐기(Oxazinyl group), 디옥소시클로펜틸기(Dioxocyclopentyl group), 테트라히드로이소퀴놀릴기(Tetrahydroisoquinolyl group), 데카히드로이소퀴놀릴기(Decahydroisoquinolyl group), 이미다졸릴기(Imidazolyl group), 이미다졸리디닐기(Imidazolidinyl group), 퀴나조지닐기(Quinazoazinyl group), 티아졸리디닐기(Thiazolidinyl group), 이소티아졸리디닐기(Isothiazolidinyl group), 이소옥사졸리디닐기(Isooxazolidinyl group), 디히드로인돌릴기(Dihydroindolyl group), 옥타히드로인돌릴기(Octahydroindolyl group), 옥타히드로이소인돌릴기(Octahydroisoindolyl group), 피롤리디닐기, 피라졸리딜기(Pyrazolidyl group), 프탈이미노기(Phthalimino group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원 발명에서, 라디칼 또는 다른 라디칼의 일부분으로서, 용어 “아릴기”는 6개 내지 18개의 탄소 원자(바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소 원자)를 구비한 공액 탄화수소 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적에 따르면, 아릴기는 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리 또는 다중 고리의 고리 체계일 수 있고, 아릴기가 방향족 고리의 원자에 의해 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 경우, 상기에 정의된 시클로알킬기 또는 헤테로시클로기와 축합될 수도 있다. 아릴기의 구현예로 페닐기, 나프틸기(Naphthyl group), 안트릴기(Anthryl group), 페난트릴기, 플루오레닐기(Phenanthryl group), 2,3-디히드로-1H-이소인돌릴기(2,3-dihydro-1H-isoindolyl group), 2-벤족사졸리논(2-benzoxazolinone), 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-케토-7-일(2H-1,4-benzoxazine-3(4H)-keto-7-yl) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원 발명에서, 용어 “아릴알킬기(Arylalkyl group)”는 상기에 정의된 아릴기에 의해 치환된 상기에 정의된 알킬기를 지칭한다.
본원 발명에서, 라디칼 또는 다른 라디칼의 일부분으로서, 용어 “헤테로아릴기”는 고리 내에 1개 내지 15개의 탄소 원자(바람직하게는 1개 내지 10개의 탄소 원자)와 질소, 산소, 유황으로부터 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로 원자를 구비한 5원 내지 16원 공액 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 명시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리 또는 다중 고리의 고리 체계일 수 있고, 헤테로아릴기가 방향족 고리의 원자에 의해 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 경우, 상기에 정의된 시클로알킬기 또는 헤테로시클로기와 축합될 수도 있다. 헤테로아릴기에서의 질소, 탄소 또는 유황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화될 수 있다. 본 발명의 목적에 따르면, 바람직하게 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함한 안정적인 5원 내지 12원 방향족 라디칼이고, 더욱 바람직하게는 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한 안정적인 5원 내지 10원 방향족 라디칼이거나, 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한 5원 내지 6원 방향족 라디칼이다. 헤테로아릴기의 구현예로 티에닐기(Thienyl group), 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기(Oxazolyl group), 옥사디아졸릴기(Oxadiazolyl group), 이소옥사졸릴기(Isoxazolyl group), 피리딜기, 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 피라지닐기(Pyrazinyl group), 피리다지닐기(Pyridazinyl group), 벤조이미다졸릴기(Benzoimidazolyl group), 벤조피라졸릴기(Benzopyrazolyl group), 인돌릴기(Indolyl group), 푸라닐기(Furanyl group), 피로릴기(Pyrrolyl group), 트리아졸릴기(Triazolyl group), 테트라졸릴기(Tetrazolyl group), 트리아지닐기(Triazinyl group), 피리다지닐기(Pyridazinyl group), 이소인돌릴기(Isoindolyl group), 인다졸릴기(Indazolyl group), 이소인다졸릴기(Isoindazolyl group), 퓨리닐기(Purinyl group), 퀴놀릴기(Quinolyl group), 이소퀴놀릴기(Isoquinolyl group), 디아조나프틸기(Diazonaphthyl group), 나프티리디닐기(Naphthyridinyl group), 퀴녹살리닐기(Quinoxalinyl group), 페테리닐기(Pentenyl group), 카르바졸릴기(Carbazolyl group), 카르보릴기(Carbonyl group), 페난트리디닐기(Phenanthridinyl group), 페난트롤릴기(Phenanthrolyl group), 아크리디닐기(Acridinyl group), 페나지닐기(Phenazinyl group), 이소티아졸릴기(Isothiazolyl group), 벤조티아졸릴기(Benzothiazolyl group), 벤조티에닐기(Benzothienyl group), 옥시트리아졸릴기(Oxytriazole), 신놀리닐기(Cinnolinyl group), 퀴나졸리닐기(Quinazolinyl group), 티오페닐기(Thiophenyl group), 인돌리진닐기(Indolizinyl group), 페난트롤리닐기(Phenanthrolinyl group), 이소옥사졸릴기, 페노아지닐기(Phenoazinyl group), 페노티아지닐기(Phenothiazinyl group), 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티에닐기(4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thienyl group), 나프토피리딜기(Naphthopyridyl group), [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진([1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine), [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine), [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘([1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine), [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine), 이미다조[1,2-a]피리딘(Imidazo[1,2-a]pyridine), 이미다조[1,2-b]피리다진(Imidazo[1,2-b]pyridazine), 이미다조[1,2-a]피라진(Imidazo[1,2-a]pyrazine) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원 발명에서, 용어 “헤테로아릴알킬기(Heteroarylalkyl group)”는 상기에서 정의된 헤테로아릴기에 의해 치환된 상기에서 정의된 알킬기를 지칭한다.
본원 발명에서, “선택적으로” 또는 “선택적인”은 후술되는 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 상기 서술은 상기 사건 또는 상황이 발생되거나 발생되지 않는 것을 동시에 포함한다. 예를 들어, “선택적으로 치환된 아릴기”는 아릴기가 치환 또는 비치환된 것을 의미하고, 상기 서술은 치환된 아릴기와 비치환된 아릴기를 동시에 포함한다. 본 발명의 특허청구범위와 명세서 부분에 따른 “선택적인” 치환기는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기(Alkynyl group), 할로겐, 할로알킬기(Haloalkyl group), 할로알케닐기(Haloalkenyl group), 할로알키닐기(Haloalkynyl group), 시아노기, 니트로기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 시클로탄화수소기, 선택적으로 치환된 헤테로시클로탄화수소기(heterocyclohydrocarbon group)로부터 선택된다.
본문에 사용된 용어 “부분”, “구조 부분”, “화학 부분”, “라디칼”, “화학 라디칼”은 분자 중의 특정 세그먼트(Segment) 또는 관능기를 지칭한다. 화학 분분은 통상적으로 분자에 인티컬레이팅(intercalating)되거나 첨부되는 화학 실체로 간주된다.
“입체 이성질체”는 동일한 결합으로 결합되지만 상이한 3차원 구조를 갖는 동일한 원자로 이루어진 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 알켄(Alkene) 이중 결합이 함유될 경우, 달리 설명되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 E-기하적 이성질체 및 Z-기하적 이성질체를 포함하는 것을 의미한다.
“호변 이성질체”는 양성자가 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 다른 하나의 원자로 전이되어 형성된 이성질체를 지칭한다. 본 발명의 화합물의 모든 호변 이설질체 형식 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 또는 다수개의 키랄(Chiral) 탄소 원자를 함유할 수 있으므로, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기타 입체 일성질체 형식을 생성할 수 있다. 각각의 키랄 탄소 원자는 입체 화학에 기반하여 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 이성질체 및 이의 라세미체와 광학적으로 순수한 형식을 포함한다. 본 발명의 화합물의 제조에서 라세미체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 원료 또는 중간체로 선택할 수 있다. 광학 활성의 이성질체는 키랄 합성 분자 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나 결정화 및 키랄 크로마토그래피(Chiral chromatography) 등 방법과 같은 통상적인 기술을 사용하여 분리될 수 있다.
개별적 이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술로 적합한 광학적 수순한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하는 라세미체의 분리(또는 염 또는 유도체의 라세미체)포함하고, 예를 들어 Gerald Gubitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004; A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem. 3:341-63, 2010; Fumiss et al. (eds.), VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128을 참조할 수 있다.
본원 발명에서, 용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염을 포함한다.
“약학적으로 허용 가능한 산 부가염”은 유리 염기의 생물 유효성을 유지할 수 있으나 다른 독 부작용이 없으며, 무기산 또는 유기산과 형성된 염을 지칭한다. 무기산염으로 염산염(Hydrochloride), 브롬화수소산염(Hydrobromide), 황산염(Sulfate), 질산염(Nitrate), 인산염(Phosphate) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 유기산염으로 포름산염(Formate), 아세트산염(Acetate), 2,2-디클로로아세테이트(2,2-dichloroacetate), 트리플루오로아세테이트(Trifluoroacetate), 프로피오네이트(Propionate), 카프론산염(caproate), 카프릴산염(caprylate), 카프르산염( caprate), 운데실레이트(undecylenate), 글리콜레이트(Glycolate), 글루코네이트(Gluconate), 유산염(Lactate), 세바케이트(Sebacate), 아디페이트(Adipate), 글루타레이트(Glutarate), 말로네이트(Malonate), 옥살산염(Oxalate), 말레에이트(Maleate), 숙신산염(Succinate), 푸마레이트(Fumarate), 타르타르산염(Tartrate), 구연산염(Citrate), 팔미틴산염(Palmitate), 스테아르산염(Stearate), 올레산염(Oleate), 신나메이트(Cinnamate), 라우린산염(laurate), 말산염(Malate), 글루탐산염(glutamate), 피로글루타메이트(pyroglutamate), 아스파테이트(Aspartate), 벤조산염(benzoate), 메탄술포네이트(Methanesulfonate), 벤젠술포네이트(Benzene sulfonate), p-톨루엔술포네이트(P-toluenesulfonate), 알긴산염(Alginate), 아스코르베이트(Ascorbate), 살리실산염(Salicylate), 4-아미노살리실레이트(4-aminosalicylate), 나프탈렌디술폰산염(Naphthalene disulfonate) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 염은 본 전업에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
“약학적으로 허용 가능한 염기 부가염”은 유기산의 생물 유효성을 유지할 수 있으나 다른 독 부작용이 없으며, 무기 염기 또는 유기 염기와 형성된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염으로 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 철염, 아연염, 구리염, 망간염, 알루미늄염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 무기염은 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이다. 유기 염기로부터 유도된 염으로 1차 아민(primary amine)계, 2차 아민(secondary amine)계 및 3차 아민(Tertiary amine)계; 천연적으로 치환된 아민계, 환상 아민계 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하는 치환된 아민(Amine)계, 예를 들어 암모니아(ammonia), 이소프로필아민(Isopropylamine), 트리메틸아민(Trimethylamine), 디에틸아민(Diethylamine), 트리에틸아민(Triethylamine), 트리프로필아민(Tripropylamine), 에탄올아민(Ethanolamine), 디에탄올아민(Diethanolamine), 트리에탄올아민(Triethanolamine), 디메틸에탄올아민(Dimethylethanolamine), 2-디메틸아미노에탄올(2-dimethylaminoethanol), 2-디에틸아미노에탄올(2-diethylaminoethanol), 디시클로헥실아민(Dicyclohexylamine), 라이신(Lysine), 아르기닌(Arginine), 히스티딘(Histidine), 카페인(caffeine), 프로카인(Procaine), 콜린(choline), 베타인(Betaine), 에틸렌디아민(Ethylenediamine), 글루코사민(Glucosamine), 메틸글루코사민(Methyl glucosamine), 테오브로민(Theobromine), 퓨린(purine), 피페라진(Piperazine), 피페리딘(Piperidine), N-에틸피페리딘(N-ethylpiperidine), 폴리아민수지(Polyamine resin) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 유기 염기로 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민(Dicyclohexylamine), 콜린 및 카페인을 포함한다. 이러한 염은 본 전업에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본원 발명에서, “약물 조성물”은 생물 활성 화합물을 포유 동물(예를 들어 사람)에게 전달하기 위한 본 발명의 화합물과 본 분야에서 통상적으로 받아 들여지는 매질의 제제를 지칭한다. 상기 매질은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 약물 조성물의 목적은 생물체의 투여를 촉진하고, 활성 성분의 흡수를 이용하여 생물 활성을 발휘한다.
본문에 사용된 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 본 발명의 화합물의 생물 활성 또는 성질에 영향을 미치지 않는 물질(예를 들어 담체 또는 희석제)을 지칭하고, 상대적으로 독성이 없으며, 즉 개체에 투여될 경우 불량한 생물 반응 또는 불량적인 방식으로 조성물에 함유된 임의의 성분과 상호 작용하지 않는다.
본원 발명에서, “약학적으로 허용 가능한 부형제”는 관련 정부 관리 부문이 승인한 임의의 인류 또는 가축이 사용 가능한 좌제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 방취제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 “종양”은 신경 교종, 육종, 흑색종, 관절 연골종, 담관종, 백혈병, 위장관 간질 종양, 조직구림프종, 비소 세포 폐암, 소세포 폐암, 췌장암, 편평세포암종, 폐선암, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피세포암, 자궁암, 난소암, 장암, 비인두암, 뇌암, 골종양, 식도암, 흑색종, 신장암, 구강암 등 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에 사용되는 용어 “예방하는”, “예방” 및 “방지”는 환자에 의한 질환 또는 병증의 발생 또는 악화되는 가능성을 감소시키는 것을 포함한다.
본문에 사용된 “치료”와 기타 유사한 동의어는 하기와 같은 함의를 포함한다.
(i) 포유 동물에서 질환 또는 병증이 나타나는 것을 예방하고, 특히 이러한 포유 동물이 쉽게 상기 질환 또는 병증에 걸리지만, 상기 질환 또는 병증으로 진단되지 않으며;
(ii) 질환 또는 병증을 억제하고, 즉 이의 발전을 억제하며;
(iii) 질환 또는 병증을 완화하고, 즉 상기 질환 또는 병증의 상태를 감퇴시키며; 또는
(iv) 상기 질환 또는 병증에 의한 증상을 경감시킨다.
본문에 사용된 용어 “유효량”, “치료 유효량” 또는 “약학적 유효량”은 복용 후 치료되는 질환 또는 병증 중의 하나 또는 다수의 증상을 어느 정도 완화하는데 충분한 적어도 하나의 약제 또는 화합물의 량을 지칭한다. 이의 결과는 징후, 증상 또는 병인의 감퇴 및/또는 완화, 또는 생물 계통의 임의의 다른 필요한 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료하기 위한 “유효량”은 임상에서 현저한 병증 완화 효과를 제공하기 위해 요구되는 본문에 개시된 화합물을 함유하는 조성물의 량을 지칭한다. 조제량 증가 시험과 같은 기술을 사용하여 임의의 개체 병례에 적용되는 유효량을 측정할 수 있다.
본문에 사용된 용어 “복용”, “적용”, “투여” 등은 화합물 또는 조성물을 생물 작용에 필요되는 사이트에 전달할 수 있는 방법을 지칭한다. 이러한 방법으로 경구 경로, 십이지장 경로, 위장외 주사(정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내, 동맥 내 주사 또는 주입), 국소 투여 및 직장 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa에서 토론된 것과 같이, 본문에 기재된 화합물과 방법에 사용될 수 있는 적용 기술을 당업자들은 익히 알고 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 본문에서 토론된 화합물과 조성물은 경구 투여된다.
본문에 사용된 용어 “약물 조합”, “약물 병용”, “병용 투여”, “다른 치료법을 적용”, “다른 치료제를 적용” 등은 하나 이상의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 얻은 약물 치료를 지칭하고, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합을 포함한다. 용어 “고정 조합”은 적어도 하나의 본문에 따른 화합물과 적어도 하나의 협동 약제를 환자에게 단일 실체 또는 단일 제형의 형식으로 동시에 적용하는 것을 지칭한다. 용어 “비고정 조합”은 적어도 하나의 본문에 따른 화합물과 적어도 하나의 협동 약제를 환자에게 단독 실체의 형식으로 환자에게 동시에 적용, 조합 또는 가변적 간격 시간 순서로 투여하는 것을 지칭한다. 이들은 3가지 또는 더욱 많은 활성 성분의 투여와 같은 칵테일 치료법에도 적용될 수 있다.
당업자는 하기에서 기술되는 방법에서 중간체 화합물 관능기를 적당한 보호기로 보호하여야 하는 것도 이해하여야 한다. 이러한 관능기는 히드록실기, 아미노기, 메르캅토기(mercapto group) 및 카르복실산(carboxylic acid)을 포함한다. 적합한 히드록실기 보호기로 트리알킬실릴기(Trialkylsilyl) 또는 디아릴알킬실릴기(Diarylalkylsilyl)(예를 들어 tert-부틸디메틸실릴기(Tert-butyldimethylsilyl), tert-부틸디페닐실릴기(Tert-butyldiphenylsilyl) 또는 트리메틸실릴기(Trimethylsilyl group)), 테트라히드로피라닐기, 벤질기(Benzyl group) 등을 포함한다. 적합한 아미노기, 구아닐기(Guanyl group) 및 구아니딜기(guanidyl group)의 보호기로 tert-부틸옥시카보닐기(tert-butyloxycarbonyl group), 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group) 등을 포함한다. 적합한 메르캅토기 보호기로 -C(O)-R”(여기서 R”은 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기임), p-메톡시벤질기(p-methoxybenzyl group), 트리틸기(Trityl group) 등을 포함한다. 적합한 카르복실기 보호기로 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬에스테르(Alkyl ester)계를 포함한다.
보호기는 당업자에게 공지된 것과 본문에 서술된 표준 기술에 따라 도입 및 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 Greene, T. W.P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, (1999), 4th Ed., Wiley에 상세히 설명되어 있다. 보호기는 중합체 수지일 수도 있다.
식I의 화합물
본 발명은 식I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure pct00030
(I),
상기 식에서,
R3, R4는 각각 독립적으로 H, D, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기로부터 선택되며;
또는 R3 및 R4는 이에 연결된 C원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기를 형성하거나, R3과 R4는 이에 연결된 C원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-6에폭시알킬기를 형성하고;
R5, R6은 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기로부터 선택되며;
또는 R5 및 R6은 이에 연결된 C원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기를 형성하고;
R7과 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기로부터 선택되며;
R9는 H, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기로부터 선택되고;
R10은 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기로부터 선택되며;
또는 R9 및 R10은 이에 연결된 C와 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기를 형성하고;
R11은 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기로부터 선택되며; 여기서, 상기 C5-10헤테로아릴기는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 함유하고; 상기 “치환”은 A그룹으로부터 선택되는 하나 또는 다수개(예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 치환기를 구비하는 것을 지칭하며;
A그룹 치환기는 H, D, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴옥시기, -C(O)NHRa’로부터 선택되고; 여기서, Ra’는 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기로부터 선택되며;
R3-R12에 관하여, 상기 “치환”은 B그룹으로부터 선택되는 하나 또는 다수개(예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 치환기를 구비하는 것을 지칭하며;
B그룹 치환기는 H, D, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, -OH, 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기3-8원 시클로탄화수소기, 아미노기, 니트로기로부터 선택되고;
또한, 상기 A그룹과 B그룹 치환기에서, 상기 “치환”은 D, 할로겐, C1-4알킬기, 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 아미노기, 니트로기, -OH로부터 선택되는 하나 또는 다수개(예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 치환기를 구비하는 것을 지칭한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R3 및 R4는 이에 연결된 C와 함께 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기를 형성한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R3은 H, D, 메틸기로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R4는 H, D, 메틸기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R5는 H, 메틸기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R6은 H, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R6은 메틸기, 1-히드록시에틸기, 할로에틸기, 이소프로필기, 페닐기 또는 시클로프로필기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R5 및 R6은 이에 연결된 C원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 시클로알킬기를 형성한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R9는 H, 메틸기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R10은 메틸기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R9 및 R10은 이에 연결된 C와 함께 치환 또는 비치환된 3-8원 시클로알킬기 또는 헤테로시클로기를 형성하고, 비교적 바람직하게는 3-6원 시클로알킬기이며, 더욱 바람직하게는 3원 고리이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R11은 하기와 같은 구조를 구비하고,
Figure pct00031
,
여기서, 고리A는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 함유한 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기로부터 선택되며,
고리B는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 함유한 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기로부터 선택되고, 여기서, 상기 헤테로 원자는 N, O 및 S로부터 선택되며;
Ra는 H, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C1-3알킬기C5-8시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴옥시기, -C(O)NHRa’,
Figure pct00032
로부터 선택되고; 여기서, Ra’는 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기로부터 선택되며;
Rb는 H, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기로부터 선택되고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 고리A는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 함유한 6원 헤테로아릴기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 고리B는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 구비한 5원 헤테로시클로기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R11은 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R11은 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 구비한 5-6원 헤테로시클로기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 5-6원 헤테로시클로기는 불포화된 것이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 5-6원 헤테로시클로기는 방향족 헤테로시클로기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기는 각각 독립적으로 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리이다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R11은,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
또는
Figure pct00037
이고;
여기서, Ra와 Rb의 정의는 상술된 바와 같으며, n은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R11은 치환된 이미다졸릴기, 치환된 페닐기, 치환된 트리아졸릴기, 치환된 피리딜기로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R11은
Figure pct00038
이고, 식에서, X는 N이며, Ra, Rb 및 n의 정의는 상술된 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R11은
Figure pct00039
이고, 식에서, Ra, Rb 및 n의 정의는 상술된 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R11은
Figure pct00040
이고, 식에서, Ra, Rb 및 n의 정의는 상술된 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 B그룹 치환기는 H, 할로겐, C1-3알킬기, -OH, C1-3알콕시기, 3-8원 시클로탄화수소기, 아미노기, 니트로기로부터 선택되는 하나 또는 다수개(예를 들어 1 ~ 3개)의 치환기를 지칭한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 C6-10아릴기는 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이미다졸릴기, 이소옥사졸릴기 또는 옥사졸릴기로부터 선택된다.
식I의 화합물의 제조
하기 반응 방안은 식I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 예시적으로 설명하였고, 여기서 각 라디칼은 모두 상기 식I의 화합물의 실시형태 부분에 기재된 바와 같다. 하기 반응 방안에서, 상기 일반식에서 치환기 및/또는 변량의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용되는 것을 이해하여야 한다. 일반식(Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ia-4), (Ib), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3), (Ib-4)과 같은 다른 일반식, 및 본문에 구체적으로 개시된 다른 식I의 화합물은 본문에 개시된 방법(적당히 치환된 시작 재료를 적용하고 당업자에 공지된 방법을 이용하여 수요에 따라 합성 파라미터를 수정함) 또는 공지된 방법에 따라 유기 화학 분야의 기술자들에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은, 용매가 존재하지 않는 조건 하에서, 중간체C와 중간체D는 가열에 의한 치환 반응을 거쳐, 화합물I를 생성하고, R3-R12의 정의는 상술된 바와 같으며, X는 할로겐인 단계(i)를 포함하는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고,
Figure pct00041
.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 방법은 상기 단계(i) 이전에, 불활성 용매에서, 중간체A와 중간체B는 염기 존재 하에서 치환 반응하여 중간체C를 형성하는 단계(i-1)를 더 포함하며,
Figure pct00042
,
식에서, R3-R12의 정의는 상술된 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 불활성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디옥산, DMF, 아세토니트릴, DMSO, NMP, THF 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 염기는 유기 염기와 무기 염기를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 유기 염기는 TEA, DIPEA, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 무기 염기는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산바륨, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드, LiHMDS, LDA, 부틸리튬 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 식I의 화합물은 식J의 화합물이고,
Figure pct00043
, 여기서, R5-R11의 정의는 상술된 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 단계(i)에서, 중간체L과 중간체D는 반응하여 식J 의 화합물을 형성하고,
Figure pct00044
, 식에서, 각 라디칼의 정의는 상술된 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 방법은 단계(i) 이전에,
불활성 용매에서, 식Q의 화합물과 탈수제(바람직하게는 트리포스겐, 무수트리플루오로아세트산, 무수아세트산)를 반응시켜 식P의 화합물을 형성하는 단계(i-1a); 및
불활성 용매에서, 식P의 화합물과 환원제N(바람직하게는 리튬테트라히드로알루미늄, 테트라리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨, 보레인, 수소 가스/팔라듐탄소, 중수소 가스/팔라듐탄소)을 반응시켜 식 M의 화합물을 형성하는 단계(i-1b); 및
염기 존재 하에서, 불활성 용매에서, 식M의 화합물과 트리포스겐 또는 카르보닐디이미다졸을 반응 시켜 식L의 화합물을 형성하는 단계(i-1c)를 더 포함하고;
Figure pct00045
식에서, 각 라디칼의 정의는 상술된 바와 같다.
