CN107216312B - 一种具有突变型idh抑制活性的化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有预防和治疗与IDH突变相关的疾病的化合物、其制备方法和用途。具体地，本发明提供了式I化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐，并提供了其在制备用于预防和治疗与IDH突变相关的疾病的药物中的应用

Description

一种具有突变型IDH抑制活性的化合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体地，本发明涉及一种具有突变型IDH抑制活性的化合物、制备方法和用途。
背景技术
异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸酯氧化性脱羧至2-氧代戊二酸酯(α-酮戊二酸酯)，同时产生二氧化碳和NADPH/NADH。这一过程在细胞的代谢过程中起了重要的作用。根据电子接受剂的不同,这些酶可分为两种不同的亚类，一种利用NAD(+)，而另一种利用NADP(+)。已经报道的5种异柠檬酸酯脱氢酶中，3种是NAD(+)依赖性异柠檬酸酯脱氢酶，主要存在于线粒体基质；另外2种是NADP(+)依赖性，即异柠檬酸酯脱氢酶1和异柠檬酸酯脱氢酶2。异柠檬酸脱氢酶1主要存在于细胞质里，而异柠檬酸脱氢酶2主要存在于线粒体里。异柠檬酸脱氢酶的突变发生于很多种类型的癌症，包括但不限于：脑胶质瘤、胶质母细胞瘤、副神经细胞瘤、急性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管上皮癌、外周T细胞白血病、黑色素瘤等(见L.Deng,et al.,Trends Mol.Med.,2010,16,387；T.shibata etal.,Am.J.Pathol.,2011,178(3),1395；Gaal et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.2010；Hayden et al.,Cell cycle,2009；Balss et al.,Acta Neuropathol.,2008)。
非突变IDH1催化异柠檬酸酯氧化性脱羧成α-酮戊二酸酯，从而在下列正向反应中还原NAD+(NADP+)至NADP(NADPH)：
异柠檬酸酯+NAD+(NADP+)→α-酮戊二酸酯+CO2+NADH(NADPH)。
而突变型的异柠檬酸脱氢酶失去了上述正常功能，反而催化α-酮戊二酸酯NAPH-依赖性还原成R(-)-2-羟基戊二酸酯(2HG)。正常细胞里面2HG的浓度水平非常低。而高浓度2HG的产生会帮助癌症的形成和发展(Dang，L et al，Nature 2009，462：739-44)。比如，在有IDH突变的急性白血病人检测到了高浓度2-HG。(S.Gross et al.,J.Exp.Med.,2010,207(2),339)。高浓度的2HG与致癌基因存在很大的关联性。因此，本领域急需研发突变型IDH抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及该化合物或组合物在预防和治疗与IDH突变相关的疾病中的应用。
本发明第一方面，提供一种式I所示的化合物，其立体异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐：
其中，
为单键或双键；
X1为C或S；当X1为C时，R1与R2合并为＝O；当X1为S时，R1和R2分别为＝O；
X2为-CR12、-CR12R13、O、S或-NR12；其中，当X2为-CR12时，为双键；当X2为-CR12R13、O、S或-NR12时，/>为单键；
R12和R13各自独立地为：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的-C(O)C1-4烷基、取代或未取代的-C(O)C1-4烯基、或取代或未取代的C1-4烷基氰基；
R3选自：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基；
R4选自：无、H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基；
或R3与R4合并为＝O，或R3与R4和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基，或R3与R4和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的3-8元杂环且所述的杂环具有1-3个选自S、O、N的杂原子；
R5选自：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基；
R6选自：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基，取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基；
或R5与R6合并为＝O，或R5与R6和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基，或R5与R6和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的3-8元杂环且所述的杂环具有1-3个选自S、O、N的杂原子；
R7、R8各自独立的为：H、卤素、取代或未取代的C1-4烷基；
R9选自：H、取代或未取代的C1-4烷基；
R10选自：取代或未取代的C1-4烷基；
或R9与R10和与之相连的C形成取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基且所述的杂环基具有1-3个选自S、O、N的杂原子；
