ES2870910T3 - Derivados de ((4-(2-oxoimidazolidin-1-il)pirimidin-2-il)amina como inhibidores de IDH mutante para tratar el cáncer - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la Fórmula I, un estereoisómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que R3 y R4 cada uno independientemente se selecciona de H, D, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un grupo cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un grupo epoxialquilo C3-6 sustituido o no sustituido; R5 y R6 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste en: un átomo de H, un radical alquilo C1- 4 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido; o R5 y R6 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un grupo cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido; R7 y R8 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste en: un átomo de H, halógeno, un radical alquilo C1-4 sustituido o no sustituido; R9 se selecciona del grupo que consiste en: un átomo de H, un radical alquilo C1-4 sustituido o no sustituido; R10 se selecciona del grupo que consiste en: un radical alquilo C1-4 sustituido o no sustituido; o R9 y R10 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un grupo cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido; R11 se selecciona del grupo que consiste en: un grupo arilo C6-10 sustituido o no sustituido, un heteroarilo C5-10 sustituido o no sustituido, en donde el heteroarilo C5-10 contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de entre N, O o S; y el término "sustituido" significa que tiene uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) sustituyentes que se seleccionan del Grupo A: los sustituyentes del Grupo A se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de H, D, halógeno, un radical alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-8 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-4 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo C5-10 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-10 sustituido o no sustituido, - C(O)NHRa'; en donde Ra' se selecciona del grupo que consiste en: un radical alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-8 sustituido o no sustituido; R12 se selecciona del grupo que consiste en: un átomo de H, D, un radical alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, un anillo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido; para R3-R12, el término "sustituido" significa que tiene uno o más sustituyentes que se seleccionan del Grupo B; los sustituyentes del Grupo B se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de H, D, halógeno, un radical alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, -OH, alcoxi C1-4 sustituido o no sustituido, un grupo hidrocarburo cíclico de 3 a 8 miembros, amino, nitro; y, en los sustituyentes del Grupo A y el Grupo B, el término "sustituido" significa que tiene uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de D, halógeno, un radical alquilo C1-4, trifluorometilo, amino, nitro, -OH.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de ((4-(2-oxoimidazolidin-1-il)pirimidin-2-il)amina como inhibidores de IDH mutante para tratar el cáncer
Campo Técnico
La presente invención pertenece al campo de la síntesis química, y en particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene actividad inhibitoria de IDH mutante, a procedimientos de preparación y al uso del mismo.
Antecedentes de la Invención
La isocitrato deshidrogenasa (IDH) cataliza la descarboxilación oxidativa del isocitrato a 2-oxoglutarato (alfacetoglutarato), mientras que a la vez produce bióxido de carbono y NADPH/NADH. Este procedimiento desempeña una función importante en el metabolismo de las células. Dependiendo de los aceptores de electrones, estas enzimas se pueden dividir en dos distintas subclases, una que utiliza NAD(+) y la otra que utiliza NADP(+). En cinco isocitrato deshidrogenasas reportadas, tres de ellas son NAD(+)-dependientes y están principalmente presentes en la matriz mitocondrial; las otros dos son NADP(+)-dependientes; es decir, la isocitrato deshidrogenasa 1 y la isocitrato deshidrogenasa 2. La isocitrato deshidrogenasa 1 principalmente está presente en el citoplasma, mientras que la isocitrato deshidrogenasa 2 principalmente está presente en las mitocondrias. Las mutaciones de la isocitrato deshidrogenasa ocurren en una amplia variedad de tipos de cáncer, incluyendo (pero no limitándose a) el glioma, glioblastoma, tumores de células paraganglionares, leucemia aguda, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon, condrosarcoma, colangiocarcinoma, leucemia de células T periféricas, melanoma, etcétera (véase L. Deng, et al., Trends Mol. Med., 2010, 16,387; T. Shibata et al., Am. J. Pathol., 2011, 178(3), 1395; Gaal et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; Hayden et al., Cell Cycle, 2009; Balss et al., Acta Neuropathol., 2008).
La IDH1 no mutada cataliza la descarboxilación oxidativa del isocitrato para formar alfa-cetoglutarato, reduciendo de esta manera el NAD+(NADP+) a NADP (NADPH), en las reacciones que se presentan a continuación:
Isocitrato NAD+(NADP+) ^ a-cetoglutarato CO2 NADH (NADPH).
La isocitrato deshidrogenasa mutante pierde la función normal anterior, pero en vez de eso, cataliza una reducción dependiente de NAPH del a -cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato (2-HG). El nivel de concentración de 2-HG en las células normales es muy bajo. La producción de una alta concentración de 2-HG contribuye a la formación y desarrollo de cáncer (Dang, L et al., Nature 2009, 462: 739-44). Por ejemplo, una alta concentración de 2-HG fue detectada en pacientes con leucemia aguda con mutación de la IDH (S. Gross et al., J. Exp. Med., 2010, 207(2), 339). Una alta concentración de 2-HG está muy correlacionada con oncogenes. Por lo tanto, existe una urgente necesidad en este campo de desarrollar inhibidores de la IDH mutante.
El documento WO 2016/044781 A1 está dirigido a compuestos de quinolinona pirimidina y al uso de los compuestos como inhibidores de proteínas IDH mutantes con actividad neomórfica útil en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con tales proteínas IDH mutantes.
El documento US 2016/318915 A1 está dirigido a novedosos compuestos de 3-pirimidinil-4-il-oxazolidin-2-ona y al uso de tales compuestos en la inhibición de proteínas IDH mutantes que tienen una actividad neomórfica y en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con tales proteínas IDH mutantes.
El documento CN 103958506 A se refiere a un compuesto y al uso de tal compuesto en la inhibición de proteínas IDH mutantes que tienen actividad neomórfica. La invención se refiere además al uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con tales proteínas IDH mutantes que incluyen, pero no se limitan a, trastornos de proliferación celular, tales como cáncer.
El documento CN 105209460 A está dirigido a novedosos compuestos de 3-pirimidinil-4-il-oxazolidin-2-ona y al uso de tales compuestos en la inhibición de proteínas IDH mutantes que tienen una actividad neomórfica y en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con tales proteínas IDH mutantes.
El documento WO 2014/147586 A1 está dirigido a novedosos compuestos de 1-(2-(etilamino)pirimidin-4-il)pirrolidin-2-ona y al uso de tales compuestos en la inhibición de proteínas IDH mutantes que tienen una actividad neomórfica y en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con tales proteínas iDh mutantes que incluyen, pero no se limitan a, trastornos de proliferación celular, tales como cáncer.
Sumario de la Invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica que comprende el compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el uso del compuesto o la composición, para prevenir y tratar enfermedades relacionadas con mutación de IDH.
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, un estereoisómero, un racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
en la que R3 y R4 cada uno, independientemente, se selecciona de: H, D, un alquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
o R3 y R4 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un radical epoxialquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
R5 y R6 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
o R5 y R6 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
R7 y R8 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H, un radical halógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
Rg se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
R10 es un radical alquilo 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
o Rg y Rejunto con el átomo de carbono que los conecta, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
R11 se selecciona del grupo que consiste en un radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, en la que el grupo heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de entre N, O o S; y el término “sustituido” significa que tiene uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) sustituyentes que se seleccionan del Grupo A:
los sustituyentes del Grupo A se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de H, D, halógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, -C(O)NHRa';
en la que Ra' se selecciona del grupo que consiste en un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
R12 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H, D, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido, un anillo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido;
para R3-R12, el término “sustituido” significa que tiene uno o más sustituyentes que se seleccionan del Grupo B; los sustituyentes del Grupo B se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de H, D, halógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros, amino, nitro;
y, en los sustituyentes del Grupo A y el Grupo B, el término “sustituido” significa que tiene uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de D, halógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, -OH.
En otra realización preferida, R3 y R4 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida, R3 y R4 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un radical epoxialquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida, R3 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H, D, y un radical metilo. En otra realización preferida, R4 es un átomo de H, D o un radical metilo.
En otra realización preferida, R5 es un átomo de H o un radical metilo.
En otra realización preferida, R6 es un átomo de H, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida, R6 es un radical metilo, 1-hidroxietilo, haloetilo, isopropilo, fenilo o ciclopropilo.
En otra realización preferida, R5 y R6 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un radical cicloalquilo de 5 miembros sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida, Rg es un átomo de H o un radical metilo.
En otra realización preferida, R10 es un radical metilo.
En otra realización preferida, Rg y R10 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un radical cicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido o heterociclilo, de preferencia un radical cicloalquilo de 3 a 6 miembros, más preferiblemente un anillo de 3 miembros.
En otra realización preferida, R11 tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000004_0001
en la que el anillo A es un grupo heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos, y el anillo B es un grupo heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 4 heteroátomos, en la que el heteroátomo se selecciona de entre N, O y S;
Ra se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H, halógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 5 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, -C(O)NHRa',
Figure imgf000004_0002
en el que Ra' se selecciona del grupo que consiste en un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
Rb se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H, halógeno, un radical -CN, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
n tiene un valor de 0, 1, 2 o 3.
En otra realización preferida, el anillo A es un heteroarilo de seis miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos.
En otra realización preferida, el anillo B es un heterociclilo de cinco miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos. En otra realización preferida, R11 se selecciona del grupo que consiste en un radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida, R11 es un heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos.
En otra realización preferida, el heterociclilo de 5 a 6 miembros está insaturado.
En otra realización preferida, el heterociclilo de 5 a 6 miembros es un heterociclilo aromático.
En otra realización preferida, el radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido y el heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cada uno, independientemente, es monocíclico, bicíclico o tricíclico.
En otra realización preferida, R11 es un grupo
Figure imgf000005_0004
en el que, Ra y Rb son como los anteriormente definidos, y n tiene un valor de 1, 2 o 3.
En otra realización preferida, R11 se selecciona del grupo que consiste en un radical imidazolilo sustituido, fenilo sustituido, triazolilo sustituido, piridilo sustituido.
En otra realización preferida, R11 es un radical
Figure imgf000005_0001
en el que X es un átomo de N, y Ra, Rb y n, son como los anteriormente definidos.
En otra realización preferida, R11 es un radical
Figure imgf000005_0002
en el que Ra, Rb y n, son como los anteriormente definidos.
En otra realización preferida, R11 es un radical
Figure imgf000005_0003
en el que Ra, Rb y n, son como los anteriormente definidos.
En otra realización preferida, la expresión "sustituyentes del Grupo B", significa que tienen uno o más (por ejemplo, de 1 a 3) sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de H, halógeno, un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 miembros, amino, nitro. En otra realización preferida, el radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo, piridilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo u oxazolilo.
En otra realización preferida, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, un estereoisómero, un racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de preparación del compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención, que comprende los pasos de:
(i) en ausencia de un disolvente, el intermediario C e intermediario D se someten a una reacción de sustitución, calentando para obtener el compuesto I, y R3-R12 son como los anteriormente definidos, y X es un átomo de halógeno,
Figure imgf000013_0001
En otra realización preferida, antes de la etapa (i), el procedimiento comprende además la etapa (i-1): en un disolvente inerte, el intermediario A e intermediario B se someten a una reacción de sustitución en presencia de una sustancia básica, para formar el intermediario C,
Figure imgf000013_0002
en el que, R3-R6 y R12 son como los anteriormente definidos.
En otra realización preferida, el disolvente inerte se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, dioxano, DMF, acetonitrilo, DMSO, NMP, THF o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida, la sustancia básica incluye una base orgánica y una base inorgánica.
En otra realización preferida, la base orgánica se selecciona del grupo que consiste en TEA, DIPEA o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida, la base inorgánica se selecciona del grupo que consiste en hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, t-butóxido de potasio, t-butóxido de sodio, LiHMDS, LDA, butillitio, o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida, el compuesto de la Fórmula I es un compuesto de la Fórmula J
Figure imgf000013_0003
en el que R5-R11 son como los anteriormente definidos.
En otra realización preferida, en la etapa (i), el intermediario L e intermediario D se someten a una reacción de sustitución, al calentar en ausencia de un disolvente, para formar el compuesto de la Fórmula J:
Figure imgf000014_0001
en la que cada grupo es como los anteriormente definidos.
En otra realización preferida, antes de la etapa (i), el procedimiento comprende además las etapas:
(i-1a) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula Q con un agente deshidratante (de preferencia trifosgeno, anhídrido trifluoroacético, anhídrido acético) en un disolvente inerte, para formar el compuesto de la Fórmula P, y (i-1b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula P con un reductor N (de preferencia hidruro de litio y aluminio, deuteruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, borano, carbono en hidrógeno/paladio, carbono en deuterio/paladio,) en un disolvente inerte, para formar el compuesto de la Fórmula M, y
(i-1c) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula M con trifosgeno o carbonildiimidazol, en presencia de una sustancia básica en un disolvente inerte, para formar el compuesto de la Fórmula L;
Figure imgf000014_0002
En el cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso del compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, para la preparación de un medicamento para prevenir y tratar una enfermedad relacionada con la mutación de la enzima IDH.
La invención también se refiere a usos del compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación.
de un inhibidor direccionado a la enzima de IDH,
inhibición no terapéutica de la actividad de una enzima IDH mutante in vitro o
inhibición no terapéutica de la proliferación de células tumorales in vitro.
Otro aspecto de la invención es el compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de acuerdo con el segundo aspecto de la invención para su uso en la prevención y el tratamiento de una enfermedad relacionada con la mutación de IDH o en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la actividad o nivel de expresión de la enzima IDH mutante.
En otra realización preferida, la enfermedad es un tumor relacionado con una mutación de IDH.
En otra realización preferida, el tumor se selecciona del grupo que consiste en glioma, leucemia mieloide aguda, sarcoma, cáncer de próstata, melanoma, cáncer pulmonar no microcítico, condrosarcoma articular y colangioma. También se divulga en ka presente memoria un método para prevenir y/o tratar una enfermedad relacionada con la mutación de IDH en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de acuerdo con el segundo aspecto de la invención.
En otra realización divulgada, la enfermedad es un tumor relacionado con la mutación de IDH.
En otra realización divulgada, el tumor se selecciona del grupo que consiste en glioma, leucemia mieloide aguda, sarcoma, cáncer de próstata, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, condrosarcoma articular y colangioma.
Deberá entenderse que, en la presente invención, cualquiera de las características técnicas específicamente descritas anteriormente y en lo sucesivo (tal como en los Ejemplos), se pueden combinar unas con otras.
Descripción Detallada de la Invención
A través de una extensa e intensiva investigación prolongada, los inventores han hecho descubrimientos inesperados, por primera vez, sobre los cuales la presente invención se ha completado.
Términos
A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tendrán el mismo significado comúnmente entendido por los expertos en la técnica a la cual pertenece la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente memoria, cuando se emplea con referencia a un valor particular mencionado, el término "aproximadamente" significa que el valor puede variar en no más del 1 % del valor mencionado. Por ejemplo, tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "aproximadamente 100" incluye todos los valores entre 99 y 101 (por ejemplo, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, etcétera).
Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos "contiene" o "incluye (comprende)" pueden ser abiertos, semicerrados y cerrados. En otras palabras, los términos también incluyen las expresiones "que consiste esencialmente de" o "que consiste en".
Definiciones
La definición de los términos químicos estándar se puede encontrar en referencias (incluyendo Carey y Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4A. ED." Vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York). A menos que se indique de otra manera, en la presente descripción se utilizan los procedimientos convencionales dentro de los ámbitos de la técnica, tales como la espectrometría de masas, RMN, IR y espectroscopía UV/VIS, y procedimientos farmacológicos. A menos que se definan de manera específica, los términos empleados en la presente memoria en relación con la química analítica, química de síntesis orgánica, y farmacia y química farmacéutica, son conocidos en este campo. Se pueden emplear las técnicas estándar en síntesis química, análisis químico, preparación farmacéutica, preparación y administración, así como tratamiento en pacientes. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo y purificar mediante el uso de las instrucciones del fabricante para paquetes de reactivos, o por procedimientos conocidos en este campo o como se describen en la presente invención. Las técnicas anteriores y los procedimientos por lo general se pueden llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos convencionales conocidos en este campo, y también de acuerdo con la descripción en varios resúmenes y referencias más específicas citadas y descritas en la presente descripción. En la presente memoria descriptiva, el grupo y sus sustituyentes pueden ser seleccionados por las personas con experiencia en la técnica para probar porciones estructurales y compuestos estables.
Cuando se describe un sustituyente mediante una fórmula química convencional escrita de izquierda a derecha, el sustituyente también incluye un equivalente químico obtenido cuando la fórmula estructural se escribe de derecha a izquierda. Por ejemplo, -CH2O- es equivalente a -OCH2-.
Los encabezados de las secciones utilizados en la presente memoria son únicamente para propósitos de organizar los artículos y no se deben considerar como limitantes de la materia objeto.
Ciertos grupos químicos definidos en la presente memoria son precedidos por un símbolo simplificado, para indicar el número total de átomos de carbono presentes en el grupo. Por ejemplo, la expresión "alquilo C1-C6" se refiere a un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en total, tal como se define más adelante. El número total de átomos de carbono en el símbolo simplificado, no incluye carbonos que pudieran estar presentes en los sustituyentes del mencionado grupo.
Además de lo anterior, cuando se utilizan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones de la presente Solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados a continuación, a menos que se indique específicamente de otra manera.
En la presente Solicitud, el término "halógeno", significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "hidroxi", se refiere a un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo", significa un grupo alquilo tal como el anteriormente definido, que está sustituido con un radical hidroxi (-OH).
El término "carbonilo", significa un grupo -C(=O)-.
El término "nitro", significa -NO2.
El término "ciano", significa -CN.
El término "amino", significa -NH2.
El término "amino sustituido", significa un radical amino sustituido con uno o dos radicales alquilo, alquilcarbonilo, aralquilo, heteroaralquilo, tal como se definen a continuación, por ejemplo, monoalquilamino, dialquilamino, alquilamido, aralquilamino, heteroarilalquilamino.
El término "carboxilo", significa -COOH.
En la presente Solicitud, como grupo o parte de otro grupo (por ejemplo, en un grupo tal como un grupo alquilo sustituido con halógeno), el término "alquilo", significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada completamente saturado, el cual consiste solamente de átomos de carbono y átomos de hidrógeno, y por ejemplo tiene de 1 a 12 (de preferencia de 1 a 8, más preferiblemente de 1 a 6) átomos de carbono, y está enlazado con el resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, incluyendo (pero no limitándose a) radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, octilo, nonilo y decilo. Para la presente invención, el término "alquilo" se refiere a un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
En la presente Solicitud, como grupo o parte de otro grupo, el término "alquenilo", significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono y de hidrógeno, que contiene por lo menos un doble enlace, que tiene por ejemplo de 2 a 14 (de preferencia de 2 a 10, y más preferiblemente de 2 a 6) átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, tal como (pero no limitándose a) radicales vinilo, propenilo, alilo, but-1-enilo, but-2-enilo, pent-1-enilo, pent-1,4-dienilo, y similares.
En la presente Solicitud, como grupo o parte de otro grupo, el término "grupo hidrocarburo cíclico", significa un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico estable, no aromático, constituido solamente por átomos de carbono y átomos de hidrógeno, los cuales pueden incluir un sistema de anillos fusionados, un sistema de anillos puenteados o un sistema de anillos espiro, y que tiene de 3 a 15 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, y está saturado o insaturado y puede estar unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono adecuado, por un enlace simple. A menos que se indique específicamente de otra manera en la presente descripción, un átomo de carbono en un grupo hidrocarburo cíclico, opcionalmente puede estar oxidado. Algunos ejemplos de grupos hidrocarburo cíclico incluyen (pero no se limitan a) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1 H-indenilo, 2,3-indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftilo, 8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-6-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidro-benzociclooctenilo, fluorenilo, biciclo[2.2.1]heptilo, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octenilo, biciclo[3.2.1]octenilo, adamantilo, octahidro-4,7-metilen-1H-indenilo y octahidro-2,5-metilenciclopentadienilo, y similares.
En la presente Solicitud, como grupo o como parte de otro grupo, el término "heterociclilo", significa un grupo cíclico de 3 a 20 miembros no aromático, estable, que consiste en 2 a 14 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste en nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente de otra manera en la presente descripción, un heterociclilo puede ser un sistema monocíclico, bicíclico, tricíclico, o más, el cual puede incluir un sistema de anillos fusionados, un sistema de anillos puenteados o un sistema de anillos espiro. En el heterociclilo, el átomo de nitrógeno, carbono o azufre puede opcionalmente estar oxidado y el átomo de nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado. El heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado. El heterociclilo puede estar enlazado al resto de la molécula mediante un átomo de carbono o mediante un heteroátomo, mediante un enlace simple. En el heterociclilo que contiene un anillo fusionado, uno o más de los anillos pueden ser grupos arilo o heteroarilo, tal como se definirán más adelante, siempre y cuando el punto de conexión al resto de la molécula sea un átomo del anillo no aromático. Para la presente invención, el grupo heterociclilo de preferencia es un grupo de 4 a 11 miembros estable, no aromático, monocíclico, bicíclico, puenteado o espiro, que contiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, más preferiblemente un grupo de 4 a 8 miembros no aromático, estable, monocíclico, bicíclico, puenteado o espiro, que contiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Algunos ejemplos de heterociclilo incluyen (pero no se limitan a) pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 2,7-diaza-espiro[3.5]nonan-7-ilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptan-6-ilo, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, azaciclobutanilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrofuranilo, oxazinilo, dioxolanilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, quinoxalinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, indolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, ftalimido, y similares.
En la presente Solicitud, como grupo o como parte de otro grupo, el término "arilo", significa un sistema de anillos hidrocarburo conjugados, que tienen de 6 a 18 átomos de carbono (de preferencia, de 6 a 10 átomos de carbono). Para la presente invención, un arilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico, o más, y también puede estar fusionado con un cicloalquilo o heterociclilo, tal como se definieron anteriormente, siempre y cuando el arilo esté conectado al resto de la molécula mediante átomos en el anillo aromático por un enlace simple. Algunos ejemplos de radicales arilo incluyen (pero no se limitan a) fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrilo, fluorenilo, 2,3-dihidro-IH-isoindolilo, 2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ceto-7-ilo, y similares.
En la presente Solicitud, el término "arilalquilo" se refiere a un radical alquilo como el anteriormente definido, sustituido con un grupo arilo, como el anteriormente definido.
En la presente Solicitud, como grupo o parte de otro grupo, el término "heteroarilo", significa un sistema de anillos conjugados de 5 a 16 miembros que tiene de 1 a 15 átomos de carbono (de preferencia de 1 a 10 átomos de carbono) y de 1 a 6 heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el anillo. A menos que se indique específicamente de otra manera, en la presente descripción un grupo heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico, o más, y también puede estar fusionado con un grupo cicloalquilo o heterociclilo tal como los anteriormente definidos, siempre y cuando el heteroarilo esté conectado al resto de la molécula a través de un átomo en el anillo aromático mediante un enlace simple. En el grupo heteroarilo, el átomo de nitrógeno, carbono o azufre opcionalmente puede estar oxidado, y el átomo de nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado. Para la presente invención, el grupo heteroarilo de preferencia es un grupo aromático de 5 a 12 miembros estable, que contiene de 1 a 5 heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, más preferiblemente un grupo aromático de 5 a 10 miembros estable, que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un grupo aromático de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo incluyen (pero no se limitan a) tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, indolilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, isoindazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, diaza-naftilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, pteridilo, carbazolilo, carbolinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenazinilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, oxtriazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, feniltio, indolizinilo, o-fenantrolinilo, isoxazolilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tienilo, naftopiridilo, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[1,2-b]piridazina, imidazo[1,2-a]pirazina, y similares.
En la presente Solicitud, el término "heteroarilalquilo" se refiere a un radical alquilo, como el anteriormente definido, sustituido con un heteroarilo como el anteriormente definido.
En la presente Solicitud, el término "opcional" u "opcionalmente", significa que el evento o condición que se describe después podría o no ocurrir, y la descripción incluye tanto la ocurrencia como la no ocurrencia del evento o condición. Por ejemplo, la expresión "arilo opcionalmente sustituido" significa que el grupo arilo está sustituido o no sustituido, y la descripción incluye tanto un grupo arilo sustituido como el grupo arilo no sustituido. Los sustituyentes "opcionalmente" descritos en las reivindicaciones y descripción de la presente invención, se seleccionan del grupo que consiste en radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, hidrocarburo heterocíclico opcionalmente sustituido.