본 발명의 주요 장점은 하기와 같다.
1. 식I로 표시되는 화합물을 제공하였다.
2. 구조가 신규한 IDH관련 질환을 예방 및 치료하기 위한 약물 조성물을 제공하였다.
3. 식I로 표시되는 화합물을 제조하는 간단하고 효율적인 방법을 제공하였다.
아래, 구체적인 실시예에 결부하여, 본 발명을 더 설명하고자 한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 표시하지 않은 실험 방법은, 통상적으로 일반적인 조건 또는 제조 업체에서 건의하는 조건에 따른다. 다른 설명이 없으면, 백분율과 부수는 중량에 따라 계산한다.
각 실시예에서:
LCMS 의기: Pump Agilent 1100 UV 검출기: Agilent 1100 DAD
Mass Spectrometer API 3000
크로마토그래피 칼럼(Chromatography column): Waters sunfire C18, 4.6×50 mm, 5 um
이동상: A―아세토니트릴 B- H2O (0.1 % FA)
중간체A1: 4-(1-아미노에틸)-2-클로로-N-시클로펜틸벤즈아미드(4-(1-Aminoethyl)-2-chloro-N-cyclopentylbenzamide)의 합성
Figure pct00046
단계1: 2-클로로-4-(히드록시메틸)벤조에이트(Methyl 2-chloro-4-(hydroxymethyl)benzoate)의 합성(A1-2)
건조한 질소 가스로 보호되는 50 mL의 1구 플라스크에 화합물A1-1(1.00 g, 4.67 mmol)과 20 mL의 건조한 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)을 순차적으로 넣고, 10 mL의 보레인테트라히드로푸란 용액(9.34 mL,9.34 mmol)을 넣는다. 실온에서 교반하여 6시간 동안 반응시킨다. 반응 체계를 0 ℃까지 냉각시키고, 5 mL의 물을 천천히 넣어 반응을 퀀칭(Quenching)하며, 에틸아세테이트(Ethyl acetate)로 추출하고(3×20 mL), 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키며, 여과하고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼(Silica gel column)으로 정제하여 무색 오일상 화합물(A1-2)(756 mg, 산율은 81.0 %임)을 얻는다.
1H-NMR (CDCl3,400 MHz): δ7.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19(d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.84 9s, 3H).
단계2: 2-클로로-4-(히드록시메틸)벤조산(2-chloro-4-(hydroxymethyl)benzoic acid)의 합성(A1-3)
25 mL의 1구 플라스크에 화합물A1-2(400 mg, 2.0 mmol)와 수산화나트륨(Sodium hydroxide)(240mg, 6mmol) 및 10 mL의 메탄올(Methanol)을 순차적으로 넣고, 80 ℃까지 가열하여 3시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 용매를 스핀(spin) 제거하고, 30 mL의 2 N의 HCl를 넣으며, 에틸아세테이트(30 mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병한다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시켜, 담황색 고체 산물(A1-3)(350 mg, 산율은 94.1 %임)을 얻는다.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ7.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.53 (brs, 1H), 5.44 (brs, 1H), 4.55 (s, 2H).
단계3: 2-클로로-N-시클로펜틸-4-(히드록시메틸)벤즈아미드(2-chloro-N-cyclopentyl-4-(hydroxymethyl)benzamide)의 합성(A1-4)
건조한 50 mL의 1구 플라스크에 화합물A1-3(350 mg, 1.88 mmol), 시클로펜틸아민(Cyclopentylamine)(80 mg, 1.88 mmol), HATU(859 mg, 2.26 mmol), 트리에틸아민(380 mg, 3.76 mmol) 및 10 mL의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)을 순차적으로 넣고, 실온에서 교반하여 6시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 10 mL의 물에 넣고, 에틸아세테이트(30 mL×2)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시켜, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일상 산물(A1-4)(390 mg, 산율은 82.0 %임)을 얻는다.
LCMS: m/z 254.3 [M+H]+; RT=1.1분.
단계4: 2-클로로-N-시클로펜틸-4-포르밀-벤즈아미드(2-chloro-N-cyclopentyl-4-formyl-benzamide)의 합성(A1-5)
건조한 50 mL의 1구 플라스크에 화합물(A1-4)(390 mg, 1.54 mmol)과 10 mL의 디클로로메탄 및 Dess-Martin(784 mg, 1.85 mmol)을 순차적으로 넣고, 실온에서 교반하여 4시간 동안 반응시키며, 생성된 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 농축시킨 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체(A1-5)(300 mg, 수율은 77.7 %임)를 얻는다.
LCMS: m/z 252.2 [M+H]+; RT=1.0분.
단계5: (R, E)-4-((tert-부틸술핀이미드)메틸)-2-클로로-N-시클로펜틸벤즈아미드((R,E)-4-((tert-butylsulfinimide)methyl)-2-chloro-N-cyclopentylbenzamide)의 합성(A1-6)
건조한 50 mL의 3구 플라스크에 화합물A1-5(300 mg, 1.2 mmol), (R)-tert-부틸술핀아미드((R)-tert-butyl sulfinamide)(145 mg, 1.2 mmol), 탄산바륨(780 mg, 2.4 mmol) 및 15 mL의 1,2-디클로로에탄을 순차적으로 넣고 가열 환류시켜 4시간 동안 반응시킨다. 반응을 실온까지 냉각시킨 후, 5 mL의 물을 넣어, 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시키며, 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 백색 고체(A1-6)(339 mg, 산율은 80.0 %임)를 얻는다.
LCMS: m/z 355.2 [M+H]+; RT=1.5분.
단계6: 2-클로로-N-시클로펜틸-4-(1-((R)-1,1-디메틸에틸술폰아미드)에틸)벤즈아미드(2-Chloro-N-cyclopentyl-4-(1-((R)-1,1-dimethylethylsulfonamide)ethyl)benzamide)의 합성(A1-7)
건조한 질소 가스로 보호되는 20 mL의 3구 플라스크에 화합물A1-6(339 mg, 0.95 mmol)과 5 mL의 건조한 테트라히드로푸란을 순차적으로 넣고, 드라이아이스아세톤 배스(Dry ice acetone bath) 하에서 - 70 ℃까지 냉각시키며, 메틸리튬(Methyl lithium)(0.7 mL, 1.14 mmol)을 적가한다. 저온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 5 mL의 포화 염화암모늄(Ammonium chloride) 용액을 넣어 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트(30 mL×2)로 추출하며, 유기상을 합병한다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일상 산물A1-7(246 mg, 산율은 69.9 %임)을 얻는다.
LCMS: m/z 370.2 [M+H]+; RT=1.7분.
단계7: 4-(1-아미노에틸)-2-클로로-N-시클로펜틸벤즈아미드의 합성(중간체A1)
50 mL의 1구 플라스크에 화합물A1-7(246 mg, 0.66 mmol)과 5 mL의 메탄올 및 2 mL의 농염산을 순차적으로 넣고, 실온에서 교반하여 2시간 동안 반응시키며, 농축시킨 후 15 mL의 디클로로메탄과 10 mL의 2 N의 수산화나트륨 수용액을 넣는다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시켜 담황색 액체(130 mg, 수율은 74.2 %임)를 얻는다.
LCMS: m/z 267.3 [M+H]+;RT=0.3분.
중간체A2: (S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸아민((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethylamine)의 합성
Figure pct00047
단계1: 1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카르복스알데히드(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazole-4-carboxaldehyde)의 합성(A2-1)
실온 하에서 건조한 250 mL의 3구 플라스크에 1H-이미다졸-4-카르복스알데히드(1H-imidazole-4-carboxaldehyde)(5.0 g, 52.03 mmol, 1.0 eq), 1-클로로-4-요오도벤젠(1-chloro-4-iodobenzene)(18.6 g, 78.05 mmol, 1.5 eq), 탄산바륨(34.0 g, 104.06 mmol, 2.0 eq), 요오드화제일구리(cuprous iodide)(500 mg, 2.60 mmol, 0.05 eq), 트랜스-(1R,2R)-N,N'-디메틸1,2-시클로헥산디아민(Trans-(1R,2R)-N,N'-dimethyl 1,2-cyclohexanediamine)(1.5 g,10.04 mmol,0.2 q)과 N,N-디메틸포름아미드(100 mL)를 순차적으로 넣고, 질소 가스로 체계 공기를 세번 치환하며, 질소 가스 보호 하, 110 ℃의 온도에서 18시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 반응액을 0 ℃까지 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(500 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(1200 mL)로 추출하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축시켜 조산물을 얻고, 조산물을 제조용 실리카겔 컬럼(석유에테르(Petroleum ether):에틸아세테이트=2:1)으로 정제하여 산물 1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카르복스알데히드(6.0g, 황색 고체)를 얻고, 산율은 56 %이다.
LCMS: m/z 207.2 [M+H]+; RT=1.327분;
단계2: 중간체: (S)-N-((1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드((S)-N-((1-(4-Chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide)의 합성(A2-2)
실온 하에서 건조한 100 mL의 1구 플라스크에 중간체(A1-2)(1.0 g, 4.83 mmol, 1.0 eq), (S)-(+)-tert-부틸술핀아미드((S)-(+)-tert-butylsulfinamide)(880.0 mg, 7.26 mmol, 1.5 eq), 탄산바륨(3.67 g, 9.66 mmol, 3.0 eq)과 1,2-디클로로에탄(30 mL)을 순차적으로 넣고, 질소 기체 보호 하, 80 ℃의 온도에서 18시간 동안 교반하며, 반응 완료 후, 반응액을 0 ℃까지 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(200 mL)을 넣으며, 디클로로메탄(300 mL)으로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시켜 조산물을 얻는다. 조산물을 제조용 실리카겔 컬럼(석유에테르: 에틸아세테이트=2: 1)으로 정제하여 산물 (R,Z)-N-((1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드((R,Z)-N-((1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide)(1.20g, 황색 고체)를 얻고, 산율은 81 %이다.
LCMS: m/z 310.1[M-43]+; RT=1.61분;
1H NMR (D6-DMSO, 400 MHz): δ 8.55(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.17(s, 9H).
단계3: (S)-N-((S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드((S)-N-((S)-1-(1-(4-Chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide)의 합성(A2-3)
실온 하에서 건조한 250 mL의 3구 플라스크에 중간체(A1-3)(1.20 g, 3.29 mmol, 1.0 eq)와 디클로로메탄(50 mL)을 넣고, 질소 가스로 체계 공기를 세번 치환하며, 드라이아이스아세톤 배스로 -78 ℃까지 냉각시키고, 메틸마그네슘브로마이드(Methyl magnesium bromide)(1.4 M, 11mL, 16.45 mmol, 5.0 eq)를 천천히 넣으며, -78 ℃의 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 수용액(100 mL)을 넣고, 디클로로메탄(200 mL)으로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시켜 조산물 (S)-N-((S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(1.5 g, 황색 오일상 액체)를 얻으며, 산율은 100 %이다.
LCMS: m/z 326.2[M-43]+; RT=1.10분.
단계4: (S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸아민의 합성(중간체A2)
실온 하에서 100 mL의 1구 플라스크에 중간체(A1-4)(15 g, 4.6 mmol, 1.0 eq), 메탄올(10 mL)과 농염산(5 mL)을 순차적으로 넣고, 실온 하에서 2시간 동안 교반하며, 반응 완료 후, 반응액을 감압 농축시켜 메탄올을 제거하고, 잔여물을 물(30 mL)로 희석하며, 3 M의 수산화나트륨 수용액으로 PH 값을 10으로 조절하고, 디클로로메탄(200 mL)으로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시켜 산물 (S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸아민(900 mg, 황색 오일상 액체)을 얻으며, 산율은 88 %이다.
LCMS: m/z 205.2 [M-NH2]+; RT=0.86분.
상기와 같은 방법을 이용하여, 유사한 시작 원료로 중간체A38, A41, A42, A43, A45, A46, A47, A48, A49, A50, A51, A52, A54, A57, A58을 얻는다.
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
중간체A3: (R)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸아민((R)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethylamine)의 합성
중간체A2의 합성 방법을 참조하여, 첫번째 단계에서 (R)-(+)-tert-부틸술핀아미드((R)-(+)-tert-butylsulfinamide)를 사용하여 A3-2를 얻을 수 있다. 동일한 조작 단계로 중간체A3을 얻을 수 있다.
LCMS: m/z 205.2 [M-NH2]+; RT=0.86분.
Figure pct00051
중간체A4: 1-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸아민(1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethylamine)의 합성
Figure pct00052
단계1: 1-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에타논옥심(1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethanone oxime)의 합성(A4-2)
건조한 100 mL의 1구 플라스크에 1-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에타논(1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethanone)(600 mg , 3.00 mmol ,1.0 eq), 히드록실아민히드로클로라이드(Hydroxylamine hydrochloride)(625 mg, 8.99 mmol,3.0 eq), 메탄올(15 mL)을 순차적으로 넣는다. 질소 가스 보호 하, 50 ℃의 온도에서 4시간 동안 교반한다. TLC 도트 플레이트(dot plate)로 산물 생성을 검출한 후, 반응액을 얼음물(200 mL)에 붓고, 여과하며, 건조시켜, 산물 1-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에타논옥심(600 mg, 백색 고체)을 얻고, 산율은 93 %이다.
단계2: 1-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸아민의 합성(중간체A4)
건조한 100 mL의 1구 플라스크에 1-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에타논옥심(600 mg, 2.79 mmol, 1.0 eq), 레이니니켈(raney nickel)(2.0 g), 메탄올(15 mL)을 순차적으로 넣는다. 질소 가스로 보호 하는 조건 하, 80 ℃의 온도에서 16시간 동안 교반한다. LCMS로 산물 생성을 검출한 후, 반응액을 여과하고, 여액을 물(200 mL)에 붓고, 디클로로메탄(200 mL)로 추출하며, 건조시키고, 여과하며, 감압 농축시켜 산물 1-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸아민(500 mg, 백색 고체)을 얻고, 산율은 89 %이다.
LCMS: m/z 185.3 [M-NH2]+; RT=0.825분.
상기와 같은 방법을 이용하여, 상이한 케톤(ketone)을 시작 원료로 하여 중간체A5, A7을 얻는다.
Figure pct00053
중간체A6: (1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필아민((1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropylamine)의 합성
Figure pct00054
단계1: (4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-니트릴((4-chlorophenyl) -1H-imidazol-4-nitrile)의 합성(A6-1)
화합물A2-1(1.236 g, 6 mmoL)을 피리딘(Pyridine)(30 mL)에 용해시키고, 실온 하에서 히드록실아민히드로클로라이드(626 mg, 9 mmoL)를 넣어 1시간 동안 반응시킨 후, 아세트산무수물(acetic anhydride)(1.224 g, 12 mmoL)을 넣으며, 반응 체계를 하룻밤 환류시킨다. 반응 완료 후, 30 mL의 에틸아세테이트를 넣는다. 유기상을 순차적으로 물(50 mL×1), 포화 식염수(60 mL×2)로 세척한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피법(에틸아세테이트:석유에테르=1:8)로 정제하여 산물 1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-니트릴(1-(4-Chlorophenyl) -1H-imidazol-4-nitrile)(1.1 g, 백색 고체)을 얻으며, 산율은 90.1 %이다.
LCMS: m/z 204.1[M+H]+; RT=0.63분.
단계2: (1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필아민((1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropylamine)의 합성(중간체A6)
화합물A6-1(1.34 g, 6.6 mmoL)을 건조한 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해시키고, 실온 하에서 테트라이소프로필티타네이트(Tetraisopropyl titanate)(3.75 g, 13.2 mmoL)를 넣은 후, 에틸마그네슘브로마이드(Ethyl magnesium bromide)(13.2 mL, 39.6 mmoL)를 천천히 적가하여, 실온 하에서 1시간 동안 반응시킨다. 붕소트리플루오라이드에테레이트(Boron trifluoride etherate)(1.6 mL, 13.2 mmoL)를 넣는다. 실온에서 1.5시간 동안 반응시킨다. 아이스 배스(Ice bath) 하에서 PH=8이 되도록 1 N의 수산화나트륨 수용액을 넣는다. 반응 완료 후, 50 mL의 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 순차적으로 물(50 mL×1), 포화 식염수(60 mL×2)로 세척한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 갑압 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피법(메탄올:디클로로메탄=1:40)으로 정제하여 산물 1-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필아민(1- (1- (4-Chlorophenyl) -1H-imidazol-4-yl) cyclopropylamine)(700mg, 황색 액체)을 얻고, 산율은 45 %이다.
LCMS: m/z 234.1 [M+H]+; RT=1.07분.
중간체A8: (S)-1-(4-메틸-2’-(트리플루오로메틸)-[3,4’-비피리] -6-일)에틸아민((S)-1-(4-methyl-2'-(trifluoromethyl)-[3,4'-bipyridyl]-6-yl)ethylamine)의 합성
Figure pct00055
단계1과 단계2, 중간체A2의 두번째 단계와 세번째 단계의 방법을 참조하여 A8-3을 얻는다. LCMS: m/z 318.2/321.2 [M+H]+; RT=1.42분.
단계3: 건조한 100 mL의 3구 플라스크에 A8-3(779 mg, 2.44 mmoL), (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘((4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine)(1 g, 3.66 mmoL), 탄산나트륨(517 mg, 4.88 mmoL)과 Pd(dppf)Cl2(89 mg, 0.12 mmoL)를 넣고, 15 mL의 1,4-디옥산을 넣으며, 질소 가스로 세번 치환하고, 90 ℃의 온도 하에서 하룻밤 반응시키며, 적당량의 물을 넣고, 에틸아세테이트로 세번 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유에테르: 에틸아세테이트=5: 1로 용리시킨다. 산물A8-4(600 mg, 황색 오일상)를 얻고, 산율은 64 %이다.
LCMS: m/z 386.3[M+H]+; RT=1.14분.
단계4: 중간체A2의 네번째 단계 방법을 참조하여 A8을 얻는다. LCMS: m/z 282.3[M+H]+; RT=0.72분.
상기와 같은 방법을 이용하여, 유사한 시작 원료를 사용로 중간체A10을 얻는다.
Figure pct00056
중간체A9: 4'-클로로-(1,1'-비페닐)-4-시클로프로필아민(4'-chloro-(1,1'-biphenyl)-4-cyclopropylamine)의 합성
Figure pct00057
단계1: 4'-클로로-(1,1'-비페닐)-4-카르보니트릴(4'-chloro-(1,1'-biphenyl)-4-carbonitrile)의 합성(A9-1)
실온 하에서 건조한 100 mL의 둥근밑 플라스크에 P-브로모벤질시아나이드(P-bromobenzyl cyanide)(2.18 g, 12 mmoL), p-클로로페닐보론산(P-chlorophenylboronic acid)(2.8 g, 18 mmoL), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride)(0.88 g, 1.2 mmoL), 탄산칼륨(3.32 g, 24 mmoL), 1,4-디옥산(40 mL)과 물(10 mL)을 순차적으로 넣는다. 질소 가스 보호 하에서 펌핑하여(Pumping) 3번 환기시키고, 90 ℃까지 가열시켜, 2시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 100 mL의 물에 붓고, 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하며, 여액을 감압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(석유에테르: 에틸아세테이트=10:1)으로 조산물을 정제하여, 산물 4'-클로로-(1,1'-비페닐)-4-카르보니트릴(2 g, 백색 고체)을 얻으며, 산율은 80 %이다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)　:7.74 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.65 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.52 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.46 (d, J =8.4Hz, 2H).
단계2: 4'-클로로-(1,1'-비페닐)-4-시클로프로필아민의 합성(A9)
0 ℃의 온도 하에서 건조한 100 mL의 3구 플라스크에 화합물A9-1(400 mg, 1.88 mmoL), 에틸에테르(Ethyl ether)(10 mL), 티타늄이소프로폭시드(Titanium isopropoxide)(568 mg, 2 mmoL)와 에틸마그네슘브로마이드(500 mg, 3.76 mmoL)를 순차적으로 넣는다. 0 ℃의 온도 하에서 15분 동안 교반하여 반응시킨다. 실온까지 승온시켜 1시간 동안 반응시킨다. 붕소트리플루오라이드에테레이트(534 mg, 3.76 mmoL)를 넣고, 실온 하에서 1.5시간 동안 반응시킨다. 아이스 배스 하에서 PH=8까지 1 moL/L의 수산화나트륨 수용액을 넣고, 에틸에테르(50 mL)로 추출한다. 유기상을 수집하고, 포화 식염수(20 mL×1)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 가압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(디클로로메탄: 메탄올=10:1)으로 조산물을 정제하여, 산물 4'-클로로-(1,1'-비페닐)-4-시클로프로필아민(100 mg, 황색 고체)을 얻으며, 산율은 22 %이다.
LCMS: m/z 227.0 [M-NH2]+; RT=0.837분.
상기와 같은 방법을 이용하여, 유사한 시작 원료로 중간체A11을 얻는다.
Figure pct00058
1-(2 '-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘-6-일)시클로프로판-1-아민(1-(2’-(trifluoromethyl)-[3,4’-bipyridin]-6-yl)cyclopropan-1-amine)
중간체A12: 1-(1-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필아민(1-(1-(p-tolyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropylamine)의 합성
Figure pct00059
단계1: 1-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴(1-(p-tolyl)-1H-imidazole-4-carbonitrile)의 합성 (A12-1)
실온 하에서 건조한 250 mL의 1구 플라스크에 시아노이미다졸(2.50 g, 26.86 mmoL), 건조한 N,N-디메틸포름아미드(40 mL), 1-요오도-4-메틸벤젠(1-iodo-4-methylbenzene)(8.78 g, 40.29 mmoL), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민((1R,2R)-N1,N2-dimethylcyclohexane-1,2-diamine)(0.38 g, 2.69 mmoL), 요오드화제일구리(0.51 g, 2.69 mmoL)와 탄산바륨(17.50 g, 53.72 mmoL)을 순차적으로 넣는다. 질소 가스 보호 하에서 펌핑하여 3번 환기시킨다. 100 ℃까지 가열시켜 2시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 200 mL의 물에 붓으며, 에틸아세테이트(150 mL×2)로 추출한다. 유기상을 수집하고, 포화 식염수(150 mL×1)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(석유에테르: 에틸아세테이트=2: 1)으로 조산물을 정제하여, 산물 1-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴(2.20 g, 백색에 가까운 고체)을 얻으며, 산율은 44.7 %이다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.59-7.58 (d, J =6.8Hz, 2H), 7.44 (d, J =6.4Hz, 2H).