R11选自：取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的C5-15杂芳基、取代或未取代的C3-15杂环基、取代或未取代的C3-15环烷基；其中，所述的C5-15杂芳基、C3-15杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；并且所述的“取代”指具有选自A组的一个或多个(如1、2、3或4个)取代基：
A组取代基选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基、取代或未取代的C6-10芳基氧基、-C(O)NHRa’、其中，Ra’选自：取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-8元杂芳基、和取代或未取代的3-8元杂环基；各Rb独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C1-4卤代烷氧基；以及m为0、1或2；
对于R1-R10，所述的“取代”是指具有一个或多个选自B组的取代基；
B组取代基选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基羟基、-OH、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C1-3烷胺基、3-8元环烃基、3-8元杂环基、氨基、硝基；
并且，在所述A组和B组取代基中，所述“取代”选自下组：卤素、C1-4烷基、三氟甲基、氨基、硝基、-OH。
在另一优选例中，X1为C，R1与R2合并为＝O。
在另一优选例中，X2为O，R3与R4合并为＝O。
在另一优选例中，X2为O，R3与R4都为H。
在另一优选例中，X2为-NR12，R12为H。
在另一优选例中，R3与R4和与之相连的C共同形成取代或未取代的C3-6环烷基。
在另一优选例中，R3与R4和与之相连的C共同形成取代或未取代的3-8元杂环且所述的杂环具有1-3个选自S、O、N的杂原子。
在另一优选例中，R3选自H、甲基、苯基。
在另一优选例中，R4为无或H；或R3与R4合并为＝O。
在另一优选例中，R5为H、甲基。
在另一优选例中，R6为H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基。
在另一优选例中，R6为丙基、异丙基、苯基或环丙基。
在另一优选例中，R5与R6和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的五元环烷基。
在另一优选例中，R5与R6和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的五元杂环且所述的杂环具有1-3个选自S、O、N的杂原子。
在另一优选例中，R5为取代或未取代的4-6元杂环基。
在另一优选例中，R7为H，R8为H。
在另一优选例中，R9为H、甲基。
在另一优选例中，R10为甲基。
在另一优选例中，R9与R10和与之相连的C形成取代或未取代的3-8元环烷基或杂环基，较佳地为3-6元环烷基，更佳地为三元环。
在另一优选例中，所述的R11具有如下结构：
其中，环A选自含有1-3个杂原子的取代或未取代的C3-15杂环基或C5-15杂芳基，
环B选自含有1-4个杂原子的取代或未取代的C3-15杂环基或C5-15杂芳基，其中所述杂原子选自N、O和S；
Ra选自：H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基、取代或未取代的C6-10芳基氧基、-C(O)NHRa’、其中，Ra’选自：取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-8元杂芳基、和取代或未取代的3-8元杂环基；各Rb独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C1-4卤代烷氧基；以及m为0、1或2；
n为0、1、2或3。
在另一优选例中，所述环A为含有1-3个杂原子的六元杂环基或六元杂芳基。
在另一优选例中，所述环B是含有1-4个杂原子的五元杂环基。
在另一优选例中，所述的R11选自下组：取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C5-10杂芳基、取代或未取代的C3-6杂环基。
在另一优选例中，所述的R11为具有1-2个杂原子的5-6元杂环基。
在另一优选例中，所述的5-6元杂环基为饱和的或不饱和的。
在另一优选例中，所述的5-6元杂环基为芳香的或非芳香的。
在另一优选例中，所述的取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C5-10杂芳基、取代或未取代的C3-6杂环基各自独立地为单环、二环或三环。
在另一优选例中，所述的R11选自下组：取代的咪唑基、取代的苯基、取代的吡咯基团、取代的嘧啶基、取代的哌啶基。
在另一优选例中，R11为式中，X为N，Ra、Rb和n的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的B组取代基指具有一个或多个(如1-3个)选自下组的取代基：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基羟基、-OH、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、3-8元环烃基、3-8元杂环基、氨基、硝基。
在另一优选例中，所述的C6-20芳基选自下组：苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、异恶唑基或恶唑基。
在另一优选例中，所述式I化合物为如下式Ia化合物：
其中，X2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的定义如上所述。在另一优选例中，所述式Ia化合物选自下组：