Los términos "porción", "porción estructural", "porción química", "grupo" y "grupo químico" y "radical", tal como se utilizan en la presente memoria, se refieren a un fragmento particular o grupo funcional o radical, en una molécula. Una porción química generalmente se considera una entidad química que está incrustada en o unida a, una molécula.
El término "estereoisómero" se refiere a un compuesto que está constituido por los mismos átomos, enlazados por los mismos enlaces, pero que tienen diferente estructura tridimensional. La invención abarcará varios estereoisómeros y mezclas de los mismos.
Cuando el compuesto de la presente invención contiene un doble enlace olefínico, los compuestos de la presente invención incluirán los isómeros geométricos E- y Z-, a menos que se indique de otra manera.
El término "tautómero" se refiere a un isómero formado por la transferencia de un protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. Todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención, también caerán dentro de los alcances de la misma.
Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la invención, pueden contener uno o más átomos de carbono quirales, formando de esta manera enantiómeros, diastereoisómeros, y otras formas estereoisoméricas. Cada átomo de carbono quiral se puede definir como (R)- o (S)-, con base en la estereoquímica. La presente invención pretende abarcar todos los posibles isómeros, así como las formas racémicas y ópticamente puras de los mismos. Los racematos, diastereoisómeros o enantiómeros, se pueden emplear como materias primas o intermediarios para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los isómeros ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintonas quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver mediante el uso de técnicas convencionales, tales como por cristalización y cromatografía quiral.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de isómeros individuales, incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado, o la resolución del racemato (o forma racémica de una sal o derivado), mediante el uso, por ejemplo, de una técnica de Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento Quiral, por ejemplo, véase Gerald Gübitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004; A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem. 3:341-63, 2010; Fumiss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128.
En la presente Solicitud, el término "sal farmacéuticamente aceptable", incluye sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y sales de adición básica farmacéuticamente aceptables.
La expresión "sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal formada con un ácido inorgánico o un ácido orgánico, que retiene la biodisponibilidad de la base libre, sin otros efectos secundarios. Las sales de ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, y similares; las sales de ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, formiato, acetato, 2 ,2-dicloroacetato, trifluoroacetato, propionato, hexanoato, octoato, decanoato, undecilenato, glicolato, gluconato, lactato, sebacato, adipato, glutarato, malonatos, oxalatos, maleatos, succinatos, fumaratos, tartratos, citratos, palmitatos, estearatos, oleatos , cinamato, laurato, malato, glutamato, piroglutamato, aspartato, benzoato, metansulfonato, besilato, p-toluensulfonato, alginato, ascorbato, salicilato, 4-aminosalicilato, disulfonato de naftaleno, y similares. Estas sales se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica.
La expresión "sal de adición básica farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal formada con una base inorgánica o una base orgánica capaz de mantener la biodisponibilidad del ácido libre, sin otros efectos secundarios. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, sales de potasio, sales de litio, sales de amonio, sales de calcio, sales de magnesio, sales de fierro, sales de zinc, sales de cobre, sales de manganeso, sales de aluminio, y similares. Las sales inorgánicas preferidas son sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes sales: aminas primarias, aminas secundarias y aminas terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas naturalmente sustituidas, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básico, por ejemplo amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dimetiletanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, biciclo hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucosamina, teobromina, purina, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resina poliamina, y similares. Las bases orgánicas preferidas incluyen la isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. Estas sales se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica.
En la presente Solicitud, el término "composición farmacéutica", se refiere a la preparación de un compuesto de la presente invención y un medio generalmente aceptado en la técnica, para la distribución de un compuesto bioactivo a un mamífero (tal como un ser humano). El medio incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable. El propósito de la composición farmacéutica es promover la administración del organismo, facilitando de este modo la absorción del ingrediente activo y ejerciendo de esta manera la actividad biológica.
El término "farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una sustancia (tal como un vehículo o diluyente) que no afecta la actividad biológica o propiedades del compuesto de la presente invención, y que relativamente no es tóxica; es decir, la sustancia se puede administrar a un individuo sin causar ninguna reacción biológica indeseable o interactuar con cualquiera de los componentes contenidos en la composición de una manera indeseable.
En la presente Solicitud, la expresión "excipientes farmacéuticamente aceptables" incluye, pero no se limita a, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, agente deslizante, edulcorante, diluyente, conservador, colorantes, agentes saborizantes, tensoactivos, humectantes, dispersantes, suspensores, agentes estabilizantes, isotónicos, disolventes o emulsificantes, aprobados por las autoridades gubernamentales relevantes, para su uso aceptable en seres humanos o animales domésticos.
El término "tumor" en la presente invención incluye, pero no se limita a, glioma, sarcoma, melanoma, condroma articular, colangiocarcinoma, leucemia, tumor estromal gastrointestinal, linfoma histiocítico, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer pulmonar microcítico, cáncer pancreático, carcinoma pulmonar de células escamosas, adenocarcinoma pulmonar, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de piel, carcinoma de células epiteliales, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer intestinal, cáncer nasofaríngeo, cáncer de cerebro, cáncer de hueso, cáncer de esófago, tumor de melanina, cáncer de riñón, cáncer oral, y similares.
Los términos "preventivo", "que previene" y "previene", tal como se utilizan en la presente memoria, se refieren a reducir la posibilidad de la ocurrencia o deterioro de una enfermedad o trastorno, en un paciente.
El término "tratamiento" y otros sinónimos similares, tal como se utilizan en la presente memoria, incluyen los siguientes significados:
(i) prevenir la ocurrencia de una enfermedad o trastorno en un mamífero, particularmente cuando tal mamífero es susceptible a la enfermedad o trastorno, pero que no ha sido diagnosticado que padece dicha enfermedad o trastorno;
(ii) inhibir una enfermedad o trastorno; es decir, frenar su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o trastorno; es decir, causar que el estado de enfermedad o del trastorno aminore; o
(iv) aliviar los síntomas causados por la enfermedad o trastorno.
Las expresiones "cantidad efectiva", "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad farmacéuticamente efectiva", tal como se utilizan en la presente memoria, se refieren a una cantidad de por lo menos un agente o compuesto, después de su administración, que es suficiente para aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratada(o), en algún grado. El resultado puede ser una reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas, o cualquier otro cambio deseado en el sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para tratamiento, es una cantidad de la composición que comprende el compuesto descrito en la presente memoria, que es necesaria para proporcionar un efecto de alivio de la condición o trastorno clínicamente significativo. Una cantidad efectiva adecuada para cualquier caso individual se puede determinar mediante el uso de técnicas tales como las pruebas de escalamiento de dosis.
Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos "administración", "administrado", "que se administra", y similares, se refieren a un procedimiento capaz de distribuir un compuesto o composición en un sitio deseado, para su acción biológica. Estos procedimientos, incluyen, pero no se limitan a, la vía oral, vía duodenal, inyección parenteral (incluyendo inyección intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial, o infusión), administración tópica y administración rectal. Las técnicas de administración de los compuestos y procedimientos descritos en la presente son bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, aquéllos descritos en Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa. En una realización preferida, los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria, se administran por vía oral.
Tal como se utilizan en la presente memoria, las expresiones "combinación farmacéutica", "combinación de fármacos", "medicamentos combinados", "aplicación de otros tratamientos", "administración de otros agentes terapéuticos", y similares, se refieren a un tratamiento farmacéutico obtenido al mezclar o combinar más de un ingrediente activo, incluyendo tanto combinaciones fijas como combinaciones no fijas de ingredientes activos. El término "combinación fija" se refiere a la administración simultánea de por lo menos un compuesto descrito en la presente memoria, y por lo menos un agente sinérgico a un paciente, en forma de una sola entidad o forma farmacéutica. El término "combinación no fija" se refiere a la administración simultánea, combinada o secuencial, a intervalos variables, de por lo menos uno de los compuestos descritos en la presente memoria, y por lo menos un agente sinérgico, al paciente, en forma de entidades o formas farmacéuticas separadas. Esto también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
Los expertos en la técnica también deberán entender que, en los procedimientos que se describen a continuación, los grupos funcionales del compuesto intermediario podrían necesitar protección por un grupo protector adecuado. Tales grupos funcionales incluyen los grupos hidroxilo, amino, tiol, y ácido carboxílico. Los grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen grupos trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para radicales amino, guanilo y guanidilo, incluyen grupos t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares. Los grupos protectores de tiol adecuados incluyen grupos -C(O)-R" (en los que R" es un radical alquilo, arilo o aralquilo), p-metoxibencilo, tritilo, y similares. Los grupos protectores de carboxi adecuados incluyen ésteres de alquilo, arilo o aralquilo.
Se pueden introducir y remover grupos protectores de acuerdo con las técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica y como se describe en la memoria. El uso de grupos protectores se describe de manera detallada en Greene, T. W. and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, (1999), 4th Ed., Wiley. El grupo protector también puede ser una resina polimérica.
Compuesto de la fórmula i
En la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, un estereoisómero, un racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en la que,
R3 y R4 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H, D, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
o R3 y R4 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un grupo epoxialquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
R5 y R6 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
o R5 y R6 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
R7 y R8 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H, halógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
Rg se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
R10 es un radical alquilo 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
o Rg y R-iojunto con el átomo de carbono que los conecta, forman un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
R11 se selecciona del grupo que consiste en un radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, en el que el heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de entre N, O o S; y el término “sustituido” significa que tiene uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) sustituyentes que se seleccionan del Grupo A:
los sustituyentes del Grupo A se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de H, D, halógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, -C(O)NHRa', en el que Ra' se selecciona del grupo que consiste en un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
para R3-R12, el término “sustituido” significa que tiene uno o más (por ejemplo, 1 , 2 , 3 o 4) sustituyentes que se seleccionan del Grupo B;
los sustituyentes del Grupo B se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de H, D, halógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido, hidrocarburo cíclico de 3 a 8 miembros, amino, nitro;
y, en los sustituyentes del Grupo A y el Grupo B, el término "sustituido” significa que tienen uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de D, halógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, -OH.
En otra realización preferida, R3 y R4 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida, R3 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H, D, y un radical metilo. En otra realización preferida, R4 es un átomo de H, D o un radical metilo.
En otra realización preferida, R5 es un átomo de H o un radical metilo.
En otra realización preferida, R6 es un átomo de H, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida, R6 es un radical metilo, 1 -hidroxietilo, haloetilo, isopropilo, fenilo o ciclopropilo.
En otra realización preferida, R5 y R6 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un radical cicloalquilo de 5 miembros sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida, Rg es un átomo de H o un radical metilo.
En otra realización preferida, R10 es un radical metilo.
En otra realización preferida, Rg y R10 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclilo, de preferencia cicloalquilo de 3 a 6 miembros, más preferiblemente un anillo de 3 miembros.
En otra realización preferida, R11 tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000021_0001
en la que el anillo A es un heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos,
el anillo B es un heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos, en la que los heteroátomos se seleccionan de entre N, O y S;
Ra se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H, halógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 5 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, -C(O)NHRa',
Figure imgf000021_0002
en el que Ra' se selecciona del grupo que consiste en un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido;
Rb se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H, halógeno, un radical -CN, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido; n tiene un valor de 0, 1, 2 o 3.
En otra realización preferida, el anillo A es un grupo heteroarilo de seis miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos.
En otra realización preferida, el anillo B es un grupo heterociclilo de cinco miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos.
En otra realización preferida, R11 se selecciona del grupo que consiste en un radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida, R11 es un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos.
En otra realización preferida, el grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros está insaturado.
En otra realización preferida, el grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros es un grupo heterociclilo aromático.
En otra realización preferida, el grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido y el grupo heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cada uno, independientemente, es monocíclico, bicíclico o tricíclico.
En otra realización preferida, R11 es un grupo
Figure imgf000022_0004
en el que Ra y Rb son como los anteriormente definidos, y n tiene un valor de 1, 2 o 3.
En otra realización preferida, R11 se selecciona del grupo que consiste en un radical imidazolilo sustituido, fenilo sustituido, triazolilo sustituido, piridilo sustituido.
En otra realización preferida, R11 es un grupo
Figure imgf000022_0001
en el que X es un átomo de N, y Ra, Rb y n, son como los anteriormente definidos.
En otra realización preferida, R11 es un grupo
Figure imgf000022_0002
en el que Ra, Rb y n, son como los anteriormente definidos.
En otra realización preferida, R11 es un grupo
Figure imgf000022_0003
en el que Ra, Rb y n, son como los anteriormente definidos.
En otra realización preferida, los sustituyentes del Grupo B significa que tienen uno o más (por ejemplo, 1-3) sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de H, halógeno, un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidrocarburo cíclico de 3 a 8 miembros, amino, nitro.
En otra realización preferida, el grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo u oxazolilo.
Preparación de los compuestos de la fórmula i
Los siguientes esquemas de reacción ejemplifican un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula I, un estereoisómero o mezcla o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada grupo es como los anteriormente descritos en la sección de realizaciones del compuesto de la Fórmula I. Deberá entenderse que en los siguientes esquemas de reacción, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables de la fórmula, sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Deberá entenderse también que los expertos en la técnica de química orgánica pueden preparar otras fórmulas generales, tales como la Fórmula General (Ia), (Ia-1), (Ia2), (Ia-3), (Ia-4), (Ib), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3), (Ib-4) y otros compuestos de la Fórmula I específicamente divulgados en la presente memoria, por los procedimientos divulgados en la presente memoria (modificando parámetros de síntesis, según sea necesario, aplicando materias primas adecuadamente sustituidas y utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica) o por procedimientos conocidos.
En la presente invención se proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de la presente invención, que comprende los pasos de:
(i) en ausencia de un disolvente, el intermediario C e intermediario D se someten a una reacción de sustitución, mediante un calentamiento, para obtener el compuesto I, y R3-R12 son como los anteriormente definidos, y X es un átomo de halógeno,
Figure imgf000023_0001
En otra realización preferida, antes de la etapa (i), el procedimiento comprende además la etapa (i-1): en un disolvente inerte, el intermediario A e intermediario B se someten a una reacción de sustitución en presencia de una sustancia básica, para formar el intermediario C,
Figure imgf000023_0002
en el que R3-R12 son como los anteriormente definidos.
En otra realización preferida, el disolvente inerte se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, dioxano, DMF, acetonitrilo, DMSO, NMP, THF, o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida, la sustancia básica incluye una base orgánica y una base inorgánica.
En otra realización preferida, la base orgánica se selecciona del grupo que consiste en TEA, DIPEA, o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida, la base inorgánica se selecciona del grupo que consiste en hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, t-butóxido de potasio, t-butóxido de sodio, LiHMDS, LDA, butillitio, o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida, el compuesto de la Fórmula I es un compuesto de la Fórmula J
Figure imgf000023_0003
en la que R5 a R11 son como los anteriormente definidos.
En otra realización preferida, en la etapa (i), el intermediario L se hace reaccionar con el intermediario D, para formar el compuesto de la Fórmula J:
Figure imgf000024_0001
en la que cada grupo es como los anteriormente definidos.
En otra realización preferida, antes de la etapa (i), el procedimiento comprende además las etapas:
(i-1a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula Q con un agente deshidratante (de preferencia trifosgeno, anhídrido trifluoroacético, anhídrido acético) en un disolvente inerte, para formar el compuesto de la Fórmula P, y (i-1b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula P con un reductor N (de preferencia hidruro de litio y aluminio, deuteruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, borano, carbono en hidrógeno/paladio, carbono en deuterio/paladio) en un disolvente inerte, para formar el compuesto de la Fórmula M, y
(i-1c) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula M con trifosgeno o carbonildiimidazol, en presencia de una sustancia básica en un disolvente inerte, para formar el compuesto de la Fórmula L;
Figure imgf000024_0002
Las principales ventajas de la invención son:
1. se proporciona un compuesto de la Fórmula I,
2. se proporciona una composición farmacéutica que tiene una estructura novedosa para la prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con mutaciones en la enzima IDH,
3. se proporciona un procedimiento simple y eficiente para preparar un compuesto de la Fórmula I.
La presente invención se ilustrará adicionalmente a continuación, con referencia a ejemplos específicos. Deberá entenderse que estos ejemplos únicamente son para ilustrar la invención, pero no son limitantes de los alcances de la misma. Los procedimientos experimentales sin condiciones específicas descritas en los siguientes Ejemplos, generalmente se llevan a cabo bajo condiciones convencionales, o de acuerdo con las instrucciones del fabricante. A menos que se indique de otra manera, las partes y porcentajes se calculan en peso.
En cada ejemplo:
Instrumento para CLEM: Bomba Agilent 1100 con Detector UV: Agilent 1100 DAD
Espectrómetro de Masas API 3000
Cromatografía en Columna: Columna C18 Sunfire de Waters, 4,6 * 50 mm, 5 pm
Fase móvil: A-acetonitrilo; B-H2O (FA al 0,1 %)
Síntesis del intermediario A1: 4-(1-aminoetil)-2-cloro-N-ciclopentilbenzamida
Figure imgf000025_0001
Etapa 1: síntesis de 2-cloro-4-(hidroximetil)benzoato de metilo (A1-2)
Bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se agregaron secuencialmente el compuesto A1-1 (1,00 g, 4,67 mmol) y 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, a un matraz de una sola boca de 50 ml, y se añadieron 10 ml de tetrahidrofurano-borano (9,34 ml, 9,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadieron 5 ml de agua, lentamente, para detener la reacción, y la mezcla de reacción se sometió a extracción con EtOAc (3 * 20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y, después de concentrar, se purificó a través de una columna de gel de sílice, para obtener el compuesto oleaginoso incoloro (A1-2) (756 mg, rendimiento: 81,0 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 87,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
Etapa 2: síntesis del ácido 2-cloro-4-(hidrox¡met¡l)benzo¡co (A1-3)
El compuesto A1-2 (400 mg, 2,0 mmol) e hidróxido de sodio (240 mg, 6 mmol) y 10 ml de metanol, se agregaron sucesivamente a un matraz de una sola boca de 25 ml, y se calentó a 80 °C durante 3 horas. Después de que la reacción concluyó, el disolvente se evaporó y se añadieron 30 ml de HCl 2N, y se utilizó acetato de etilo (30 ml * 2) para la extracción, y las fases orgánicas se combinaron. El combinado obtenido se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida, para obtener un sólido de color amarillo pálido (A1-3) (350 mg, rendimiento: 94,1 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 87,76 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,53 (brs, 1H), 5,44 (brs, 1H), 4,55 (s, 2H).
Etapa 3: síntesis de 2-cloro-N-ciclopent¡l-4-(h¡drox¡met¡l)benzam¡da (A1-4)
El compuesto A1-3 (350 mg, 1,88 mmol), ciclopentilamina (80 mg, 1,88 mmol), HATU (859 mg, 2,26 mmol), trietilamina (380 mg, 3,76 mmol) y 10 ml de N,N-dimetilformamida, se agregaron secuencialmente a un matraz de una sola boca de 50 ml seco y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que la reacción concluyó, la mezcla se agregó a 10 ml de agua y se sometió a extracción con acetato de etilo (30 ml * 2), las fases orgánicas se combinaron, y el combinado obtenido se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna, para obtener un producto oleaginoso de color amarillo (A1-4) (390 mg, rendimiento: 82,0 %).
CLEM: m/z 254,3 [M+H]+; TR = 1,1 min.
Etapa 4: síntesis de 2-cloro-N-ciclopent¡l-4-formaldehído-benzam¡da (A1-5)
El compuesto (A1-4) (390 mg, 1,54 mmol) y 10 ml de diclorometano y reactivo de Dess-Martin (784 mg, 1,85 mmol), se agregaron de manera secuencial a un matraz seco de una sola boca de 50 ml, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se filtró para remover los sólidos resultantes. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna, para obtener un sólido de color amarillo claro (A1-5) (300 mg, rendimiento: 77,7 %).
CLEM: m/z 252,2 [M+H]+; TR = 1,0 min.
Etapa 5: síntesis de (R.E)-4-((tert-but¡lsulfonim¡da)met¡l)-2-cloro-N-c¡clopent¡l-benzam¡da (A1-6)
El compuesto A1-5 (300 mg, 1,2 mmol), (R)-tert-butilsulfenamida (145 mg, 1,2 mmol), carbonato de cesio (780 mg, 2,4 mmol) y 15 ml de 1,2-dicloroetano, se agregaron secuencialmente a un matraz de tres bocas de 50 ml seco, y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante cuatro horas. Después de que la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadieron 5 ml de agua, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna, para obtener un sólido de color blanco (A1-6) (339 mg, rendimiento: 80,0 %).
CLEM: m/z 355,2 [M+H]+; TR = 1,5 min.
Etapa 6: síntesis de 2-cloro-N-c¡clopent¡l-4-(1-((R)-1.1-d¡met¡let¡lsulfonam¡da)et¡l)benzam¡da (A1-7)
Bajo una atmósfera de n¡trógeno seco. el compuesto A1-6 (339 mg. 0.95 mmol) y 5 ml de tetrah¡drofurano anh¡dro, se agregaron secuenc¡almente a un matraz de tres bocas de 20 ml. se enfr¡ó a -70 °C en un baño de acetona con h¡elo seco. y se agregó por goteo met¡ll¡t¡o (0.7 ml. 1.14 mmol). Después de reacc¡onar la mezcla a baja temperatura durante 1 hora. la reacc¡ón fue deten¡da con 5 ml de una soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o y se somet¡ó a extracc¡ón con acetato de et¡lo (30 ml * 2). y las fases orgán¡cas se comb¡naron. el comb¡nado se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có por cromatografía en columna. para obtener el producto oleag¡noso de color amar¡llo A1-7 (246 mg. rend¡m¡ento: 69.9 %).
CLEM: m/z 370.2 [M+H]+; TR = 1.7 m¡n.
Etapa 7: síntes¡s de 4-(1-am¡noet¡l)-2-cloro-N-c¡clopent¡lbenzam¡da (¡ntermed¡ar¡o A1)
El compuesto A1-7 (246 mg. 0.66 mmol) y 5 ml de metanol y 2 ml de ác¡do clorhídr¡co concentrado. se agregaron sucesivamente a un matraz de 50 ml de una sola boca. y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Después de una concentrac¡ón. se añad¡eron 15 ml de d¡clorometano y 10 ml de una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 2N. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. para obtener un líqu¡do de color amar¡llo claro (130 mg. rend¡m¡ento: 74.2 %).
CLEM: m/z 267.3 [M+H]+; TR = 0.3 m¡n.
Síntes¡s del ¡ntermed¡ar¡o A2: (S)-1-(1-(4-clorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡lam¡na
Figure imgf000026_0001
Etapa 1: síntes¡s de 1-(4-clorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-formaldehído (A2-1)
Se agregaron secuenc¡almente 1H-¡m¡dazol-4-formaldehído (5.0 g. 52.03 mmol. 1.0 eq). 1-cloro-4-yodobenceno (18.6 g. 78.05 mmol. 1.5 eq). carbonato de ces¡o (34.0 g. 104.06 mmol. 2.0 eq). yoduro cuproso (500 mg. 2.60 mmol. 0.05 eq). trans-(1R.2R)-N.N'-d¡met¡l-1.2-c¡clohexanod¡am¡na (1.5 g. 10.04 mmol. 0.2 eq) y N.N-d¡met¡lformam¡da (100 ml) a un matraz de tres bocas de 250 ml seco. a temperatura amb¡ente. el a¡re del s¡stema fue reemplazado por n¡trógeno tres veces. y la mezcla se ag¡tó a 110 °C durante 18 horas bajo una atmósfera de n¡trógeno. Después de que la reacc¡ón concluyó. la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C. se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (500 ml) y se ut¡l¡zó acetato de et¡lo (1200 ml) para la extracc¡ón; la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. para obtener un producto crudo. El producto crudo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo = 2:1). para obtener el producto 1-(4-clorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-formaldehído (6.0 g. sól¡do de color amar¡llo). rend¡m¡ento del 56 %.
CLEM: m/z 207.2 [M+H]+; TR = 1.327 m¡n.
Etapa 2: síntes¡s del ¡ntermed¡ar¡o: (S)-N-((1-(4-clorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)met¡len)-2-met¡lpropan-2-sulfenam¡da (A2-2)
Se agregaron de manera secuenc¡al el ¡ntermed¡ar¡o (A1-2) (1.0 g. 4.83 mmol. 1.0 eq). (S)-(+)-tert-but¡lsulf¡nam¡da (880.0 mg. 7.26 mmol. 1.5 eq). carbonato de ces¡o (3.67 g. 9.66 mmol. 3.0 eq) y 1.2-d¡cloroetano (30 ml). a un matraz de 100 ml seco de una boca. a temperatura amb¡ente. y la mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 18 horas bajo una atmósfera de n¡trógeno. Después de que la reacc¡ón concluyó. la soluc¡ón de reacc¡ón se enfr¡ó hasta los 0 °C. y se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (200 ml). y la mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a extracc¡ón con d¡clorometano (300 ml). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. para obtener un producto crudo. El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo = 2:1). para obtener el producto (R.Z)-N-((1-(4-clorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l) met¡len)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (1.20 g. sól¡do de color amar¡llo). rend¡m¡ento del 81 %.