단계2: 1-(1-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필아민의 합성 (A12)
-70 ℃의 온도 하에서 건조한 100 mL의 3구 플라스크에 화합물A12-1(500 mg, 2.73 mmoL), 톨루엔(Toluene)(10 mL), 에틸에테르(10 mL), 티타늄이소프로폭시드(0.97 mL, 3.28 mmoL)와 에틸마그네슘브로마이드(2.28 mL, 6.83 mmoL)를 순차적으로 넣는다. -70 ℃의 온도 하에서 15분 동안 반응시킨다. 20 실온까지 승온시켜 1시간 동안 반응시킨다. 붕소트리플루오라이드에테레이트(0.67 mL, 5.46 mmoL)를 넣고, 실온 하에서 1.5시간 동안 반응시킨다. 아이스 배스 하에서 PH=8까지 1 N의 수산화나트륨 수용액을 순차적으로 넣는다. 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(디클로로메탄: 메탄올=10:1)으로 조산물을 정제하여, 산물 1-(1-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필아민4(290 mg, 황색 오일)을 얻으며, 산율은 49.8 %이다.
LCMS: m/z 214.3 [M+H]+; RT=0.28분 (2.00분).
상기와 같은 방법을 이용하여, 유사한 시작 원료로 중간체A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21, A22, A23, A26, A29, A31, A33, A34, A35, A37, A39, A40, A62를 얻는다.
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
중간체A24:의 합성
Figure pct00065
단계1: 1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴(1-(4-chlorobenzyl)-1H-imidazole-4-carbonitrile)의 합성(A24-1)
실온 하에서 건조한 100 mL의 1구 플라스크에 화합물시아노이미다졸(1.00 g, 10.74 mmoL), N,N-디메틸포름아미드(20 mL), 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene)(2.65 g, 12.89 mmoL)과 탄산바륨(7.00 g, 21.48 mmoL)을 순차적으로 넣는다. 100 ℃까지 가열하여, 16시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 200 mL의 물에 붓으며, 에틸아세테이트(80 mL×2)로 추출한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(석유에테르: 에틸아세테이트=1: 1) 조산물을 정제하여, 산물 1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴(0.80 g, 황색 오일)을 얻으며, 산율은 34.2 %이다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz):8.22(s,1H), 8.04 (s, 1H), 7.46-7.44(d,J =8.4Hz, 2H), 7.35-7.33(d,J =8.0Hz, 2H), 5.29 (s,2H).
단계2: 중간체A12의 단계2와 동일한 방법을 이용하여, 1-1-(1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판-1-아민(1-(1-(4-chlorobenzyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropan-1-amine)을 합성하여 얻는다.
LCMS:m/z248.2[M+H]+; RT=0.658분.
상기와 같은 방법을 이용하여, 유사한 시작 원료로 중간체A25, A27, A28, A32, A36을 얻는다.
Figure pct00066
중간체A53: (S)-1-(1-이소펜틸-1H-이미다졸-4-일)에틸아민((S)-1-(1-isopentyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamine)의 합성
Figure pct00067
단계1: 실온 하에서 100 mL의 N,N-디메틸포름아미드가 담긴 250 mL의 둥근밑 플라스크에 이미다졸카르복스알데히드(Imidazolecarboxaldehyde)(3.0 g, 31.2 mmoL), 1-브로모-3-메틸부탄(1-bromo-3methylbutane)(7.07 g, 46.8 mmoL), 탄산칼륨(8.6 g, 62.4 mmoL)을 순차적으로 넣는다. 반응액을 60 ℃까지 가열하여 18시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 물(300 mL)에 붓고, 에틸아세테이트(100 mL)로 3번 추출한다. 유기상을 포화 염화나트륨(Sodium chloride) 수용액(300 mL)으로 1번 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키며, 여과한다. 여액을 감압 농축시키고, 실리카겔 컬럼(석유에테르: 에틸아세테이트=3:1)으로 정제하여 산물 황색 오일상 액체A53-1(2.402 g, 산율은 46 %임)을 얻는다.
LCMS: m/z 167.3 [M+H]+, t=1.02분.
단계2: 실온 하에서 100 mL의 둥근밑 플라스크에 A53-1(2.4 g, 14.4 mmol, 1.0 eq), (S)-tert-부틸술핀아미드((S)-tert-butylsulfinamide)(2.1 mg, 17.3 mmol, 1.2 eq), 탄산바륨(9.4 g, 28.9 mmol, 2.0 eq)과 1,2-디클로로에탄(40 mL)을 순차적으로 넣는다. 반응액을 75 ℃까지 가열하여 18시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 감압 농축시키고, 실리카겔 컬럼(석유에테르: 에틸아세테이트=2:1)으로 정제하여 산물 황색 오일상 액체A53-2(2.80g, 수율은 72 %임)를 얻는다.
LCMS: m/z 270.3 [M+H]+, t= 1.19분.
단계3: 실온 하에서 건조한 250 mL의 3구 플라스크에 A53-2(1.505 g, 5.59 mmol, 1.0 eq)과 테트라히드로푸란(50 mL)을 넣는다. 질소 가스로 체계 공기를 세번 치환하며, 드라이아이스아세톤 배스로 -60 ℃ 이하까지 냉각시킨다. -60 ℃ 이하의 온도, 질소 가스 보호 하에서, 메틸마그네슘브로마이드(3 M, 9.3 mL)를 천천히 넣고, -60 ℃의 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 반응액에 -60 ℃의 온도 하에서, 물(10 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(100 mL)로 3번 추출한다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(300 mL)으로 1번 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 증류시켜 조산물을 얻는다. 실리카겔 컬럼(디클로로메탄: 메탄올=20:1)으로 정제하여 산물 황색 오일상 액체A53-3(1.048 g, 수율은 66 %임)을 얻는다.
LCMS: m/z 286.3 [M+H]+, t= 0.9분.
단계4: 실온 하에서 100 mL의 1구 플라스크에 A53-3(1.048 g, 3.67 mmol, 1.0 eq), 메탄올(10 mL)과 농염산(2.5 mL)을 순차적으로 넣는다. 실온 하에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 반응액을 감압 증류시켜 메탄올을 제거한다. 잔여물을 물(20 mL)로 희석하고, 암모니아수(ammonia)로 PH 값을 10으로 조절한다. 에틸아세테이트(40 mL×3)로 추출한다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 1번 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 증류시켜 조산물A53(206 mg, 황색 오일상 액체)을 얻는다.
LCMS: m/z 165.4 [M-NH2]+, t=0.53분.
상기 방법을 이용하여, 유사한 시작 원료로 중간체A44, A56을 얻는다.
Figure pct00068
중간체A55: 2-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)프로판-2-아민(2-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)propan-2-amine)의 합성 아민의 합성
Figure pct00069
단계1: 실온 하에서 건조한 100 mL의 1구 플라스크에 화합물 메틸이미다졸-4-아세테이트(Mmethyl imidazole-4-acetate)(1.00 g, 7.14 mmoL), 건조한 N,N-디메틸포름아미드(12 mL), 1-클로로-4-요오도벤젠(2.55 g, 10.71 mmoL), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(0.10 g, 0.71 mmoL), 요오드화제일구리(0.14 g, 0.71 mmoL)와 탄산칼륨(0.99 g, 7.14 mmoL)을 순차적으로 넣는다. 질소 기체 보호 하에서 펌핑하여 3번 환기시킨다. 100 ℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 120 mL의 물에 붓으며, 에틸아세테이트(45 mL×2)로 추출한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(석유에테르: 에틸아세테이트=1: 1)으로 조산물을 정제하여, 산물 메틸2-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아세테이트(Methyl 2-(1-(4-Chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)acetate)A55-1(1.00 g, 황색 고체)을 얻으며, 산율은 55.9 %이다.
LCMS: m/z 251.1 [M+H]+; RT=1.335분.
단계2: -70 ℃의 온도 하에서 건조한 100 mL의 3구 플라스크에 화합물A55-1(1.50 g, 5.98 mmoL)과 테트라히드로푸란(40 mL)을 순차적으로 넣고, 질소 가스 보호 하에서 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드(Sodium bis(trimethylsilyl)amide)(17.94 mL, 17.94 mmoL)를 천천히 적가한다. -70 ℃의 온도 하에서 교반하여 1시간 동안 반응시킨다. 요오드화메틸(Methyl iodide)(2.98 mL, 47.84 mmoL)에 -70 ℃의 온도 하에서 상기 반응 체계를 넣는다. 실온에서 교반하여 16시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 50의 물에 천천히 붓는다. 에틸아세테이트(40 mL×2)로 2번 추출한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(석유에테르: 에틸아세테이트=1: 1)으로 조산물을 정제하여, 산물 메틸2-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로파노에이트(Methyl 2-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropanoate)(A55-2)(1.07 g, 백색 고체)를 얻으며, 산율은 64.1 %이다.
LCMS: m/z 279.1 [M+H]+; RT=1.219분.
단계3: 실온 하에서 건조한 25 mL의 1구 플라스크에 화합물A55-2(1.07 g, 3.84 mmoL), 테트라히드로푸란(10 mL), 물(2 mL)과 수산화리튬일수화물(Lithium hydroxide monohydrate)(0.48 g, 11.52 mmoL)을 순차적으로 넣는다. 50 ℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 2 moL/mL의 염산(hydrochloric acid) 수용액으로 pH=6으로 조절한다. 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(순수한 에틸아세테이트)으로 조산물을 정제하여, 산물 2-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로피온산(2-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropionic acid)(A55-3)(0.70 g, 백색 고체)를 얻으며, 산율은 68.6 %이다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz):12.12-12.10 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 3H), 1.47 (s, 6H).
단계4: 실온 하에서 건조한 50 mL의 1구 플라스크에 화합물A55-3(700 mg, 2.64 mmoL)과 tert-부탄올(Tert-butanol)(15 mL), 트리에틸아민(1.10 mL, 7.92 mmoL)과 디페닐포스포릴아지드(Diphenylphosphoryl azide)(0.74 mL, 3.43 mmoL)를 순차적으로 넣는다. 100 ℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 감압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(석유에테르: 에틸아세테이트=1: 1)으로 조산을 정제하여, 산물 tert-부틸(2-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)프로판-2-일)포메이트(tert-Butyl (2-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)propan-2-yl)formate)A55-4(840 mg, 백색 고체)를 얻으며, 산율은 94.6 %이다.
LCMS: m/z 336.1 [M+H]+; RT=1.155분.
단계5: 실온 하에서 건조한 50 mL의 1구 플라스크에 화합물A55-4(840 mg, 2.50 mmoL), 디클로로메탄(4 mL)과 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetate)(2 mL)을 순차적으로 넣는다. 실온 하에서 교반하여 2시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 감압 농축시킨다. 10 mL의 물을 넣고, 에틸에테르(10 mL×2)로 추출한다. 수상을 6 moL/mL의 수산화나트륨 수용액으로 pH=8로 조절한다. 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시켜, 산물 2-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)프로판-2-아민(A55)(500 mg, 황색 고체)을 얻으며, 산율은 84.7 %이다.
LCMS: m/z 219.3 [M-NH2]+; RT=1.046분.
중간체A59: (S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸아민((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)ethylamine)의 합성 아민의 합성:
Figure pct00070
단계1: 실온 하에서 건조한 100 mL의 1구 플라스크에 화합물 P-클로로아닐린(P-chloroaniline)(6.00 g, 47.03 mmoL), 3 moL/mL의 염산 수용액(40 mL)을 순차적으로 넣고, 0 ℃의 온도 하에서 아질산나트륨(Sodium nitrite)(3.25 g, 47.03 mmoL)의 수용액(20 mL)을 천천히 넣는다. 0 ℃의 온도 하에서 5분 동안 교반한다. 다음 0 ℃의 온도 하에서 탄산수소나트륨(Sodium Bicarbonate)(51.36 g, 611.39 mmoL)의 수용액(500 mL)에 천천히 넣는다. 0 ℃의 온도 하에서 8분 동안 교반한다. 0 ℃의 온도 하에서 에틸2-이소시아노아세테이트(Ethyl 2-isocyanoacetate)(5.85 g, 51.73 mmoL)의 메탄올(40 mL) 용액을 천천히 넣는다. 실온 하에서 교반하여 5시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 클로로포름: 메탄올(9: 1, 150 mL×2)로 추출한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(석유에테르: 에틸아세테이트=1: 1)으로 조산물을 정제하여, 산물 에틸1-(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(4-chlorophenyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate)(A59-1)(8.87 g, 황색 고체)를 얻으며, 산율은 79.4 %이다.
LCMS: m/z 252.2 [M+H]+; RT=1.410분.
단계2: 실온 하에서 건조한 100 mL의 1구 플라스크에 화합물A59-1(8.87 g, 35.24 mmoL)과 테트라히드로푸란(100 mL)을 순차적으로 넣는다. 0 ℃의 온도 하에서 교반하고, 리튬테트라히드로알루미늄(2.67 g, 70.48 mmoL)을 차수를 나누어 넣는다. 실온 하에서 교반하여 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 0 ℃의 온도 하에서 100 mL의 물을 천천히 넣는다. 에틸아세테이트(80 mL×2)로 추출한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(석유에테르: 에틸아세테이트=1: 1)으로 조산물을 정제하여, 산물 (1-(4-크로로페닐)-1H-1,2,4-트리아 졸-3-일)메탄올((1-(4-chlorophenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methanol)(A59-2)(6.10 g, 황색 고체)을 얻으며, 산율은 82.5 %이다.
LCMS: m/z 210.1[M+H]+; RT=1.009분.
단계3: 실온 하에서 건조한 50 mL의 1구 플라스크에 화합물A59-2(3.00 g, 14.31 mmoL), 디클로로메탄(50 mL)과 데스-마틴(Dess-Martin) 산화제(9.11 g, 21.47 mmoL)를 순차적으로 넣는다. 실온에서 교반하여 16시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 여과하고, 여액을 50 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓는다. 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(석유에테르: 에틸아세테이트=1: 1)으로 조산물을 정제하여, 산물 1-(4-크로로페닐)-1H-1,2,4-트리아 졸-3-카르복스알데히드(1-(4-chlorophenyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxaldehyde)(A59-3)(2.10 g, 황색 고체), 산율은 70.7 %이다.
LCMS: m/z 208.2 [M+H]+; RT=1.099/1.319분.
단계4, 단계5 및 단계6: 중간체A2의 조작과 흡사하다. 중간체A59: (S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸아민을 얻는다.
LCMS: m/z 233.3 [M-NH2]+; RT=1.025분.
중간체A60: 1-(1-(3-시클로프로필페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)시클로프로필아민(1-(1-(3-cyclopropylphenyl)-1H-[1,2,4]-triazol-3-yl)cyclopropylamine)의 합성
Figure pct00071
단계1: A59 단계1의 방법을 이용하여, M-브로모아닐린(M-bromoaniline)을 시작 원료로 하여 A60-1을 얻는다.
LCMS: m/z 298.1 [M+H]+; RT=1.322분.
단계2: 실온 하에서 건조한 100 mL의 1구 플라스크에 화합물A60-1 (3.61 g, 12.19 mmoL), 테트라히드로푸란(50 mL), 물(25 mL)과 수산화나트륨(1.46 g, 36.57 mmoL)을 순차적으로 넣는다. 실온에서 교반하여 16시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 6 moL/mL의 염산 수용액으로 pH=6으로 조절한다. 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(디클로로메탄: 메탄올=10: 1)으로 조산물을 정제하여, 산물 1-(3-브로모페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(1-(3-bromophenyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid)(A60-2)(3.21 g, 황색 고체)을 얻으며, 산율은 98.2 %이다.
LCMS: m/z 270.1 [M+H]+; RT=1.296분.
단계3: 0 ℃위 온도 하에서 건조한 100 mL의 둥근밑 플라스크에 화합물A60-2(3.21 g, 11.97 mmoL), 디클로로메탄(60 mL)과 염화티오닐(Thionyl chloride)(4.34 mL, 59.85 mmoL)을 순차적으로 넣는다. 50 ℃까지 가열하여 2시간 동안 반응시킨다. 반응액을 감압 농축시키고, 테트라히드로푸란(60 mL)으로 용해시키며, 암모니아수(0.46 mL, 11.97 mmoL)와 트리에틸아민(3.33 mL, 23.94 mmoL)의 테트라히드로푸란(60 mL)의 용액에 천천히 넣는다. 실온에서 교반하여 1시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 100 mL의 물에 붓는다. 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(디클로로메탄: 메탄올=10: 1)으로 조산물을 정제하여, 산물 1-(3-브로모페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드(1-(3-bromophenyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide)(A60-3)(1.00 g, 황색 고체)를 얻으며, 산율은 31.3 %이다.
LCMS: m/z 269.2 [M+H]+;RT=1.204분.
단계4: 실온 하에서 건조한 100 mL의 3구 플라스크에 화합물(A60-3)(1.00 g, 3.74 mmoL), 테트라히드로푸란(10 mL), 트리에틸아민(1.56 mL, 11.22 mmoL)과 무수트리플루오로아세트산(0.74 mL, 5.61 mmoL)을 순차적으로 넣는다. 실온 하에서 교반하여 16시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 30 mL의 물을 천천히 넣고, 에틸아세테이트(30 mL×2)로 추출한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(석유에테르: 에틸아세테이트=1: 1)으로 조산물을 정제하여, 산물 1-(3-브로모페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-니트릴(1-(3-bromophenyl)-1H-1,2,4-triazole-3-nitrile)(A60-4)(0.93 mg, 황색 고체)을 얻으며, 산율은 99.7 %이다.
LCMS: m/z 249.2 [M+H]+;RT=1.59분.
단계5: 실온 하에서 건조한 100 mL의 둥근밑 플라스크에 화합물A60-4(970 mg, 3.89 mmoL), 톨루엔(20 mL), 시클로프로필보론산(Cyclopropylboronic acid)(502 mg, 5.84 mmoL), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(285 mg, 0.39 mmoL)와 탄산바륨(2535 mg, 7.78 mmoL)을 순차적으로 넣는다. 100 ℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 감압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(석유에테르: 에틸아세테이트=1: 1)으로 조산물을 정제하여, 산물 1-(3-시클로프로필페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-니트릴(1-(3-cyclopropylphenyl)-1H-1,2,4-triazole-3-itrile)(A60-5)(610 g, 황색 고체)을 얻으며, 산율은 74.5 %이다.
LCMS: m/z 211.2 [M+H]+;RT=1.63분.
단계6: 실온 하에서 건조한 100 mL의 3구 플라스크에 화합물A60-5(610 mg, 2.90 mmoL), 톨루엔(12 mL)과 에틸에테르(12 mL)를 순차적으로 넣는다. -70 ℃의 온도 하에서 티타늄이소프로폭시드(1.72 mL, 5.80 mmoL)와 에틸마그네슘브로마이드(2.90 mL, 8.70 mmoL)를 순차적으로 천천히 넣는다. -70 ℃의 온도 하에서 15분 동안 교반하고, 실온까지 승온시켜 1시간 동안 반응시킨다. 붕소트리플루오라이드에테레이트 용액(1.06 mL, 8.70 mmoL)을 넣고, 실온에서 1.5시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 1 moL/mL의 염산 수용액(12 mL), 에틸에테르(25 mL)와 1 moL/mL의 수산화나트륨 수용액(25 mL)을 순차적으로 넣는다. 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 크로마토그래피 칼럼(디클로로메탄: 메탄올=10: 1)으로 조산물을 정제하여, 산물 1-(1-(3-시클로프로필페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)시클로프로필아민(1-(1-(3-cyclopropylphenyl)-1H-[1,2,4]-triazol-3-yl)cyclopropylamine)(A60)(400 mg, 황색 오일상 물질)을 얻으며, 산율은 57.4 %이다.
LCMS: m/z 241.3 [M-NH2]+;RT=0.90분.
중간체A61: 1-(2-브로모-1-(3-시클로프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필아민(1-(2-bromo-1-(3-cyclopropylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropylamine)의 합성
Figure pct00072
단계1: 중간체A12의 단계1의 방법을 이용하여, A61-1을 얻는다.
단계2: 실온 하에서 40 mL의 사염화탄소(Carbon tetrachloride)가 담긴 100 mL의 둥근밑 플라스크에 화합물A61-1(1.0 g, 5.0 mmoL), N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide)(0.89 g, 5.0 mmoL)와 아조디이소부티로니트릴(Azodiisobutyronitrile)(0.246 g, 1.5 mmoL)을 순차적으로 넣는다. 질소 가스 보호 하에서 3번 환기한 후, 가열 환류시켜 8시간 동안 반응시킨다. 체계를 실온까지 냉각시킨 후 물로 세척하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 농축시킨 후 컬럼으로 분리하여 화합물A61-2(500 mg, 수율은 34.7 %임)를 얻고, 산물은 황색 고체이다.
1H NMR(CDCl3-d4, 400 MHz):δ7.64 (s, 1 H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.25 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 2.87-2.97(m, 1H),1.05-1.10 (m, 2H), 0.73-0.77(m, 2H);
단계3: 실온 하에서 건조한 50 mL의 3구 플라스크에 A61-2(500 m g, 1.74 mmol, 1.0 eq), 건조한 톨루엔과 에틸에테르(15 mL+15 mL)를 순차적으로 넣는다. 질소 기체로 보호 하는 조건 하에서, -70 ℃까지 냉각시키고, 테트라이소프로필티타네이트(988 mg, 3.48 mmol, 2.0 eq)를 넣으며, 이어서, 에틸마그네슘브로마이드의 에틸에테르 용액(3 M, 1.74 mL, 4.8 mmol, 3.0 eq)을 천천히 넣는다. 저온 하에서 20분 동안 교반한 후, 실온까지 승온시켜 2시간 동안 교반하여 반응시킨다. 삼불화붕소(Boron trifluoride), 에틸에테르(495 mg, 3.48 mmmol)를 반응 체계에 넣고, 1시간 동안 교반한 후, 10 mL의 1 N의 HCl을 넣어 10분 동안 교반하며, 다음 2 N의 NaOH으로 염기성으로 조절한다. 여과한 후, 여액을 에틸아세테이트(30 mL)로 3번 추출한다. 유기상을 건조시키고, 감압 농축시키며, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 산물 1-(2-브로모-1-(3-시클로프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필아민(A61)(300 mg, 황색 고체)을 얻으며, 산율은 54.2 %이다.
LCMS: m/z 319.1 [M+H]+; RT=1.07분.
중간체A63: 1-(5-브로모-1-(3-시클로프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필아민(1-(5-bromo-1-(3-cyclopropylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropylamine)의 합성
Figure pct00073
단계1: 실온 하에서 20 mL의 아세트산(Acetic acid)이 담긴 100 mL의 둥근밑 플라스크에 중간체A61-1 (440 mg, 2.10 mmoL), NBS(1.5 g, 8.4 mmoL)를 순차적으로 넣은 후, 70 ℃까지 가열시켜 3시간 동안 반응시킨 후, TLC 로 반응이 기본적으로 완료되었음을 검출한다. 체계를 실온까지 냉각시킨 후, 스핀 증발시켜 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하며, 포화 탄산수소나트륨으로 pH를 8로 저절하고, 물로 세척하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 농축시킨 후 칼럼으로 분리하여 화합물A63-1(,300 mg, 수율은 50 %임)을 얻으며, 산물은 백색 고체이다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.79 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.93 (s, 1H).
단계2: A61의 단계3을 이용하여, A63-1 반응으로 A63을 얻는다.
LCMS: m/z 319.1 [M+H]+; RT=1.07분.