其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12的定义如上所述。在另一优选例中，所述式I化合物为如下式Ib化合物：
其中，X2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11的定义如上所述。在另一优选例中，所述式Ib化合物选自下组：
其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12的定义与上述相同。在另一优选例中，R11为
其中，Ra与Rb的定义如上所述，n为1、2或3。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
本发明第二方面，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的如本发明第一方面所述的化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
本发明第三方面，提供一种制备如本发明第一方面所述化合物的方法，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中并在碱存在下，中间体C和中间体D发生取代反应，生成化合物I，R1-R11以及X1和X2的定义如上所述
在另一优选例中，所述方法在所述步骤(i)之前，还包括步骤(i-1)：在惰性溶剂中，中间体A和中间体B在碱存在下发生取代反应，形成中间体C，
式中，R1-R8以及X1和X2的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二氧六环、DMF、乙腈、DMSO、NMP、THF、或其组合。
在另一优选例中，所述的碱包括有机碱和无机碱。
在另一优选例中，所述的有机碱选自：TEA、DIPEA、或其组合。
在另一优选例中，所述的无机碱选自：氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、LiHMDS、LDA、丁基锂、或其组合。
在另一优选例中，所述的式I化合物为式H化合物
在另一优选例中，在步骤(i)中，中间体G与中间体D进行反应，从而形成式H化合物：
式中，各基团定义如上所述。
在另一优选例中，所述的方法在步骤(i)之前，还包括步骤：
(i-1a)在碱存在下，在惰性溶剂中，将式A化合物与式K化合物进行反应，形成式F化合物，以及
(i-1b)在碱存在下，在惰性溶剂中，将式F化合物与三光气反应，形成式G化合物；
式中，各基团定义如上所述。
在另一优选例中，所述的式I化合物为式J化合物
其中R5-R11的定义如上所述。
在另一优选例中，在步骤(i)中，中间体L与中间体D进行反应，从而形成式J化合物：
式中，各基团定义如上所述。
在另一优选例中，所述的方法在步骤(i)之前，还包括步骤：
(i-1a)在碱存在下，在惰性溶剂中，将式G化合物与还原剂N(优选四氢铝锂、硼氢化钠、三氰基硼氢化钠)进行反应，形成式M化合物，以及
(i-1b)在碱存在下，在惰性溶剂中，将式M化合物与三光气反应，形成式L化合物；
式中，各基团定义如上所述。
本发明第四方面，提供一种本发明第一方面所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或本发明第二方面所述的组合物在制备用于预防和治疗与IDH突变相关的疾病的药物中的用途，所述用途包括：
(a)制备治疗与突变IDH酶活性或表达量相关的疾病的药物；
(b)制备突变IDH酶靶向抑制剂；
(c)体外非治疗性地抑制突变IDH酶的活性；
(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或
(e)治疗与突变IDH酶活性或表达量相关的疾病。
在另一优选例中，所述疾病为与IDH突变相关的肿瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤选自下组：神经胶质瘤、急性骨髓性白血病、肉瘤、前列腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、关节软骨瘤、和胆管瘤。
本发明第五方面，提供一种预防和/或治疗哺乳动物中与IDH突变相关的疾病的方法，包括对需要的哺乳动物给予治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，或给予治疗有效量的如本发明本发明第二方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述疾病为与IDH突变相关的肿瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤选自下组：神经胶质瘤、急性骨髓性白血病、肉瘤、前列腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、关节软骨瘤、和胆管瘤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现。在此基础上完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
基团定义
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
“羰基”是指-C(＝O)-基团。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基。