CLEM: m/z 310.1 [M-43]+; TR = 1.61 m¡n.
1H-RMN (DMSO-de. 400 MHz): 88.55 (s. 1H). 8.48 (s. 1H). 8.40 (s. 1H). 7.80 (d. J = 8.8 Hz. 2H). 7.63 (d. J = 8.8 Hz.
2H). 1.17 (s. 9H).
Etapa 3: síntesis de (S)-N-((S)-1-(1-(4-clorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (A2-3)
Se agregaron el ¡ntermed¡ar¡o (A1-3) (1,20 g, 3,29 mmol, 1,0 eq) y d¡clorometano (50 ml) a un matraz de tres bocas de 250 ml seco, a temperatura amb¡ente, y el a¡re del s¡stema fue reemplazado por n¡trógeno tres veces, y la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta los -78 °C en un baño de acetona con h¡elo seco, y se agregó lentamente bromuro de met¡lmagnes¡o (1,4M, 11 ml, 16,45 mmol, 5,0 eq), y la mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 1,5 horas. Después de haber conclu¡do la reacc¡ón, se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (100 ml), y la mezcla obten¡da se somet¡ó a extracc¡ón con d¡clorometano (200 ml). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o, se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el producto crudo (S)-N-((S)-1-(1-(4-clorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (1,5 g, líqu¡do oleoso de color amar¡llo), rend¡m¡ento del 100 %.
CLEM: m/z 326,2 [M-43]+; TR = 1,10 m¡n.
Etapa 4: síntes¡s de (S)-1-(1-(4-clorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡lam¡na (¡ntermed¡ar¡o A2)
Se agregaron de manera secuenc¡al el ¡ntermed¡ar¡o (A1-4) (15 g, 4,6 mmol, 1,0 eq), metanol (10 ml) y ác¡do clorhídr¡co concentrado (5 ml), a un matraz de 100 ml de una boca, a temperatura amb¡ente, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Después de haber conclu¡do la reacc¡ón, el líqu¡do de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para remover el metanol, el res¡duo se d¡luyó con agua (30 ml), el valor del pH se ajustó a 10 con una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 3M, la mezcla obten¡da se somet¡ó a extracc¡ón con d¡clorometano (200 ml), la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da, para obtener el producto (S)-1-(1-(4-clorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡lam¡na (900 mg, líqu¡do oleoso de color amar¡llo), rend¡m¡ento del 88 %.
CLEM: m/z 205,2 [M-NH2]+; TR = 0,86 m¡n.
Los ¡ntermed¡ar¡os A38, A41, A42, A43, A45, A46, A47, A48, A49, A50, A51, A52, A54, A57, A58 se obtuv¡eron ut¡l¡zando mater¡as pr¡mas s¡m¡lares, con el uso del proced¡m¡ento anter¡ormente descr¡to.
Figure imgf000027_0001
(continuación)
Figure imgf000028_0001
(continuación)
Figure imgf000029_0003
Síntesis del intermediario A3: (R)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡lam¡na
Con referencia al procedimiento de síntesis del intermediario A2, el intermediario A3-2 se puede obtener con el uso de (R)-(+)-tert-butilsulfinamida en la primera etapa. Este mismo procedimiento se puede emplear para obtener el intermediario A3.
CLEM: m/z 205,2 [M-NH2]+; TR = 0,86 min.
Figure imgf000029_0001
Síntesis del intermediario A4: 1-(6-metoxinaftalen-2-¡l)et¡lam¡na
Figure imgf000029_0002
Etapa 1: síntesis de 1-(6-metoxinaftalen-2-il)etanona oxima (A4-2)
Se agregaron de manera secuencial 1-(6-metoxinaftalen-2-il)etanona (600 mg, 3,00 mmol, 1,0 eq), clorhidrato de hidroxilamina (625 mg, 8,99 mmol, 3,0 eq) y metanol (15 ml), a un matraz de 100 ml seco de una boca, y la mezcla se agitó durante 4 horas a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después que el producto fue detectado por CCF, la solución de reacción se vació en agua con hielo (200 ml), se filtró y se secó, para obtener el producto 1-(6-metoxinaftalen-2-il)etanona oxima (600 mg, sólido de color blanco), rendimiento del 93 %.
Etapa 2: síntesis de 1-í6-metox¡naftalen-2-il)et¡lam¡na (intermediario A4)
Se agregaron de manera secuencial 1-(6-metoxinaftalen-2-il)etanona oxima (600 mg, 2,79 mmol, 1,0 eq), níquel de Raney (2,0 g) y metanol (15 ml), a un matraz de 100 ml seco de una boca, y la mezcla se agitó durante 16 horas a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de detectar el producto por CLEM, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se vació en agua (200 ml), se sometió a extracción con diclorometano (200 ml), se secó, se filtró y se concentró a presión reducida, para obtener el producto 1-(6-metox¡naftalen-2-¡l)et¡lam¡na (500 mg, sólido de color blanco), rendimiento del 89 %.
CLEM: m/z 185,3 [M-NH2]+; TR = 0,825 min.
Los intermediarios A5, A7 se obtuvieron utilizando diferentes cetonas como materia prima, con el uso de los procedimientos anteriores.
Figure imgf000030_0002
Intermediario A6: Síntesis de (1-(4-clorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)c¡cloprop¡lam¡na
Figure imgf000030_0001
Etapa 1: síntesis de (4-clorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carbon¡tr¡lo (A6-1)
El compuesto A2-1 (1,236 g, 6 mmol) se disolvió en piridina (30 ml) y se añadió clorhidrato de hidroxilamina (626 mg, 9 mmol), a temperatura ambiente durante 1 hora, después se agregó anhídrido acético (1,224 g, 12 mmol), y la mezcla de reacción se sometió a temperatura de reflujo durante una noche. Después de haber concluido la reacción, se añadieron 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (50 ml * 1) y con salmuera saturada (60 ml * 2). La fase orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:8), para obtener el producto 1-(4-clorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carbon¡tr¡lo (1,1 g, sólido de color blanco), rendimiento: 90,1 %.
CLEM: m/z 204,1 [M+H]+; TR = 0,63 min.
Etapa 2: síntesis de (1-(4-clorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)c¡cloprop¡lam¡na (intermediario A6)
El compuesto A6-1 (1,34 g, 6,6 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), se añadió titanato de tetraisopropilo (3,75 g, 13,2 mmol) a temperatura ambiente, después se añadió por goteo lentamente bromuro de etilmagnesio (13,2 ml, 39,6 mmol), y la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó eterato de trifluoruro de boro (1,6 ml, 13,2 mmol). La reacción se llevó a cabo durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N a pH = 8, en un baño de hielo. Después de haber concluido la reacción, se añadieron 50 ml de acetato de etilo para extracción. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (50 ml * 1) y con una solución de salmuera saturada (60 ml * 2). Las fases orgánicas se combinaron, y el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (metanol/diclorometano = 1:40), para obtener el producto 1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazoM-iOciclopropilamina (700 mg, líquido de color amarillo), rendimiento del 45 %.
CLEM: m/z 234,1 [M+H]+; TR = 1,07 min.
Síntesis del intermediario A8: (S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3.4'-bipiridill-6-il)etilamina
Figure imgf000031_0001
Etapas 1 y 2. El compuesto A8-3 se obtuvo de acuerdo con la segunda y tercera etapas del procedimiento de obtención del intermediario A2.
CLEM: m/z 318.2/321.2 [M+H]+; TR = 1.42 min.
Etapa 3: Se agregaron el producto A8-3 (779 mg. 2.44 mmol). (4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (1 g. 3.66 mmol). carbonato de sodio (517 mg. 4.88 mmol) y Pd(dppf)Ch (89 mg. 0.12 mmol) a un matraz de tres bocas de 100 ml seco. se añadieron 15 ml de 1.4-dioxano. el aire del matraz fue reemplazado por nitrógeno tres veces. la mezcla se dejó reaccionando a 90 °C durante una noche; se añadió una cantidad apropiada de agua. se sometió a extracción con acetato de etilo tres veces. y las fases orgánicas se combinaron. y el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro. y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con éter de petróleo y acetato de etilo. en una proporción de 5:1. Se obtuvo el producto A8-4 (600 mg. aceite de color amarillo). rendimiento del 64 %.
CLEM: m/z 386.3 [M+H]+; TR = 1.14 min.
Etapa 4: El compuesto A8 se obtuvo de acuerdo con la etapa cuatro de la obtención del intermediario A2.
CLEM: m/z 282.3 [M+H]+; TR = 0.72 min.
El intermediario A10 se obtuvo utilizando una materia prima similar. con el uso del procedimiento anteriormente descrito.
Figure imgf000031_0002
(continuación)
Figure imgf000032_0002
Intermediario A9: Síntesis de 4'-cloro-(1.1'-bifen¡l)-4-c¡cloprop¡lam¡na
Figure imgf000032_0001
Etapa 1: síntesis de 4'-cloro-(1.1'-b¡fen¡l)-4-carbon¡tr¡lo (A9-1)
Se agregaron de manera secuencial cianuro de p-bromobencilo (2.18 g. 12 mmol). ácido p-clorofenilborónico (2.8 g.
18 mmol). diclorhidrato de [1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (0.88 g. 1.2 mmol). carbonato de potasio (3.32 g.
24 mmol). 1.4-dioxano (40 ml) y agua (10 ml). a un matraz balón de 100 ml seco. a temperatura ambiente. Se bombeó nitrógeno y se ventiló 3 veces. El sistema de reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas. Después de haber concluido la reacción. la mezcla se vació en 100 ml de agua y se sometió a extracción con acetato de etilo (50 ml * 2). Las fases orgánicas se colectaron y combinaron. el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro. se filtró. y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10 :1 ). para obtener el producto 4'-cloro-(1.1'-bifenil)-4-carbonitrilo (2 g. sólido de color blanco). rendimiento del 80 %.
1H-RMN (CDCla. 400 MHz): 7.74 (d. J = 8.4Hz. 2H). 7.65 (d. J = 8.4Hz. 2H). 7.52 (d. J = 8.4Hz. 2H). 7.46 (d. J = 8.4Hz.
2H).
Etapa 2: síntesis de 4'-cloro-(1.1'-b¡fen¡l)-4-c¡cloprop¡lam¡na (A9)
Se agregaron de manera secuencial el compuesto A9-1 (400 mg. 1.88 mmol). éter dietílico (10 ml). tetraisopropóxido de titanio (568 mg. 2 mmol) y bromuro de etilmagnesio (500 mg. 3.76 mmol). a un matraz de tres bocas de 100 ml seco. a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. La temperatura se elevó hasta la temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó eterato de trifluoruro de boro (534 mg. 3.76 mmol) a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8. en un baño de hielo. y la mezcla de reacción se sometió a extracción con éter dietílico (50 ml). La fase orgánica se colectó. se lavó con salmuera saturada (20 ml * 1 ). se secó sobre sulfato de sodio anhidro. se filtró. y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10:1). para obtener el producto 4'-cloro-(1.1'-bifenil)-4-ciclopropilamina (100 mg. sólido de color amarillo). rendimiento del 22 %.
CLEM: m/z 227.0 [M-NH2]+; TR = 0.837 min.
El intermediario A11 se obtuvo utilizando una materia prima similar. empleando el procedimiento anteriormente descrito.
Figure imgf000033_0002
1-(2'-(tr¡fluoromet¡l)-[3.4'-b¡p¡r¡d¡nl-6-il)c¡clopropan-1-am¡na
Síntesis del intermediario A12: 1-(1-(p-tol¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)c¡cloprop¡lamina
Figure imgf000033_0001
Etapa 1: síntesis de 1-(p-tol¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carbonitr¡lo (A12-1)
Se agregaron de manera secuencial cianimidazol (2.50 g. 26.86 mmol). N.N-dimetilformamida anhidra (40 ml). 1-yodo-4-metilbenceno (8.78 g. 40.29 mmol). (1R.2R)-N1.N2-dimetilc¡clohexano-1.2-d¡am¡na (0.38 g. 2.69 mmol). yoduro cuproso (0.51 g. 2.69 mmol) y carbonato de cesio (17.50 g. 53.72 mmol). a un matraz seco de 250 ml de una boca. a temperatura ambiente. Se bombeó nitrógeno y el aire del matraz se ventiló 3 veces. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas. Después de concluir la reacción. la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. se vació en 200 ml de agua y se sometió a extracción con acetato de etilo (150 ml * 2). Las fases orgánicas se colectaron. el combinado se lavó con salmuera saturada (150 ml * 1). se secó sobre sulfato de sodio anhidro. se filtró. y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1). para obtener el producto 1-(p-tolil)-1H-im¡dazol-4-carbon¡tr¡lo (2.20 g. sólido de color casi blanco). rendimiento del 44.7 %.
1H-RMN (CDCl3.400 MHz): 8.71 (s. 1H). 8.47 (s. 1H). 7.59-7.58 (d. J = 6.8Hz. 2H). 7.44 (d. J = 6.4Hz. 2H).
Etapa 2: síntesis de 1-(1-(p-tol¡l)-1H-¡midazol-4-¡l)c¡cloprop¡lam¡na (A12)
El compuesto A12-1 (500 mg. 2.73 mmol). tolueno (10 ml). éter dietílico (10 ml). tetraisopropoxi titanio (0.97 ml. 3.28 mmol) y bromuro de etilmagnesio (2.28 ml. 6.83 mmol). se agregaron de manera secuencial a un matraz de tres bocas de 100 ml seco. a -70 °C. y la mezcla se agitó a -70 °C durante 15 minutos. La temperatura se elevó hasta 20 °C a temperatura ambiente. durante 1 hora. Se agregó eterato de trifluoruro de boro (0.67 ml. 5.46 mmol) y la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N para ajustar el pH a 8. en un baño de hielo. La mezcla de reacción se sometió a extracción con acetato de etilo (50 ml * 2). Las fases orgánicas se combinaron. y el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro. se filtró. y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10:1). para obtener el producto 1-(1-(p-tolil)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)c¡clopropilam¡na 4 (290 mg. aceite de color amarillo). rendimiento del 49.8 %.
CLEM: m/z 214.3 [M+H]+ ; TR = 0.28 min (2.00 min).
Los intermediarios A13. A14. A15. A16. A17. A18. A19. A20. A21. A22. A23. A26. A29. A31. A33. A34. A35. A37. A39.
A40, A62 se obtuvieron utilizando materias primas similares, con el uso del procedimiento anteriormente descrito.
Figure imgf000034_0001
continuación
Figure imgf000035_0001
continuación
Figure imgf000036_0002
Síntesis del intermediario A24:
Figure imgf000036_0001
Etapa uno: síntesis de 1-(4-clorobencil)-1H-¡m¡dazol-4-carbon¡tr¡lo (A24-1)
Se agregaron en secuencia el compuesto cianoimidazol (1,00 g, 10,74 mmol), N,N-dimetilformamida (20 ml), 1-(bromometil)-4-clorobenceno (2,65 g, 12,89 mmol) y carbonato de cesio (7,00 g, 21,48 mmol) a un matraz seco de 100 ml de una boca, a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a 100 °C durante 16 horas. Después de concluir la reacción, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vació en 200 ml de agua y se sometió a extracción con acetato de etilo (80 ml * 2). Las fases orgánicas se combinaron, el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1), para obtener el producto 1-(4-clorobencil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (0,80 g, aceite de color amarillo), rendimiento del 34,2 %.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,22 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,46-7,44 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,35-7,33 (d, J = 8,0Hz, 2H), 5,29 (s, 2H).
Etapa dos: se sintetizó 1-(1-(4-clorobenc¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)c¡clopropan-1-am¡na. por el mismo procedimiento que la etapa 2 del intermediario A12.
CLEM: m/z 248,2 [M+H]+; TR = 0,658 min.
Los intermediarios A25, A27, A28, A32, A36 se obtuvieron utilizando materias primas similares, con el uso del procedimiento anteriormente descrito.
Figure imgf000037_0002
Intermediario A53: síntesis de (S)-1-(1-isopentil-1H-imidazol-4-il)etilamina
Figure imgf000037_0001
Etapa uno: Se agregaron de manera secuencial imidazol formaldehído (3,0 g, 31,2 mmol), 1-bromo-3-metilbutano (7,07 g, 46,8 mmol), carbonato de potasio (8,6 g, 62,4 mmol), a un matraz balón de 250 ml que contenía 100 ml de N,N-dimetilformamida, a temperatura ambiente. El sistema de reacción se calentó a 60 °C durante 18 horas. Después de haber concluido la reacción, la mezcla se vació en agua (300 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (100 ml), tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, el combinado se lavó una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (300 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó en una columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1), para obtener el producto (líquido oleoso de color amarillo) A53-1 (2,402 g, rendimiento: 46 %).
CLEM: m/z 167,3 [M+H]+, t = 1,02 min.
Etapa 2: Se agregaron de manera secuencial el compuesto A53-1 (2,4 g, 14,4 mmol, 1,0 eq), (S)-tert-butilsulfinamida (2,1 mg, 17,3 mmol, 1,2 eq), cesio carbonatado (9,4 g, 28,9 mmol, 2,0 eq) y 1,2-dicloroetano (40 ml), a un matraz balón de 100 ml, a temperatura ambiente. La solución de reacción se calentó a 75 °C y se agitó durante 18 horas. Después de haber concluido la reacción, la solución se concentró a presión reducida y se purificó en una columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1), para obtener el producto (líquido oleoso de color amarillo) A53-2 (2,80 g, rendimiento: 72 %).
CLEM: m/z 270,3 [M+H]+, t = 1,19 min.
Etapa 3: Se agregaron el compuesto A53-2 (1,505 g, 5,59 mmol, 1,0 eq) y tetrahidrofurano (50 ml) a un matraz de tres bocas de 250 ml seco, a temperatura ambiente. El aire del sistema fue reemplazado por nitrógeno tres veces y la mezcla se enfrió a una temperatura inferior a -60 °C en un baño de acetona-hielo seco. Se añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (3M, 9,3 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno a -60 °C, y la mezcla se agitó a -60 °C durante 2 horas. Después de haber concluido la reacción, se agregó agua (10 ml) a -60 °C y la solución se sometió a extracción con acetato de etilo (100 ml), tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, el combinado se lavó una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (300 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se destiló a presión reducida, para obtener un producto crudo, el cual fue purificado en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 20:1), para obtener el producto (líquido oleoso de color amarillo) A53-3 (1,048 g, rendimiento: 66 %).
CLEM: m/z 286,3 [M+H]+, t = 0,9 min.
Etapa 4: Se agregaron de manera secuencial el compuesto A53-3 (1,048 g, 3,67 mmol, 1,0 eq), metanol (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2,5 ml), a un matraz de 100 ml de una boca, a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de haber concluido la reacción, el líquido se destiló a presión reducida para remover el metanol. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se utilizó agua amoniacal para ajustar el valor del pH a 10. La solución de reacción se sometió a extracción con acetato de etilo (40 ml * 3). Las fases orgánicas se combinaron, el combinado se lavó una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se destiló a presión reducida, para obtener el producto crudo A53 (206 mg, líquido oleoso de color amarillo).
CLEM: m/z 165,4 [M-NH2]+, t = 0,53 min.
Mediante el empleo del procedimiento anteriormente descrito, se obtuvieron los intermediarios A44, A56, con el uso de materias primas similares:
Figure imgf000038_0002
Intermediario A55: síntesis de 2-(1-(4-clorofenil)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)propan-2-am¡na
Figure imgf000038_0001
Etapa 1: Se agregaron de manera secuencial el compuesto metiléster del ácido imidazol-4-acético (1,00 g, 7,14 mmol), N,N-dimetilformamida anhidra (12 ml), l-cloro-4-yodobenceno (2,55 g, 10,71 mmol), (1R, 2R)-N1,N2-dimetilcidohexano-1,2-diamina (0,10 g, 0,71 mmol), yoduro cuproso (0,14 g, 0,71 mmol) y carbonato de potasio (0,99 g, 7,14 mmol), a un matraz de 100 ml seco de una boca, a temperatura ambiente. Se bombeó nitrógeno y se ventiló 3 veces. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 horas. Después de concluir la reacción, la solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vació en 120 ml de agua y se sometió a extracción con acetato de etilo (45 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1), para obtener el producto 2-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)acetato de metilo A55-1 (1,00 g, sólido de color amarillo), rendimiento del 55,9 %.
CLEM: m /z 251,1 [M+H]+; TR = 1,335 min.
Etapa 2: Se agregaron de manera secuencial el compuesto A55-1 (1,50 g, 5,98 mmol) y tetrahidrofurano (40 ml), a un matraz de tres bocas de 100 ml seco, a -70 °C, y se añadió lentamente por goteo bis(trimetilsilil)amida sódica (17,94 ml, 17,94 mmol), bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 1 hora. Se agregó yodometano (2,98 ml, 47,84 mmol) a la mezcla de reacción anterior a -70 °C, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de concluida la reacción, la mezcla fue vaciada lentamente en 50 ml de agua, y se sometió a extracción con acetato de etilo (40 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1), para obtener el producto metiléster del ácido 2-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)-2-metilpropanoico (A55-2) (1,07 g, sólido de color blanco), rendimiento del 64,1 %.
CLEM: m/z 279,1 [M+H]+; TR = 1,219 min.
Etapa 3: Se agregaron de manera secuencial el compuesto A55-2 (1,07 g, 3,84 mmol), tetrahidrofurano (10 ml), agua (2 ml) e hidróxido de litio monohidratado (0,48 g, 11,52 mmol), a un matraz de 25 ml seco de una boca, a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a 50 °C durante 16 horas. Después de concluir la reacción, se utilizó una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 mol/ml, para ajustar el pH a 6. La mezcla de reacción se sometió a extracción con acetato de etilo (20 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo puro), para obtener el producto ácido 2-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)-2-metilpropanoico (A55-3) (0,70 g, sólido de color blanco), rendimiento del 68,6 %.
1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 12,12-12,10 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,60-7,55 (m, 3H), 1,47 (s, 6H).
Etapa 4: Se agregaron de manera secuencial el compuesto A55-3 (700 mg, 2,64 mmol) y tert-butanol (15 ml), trietilamina (1,10 ml, 7,92 mmol) y difenil fosfato azida (0,74 ml, 3,43 mmol), a un matraz de 50 ml seco de una boca, a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a 100 °C durante 16 horas. Después de concluir la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1), para obtener el producto (2-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)propan-2-il)formiato de t-butilo A55-4 (840 mg, sólido de color blanco), rendimiento del 94,6 %.
CLEM: m/z 336,1 [M+H]+; TR = 1,155 min.
Etapa 5: Se agregaron de manera secuencial el compuesto A55-4 (840 mg, 2,50 mmol), diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml), a un matraz seco de 50 ml seco de una boca, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de concluir la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron 10 ml de agua y la solución de reacción se sometió a extracción con éter dietílico (10 ml x 2). La fase acuosa se ajustó a pH = 8 con 6 moles/mililitro de una solución acuosa de hidróxido de sodio, y se sometió a extracción con acetato de etilo (20 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida, para obtener el producto 2-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)propan-2-amina (A55) (500 mg, sólido de color amarillo), rendimiento del 84,7 %.
CLEM: m /z 219,3 [M-NH 2 ]+; TR = 1,046 min.
Intermediario A59: síntesis de (S)-1-(1-(4-clorofen¡l)-1H-1,2.4-tr¡azol-3-¡l)et¡lam¡na:
Figure imgf000040_0001
Etapa 1: Se agregaron secuenc¡almente el compuesto p-cloroan¡l¡na (6.00 g. 47.03 mmol). 3 mol/ml de una soluc¡ón acuosa de ác¡do clorhídr¡co (40 ml) a un matraz seco de 100 ml de una boca. a temperatura amb¡ente. y se agregó lentamente una soluc¡ón de n¡tr¡to de sod¡o (3.25 g. 47.03 mmol) en agua (20 ml) a 0 °C. y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 5 m¡nutos. Poster¡ormente. se añad¡ó lentamente una soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o (51.36 g. 611.39 mmol) en agua (500 ml) a 0 °C. y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 8 m¡nutos. Se añad¡ó lentamente una soluc¡ón de 2-¡soc¡anoacetato de et¡lo (5.85 g. 51.73 mmol) en metanol (40 ml) a 0 °C. y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 horas. Después de conclu¡r la reacc¡ón. la mezcla se somet¡ó a extracc¡ón con cloroformo/metanol (9:1.150 ml x 2). Las fases orgán¡cas se comb¡naron. el comb¡nado se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. se f¡ltró. y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de et¡lo = 1:1). para obtener el producto 1-(4-clorofen¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo (A59-1) (8.87 g. sól¡do de color amar¡llo). rend¡m¡ento del 79.4 %.