중간체A64: 1-(1-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로부틸아민(1-(1-(3-bromophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclobutylamine)의 합성
Figure pct00074
단계1: 중간체A55의 단계1의 방법을 이용하여, 메틸이미다졸-4-아세테이트와 m-브로모요오드벤젠(m-bromoiodobenzene)의 반응으로 중간체A64-1을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.78 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 3.75-3.63 (m, 5H).
단계2: 실온 하에서 20 mL의 N,N-디메틸포름아미드가 담긴100 mL의 3구 둥근밑 플라스크에 나트륨수소(Sodium hydrogen)(398 mg, 9.96 mmoL)를 넣고, 0 ℃까지 냉각시킨 후, 여기에 중간체A64-1(1.4 g, 4.74 mmoL)과 1,3-디브로모프로판(1,3-dibromopropane)의 N,N-디메틸포름아미드 혼합 용액을 천천히 넣어, 40분 동안 반응시킨 후, TLC 로 반응이 기본적으로 완성되었음을 검출한다. 포화 염화암모늄으로 퀀칭 반응시키고, 물로 희석하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 농축시킨 후 컬럼으로 분리하여 중간체A64-2(650 mg, 수율은 43 %임)를 얻고, 산물은 황색 오일상 물질이다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.34 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H).
단계3: 중간체A55의 단계3의 방법을 이용하여, A64-2 반응으로 A64-3을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.87-7.84 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.11-2.04(m, 2H).
단계4: 중간체A55의 단계4의 방법을 이용하여, A64-3 반응으로 A64-4를 얻는다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48-7.47 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계5: 중간체A55의 단계5의 방법을 이용하여, A64-4 반응으로 A64를 얻는다.
LCMS: m/z 275.1 [M+H]+; RT=0.83분.
중간체B1: (S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-isopropylimidazolidin-2-one)
Figure pct00075
단계1: 건조한 100 mL의 3구 플라스크에 화합물 2,4-디클로로피리미딘(2,4-dichloropyrimidine)(1.49 g, 10 mmoL), L-프롤린아미드히드로클로라이드(L-prolinamide hydrochloride)(1.68 g, 11 mmoL)과 테트라히드로푸란(25 mL)을 순차적으로 넣고, 실온 하에서 5분 동안 교반한다. 트리에틸아민(2.2 g, 22 mmoL)을 넣고, 실온 하에서 하룻밤 반응시킨다. 반응 완료 후, 100 mL의 에틸아세테이트를 넣는다. 유기상을 순차적으로 물(20 mL×1), 포화 식염수(20 mL×2)로 세척한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피법(에틸아세테이트:석유에테르=1:5)으로 정제하여 산물 (S)-2-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸부탄아미드((S)-2 -((2-chloropyrimidin-4-yl)amino)-3-methylbutanamide)(B1-1)(1.1 g, 백색 고체)를 얻으며, 산율은 48.2 %이다.
단계2: 건조한 25 mL의 1구 플라스크에 화합물B1-1(456 mg, 2.0 mmoL)과 디클로로메탄(10 mL)을 순차적으로 넣고, 0 ℃의 온도 하에서 15분 동안 교반한다. 다음, 트리에틸아민(606 mg, 6.0 mmoL)과 트리포스겐(297 mg, 1.0 mmoL)을 순차적으로 넣고, 실온 하에서 3시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 20 mL의 디클로로메탄을 넣는다. 유기상을 순차적으로 물(20 mL×1), 포화 식염수(20 mL×1)로 세척한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피법(에틸아세테이트:석유에테르=1:6)으로 정제하여 산물 (S)-1-((2-클로로피리미딘-4-일)아민-3-메틸부틸시아나이드((S)-1-((2-chloropyrimidin-4-yl)amine-3-methylbutyl cyanide)(B1-2)(410mg, 백색 고체)를 얻으며, 산율은 80.7 %이다.
LCMS: m/z 211.2 [M+H]+; RT=0.89분.
1H NMR(d6-DMSO,400MHz) δ 8.1(d,1H), 7.3(d,1H), 5.4(d,1H), 4.9(s,1H), 2.2(m,1H), 1.21(m,6H).
단계3: 건조한 100 mL의 1구 플라스크에, 중간체B1-2(560 mg, 2.2 mmoL)를 테트라히드로푸란(15 mL) 용액에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 리튬알루미늄히드라이드(Lithium aluminum hydride)(251 mg, 6.6mmoL)를 차수를 나누어 넣은 후, 실온에서 1시간 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 15 mL의 에틸아세테이트를 넣는다. 유기상을 순차적으로 물(30 mL×2), 포화 식염수(20 mL×1)로 세척한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 조산물을 얻는다. 조산물을 칼럼 크로마토그래피법(디클로로메탄:메탄올=10: 1)으로 정제하여 산물B1-3을 얻으며, 산율은 33.9 %이다.
LCMS: m/z 215.2 [M+H]+; RT=1.04분.
단계4: 건조한 50 mL의 1구 플라스크에 B1-3(214 mg, 1.0 mmoL)과 디클로로메탄(5 mL)을 순차적으로 넣고, 0 ℃의 온도 하에서 15분 동안 교반한다. 다음 트리에틸아민(303 mg, 3.0 mmoL)과 트리포스겐(148 mg, 0.5 mmoL)을 순차적으로 넣고, 실온 하에서 하룻밤 교반한다. 반응 완료 후, 20 mL의 디클로로메탄을 넣는다. 유기상을 순차적으로 물(20 mL×1), 포화 식염수(20 mL×1)로 세척한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피법(에틸아세테이트:석유에테르=1:10)으로 정제하여 산물 (S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온(B1)(160mg, 백색 고체)을 얻으며, 산율은 66.67 %이다.
LCMS: m/z 241.2 [M+H]+; RT=1.22분.
상기와 같은 방법을 이용하여, 유사한 시작 원료로 중간체B4, B5, B6, B7, B26을 얻는다.
Figure pct00076
중간체B8: (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸-2-온((S)- 3 -(2-chloropyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)의 합성
Figure pct00077
실험 단계: 건조한 25 mL의 1구 플라스크에 중간체B1(48 mg, 0.2 mmoL)과 N,N-디메틸포름아미드(N, N-dimethylformamide)(5 mL)를 순차적으로 넣고, 실온 하에서 5분 동안 교반한다. 다음 탄산칼륨(41 mg, 0.3 mmoL)과 요오드화메틸(34 mg, 0.24 mmoL)을 순차적으로 넣고, 실온 하에서 하룻밤 교반한다. 반응 완료 후, 10 mL의 에틸아세테이트를 넣는다. 유기상을 순차적으로 물(20 mL×1), 포화 식염수(20 mL×1)로 세척한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피법(에틸아세테이트:석유에테르=1:6)으로 정제하여 산물 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸-2-온(B8)(35 mg, 백색 고체)을 얻으며, 산율은 68.9 %이다.
LCMS: m/z 255.2[M+H]+; RT=1.37분.
상기와 같은 방법을 이용하여, 유사한 시작 원료로 중간체B9, B10, B12, B13, B14, B17, B20, B21, B23, B25를 얻는다.
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
중간체B11: (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-시클로프로필-4-이소프로필이미다졸-2-온((S)-3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-cyclopropyl-4-isopropylimidazol-2-one)의 합성
Figure pct00082
실온 하에서 20 mL의 디클로로메탄이 담긴 100 mL의 둥근밑 플라스크에 중간체B1(400 mg, 1.66 mmoL), 시클로프로필보론산(285.2 mg, 3.35 mmoL), 구리아세테이트(Copper acetate)(603.2 mg, 3.32 mmoL)와 트리에틸아민(420 mg, 4.15 mmoL)을 순차적으로 넣는다. 실온 하에서 오픈하여(open) 24시간 동안 교반한다.반응 완료 후, 체계에 100 mL의 물을 넣고, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼(석유에테르: 에틸아세테이트=3:1)으로 정제하여 산물 백색 고체 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-시클로프로필-4-이소프로필이미다졸-2-온(B11)(163 mg, 산율은 35 %임)을 얻는다.
LCMS: m/z 281.3 [M+H]+; RT=1.6분.
중간체B15: (R)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-((R)-1-히드록시에틸)-1-메틸이미다졸-2-온((R)-3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-4 -((R)-1-hydroxyethyl)-1-methylimidazol-2-one)의 합성
Figure pct00083
단계1: 실온 하에서 40 mL의 테트라히드로푸란/물(5/1) 혼합 용매가 담긴 100 mL의 둥근밑 플라스크에 2,4-디클로로피리미딘(2.3 g, 15.64 mmoL), 메틸(2S,3R)-2-아미노-3-(tert-부톡시)부타노에이트(Methyl(2S,3R)-2-amino-3-(tert-butoxy)butanoate)(3.2 g, 14.2 mmoL)와 트리에틸아민(4 mL, 28.4 mmoL)을 순차적으로 넣고, 60 ℃의 온도에서 하룻밤 교반하며, TLC로 반응이 완료되었음을 검출한 후, 체계를 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 순차적으로 물, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축시키며, 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트=3/1)으로 정제하여 2(2.4 g, 수율은 57 %임)를 얻으며, 산물은 백색 고체이다.
1H-NMR(DMSO-d, 400 MHz): 8.70 (s, 2H), 4.23-4.00 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.13-1.11 (m, 1H), 0.67-0.53 (m, 4H).
단계2: 실온 하에서 30 mL의 N,N-디메틸포름아미드가 담긴 100 mL의 둥근밑 플라스크에 B15-1(2.2 g, 7.66 mmoL), 트리에틸아민(3.2 mL, 22.9 mmoL), 염화암모늄 고체(811 mg, 15.32 mmoL)와 HATU(4.3 g, 11.5 mmoL)를 넣고, 실온에서 하룻밤 반응시킨 후, TLC로 반응이 기본적으로 완료되었음을 검출한다. 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 농축시킨 후 화합물B15-2(1.0 g, 수율은 48 %임)를 얻으며, 산물은 백색 고체이다.
1H-NMR(DMSO-d, 400 MHz): 12.63-12.58 (m, 1H), 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.23-1.12 (m, 1H), 0.59-0.45 (m, 4H).
단계3: 10 mL의 건조한 디클로로메탄 용액이 담긴 100 mL의 3구 둥근밑 플라스크에 B15-2(200 mg, 0.69 mmoL)와 트리에틸아민(0.3 mL, 2.09 mmoL)을 순차적으로 넣고, 질소 가스 보호 하에서 0 ℃까지 냉각시킨 후, 여기에 트리포스겐(103 mg, 0.34 mmoL)의 디클로로메탄 용액을 적가하여 3시간 동안 반응시킨 후, TLC 로 반응이 완료되었음을 검출하고, 다음 반응액을 디클로로메탄으로 희석하며, 물로 세척하고, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 여액을 농축시킨 후 컬럼으로 정제하여 B15-3(170 mg, 수율은 80 %임)을 얻으며, 산물은 백색 고체이다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.96 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.08-1.03 (m, 1H), 0.52-0.33 (m, 4H).
단계4: 10 mL의 건조한 테트라히드로푸란 용액이 담긴 50 mL의 3구 둥근밑 플라스크에 LiAlH4(61 mg, 1.6 mmoL)를 넣고, 질소 가스 보호 하에서 0 ℃까지 냉각시킨 후, 여기에 B15-3(200 mg, 0.64 mmoL)의 테트라히드로푸란 용액을 적가하여 30분 동안 교반한 후, LCMS로 반응 완료되었음을 검출하며, 다음 반응액을 순차적으로 0.1 mL의 물, 0.1 mL의 1 N의 수산화나트륨의 수용액과 0.3 mL의 물로 퀀칭하고, 무수황산마그네슘(Magnesium sulfate)으로 건조시킨 후 여과하며, 여액을 농축시킨 후 B15-4(230 mg, 조품)를 얻고, 산물은 오일상 물질이다.
LCMS: m/z 227.3 [M+H]+; RT=0.56분.
단계5: 10 mL의 N,N-디메틸포름아미드가 담긴 50 mL의 둥근밑 플라스크에 B15-4(230 mg, 0.84 mmoL), DIEA(327 mg, 2.53 mmoL)와 CDI(202 mg, 1.26 mmoL)를 순차적으로 넣고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, LCMS로 반응 완료되었음을 검출하며, 다음 반응액을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 농축시킨 후 prep-TLC로 분리하여 B15-5(140 mg, 수율은 56 %임)를 얻으며, 산물은 백색 고체이다.
LCMS: m/z 298.1 [M+H]+; RT=1.4분.
단계6: 8 mL의 N,N-디메틸포름아미드가 담긴 50 mL의 3구 둥근밑 플라스크에 NaH(38 mg, 0.94 mmoL)를 넣고, 0 ℃까지 냉각시킨 후, 여기에 B15-5(140 mg, 0.47 mmoL)의 N,N-디메틸포름아미드 용액을 천천히 적가하며, 질소 기체 보호 하, 실온에서 30분 동안 교반한 후, MeI(99 mg, 0.70 mmoL)를 적가하여 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, TLC로 반응이 완료되었음을 검출하고, 다음 반응액을 물로 희석하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 농축시킨 후 prep-TLC로 분리하여 B15-6(130 mg, 수율은 89 %임)을 얻고, 산물은 백색 고체이다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.03 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.25-1.20 (m, 1H), 0.91-0.87 (m, 1H), 0.65-0.61 (m, 1H), 0.52-0.48 (m, 1H), 0.30-0.25 (m, 1H).
단계7: 3 mL의 디클로로메탄이 담긴 50 mL의 둥근밑 플라스크에 B15-6(100 mg, 0.32 mmoL)을 넣고, 0 ℃까지 냉각시킨 후, 여기에 TFA(3 mL)를 천천히 넣어 실온에서 3시간 동안 교반한 후, TLC로 반응이 완료되었음을 검출하며, 다음 체계를 농축시킨 후, 에틸아세테이트로 희석하고, pH 값을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 8로 조절하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 농축시킨 후 prep-TLC로 분리하여 B15(80 mg, 수율은 98 %임)를 얻고, 산물은 백색 고체이다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.05 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.17-1.12 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.63-0.58 (m, 1H), 0.52-0.45 (m, 1H), 0.30-0.25 (m, 1H).
중간체B16: (S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4,4-디인-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-4,4-diin-5-isopropylimidazolidin-2-one)의 합성
Figure pct00084
단계1: 건조한 250 mL의 3구 플라스크에 테트라리튬알루미늄(500 mg, 12 mmoL)을 넣고, 질소 가스로 3번 치환하며, 0 ℃의 온도 하에서 5 mL의 무수 테트라히드로푸란을 넣는다. 0 ℃의 온도 하에서 10 mL의 중간체B1-2(1.25 g, 6 mmoL)의 물수 테트라히드로푸란 용액을 넣는다. 0 ℃의 온도 하에서 0.5시간 동안 반응시키고, 0.5 mL의 물을 넣고, 0.5 mL의 15 %의 수산화나트륨 용액을 넣으며, 1.5 mL의 물을 더 넣고, 무수황산마그네슘을 적당량 넣으며, 여과하여 여액을 감압 농축시킨다. 중간체B16-1(1.2 g, 황색 고체)을 얻으며, 산율은 93 %이다.
LCMS: m/z 217.3 [M+H]+; RT=0.57분.
단계2: 25 mL의 둥근밑 플라스크에 중간체B16-1(4.1 g, 19 mmoL)을 넣고, 100 mL의 N,N-디메틸포름아미드를 넣으며, N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)(7.3 g, 57 mmoL)과 N,N′-카르보닐디이미다졸(4.6 g, 28 mmoL)을 넣어 실온 하에서 3시간 동안 교반한다. 물을 넣어 퀀칭하고, 에틸아세테이트를 넣어 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨을 넣어 건조시키며, 감압 농축시킨다. 얻은 조품을 리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유에테르: 에틸아세테이트=3:1로 용리시킨다. 중간체B16 (S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4,4-디인-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온(3 g, 황색 고체)을 얻으며, 산율은 65 %이다.
LCMS: m/z 243.3[M+H]+; RT=1.321분(2.5분).
중간체B18 및 중간체B19: (단일 물질, 절대 배열은 확인되지 않음)
Figure pct00085
단계1: 실온 하에서 건조한 500 mL의 3구 플라스크에 화합물B1-2(10.00 g, 47.47 mmoL), 에틸에테르(100 mL)를 순차적으로 넣는다. 질소 가스로 보호 하, 0 ℃의 온도 하에서 상기 체계에 메틸리튬(1.6M, 119 mL, 189.88 mmoL)을 천천히 넣는다. 실온 하에서 교반하여 16시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 100 mL의 메탄올을 넣어 퀀칭 반응시키고, 감압 농축시킨다. 100 mL의 메탄올을 넣고, 0 ℃의 온도 하에서 수소화붕소나트륨(3.59 g, 94.94 mmoL)을 차수를 나누어 넣는다. 실온 하에서 교반하여 4시간 동안 반응시킨다. 반응액을 감압 농축시킨다. 역상 제조용 컬럼으로 조산물을 정제하여, 2개의 부분입체 이성질체 산물을 얻는다.
B18-1: (3S)-N3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-메틸펜탄-2,3-디아민((3S)-N3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-4-methylpentane-2,3-diamine), 산율은 14.7 %이다. LCMS: 229.3 [M+H]+; RT=0.66분.
B19-1: (3S)-N3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-메틸펜탄-2,3-디아민, 산율은 18.5 %이다. LCMS: 229.3 [M+H]+; RT=0.69분.
단계2: 0 ℃의 온도 하에서 건조한 100 mL의 1구 플라스크에 화합물B18-1 또는 B19-1(550 mg, 2.40 mmoL), N,N-디메틸포름아미드(40 mL), N,N-디이소프로필에틸아민(0.79 mL, 4.80 mmoL)과 N,N’-카르보닐디이미다졸(584 mg, 3.60 mmoL)을 순차적으로 넣는다. 실온 하에서 교반하여 60시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 400 mL의 물을 넣는다. 에틸아세테이트(150 mL×2)로 추출한다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 역상 제조용 컬럼으로 조산물을 정제하여, 산물을 얻는다.
B18: (5S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-이소프로필-4-메틸이미다졸리딘-2-온((5S)-1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-isopropyl-4-methylimidazolidine-2-one), 산율은 71.8 %이고, LCMS: m/z 255.3 [M+H]+; RT=1.407분이다.
B19: (5S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-이소프로필-4-메틸이미다졸리딘-2-온
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.33 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.65 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.99 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
중간체B22: (S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-이소프로필-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-isopropyl-4,4-dimethylimidazolidin-2-one)의 합성
Figure pct00086
단계1: 건조한 250 mL의 3구 플라스크에 삼염화세륨(Cerium trichloride)(3.75 g, 15.2 mmol)을 칭량하여 넣고, 질소 가스로 치환하며, 용매 테트라히드로푸란(50 mL)을 넣는다. 드라이아이스아세톤 배스 조건 하에서, 메틸리튬(28.5 mmol, 1.6 M, 18 mL) 용액을 적가한다. 적가 완료 후, -78 ℃의 조건 하에서, 45분 동안 교반 한 후, 체계에 B1-2(1.0 g, 4.75 mmol)를 넣고, 이 온도 하에서 10분 동안 교반하며, 다음 실온으로 회복하여 하룻밤 교반한다. 15 mL의 메탄올을 넣어 퀀칭 반응시키고, 감압 농축시키며, 디클로로메탄을 넣어 여과하고 여액을 스핀 건조시킨다. 얻은 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄/메탄올/암모니아수=500/10/0.5로 용리시켜 조산물을 얻는다. 조품을 prep-LC로 정제하여 B22-1(200 mg, 수율은 17 %, 주황색 고체)을 얻는다.
LCMS: m/z 243.4 [M+H]+; RT=0.96분.
단계2: 25 mL의 둥근밑 플라스크에 B22-1(200 mg, 0.82 mmoL)을 넣고, 10 mL의 N,N-디메틸포름아미드를 넣으며, N,N-디이소프로필에틸아민(423 mg, 3.28 mmoL)을 넣어 10분 동안 교반 한 후, 체계에 N,N′-카르보닐디이미다졸(204 mg, 1.23 mmoL)을 넣어, 35 ℃의 온도 하에서 하룻밤 교반한다. 물을 넣어 퀀칭하고, 에틸아세테이트를 넣어 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축시킨다. 얻은 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유에테르: 에틸아세테이트=5:1로 용리시키며, 농축시켜 중간체B22(114 mg, 백색 고체)를 얻고, 산율은 52 %이다.
LCMS: m/z 269.3 [M+H]+; RT=1.64분.
중간체B24: (S)-6-(2-클로로피리미딘-4-일)-7-이소프로필-4,6-디아자스피로[2.4]헵트-5-온의 합성((S)-6-(2-chloropyrimidin-4-yl)-7-isopropyl-4,6-diazaspiro[2.4]hept-5-one)
Figure pct00087
단계1: 20 mL의 1:1의 톨루엔과 에틸에테르의 혼합 용액이 담긴 100 mL의 3구 플라스크에 B1-2(1.4 g, 6.67 mmoL)를 넣고 -78 ℃까지 냉각시킨 후, 이소프로필티타네이트(Isopropyl titanate)(2.34 mL)와 에틸마그네슘브로마이드의 에틸에테르 용액(3.0 M, 7.7 mL)을 순차적으로 넣어 20분 동안 교반 한 후, 실온으로 신속하게 승온시켜 1시간 동안 교반하며, 다음 붕소트리플루오라이드에테레이트(3.3 mL)를 넣어 2시간 동안 교반하고, TLC로 반응이 완료되었음을 검출한 후, 실온 하에서 1 N의 수산화나트륨 용액으로 pH 값을 9 정도로 조절하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 순차적으로 물과 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 농축시킨 후 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1)로 정제하여 B24-1(440 mg, 수율은 28 %임)을 얻고, 산물은 황색 고체이다.
LCMS: m/z 241.4 [M+H]+; RT=0.98분.
단계2: 10 mL의 N,N-디메틸포름아미드가 담긴 50 mL의 둥근밑 플라스크에 B24-1(230 mg, 0.96 mmoL)과 DIEA(371 mg, 2.88 mmoL)를 순차적으로 넣고, 0 ℃까지 냉각시킨 후, 여기에 CDI(230 mg, 1.44 mmoL)를 천천히 넣어 실온 하에서 1시간 동안 교반 한 후, TLC로 반응이 완료되었음을 검출하며, 다음 체계를 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 농축시킨 후 prep-TLC로 분리하여 B24(70 mg, 수율은 27 %임)를 얻고, 산물은 백색 고체이다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.33 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.29-1.25 (m, 1H), 1.05-0.94 (m, 7H), 0.78-0.74 (m, 1H).
중간체B27: (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸-2-온의 합성
Figure pct00088
건조한 50 mL의 둥근밑 플라스크에 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸-2-온(2.1 g, 8.1 mmoL), 불화칼륨(Potassium fluoride)(18.9 g, 325.1 mmoL)과 30 mL의 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide)를 순차적으로 넣고, 120 ℃의 온도 하에서 응축 환류시켜 48시간 동안 반응시킨다. 100 mL의 물을 넣고, 에틸아세테이트로 5번 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유에테르: 에틸아세테이트=5:1로 용리시킨다. 산물 (S)-3-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸-2-온((S)-3-(2-fluoropyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)(1.5 g, 황색 고체)을 얻으며, 산율은 77.7 %이다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.32-8.30 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22-8.20 (q, J = 10.4 Hz, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 3.48 (t, J = 19.2 Hz, 1H), 3.28-3.25 (q, J = 12.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
상기와 같은 방법을 이용하여, 유사한 시작 원료로 중간체B28, B29를 얻는다.