“羧基”是指-COOH。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本发明而言，术语“烷基”指含有1至6个碳原子的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烃基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烃基中的碳原子可以任选地被氧化。环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，“任选地”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。本发明权利要求书和说明书部分所述的“任选地”的取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环烃基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”包括但不限于神经胶质瘤、肉瘤、黑色素瘤、关节软骨瘤、胆管瘤、白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington’s,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
式I化合物
本发明提供一种式I所示的化合物，其立体异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐：
其中，
为单键或双键；
X1为C或S；当X1为C时，R1与R2合并为＝O；当X1为S时，R1和R2分别为＝O；
X2为-CR12、-CR12R13、O、S或-NR12；其中，当X2为-CR12时，为双键；当X2为-CR12R13、O、S或-NR12时，/>为单键；
R12和R13各自独立地为：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的-C(O)C1-4烷基、取代或未取代的-C(O)C1-4烯基、或取代或未取代的C1-4烷基氰基；
R3选自：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基；
R4选自：无、H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基；
或R3与R4合并为＝O，或R3与R4和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基，或R3与R4和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的3-8元杂环且所述的杂环具有1-3个选自S、O、N的杂原子；
R5选自：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基；
R6选自：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基，取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基；
或R5与R6合并为＝O，或R5与R6和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基，或R5与R6和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的3-8元杂环且所述的杂环具有1-3个选自S、O、N的杂原子；
R7、R8各自独立的为：H、卤素、取代或未取代的C1-4烷基；
R9选自：H、取代或未取代的C1-4烷基；
R10选自：取代或未取代的C1-4烷基；
或R9与R10和与之相连的C形成取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基且所述的杂环基具有1-3个选自S、O、N的杂原子；
R11选自：取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的C5-15杂芳基、取代或未取代的C3-15杂环基、取代或未取代的C3-15环烷基；其中，所述的C5-15杂芳基、C3-15杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；并且所述的“取代”指具有选自A组的一个或多个(如1、2、3或4个)取代基：
A组取代基选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基、取代或未取代的C6-10芳基氧基、-C(O)NHRa’、其中，Ra’选自：取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-8元杂芳基、和取代或未取代的3-8元杂环基；各Rb独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C1-4卤代烷氧基；以及m为0、1或2；
对于R1-R10，所述的“取代”是指具有一个或多个选自B组的取代基；
B组取代基选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基羟基、-OH、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C1-3烷胺基、3-8元环烃基、3-8元杂环基、氨基、硝基；
并且，在所述A组和B组取代基中，所述“取代”选自下组：卤素、C1-4烷基、三氟甲基、氨基、硝基、-OH。
在另一优选例中，X1为C，R1与R2合并为＝O。
在另一优选例中，X2为O，R3与R4合并为＝O。
在另一优选例中，X2为O，R3与R4都为H。
在另一优选例中，X2为-NR12，R12为H。
在另一优选例中，R3与R4和与之相连的C共同形成取代或未取代的C3-6环烷基。
在另一优选例中，R3与R4和与之相连的C共同形成取代或未取代的3-8元杂环且所述的杂环具有1-3个选自S、O、N的杂原子。
在另一优选例中，R3选自H、甲基、苯基。
在另一优选例中，R4为无或H；或R3与R4合并为＝O。
在另一优选例中，R5为H、甲基。
在另一优选例中，R6为H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基。
在另一优选例中，R6为丙基、异丙基、苯基或环丙基。
在另一优选例中，R5与R6和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的五元环烷基。