CLEM: m/z 252.2 [M+H]+; TR = 1.410 m¡n.
Etapa 2: Se agregaron de manera secuenc¡al el compuesto A59-1 (8.87 g. 35.24 mmol) y tetrah¡drofurano (100 ml). a un matraz de 100 ml seco de una boca. a temperatura amb¡ente. y la mezcla se ag¡tó a 0 °C. Se añad¡ó tetrah¡droalum¡nato de l¡t¡o (2.67 g. 70.48 mmol). por porc¡ones. y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Después de conclu¡r la reacc¡ón. se añad¡eron lentamente 100 ml de agua a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a extracc¡ón con acetato de et¡lo (80 ml x 2). Las fases orgán¡cas se comb¡naron. el comb¡nado se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. se f¡ltró. y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de et¡lo = 1:1). para obtener el producto (1-(4-clorofen¡l)-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)metanol (A59-2) (6.10 g. sól¡do de color amar¡llo). rend¡m¡ento del 82.5 %.
CLEM: m/z 210.1 [M+H]+; TR = 1.009 m¡n.
Etapa 3: Se agregaron de manera secuenc¡al el compuesto A59-2 (3.00 g. 14.31 mmol). d¡clorometano (50 ml) y ox¡dante de Dess-Mart¡n (9.11 g. 21.47 mmol). a un matraz seco de una sola boca de 50 ml. a temperatura amb¡ente. y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Después de conclu¡r la reacc¡ón. la soluc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se vac¡ó en 50 ml de una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o. La soluc¡ón de reacc¡ón se somet¡ó a extracc¡ón con d¡clorometano (50 ml x 2). Las fases orgán¡cas se comb¡naron. el comb¡nado se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. se f¡ltró. y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de et¡lo = 1:1). para obtener el producto 1-(4-clorofen¡l)-1H-1.2.4-tr¡azol-3-formaldehído (A59-3) (2.10 g. sól¡do de color amar¡llo). rend¡m¡ento del 70.7 %.
CLEM: m/z 208.2 [M+H]+; TR = 1.099/1.319 m¡n.
Etapa 4. Etapa 5 y Etapa 6: Son s¡m¡lares a la operac¡ón del ¡ntermed¡ar¡o A2. Intermed¡ar¡o A59: se obtuvo (S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-1.2.4-triazol-3-il)etilamina.
CLEM: m/z 233.3 [M-NH2]+; TR = 1.025 m¡n.
Síntesis del intermediario A60: 1-(1-(3-ciclopropilfenil)-1H-[1.2.4]-triazol-3-il)ciclopropilamina
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Etapa 1: El compuesto A60-1 se obtuvo a partir de m-bromoanilina como materia prima. por el procedimiento de la etapa 1 del compuesto A59.
CLEM: m/z 298.1 [M+H]+; TR = 1.322 min.
Etapa 2: Se agregaron de manera secuencial el compuesto A60-1 (3.61 g. 12.19 mmol). tetrahidrofurano (50 ml). agua (25 ml) e hidróxido de sodio (1.46 g. 36.57 mmol). a un matraz de 100 ml seco de una boca. a temperatura ambiente. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de concluir la reacción. el valor del pH se ajustó a pH = 6 con 6 mol/ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico. La solución de reacción se sometió a extracción con acetato de etilo (50 ml * 2). Las fases orgánicas se combinaron. el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro. se filtró. y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10:1). para obtener el producto ácido 1-(3-bromofenil)-1H-1.2.4-triazol-3-carboxílico (A60-2) (3.21 g. sólido de color amarillo). rendimiento del 98.2 %.
CLEM: m/z 270.1 [M+H]+; TR = 1.296 min.
Etapa 3: Se agregaron de manera secuencial el compuesto A60-2 (3.21 g. 11.97 mmol). diclorometano (60 ml) y cloruro de tionilo (4.34 ml. 59.85 mmol). a un matraz balón de 100 ml seco. a 0 °C. La solución de reacción se calentó a 50 °C durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida. se disolvió en tetrahidrofurano (60 ml) y se añadieron lentamente agua amoniacal (0.46 ml. 11.97 mmol) y trietilamina (3.33 ml. 23.94 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concluir la reacción. la solución de reacción se vació en 100 ml de agua. La solución de reacción se sometió a extracción con acetato de etilo (50 ml * 2). Las fases orgánicas se combinaron. el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro. se filtró. y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10:1). para obtener el producto 1-(3-bromofenil)-1H-1.2.4-triazol-3-carboxamida (A60-3) (1.00 g. sólido de color amarillo). rendimiento del 31.3 %.
CLEM: m/z 269.2 [M+H]+; TR = 1.204 min.
Etapa 4: Se agregaron de manera secuencial el compuesto (A60-3) (1.00 g. 3.74 mmol). tetrahidrofurano (10 ml). trietilamina (1.56 ml. 11.22 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0.74 ml. 5.61 mmol). a un matraz de tres bocas de 100 ml seco. a temperatura ambiente. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de concluir la reacción. se añadieron lentamente 30 ml de agua. y la solución de reacción se sometió a extracción con acetato de etilo (30 ml * 2). Las fases orgánicas se combinaron. el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro. se filtró. y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1). para obtener el producto 1-(3-bromofenil)-1H-1.2.4-triazol-3-carbonitrilo (A60-4) (0.93 mg. sólido de color amarillo). rendimiento del 99.7 %.
CLEM: m/z 249.2 [M+H]+; TR = 1.59 min.
Etapa 5: Se agregaron secuencialmente el compuesto A60-4 (970 mg. 3.89 mmol). tolueno (20 ml). ácido ciclopropilborónico (502 mg. 5.84 mmol). dicloruro de [1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (285 mg. 0.39 mmol) y carbonato de cesio (2535 mg. 7.78 mmol) a un matraz balón de 100 ml seco. a temperatura ambiente. y la mezcla se calentó a 100 °C durante 16 horas. Después de concluir la reacción. la mezcla se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1). para obtener el producto 1-(3-ciclopropilfenil)-1H-1.2.4-triazol-3-carbonitrilo (A60-5) (610 g. sólido de color amarillo). rendimiento del 74.5 %.
CLEM: m/z 211.2 [M+H]+; TR = 1.63 min.
Etapa 6: Se agregaron de manera secuencial el compuesto A60-5 (610 mg. 2.90 mmol). tolueno (12 ml) y éter dietílico (12 ml). a un matraz de tres bocas de 100 ml seco. a temperatura ambiente. Se añadieron lentamente y en secuencia tetraisopropóxido de titanio (1.72 ml. 5.80 mmol) y bromuro de etilmagnesio (2.90 ml. 8.70 mmol) a -70 °C. la mezcla se agitó a -70 °C durante 15 minutos. y se calentó hasta la temperatura ambiente por 1 hora. Se añadió una solución de trifluoruro de boro dietiléter (1,06 ml, 8,70 mmol), y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de concluir la reacción, se añadieron 1 mol/ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico (12 ml), éter dietílico (25 ml) y 1 mol/ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio (25 ml), sucesivamente. La solución de reacción se sometió a extracción con acetato de etilo (50 ml * 2). Las fases orgánicas se combinaron, el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10:1), para obtener el producto 1-(1-(3-ciclopropilfenil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-il)ciclopropilamina (A60) (400 mg, aceite de color amarillo), rendimiento del 57,4 %.
CLEM: m/z 241,3 [M-NH2]+; TR = 0,90 min.
Síntesis del intermediario A61: 1-(2-bromo-1-(3-c¡cloprop¡lfen¡l)-1H-im¡dazol-4-¡l)c¡cloprop¡lam¡na
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Etapa 1: Mediante el uso del procedimiento de la etapa 1 del intermediario A12, se obtuvo el intermediario A61-1.
Etapa 2: Se agregaron de manera secuencial el compuesto A61-1 (1,0 g, 5,0 mmol), N-bromosuccinimida (0,89 g, 5,0 mmol) y azobisisobutironitrilo (0,246 g, 1,5 mmol), a un matraz balón de 100 ml que contenía 40 ml de tetracloruro de carbono, a temperatura ambiente. El gas desprendido fue ventilado durante 3 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno, y después la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 8 horas. El sistema fue enfriado hasta la temperatura ambiente y después se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró y separó en una columna, para obtener el compuesto A61-2 (500 mg, rendimiento: 34,7 %), siendo el producto un sólido de color amarillo.
1H-RMN (CDCla-ck, 400 MHz): 87,64 (s, 1 H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 2,87-2,97 (m, 1H), 1,05-1,10 (m, 2H), 0,73-0,77 (m, 2H).
Etapa 3: Se agregaron de manera secuencial el compuesto A61-2 (500 mg, 1,74 mmol, 1,0 eq), tolueno anhidro y éter dietílico (15 ml 15 ml), a un matraz de tres bocas seco de 50 ml, a temperatura ambiente. Bajo una atmósfera de nitrógeno, la solución de reacción se enfrió a -70 °C, se añadió titanato de tetraisopropilo (988 mg, 3,48 mmol, 2,0 eq), y después se añadió lentamente bromuro de etilmagnesio en éter dietílico (3M, 1,74 ml, 4,8 mmol, 3,0 eq). Después de agitar a temperatura baja durante 20 minutos, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se agregó al sistema de reacción trifluoruro de boro en éter dietílico (495 mg, 3,48 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se añadieron 10 ml de HCl 1N, y la mezcla se agitó durante 10 minutos, y después se utilizó NaOH 2N para ajustar el pH a pH básico. Después de filtrar, el filtrado se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener el producto 1-(2-bromo-1-(3-ciclopropilfenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropilamina (A61) (300 mg, sólido de color amarillo), rendimiento del 54,2 %.
CLEM: m/z 319,1 [M+H]+; TR = 1,07 min.
Síntesis del intermediario A63: 1-(5-bromo-1-(3-c¡cloprop¡lfen¡l)-1H-im¡dazol-4-¡l)c¡cloprop¡lam¡na
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Etapa 1. Se agregaron en secuencia, el intermediario A61-1 (440 mg, 2,10 mmol), NBS (1,5 g, 8,4 mmol), a un matraz balón de 100 ml que contenía 20 ml de ácido acético, a temperatura ambiente, y después la mezcla se calentó a 70 °C durante 3 horas. Una CCF probó que la reacción ya estaba casi completa. Después, el sistema se enfrió hasta la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, y el residuo se eluyó con acetato de etilo. Se utilizó una solución saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 8, la mezcla resultante se lavó con agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y después el filtrado se concentró y se separó por cromatografía en columna, para obtener el compuesto A63-1 (300 mg, rendimiento: 50 %), en forma de un sólido de color blanco.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 7,79 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,93 (s, 1H).
Etapa 2: Mediante el uso de la etapa 3 del procedimiento del compuesto A61, se obtuvo el compuesto A63 a partir del A63-1.
CLEM: m/z 319,1 [M+H]+; TR = 1,07 min.
Síntesis del intermediario A64: 1-(1-(3-bromofenil)-1H-imidazol-4-il)ciclobutilamina
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Etapa 1: El intermediario A64-1 se obtuvo haciendo reaccionar metilimidazol-4-acetato con m-bromoyodobenceno, aplicando el procedimiento de la etapa 1 del intermediario A55.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,34-7,33 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 3,75-3,63 (m, 5H).
Etapa 2: Se agregó hidruro de sodio (398 mg, 9,96 mmol) a un matraz balón de tres bocas de 100 ml que contenía 20 ml de N,N-dimetilformamida, a temperatura ambiente, se enfrió a 0 °C, se añadió lentamente una mezcla del compuesto A64-1 (1,4 g, 4,74 mmol) y 1,3-dibromopropano en N,N-dimetilformamida, la mezcla obtenida se dejó reaccionando durante 40 minutos y una detección por CCF demostró que la reacción básicamente ya había concluido. La reacción fue detenida mediante la adición de cloruro de amonio saturado, diluido con agua, y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró y se separó en una columna, para obtener el intermediario A64-2 (650 mg, rendimiento: 43 %), en forma de un aceite de color amarillo.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 7,80 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,34 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,81-2,74 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 2H), 2,05-2,00 (m, 2H).
Etapa 3: El intermediario A64-3 se obtuvo a partir del A64-2, aplicando el procedimiento de la etapa 3 del intermediario A55.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 7,87-7,84 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 1H), 2,90-2,87 (m, 2H), 2,32 (s, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H).
Etapa 4: El intermediario A64-4 se obtuvo a partir del A64-3, aplicando el procedimiento de la etapa 4 del intermediario A55.
1H-RMN (CDCls, 400 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48-7,47 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 2,64-2,62 (m, 4H), 2,04-1,90 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 5: El intermediario A64 se obtuvo a partir del A64-4, aplicando el procedimiento de la etapa 5 del intermediario A55.
CLEM: m/z 275,1 [M+H]+; TR = 0,83 min.
Intermediario B1: (S)-1-(2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-5-¡soprop¡l¡m¡dazol¡d¡n-2-ona
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Etapa 1: Se agregaron de manera secuenc¡al el compuesto 2,4-d¡clorop¡r¡m¡d¡na (1,49 g, 10 mmol), clorh¡drato de L-val¡nam¡da (1,68 g, 11 mmol) y tetrah¡drofurano (25 ml), a un matraz de tres bocas de 100 ml seco, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (2,2 g, 22 mmol) y la mezcla se dejó reacc¡onar a temperatura amb¡ente durante una noche. Después de haber conclu¡do la reacc¡ón, se añad¡eron 100 ml de acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó suces¡vamente con agua (20 ml * 1) y con salmuera saturada (20 ml * 2). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, el comb¡nado se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo/éter de petróleo = 1:5), para obtener el producto (S)-2-((2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-3-met¡lbutanam¡da (B1-1) (1,1 g, sól¡do de color blanco), rend¡m¡ento del 48,2 %.
Etapa 2: Se agregaron de manera secuenc¡al el compuesto B1-1 (456 mg, 2,0 mmol) y d¡clorometano (10 ml) a un matraz seco de una sola boca de 25 ml y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 15 m¡nutos. Poster¡ormente, se añad¡eron secuenc¡almente tr¡et¡lam¡na (606 mg, 6,0 mmol) y tr¡fosgeno (297 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. Después de haber conclu¡do la reacc¡ón, se añad¡eron 20 ml de d¡clorometano. La fase orgán¡ca se lavó sucesivamente con agua (20 ml * 1) y con salmuera saturada (20 ml * 1). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, el comb¡nado se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo/éter de petróleo = 1:6), para obtener el producto c¡anuro de (S)-1-((2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡na-3-met¡lbut¡lo (compuesto B1-2) (410 mg, sól¡do de color blanco), rend¡m¡ento del 80,7 %.
CLEM: m/z 211,2 [M+H]+; TR = 0,89 m¡n.
1H-RMN (de-DMSO, 400 MHz) 88,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 4,9 (s, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,21 (m, 6H).
Etapa 3: El ¡ntermed¡ar¡o B1-2 (560 mg, 2,2 mmol) se d¡solv¡ó en tetrah¡drofurano (15 ml) en un matraz de 100 ml seco de una boca, y se agregó h¡druro de l¡t¡o y alum¡n¡o (251 mg, 6,6 mmol), por porc¡ones, a 0 °C, y después la mezcla se dejó reacc¡onar a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Después de haber conclu¡do la reacc¡ón, se añad¡eron 15 ml de acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó sucesivamente con agua (30 ml * 2) y con salmuera saturada (20 ml * 1). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, el comb¡nado se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, para obtener un producto crudo. El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (d¡clorometano/metanol = 10:1), para obtener el producto B1-3, rend¡m¡ento: 33,9 %.
CLEM: m/z 215,2 [M+H]+; TR = 1,04 m¡n.
Etapa 4: Se agregaron de manera secuenc¡al el compuesto B1-3 (214 mg, 1,0 mmol) y d¡clorometano (5 ml) a un matraz seco de una sola boca de 50 ml, y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 15 m¡nutos. Poster¡ormente, se agregaron tr¡et¡lam¡na (303 mg, 3,0 mmol) y tr¡fosgeno (148 mg, 0,5 mmol) en secuenc¡a, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Después de haber conclu¡do la reacc¡ón, se añad¡eron 20 ml de d¡clorometano. La fase orgán¡ca se lavó sucesivamente con agua (20 ml * 1) y con salmuera saturada (20 ml * 1). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, el comb¡nado se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo/éter de petróleo = 1:10), para obtener el producto (S)-1-(2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-5-¡soprop¡l¡m¡dazol¡d¡n-2-ona (B1) (160 mg, sól¡do de color blanco), rend¡m¡ento del 66,67 %.
CLEM: m/z 241,2 [M+H]+; TR = 1,22 m¡n.
Los ¡ntermed¡ar¡os B4, B5, B6, B7, B26 se obtuv¡eron ut¡l¡zando mater¡as pr¡mas s¡m¡lares, ut¡l¡zando el proced¡m¡ento anter¡ormente descr¡to.
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Síntesis del intermediario B8: (S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000045_0001
Procedimiento experimental. Se agregaron en secuencia, el intermediario B1 (48 mg, 0,2 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 ml) a un matraz de 25 ml seco de una boca, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadieron en secuencia carbonato de potasio (41 mg, 0,3 mmol) y yoduro de metilo (34 mg, 0,24 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de haber concluido la reacción, se añadieron 10 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (20 ml * 1) y con salmuera saturada (20 ml * 1), en secuencia. Las fases orgánicas se combinaron, el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:6), para obtener el producto (S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona (B8) (35 mg, sólido de color blanco), rendimiento del 68,9 %.
CLEM: m/z 255,2 [M+H]+; TR = 1,37 min.
Los intermediarios B9, B10, B12, B13, B14, B17, B20, B21, B23, B25 se obtuvieron utilizando materias primas similares, empleando el procedimiento anteriormente descrito.
Figure imgf000046_0001
(continuación)
Figure imgf000047_0002
Síntesis del intermediario B11: (S)-3-(2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-c¡cloprop¡l-4-¡soprop¡lim¡dazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000047_0001
Se agregaron de manera secuencial el intermediario B1 (400 mg, 1,66 mmol), ácido ciclopropilborónico (285,2 mg, 3,35 mmol), acetato de cobre (603,2 mg, 3,32 mmol) y trietilamina (420 mg, 4,15 mmol) a un matraz balón de 100 ml que contenía 20 ml de diclorometano, a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó con el matraz abierto a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de haber concluido la reacción, se añadieron 100 ml de agua al sistema, y la mezcla se sometió a extracción con diclorometano (20 ml * 3). Las fases orgánicas se combinaron, el combinado se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró y purificó en una columna de gel de sílice (éter de petróleo/ácido acético = 3:1), para obtener el producto en forma de un sólido de color blanco (S)-3-(2-doropirimidin-4-il)-1-cidopropil-4-isopropilimidazolidin-2-ona (B11) (163 mg, rendimiento: 35 %). CLEM: m/z 281,3 [M+H]+; TR = 1,6 min.
Síntesis del intermediario B15: (R)-3-(2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-4-((R)-1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l¡m¡dazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000048_0001
Etapa 1: En un matraz balón de 100 ml que contenía 40 ml de tetrahidrofurano/agua (5:1), se agregaron en secuencia 2,4-dicloropirimidina (2,3 g, 15,64 mmol), (2S,3R)-2-amino-3-(tert-butoxi)butanoato de metilo (3,2 g, 14,2 mmol) y trietilamina (4 ml, 28,4 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60 °C durante una noche. La detección por CCF demostró que la reacción había concluido, y entonces el sistema se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, en secuencia, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó en una columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1), para obtener el producto en forma de un sólido de color blanco (2,4 g, rendimiento: 57 %).
1H-RMN (DMSO-d, 400 MHz): 8,70 (s, 2H), 4,23-4,00 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,13-1,11 (m, 1H), 0,67-0,53 (m, 4H). Etapa 2: Se agregaron el compuesto B15-1 (2,2 g, 7,66 mmol), trietilamina (3,2 ml, 22,9 mmol), cloruro de amonio sólido (811 mg, 15,32 mmol) y HATU (4,3 g, 11,5 mmol) a un matraz balón de 100 ml que contenía 30 ml de N,N-dimetilformamida, a temperatura ambiente. La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante una noche, y una detección por CCF demostró que la reacción esencialmente había concluido. La mezcla se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró, para obtener el compuesto B15-2 en forma de un sólido de color blanco (1,0 g, rendimiento: 48 %).
1H-RMN (DMSO-d, 400 MHz): 12,63-12,58 (m, 1H), 8,17 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,75 (s, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,23-1,12 (m, 1H), 0,59-0,45 (m, 4H).
Etapa 3: En un matraz balón de tres bocas de 100 ml que contenía 10 ml de solución de diclorometano anhidra, se agregaron, en secuencia, el intermediario B15-2 (200 mg, 0,69 mmol) y trietilamina (0,3 ml, 2,09 mmol), y después de enfriar a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo una solución de trifosgeno (103 mg, 0,34 mmol) en diclorometano. Después de reaccionar durante 3 horas, una detección por CCF demostró que la reacción había concluido, y entonces la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró y se purificó en una columna, para obtener el compuesto B15-3 (170 mg, rendimiento: 80 %), en forma de un sólido de color blanco.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,92-3,88 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,08-1,03 (m, 1H), 0,52-0,33 (m, 4H).
Etapa 4: Se agregó LÍAIH4 (61 mg, 1,6 mmol) a un matraz balón de tres bocas de 50 ml que contenía 10 ml de una solución anhidra de tetrahidrofurano. Después de enfriar a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo el intermediario B15-3 (200 mg, 0,64 mmol) en una solución de tetrahidrofurano, y se agitó durante 30 minutos. Después de una detección por CLEM, se demostró que la reacción había concluido, entonces la reacción fue detenida con 0,1 ml de agua, 0,1 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y 0,3 ml de agua, en secuencia, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró para obtener el intermediario B15-4 (230 mg, crudo), en forma de un aceite.
CLEM: m/z 227,3 [M+H]+; TR = 0,56 min.
Etapa 5: A un matraz balón de 50 ml que contenía 10 ml de N,N-dimetilformamida, se agregaron en secuencia el intermediario B15-4 (230 mg, 0,84 mmol), DIEA (327 mg, 2,53 mmol) y CDI (202 mg, 1,26 mmol). Después de que la reacción hubo transcurrido durante 2 horas a temperatura ambiente, una detección por CLEM demostró que la reacción había concluido, y entonces la mezcla de reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró y se separó por CCF preparativa, para obtener el intermediario B15-5 (140 mg, rendimiento: 56 %), en forma de un sólido de color blanco.
CLEM: m/z 298,1 [M+H]+; TR = 1,4 min.
Etapa 6: Se agregó NaH (38 mg, 0,94 mmol) a un matraz balón de tres bocas de 50 ml que contenía 8 ml de N,N-dimetilformamida. Después de enfriar a 0 °C, se agregó lentamente el intermediario B15-5 (140 mg, 0,47 mmol) a una solución de N,N-dimetilformamida, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. bajo una atmósfera de nitrógeno, después se añadió MeI (99 mg, 0,70 mmol) y la mezcla se dejó reaccionando a temperatura ambiente durante 1 hora. Después que una detección por CCF demostró que la reacción había concluido, entonces la solución de reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró y se separó por CCF preparativa, para obtener el intermediario B15-6 (130 mg, rendimiento: 89 %), en forma de un sólido de color blanco.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,03 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,39-4,34 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,36-3,33 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,25-1,20 (m, 1H), 0,91-0,87 (m, 1H), 0,65-0,61 (m, 1H), 0,52-0,48 (m, 1H), 0,30-0,25 (m, 1H).
Etapa 7: El intermediario B15-6 (100 mg, 0,32 mmol) se agregó a un matraz balón de 50 ml que contenía 3 ml de diclorometano. Después de enfriar a 0 °C, se añadió lentamente TFA (3 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después que una detección por CCF demostró que la reacción había concluido, entonces el sistema fue concentrado, se diluyó con acetato de etilo, y el valor del pH se ajustó a 8 con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se sometió a extracción con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró y se separó por CCF preparativa, para obtener el intermediario B15 (80 mg, rendimiento: 98 %), en forma de un sólido de color blanco.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,05 (s, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 3,59-3,54 (m, 1H), 3,27-3,24 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,17-1,12 (m, 1H), 0,90-0,85 (m, 1H), 0,63-0,58 (m, 1H), 0,52-0,45 (m, 1H), 0,30-0,25 (m, 1H).