Figure pct00089
중간체B30: (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸-2-온의 합성
Figure pct00090
단계1: 실온 하에서 50 mL의 무수 디클로로메탄이 담긴 100 mL의 둥근밑 플라스크에 화합물B30-1(4.0 g, 55.51 mmoL), (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드((S)-2-methylpropane-2-sulfinamide)(8.07 g, 66.61 mmoL), Ti(OiPr)4(32.5 mL, 111.01 mmoL)를 순차적으로 넣고, 40 ℃의 온도 하에서 하룻밤 교반하며, TLC로 반응이 완료되었음을 검출한 후, 체계를 포화 Na2CO3 용액으로 세척하고, 물로 세척하며, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 순차적으로 물, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트=10/1)으로 정제하여 2(4.8 g, 수율은 50 %임), 산물은 황색 오일상 물질을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 5.81-5.77 (m, 1H), 5.68-5.63 (m, 1H), 5.50-5.42 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
단계2: 실온 하에서 20 mL의 건조한 디클로로메탄이 담긴 100 mL의 1구 플라스크에 화합물B30-2(800 mg, 4.56 mmoL)과 Ti(OiPr)4(647 mg, 2.28 mmoL)를 넣고, 실온 하에서 반시간 동안 교반한 후, 체계를 0 ℃까지 냉각시켜 TMSCN(905 mg, 9.13 mmoL)을 적가하며, 실온에서 하룻밤 반응시킨 후 TLC로 반응이 기본적으로 완료되었음을 검출한다. 체계를 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 농축시킨 후 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트=3/1)으로 분리하여 화합물B30-3(630 mg, 수율은 68 %임)을 얻으며, 산물은 황색 고체이다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 5.08-5.05 (m, 2H), 4.84 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).
단계3: 실온 하에서 20 mL의 건조한 에틸에테르가 담긴 100 mL의 3구 둥근밑 플라스크에 B30-3(500 mg, 2.47 mmoL)을 넣고, 질소 가스 보호 하, 0 ℃의 온도에서 여기에 이소프로필기 격식의 시약(6.4 mL, 12.36 mmoL)을 넣어 실온에서 하룻밤 반응시킨 후, 메탄올로 퀀칭 반응시키며, 농축한 고체를 메탄올에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 여기에 NaBH4(187 mg, 4.94 mmoL)를 넣어 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 체계를 농축하며, 다음 컬럼(DCM/MeOH=20/1)으로 정제하여 화합물B30-4(390 mg, 수율은 63 %임)를 얻고, 산물은 황색 오일상 물질이다.
LCMS: m/z 249.4 [M+H]+; RT=0.66분.
단계4: 20 mL의 디메틸술폭시드가 담긴 100 mL의 1구 둥근밑 플라스크에 B30-4(640 mg, 2.58 mmoL), 2,4-디클로로피리미딘(420 mg, 2.83 mmoL)과 DIEA(998 mg, 7.74 mmoL)를 순차적으로 넣고, 질소 가스 보호 하, 70 ℃의 온도 하에서 하룻밤 교반한 후, TLC로 반응이 완료되었음을 검출하며, 다음 반응액을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며 유기상을 순차적으로 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축시킨 후 컬럼(DCM/MeOH=20/1)으로 정제하여 B30-5(270 mg, 수율은 30 %임)를 얻으며, 산물은 황색 고체이다.
LCMS: m/z 361.3[M+H]+; RT= 1.003분
단계5: 3 mL의 메탄올 용액이 담긴 50 mL의 둥근밑 플라스크에 B30-5(200 mg, 0.56 mmoL)를 넣고, 실온 하에서 여기에 염산(0.5 mL, 12.0M)을 넣으며, 10 ℃의 온도 하에서 3시간 동안 반응시킨 후, LCMS로 반응이 완료되었음을 검출하고, 다음 반응액을 물로 희석하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 수상을 보류하며, 수상을 포화 Na2CO3 수용액으로 염기성으로 조절한 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시킨 후 순수한 제품B30-6 (100 mg, 수율은 70 %임)을 얻고, 산물은 황색 고체이다.
LCMS: m/z 257.4[M+H]+; RT= 0.443분.
단계6: 8 mL의 건조한 DMF가 담긴 100 mL의 둥근밑 플라스크에 B30-6(80 mg, 0.312 mmoL), DIEA(120 mg, 0.936 mmoL)와 CDI(75 mg, 0.468 mmoL)를 순차적으로 넣고, 60 ℃의 온도에서 하룻밤 반응시킨 후, TLC로 반응이 완료되었음을 검출하며, 다음 반응액을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 농축시킨 후 Prep-TLC(석유에테르/에틸아세테이트=1/1)로 분리하여 중간체B30(20 mg, 수율은 23 %임)을 얻으며, 산물은 백색 고체이다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.34 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.86-5.82 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.75-4.62 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.01-0.88 (m, 6H).
실시예1: 화합물1의 합성
2-클로로-N-시클로펜틸-4-(1-((4-((S)-5-이소프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조일아미드(2-Chloro-N-cyclopentyl-4-(1 -((4-((S)-5-isopropyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino) Benzoylamide)
Figure pct00091
중간체A1(40 mg, 0.14 mmoL)과 중간체B1(24 mg, 0.1 mmoL)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시켜 균일하게 혼합하고, 디클로로메탄을 스핀 증발시킨 후(또는 천천히 승온시켜 디클로로메탄을 증발시킴), 100 ℃의 온도 하에서 4시간 동안 무용매 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응 체계를 메탄올(3mL)에 용해시키고, 고속 액체 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여, 산물 2-클로로-N-시클로펜틸-4-(1-((4-((S)-5-이소프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조일아미드(9 mg, 황색 고체)를 얻으며, 산율은 19.1 % 이다.
LCMS: m/z 471.5 [M+H]+, RT=1.27분.
1H-NMR(D6-DMSO, 400 MHz)δ7.97-8.66 (t, 1H), 7.55-7.57 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.44-7.46 (dd, J1 = 1.6Hz, J 2= 5.6Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.06-6.10(m, 1H), 4.81(s, 1H), 4.63(s, 1H), 4.25-4.47 (m, 2H), 3.20-3.38 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 1.97-2.20 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 4H), 1.39-1.48 (m, 5H), 0.87-0.89 (d, J = 8.0Hz, 2H), 0.74-0.82 (m, 6H).
유사한 방법으로 하기와 같은 화합물을 얻을 수 있다.
실시예2: 화합물2의 합성
(S)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-클로로페닐)피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸-이미다졸리딘-2-온-5,5-d2((S)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-chlorophenyl)pyridin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl- 1-methyl-imidazolidine-2-one-5,5-d2)
Figure pct00092
중간체A66과 중간체B17을 실시예1의 방법에 따라 합성하여 화합물2를 얻는다.
LCMS: m/z 453.2 [M+H]+; RT=1.12분.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 7.7, 7.0, 4.8 Hz, 4H), 5.71 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.69 (s, 1H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.62 (m, 6H).
실시예3: 화합물3의 합성
(R)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온((R)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-Isopropyl imidazolidin-2-one)
Figure pct00093
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A3과 중간체B1을 반응시켜 화합물3을 얻는다.
LCMS: m/z 426.2[M+H]+, RT=1.23분;
1H-NMR(D6-DMSO, 400 MHz)δ 8.02-8.04 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.44 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.33-5.35 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.12-5.16 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 3.37-3.42 (t, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.54-2.57 (m, 1H), 1.52-1.54 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.85-0.87 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.77-0.79 (d, J = 6.8Hz, 3H).
실시예4: 화합물4의 합성
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-Isopropyl imidazolidin-2-one)
Figure pct00094
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B1을 반응시켜 화합물4를 얻는다.
LCMS: m/z 426.2 [M+H]+, RT=1.1분.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 10.62 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.2, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 , 2H) 5.48 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.36-3.62 (m, 2H), 2.31 (m, 1H),1.91 (m, 3H), 0.78-.89 (m, 6H).
실시예5: 화합물5의 합성
(S)-4-이소프로필-1-메틸-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(트리플루오로메틸기)페닐)피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-이미다졸리딘-2-온-5,5-d2((S)-4-isopropyl-1-methyl-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-2-yl))Amino)pyrimidine-4-imidazolidin-2-one-5,5-d2)
Figure pct00095
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A65와 중간체B17을 반응시켜 화합물5를 얻는다.
LCMS: m/z 487.3 [M+H]+; RT=1.09분.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.60 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 0.64 (m, 6H).
실시예6: 화합물6의 합성
(S)-5-이소프로필-1-(2 -(((S)-1-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)이미다졸리딘-2-온((S)-5-Isopropyl-1-(2-(((S)-1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)imidazolidine-2-one)
Figure pct00096
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A4와 중간체B1을 반응시켜 화합물6을 얻는다.
LCMS: m/z 406.2 [M+H]+; RT=1.070분.
1H-NMR (CDCl3-d1, 400 MHz): δ 10.49-10.51 (m, 1 H), 7.63-7.80(m, 5 H), 7.45-7.50 (m, 1 H), 7.41--7.43 (m, 1 H), 7.11-7.15 (m, 2 H), 5.34-5.40 (m, 1 H), 5.16-5.20 (m, 1 H), 4.58-4.60 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H), 3.27-3.52 (m, 2 H), 1.78-1.79 (m, 3 H), 0.45-1.09 (m, 6 H).
실시예7: 화합물7의 합성
(5S)-1-(2-((1-([1,1’-비페닐] -4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온((5S)-1-(2-((1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-isopropylimidazolidin-2-one)
Figure pct00097
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A5와 중간체B1을 반응시켜 화합물7을 얻는다.
LCMS: m/z 402.0 [M+H]+; RT=0.860분.
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ 7.99-7.95 (m, 1 H), 7.72-7.26 (m, 10 H), 6.00 (s, 1 H), 5.03 (d, J = 36 Hz, 1 H), 4.56-4.11 (m, 1 H), 3.46-3.25 (m, 2 H), 2.04-2.01 (m, 1 H), 1.61-1.59 (m, 3 H), 1.00-0.86 (m, 3 H), 0.66-0.60 (m, 3 H).
실시예8: 화합물8의 합성
(S)-1-(2 -((1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-((1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-isopropyl Imidazolidin-2-one)
Figure pct00098
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A6과 중간체B1을 반응시켜 화합물8을 얻는다.
LCMS: m/z 438.2 [M+H]+; RT=1.12분 (2분).
1H-NMR(MEOD-d4, 400 MHz): δ 8.01-8.03 (m, 2 H), 7.48 (s, 5 H), 7.22 (s, 1 H), 4.52-4.58 (m, 1 H), 2.30 (s, 1 H), 1.38-1.50 (m, 3 H), 1.22-1.35 (m, 4 H), 0.65 (s, 6 H).
실시예9: 화합물9의 합성
(5S)-5-이소프로필-1-(2-((1-(4-페녹시페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)이미다졸리딘-2-온((5S)-5-isopropyl-1-(2-((1-(4-phenoxyphenyl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)imidazol-2-one)
Figure pct00099
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A7과 중간체B1을 반응시켜 화합물9를 얻는다.
1H-NMR (CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.04-8.07(m, 1 H), 7.47-7.50 (m, 1 H), 7.27-7.33(m, 4 H), 7.00-7.08 (m, 1 H), 6.93-6.98 (m, 4 H), 5.49-5.52 (m, 1 H), 4.95-5.06 (m,2 H), 4.43-4.61 (m,1 H), 3.33-3.47 (m, 1 H), 3.26-3.28 (m, 1 H), 2.09-2.66 (m, 1 H), 1.25-1.64 (m, 3 H), 0.88-0.94 (m, 2 H), 0.80 (s, 4 H).
LCMS: m/z 418.2 [M+H]+; RT = 1.158분.
실시예10: 화합물10의 합성
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4 -일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-5-페닐이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-Phenyl imidazolidin-2-one)
Figure pct00100
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B4를 반응시켜 화합물10을 얻는다.
LCMS: m/z 460.1 [M+H]+; RT=0.911분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): 8.95 (s, 1 H), 8.00-8.06 (m, 2 H), 7.63-7.65 (m, 2 H), 7.57-7.59 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.18-7.20 (m, 2 H), 7.11-7.14 (m, 2 H), 6.96 (s, 1 H), 5.70-5.73 (m, 1 H), 5.14-5.16 (s, 1 H), 3.98-4.02 (m, 1 H), 3.17-3.30 (m, 1 H), 1.64-1.66 (m, 3 H).
실시예11: 화합물11의 합성
(S)-1-(2 -((1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1,3-디아자스피로[4.4] -2-온((S)-1-(2-((1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1,3-diazaspiro[4.4]-2-one)
Figure pct00101
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B5를 반응시켜 화합물11을 얻는다.
LCMS: m/z 438.2 [M+H]+; RT=1.14분.
1H-NMR(MeOD-d4, 400 MHz): δ 8.96 (brs, 1 H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89-7.91 (m, 2 H), 7.59-7.66 (m, 4 H), 5.35 (brs, 1 H), 3.37 (s, 2 H), 2.83-2.99 (m, 2 H), 2.63 (brs, 1 H), 1.91-1.92 (m, 1 H), 1.60-1.74 (m, 8 H).
실시예12: 화합물12의 합성
(S)-1-(2-((1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-((1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5,5-dimethyl Imidazolidin-2-one)
Figure pct00102
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B6을 반응시켜 화합물12를 얻는다.
LCMS: m/z 412.3 [M+H]+; RT=1.08분.
1H-NMR(MeOD-d4, 400 MHz): δ 9.15 (brs, 1 H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.60-7.68 (m, 4 H), 5.39 (brs, 1 H), 3.26(s, 2 H), 1.67-1.76 (m, 6 H), 1.29 (s, 3 H).
실시예13: 화합물13의 합성
(S)-1-(2 -((1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-5-페닐이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-((1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-phenylimidazolidin-2-one)
Figure pct00103
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A6과 중간체B4를 반응시켜 화합물13을 얻는다.
LCMS: m/z 472.2 [M+H]+; RT=0.923분.
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ 8.82-8.83 (m, 1 H), 8.02-8.07 (m, 2 H), 7.57-7.60 (m, 5 H), 7.37-7.42 (m, 1 H), 6.97-7.09 (m, 3 H), 6.93-6.97 (m, 1 H), 5.65-5.66 (m, 1 H), 3.96-4.01 (m, 1 H), 3.12 (s, 1 H), 1.46-1.52 (m, 2 H), 1.25-1.30 (m, 2 H).
실시예14: 화합물14의 합성
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)- 5-시클로프로필이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-Cyclopropylimidazol-2-one)
Figure pct00104
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B7을 반응시켜 화합물14를 얻는다.
LCMS: m/z 424.4[M+H]+;RT=0.96분.
1H-NMR(MeOD-d4, 400 MHz): δ 9.11 (s, 1 H), 7.97-8.03 (m, 2 H), 7.90-7.92 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 7.60-7.70 (m, 4 H), 5.44 (s, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 3.54-3.60 (m, 1 H), 3.13-3.19 (m, 1 H), 1.72-1.76 (m, 3 H), 1.15-1.19 (m, 1 H), 0.26-0.65 (m, 4 H).
실시예15: 화합물15의 합성
(S)-1-(2-((1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-5-시클로프로필이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-((1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-cyclopropyl Imidazolidin-2-one)
Figure pct00105
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A6과 중간체B7을 반응시켜 화합물15를 얻는다.
LCMS: m/z 436.4 [M+H]+; RT=1.11분.
1H-NMR(MeOD-d4, 400 MHz): δ 8.49-8.94 (m, 1 H), 7.94-7.95 (m, 2 H), 7.59 (s, 5 H), 4.56 (s, 1 H), 3.56 (s, 1 H), 1.51-1.62 (m, 4 H), 1.28-1.36 (m, 2 H), 0.20-0.85 (m, 4 H).
실시예16: 화합물16의 합성
(S)-1-(2 -((1-(4’-클로로- [1,1’-비페닐]-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-((1-(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-isopropyl Imidazolidin-2-one)
Figure pct00106
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A9와 중간체B1을 반응시켜 화합물16을 얻는다.
LCMS: m/z 448.3[M+H]+; RT=1.102분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.48-7.37 (m, 6 H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.10 (br, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 4.46 (s, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.20-3.18 (m, 1 H), 2.15-2.12 (m, 1 H), 1.39-1.23 (m, 6 H), 0.63-0.51 (m, 4 H).
실시예17: 화합물17의 합성
(S)-3-(2 -(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1- 메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-Isopropyl-1-methylimidazolidine-2-one)
Figure pct00107
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B8을 반응시켜 화합물17을 얻는다.
LCMS: m/z 440.3 [M+H]+; RT=0.960분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.01-7.99 (d, J = 4.8Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.47-7.46 (d, J = 5.2Hz, 1 H), 7.37-7.35 (d, J = 7.6Hz, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 4.47-4.45 (d, J = 9.2Hz, 1 H), 3.30-3.28 (m, 1 H), 3.10-3.08 (m, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.34 (s, 1 H), 1.55-1.54 (d, J = 6.4Hz, 3 H), 0.87-0.85 (d, J = 7.2Hz, 3 H), 0.62-0.60 (d, J = 5.6Hz, 3 H).
실시예18: 화합물18의 합성
(S)-3-(2-(((R)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-(((R)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-Isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00108
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A3과 중간체B8을 반응시켜 화합물18을 얻는다.
LCMS: m/z 440.3[M+H]+; RT=0.993분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.85-7.83 (d, J = 5.6Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.58-7.56 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 7.49-7.47 (d, J = 7.6Hz, 2 H), 5.53 (s, 1 H), 4.63-4.62 (d, J = 6.8Hz, 1 H), 3.56-3.52 (m, 1 H), 3.26-3.24 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.22 (s, 1 H), 1.74-1.73 (d, J = 4.8Hz, 3 H), 0.85-0.84 (d, J = 5.2Hz, 3 H), 0.72-0.71 (d, J = 6.0Hz, 3 H).
실시예19: 화합물19의 합성
(S)-3-(2-((1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazolidine-2-one)
Figure pct00109
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A6과 중간체B8을 반응시켜 화합물19를 얻는다.
LCMS: m/z 452.2[M+H]+; RT=1.20분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.03 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.52-7.51 (d, J = 4.8Hz, 1 H), 7.34-7.24 (d, J = 8.0Hz, 2 H), 7.18-7.16 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 4.34-4.33 (d, J = 4.0Hz, 1 H), 3.29-3.25 (m, 1 H), 3.06-3.05 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.31-2.26 (m, 1 H), 1.47-1.45 (m, 3 H), 0.82-0.77 (m, 2 H), 0.62-0.56 (m, 6 H).
실시예20: 화합물20의 합성
(S)-5-이소프로필-1-(2-((1-(1-(P-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)이미다졸리딘-2-온((S)-5-isopropyl-1-(2-((1-(1-(p-tolyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)imidazolidine-2-one)
Figure pct00110
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A12와 중간체B1을 반응시켜 화합물20을 얻는다.
LCMS: m/z 418.3 [M+H]+; RT=0.349 and 0.873분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.12 (s, 1 H), 7.78-7.58 (m, 2 H), 7.23-7.10 (m, 4 H), 7.00 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 3.45-3.25 (m, 2 H), 2.37 (s, 4 H), 1.53-1.50 (m, 2 H), 0.97-0.71 (m, 8 H).
실시예21: 화합물21의 합성
(S)-1-(2-((1-(1-(4-에틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-((1-(1-(4-ethylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-isopropyl Imidazolidin-2-one)
Figure pct00111
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A13과 중간체B1을 반응시켜 화합물21을 얻는다.
LCMS: m/z 432.3[M+H]+; RT=0.343 and 0.919분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.15 (s, 1 H), 7.86-7.71 (m, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 7.23-7.21 (d, J = 7.2Hz, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 6.27-6.22 (m, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 4.54-4.53 (d, J = 6.4Hz, 1 H), 3.46-3.41(m, 1 H), 3.26-3.24 (m, 1 H), 2.71-2.66 (m 2 H), 2.39 (s, 1 H), 1.51 (s, 2 H), 1.25 (s, 3 H), 1.00-0.73 (m, 8 H).
실시예22: 화합물22의 합성
(S)-5-이소프로필-1-(2-((1-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)이미다졸리딘-2-온((S)-5-Isopropyl-1-(2-((1-(1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidine-4-yl)imidazolidin-2-one)
Figure pct00112
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A14와 중간체B1을 반응시켜 화합물22를 얻는다.
LCMS: m/z 472.1[M+H]+; RT=0.935분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.13 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.64 (s, 3 H), 7.59 (s, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 3.48-3.44 (m, 1 H), 3.28-3.26 (m, 1 H), 2.40 (s, 1H), 1.53 (s, 2 H), 0.99-0.73 (m, 8 H).
실시예23: 화합물23의 합성
(S)-5-이소프로필-1-(2 -((1-(1-(m-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)이미다졸리딘-2-온((S)-5-isopropyl-1-(2-((1-(1-(m-tolyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)imidazolidine 2-one)
Figure pct00113
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A15와 중간체B1을 반응시켜 화합물23을 얻는다.
LCMS: m/z 418.3 [M+H]+; RT=0.864분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.08-8.00 (m, 1 H), 7.75-7.65 (m, 1 H), 7.53-7.42 (m, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.07-6.95 (m, 4 H), 6.13-6.05 (m, 1 H), 5.24-5.17 (m, 1 H), 4.48-4.46 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.18-3.16 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 2.33-2.32 (d, J = 6.0Hz, 4 H), 1.46-1.43 (m, 2 H), 0.88-0.63 (m, 8 H).
실시예24: 화합물24의 합성
(S)-3-(2 -((1-(1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00114
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A16과 중간체B8을 반응시켜 화합물24를 얻는다.
LCMS: m/z 466.2 [M+H]+; RT=1.036분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.16 (s, 1 H), 7.94-7.71 (m, 2 H), 7.33-7.31 (m, 2 H), 7.15-7.13 (d, J = 7.2Hz, 2 H), 4.41-4.40 (d, J = 6.0Hz, H), 3.40-3.35 (m, 1 H), 3.16-3.14 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 40 (s, 4 H), 1.49 (s, 2 H), 0.96-0.87 (m, 2 H), 0.80-0.66 (m, 6 H).
실시예25: 화합물25의 합성
(S)-5-이소프로필-1-(2-((1-(1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-온((S)-5-Isopropyl-1-(2-(1-(1-(5-methylpyridin-2-yl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)-2 -ketone)
Figure pct00115
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A17과 중간체B1을 반응시켜 화합물25를 얻는다.
LCMS: m/z 419.2 [M+H]+; RT=0.350 and 0.830분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.52 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.72-7.66 (m, 1 H), 7.55-7.49 (m, 2 H), 7.27-7.22 (m, 1 H), 6.99 (s. 1 H), 5.99 (d, J = 2.4Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 3.51-3.41 (m, 1 H), 3.25 (s, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.39 (s, 1 H), 1.55-1.43 (m, 2 H), 1.00-0.98 (m, 2 H), 0.71 (s, 6 H).
실시예26: 화합물26의 합성
(S)-3-(2-((1-(1-(3,5-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(3,5-dichlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-Isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00116
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A18과 중간체B8을 반응시켜 화합물26을 얻는다.
LCMS: m/z 486.3[M+H]+;RT=1.31분 (2.00분).
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 10.86 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 4.44-4.42 (m, 1 H), 3.47-3.42 (m, 1 H), 3.19 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.28-2.25 (m, 1 H), 1.64-1.40 (m, 4 H), 0.78-0.67(m, 6 H).