Síntesis del intermediario B16: (S)-1-(2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-4.4-d¡deutero-5-¡soprop¡lim¡dazol¡d¡n-2-ona
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Etapa 1: Se agregó deuteruro de litio y aluminio (500 mg, 12 mmol) a un matraz de tres bocas de 250 ml seco, se utilizó nitrógeno para reemplazar el aire tres veces, y se añadieron 5 ml de tetrahidrofurano anhidro, a 0 °C. Se añadieron 10 ml del intermediario B1-2 (1,25 g, 6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro, a 0 °C. La mezcla se dejó reaccionar a 0 °C durante 0,5 horas, se añadieron 0,5 ml de agua, 0,5 ml de una solución de hidróxido de sodio al 15 % y 1,5 ml de agua, en secuencia, y una cantidad apropiada de sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvo el intermediario B16-1 (1,2 g, sólido de color amarillo), rendimiento del 93 %.
CLEM: m/z 217,3 [M+H]+; TR = 0,57 min.
Etapa 2: Se agregó el intermediario B16-1 (4,1 g, 19 mmol) a un matraz balón de 25 ml y se añadieron 100 ml de N,Ndimetilformamida, después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (7,3 g, 57 mmol) y N,N'-carbonildiimidazol (4,6 g, 28 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción fue detenida con agua, la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice y se eluyó con éter de petróleo y acetato de etilo en una proporción de 3:1. Se obtuvo el intermediario B16 (S)-1-(2-cloropirimidin-4-il)-4,4-dideutero-5-isopropilimidazolidin-2-ona (3 g, sólido de color amarillo), rendimiento del 65 %.
CLEM: m/z 243,3 [M+H]+; TR = 1,321 min (2,5 min).
Intermediario B18 e intermediario B19: (material individual, configuración absoluta no confirmada)
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Etapa 1: El compuesto B1-2 (10,00 g, 47,47 mmol) y éter etílico (100 ml), se agregaron de manera secuencial a un matraz de tres bocas de 500 ml seco, a temperatura ambiente. Se añadió lentamente metillitio (1,6M, 119 ml, 189,88 mmol) al sistema anterior a 0 °C, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de haber concluido la reacción, ésta fue detenida agregando 100 ml de metanol y se concentró a presión reducida. Se añadieron 100 ml de metanol, borohidruro de sodio (3,59 g, 94,94 mmol), por porciones, a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía preparativa de fase reversa en columna, para obtener dos diastereoisómeros.
Intermediario B18-1: (3S)-N3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-metilpentan-2,3-diamina, rendimiento: 14,7 %. CLEM: 229,3 [M+H]+; TR = 0,66 min.
Intermediario B19-1: (3S)-N3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-metilpentan-2,3-diamina, rendimiento: 18,5 %. CLEM: 229,3 [M+H]+; TR = 0,69 min.
Etapa 2: Se agregaron de manera secuencial el compuesto B18-1 o B19-1 (550 mg, 2,40 mmol), N,N-dimetilformamida (40 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,79 ml, 4,80 mmol) y N,N'-carbonildiimidazol (584 mg, 3,60 mmol), a un matraz de 100 ml seco de una boca, a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Después de haber concluido la reacción, se añadieron 400 ml de agua. La mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo (150 ml * 2). Las fases orgánicas se combinaron, el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase reversa, para obtener el producto:
Intermediario B18: (5S)-1-(2-cloropirimidin-4-il)-5-isopropil-4-metilimidazolidin-2-ona, rendimiento: 71,8%, CLEM: m/z 255,3 [M+H]+; TR = 1,407 min.
Intermediario B19: (5S)-1-(2-cloropirimidin-4-il)-5-isopropil-4-metilimidazolidin-2-ona
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,65 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,58-2,56 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Síntesis del intermediario B22: (S)-1-(2-cloropirimidin-4-il)-5-isopropil-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona
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B1-2 B22-1 B22
Etapa 1: Se pesó tricloruro de cerio (3,75 g, 15,2 mmol) en un matraz de tres bocas de 250 ml seco, se utilizó nitrógeno para reemplazar el aire y se agregó el disolvente tetrahidrofurano (50 ml). Se añadió por goteo una solución de metillitio (28,5 mmol, 1,6M, 18 ml) en un baño de acetona-hielo seco. Después de haber concluido la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 45 minutos. Se añadió el intermediario B1-2 (1,0 g, 4,75 mmol) al sistema, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 minutos, se regresó a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción fue detenida con 15 ml de metanol, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió diclorometano y se filtró, y el filtrado se evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco en una proporción de 500:10:0,5, para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó por CL preparativa, para obtener el compuesto B22-1 (200 mg, rendimiento: 17 %, sólido de color anaranjado).
CLEM: m/z 243,4 [M+H]+; TR = 0,96 min.
Etapa 2: Se agregó el intermediario B22-1 (200 mg, 0,82 mmol) a un matraz balón de 25 ml y se añadieron 10 ml de N,N-dimetilformamida y N,N-diisopropiletilamina (423 mg, 3,28 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, a la mezcla se le añadió N,N'-carbonildiimidazol (204 mg, 1,23 mmol) y se agitó a 35 °C durante una noche. La reacción fue detenida con agua, la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo y acetato de etilo en una proporción de 5:1, y se concentró para obtener el intermediario B22 (114 mg, sólido de color blanco), rendimiento del 52 %.
CLEM: m/z 269,3 [M+H]+; TR = 1,64 min.
Síntesis del intermediario B24: (S)-6-(2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-7-¡soprop¡l-4,6-d¡azaesp¡ro[2.41heptan-5-ona
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B1-2 B24-1 B24
Etapa 1: A un matraz de tres bocas de 100 ml que contenía 20 ml de una mezcla de tolueno y éter etílico en una proporción de 1:1, se le agregó el intermediairo B1-2 (1,4 g, 6,67 mmol), y luego se enfrió a -78 °C. Después, se añadieron en secuencia titanato de isopropilo (2,34 ml) y bromuro de etilmagnesio en éter etílico (3,0M, 7,7 ml). Después de agitar durante 20 min, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente con rapidez y se agitó durante 1 hora, posteriormente se añadió trifluoruro de boro en éter etílico (3,3 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después que una detección por CCF demostró que la reacción había concluido, el valor del pH se ajustó a aproximadamente 9 con una solución de hidróxido de sodio 1N, a temperatura ambiente, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 20:1), para obtener el intermediario B24-1 (440 mg, rendimiento: 28 %), en forma de un sólido de color amarillo.
CLEM: m/z 241,4 [M+H]+; TR = 0,98 min.
Etapa 2: A un matraz balón de 50 ml que contenía 10 ml de N,N-dimetilformamida, se le añadieron en secuencia el intermediario B24-1 (230 mg, 0,96 mmol) y DIEA (371 mg, 2,88 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente CDI (230 mg, 1,44 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después que una detección por CCF demostró que la reacción había concluido, el sistema se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró y se separó por CCF preparativa, para obtener el intermediario B24 (70 mg, rendimiento: 27 %), en forma de un sólido de color blanco.
1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 8,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 2,24-2,21 (m, 1H), 1,29-1,25 (m, 1H), 1,05-0,94 (m, 7H), 0,78-0,74 (m, 1H).
Síntesis del intermediario B27: (S)-3-(2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-4-¡soprop¡l-1-metil¡m¡dazol¡d¡n-2-ona
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Se agregaron en secuencia (S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona (2,1 g, 8,1 mmol), fluoruro de potasio (18,9 g, 325,1 mmol) y 30 ml de dimetilsulfóxido, a un matraz balón de 50 ml seco, y la mezcla de reacción se condensó y se sometió a temperatura de reflujo durante 48 horas a 120 °C. Se añadieron 100 ml de agua, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo 5 veces. Las fases orgánicas se combinaron, y el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con éter de petróleo y acetato de etilo en una proporción de 5:1. Se obtuvo el producto (S)-3-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-isopropil-1 -metilimidazolidin-2-ona (1,5 g, sólido de color amarillo) (rendimiento: 77,7 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,32-8,30 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22-8,20 (q, J = 10,4 Hz, 1H), 4,61-4,57 (m, 1H), 3,48 (t, J = 19,2 Hz, 1H), 3,28-3,25 (q, J = 12,4 Hz, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,64-2,60 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Los intermediarios B28, B29 se obtuvieron utilizando materias primas similares, y empleando el procedimiento anteriormente descrito.
Figure imgf000052_0002
Síntesis del intermediario B30: (S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
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Etapa 1: En un matraz balón de 100 ml que contenía 50 ml de diclorometano anhidro, se agregaron en secuencia el compuesto B30-1 (4,0 g, 55,51 mmol), (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (8,07 g, 66,61 mmol) y Ti(OiPr)4 (32,5 ml, 111,01 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante una noche. Después que una detección por CCF demostró que la reacción había concluido, el sistema se lavó con una solución saturada de Na2CO3, se lavó con agua, y se sometió a extracción con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, en secuencia, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1), para obtener el compuesto 2 (4,8 g, rendimiento: 50 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 5,81-5,77 (m, 1H), 5,68-5,63 (m, 1H), 5,50-5,42 (m, 2H), 1,26 (s, 9H).
Etapa 2: Se agregaron el compuesto B30-2 (800 mg, 4,56 mmol) y Ti(OiPr)4 (647 mg, 2,28 mmol) a un matraz balón de una sola boca de 100 ml que contenía 20 ml de diclorometano anhidro, a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante media hora, el sistema se enfrió a 0 °C y se agregó por goteo TMSCN (905 mg, 9,13 mmol). Después de reaccionar a temperatura ambiente durante una noche, una detección por CCF demostró que la reacción casi había concluido. El sistema se lavó con una solución saturada de salmuera, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró y después se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1), para obtener el compuesto B30-3 (630 mg, rendimiento: 68 %), en forma de un sólido de color amarillo.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 5,08-5,05 (m, 2H), 4,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,37-4,32 (m, 1H), 1,29 (s, 9H).
Etapa 3: El compuesto B30-3 (500 mg, 2,47 mmol) se agregó a un matraz balón de tres bocas de 100 ml que contenía 20 ml de éter etílico anhidro a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregó lentamente reactivo de Grignard isopropílico (6,4 ml, 12,36 mmol) a 0 °C, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de reaccionar a temperatura ambiente durante una noche, la reacción fue detenida con metanol. El sólido concentrado se disolvió en metanol, y se añadió NaBH4 (187 mg, 4,94 mmol) a 0 °C, y la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. El sistema se concentró y purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH = 20:1), para obtener el compuesto B30-4 (390 mg, rendimiento: 63 %), en forma de un aceite de color amarillo.
CLEM: m/z 249,4 [M+H]+; TR = 0,66 min.
Etapa 4: Se agregaron de manera secuencial el compuesto B30-4 (640 mg, 2,58 mmol), 2,4-dicloropirimidina (420 mg, 2,83 mmol) y DIEA (998 mg, 7,74 mmol), a un matraz balón de una sola boca de 100 ml que contenía 20 ml de dimetilsulfóxido, y la mezcla se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Después que una detección por CCF demostró que la reacción había concluido, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y con una solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH = 20:1), para obtener el compuesto B30-5 (270 mg, rendimiento: 30 %), en forma de un sólido de color amarillo.
CLEM: m/z 361,3 [M+H]+; TR = 1,003 min.
Etapa 5: A un matraz balón de 50 ml que contenía 3 ml de solución de metanol, se le agregó el intermediario B30-5 (200 mg, 0,56 mmol), y después se añadió ácido clorhídrico (0,5 ml, 12,0M), a temperatura ambiente, y la mezcla se dejó reaccionar a 10 °C durante 3 horas. Después de que una detección por CLEM demostró que la reacción había concluido, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se sometió a extracción con acetato de etilo, y la fase acuosa se conservó. La fase acuosa se ajustó a pH básico con una solución acuosa saturada de Na2CO3, y después se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, para obtener el producto puro B30-6 (100 mg, rendimiento: 70 %), en forma de un sólido de color amarillo.
CLEM: m/z 257,4 [M+H]+; TR = 0,443 min.
Etapa 6: Se agregaron de manera secuencial el intermediario B30-6 (80 mg, 0,312 mmol), DIEA (120 mg, 0,936 mmol) y CDI (75 mg, 0,468 mmol), a un matraz balón de 100 ml que contenía 8 ml de DMF anhidra, y la mezcla se dejó reaccionando a 60 °C durante una noche. Después que una detección por CCF demostró que la reacción había concluido, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró y se separó por CCF preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1), para obtener el intermediario B30 (20 mg, rendimiento: 23 %), en forma de un sólido de color blanco.
H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,34 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,86-5,82 (m, 1H), 5,21-5,14 (m, 1H), 5,09-5,05 (m, 1H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,75-4,62 (m, 2H), 2,42-2,36 (m, 1H), 1,01-0,88 (m, 6H).
Ejemplo 1: Síntesis del Compuesto 1
2-cloro-N-ciclopentil-4-(1-((4-((S)-5-isopropil-2-oxoimidazolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)etil)-benzamida
Figure imgf000054_0001
El intermediario A1 (40 mg, 0,14 mmol) y el intermediario B1 (24 mg, 0,1 mmol) se disolvieron en diclorometano (2 ml), se mezclaron de manera homogénea y el diclorometano se evaporó al vacío (o se calentó lentamente hasta que se evaporara el diclorometano). Posteriormente, la reacción se llevó a cabo sin disolvente durante 4 horas a 100 °C. Después de haber concluido la reacción, la mezcla se disolvió en metanol (3 ml) y se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento en columna, para obtener el producto 2-cloro-N-ciclopentil-4-(1-((4-((S)-5)-isopropil-2-oxoimidazolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)etil)benzamida (9 mg, sólido de color amarillo), rendimiento del 19,1 %. CLEM: m/z 471,5 [M+H]+, TR = 1,27 min.
1H-RMN (de-DMSO, 400 MHz) 87,97-8,66 (t, 1H), 7,55-7,57 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,44-7,46 (dd, J1 = 1,6Hz, J 2 = 5,6Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,06-6,10 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,25-4,47 (m, 2H), 3,20-3,38 (m, 1H), 3,16-3,20 (m, 1H), 1,97-2,20 (m, 2H), 1,55-1,64 (m, 4H), 1,39-1,48 (m, 5H), 0,87-0,89 (d, J = 8,0Hz, 2H), 0,74­ 0,82 (m, 6H).
Se pueden obtener los siguientes compuestos, utilizando procedimientos similares:
Ejemplo 2: Síntesis del Compuesto 2
(S)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-clorofenil)piridin-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metil-imidazolidin-2-ona-5,5-dideutero
Figure imgf000054_0002
El compuesto 2 se obtuvo a partir del intermediario A66 y del intermediario B17, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
CLEM: m/z 453,2 [M+H]+; TR = 1,12 min.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 88,75 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,57 7,49 (m, 2H), 7,40 (ddd, J = 7,7, 7,0, 4,8 Hz, 4H), 5,71 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 2,84 (s, 3H), 1,69 (s, 1H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,62 (m, 6H).
Ejemplo 3: Síntesis del Compuesto 3
(R)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-dorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-5-isopropil-imidazolidin-2-ona
Figure imgf000055_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 3 a partir del intermediario A3 y del intermediario B1.
CLEM: m/z 426,2 [M+H]+, TR = 1,23 min.
1H-RMN (de-DMSO, 400 MHz) 88,02-8,04 (d, J = 5,6Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,42-7,44 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,35-7,38 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,33-5,35 (d, J = 8,0Hz, 1H), 5,12-5,16 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,58-4,62 (m, 1H), 3,37-3,42 (t, 1H), 3,22-3,25 (m, 1H), 2,54-2,57 (m, 1H), 1,52-1,54 (d, J = 6,8Hz, 3H), 0,85-0,87 (d, J = 6,8Hz, 3H), 0,77­ 0,79 (d, J = 6,8Hz, 3H).
Ejemplo 4: Síntesis del Compuesto 4
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-5-isopropil-imidazolidin-2-ona
Figure imgf000055_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 4 a partir del intermediario A2 y del intermediario B1.
CLEM: m/z 426,2 [M+H]+, TR = 1,1 min.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 810,62 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,2 , 1H), 7,78 (m, 1H), 7,52-7,54 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8 ,4 ,2H) 5,48 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 3,36-3,62 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 0,78-.89 (m, 6H).
Ejemplo 5: Síntesis del Compuesto 5
(S)-4-isopropil-1-metil-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)etil)amino)pirimidin-4-imidazolidin-2-ona-5,5-d2 Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 5 a partir del intermediario A65 y del intermediario B17.
CLEM: m/z 487,3 [M+H]+; TR = 1,09 min.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 88,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,84 -7 ,76 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 -7 ,57 (m, 1H), 7,55 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,17 (s, 1H), 1,60 (t, J = 9,0 Hz, 3H), 0,64 (m, 6H).
Ejemplo 6: Síntesis del Compuesto 6
(S)-5-isopropil-1-(2-(((S)-1-(6-metoxinaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)imidazolidin-2-ona
Figure imgf000056_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 6 a partir del intermediario A4 y del intermediario B1.
CLEM: m/z 406,2 [M+H]+; TR = 1,070 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 810,49-10,51 (m, 1 H), 7,63-7,80 (m, 5 H), 7,45-7,50 (m, 1 H), 7,41-7,43 (m, 1 H), 7,11­ 7,15 (m, 2 H), 5,34-5,40 (m, 1 H), 5,16-5,20 (m, 1 H), 4,58-4,60 (m, 1 H) 3,91 (s, 3 H), 3,27-3,52 (m, 2 H), 1,78-1,79 (m, 3 H), 0,45-1,09 (m, 6 H).
Ejemplo 7: Síntesis del Compuesto 7
(5S)-1-(2-((1-([1,1'-bifenil]-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-5-isopropilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000056_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 7 a partir del intermediario A5 y del intermediario B1.
CLEM: m/z 402,0 [M+H]+; TR = 0,860 min.
1H-RMN (MeOD-d4, 400 MHz): 87,99-7,95 (m, 1 H), 7,72-7,26 (m, 10 H), 6,00 (s, 1 H), 5,03 (d, J = 36 Hz, 1 H), 4,56­ 4,11 (m, 1 H), 3,46-3,25 (m, 2 H), 2,04-2,01 (m, 1 H), 1,61-1,59 (m, 3 H), 1,00-0,86 (m, 3 H), 0,66-0,60 (m, 3 H). Ejemplo 8: Síntesis del Compuesto 8
(S)-1-(2-((1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-5-isopropil-imidazolidin-2-ona
Figure imgf000056_0003
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 8 a partir del intermediario A6 y del intermediario B1.
CLEM: m/z 438,2 [M+H]+; TR = 1,12 min (2 min).
1H-RMN (MeOD-d4, 400 MHz): 88,01-8,03 (m, 2 H), 7,48 (s, 5 H), 7,22 (s, 1 H), 4,52-4,58 (m, 1 H), 2,30 (s, 1 H), 1,38­ 1,50 (m, 3 H), 1,22-1,35 (m, 4 H), 0,65 (s, 6 H).
Ejemplo 9: Síntesis del Compuesto 9
(5S)-5-isopropil-1-(2-((1-(4-fenoxifenil)etil)amino)pirimidin-4-il)imidazolidin-2-ona
Figure imgf000057_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 9 a partir del intermediario A7 y del intermediario B1.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,04-8,07 (m, 1 H), 7,47-7,50 (m, 1 H), 7,27-7,33 (m, 4 H), 7,00-7,08 (m, 1 H), 6,93­ 6,98 (m, 4 H), 5,49-5,52 (m, 1 H), 4,95-5,06 (m, 2 H), 4,43-4,61 (m, 1 H), 3,33-3,47 (m, 1 H), 3,26-3,28 (m, 1 H), 2,09­ 2,66 (m, 1 H), 1,25-1,64 (m, 3 H), 0,88-0,94 (m, 2 H), 0,80 (s, 4 H).
CLEM: m/z 418,2 [M+H]+; TR = 1,158 min.
Ejemplo 10: Síntesis del Compuesto 10
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-5-fenilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000057_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 10 a partir del intermediario A2 y del intermediario B4.
CLEM: m/z 460,1 [M+H]+; TR = 0,911 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 8,95 (s, 1 H), 8,00-8,06 (m, 2 H), 7,63-7,65 (m, 2 H), 7,57-7,59 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,18-7,20 (m, 2 H), 7,11-7,14 (m, 2 H), 6,96 (s, 1 H), 5,70-5,73 (m, 1 H), 5,14-5,16 (s, 1 H), 3,98-4,02 (m, 1 H), 3,17­ 3,30 (m, 1 H), 1,64-1,66 (m, 3 H).
Ejemplo 11: Síntesis del Compuesto 11
(S)-1-(2-((1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.4]-2-ona
Figure imgf000058_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 11 a partir del intermediario A2 y del intermediario B5.
CLEM: m/z 438,2 [M+H]+; TR = 1,14 min.
H-RMN (MeOD-d4, 400 MHz): 88,96 (brs, 1 H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89-7,91 (m, 2 H), 7,59-7,66 (m, 4 H), 5,35 (brs, 1 H), 3,37 (s, 2 H), 2,83-2,99 (m, 2 H), 2,63 (brs, 1 H), 1,91-1,92 (m, 1 H), 1,60-1,74 (m, 8 H).
Ejemplo 12: Síntesis del Compuesto 12
(S)-1-(2-((1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-5,5-dimetil-imidazolidin-2-ona
Figure imgf000058_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 12 a partir del intermediario A2 y del intermediario B6.
CLEM: m/z 412,3 [M+H]+; TR = 1,08 min.
1H-RMN (MeOD-d4, 400 MHz): 89,15 (brs, 1 H), 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,60-7,68 (m, 4 H), 5,39 (brs, 1 H), 3,26 (s, 2 H), 1,67-1,76 (m, 6 H), 1,29 (s, 3 H).
Ejemplo 13: Síntesis del Compuesto 13
(S)-1-(2-((1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-5-fenilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000058_0003
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 13 a partir del intermediario A6 y del intermediario B4.
CLEM: m/z 472,2 [M+H]+; TR = 0,923 min.
1H-RMN (MeOD-d4, 400 MHz): 88,82-8,83 (m, 1 H), 8,02-8,07 (m, 2 H), 7,57-7,60 (m, 5 H), 7,37-7,42 (m, 1 H), 6,97­ 7,09 (m, 3 H), 6,93-6,97 (m, 1 H), 5,65-5,66 (m, 1 H), 3,96-4,01 (m, 1 H), 3,12 (s, 1 H), 1,46-1,52 (m, 2 H), 1,25-1,30 (m, 2 H).
Ejemplo 14: Síntesis del Compuesto 14
(S)-1-(2-((S)-1-(1-(4-dorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pinmidin-4-il)-5-ddopropilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000059_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 14 a partir del intermediario A2 y del intermediario B7.
CLEM: m/z 424,4 [M+H]+; TR = 0,96 min.
1H-RMN (MeOD-d4, 400 MHz): 89,11 (s, 1 H), 7,97-8,03 (m, 2 H), 7,90-7,92 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 7,60-7,70 (m, 4 H), 5,44 (s, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 3,54-3,60 (m, 1 H), 3,13-3,19 (m, 1 H), 1,72-1,76 (m, 3 H), 1,15-1,19 (m, 1 H), 0,26-0,65 (m, 4 H).
Ejemplo 15: Síntesis del Compuesto 15
(S)-1-(2-((1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-5-ciclopropil-imidazolidin-2-ona
Figure imgf000059_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 15 a partir del intermediario A6 y del intermediario B7.
CLEM: m/z 436,4 [M+H]+; TR = 1,11 min.
1H-RMN (MeOD-d4, 400 MHz): 88,49-8,94 (m, 1 H), 7,94-7,95 (m, 2 H), 7,59 (s, 5 H), 4,56 (s, 1 H), 3,56 (s, 1 H), 1,51­ 1,62 (m, 4 H), 1,28-1,36 (m, 2 H), 0,20-0,85 (m, 4 H).
Ejemplo 16: Síntesis del Compuesto 16
(S)-1-(2-((1-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-5-isopropil-imidazolidin-2-ona
Figure imgf000059_0003
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 16 a partir del intermediario A9 y del intermediario B1.
CLEM: m /z 448,3 [M+H]+; TR = 1,102 min.
1H-RMN (CDCl3-di, 400 MHz): 88,10 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,48-7,37 (m, 6 H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,10 (br, 1 H), 4,89 (s, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,20-3,18 (m, 1 H), 2,15-2,12 (m, 1 H), 1,39-1,23 (m, 6 H), 0,63-0,51 (m, 4 H).
Ejemplo 17: Síntesis del Compuesto 17
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-dorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000060_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 17 a partir del intermediario A2 y del intermediario B8.
CLEM: m/z 440,3 [M+H]+; TR = 0,960 min.
1H-RMN (CDCla-di, 400 MHz): 88,01-7,99 (d, J = 4,8Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,47-7,46 (d, J = 5,2Hz, 1 H), 7,37-7,35 (d, J = 7,6Hz, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 5,45 (s, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 4,47-4,45 (d, J = 9,2Hz, 1 H), 3,30-3,28 (m, 1 H), 3,10­ 3,08 (m, 1 H), 2,79 (s, 3 H), 2,34 (s, 1 H), 1,55-1,54 (d, J = 6,4Hz, 3 H), 0,87-0,85 (d, J = 7,2Hz, 3 H), 0,62-0,60 (d, J = 5,6Hz, 3 H).
Ejemplo 18: Síntesis del Compuesto 18
(S)-3-(2-(((R)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000060_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 18 a partir del intermediario A3 y del intermediario B8.
CLEM: m/z 440,3 [M+H]+; TR = 0,993 min.
1H-RMN (CDCla-di, 400 MHz): 88,94 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,85-7,83 (d, J = 5,6Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,58-7,56 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 7,49-7,47 (d, J = 7,6Hz, 2 H), 5,53 (s, 1 H), 4,63-4,62 (d, J = 6,8Hz, 1 H), 3,56-3,52 (m, 1 H), 3,26-3,24 (m, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 2,22 (s, 1 H), 1,74-1,73 (d, J = 4,8Hz, 3 H), 0,85-0,84 (d, J = 5,2Hz, 3 H), 0,72-0,71 (d, J = 6,0Hz, 3 H).
(S)-3-(2-((1-(1-(4-dorofenil)-1H-imidazol-4-il)cidopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000061_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 19 a partir del intermediario A6 y del intermediario B8.
CLEM: m/z 452,2 [M+H]+; TR = 1,20 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,03 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,52-7,51 (d, J = 4,8Hz, 1 H), 7,34-7,24 (d, J = 8,0Hz, 2 H), 7,18-7,16 (m, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 5,71 (s, 1 H), 4,34-4,33 (d, J = 4,0Hz, 1 H), 3,29-3,25 (m, 1 H), 3,06-3,05 (m, 1 H), 2,77 (s, 3 H), 2,31-2,26 (m, 1 H), 1,47-1,45 (m, 3 H), 0,82-0,77 (m, 2 H), 0,62-0,56 (m, 6 H).
Ejemplo 20: Síntesis del Compuesto 20
(S)-5-isopropil-1-(2-((1-(1-(p-tolil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)imidazolidin-2-ona
Figure imgf000061_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 20 a partir del intermediario A12 y del intermediario B1.
CLEM: m/z 418,3 [M+H]+; TR = 0,349 y 0,873 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,12 (s, 1 H), 7,78-7,58 (m, 2 H), 7,23-7,10 (m, 4 H), 7,00 (s, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 3,45-3,25 (m, 2 H), 2,37 (s, 4 H), 1,53-1,50 (m, 2 H), 0,97-0,71 (m, 8 H).
Ejemplo 21: Síntesis del Compuesto 21
(S)-1-(2-((1-(1-(4-etilfenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-5-isopropil-imidazolidin-2-ona
Figure imgf000061_0003
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 21 a partir del intermediario A13 y del intermediario B1.
CLEM: m /z 432,3 [M+H]+; TR = 0,343 y 0,919 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,15 (s, 1 H), 7,86-7,71 (m, 2 H), 7,28 (s, 2 H), 7,23-7,21 (d, J = 7,2Hz, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 6,27-6,22 (m, 1 H), 5,35 (s, 1 H), 4,54-4,53 (d, J = 6,4Hz, 1 H), 3,46-3,41 (m, 1 H), 3,26-3,24 (m, 1 H), 2,71-2,66 (m 2 H), 2,39 (s, 1 H), 1,51 (s, 2 H), 1,25 (s, 3 H), 1,00-0,73 (m, 8 H).
Ejemplo 22: Síntesis del Compuesto 22
(S)-5-isopropil-1-(2-((1-(1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)cidopropil)amino)-pirimidin-4-il)imidazolidin-2-ona
Figure imgf000062_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 22 a partir del intermediario A14 y del intermediario B1.
CLEM: m/z 472,1 [M+H]+; TR = 0,935 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,13 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,64 (s, 3 H), 7,59 (s, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 5,54 (s, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 3,48-3,44 (m, 1 H), 3,28-3,26 (m, 1 H), 2,40 (s, 1H), 1,53 (s, 2 H), 0,99-0,73 (m, 8 H).
Ejemplo 23: Síntesis del Compuesto 23
(S)-5-isopropil-1-(2-((1-(1-(m-tolil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)imidazolidin-2-ona
Figure imgf000062_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 23 a partir del intermediario A15 y del intermediario B1.
CLEM: m/z 418,3 [M+H]+; TR = 0,864 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,08-8,00 (m, 1 H), 7,75-7,65 (m, 1 H), 7,53-7,42 (m, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,07­ 6,95 (m, 4 H), 6,13-6,05 (m, 1 H), 5,24-5,17 (m, 1 H), 4,48-4,46 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,18-3,16 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 2,33-2,32 (d, J = 6,0Hz, 4 H), 1,46-1,43 (m, 2 H), 0,88-0,63 (m, 8 H).
Ejemplo 24: Síntesis del Compuesto 24
(S)-3-(2-((1-(1-(3-cloro-4-metilfenil)-1H-imidazol-4-il)cidopropil)amino)pirimidin-4-il)- 4-isopropil-1 -metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000063_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 24 a partir del intermediario A16 y del intermediario B8.
CLEM: m/z 466,2 [M+H]+; TR = 1,036 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,16 (s, 1 H), 7,94-7,71 (m, 2 H), 7,33-7,31 (m, 2 H), 7,15-7,13 (d, J = 7,2Hz, 2 H), 4,41-4,40 (d, J = 6,0Hz, H), 3,40-3,35 (m, 1 H), 3,16-3,14 (d, J = 8,0Hz, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 40 (s, 4 H), 1,49 (s, 2 H), 0,96-0,87 (m, 2 H), 0,80-0,66 (m, 6 H).
Ejemplo 25: Síntesis del Compuesto 25
(S)-5-isopropil-1-(2-(1-(1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-ona
Figure imgf000063_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 25 a partir del intermediario A17 y del intermediario B1.
CLEM: m/z 419,2 [M+H]+; TR = 0,350 y 0,830 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,52 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,72-7,66 (m, 1 H), 7,55-7,49 (m, 2 H), 7,27-7,22 (m, 1 H), 6,99 (s. 1 H), 5,99 (d, J = 2,4Hz, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 3,51-3,41 (m, 1 H), 3,25 (s, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,39 (s, 1 H), 1,55-1,43 (m, 2 H), 1,00-0,98 (m, 2 H), 0,71 (s, 6 H).
Ejemplo 26: Síntesis del Compuesto 26
(S)-3-(2-((1-(1-(3,5-diclorofenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000063_0003
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 26 a partir del intermediario A18 y del intermediario B8.
CLEM: m /z 486,3 [M+H]+; TR = 1,31 min (2,00 min).
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 810,86 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,2Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,30 (s, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 4,44-4,42 (m, 1 H), 3,47-3,42 (m, 1 H), 3,19 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 1,64-1,40 (m, 4 H), 0,78-0,67 (m, 6 H).
Ejemplo 27: Síntesis del Compuesto 27
(S)-4-isopropil-1-metil-3-(2-((1-(1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)cidopropil)amino))-imidazolidin-2-ona
Figure imgf000064_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 27 a partir del intermediario A14 y del intermediario B8.
CLEM: m/z 486,3 [M+H]+; TR = 1,018 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 89,40-9,27 (m, 1 H), 8,45-8,35 (m, 1 H), 7,97-7,95 (d, J = 5,6Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,76-7,74 (d, J = 6,8Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,55-7,52 (m, 3 H), 3,27-3,14 (m, 1 H), 2,97-2,95 (d, J = 8,0Hz, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 1,83 (s, 1 H), 1,03-0,99 (m, 2 H), 0,69 (s, 1 H), 0,50 (s, 1 H), 0,23 (s, 6 H).
Ejemplo 28: Síntesis del Compuesto 28
(S)-3-(2-((1-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000064_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 28 a partir del intermediario A19 y del intermediario B8.
CLEM: m/z 470,1 [M+H]+; TR = 1,012 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,00-7,95 (m, 1 H), 7,82-7,77 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,38-7,23 (m, 4 H), 4,49 (s, 1 H), 3,46 (s, 1 H), 3,21-3,18 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 2,28-2,26 (m, 1 H), 1,72-1,54 (m, 4 H), 0,95-0,69 (m, 6 H).
Ejemplo 29: Síntesis del Compuesto 29
(S)-5-isopropil-1-(2-((1-(1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)-pirimidin-4-il)-2-ona
Figure imgf000065_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 29 a partir del intermediario A20 y del intermediario B1.
CLEM: m/z 419,2 [M+H]+; TR = 0,830 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,52 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,72-7,66 (m, 1 H), 7,55-7,49 (m, 2 H), 7,27-7,22 (m, 1 H), 6,99 (s. 1H), 5,99 (d, J = 2,4Hz, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 3,51-3,41 (m, 1 H), 3,25 (s, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,39 (s, 1 H), 1,55-1,43 (m, 2 H), 1,00-0,98 (m, 2 H), 0,71 (s, 6 H).
Ejemplo 30: Síntesis del Compuesto 30
(S)-3-(2-((1-(1-(3-isopropilfenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1 -metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000065_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 30 a partir del intermediario A21 y del intermediario B8.
CLEM: m/z 460,4 [M+H]+; TR = 1,013 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 811,0 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 7,2Hz, 1 H), 7,46­ 7,18 (m, 5 H), 4,56-4,55 (m, 1 H), 3,49-3,45 (m, 1 H), 3,21-3,17 (m, 1 H), 3,02-2,90 (m, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 2,24-2,21 (m, 1 H), 1,72-1,47 (m, 4 H), 1,29-1,25 (m, 6 H), 0,88-0,61 (m, 6 H).
Ejemplo 31: Síntesis del Compuesto 31
(S)-3-(2-((1-(1-(3-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000065_0003
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 31 a partir del intermediario A22 y del intermediario B8.
CLEM: m /z 452,2 [M+H]+; TR = 1,001 min.
1H-RMN (CDCl3-di, 400 MHz): 88,49 (s, 1 H), 7,98-7,97 (d, J = 7,2Hz, 1 H), 7,79-7,77 (d, J = 7,2Hz, 1 H), 7,53-7,30 (m, 5 H), 4,51-4,48 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 3,49-3,44 (m, 1 H), 3,21-3,19 (m, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,27-2,26 (d, J = 2,4Hz, 1 H), 1,68-1,45 (m, 4 H), 0,82-0,80 (d, J = 6,8Hz, 3 H), 0,70-0,68 (d, J = 6,8Hz, 3 H).
Ejemplo 32: Síntesis del Compuesto 32
(S)-3-(2-((1-(1-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-imidazol-4-il)cidopropil)amino)pirimidin-4-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000066_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 32 a partir del intermediario A23 y del intermediario B8.
CLEM: m/z 468,3 [M+H]+; TR = 1,015 min. (2,5 min, ácido).
1H-RMN (MeOD-d4, 400 MHz): 88,55-8,62 (m, 1 H), 7,98-8,01 (m, 2 H), 7,64-7,73 (m, 1 H), 7,30-7,32 (m, 2 H), 4,37­ 4,40 (m, 1 H), 3,47-3,48 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,21 (m, 4 H), 1,41-1,58 (m, 4 H), 0,62-1,00 (m, 6 H).
Ejemplo 33: Síntesis del Compuesto 33
(S)-3-(2-((1-(1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000066_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 33 a partir del intermediario A25 y del intermediario B8.
CLEM: m/z 438,4 [M+H]+; TR = 0,848 min.
1H-RMN (CDCla-di, 400 MHz): 88,07-8,08 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,54-7,55 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,72 (brs, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 3,59-3,60 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,12-3,34 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 0,80­ 1,70 (m, 21 H).
Ejemplo 34: Síntesis del Compuesto 34
(S)-3-(2-((1-(1-(3-ciclopropilfenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000067_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 34 a partir del intermediario A26 y del intermediario B8.
CLEM: m/z 458,5 [M+H]+; TR = 1,12 min (2,0 min).
H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 810,97 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,18-7,11 (m, 3 H), 4,55 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,48-3,45 (m, 1 H), 3,20 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,25 (s, 1 H), 1,96-1,95 (m, 1 H), 1,72-1,49 (m, 4 H), 1,08-1,05 (m, 2 H), 0,84 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 0,75 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 0,70 (d, J = 6,4 Hz, 2 H).
Ejemplo 35: Síntesis del Compuesto 35
(S)-3-(2-((1-(1-(3-cloro-4-metilfenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000067_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 35 a partir del intermediario A16 y del intermediario B8.
CLEM: m/z 466,2 [M+H]+; TR = 1,036 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,16 (s, 1 H), 7,94-7,71 (m, 2 H), 7,33-7,31 (m, 2 H), 7,15-7,13 (d, J = 7,2Hz, 2 H), 4,41-4,40 (d, J = 6,0Hz, 1 H), 3,40-3,35 (m, 1 H), 3,16-3,14 (d, J = 8,0Hz, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 40 (s, 4 H), 1,49 (s, 2 H), 0,96-0,87 (m, 2 H), 0,80-0,66 (m, 6 H).
Ejemplo 36: Síntesis del Compuesto 36
(S)-3-(2-((1-(1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 36 a partir del intermediario A27 y del intermediario B8.
CLEM: m/z 460,2 [M+H]+; TR = 0,878 min.
1H-RMN (M eO Dd, 400 MHz): 88,23 (s, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 6,74-6,75 (m, 1 H), 6,13 (m, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 4,00­ 4,02 (m, 1 H), 3,14-3,38 (m, 2 H), 2,87 (s, 3 H), 2,37 (m, 1 H), 1,85-2,08 (m, 8 H), 1,41-1,44 (m, 2 H), 0,86-0,93 (m, 2 H), 0,67-0,77 (m, 6 H).
Ejemplo 37: Síntesis del Compuesto 37
(S)-4-isopropil-1-metil-3-(2-((1-(1-(4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-ona
Figure imgf000068_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 37 a partir del intermediario A28 y del intermediario B8.
CLEM: m/z 438,4 [M+H]+; TR = 0,833 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,41 (s, 1 H), 7,89-7,85 (m, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 4,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,39-3,37 (m, 1 H), 3,18-3,16 (m, 1 H), 2,95 (s, 3 H), 2,41-2,39 (m, 1 H), 2,11-1,89 (m, 10 H), 1,78-1,77 (m, 3 H), 1,17­ 1,13 (m, 3 H), 0,99-0,93 (m, 6 H).
Ejemplo 38: Síntesis del Compuesto 38
(S)-3-(2-((1-(1-(3-cloro-5-metoxifenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000068_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 38 a partir del intermediario A29 y del intermediario B8.
CLEM: m/z 482,2 [M+H]+; TR = 1,058 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,09-8,07 (d, J = 5,6Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,59-7,58 (d, J = 5,6Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 4,41-4,40 (d, J = 6,4Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,36-3,32 (m, 1 H), 3,13-3,11 (d, J = 6,8Hz, 1 H), 2,84 (s, 3 H), 2,58-2,45 (m, 1 H), 1,55-1,48 (m, 2 H), 0,88-0,86 (m, 2 H), 0,69-0,63 (m, 6 H).
(S)-3-(2-((1-(1-(4-cidopropilfenil)-1H-imidazol-4-il)cidopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000069_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 39 a partir del intermediario A31 y del intermediario B8.
CLEM: m/z 458,2 [M+H]+; TR = 0,967 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 810,93 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,29­ 7,26 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 4,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,47-3,45 (m, 1 H), 3,19 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,25 (s, 1 H), 1,96-1,95 (m, 1 H), 1,53-1,50 (m, 4 H), 1,07 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 0,74 (d, J = 4,4 Hz, 3 H), 0,69 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Ejemplo 40: Síntesis del Compuesto 40
(S)-3-(2-((1-(1 -(ciclopentilmetil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1 -metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000069_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 40 a partir del intermediario A32 y del intermediario B8.
CLEM: m/z 424,4 [M+H]+; TR = 0,953 min.
H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 8 10,86 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 7,97-7,99 (m, 1 H), 7,77-7,79 (m, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 4,50-4,52 (m, 1 H), 3,94-3,96 (m, 2 H), 3,45-3,47 (m, 1 H), 3,19-3,21 (m, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,22-2,32 (m, 2 H), 1,61­ 1,74 (m, 8 H), 1,21-1,25 (m, 4 H), 0,82-0,84 (m, 3 H), 0,70-0,71 (m, 3 H).
Ejemplo 41: Síntesis del Compuesto 41
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 41 a partir del intermediario A22 y del intermediario B29.
(S)-1-(2-(1-(1-(3-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-1-etil-4-isopropilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000069_0003
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,87 (s, 1H), 8,02-8,01 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,84-7,82 (d, J = 6,8Hz, 1H), 7,50 (s, 3H), 7,40 (s, 2H), 4,51-4,49 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,50-3,38 (m, 2H), 3,35-3,21 (m, 2H), 2,26 (s, 1H), 1,70-1,54 (m, 4H), 1,20-1,16 (m, 3H), 0,83-0,81 (d, J = 6,8Hz, 3H), 0,72-0,71 (d, J = 6,8Hz, 3H).
CLEM: m/z 466,1 [M+H]+, TR = 1,040 min.
Ejemplo 42: Síntesis del Compuesto 42
(S)-metil-3-(4-(1-((4-(5-isopropil-3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)propil-1H-imidazolidin-1-il)benzoato de metilo
Figure imgf000070_0001
Etapa 1: Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el intermediario 42-1: (S)-1-(2-(1-(1-(3-bromofenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-4-isopropilimidazolidin-2-ona, a partir del intermediario A62 y del intermediario B27.
CLEM: m/z 497,9 [M+H]+, TR = 0,983 min.
Etapa 2: Se agregaron de manera secuencial el Intermediario 42-1 (100 mg, 0,2 mmol), trietilamina (40 mg) y PdCh (dppf)2 (20 mg), a un matraz de una sola boca de 100 ml que contenía 20 ml de solución de metanol. La mezcla se agitó toda la noche a 70 °C. Después que una detección por CCF demostró que la reacción había concluido, el sistema se concentró y purificó por separación cromatográfica (TFA), para obtener el compuesto 42 (80 mg, rendimiento: 84 %), en forma de un sólido de color blanco.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 10,94 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, J = 6,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 4,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,20 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,27 (s, 1H), 1,71-1,50 (m, 4H), 0,81 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
CLEM: m/z 476,2 [M+H]+, TR = 0,91 min.
Ejemplo 43: Síntesis del Compuesto 43
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 43 a partir del intermediario A34 y del intermediario B27.
(S)-3-(2-((1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il-tio)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000070_0002
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,09-8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57-7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,82-6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75-6,71 (m, 2H), 6,01 (s, 2H), 5,69 (s, 1H), 4,43-4,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,36-3,31 (m, 1H), 3,13­ 3,11 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,37-2,35 (s, 1H), 1,25-1,21 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H), 0,69-0,56 (m, 3H), 0,06-0,00 (m, 3H).
CLEM: m/z 462,3 [M+H]+, TR = 0,86 min.
Ejemplo 44: Síntesis del Compuesto 44
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 44 a partir del intermediario A35 y del intermediario B27.
(S)-3-(2-((1-(1-(3-bromo-5-dorofenil)-1H-imidazol-4-il)cidopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000071_0001
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,24- 7,26 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,39-4,41 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 3,11-3,13 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,38 (brs, 1H), 1,23-1,25 (m, 2H), 0,81-0,84 (m, 3H), 0,64-0,70 (m, 6H).
CLEM: m/z 532,1 [M+H]+, TR = 1,3 min.
Ejemplo 45: Síntesis del Compuesto 45
(S)-3-cloro-5-(4-(1-((4-(5-isopropil-3-metilimidazolidin-2-ona-1-il)pirimidin-2-il)amina)ciclopropil)-1H-imidazolidin-1-il)fenilcianuro
Figure imgf000071_0002
El compuesto 44 (80 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq) y cianuro de zinc (75 mg, 1,5 mmol, 10,0 eq), se agregaron de manera secuencial a un matraz seco de una sola boca de 25 ml y se disolvieron en N,N-dimetilformamida (5 ml). Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron tetratrifenilfosfina paladio (35 mg, 0,03 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró y purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa, para obtener el producto (S)-3-cloro-5-(4-(1-((4-(5-isopropil-3-metilimidazolidin-2)-ona-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclopropil)-1H-imidazolidin-1-il)benzonitrilo (Compuesto 45) (10 mg, sólido de color blanco), rendimiento del 14,1 %.1
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,03 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,46-7,53 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,39-4,41 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 3,11-3,13 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,38 (brs, 1H), 1,23-1,25 (m, 1H), 0,81­ 0,84 (m, 4H), 0,64-0,70 (m, 6H).
CLEM: m/z 477,3 [M+H]+, TR = 1,2 min.
Ejemplo 46: Síntesis del Compuesto 46
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 46 a partir del intermediario A36 y del intermediario B27.
(S)-3-(2-((1-(1 -(4,4-dimetilciclohexil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1 -metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000072_0001
1H-RMN (CDCh-dí, 400 MHz): 88,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,42-4,40 (m, 1 H), 3,72-3,69 (m, 1H), 3,34 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 1,84­ 1,81 (m, 4 H), 1,51-1,27 (m, 6 H), 1,17 (m, 2 H), 0,95 (s, 6 H), 0,69-0.0.63 (m, 6 H).
CLEM: m/z 454,2 [M+H]+, TR = 0,97 min.
Ejemplo 47: Síntesis del Compuesto 47
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 47 a partir del intermediario A37 y del intermediario B27.
(S)-3-(2-((1-(1-(3-bromo-5-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000072_0002
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 6,97­ 6,99 (m, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,30-4,40 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 3,12-3,13 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,36-2,38 (m, 1H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,21-1,23 (m, 3H), 0,57-0,65 (m, 6H).
CLEM: m/z 514,1 [M+H]+, TR = 1,2 min.
Ejemplo 48: Síntesis del Compuesto 48
((S)-3-(2-((1-(1-(3-cloro-5-ciclopropilfenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000072_0003
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregaron de manera secuencial el compuesto 54 (100 mg, 0,189 mmol, 1,0 eq), ácido ciclopropilborónico (16 mg, 0,189 mmol, 1,0 eq), dicloruro de 1,1'-bisdifenilfosfinoferroceno paladio (14 mg, 0,0189 mmol), carbonato de potasio (52 mg, 0,378 mmol) y 1,4 dioxano (5 ml) y agua (5 ml), a un matraz de una sola boca de 25 ml. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 8 horas. Después de enfriarse hasta la temperatura ambiente, la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo (2*10 ml). Después de concentrar, la fase orgánica se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa, para obtener el producto ((S)-3-(2-((1-(1-(3-cloro 5-cidopropilfenil)-1H-imidazol-4-il)cidopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona (Compuesto 48) (35 mg, sólido de color blanco), rendimiento del 37,6 %.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 10,92 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz 1H), 7,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,48-4,50 (m, 2H), 3,44-3,48 (m, 1H), 3,18-3,21 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,87-2,90 (m, 1H), 1,92-1,93 (m, 1H), 1,46-1,57 (m, 3H), 1,08-1,10 (m, 1H), 1,02-1,04 (m, 2H), 0,62-0,81 (m, 8H).
CLEM: m/z 492,2 [M+H]+, TR = 1,1 min.
Ejemplo 49: Síntesis del Compuesto 49
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 49 a partir del intermediario A38 y del intermediario B8.
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(3-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-5-isopropilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000073_0001
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 1,08-8,07 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,55-7,54 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 3H), 7,23 (m, 17,09 (s, 1H), 5,48-5,45 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,40 (s, 1H), 1,62-1,59 (m, 3H), 0,81-0,79 (m, 3H), 0,70-0,68 (m, 3H).