실시예27: 화합물27의 합성
(S)-4-이소프로필-1-메틸-3-(2-((1-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노))이미다졸리딘-2-온((S)-4-isopropyl-1-methyl-3-(2-((1-(1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl))Amino))imidazol-2-one)
Figure pct00117
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A14와 중간체B8을 반응시켜 화합물27을 얻는다.
LCMS: m/z 486.3 [M+H]+; RT=1.018분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 9.40-9.27 (m, 1 H), 8.45-8.35 (m, 1 H), 7.97-7.95 (d, J = 5.6Hz, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.76-7.74 (d, J = 6.8Hz, 1 H), 7.65(s, 1 H), 7.55-7.52 (m, 3 H), 3.27-3.14 (m, 1 H), 2.97-2.95 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 2.58 (s, 3 H),1.83 (s, 1 H), 1.03-0.99 (m, 2 H), 0.69 (s, 1 H), 0.50 (s, 1 H), 0.23 (s, 6 H).
실시예28: 화합물28의 합성
(S)-3-(2-((1-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazolidin-2-one)
Figure pct00118
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A19와 중간체B8을 반응시켜 화합물28을 얻는다.
LCMS: m/z 470.1[M+H]+; RT=1.012분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.00-7.95 (m, 1 H), 7.82-7.77 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.38-7.23 (m, 4 H), 4.49 (s, 1 H), 3.46 (s, 1 H), 3.21-3.18 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.28-2.26 (m, 1 H), 1.72-1.54 (m, 4 H), 0.95-0.69 (m, 6 H).
실시예29: 화합물29의 합성
(S)-5-이소프로필-1-(2-((1-(1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-2-온((S)-5-Isopropyl-1-(2-((1-(1-(6-methylpyridin-3-yl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidine-4-yl)-2-one)
Figure pct00119
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A20과 중간체B1을 반응시켜 화합물29를 얻는다.
LCMS: m/z 419.2 [M+H]+; RT= 0.830분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.52 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.72-7.66 (m, 1 H), 7.55-7.49 (m, 2 H), 7.27-7.22 (m, 1 H), 6.99 (s. 1H), 5.99 (d, J = 2.4Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 3.51-3.41 (m, 1 H), 3.25 (s, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.39 (s, 1 H), 1.55-1.43 (m, 2 H), 1.00-0.98 (m, 2 H), 0.71 (s, 6 H).
실시예30: 화합물30의 합성
(S)-3-(2-((1-(1-(3-이소프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(3-isopropylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-iso Propyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00120
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A21과 중간체B8을 반응시켜 화합물30을 얻는다.
LCMS: m/z 460.4 [M+H]+;RT=1.013분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 11.0 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 7.46-7.18 (m, 5 H), 4.56-4.55 (m, 1 H), 3.49-3.45 (m, 1 H), 3.21-3.17 (m, 1 H), 3.02-2.90 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.24-2.21 (m, 1 H), 1.72-1.47 (m, 4 H), 1.29-1.25 (m, 6 H), 0.88-0.61 (m, 6 H).
실시예31: 화합물31의 합성
(S)-3-(2-((1-(1-(3-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(3-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazolidine-2-one)
Figure pct00121
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A22와 중간체B8을 반응시켜 화합물31을 얻는다.
LCMS: m/z 452.2 [M+H]+; RT=1.001분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.49 (s, 1 H), 7.98-7.97 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 7.79-7.77 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 7.53-7.30 (m, 5 H), 4.51-4.48 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 3.49-3.44 (m, 1 H), 3.21-3.19 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.27-2.26 (d, J = 2.4Hz, 1 H), 1.68-1.45 (m, 4 H), 0.82-0.80 (d, J = 6.8Hz, 3 H), 0.70-0.68 (d, J = 6.8Hz, 3 H).
실시예32: 화합물32의 합성
(S)-3-(2-((1-(1-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(3,5-difluoro-4-methylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidine-4-1-methylimidazolidine-2-one)
Figure pct00122
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A23과 중간체B8을 반응시켜 화합물32를 얻는다.
LCMS: m/z 468.3 [M+H]+; RT=1.015분 (2.5분, Acid).
1H NMR(MeOD-d4, 400 MHz): δ 8.55-8.62 (m, 1 H), 7.98-8.01 (m, 2 H), 7.64-7.73 (m, 1 H), 7.30-7.32 (m, 2 H), 4.37-4.40 (m, 1 H), 3.47-3.48 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.21 (m, 4 H), 1.41-1.58 (m, 4 H), 0.62-1.00 (m, 6 H).
실시예33: 화합물33의 합성
(S)-3-(2-((1-(1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(cyclohexylmethyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazolidine-2-one)
Figure pct00123
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A25와 중간체B8을 반응시켜 화합물33을 얻는다.
LCMS: m/z 438.4[M+H]+;RT=0.848분.
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.07-8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.54-7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.72 (brs, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 3.59-3.60 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.12-3.34 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 0.80-1.70 (m, 21 H).
실시예34: 화합물34의 합성
(S)-3-(2-((1-(1-(3-시클로프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(3-cyclopropylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00124
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A26과 중간체B8을 반응시켜 화합물34를 얻는다.
LCMS: m/z 458.5 [M+H]+; RT=1.12분 (2.0분).
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 10.97 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.18-7.11 (m, 3 H), 4.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.48-3.45 (m, 1 H), 3.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.25 (s, 1 H), 1.96-1.95 (m, 1 H), 1.72-1.49 (m, 4 H), 1.08-1.05 (m, 2 H), 0.84 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.75 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 0.70 (d, J = 6.4 Hz, 2 H).
실시예35: 화합물35의 합성
(S)-3-(2 -((1-(1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)- 4-isopropyl-1-methylimidazolidin-2-one)
Figure pct00125
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A16과 중간체B8을 반응시켜 화합물35를 얻는다.
LCMS: m/z 466.2 [M+H]+; RT=1.036분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.16 (s, 1 H), 7.94-7.71 (m, 2 H), 7.33-7.31 (m, 2 H), 7.15-7.13 (d, J = 7.2Hz, 2 H), 4.41-4.40 (d, J = 6.0Hz, 1 H), 3.40-3.35 (m, 1 H), 3.16-3.14 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 40 (s, 4 H), 1.49 (s, 2 H), 0.96-0.87 (m, 2 H), 0.80-0.66 (m, 6 H).
실시예36: 화합물36의 합성
(S)-3-(2 -((1-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(4,4-difluorocyclohexyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00126
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A27과 중간체B8을 반응시켜 화합물36을 얻는다.
LCMS: m/z 460.2 [M+H]+; RT=0.878분.
1H NMR(MeOD-d4, 400 MHz): δ 8.23 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 6.74-6.75 (m, 1 H), 6.13 (m, 1 H) , 4.41 (m, 1 H), 4.00-4.02 (m, 1 H), 3.14-3.38 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.37 (m, 1 H), 1.85-2.08 (m, 8 H), 1.41-1.44 (m, 2 H), 0.86-0.93 (m, 2 H), 0.67-0.77 (m, 6 H).
실시예37: 화합물37의 합성
(S)-4-이소프로필-1-메틸-3-(2-((1-(1-(4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-온((S)-4-isopropyl-1-methyl-3-(2-((1-(1-(4-methylcyclohexyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)-2-one)
Figure pct00127
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A28과 중간체B8을 반응시켜 화합물37을 얻는다.
LCMS: m/z 438.4 [M+H]+; RT=0.833분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.41 (s, 1 H), 7.89-7.85 (m, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 4.40 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.39-3.37 (m, 1 H), 3.18-3.16 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.41-2.39 (m, 1 H), 2.11-1.89 (m, 10 H), 1.78-1.77 (m, 3 H), 1.17-1.13 (m, 3 H), 0.99-0.93 (m, 6 H).
실시예38: 화합물38의 합성
(S)-3-(2 -((1-(1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(3-chloro-5-methoxyphenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazolidin-2-one)
Figure pct00128
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A29와 중간체B8을 반응시켜 화합물38을 얻는다.
LCMS: m/z 482.2 [M+H]+; RT=1.058분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.09-8.07 (d, J = 5.6Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.59-7.58 (d, J = 5.6Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.41-4.40 (d, J = 6.4Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.36-3.32 (m, 1 H), 3.13-3.11 (d, J = 6.8Hz, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.58-2.45 (m, 1 H), 1.55-1.48 (m, 2 H), 0.88-0.86 (m, 2 H), 0.69-0.63 (m, 6 H).
실시예39: 화합물39의 합성
(S)-3-(2-((1-(1-(4-시클로프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(4-cyclopropylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00129
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A31과 중간체B8을 반응시켜 화합물39를 얻는다.
LCMS: m/z 458.2 [M+H]+; RT=0.967분
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 10.93 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.29-7.26 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 3 H), 4.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.47-3.45 (m, 1 H), 3.19 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.25 (s, 1 H), 1.96-1.95 (m, 1 H), 1.53-1.50 (m, 4 H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 0.74 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
실시예40: 화합물40의 합성
(S)-3-(2 -((1-(1-(시클로펜틸메틸)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(cyclopentylmethyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazolidine-2-one)
Figure pct00130
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A32와 중간체B8을 반응시켜 화합물40을 얻는다.
LCMS: m/z 424.4 [M+H]+; RT=0.953분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 10.86 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 7.97-7.99 (m, 1 H), 7.77-7.79 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.50-4.52 (m, 1 H), 3.94-3.96 (m, 2 H), 3.45-3.47 (m, 1 H), 3.19-3.21 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.22-2.32 (m, 2 H), 1.61-1.74 (m, 8 H), 1.21-1.25 (m, 4 H), 0.82-0.84 (m, 3 H), 0.70-0.71 (m, 3 H).
실시예41: 화합물41의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A22와 중간체B29를 반응시켜 화합물41을 얻는다.
(S)-1-(2-(1-(1-(3-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-1-에틸-4-이소프로필이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-(1-(1-(3-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1-ethyl-4-isopropylimidazolidin-2-one)
Figure pct00131
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz):8.87 (s, 1H), 8.02-8.01 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J =6.8Hz, 1H), 7.50 (s, 3H), 7.40 (s, 2H), 4.51-4.49 (d, J =8.4Hz, 1H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.35-3.21 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 1.70-1.54 (m, 4H), 1.20-1.16 (m, 3H), 0.83-0.81 (d, J =6.8Hz, 3H), 0.72-0.71 (d, J =6.8Hz, 3H).
LCMS: m/z 466.1 [M+H]+, RT=1.040분.
실시예42: 화합물42의 합성
(S)-메틸3-(4-(1-((4-(5-이소프로필-3-메틸-2-옥소아자졸린-1-일)피리미딘-2-일)아미노)프로필)-1H-트리옥사이드-1-일)벤조에이((S)-methyl3-(4-(1-((4-(5-isopropyl-3-methyl-2-oxoisazolin-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)propyl methyl-1H-trioxide-1-yl)benzoate)
Figure pct00132
단계1: 실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A62와 중간체B27을 반응시켜 중간체42-1: (S)-1-(2-(1-(1-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸-4-이소프로필이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-(1-(1-(3-bromophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1-methyl-4-isopropylimidazolidin-2-one)을 얻고, LCMS: m/z 497.9 [M+H]+, RT=0.983분이다.
단계2: 20 mL의 메탄올 용액이 담긴 100 mL의 1구 플라스크에 중간체42-1(100 mg, 0.2 mmoL), 트리에틸아민(40 mg)과 PdCl2(dppf)2(20 mg)를 순차적으로 넣고, 70 ℃의 온도 하에서 하룻밤 교반하며, TLC로 반응이 완료되었음을 검출한 후, 체계를 농축시켜 고속 제조용 크로마토그래피로 분리하여(TFA) 화합물42(80 mg, 수율은 84 %임)를 얻고, 산물은 백색 고체이다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 10.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.16 (d, J=6.8 Hz , 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, J=6.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.52 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.20 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 1.71-1.50 (m, 4H), 0.81 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.69 (d, J=6.4 Hz, 3H).
LCMS: m/z 476.2 [M+H]+, RT=0.91분
실시예43: 화합물43의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A34와 중간체B27을 반응시켜 화합물43을 얻는다.
(S)-3-(2-((1-(1-(벤조[d] [1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일티오)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl) Amino)pyrimidin-4-ylthio)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00133
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.09-8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H),6.90 (s, 1H), 6.82-6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 6.01(s, 2H), 5.69 (s, 1H),4.43-4.41(d, J=8.0 Hz, 1H),3.36-3.31(m, 1H)3.13-3.11 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.37-2.35(s, 1H), 1.25-1.21 (m, 2H), 1.19-1.14 (m,2H), 0.69-0.56 (m, 3H), 0.06-0.00(m,3H).
LCMS: m/z 462.3 [M+H]+, RT=0.86분
실시예44: 화합물44의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A35와 중간체B27을 반응시켜 화합물44를 얻는다.
(S)-3-(2 - ((1-(1-(3-브로모-5-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(3-bromo-5-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00134
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.09(d, J= 6.0 Hz, 1H),7.66 (s, 1H), 7.58( d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s,1H),7.24 -7.26 (m,1H), 6.98(s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.39-4.41(m, 1H), 3.32-3.36(m, 1H), 3.11-3.13(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.38(brs, 1H), 1.23 -1.25 (m, 2H),0.81-0.84(m, 3H), 0.64-0.70(m, 6H).
LCMS: m/z 532.1 [M+H]+, RT=1.3분.
실시예45: 화합물45의 합성
(S)-3-클로로-5-(4-(1-((4-(5-이소프로필-3-메틸이미다졸리딘-2-온-1-일)피리미딘-2-일)아민)시클로프로필)-1H-이미다졸리딘-1-일)페닐시아나이드((S)-3-chloro-5-(4-(1-((4-(5-isopropyl-3-methylimidazol-2-one-1-yl)pyrimidin-2-yl)amine)cyclopropyl)-1H-imidazolidine-1-yl)phenyl cyanide)
Figure pct00135
건조한 25 mL의 1구 플라스크에 화합물44(80 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq), 시안화아연(Zinc cyanide)(75 mg,1.5 mmol,10.0 eq)을 순차적으로 넣고, N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시킨다. 질소 기체 보호 하에서 테트라트리페닐포스핀팔라듐(Tetratriphenylphosphine palladium)(35 mg,0.03 mmoL)을 넣는다. 100 ℃까지 가열하여 6시간 동안 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 제조용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여 산물 (S)-3-클로로-5-(4-(1-((4-(5-이소프로필-3-메틸이미다졸리딘-2-온-1-일) 피리미딘-2-일)아민)시클로프로필)-1H-이미다졸리딘-1-일)페닐시아나이드(화합물45)(10 mg, 백색 고체)를 얻으며, 산율은 14.1 %이다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.03(d, J= 6.0 Hz, 1H),7.63 (s, 1H), 7.46-7.53 (m,3H), 7.41 (s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.39-4.41(m, 1H), 3.32-3.36(m, 1H), 3.11-3.13(m, 1H), 2.77(s, 3H), 2.38(brs, 1H), 1.23 -1.25 (m, 1H),0.81-0.84(m,4H), 0.64-0.70(m, 6H).
LCMS: m/z 477.3 [M+H]+, RT=1.2분.
실시예46: 화합물46의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A36과 중간체B27을 반응시켜 화합물46을 얻는다.
(S)-3-(2-((1-(1-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(4,4-dimethylcyclohexyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00136
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.42-4.40 (m, 1 H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.34 (t, J=9.6 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 4 H), 1.51-1.27 (m, 6 H), 1.17 (m, 2 H), 0.95 (s, 6 H) ,0.69-0.0.63 (m, 6 H).
LCMS: m/z 454.2 [M+H]+, RT=0.97분.
실시예47: 화합물47의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A37과 중간체B27을 반응시켜 화합물47을 얻는다.
(S)-3-(2-((1-(1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00137
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.09(d, J= 6.0 Hz, 1H),7.67 (s, 1H), 7.59( d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 6.97 -6.99 (m,2H), 5.77 (s, 1H), 4.30-4.40(m, 1H), 3.32-3.36(m, 1H), 3.12-3.13(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.36-2.38(m, 1H), 1.51 -1.59 (m, 2H),1.21-1.23(m, 3H), 0.57-0.65(m, 6H).
LCMS: m/z 514.1 [M+H]+, RT=1.2분.
실시예48: 화합물48의 합성
((S)-3-(2-((1-(1-(3-클로로-5-시클로프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온(((S)-3-(2-((1-(1-(3-chloro-5-cyclopropylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl )-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00138
질소 가스 보호 하의 25 mL의 1구 플라스크에 화합물54(100 mg ,0.189 mmol ,1.0 eq), 시클로프로필보론산(16 mg, 0.189 mmol,1.0 eq), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센팔라듐디클로라이드(1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene palladium dichloride)(14 mg,0.0189 mmoL), 탄산칼륨(52 mg,0.378 mmoL) 및 1,4디옥산(5 mL)과 물(5 mL)을 순차적으로 넣는다. 반응을 100 ℃까지 가열하여 8시간 동안 반응시킨다. 반응을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(2*10 mL)로 추출한다. 유기상을 농축시킨 후, 제조용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여 산물 ((S)-3-(2-((1-(1-(3-클로로-5-시클로프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온(화합물48)(35 mg, 백색 고체)을 얻으며, 산율은 37.6 %이다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 10.92 (s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.96 (d, J= 6.0 Hz 1H), 7.77( d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s,1H), 6.99 (s,1H), 6.83(s, 1H), 4.48-4.50(m, 2H), 3.44-3.48(m, 1H), 3.18-3.21(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.87-2.90 (m, 1H), 1.92-1.93 (m, 1H), 1.46-1.57 (m, 3H), 1.08-1.10 (m, 1H),1.02-1.04(m,2H), 0.62-0.81(m, 8H) 을 얻는다.
LCMS: m/z 492.2 [M+H]+, RT=1.1분.
실시예49: 화합물49의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A38과 중간체B8을 반응시켜 화합물49를 얻는다.
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(3-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2 -(((S)-1-(1-(3-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5- Isopropylimidazol-2-one)
Figure pct00139
1H-NMR(CDCl3,400MHz): 1.08-8.07(m,1H), 7.77(s,1H),7.55-7.54(m,1H), 7.39-7.31(m,3H), 7.23(m,1H), 7.09(s,1H), 5.48-5.45(m, 1H)5.14(m,1H),4.52(m,1H), 3.38(m,1H), 3.17(m, 1H), 2.85(s, 3H)2.40(s, 1H), 1.62-1.59(m, 3H),0.81-0.79(m,3H),0.70-0.68(m, 3H).
LCMS: m/z 440.3 [M+H]+, RT=1.06분.
실시예50: 화합물50의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A39와 중간체B27을 반응시켜 화합물50을 얻는다.
(S)-3-(2 -((1-(1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(5-chloro-2-fluorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00140
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 10.30 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 7.99-7.87 (m, 2 H), 7.52-7.49 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 4.48-4.47 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H) 2.92 (s, 3H), 2.25 (m, 1 H), 1.64-1.56 (m, 4 H), 0.82-0.71 (m, 6 H).
LCMS: m/z 470.2 [M+H]+, RT=1.08분.
실시예51: 화합물5의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A40과 중간체B27을 반응시켜 화합물51을 얻는다.
(S)-3-(2-((1-(1-(2-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(2-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazolidine-2-one)
Figure pct00141
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.02 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.35-4.33 (d, J =8.8Hz, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 1H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.18 (s, 2H), 0.73 (s, 3H), 0.62-0.60 (d, J =6.4Hz, 3H).
LCMS: m/z 452.1 [M+H]+, RT=0.96분.
실시예52: 화합물52의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A41과 중간체B8을 반응시켜 화합물52를 얻는다.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-시클로프로페닐)-1히드로-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((S)-1-(1-(3-cyclopropphenyl)-1-hydro-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00142
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.07 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (d, J=6.0 Hz 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.08 (d, J=10 Hz, 2H), 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J=6.4 Hz, 1H) 4.55-4.53 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.44-2.43 (m,1 H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.51 (s, 3 H), 1.05-0.89 (m, 3 H), 0.88-0.76 (m, 3 H), 0.75-0.70 (m, 2H), 0.69-0.60(m, 3H).
LCMS: m/z 440.4 [M+H]+, RT=0.98분.
실시예53: 화합물53의 합성
실시예48과 동일한 방법으로, 화합물47을 반응시켜 화합물53을 얻는다.
(S)-3-(2-((1-(1-(3-플루오로-5-시클로프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(3-fluoro-5-cyclopropylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl) -4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00143
1H-NMR(CDCl3,400 MHz): 8.06(s, 1H),7.59-7.66 (m, 2H), 7.00( s, 1H), 6.68-6.79(m,2H), 6.66 (s,1H), 5.88(s, 1H), 4.39-4.41(m, 1H), 3.32-3.37(m, 1H), 3.12-3.14(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.45-2.48 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.08-1.10 (m, 1H), 1.04-1.06(m,2H), 0.76-0.93(m, 8H).
LCMS: m/z 476.6 [M+H]+, RT=1.32분.
실시예54: 화합물54의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A42와 중간체B8을 반응시켜 화합물54를 얻는다.
Figure pct00144
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.32 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.00-2.84 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.61 (d, J = 21.0 Hz, 6H).
LCMS: m/z 448.3 [M+H]+, RT=1.38분.
실시예55: 화합물55의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A43과 중간체B8을 반응시켜 화합물55를 얻는다.
(S)-4-이소프로필-1-메틸-3-(2-(((S)-1-(1-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메틸)아민)피리미딘-4-일)이미다졸리딘-2-온((S)-4-isopropyl-1-methyl-3-(2-(((S)-1-(1-(p-tolyl)-1H-imidazol-4-yl)methyl)amine)pyrimidin-4-yl)imidazol-2-one)
Figure pct00145
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.09-8.07 (d, J =6.4Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54-7.53 (d, J =6.4Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 5.48-5.40 (m, 1H), 5.17-5.15 (d, J =7.2Hz, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.39 (s, 4H), 1.63 (s, 3H), 0.81-0.79 (d, J =6.4Hz, 3H), 0.69-0.68 (d, J =6.4Hz, 3H).
LCMS: m/z 420.2 [M+H]+, RT=0.90분.
실시예56: 화합물56의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A44와 중간체B8을 반응시켜 화합물56을 얻는다.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((S)-1-(1-(4,4-dimethylcyclohexyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00146
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.05 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.47 (br s, 1H), 5.16-5.12 (m, 1 H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H) 3.38 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.63-2.60 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 6 H), 1.54 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.38-1.32 (m, 2 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.77(d, J=6.8 Hz, 3H)
LCMS: m/z 440.4 [M+H]+, RT=1.00분.
실시예57: 화합물57의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A45와 중간체B8을 반응시켜 화합물57을 얻는다.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-chloro-5-fluorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00147
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.09-8.08 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55-7.54 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08-7.07 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 5.37-5.35 (d, J =7.6Hz, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.41 (s, 1H), 1.62-1.60 (d, J =6.8Hz, 1H), 0.81-0.80 (d, J =6.4Hz, 3H), 0.70-0.68 (d, J =6.8Hz, 3H).
LCMS: m/z 458.2 [M+H]+, RT=0.97분.
실시예58: 화합물58의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A46과 중간체B8을 반응시켜 화합물58을 얻는다.
(S)-4-이소프로필-1-메틸-3-(2-(((S)-1-(1-(4-트리플루오로메틸)페닐)-1히드로-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일) 메틸이미다졸리딘-2-온((S)-4-isopropyl-1-methyl-3-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazole-4- Ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)methylimidazolidine-2-one)의 합성
Figure pct00148
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 10.52 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.93 (d, J=6.4 Hz 1H), 7.82 (d, J=.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.61 (m,3H), 5.45 (s, 1H), 4.62 (d, J=7.6 Hz, 1H) 3.53 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 1.71 (d, J=5.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.71 (d, J=6.4 Hz, 3H).