CLEM: m/z 440,3 [M+H]+, TR = 1,06 min.
Ejemplo 50: Síntesis del Compuesto 50
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 50 a partir del intermediario A39 y del intermediario B27.
(S)-3-(2-((1-(1 -(5-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1 -metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000073_0002
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 8 10,30 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 7,99-7,87 (m, 2 H), 7,52-7,49 (m, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 4,48-4,47 (m, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,23-3,21 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,25 (m, 1 H), 1,64-1,56 (m, 4 H), 0,82-0,71 (m, 6 H).
CLEM: m/z 470,2 [M+H]+, TR = 1,08 min.
Ejemplo 51: Síntesis del Compuesto 5
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 51 a partir del intermediario A40 y del intermediario B27.
(S)-3-(2-((1-(1-(2-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000074_0001
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 8,02 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,35­ 4,33 (d, J = 8,8Hz, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 3,09-3,07 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,36-2,30 (m, 1H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,18 (s, 2H), 0,73 (s, 3H), 0,62-0,60 (d, J = 6,4Hz, 3H).
CLEM: m/z 452,1 [M+H]+, TR = 0,96 min.
Ejemplo 52: Síntesis del Compuesto 52
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 52 a partir del intermediario A41 y del intermediario B8.
(S)-3-(2-((S)-1 -(1 -(3-ciclopropilfenil)-1-hidro-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000074_0002
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,07 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,53 (d, J = 6,0 Hz 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,08 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,55-4,53 (m, 1H), 3,40­ 3,35 (m, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,44-2,43 (m, 1 H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,51 (s, 3 H), 1,05-0,89 (m, 3 H), 0,88-0,76 (m, 3 H), 0,75-0,70 (m, 2H), 0,69-0,60 (m, 3H).
CLEM: m/z 440,4 [M+H]+, TR = 0,98 min.
Ejemplo 53: Síntesis del Compuesto 53
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 48, se obtuvo el compuesto 53 a partir del Compuesto 47. (S)-3-(2-((1-(1-(3-fluoro-5-ciclopropilfenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000074_0003
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,06 (s, 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,68-6,79 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,39-4,41 (m, 1H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,12-3,14 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,45-2,48 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,08-1,10 (m, 1H), 1,04-1,06 (m, 2H), 0,76-0,93 (m, 8H).
CLEM: m/z 476,6 [M+H]+, TR = 1,32 min.
Ejemplo 54: Síntesis del Compuesto 54
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 54 a partir del intermediario A42 y del intermediario B8.
Figure imgf000075_0001
1H-RMN (400 MHz, DMSO) 89,32 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,00-2,84 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,95 (s, 1H), 1,59 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 0,61 (d, J = 21,0 Hz, 6H).
CLEM: m/z 448,3 [M+H]+, TR = 1,38 min.
Ejemplo 55: Síntesis del Compuesto 55
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 55 a partir del intermediario A43 y del intermediario B8.
(S)-4-isopropil-1-metil-3-(2-(((S)-1-(1-(p-tolil)-1H-imidazol-4-il)metil)amina)pirimidin-4-il)imidazolidin-2-ona
Figure imgf000075_0002
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,09-8,07 (d, J = 6,4Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,54-7,53 (d, J = 6,4Hz, 1H), 7,24-7,20 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 5,48-5,40 (m, 1H), 5,17-5,15 (d, J = 7,2Hz, 1H), 4,55-4,53 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,18-3,14 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,39 (s, 4H), 1,63 (s, 3H), 0,81-0,79 (d, J = 6,4Hz, 3H), 0,69-0,68 (d, J = 6,4Hz, 3H).
CLEM: m/z 420,2 [M+H]+, TR = 0,90 min.
Ejemplo 56: Síntesis del Compuesto 56
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 56 a partir del intermediario A44 y del intermediario B8.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000075_0003
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,05 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,47 (br s, 1H), 5,16-5,12 (m, 1 H), 4,56-4,54 (m, 1H), 3,83-3,77 (m, 1H), 3,38 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,20-3,17 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,63-2,60 (m, 1H), 1,93-1,73 (m, 6 H), 1,54 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,38-1,32 (m, 2 H), 0,99 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77(d, J = 6,8 Hz, 3H).
CLEM: m/z 440,4 [M+H]+, TR = 1,00 min.
Ejemplo 57: Síntesis del Compuesto 57
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 57 a partir del intermediario A45 y del intermediario B8.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000076_0001
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,09-8,08 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,55-7,54 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08­ 7,07 (m, 2H), 7,00-6,98 (m, 1H), 5,37-5,35 (d, J = 7,6Hz, 1H), 5,17-5,14 (m, 1H), 4,56-4,52 (m, 1H), 3,40-3,38 (m, 1H), 3,18-3,15 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,41 (s, 1H), 1,62-1,60 (d, J = 6,8Hz, 1H), 0,81-0,80 (d, J = 6,4Hz, 3H), 0,70-0,68 (d, J = 6,8Hz, 3H).
CLEM: m/z 458,2 [M+H]+, TR = 0,97 min.
Ejemplo 58: Síntesis del Compuesto 58
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 58 a partir del intermediario A46 y del intermediario B8.
Síntesis de (S)-4-¡soprop¡l-1-met¡l-3-(2-(((S)-1-(1-(4-tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-il)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)metil¡m¡dazol¡d¡n-2-ona 1
Figure imgf000076_0002
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 810,52 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,93 (d, J = 6,4 Hz 1H), 7,82 (d, J = .2 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,61 (m, 3H), 5,45 (s, 1H), 4,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 1,71 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
CLEM: m/z 474,2 [M+H]+, TR = 1,14 min.
Ejemplo 59: Síntesis del Compuesto 59
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 59 a partir del intermediario A47 y del intermediario B8.
(S)-4-isopropil-1-metil-3-(2-((S)-1-(1-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-imidazolidin-2-ona
Figure imgf000077_0001
1H-RMN (CDCh-dí, 400 MHz): 88,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,53-7,61 (m, 5H), 7,14 (s, 1H), 5,37-5,39 (m, 1 H), 5,16-5,18 (m, 1H), 4,53-4,55 (m, 1H), 4,08-4,09 (m, 1H), 3,35-3,38 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
CLEM: m/z 474,2 [M+H]+, TR = 1,154 min.
Ejemplo 60: Síntesis del Compuesto 60
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 60 a partir del intermediario A48 y del intermediario B8.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(3,5-diclorofenil)-1-hidro-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000077_0002
1H-RMN (CDCla-d-,, 400 MHz): 810,46 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,94 (d, J = 6,8 Hz 1H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26 (s 1H), 5,46 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,54 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,94 (s, 3 H), 2,27 (s, 1H), 1,70 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
CLEM: m/z 474,2 [M+H]+, TR = 1,2 min.
Ejemplo 61: Síntesis del Compuesto 61
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 61 a partir del intermediario A49 y del intermediario B8.
Figure imgf000077_0003
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-5-isopropilimidazolidin-2-ona.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,06 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,58-7,57 (m, 1H), 5,57-5,58 (brs, 1H), 5,13-5,17 (m, 1H), 4,51-4,55 (m, 1H), 3,38 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,153,18 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,37-2,41 (m, 1H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
CLEM: m/z 474,2 [M+H]+, TR = 1,14 min.
Ejemplo 62: Síntesis del Compuesto 62
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 62 a partir del intermediario A50 y del intermediario B8.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-ciclopropilfenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000078_0001
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,05 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,17-5,14 (m, 1H), 4,56-4,53 (m, 1H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,18-3,15 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,42 (brs, 1H), 1,95-1,89 (m, 1H), 1,62 (d, J = 6,8Hz, 3H), 1,03-0,99 (m, 2H), 0,81-0,80 (m, 3H), 0,73­ 0,68 (m, 5H).
CLEM: m/z 446,3 [M+H]+, TR = 0,9 min.
Ejemplo 63: Síntesis del Compuesto 63
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 63 a partir del intermediario A51 y del intermediario B8.
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(3-fluoro-4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-5-isopropilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000078_0002
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,07 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 3H), 5,42 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 4,54-4,53 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,38-2,40 (m, 1H), 2,02 (m, 3H), 0,80 (m, 3H), 0,68 (m, 3H).
CLEM: m/z 458,2 [M+H]+, TR = 1,1 min.
Ejemplo 64: Síntesis del Compuesto 64
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 64 a partir del intermediario A60 y del intermediario B8.
(S)-3-(2-((1-(1-(3-ciclopropilfenil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-il)ciclopropil)amino)-1-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000079_0001
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 8,32 (s, 1H), 8,13-8,11 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,59-7,57 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,30-7,29 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,02-7,00 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,41-4,39 (m, 1H), 3,33-3,28 (m, 1H), 3,12-3,09 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,37-2,33 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,62 (d, J = 2,8Hz, 2H), 1,38-1,31 (m, 2H), 1,03-0,99 (m, 2H), 0,74-0,70 (m, 5H), 0,61-0,60 (d, J = 6,0Hz, 3H).
CLEM: m/z 459,3 [M+H]+, TR = 1,0 min.
Ejemplo 65: Síntesis del Compuesto 65
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 65 a partir del intermediario A52 y del intermediario B8.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000079_0002
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,54-7,53 (m, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 5,35-5,33 (m, 1H), 5,18-5,14 (m, 1H), 5,56-5,52 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,18­ 3,15 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CLEM: m/z 470,2 [M+H]+, TR = 0,93 min.
Ejemplo 66: Síntesis del Compuesto 66
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 66 a partir del intermediario A53 y del intermediario B8.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-isopentil-1H-imidazol-4-il)il)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000079_0003
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,06 (s, 1H), 7,51-7,50 (m, 1H), 7,39-7,38 (m, 1H), 6,72-6,71 (m 1H), 5,38 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,86-3,84 (m, 2H), 3,40-3,36 (m, 1H), 3,18-3,16 (m, 1H), 2,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,46 (s, 1H), 1,57-1,55 (m, 3H), 0,94-0,91 (m, 6H), 0,83-0,70 (m, 9H).
CLEM: m/z 400,3 [M+H]+, TR = 0,72 min.
Ejemplo 67: Síntesis del Compuesto 67
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 67 a partir del intermediario A61 y del intermediario B8.
Figure imgf000080_0001
1H-RMN (CDCla 400 MHz): 88,05 (s, 1 H), 7,55 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 7,24-7,32 (m, 1 H), 7,00-7,11 (m, 2 H), 6,84-6,93 (m, 2 H), 5,79 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,32-3,39 (m, 2H), 3,14-3,16 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,32-2,37 (m, 1H), 1,57-1,60 (m, 2H), 1,18-1,20 (m, 3H), 0,99-1,01 (m, 2H), 0,67-0,85 (m, 8H).
CLEM: m/z 536,2 [M+H]+, TR = 1,34 min.
Ejemplo 68: Síntesis del Compuesto 68
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 68 a partir del intermediario A54 y del intermediario B8.
Figure imgf000080_0002
1H-RMN (400 MHz, DMSO): 8,08 - 8,02 (m, 1H), 7,98 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 14,7, 8,5 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 6,9, 4,7 Hz, 4H), 6,90 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,40 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 11,7, 7,3 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 2,02 - 1,90 (m, 1H), 1,43 (t, J = 7,9 Hz, 3H), 1,17 (dd, J = 6,9, 2,3 Hz, 6H), 0,67 (dd, J = 54,0, 47,1 Hz, 6H).
CLEM: m/z 448,3/1 [M+H]+, TR = 1,89 min.
Ejemplo 69: Síntesis del Compuesto 69
(S)-1-(3-ciclopropilfenil)-4-(1-((4-(5-isopropil-3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclopropil)-1H-imidazol-5-carbonitrilo
Figure imgf000081_0001
Etapa 1: Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el intermediario 69-1 a partir del intermediario A63 y del intermediario B27.
CLEM: m/z 536,2 [M+H]+, TR = 1,11 min.
Etapa 2. Se agregaron en secuencia, el intermediario 69-1 (45 mg, 0,083 mmol), Zn(CN)2 (98 mg, 0,838 mmol), polvo de Zn (10 mg) y una cantidad catalítica de PdChdppf a un tubo de microondas seco que contenía 4 ml de N,N-dimetilformamida, el tubo fue ventilado con nitrógeno 3 veces, se calentó a 140 °C y se sometió a reacción por microondas durante 2 horas. Después de una CLEM, la detección mostró que la reacción había concluido, la mezcla se filtró y se separó por cromatografía preparativa de alto rendimiento en fase líquida, para obtener el compuesto 69 (20 mg, rendimiento: 50 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 10,78 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,79-7,72 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,36-2,26 (m, 2H), 1,65-1,45 (m, 4H), 1,27 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,67 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CLEM: m/z 483,2 [M+H]+, TR = 1,03 min.
Ejemplo 70: Síntesis del Compuesto 70
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 70 a partir del intermediario A59 y del intermediario B8.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)amino)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona 1
Figure imgf000081_0002
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,44 (s, 1H), 8,10-8,08 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,61-7,55 (m, 3H), 7,47-7,45 (d, J = 8,4Hz, 2H), 5,69 (s, 1H), 5,36-5,33 (m, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,20-3,17 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,49 (s, 1H), 1,68-1,66 (d, J = 6,4Hz, 3H), 0,86-0,85 (d, J = 7,2Hz, 3H), 0,61-0,60 (d, J = 6,8Hz, 3H).
CLEM: m/z 441,2 [M+H]+, TR = 1,0 min.
Ejemplo 71: Síntesis del Compuesto 71
(S)-3-(2-((1-(1-(3-ciclopropilfenil)-1H-imidazol-4-il)ciclobutil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1 -metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000082_0001
Etapa 1: Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el intermediario 71-1 a partir del intermediario A64 y del intermediario B27.
CLEM: m/z 510,2 [M+H]+, TR = 1,05 min.
Etapa 2: Se agregaron el intermediario 71-1 (60 mg, 0,117 mmol), ácido ciclopropilborónico (25 mg, 0,294 mmol), carbonato de cesio (95 mg, 0,294 mmol) y PdCh (dppf) a un matraz balón de 50 ml que contenía 8 ml de tolueno, y se hizo reaccionar toda la noche a 100 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después que la detección por CLEM demostró que la reacción había concluido, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por CLAR preparativa, para obtener el compuesto 71 (35 mg, rendimiento: 64 %), en forma de un sólido de color blanco.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 10,87 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,19-7,12 (m, 3H), 4,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,88-2,78 (m, 7H), 2,25-2,23 (m, 2H), 1,97-1,95 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 0,64 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
CLEM: m/z 472,2 [M+H]+, TR = 1,0 min.
Ejemplo 72: Síntesis del Compuesto 72
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 72 a partir del intermediario A55 y del intermediario B8.
(S)-3-(2-((2-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)prop-2-il)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000082_0002
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,06-8,04 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52-7,51 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,43-7,41 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,28-7,26 (d, J = 5,6Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,38-4,35 (m, 1H), 3,34-3,29 (m, 1H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,24 (s, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 0,76-0,74 (d, J = 6,8Hz, 3H), 0,64-0,62 (d, J = 7,2Hz, 3H). CLEM: m/z 441,2 [M+H]+, TR = 1,00 min.
Ejemplo 73: Síntesis del Compuesto 73
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 73 a partir del intermediario A2 y del intermediario B11.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-ciclopropilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000083_0001
1H-RMN (CDCh-dí, 400 MHz): 88,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55-7,53 (m 1H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,36-5,34 (m, 1H), 5,16-5,15 (m, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,15-3,12 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,38 (s, 1H), 1,62-1,61 (m, 3H), 0,87-0,83 (m, 7H), 0,80-0,64 (m, 4H).
CLEM: m/z 466,2 [M+H]+, TR = 1,03 min.
Ejemplo 74: Síntesis del Compuesto 74
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 74 a partir del intermediario A2 y del intermediario B9.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-1-etil-4-isopropilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000083_0002
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 10,33 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (s, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,55 (s, 1H), 4,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,55-3,42 (m, 2H), 3,40-3,26 (m, 2H), 3,23 (s, 1H), 1,73 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 14,4 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
CLEM: m/z 454,2 [M+H]+, TR = 0,95 min.
Ejemplo 75: Síntesis del Compuesto 75
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 75 a partir del intermediario A56 y del intermediario B8.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000083_0003
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 87,88 (brs, 1H), 7,71-7,73 (m, 2H), 7,52-7,54 (m, 1H), 6,90 (brs, 1H), 5,29 (s, 1 H), 4,48 (s, 1H), 4,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,19-3,22 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,46 (brs, 1H), 1,91-2,24 (m, 8H), 0,99 (d, J = 6,4Hz, 3H), 0,90-0,94 (m, 6H).
CLEM: m/z 448,2 [M+H]+, TR = 0,76 min.
Ejemplo 76: Síntesis del Compuesto 76
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 76 a partir del intermediario A57 y del intermediario B8.
Figure imgf000084_0001
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,05 (d, J = 6,0 Hz 1H), 7,52 (d, J = 6,0 Hz 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,40 (t, J = 5,6 Hz 1H), 5,07 (t, J = 3,6 Hz 1H), 4,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,38 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,45 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,70-1,35 (m, 3H), 0,83-0,70 (m, 3H), 0,05-0,10 (m, 3H). CLEM: m/z 454,0 [M+H]+, TR = 0,99 min.
Ejemplo 77: Síntesis del Compuesto 77
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 77 a partir del intermediario A58 y del intermediario B10.
(S)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000084_0002
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 7,71 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 5,44-5,42 (d, J = 8,0Hz, 1H), 5,8 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,48-3,43 (m, 1H), 3,10-3,07 (d, J = 8,8Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 1,60-1,58 (d, J = 7,6Hz, 3H), 1,15-1,13 (m, 1H), 0,35-00,31 (m, 2H), 0,16-0,15 (m, 2H).
CLEM: m/z 456,2 [M+H]+, TR = 1,12 min.
Ejemplo 78: Síntesis del Compuesto 78
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 78 a partir del intermediario A2 y del intermediario B12.
Síntesis de (S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-trideuterometilimidazol-2-ona
Figure imgf000085_0001
1H-RMN (CDCh-d-,, 400 MHz): 88,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,54-4,52 (m, 1H), 3,37 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,20 (s, 1H), 1,61 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,67 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
CLEM: m/z 443,2 [M+H]+, TR = 0,88 min.
Ejemplo 79: Síntesis del Compuesto 79
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 79 a partir del intermediario A2 y del intermediario B13.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)-6-metilpirimidin-4-il)ciclopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000085_0002
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 10,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,57 (s, 1H), 34,61-4,58 (m, 1H), 3,62-3,58 (m, 1H), 3,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,08 (s, 1H), 0,30-0,19 (m, 4H).
CLEM: m/z 452,1 [M+H]+, TR = 1,0 min.
Ejemplo 80: Síntesis del Compuesto 80
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 80 a partir del intermediario A2 y del intermediario B14.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-1-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona 1
Figure imgf000085_0003
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,13 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,45-7,43 (d, J = 7,2Hz, 2H), 7,30-7,28 (d, J = 6,8Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 5,42-5,35 (m, 1H), 5,15-5,05 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,40-3,6 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 0,79-0,77 (d, J = 5,6Hz, 3H), 0,74-0,73 (d, J = 4,8Hz, 3H).
CLEM: m/z 458,2 [M+H]+, TR = 1,06 min.
Ejemplo 81: Síntesis del Compuesto 81
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 81 a partir del intermediario A2 y del intermediario B15.
(R)-3-(2-((S)-1-(1-(4-dorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-)-1-hidroxietil)-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000086_0001
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 10,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,57 (s, 1H), 34,61-4,58 (m, 1H), 3,62-3,58 (m, 1H), 3,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,08 (s, 1H), 0,30-0,19 (m, 4H).
CLEM: m/z 442,2 [M+H]+, TR = 0,82 min.
Ejemplo 82: Síntesis del Compuesto 82
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-dorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4,4-dideutero-5-isopropilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000086_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 82 a partir del intermediario A2 y del intermediario B16.
CLEM: m/z 428,2 [M+H]+; TR = 0,838 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,08 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 5,51 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 5,18-5,14 (m, 1 H), 4,65 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 2,43-2,42 (m, 1 H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Ejemplo 83: Síntesis del Compuesto 83
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4,4-dideutero-5-isopropilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000086_0003
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 83 a partir del intermediario A46 y del intermediario B16.
CLEM: m/z 462,2 [M+H]+; TR = 0,922 min.
1H-RMN (CDCh-dí, 400 MHz): 88,10 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,16 (s, 1 H), 5,43 (d, J = 7,2Hz, 1 H), 5,19-5,16 (m, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 4,65 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 2,43-2,42 (m, 1 H), 1,63 (d, J = 4,4 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Ejemplo 84: Síntesis del Compuesto 84
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-5,5-dideutero-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000087_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 84 a partir del intermediario A46 y del intermediario B17.
CLEM: m/z 476,2 [M+H]+; TR = 0,969 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,07 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 5,48 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,19-5,16 (m, 1 H), 4,52 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 2,43-2,42 (m, 1 H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,67 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
Ejemplo 85: Síntesis del Compuesto 85
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-5,5-dideutero-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000087_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 85 a partir del intermediario A2 y del intermediario B17.
CLEM: m/z 442,2 [M+H]+; TR = 0,902 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,08 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 5,32 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,17-5,13 (m, 1 H), 4,52 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 2,43-2,40 (m, 1 H), 1,62 (d, J = 3,2 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,67 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Ejemplo 86: Síntesis del Compuesto 86 y el Compuesto 87
(5S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-5-isopropil-4-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000088_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 86 (un sólo isómero) a partir del intermediario A2 y del intermediario B18.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 10,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 2H), 5,60-5,57 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,16-4,13 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93-0,81 (m, 6H).
CLEM: m/z 440,2 [M+H]+; TR = 0,97 min.
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 87 (un sólo isómero) a partir del intermediario A2 y del intermediario B19.
1H-RMN (CDCla 400 MHz): 88,110-8,096 (m, 1H), 7,753-7,751 (m, 1H), 7,488-7,473 (m, 1H), 7,437-7,416 (m, 2H), 7,281-7,264 (m, 2H), 7,067 (s, 1H), 5,367-5,347 (m, 1H), 5,236-5,166 (m, 1H), 4,725-4,696 (m, 2H), 4,088-4,018 (m, 1H), 2,183-2,173 (m, 1H), 1,616 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,881-0,864 (m, 6H).
CLEM: m/z 440,2 [M+H]+; TR = 0,89 min.
Ejemplo 87: Síntesis del Compuesto 88
(S)-5-isopropil-1-(2-(((S)-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino))imidazolidin-2-ona
Figure imgf000088_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 88 a partir del intermediario A46 y del intermediario B1.1
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,12-8,11 (d, J = 5,6Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75-7,73 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,52-7,51 (d, J = 5,6Hz, 1H), 7,48-7,46 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,36-5,34 (d, J = 6,8Hz, 1H), 5,20-5,14 (m, 1H), 4,70-4,65 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,30-3,27 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 1,64-1,63 (d, J = 6,8Hz, 3H), 0,81-0,80 (d, J = 5,2Hz, 3H), 0,77-0,75 (d, J = 7,2Hz, 3H).
CLEM: m/z 460,3 [M+H]+; TR = 0,97 min.
Ejemplo 88: Síntesis del Compuesto 89
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-5,5-dideutero-4-isopropil-1-deuterometilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000089_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 89 a partir del intermediario A2 y del intermediario B23.
CLEM: m/z 445,3 [M+H]+; TR = 0,883 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,07 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 5,60 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 5,37 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,17-5,15 (m, 1 H), 4,52 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 2,43-2,40 (m, 1 H), 1,61 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,67 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Ejemplo 89: Síntesis del Compuesto 90 y el Compuesto 91
(5S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-5-isopropil-3,4-dimetilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000089_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 90 (un sólo isómero) a partir del intermediario A2 y del intermediario B20.
CLEM: m/z 454,2 [M+H]+; TR = 1,02 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 810,57 (s, 1 H), 8,64-8,62 (m, 1 H), 7,94 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,43-7,38 (m, 2 H), 5,66 (s, 1 H), 4,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,89-3,85 (m, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 2,15 (s, 1 H), 1,72-1,66 (m, 3 H), 1,41-1,34 (m, 3 H), 0,82-0,69 (m, 3 H).
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 91 (un sólo isómero) a partir del intermediario A2 y del intermediario B21.
CLEM: m/z 454,2 [M+H]+; TR = 0,94 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,101-8,087 (m, 1 H), 7,749-7,747 (m, 1H), 7,532-7,518 (m, 1 H), 7,436-7,414 (m, 2 H), 7,279-7,263 (m, 2 H), 7,059 (s, 1 H), 5,296-5,276 (m, 1 H), 5,240-5,170 (m, 1 H), 4,713- 4,686 (m, 1 H), 3,727­ 3,657 (m, 1 H), 2,756 (s, 3 H), 2,126-2,118 (m, 1 H), 1,612 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,835-0,818 (m, 6 H).
Ejemplo 90: Síntesis del Compuesto 92 y el Compuesto 93
(5S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-5-isopropil-4-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000090_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 92 (un sólo isómero) a partir del intermediario A46 y del intermediario B18.
CLEM: m/z 474,3 [M+H]+; TR = 0,94 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,10 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 5,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,20-5,18 (m, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,19 (s, 1 H), 3,54-3,51 (m, 1 H), 2,41-2,38 (m, 1 H), 1,63 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 93 (un sólo isómero) a partir del intermediario A46 y del intermediario B19.
CLEM: m/z 474,3 [M+H]+; TR = 0,95 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,119-8,104 (m, 1 H), 7,848 (s, 1 H), 7,739-7,718 (m, 2 H), 7,499-7,448 (m, 3 H), 7,146 (s, 1 H), 5,346-5,326 (m, 1 H), 5,252-5,184 (m, 1 H), 4,724-4,697 (m, 1 H), 4,651 (s, 1H), 4,090-4,020 (m, 1 H), 2,172 (s, 1 H), 1,626 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,880-0,863 (m, 6 H).
Ejemplo 91: Síntesis del Compuesto 94 y el Compuesto 95
(4S)-4-isopropil-1,5-metil-3-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)imidazolidin-2-ona
Figure imgf000090_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 94 (un sólo isómero) a partir del intermediario A46 y del intermediario B20.
CLEM: m/z 488,3 [M+H]+; TR = 1,00 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 810,57 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,89-7,83 (m, 3 H), 7,77 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,70-5,68 (m, 1 H), 4,87 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,90-3,87 (m, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 2,05 (s, 1 H), 1,72 (d, J = 5,6 Hz, 3 H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,83-0,78 (m, 6 H).
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 95 (un sólo isómero) a partir del intermediario A46 y del intermediario B21.
CLEM: m/z 488,3 [M+H]+; TR = 1,01 min.
1H-RMN (CDCh-dí, 400 MHz): 88,103-8,089 (m, 1 H), 7,847-7,844 (m, 1 H), 7,737-7,716 (m, 2 H), 7,542-7,527 (m, 1 H), 7,466-7,445 (m, 2 H), 7,142 (s, 1 H), 5,324-5,304 (m, 1 H), 5,257-5,187 (m, 1 H), 4,715-4,687 (m, 1 H), 3,731-3,661 (m, 1 H), 2,757 (s, 3 H), 2,132-2,125 (m, 1 H), 1,622 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,832-0,815 (m, 6 H).
Ejemplo 92: Síntesis del Compuesto 96
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-5,5-dideutero-4-isopropil-1-trideuterometilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000091_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 96 a partir del intermediario A46 y del intermediario B23.
CLEM: m/z 479,3 [M+H]+; TR = 1,04 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,07 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 5,32 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,17-5,15 (m, 1 H), 4,52 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 2,42-2,40 (m, 1 H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 0,67 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Ejemplo 93: Síntesis del Compuesto 97
(S)-3-(2-((1-(1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000091_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 97 a partir del intermediario A33 y del intermediario B27.
CLEM: m/z 470,1 [M+H]+; TR = 1,07 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,39 (s, 1 H), 7,98-7,97 (d, J = 6,8Hz, 1 H), 7,81-7,79 (d, J = 7,2Hz, 1 H), 7,25 (s, 2 H), 7,21-7,19 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 7,09-7,07 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,47-4,44 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 3,48-3,44 (m, 1 H), 3,21­ 3,18 (m, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,27-2,26 (d, J = 2,8Hz, 1 H), 1,65-1,43 (m, 4 H), 0,80-0,78 (d, J = 6,8Hz, 3 H), 0,69-0,68 (d, J = 6,8Hz, 3 H).
Ejemplo 94: Síntesis del Compuesto 98
Figure imgf000092_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 98 a partir del intermediario A2 y del intermediario B22.
CLEM: m/z 454,3 [M+H]+; TR = 0,98 min.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 8,110-8,096 (m, 1H), 7,759-7,756 (m, 1H), 7,490-7,475 (m, 1H), 7,439-7,417 (m, 2H), 7,285-7,266 (m, 2H), 7,076 (s, 1H), 5,393-5,374 (m, 1H), 5,220-5,186 (m, 1H), 4,718 (s, 1H), 4,424-4,416 (m, 1H), 2,150-2,125 (m, 1H), 1,618 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,351 (s, 3H), 1,270 (s, 3H), 0,875-0,829 (m, 6H).
Ejemplo 95: Síntesis del Compuesto 99
(S)-6-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-7-isopropil-4,6-diazaespiro [2.4] heptan-5-ona
Figure imgf000092_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 99 a partir del intermediario A2 y del intermediario B24.
CLEM: m/z 452,2 [M+H]+; TR = 0,967 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 810,68 (d, J = 7,26 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 2,12-2,08 (m, 1H), 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,29-1,25 (m, 1H), 0,98-0,78 (m, 9H).
Ejemplo 96: Síntesis del Compuesto 100
(S)-6-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-7-isopropil-4-metil-4,6-diazaespiro[2.4]heptan-5-ona
Figure imgf000092_0003
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 100 a partir del intermediario A2 y del intermediario B25.
CLEM: m/z 466,2 [M+H]+; TR = 1,003 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 810,61 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,56-7,52 (m, 3 H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,60 (s, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 1,70 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,20-1,16 (m, 2 H), 1,04-1,01 (m, 1 H), 0,92-0,86 (m, 4 H), 0,78-0,73 (m, 3 H).
Ejemplo 97: Síntesis del Compuesto 101
(S)-5-isopropil-4,4-dimetil-1-(2-(((S)-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol)-4-il)etil)amino)-pirimidin-4-il)imidazolidin-2-ona
Figure imgf000093_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 101 a partir del intermediario A46 y del intermediario B22.
CLEM: m/z 488,3 [M+H]+; TR = 1,011 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 88,122-8,108 (m, 1 H), 7,854-7,852 (m, 1 H), 7,741-7,720 (m, 2 H), 7,501-7,451 (m, 3 H), 7,152 (s, 1 H), 5,343-5,323 (m, 1 H), 5,257-5,185 (m, 1 H), 4,598 (s, 1 H), 4,423-4,416 (m, 1 H), 2,158-2,135 (m, 1 H), 1,628 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,351 (s, 3 H), 1,273 (s, 3 H), 0,874-0,825 (m, 6 H).
Ejemplo 98: Síntesis del Compuesto 102
(S)-7-isopropil-6-(2-(((S)-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino))-4,6-diazaespiro[2.4]heptan-5-ona
Figure imgf000093_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 102 a partir del intermediario A46 y del intermediario B24.
CLEM: m/z 486,3 [M+H]+; TR = 0,97 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 810,59 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,83-7,78 (m, 3 H), 7,62-7,58 (m, 2 H), 5,52 (s, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 2,12-2,10 (m, 1 H), 1,69 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,32-1,29 (m, 1 H), 1,02-0,99 (m, 1 H), 0,94-0,78 (m, 8 H).
empo 99 : n ess e ompues o
(S)-7-isopropil-4-metil-6-(2-(((S)-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)-4-il)-4,6-diazaespiro[2.4]heptan-5-ona
Figure imgf000094_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 103 a partir del intermediario A46 y del intermediario B25.
CLEM: m/z 500,2 [M+H]+; TR = 1,012 min.
1H-RMN (CDCla-dí, 400 MHz): 810,54 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,76 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 5,59 (s, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 2,05-2,03 (m, 1 H), 1,70 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,21-1,16 (m, 2 H), 0,92-0,87 (m, 4 H), 0,76 (d, J = 6,0 Hz, 3 H).
Ejemplo 100: Síntesis del Compuesto 104
(S)-8-isopropil-7-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 104 a partir del intermediario A2 y del intermediario B30.
Figure imgf000094_0002
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,44-7,41 (m, 3H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,23-5,17 (m, 2H), 4,98 (s, 1H), 4,79 (d, J = 6,8Hz, 1H), 4,72-4,69 (m, 1H), 4,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,29-2,27 (m, 1H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,78 (s, 3H). CLEM: m/z 468,2 [M+H]+; TR = 0,9 min.
Ejemplo 101: Síntesis del Compuesto 105
(S)-8-isopropil-7-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona
Figure imgf000095_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 105 a partir del intermediario A46 y del intermediario B30.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,016 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,41-5,37 (m, 1H), 5,25-5,17 (m, 2H), 4,98 (s, 1H), 4,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,31-2,28 (m, 1H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94-0,83 (m, 3H), 0,71(d, J = 6,4 Hz, 3H).
CLEM: m/z 502,2 [M+H]+; TR = 1,0 min.
Ejemplo 102: Síntesis del Compuesto 106
(S)-8-isopropil-5-metil-7-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona
Figure imgf000095_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 106 a partir del intermediario A46 y del intermediario B31.1
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,11 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 7,15 (s, 1H), 5,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,25-5,16 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,25-2,22 (m, 1H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 4,4 Hz, 3H).
CLEM: m/z 516,2 [M+H]+; TR = 1,0 min.
Ejemplo 103: Síntesis del Compuesto 107
(S)-8-isopropil-5-trideuterometil-7-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona
Figure imgf000096_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 107 a partir del intermediario A46 y del intermediario B32.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,11 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 7,15 (s, 1H), 5,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,25-5,16 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,25-2,22 (m, 1H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,72 (br, 3H).
CLEM: m/z 519,2 [M+H]+; TR = 1,0 min.
Ejemplo 104: Síntesis del Compuesto 108
Compuesto (S)-4,4,-dideutero-5-isopropil-1-(2-(((S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridil]-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)imidazolidin-2-ona
Figure imgf000096_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 108 a partir del intermediario A8 y del intermediario B16.1
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,11 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,16-5,15 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,18-2,05 (m, 1H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,73-0,67 (m, 3H).
CLEM: m/z 488,2 [M+H]+; TR = 1,0 min.
Ejemplo 105: Síntesis del Compuesto 109
((S)-4-isopropil-5,5-dideutero-1-metil-3-(2-(((S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridil]-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)imidazolidin-2-ona
Figure imgf000097_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 109 a partir del intermediario A8 y del intermediario B17.
1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 8,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,16-5,15 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18-2,05 (m, 1H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,73-0,64 (m, 3H).
CLEM: m/z 502,2 [M+H]+; TR = 0,98 min.
Ejemplo 106: Síntesis del Compuesto 110
(S)-3-(2-((1-(1 -(3,5-diclorofenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-5,5-dideutero-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000097_0002
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 110 a partir del intermediario A18 y del intermediario B33.
CLEM: m/z 488,2 [M+H]+; TR = 2,08 min.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 88,08 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 5,9, 1,8 Hz, 1H), 7,29 -7,26 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,35 (s, 1H), 1,76 (s, 2H), 1,50 (dd, J = 4,7, 2,5 Hz, 2H), 0,63 (s, 6H).
Ejemplo 107: Síntesis del Compuesto 111
(S)-3-(2-((1-(1-(3-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)ciclopropil)amino)pirimidin-4-il)-5,5-dideutero-4-isopropil-1-metilimidazolidin-2-ona
Figure imgf000098_0001
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 111 a partir del intermediario A22 y del intermediario B33.
CLEM: m/z 488,2 [M+H]+; TR = 1,95 min.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 88,08 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,17 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,35 (s, 1H), 1,63 (s, 2H), 1,51 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 0,64 (d, J = 21,4 Hz, 6H).
Ejemplo 108: Síntesis del Compuesto 112
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 112 a partir del intermediario A46 y del intermediario B12.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1 -trideuterometilimidazol-2-ona
Figure imgf000098_0002
CLEM: m/z 477,1 [M+H]+; TR = 2,01 min.
1H-RMN (400 MHz, DMSO) 88,30 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 4H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,35 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,16 (s, 1H), 2,25 -2 ,08 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,85 -0 ,36 (m, 6H).
Ejemplo 109: Síntesis del Compuesto 113
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 113 a partir del intermediario A30 y del intermediario B28.
(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-1-trideuterometilimidazol-2-ona
Figure imgf000099_0001
1H-RMN (CDCh-dí, 400 MHz): 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), 3,29-3,27 (m, 1H), 3,06-3,04 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,83-1,77 (m, 3H), 1,37-1,34 (m, 3H), 0,56-0,47 (m, 4H).
CLEM: m/z 498,2 [M+H]+, TR = 1,1 min.
Ejemplo 110: Síntesis del Compuesto 114
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 114 a partir del intermediario A10 y del intermediario B16.
(S)-1 -(2-(((S)-1-(2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridil]-6-il)etil)amino)-5,5-dideutero-4-isopropil-imidazoMdin-2-ona
Figure imgf000099_0002
CLEM: m/z 474,2 [M+H]+; TR = 1,77 min.
1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 2,69 -2 ,57 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 111: Síntesis del Compuesto 115
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 115 a partir del intermediario A10 y del intermediario B1.
(S)-1-(2-(((S)-1-(2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridil]-6-il)etil)amino)-4-isopropil-imidazolidin-2-ona
Figure imgf000100_0001
CLEM: m/z 472,2 [M+H]+; TR = 1,77 min.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 88,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,43 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,59 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 0,65 (s, 6H).
Ejemplo 112: Síntesis del Compuesto 116
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 116 a partir del intermediario A65 y del intermediario B23.
(S)-4-isopropil-1-trideuterometil-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometM)fenil)piridin-2-il)etil)amino)-pirimidin-4-imidazoMdin-2-ona-5,5-dideutero
Figure imgf000100_0002
CLEM: m/z 490,3 [M+H]+; TR = 1,09 min.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 88,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,84 -7 ,76 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 -7 ,57 (m, 1H), 7,55 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,47 (s, 1H),2,17 (s, 1H), 1,60 (t, J = 9,0 Hz, 3H), 0,64 (m, 6H).
Compuesto de control: AG120, CAS: 1448346-63-1, adquirido en Shanghai Blue Wood Chemical Co., Ltd.
Ejemplo de Prueba 1. Efecto del compuesto de la presente invención sobre la actividad enzimática de la IDH1, a nivel molecular.
Reactivos, consumibles e instrumentos:
La enzima utilizada en el experimento fue adquirida en Cayman Co.
Los sustratos a-KG, NADPH y Diaforasa, fueron adquiridos en Sigma; la Resazurina fue adquirida en J&K; y los demás reactivos fueron adquiridos en Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.
La microplaca de reacción (6008260) fue adquirida en PerkinElmer Co.
En el experimento se utilizó un lector de placas multifuncinoal, adquirido en PerkinElmer Co., modelo EnVison. El agua empleada en el experimento era agua destilada producida por Sinopharm Group.
Preparación del compuesto: se centrifugaron 12000 g del compuesto durante 5 min., se agregó DMSO para preparar una solución 10 mM, la cual fue agitada con vórtex, después sometida a un tratamiento de ultrasonido por 10 minutos, y almacenada a -40 °C. La solución concentrada se diluyó primero con DMSO, para obtener una solución pM cuando fuera probada, y después se diluyó por gradientes 3 veces para llegar a una concentración de una diferente prueba. Procedimiento de prueba: se midió la actividad enzimática de la IDH1 para convertir a-KG en 2HG, mediante el consumo de NADpH. Después de haber concluido la reacción enzimática, se agregaron un exceso catalítico de diaforasa y reazurina, y la fluorescencia resultante podía reflejar la cantidad remanente de NADPH. En una placa de 384 pocillos, se colocaron 5 pL del sistema enzimático (NaCl 150 mM, Tris 20 mM, pH = 7,5, MgCh 10 mM, albúmina sérica bovina al 0,05 % (p/v), 0,012 pL de enzima), 2,5 pL del compuesto, 2,5 pL de mezcla de sustrato a-KG y NADPH (la concentración final del sustrato a-KG fue 1 mM, la concentración final de NADPH fue 4 pM), y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos en la oscuridad. Reacción de deteción: se agregaron a cada pocillo 5 pL de resazurina 5 pM y 0,01 unidades de diaforasa diluida con 1* amortiguador de detección, y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos en la oscuridad. Lectura de la placa: aparato lector de placas PerkinElmer EnVision®, a Ex 544, Em 590. Los valores de CI50 se calcularon utilizando el software GraphPad Prism.
Resultados
La Tabla 1 muestra los valores de CI50 de algunos de los compuestos de la presente invención.
La letra A representa una CI50 menor de 100 nM;
La letra B representa una CI50 de 100 nM a 1000 nM;
La letra C representa una CI50 de 1000 nM o más.
Tabla 1:
Figure imgf000101_0001
(continuación)
Figure imgf000102_0001
Los resultados demuestran que los compuestos de la presente invención pueden inhibir de manera efectiva la actividad de la IDH1, a una concentración muy baja (< 100 nM).
Ejemplo de Prueba 2. Ensayo de inhibición de 2HG de los compuestos de la presente invención en la línea celular de fibrosarcoma HT1080.
En este experimento, se midió la actividad inhibitoria de los compuestos de la presente invención, contra la concentración de 2HG en la línea celular de fibrosarcoma HT1080, mediante el uso del siguiente procedimiento.
Preparación de la muestra de células: se inocularon células de fibrosarcoma humano HT-1080 en fase de crecimiento logarítmico, en placas de cultivo de 6 pocillos a razón de 2 ml por pocillo, y se incubaron durante una noche. Se añadieron diferentes concentraciones de compuestos y se incubaron por 48 horas. Las células HT-1080 se tripsinizaron, se colectaron y se centrifugaron a 500 g durante 5 minutos. El sobrenadante se desechó y las células fueron resuspendidas en 1 ml de PBS, y se contó el número de células por muestra con un contador (Beckman coulter Z2, Beckman), y se hicieron ajustes para que el número de células fuera igual. Después de centrifugar a 500 g durante 5 min., el sobrenadante se desechó y las pellas de células se almacenaron en un refrigerador a -80 °C, para la detección de 2HG.
Detección de 2HG:
Tratamiento de la muestra: una solución en hielo-acetonitrilo que contenía 200 pL de verapamilo (estándar interno) fue agregada a los tubos de muestra respectivamente, se agitó con vórtex durante 1 min., y se colocó en un refrigerador a 4 °C durante 20 min., para lisar las células. Se tomaron entonces 100 pL de muestra, se tomaron otros 100 pL de lisado en una placa de 96 pocilios y se deshidrataron con un soplador de nitrógeno, se agregaron 100 pL de agua y la mezcla se agitó en vórtex hasta la homogeneidad.
1. Derivación: se agregaron 100 pL del reactivo de derivación clorhidrato de o-bencilhidroxilamina y la mezcla se agitó en un agitador durante 1 h hasta concluir la reacción de derivación.
2. Extracción de la solución: se agregaron por separado 300 pL de acetato de etilo, se agitaron durante 20 min., se centrifugó a 1900 rpm durante 5 min. y se refrigeró a -70 °C durante 40 minutos. Todo el acetato de etilo fue recogido para vaciarlo a otra placa y se desecó con un soplador de nitrógeno. Para la reconstitución, se añadieron 150 pL de MeOH/H2O (v/v, 1:1).
3. Bioanálisis: todas las muestras anteriores se analizaron por CL-EM/EM (Waters ACQUITY H-Class System, Waters / AB6500, Sciex), después de haber centrifugado a 4000 rpm durante 10 minutos.
Cálculo de la tasa de inhibición y CI50
La tasa de inhibición de la muestra se obtuvo mediante la siguiente fórmula:
contenido de 2HG del pocillo
con compuesto
Tasa de inhibición ( %) = (1- contenido de 2HG del control ) * 100 %
negativo
Los valores de CI50 se calcularon con el software GraphPad Prism. El nivel de actividad inhibitoria de 2HG de algunos compuestos en células HT1080, se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2:
Figure imgf000103_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I, un estereoisómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000104_0001
en la que
R3 y R4 cada uno independientemente se selecciona de H, D, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido;
o R3 y R4 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un grupo cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un grupo epoxialquilo C3-6 sustituido o no sustituido; R5 y R6 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste en: un átomo de H, un radical alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido;
o R5 y R6 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un grupo cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido; R7 y R8 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste en: un átomo de H, halógeno, un radical alquilo C1-4 sustituido o no sustituido;
Rg se selecciona del grupo que consiste en: un átomo de H, un radical alquilo C1-4 sustituido o no sustituido;
R10 se selecciona del grupo que consiste en: un radical alquilo C1-4 sustituido o no sustituido; o Rg y R10 junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un grupo cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido;
R11 se selecciona del grupo que consiste en: un grupo arilo C6-10 sustituido o no sustituido, un heteroarilo C5-10 sustituido o no sustituido, en donde el heteroarilo C5-10 contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de entre N, O o S; y el término “sustituido” significa que tiene uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) sustituyentes que se seleccionan del Grupo A:
los sustituyentes del Grupo A se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de H, D, halógeno, un radical alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-8 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-4 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo C5-10 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-10 sustituido o no sustituido, -C(O)NHRa';
en donde Ra' se selecciona del grupo que consiste en: un radical alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-8 sustituido o no sustituido;
R12 se selecciona del grupo que consiste en: un átomo de H, D, un radical alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, un anillo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido;
para R3-R12, el término “sustituido” significa que tiene uno o más sustituyentes que se seleccionan del Grupo B; los sustituyentes del Grupo B se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de H, D, halógeno, un radical alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, -OH, alcoxi C1-4 sustituido o no sustituido, un grupo hidrocarburo cíclico de 3 a 8 miembros, amino, nitro;
y, en los sustituyentes del Grupo A y el Grupo B, el término “sustituido” significa que tiene uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de D, halógeno, un radical alquilo C1-4, trifluorometilo, amino, nitro, -OH.
2. El compuesto, un estereoisómero, un racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente de H, D o metilo.
3. El compuesto, un estereoisómero, un racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 es H, R6 es H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido.
4. El compuesto, un estereoisómero, un racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R11 tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000105_0001
en la que el anillo A es un heteroarilo C5-10 sustituido o no sustituido, que contiene de 1 a 3 heteroátomos, el anillo B es un heteroarilo C5-10 sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos, en la que el heteroátomo se selecciona de N, O o S;
Ra se selecciona de H, halógeno, un alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-8 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-4 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo C5-10 sustituido o no sustituido, alquilo C1-3-cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-10 sustituido o no sustituido, -C(O)NHRa',
Figure imgf000105_0002
en el que Ra' se selecciona de: un alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-8 sustituido o no sustituido; Rb se selecciona de H, halógeno, -CN, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido;
n es 0, 1, 2 o 3.
5. El compuesto, un estereoisómero, un racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, R11 es
Figure imgf000105_0003
en el que X es un N, y Ra, Rb y n son como los definidos en la reivindicación 4.
6. El compuesto, un estereoisómero, un racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, R11 es
Figure imgf000105_0004
en el que Ra, Rb y n son como los definidos en la reivindicación 4.
7. El compuesto, un estereoisómero, un racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, R11 es
Figure imgf000106_0001
en el que Ra, Rb y n son como los definidos en la reivindicación 4.
8. El compuesto, un estereoisómero, un racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
9. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, un estereoisómero, un racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la reivindicación 1, que comprende porque comprende las siguientes etapas:
en ausencia de un disolvente, el intermediario C e intermediario D se someten a una reacción de sustitución, mediante calentamiento, para obtener el compuesto I,
Figure imgf000112_0002
en el que X es halógeno y R3-R i2 son como los anteriormente definidos.
11. Uso del compuesto, un esteroisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, o la composición de acuerdo con la reivindicación 9 para la preparación de un medicamento para la prevención y tratamiento de una enfermedad relacionada con una mutación de iDh .
12. El compuesto, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o la composición de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en la prevención y el tratamiento de una enfermedad relacionada con la mutación de IDH o en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la actividad o nivel de expresión de la enzima IDH mutante.
13. El compuesto, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o la composición de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad es un tumor relacionado con la mutación de IDH, preferiblemente en el que el tumor se selecciona del grupo que consiste en glioma, leucemia mieloide aguda, sarcoma, cáncer de próstata, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, condrosarcoma articular y colangioma.
14. Uso de un compuesto, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un inhibidor direccionado a una enzima IDH mutante.
15. Uso de un compuesto, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la inhibición no terapéutica de la actividad de una enzima iDh mutante in vitro o la inhibición no terapéutica de la proliferación de células tumorales in vitro.
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