LCMS: m/z 474.2 [M+H]+, RT=1.14분.
실시예59: 화합물59의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A47과 중간체B8을 반응시켜 화합물59를 얻는다.
(S)-4-이소프로필-1-메틸-3-(2-((S)-1-(1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-이미다졸리딘-2-온((S)-4-isopropyl-1-methyl-3-(2-((S)-1-(1-(3-trifluoromethylphenyl)-1hydro-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-imidazolidine-2-one)
Figure pct00149
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.08 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53-7.61(m, 5H), 7.14 (s, 1H), 5.37-5.39 (m, 1 H), 5.16-5.18 (m, 1H), 4.53-4.55 (m, 1H), 4.08-4.09 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.68 (d, J=6.8 Hz, 3H);
LCMS: m/z 474.2 [M+H]+, RT=1.154분.
실시예60: 화합물60의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A48과 중간체B8을 반응시켜 화합물60을 얻는다.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(3,5-디클로로페닐)-1히드로-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-(((S)-1-(1-(3,5-dichlorophenyl)-1hydro-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00150
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 10.46 (t, J=1.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.94 (d, J=6.8 Hz 1H), 7.78 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (s 1H) 5.46 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J=8.8 Hz,1H), 3.54 (t, J=9.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.94 (s,3 H), 2.27 (s, 1H), 1.70 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.71 (d, J=6.8 Hz, 3H).
LCMS: m/z 474.2 [M+H]+, RT=1.2분.
실시예61: 화합물61의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A49와 중간체B8을 반응시켜 화합물61을 얻는다.
Figure pct00151
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-(((S)-1-(1-(3,4-dichlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-isopropylimidazolidin-2-one)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 8.06(d, J = 6.0 Hz,1H), 7.75(s,1H), 7.56-7.52(m,2H), 7.46(s, 1H), 7.21-7.19(m,1H), 7.07(s,1H), 7.58-7.57(m,1H), 5.57-5.58(brs,1H), 5.13-5.17 (m, 1H), 4.51-4.55(m,1H), 3.38(t,J = 6.4 Hz, 1H), 3.15-3.18(m,1H), 2.86(s,3H), 2.37-2.41(m,1H), 1.60(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.68(d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS: m/z 474.2 [M+H]+, RT=1.14분.
실시예62: 화합물62의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A50과 중간체B8을 반응시켜 화합물62를 얻는다.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-시클로프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((S)-1-(1-(4-cyclopropylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)1-methylimidazolidine-2-one)
Figure pct00152
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.05 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.20 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.12 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.42 (brs, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.62 (d, J =6.8Hz, 3H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.81-0.80 (m, 3H), 0.73-0.68 (m, 5H).
LCMS: m/z 446.3 [M+H]+, RT=0.9분.
실시예63: 화합물63의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A51과 중간체B8을 반응시켜 화합물63을 얻는다.
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(3-플루오로-4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-(((S)-1-(1-(3-fluoro-4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-isopropylimidazolidin-2-one)
Figure pct00153
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 8.07(s, 1H), 7.77(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.16-7.08(m, 3H), 5.42(s, 1H)5.15(m, 1H), 4.54-4.53(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.17(m, 1H), 2.85(s, 3H), 2.38-2.40(m, 1H), 2.02(m, 3H), 0.80(m, 3H), 0.68(m, 3H).
LCMS: m/z 458.2 [M+H]+, RT=1.1분.
실시예64: 화합물64의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A60과 중간체B8을 반응시켜 화합물64를 얻는다.
(S)-3-(2-((1-(1-(3-시클로프로필페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)시클로프로필)아미노)-1-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2 -((1-(1-(3-cyclopropylphenyl)-1H-[1,2,4]-triazol-3-yl)cyclopropyl)amino)-1-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00154
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.32 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.59-7.57 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.37-2.33 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.62 (d, J =2.8Hz, 2H), 1.38-1.31 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 5H), 0.61-0.60 (d, J =6.0Hz, 3H).
LCMS: m/z 459.3 [M+H]+, RT=1.0분.
실시예65: 화합물65의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A52와 중간체B8을 반응시켜 화합물65를 얻는다.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidine-4 -yl)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00155
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.09 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.44 -7.42 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 5.35-5.33 (m, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 5.56-5.52 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H ), 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3H ), 0.69 (d, J=6.8 Hz, 3H ).
LCMS: m/z 470.2 [M+H]+, RT=0.93분.
실시예66: 화합물66의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A53과 중간체B8을 반응시켜 화합물66을 얻는다.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-이소펜틸-1H-이미다졸-4-일)일)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-(((S))-1-(1-isopentyl-1H-imidazol-4-yl)yl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazolidine-2-one)
Figure pct00156
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.06 (s,1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 6.72-6.71 (m 1H), 5.38 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.85 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.46 (s, 1H),1.57-1.55 (m, 3H), 0.94-0.91 (m, 6H ), 0.83-0.70 (m, 9H ).
LCMS: m/z 400.3 [M+H]+, RT=0.72분.
실시예67: 화합물67의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A61과 중간체B8을 반응시켜 화합물67을 얻는다.
Figure pct00157
1HNMR(CDCl3, 400 MHz)　:δ 8.05 (s, 1 H), 7.55 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 7.24-7.32 (m, 1 H), 7.00-7.11 (m, 2 H) ,6.84-6.93 (m, 2 H), 5.79(s, 1H), 4.44(s,1H), 3.32-3.39(m,2H), 3.14-3.16(m, 1H), 2.82(s, 3H), 2.32-2.37 (m,1H), 1.57-1.60(m, 2H), 1.18-1.20(m, 3H), 0.99-1.01(m, 2H), 0.67-0.85(m, 8H)　;
LCMS: m/z 536.2 [M+H]+, RT=1.34분.
실시예68: 화합물68의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A54와 중간체B8을 반응시켜 화합물68을 얻는다.
Figure pct00158
1H NMR (400 MHz, DMS0) : 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 14.7, 8.5 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 6.9, 4.7 Hz, 4H), 6.90 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 11.7, 7.3 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 6H), 0.67 (dd, J = 54.0, 47.1 Hz, 6H).
LCMS: m/z 448.3/1 [M+H]+, RT=1.89분.
실시예69: 화합물69의 합성
(S)-1-(3-시클로프로필페닐)-4-(1-((4-(5-이소프로필-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로프로필기)-1H-이미다졸-5-카르보니트릴((S)-1-(3-cyclopropylphenyl)-4-(1 -((4-(5-isopropyl-3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)pyrimidine- 2-yl)amino)cyclopropyl)-1H-imidazole-5-carbonitrile)
Figure pct00159
단계1: 실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A63과 중간체B27을 반응시켜 중간체69-1을 얻는다.
LCMS: m/z 536.2 [M+H]+, RT=1.11분.
단계2: 4 mL의 N,N-디메틸포름아미드가 담긴 건조한 마이크로 웨이브 튜브(Microwave tube)에 중간체69-1(45 mg, 0.083 mmoL), Zn(CN)2(98 mg, 0.838 mmoL), Zn 분말(10 mg)과 촉매량의 PdCl2dppf를 순차적으로 넣고, 질소 가스로 3번 환기시킨 후 140 ℃까지 가열하여 마이크로파로 2시간 동안 반응시키며, 다음 LCMS로 반응이 완료되었음을 검출한 후, 여과하고, 고속 액체 크로마토그래피로 분리하여 화합물69(20 mg, 수율은 50 %임)를 얻으며, 산물은 황색 고체이다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 10.78 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.47 (d, J = 7.2 Hz , 1H), 3.45 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.36-2.26 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 4H), 1.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS: m/z 483.2 [M+H]+, RT=1.03분.
실시예70: 화합물70의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A59와 중간체B8을 반응시켜 화합물70을 얻는다.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)아미노)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2 -(((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)ethyl)amino)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00160
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.44 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.47-7.45 (d, J =8.4Hz, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 1.68-1.66 (d, J =6.4Hz, 3H), 0.86-0.85 (d, J =7.2Hz, 3H), 0.61-0.60 (d, J =6.8Hz, 3H).
LCMS: m/z 441.2 [M+H]+, RT=1.0분.
실시예71: 화합물71의 합성
(S)-3-(2-((1-(1-(3-시클로프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로부틸기)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온
Figure pct00161
단계1: 실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A64와 중간체B27을 반응시켜 중간체71-1을 얻는다.
LCMS: m/z 510.2 [M+H]+, RT=1.05분.
단계2: 8 mL의 톨루엔이 담긴 50 mL의 둥근밑 플라스크에 중간체71-1(60 mg, 0.117 mmoL), 시클로프로필보론산(25 mg, 0.294 mmoL), 탄산바륨(95 mg, 0.294 mmoL)과 PdCl2(dppf)를 넣고, 질소 가스 보호 하, 100 ℃의 온도에서 하룻밤 반응시키며, LCMS 로 반응이 완료되었음을 검출하고, 다음 체계를 농축시킨 후 prep-HPLC 로 정제하여 화합물71(35 mg, 수율은 64 %임)을 얻으며, 산물은 백색 고체이다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 10.87 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.93 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.25 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 4.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.43 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 3.16 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.88-2.78 (m, 7H), 2.25-2.23 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.07 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 0.64 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
LCMS: m/z 472.2 [M+H]+, RT=1.0분.
실시예72: 화합물72의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A55와 중간체B8을 반응시켜 화합물72를 얻는다.
(S)-3-(2-((2-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)프로판-2-일)아미노기)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((2-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)propan-2-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazolidin-2-one)
Figure pct00162
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)　: 8.06-8.04 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52-7.51 (d, J =6.0Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J =8.0Hz, 2H), 7.28-7.26 (d, J =5.6Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 0.76-0.74 (d, J =6.8Hz, 3H), 0.64-0.62 (d, J =7.2Hz, 3H).
LCMS: m/z 441.2 [M+H]+, RT=1.00분.
실시예73: 화합물73의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B11을 반응시켜 화합물73을 얻는다.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-시클로프로필이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-cyclopropylimidazol-2-one)
Figure pct00163
1H NMR(CDCl3-d1,400 MHz):δ 8.08 (d, J=6.0 Hz,1H), 7.75 (s, 1H), ,7.55-7.53 (m 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.36-5.34 (m, 1H),5.16-5.15 (m, 1H),4.51-4.47 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.38 (s,1H ),1.62-1.61 (m, 3H ), 0.87-0.83 (m, 7H ), 0.80-0.64 (m, 4H).
LCMS: m/z 466.2 [M+H]+, RT=1.03분.
실시예74: 화합물74의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B9를 반응시켜 화합물74를 얻는다.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-에틸-4-이소프로필이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-lH-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-1-ethyl-4-isopropylimidazolidin-2-one)
Figure pct00164
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 10.33 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.40-3.26 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 1.73 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS: m/z 454.2 [M+H]+, RT=0.95분.
실시예75: 화합물75의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A56과 중간체B8을 반응시켜 화합물75를 얻는다.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4,4-difluorocyclohexyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00165
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.88 (brs, 1H),7.71-7.73 (m, 2H),7.52-7.54 (m, 1H), 6.90 (brs, 1H), 5.29 (s,1 H), 4.48 (s, 1H), 4.07 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.40-3.44 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.46 (brs, 1H), 1.91-2.24(m, 8H), 0.99 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.90-0.94(m, 6H);
LCMS: m/z 448.2 [M+H]+, RT=0.76분.
실시예76: 화합물76의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A57과 중간체B8을 반응시켜 화합물76을 얻는다.
Figure pct00166
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.05 (d, J = 6.0 Hz 1H), 7.52 (d, J = 6.0 Hz 1H), 7.44-7.40 (m, 2H),7.19- 7.15 (m, 2H), 6.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 5.6 Hz 1H), 5.07 (t, J = 3.6 Hz 1H), 4.55 (t, J = 6.0 Hz 1H), 3.38 (t, J = 9.6 Hz 1H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz 1H), 2.86 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.70-1.35 (m, 3H), 0.83-0.70( m, 3H),0.05- 0.10 (m, 3H).
LCMS: m/z 454.0 [M+H]+, RT=0.99분.
실시예77: 화합물77의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A58과 중간체B10을 반응시켜 화합물77을 얻는다.
(S)-3-(6-클로로-2-(((S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-시클로프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(6-chloro-2-(((S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-cyclopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00167
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.44-5.42 (d, J =8.0Hz, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.10-3.07 (d, J =8.8Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.60-1.58 (d, J =7.6Hz, 3H), 1.15-1.13 (m, 1H), 0.35-00.31 (m, 2H), 0.16-0.15 (m, 2H).
LCMS: m/z 456.2 [M+H]+, RT=1.12분.
실시예78: 화합물78의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B12를 반응시켜 화합물78을 얻는다.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-d3-메틸이미다졸-2-온((S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-d3-methylimidazole-2-one)의 합성
Figure pct00168
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.80 (d, J=5.6 Hz, 1H),7.75 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H), 5.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H) ,4.54-4.52 (m, 1H), 3.37 (t, J=9.2 Hz, 1H),3.17-3.14(m,1H), 2.20 (s, 1H), 1.61 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.0 Hz, 3H) ,0.67 (d, J=6.4 Hz, 3H).
LCMS: m/z 443.2 [M+H]+, RT=0.88분.
실시예79: 화합물79의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B13을 반응시켜 화합물79를 얻는다.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)시클로프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-yl)ethyl) amino) -6-methylpyrimidin-4-yl)cyclopropyl-1-methylimidazolidin-2-one)
Figure pct00169
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 10.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 34.61-4.58 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.69 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.08 (s, 1H), 0.30-0.19 (m, 4H).
LCMS: m/z 452.1 [M+H]+, RT=1.0분.
실시예80: 화합물80의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B14를 반응시켜 화합물80을 얻는다.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-1-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00170
1H-NMR(CDCl3,400 MHz):8.13 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, J =7.2Hz, 2H), 7.30-7.28 (d, J =6.8Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.40-3.6 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 0.79-0.77 (d, J =5.6Hz, 3H), 0.74-0.73 (d, J =4.8Hz, 3H).
LCMS: m/z 458.2 [M+H]+, RT=1.06분.
실시예81: 화합물81의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B15를 반응시켜 화합물81을 얻는다.
(R)-3-(2-((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-)-1-히드록시에틸)-1-메틸이미다졸리딘-2-온((R)-3-(2-((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-)-1-hydroxyethyl)-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00171
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 10.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 34.61-4.58 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.69 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.08 (s, 1H), 0.30-0.19 (m, 4H).
LCMS: m/z 442.2 [M+H]+, RT=0.82분.
실시예82: 화합물82의 합성
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4,4-d2-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4,4-d2-5-isopropylimidazolidin-2-one)
Figure pct00172
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B16을 반응시켜 화합물82를 얻는다.
LCMS: m/z 428.2 [M+H]+; RT=0.838분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 5.51 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.18-5.14 (m, 1 H), 4.65 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 2.43-2.42 (m, 1 H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
실시예83: 화합물83의 합성
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4,4-d2-5-이소프로필이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidine-4-yl)-4,4-d2-5-isopropylimidazolidin-2-one)
Figure pct00173
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A46과 중간체B16을 반응시켜 화합물83을 얻는다.
LCMS: m/z 462.2 [M+H]+; RT=0.922분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 5.43 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 5.19-5.16 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 4.65 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 2.43-2.42 (m, 1 H), 1.63 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
실시예84: 화합물84의 합성
(S)-3-(2 -(((S)-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-5,5-d2-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidine-4-yl)-5,5-d2-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00174
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A46과 중간체B17을 반응시켜 화합물84를 얻는다.
LCMS: m/z 476.2 [M+H]+; RT=0.969분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 5.48 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.19-5.16 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.43-2.42 (m, 1 H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
실시예85: 화합물85의 합성
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-5,5-d2-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5,5-d2-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00175
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B17을 반응시켜 화합물85를 얻는다.
LCMS: m/z 442.2 [M+H]+; RT=0.902분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.08 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 5.32 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.17-5.13 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.43-2.40 (m, 1 H), 1.62 (d, J = 3.2 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
실시예86: 화합물86 및 화합물87의 합성
(5S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-4-메틸이미다졸리딘-2-온((5S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazole-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-isopropyl-4-methylimidazolidin-2-one)
Figure pct00176
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B18을 반응시켜 화합물86(단일 이성질체)을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 10.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.86 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 5.60-5.57 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.71 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.93-0.81 (m, 6H).
LCMS: m/z 440.2 [M+H]+; RT=0.97분.
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B19를 반응시켜 화합물87(단일 이성질체)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.110-8.096 (m,1H),7.753-7.751 (m, 1H), 7.488-7.473 (m, 1H), 7.437-7.416 (m, 2H), 7.281-7.264 (m, 2H), 7.067 (s, 1H), 5.367-5.347 (m, 1H),5.236-5.166 (m, 1H), 4.725- 4.696 (m, 2H), 4.088- 4.018 (m, 1H), 2.183-2.173 (m, 1H), 1.616 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.881-0.864 (m, 6H).
LCMS: m/z 440.2 [M+H]+; RT=0.89분.
실시예87: 화합물88의 합성
(S)-5-이소프로필-1-(2-(((S)-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)이미다졸리딘-2-온((S)-5-Isopropyl-1-(2-((S)-1-(1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)imidazolidine-2-one)
Figure pct00177
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A46과 중간체B1을 반응시켜 화합물88을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.12-8.11 (d, J =5.6Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.52-7.51 (d, J =5.6Hz, 1H), 7.48-7.46 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.36-5.34 (d, J =6.8Hz, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.70-4.65 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 1.64-1.63 (d, J =6.8Hz, 3H), 0.81-0.80 (d, J =5.2Hz, 3H), 0.77-0.75 (d, J =7.2Hz, 3H).
LCMS: m/z 460.3[M+H]+; RT=0.97분.
실시예88: 화합물89의 합성
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-5,5-d2-4-이소프로필-1-d-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5,5-d2-4-isopropyl-1-d-methylimidazol-2-one)
Figure pct00178
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B23을 반응시켜 화합물89를 얻는다.
LCMS: m/z 445.3 [M+H]+; RT=0.883분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 5.60 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 5.37 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.17-5.15 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.43-2.40 (m, 1 H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
실시예89: 화합물90 및 화합물91의 합성
(5S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-5 -이소프로필-3,4-디메틸이미다졸리딘-2-온((5S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-lH-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-isopropyl-3,4-dimethylimidazolidin-2-one)
Figure pct00179
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B20을 반응시켜 화합물90(단일 이성질체)을 얻는다.
LCMS: m/z 454.2 [M+H]+; RT=1.02분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 10.57 (s, 1 H), 8.64-8.62 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.43-7.38 (m, 2 H), 5.66 (s, 1 H), 4.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.15 (s, 1 H), 1.72-1.66 (m, 3 H), 1.41-1.34 (m, 3 H), 0.82-0.69 (m, 3 H).
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B21을 반응시켜 화합물91(단일 이성질체)을 얻는다.
LCMS: m/z 454.2 [M+H]+; RT=0.94분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.101-8.087 (m, 1 H), 7.749-7.747 (m, 1H), 7.532-7.518 (m, 1 H), 7.436-7.414 (m, 2 H), 7.279-7.263 (m, 2 H), 7.059 (s, 1 H), 5.296-5.276 (m, 1 H), 5.240-5.170 (m, 1 H), 4.713- 4.686 (m, 1 H), 3.727- 3.657 (m, 1 H), 2.756 (s, 3 H), 2.126-2.118 (m, 1 H), 1.612 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.835-0.818 (m, 6 H).
실시예90: 화합물92 및 화합물93의 합성
(5S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-4-메틸이미다졸리딘-2-온((5S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluoromethylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-isopropyl-4-methylimidazolidine-2-one)
Figure pct00180
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A46과 중간체B18을 반응시켜 화합물92(단일 이성질체)를 얻는다.
LCMS: m/z 474.3 [M+H]+; RT=0.94분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 5.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.20-5.18 (m, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.19 (s, 1 H), 3.54-3.51 (m, 1 H), 2.41-2.38 (m, 1 H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A46과 중간체B19를 반응시켜 화합물93(단일 이성질체)을 얻는다.
LCMS: m/z 474.3 [M+H]+; RT=0.95분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.119-8.104 (m,1 H),7.848 (s, 1 H), 7.739-7.718 (m, 2 H), 7.499-7.448 (m, 3 H), 7.146 (s, 1 H), 5.346-5.326 (m, 1 H), 5.252-5.184 (m, 1 H), 4.724- 4.697 (m, 1 H), 4.651 (s, 1H), 4.090- 4.020 (m, 1 H), 2.172 (s, 1 H), 1.626 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.34 (d, J =6.8 Hz, 3 H), 0.880-0.863 (m, 6 H).
실시예91: 화합물94 및 화합물95의 합성
(4S)-4-이소프로필-1,5-메틸-3-(2-(((S)-1-(1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)이미다졸리딘-2-온((4S)-4-Isopropyl-1,5-methyl-3-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluoromethylphenyl)-1H-imidazole-4- Ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)imidazol-2-one)
Figure pct00181
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A46과 중간체B20을 반응시켜 화합물94(단일 이성질체)를 얻는다.
LCMS: m/z 488.3 [M+H]+; RT=1.00분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 10.57 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.89-7.83 (m, 3 H), 7.77 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.70-5.68 (m, 1 H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.90-3.87 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.05 (s, 1 H), 1.72 (d, J = 5.6 Hz, 3 H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.83-0.78 (m, 6 H).
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A46과 중간체B21을 반응시켜 화합물95(단일 이성질체)를 얻는다.
LCMS: m/z 488.3 [M+H]+; RT=1.01분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.103-8.089 (m, 1 H), 7.847-7.844 (m, 1 H), 7.737-7.716 (m, 2 H), 7.542-7.527 (m, 1 H), 7.466-7.445(m, 2 H), 7.142 (s, 1 H), 5.324-5.304 (m, 1 H), 5.257-5.187 (m, 1 H), 4.715- 4.687 (m, 1 H), 3.731- 3.661 (m, 1 H), 2.757 (s, 3 H), 2.132-2.125 (m, 1 H), 1.622 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.832-0.815 (m, 6 H).
실시예92: 화합물96의 합성
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-5,5-d2-4-이소프로필-1-d3-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluoromethylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5,5-d2-4-isopropyl-1-d3-methylidimidazol-2-one)
Figure pct00182
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A46과 중간체B23을 반응시켜 화합물96을 얻는다.
LCMS: m/z 479.3 [M+H]+; RT=1.04분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 5.32 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.17-5.15 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 2.42-2.40 (m, 1 H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
실시예93: 화합물97의 합성
(S)-3-(2-((1-(1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(3-chloro-5-fluorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-methylimidazolidin-2-one)
Figure pct00183
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A33과 중간체B27을 반응시켜 화합물97을 얻는다.
LCMS: m/z 470.1 [M+H]+; RT=1.07분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.39 (s, 1 H), 7.98-7.97 (d, J = 6.8Hz, 1 H), 7.81-7.79 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 7.25 (s, 2 H), 7.21-7.19 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 7.09-7.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.47-4.44 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 3.48-3.44 (m, 1 H), 3.21-3.18 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.27-2.26 (d, J = 2.8Hz, 1 H), 1.65-1.43 (m, 4 H), 0.80-0.78 (d, J = 6.8Hz, 3 H), 0.69-0.68 (d, J = 6.8Hz, 3 H).
실시예94: 화합물98의 합성
Figure pct00184
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B22를 반응시켜 화합물98을 얻는다.
LCMS: m/z 454.3 [M+H]+;RT=0.98분.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.110-8.096 (m, 1H), 7.759-7.756 (m, 1H), 7.490-7.475 (m, 1H), 7.439-7.417 (m, 2H), 7.285-7.266 (m, 2H), 7.076 (s, 1H), 5.393-5.374 (m, 1H), 5.220-5.186 (m, 1H), 4.718 (s, 1H), 4.424-4.416 (m, 1H), 2.150-2.125 (m, 1H), 1.618 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.351 (s, 3H), 1.270 (s, 3H) ,0.875-0.829 (m, 6H).
실시예95: 화합물99의 합성
(S)-6-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-7-이소프로필-4, 6-디아자스피로[2.4]헵트-5-온((S)-6-(2-(((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-7-isopropyl-4,6-diazaspiro[2.4]hept-5-one)
Figure pct00185
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B24를 반응시켜 화합물99를 얻는다.
LCMS: m/z 452.2 [M+H]+; RT=0.967분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 10.68 (d, J= 7.26 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.71 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.29-1.25 (m, 1H), 0.98-0.78 (m, 9H).
실시예96: 화합물100의 합성
(S)-6-(2 -(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-7-이소프로필-4-메틸-4,6-디아자스피로[2.4]헵트-5-온((S)-6-(2 -(((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-7-isopropyl-4-methyl-4,6-diazaspiro[2.4]hept-5-one)
Figure pct00186
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B25를 반응시켜 화합물100을 얻는다.
LCMS: m/z 466.2 [M+H]+; RT=1.003분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 10.61 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56-7.52 (m, 3 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 1.70 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.20-1.16 (m, 2 H), 1.04-1.01 (m, 1 H), 0.92-0.86 (m, 4 H), 0.78-0.73 (m, 3 H).
실시예97: 화합물101의 합성
(S)-5-이소프로필-4,4-디메틸-1-(2 -(((S)-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)이미다졸리딘-2-온((S)-5-isopropyl-4,4-dimethyl-1-(2-(((S)-1-(1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazole-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)imidazol-2-one)
Figure pct00187
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A46과 중간체B22를 반응시켜 화합물101을 얻는다.
LCMS: m/z 488.3 [M+H]+; RT=1.011분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 8.122-8.108 (m, 1 H), 7.854-7.852 (m, 1 H), 7.741-7.720 (m, 2 H), 7.501-7.451 (m, 3 H), 7.152 (s, 1 H), 5.343-5.323 (m, 1 H), 5.257-5.185 (m, 1 H), 4.598 (s, 1 H), 4.423-4.416 (m, 1 H), 2.158-2.135 (m, 1 H), 1.628 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.351 (s, 3 H), 1.273 (s, 3 H), 0.874-0.825 (m, 6 H).
실시예98: 화합물102의 합성
(S)-7-이소프로필-6-(2-(((S)-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노))-4,6-디아자스피로[2.4]헵트-5-온((S)-7-isopropyl-6-(2-(((S)-1-(1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino))-4,6-diazaspiro[2.4]hept-5-one)
Figure pct00188
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A46과 중간체B24를 반응시켜 화합물102를 얻는다.
LCMS: m/z 486.3 [M+H]+; RT=0.97분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 10.59 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.83-7.78 (m, 3 H), 7.62-7.58 (m, 2 H), 5.52 (s, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 2.12-2.10 (m, 1 H), 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.32-1.29 (m, 1 H), 1.02-0.99 (m, 1 H), 0.94-0.78 (m, 8 H).
실시예99: 화합물103의 합성
(S)-7-이소프로필-4-메틸-6-(2-(((S)-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-4-일)-4,6-디아자스피로[2.4]헵트-5-온((S)-7-Isopropyl-4-methyl-6-(2-(((S)-1-(1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazole-4- Ethyl)amino)-4-yl)-4,6-diazaspiro[2.4]hept-5-one)
Figure pct00189
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A46과 중간체B25를 반응시켜 화합물103을 얻는다.
LCMS: m/z 500.2 [M+H]+; RT=1.012분.
1H-NMR(CDCl3-d1, 400MHz): δ 10.54 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 5.59 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.05-2.03 (m, 1 H), 1.70 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.21-1.16 (m, 2 H), 0.92-0.87 (m, 4 H), 0.76 (d, J = 6.0 Hz, 3 H)을 얻는다.
실시예100: 화합물104의 합성
(S)-8-이소프로필-7-(2-(((S)-1-(1-(4-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥트-6-온((S)-8-Isopropyl-7-(2-(((S)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidine-4-yl)-2-oxa-5,7-diazaspiro[3.4]oct-6-one)
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A2와 중간체B30을 반응시켜 화합물104를 얻는다.
Figure pct00190
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.13 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.23-5.17 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.79 (d, J= 6.8Hz, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.63 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H).
LCMS: m/z 468.2 [M+H]+; RT=0.9분.
실시예101: 화합물105의 합성
(S)-8-이소프로필-7-(2-(((S)-1-(1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥트-6-온((S)-8-Isopropyl-7-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluoromethylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-oxa-5,7-diazaspiro[3.4]oct-6-one)
Figure pct00191
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A46과 중간체B30을 반응시켜 화합물105를 얻는다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.13 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.016 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 5.25-5.17 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.94-0.83 (m, 3H), 0.71(d, J= 6.4 Hz, 3H).
LCMS: m/z 502.2 [M+H]+; RT=1.0분.
실시예102: 화합물106의 합성
(S)-8-이소프로필-5-메틸-7-(2-(((S)-1-(1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥트-6-온((S)-8-isopropyl-5-methyl-7-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluoromethylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-oxa-5,7-diazaspiro[3.4]oct-6-one)
Figure pct00192
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A46과 중간체B31을 반응시켜 화합물106을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.11 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 7.15 (s, 1H), 5.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.25-5.16 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 1H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.73 (d, J= 4.4 Hz, 3H).
LCMS: m/z 516.2 [M+H]+; RT=1.0분.
실시예103: 화합물107의 합성
(S)-8-이소프로필-5-d3-메틸-7-(2-(((S)-1-(1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥트-6-온((S)-8-isopropyl-5-d3-methyl-7-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluoromethylphenyl)-1H-imidazole-4- Ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-oxa-5,7-diazaspiro[3.4]oct-6-one)
Figure pct00193
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A46과 중간체B32를 반응시켜 화합물107을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.11 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 7.15 (s, 1H), 5.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.25-5.16 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.72 (br, 3H).
LCMS: m/z 519.2 [M+H]+; RT=1.0분.
실시예104: 화합물108의 합성
(S)-4,4,-d2-5-이소프로필-1-(2-(((S)-1-(4-메틸-2’-(트리플루오로메틸)-[3,4’-비피리딜]-6-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)이미다졸리딘-2-온((S)-4,4,-d2-5-isopropyl-1-(2-((S)-1-(4-methyl-2'-(trifluoromethyl)-[3,4'-bipyridyl]-6-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)imidazol-2-one) 화합물
Figure pct00194
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A8과 중간체B16을 반응시켜 화합물108을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.16-5.15 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.73-0.67 (m, 3H).
LCMS: m/z 488.2 [M+H]+; RT=1.0분.
실시예105: 화합물109의 합성
((S)-4-이소프로필-5,5-d2-1-메틸-3-(2-(((S)-1-(4-메틸-2’ -(트리플루오로메틸)-[3,4’-비피리딜]-6-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)이미다졸리딘-2-온(((S)-4-Isopropyl-5,5-d2-1-methyl-3-(2-((S)-1-(4-methyl-2'-(trifluoromethyl)- [3,4'-bipyridyl]-6-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)imidazol-2-one)
Figure pct00195
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A8과 중간체B17을 반응시켜 화합물109를 얻는다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.16-5.15 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.73-0.64 (m, 3H).
LCMS: m/z 502.2 [M+H]+; RT=0.98분.
실시예106: 화합물110의 합성
(S)-3-(2-((1-(1-(3,5-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-5,5-d2-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2-온((S)-3-(2-((1-(1-(3,5-dichlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5,5-d2-4-isopropyl-1-methylimidazol-2-one)
Figure pct00196
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A18과 중간체B33을 반응시켜 화합물110을 얻는다.
LCMS: m/z 488.2 [M+H]+; RT=2.08분.
1H NMR (400 MHz, cdCl3) δ 8.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.50 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 2H), 0.63 (s, 6H).
실시예107: 화합물111의 합성
(S)-3-(2-((1-(1-(3-크로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-일)-5,5-d2-4-이소프로필-1-메틸이미다졸리딘-2온((S)-3-(2-((1-(1-(3-chlorophenyl)-1H-imidazol-4-yl)cyclopropyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5,5-d2-4-isopropyl-1-methylimidazolidine-2one)
Figure pct00197
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A22와 중간체B33을 반응시켜 화합물111을 얻는다.
LCMS: m/z 488.2 [M+H]+; RT=1.95분.
1H NMR (400 MHz, cdCl3) δ 8.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 0.64 (d, J = 21.4 Hz, 6H).
실시예108: 화합물112의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A46과 중간체B12를 반응시켜 화합물112를 얻는다.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-d3-메틸이미다졸-2-온((S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluoromethylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-d3-methylimidazol-2-one)
Figure pct00198
LCMS: m/z 477.1 [M+H]+; RT=2.01분.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.35 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 - 0.36 (m, 6H).
실시예109: 화합물113의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A30과 중간체B28을 반응시켜 화합물113을 얻는다.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필-1-d3-메틸이미다졸-2-온((S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluoromethylphenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyl-1-tridemethylimidazolium-2-one)
Figure pct00199
1H NMR(CDCl3-d1, 400 MHz): 8.80 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.12 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.29-3.27(m, 1H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 3H), 1.37-1.34 (m, 3H), 0.56-0.47 (m, 4H)
LCMS: m/z 498.2 [M+H]+, RT=1.1분.
실시예110: 화합물114의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A10과 중간체B16을 반응시켜 화합물114를 얻는다.
(S)-1-(2-(((S)-1-(2’-(트리플루오로메틸)- [3,4’-비피리딜]-6-일)에틸)아미노)-5,5-d2-4-이소프로필-이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-((S)-1-(2'-(trifluoromethyl)-[3,4'-bipyridyl]-6-yl)ethyl)amino)-5,5-d2-4-isopropyl-imidazol-2-one)
Figure pct00200
LCMS: m/z 474.2[M+H]+; RT=1.77분.
1H NMR (400 MHz, cdCl3): 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예111: 화합물115의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A10과 중간체B1을 반응시켜 화합물115를 얻는다.
(S)-1-(2-(((S)-1-(2’-(트리플루오로메틸)- [3,4’-비피리딜]-6-일)에틸)아미노)-4-이소프로필-이미다졸리딘-2-온((S)-1-(2-((S)-1-(2'-(trifluoromethyl)-[3,4'-bipyridyl]-6-yl)ethyl)amino)-4-isopropyl-imidazolidin-2-one)
Figure pct00201
LCMS: m/z 472.2[M+H]+; RT=1.77분.
1H NMR (400 MHz, cdCl3) δ 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.43 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.65 (s, 6H).
실시예112: 화합물116의 합성
실시예1과 동일한 방법으로, 중간체A65와 중간체B23을 반응시켜 화합물116을 얻는다.
(S)-4-이소프로필-1-d3-메틸-3-(2 -(((S)-1-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-이미다졸리딘-2-온-5,5-d2((S)-4-isopropyl-1-d3-methyl-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-4-imidazolidin-2-one-5,5-d2)
Figure pct00202
LCMS: m/z 490.3 [M+H]+; RT=1.09분.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.47 (s, 1H),2.17 (s, 1H), 1.60 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 0.64 (m, 6H).
대조 화합물: AG120, CAS: 1448346-63-1, 상하이 Selleck 화학 코엘티디로부터 구매하였다.
시험예1. 본 발명의 화합물은 분자 수준에서 IDH1 효소 활성에 영향을 미친다.
시약, 재료 및 의기:
실험에 사용된 효소는 cayman 회사로부터 구매하였다.
기질 α-KG, NADPH 및 디아퍼라아제(Diaphorase)는 모두 Sigma로부터 구매하였고; 레조아주린(Resazurin)은 J&K Chemical에서 구매하였으며; 나머지 시약은 모두 Sinopharm 화학 시약 코엘티디로부터 구매하였다.
반응 마이크로웰 플레이트(microwell plate)(6008260)는 PerkinElmer 회사로부터 구매하였다.
실험 리딩 플레이트(reading plate)용 멀티 리더(multimode reader)는 PerkinElmer 회사 제품이고, 모델은 EnVison이다.
실험에 사용된 물은 Sinopharm에서 제조된 증류수이다.
화합물 배합: 화합물12000 g을 5분 동안 원심 분리시키고, DMSO를 넣어 10 mM의 저장액을 배합하며, 균일하게 섞은 후 초음파를 10분 동안 처리하여 사용하고, -40 ℃의 온도에서 보관한다. 테스트할시 먼저 DMSO로 10 μM의 용액으로 희석한 후, 다시 3×배 내지 상이한 테스트 용해도로 구배 희석한다.
시험 방법: IDH1 전환 α-KG 또는 2HG의 효소 활성 기능은 NADPH의 소모로 측정한다. 효소 반응이 완료된 후, 촉매 과량의 디아퍼라아제와 reazurin을 넣어, 생성된 형광 신호로 남은 NADPH의 량을 반영할 수 있다. 384웰 플레이트에, 5 μL의 효소 체계(150 mM NaCl, 20 mM Tris pH=7.5, 10 mM MgCl2, 0.05 % (w/v) bovine serum albumin, 0.012 μL의 효소), 2.5 μL화합물, 2.5 μL의 기질 α-KG와 NADPH의 혼합액(기질 α-KG 최종농도 1 mM, NADPH 최종 농도4 μM)을 넣고, 실온의 어두운 곳에서 60분 동안 배양한다. 검출 반응: 각 웰에 5 μL 1× 검출 버퍼(detection buffer)로 희석한 0.01단위의diaphroase와 5 μM의 레조아주린을 넣고, 실온의 어두운 곳에서 10분 동안 배양한다. 리더: PerkinElmer EnVision® at Ex 544 Em 590.측정 플레이트를 사용한다. IC50값은 GraphPad Prism 소프트웨어로 계산하여 구한다.
결과
표1은 본 발명의 부분 화합물의 IC50 값을 나타냈다.
자모A는 IC50이 100 nm보다 작은 것을 대표하고;
자모B는 IC50이 100 nm 내지 1000 nm인 것을 대표하며;
자모C는 IC50이 1000 nM 이상인 것을 대표한다.
화합물
번호		 IDH1 R132H 화합물
번호		 IDH1 R132H 화합물
번호		 IDH1 R132H
1 B 41 B 81 B
2 B 42 A 82 A
3 A 43 A 83 A
4 A 44 B 84 A
5 A 45 A 85 A
6 B 46 A 86 A
7 B 47 A 87 A
8 B 48 A 88 A
9 B 49 A 89 A
10 A 50 A 90 A
11 B 51 B 91 A
12 B 52 A 92 A
13 B 53 A 93 A
14 B 54 B 94 A
15 B 55 A 95 A
16 B 56 B 96 A
17 A 57 A 97 A
18 A 58 A 98 A
19 B 59 B 99 B
20 A 60 B 100 A
21 A 61 A 101 A
22 A 62 A 102 A
23 A 63 A 103 B
24 A 64 B 104 A
25 B 65 A 105 A
26 A 66 B 106 A
27 A 67 B 107 A
28 A 68 A 108 B
29 B 69 B 109 B
30 A 70 B 110 A
31 A 71 B 111 A
32 A 72 B 112 A
33 A 73 B 113 B
34 A 74 B 114 B
35 A 75 B 115 A
36 B 76 A 116 A
37 A 77 A
38 A 78 A
39 B 79 B 양성 대조
AG120		 A
40 B 80 A
결과적으로, 본 발명의 화합물은 아주 낮은 농도(≤100nm) 하에서 IDH1의 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 것을 나타낸다.
시험예2: 본 발명의 화합물이 섬유 육종 세포주 HT1080에 대한 2HG 억제 측정
본 실험은 하기와 같은 방법을 사용하여 본 발명의 화합물이 섬유 육종 세포주 HT1080에 대한2HG 농도 수준 억제 활성을 측정하였다.
세포 샘플 제조: 대수 성장기의 인간 섬유 육종 세포 HT-1080을 각 웰에 2 ml씩 6웰 배양 플레이트에 접종하고, 하룻밤 경과 후, 상이한 농도의 화합물로 48시간 동안 작용시킨다. HT-1080 세포를 트립신(Trypsin)으로 소화시킨 후 수집하고, 500 g을 원심 분리하여 상청액을 버리며, 1 ml의 PBS로 세포를 부유시키고, 계수기(Beckman coulter Z2, Beckman)로 계수한 후 각각의 세포수를 일치하게 조절하며, 500 g을 5분 동안 원심 분리하여 상청액을 버리고, 세포 침전을 남겨 -80 ℃의 냉장고에 보관하여 2HG의 검출에 사용한다.
2HG의 검출:
샘플 처리: 각각 샘플 튜브에 200 μL의 베라파밀(Verapamil)(내부 표준)을 함유한 아이스 아세토니트릴 용액을 넣고, 1분 동안 와류시키며, 4 ℃의 냉장고에 20분 동안 넣어 세포를 분해시키고, 100 μL의 샘플을 백업하며, 다른 100 μL의 분해액을 취하여 96웰 플레이트에 넣어 질소 송풍기로 건조시키고, 100 μL의 물을 넣어 균일하게 섞는다.
1. 유도체화: 100 μL의 O-벤질히드록실아민히드로클로라이드(O-Benzylhydroxylamine hydrochloride) 유도체화 시약을 넣어, 셰이커(shaker)에서 1시간 동안 진탕시켜 완전히 유도체화 반응시킨다.
2. 용액 추출: 각각 300 μL의 에틸아세테이트를 넣고, 20분 동안 셰이킹(Shaking)하며, 1900 rpm로 5분 동안 원심 분리시켜 -70 ℃의 냉장고에 40분 동안 넣어, 전부의 에틸아세테이트를 다른 샘플 플레이트에 넣고, 질소 송풍기로 건조시키며, 150 μL의 MEOH/H2O (v/v, 1/1)를 넣어 다시 용해시킨다.
3. 생물 분석: 모든 상기 샘플은 4000 rpm로 10분 동안 원심 분리시킨 후, LC-MS/MS (Waters ACQUITY H-Class System, Waters / AB6500, Sciex) 분석하였다.
억제율 및 IC50의 계산
샘플의 억제율은 하기 공식으로 얻는다.
Figure pct00203
IC50 값은 GraphPad Prism 소프트웨어로 계산하여 구한다. 부분 화합물이 HT1080에 대한 2HG 수준 억제 활성은 하기 표2에서 나타내는 바와 같다.
화합물번호 HT1080 2HG
억제IC50(nM)		 화합물번호 HT1080 2HG
억제 IC50(nM)
17 12.9 89 39
26 27 90 24
30 15 91 12
34 16 92 33
38 14 93 34.5
83 10 94 <10
86 66 95 <10
87 29 101 20
음성 약물: AG120, IC50은 30 nM
본 발명에서 언급되는 모든 문헌은 본원 발명에서 각각의 문헌이 단독으로 참조로 인용되는 것처럼 참조로 인용된다. 이 외에 본 발명의 상기 내용을 열독한 후, 당업자는 본 발명에 대하여 다양한 변경 또는 수정을 할 수 있으며, 이런한 등가 형식도 본원에 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 범위에 속하는 것을 이해하여야 한다.

Claims (11)

  1. 식I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체(Racemate) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure pct00204
    (I),
    상기 식에서,
    R3, R4는 각각 독립적으로 H, D, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기(Alkyl group)로부터 선택되고;
    또는 R3 및 R4는 이에 연결된 C원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기(Cycloalkyl group)를 형성하거나, R3과 R4는 이에 연결된 C원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-6에폭시알킬기(Epoxy alkyl group)를 형성하며;
    R5, R6은 각각 독립적으로으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기(Aryl group), 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기로부터 선택되고;
    또는 R5 및 R6은 이에 연결된 C원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기를 형성하며;
    R7과 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐(halogen), 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기로부터 선택되고;
    R9는 H, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기로부터 선택되며;
    R10은 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기로부터 선택되고;
    또는 R9 및 R10은 이에 연결된 C와 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기를 형성하며;
    R11은 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기(Heteroaryl group)로부터 선택되고; 상기 C5-10헤테로아릴기는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 함유하며; 상기 “치환”은 A그룹으로부터 선택되는 하나 또는 다수개(예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 치환기를 구비하는 것을 지칭하고;
    A그룹 치환기는 H, D, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기(Alkoxy group), 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴옥시기(Aryloxy group), -C(O)NHRa’로부터 선택되며;
    Ra’는 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기로부터 선택되고;
    R12는 H, D, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 치환 또는 비치환된 3-6원 고리로부터 선택되며;
    R3-R12에 관하여, 상기 “치환”은 B그룹으로부터 선택되는 하나 또는 다수개의 치환기를 구비하는 것을 지칭하고;
    B그룹 치환기는 H, D, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, -OH, 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기3-8원 시클로탄화수소기(Cyclohydrocarbon group), 아미노기(Amino group), 니트로기(Nitro group)로부터 선택되며;
    또한, 상기 A그룹과 B그룹 치환기에서, 상기 “치환”은 D, 할로겐, C1-4알킬기, 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 아미노기, 니트로기, -OH로부터 선택되는 하나 또는 다수개(예를 들어 1/2/3/4 또는 5)의 치환기 구비하는 것을 지칭하는 식I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    R3, R4는 독립적으로 H, D 또는 메틸기(Methyl group)로부터 선택되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R5는 H이고, R6은 H, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C3-6시클로알킬기인 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R11은 하기 구조를 구비하고,
    Figure pct00205

    고리A는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 함유한 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기로부터 선택되며,
    고리B는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 함유한 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 헤테로 원자는 N, O 및 S로부터 선택되며;
    Ra는 H, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C1-3알킬기C5-8시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴옥시기, -C(O)NHRa’,
    Figure pct00206
    로부터 선택되고; Ra’는 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기로부터 선택되며;
    Rb는 H, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3인 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R11은
    Figure pct00207
    이고, 식에서, X는 N이며, Ra, Rb 및 n의 정의는 제4항에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 R11은
    Figure pct00208
    이고, 식에서, Ra, Rb 및 n의 정의는 제4항에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 R11은
    Figure pct00209
    이고, 식에서, Ra, Rb 및 n의 정의는 제4항에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 그룹으로 선택되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00210

    Figure pct00211

    Figure pct00212

    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215

    Figure pct00216

    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221

    Figure pct00222
  9. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 약물 조성물.
  10. 용매가 존재하지 않는 조건 하에서, 중간체C와 중간체D는 가열에 의한 치환 반응을 거쳐, 화합물I를 생성하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00223
    ,
    X는 할로겐이며, R3-R12의 상술된 바와 같은 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
  11. (a) 돌연변이 IDH 효소 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하기 위한 약물을 제조하고;
    (b) 돌연변이 IDH 효소 타겟팅 억제제를 제조하며;
    (c) 돌연변이 IDH 효소의 활성을 체외 비치료적으로 억제하고;
    (d) 종양 세포 증식을 체외 비치료적으로 억제하며; 및/또는
    (e) 돌연변이 IDH 효소 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하는 용도를 포함하는 IDH 돌연변이와 관련된 질환을 예방 및 치료하기 위한 약물의 제조에서의 제1항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제8항에 따른 조성물의 용도.
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