在另一优选例中，R5与R6和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的五元杂环且所述的杂环具有1-3个选自S、O、N的杂原子。
在另一优选例中，R5为取代或未取代的4-6元杂环基。
在另一优选例中，R7为H，R8为H。
在另一优选例中，R9为H、甲基。
在另一优选例中，R10为甲基。
在另一优选例中，R9与R10和与之相连的C形成取代或未取代的3-8元环烷基或杂环基，较佳地为3-6元环烷基，更佳地为三元环。
在另一优选例中，所述的R11具有如下结构：
其中，环A选自含有1-3个杂原子的取代或未取代的C3-15杂环基或C5-15杂芳基，
环B选自含有1-4个杂原子的取代或未取代的C3-15杂环基或C5-15杂芳基，其中所述杂原子选自N、O和S；
Ra选自：H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基、取代或未取代的C6-10芳基氧基、-C(O)NHRa’、其中，Ra’选自：取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-8元杂芳基、和取代或未取代的3-8元杂环基；各Rb独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C1-4卤代烷氧基；以及m为0、1或2；
n为0、1、2或3。
在另一优选例中，所述环A为含有1-3个杂原子的六元杂环基或六元杂芳基。
在另一优选例中，所述环B是含有1-4个杂原子的五元杂环基。
在另一优选例中，所述的R11选自下组：取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C5-10杂芳基、取代或未取代的C3-6杂环基。
在另一优选例中，所述的R11为具有1-2个杂原子的5-6元杂环基。
在另一优选例中，所述的5-6元杂环基为饱和的或不饱和的。
在另一优选例中，所述的5-6元杂环基为芳香的或非芳香的。
在另一优选例中，所述的取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C5-10杂芳基、取代或未取代的C3-6杂环基各自独立地为单环、二环或三环。
在另一优选例中，所述的R11选自下组：取代的咪唑基、取代的苯基、取代的吡咯基团、取代的嘧啶基、取代的哌啶基。
在另一优选例中，R11为式中，X为N，Ra、Rb和n的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的B组取代基指具有一个或多个(如1-3个)选自下组的取代基：H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基羟基、-OH、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、3-8元环烃基、3-8元杂环基、氨基、硝基。
在另一优选例中，所述的C6-20芳基选自下组：苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、异恶唑基或恶唑基。
在另一优选例中，所述式I化合物为如下式Ia化合物：
其中，X2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的定义如上所述。
在另一优选例中，所述式Ia化合物选自下组：
/>
其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12的定义如上所述。
在另一优选例中，所述式I化合物为如下式Ib化合物：
其中，X2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11的定义如上所述。
在另一优选例中，所述式Ib化合物选自下组：
其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12的定义与上述相同。
在另一优选例中，R11为
其中，Ra与Rb的定义如上所述，n为1、2或3。
式I化合物的制备
下列反应方案示例性的说明了制备式I化合物、其立体异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐的方法，其中各基团均如在上文式I化合物的实施方案部分中所述。应理解在下列反应方案中，所述通式中取代基和/或变量的组合只有在这类组合导致稳定的化合物时才是可允许的。还应理解其他的通式，如通式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)，以及本文中具体公开的其他式I化合物可由有机化学领域的技术人员通过本文公开的方法(通过应用适当取代的起始材料并利用本领域技术人员公知的方法根据需要修改合成参数)或已知方法进行制备。
本发明提供一种制备本发明所述化合物的方法，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中并在碱存在下，中间体C和中间体D发生取代反应，生成化合物I，R1-R11以及X1和X2的定义如上所述
在另一优选例中，所述方法在所述步骤(i)之前，还包括步骤(i-1)：在惰性溶剂中，中间体A和中间体B在碱存在下发生取代反应，形成中间体C，
式中，R1-R8以及X1和X2的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二氧六环、DMF、乙腈、DMSO、NMP、THF、或其组合。
在另一优选例中，所述的碱包括有机碱和无机碱。
在另一优选例中，所述的有机碱选自：TEA、DIPEA、或其组合。
在另一优选例中，所述的无机碱选自：氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、LiHMDS、LDA、丁基锂、或其组合。
在另一优选例中，所述的式I化合物为式H化合物
在另一优选例中，在步骤(i)中，中间体G与中间体D进行反应，从而形成式H化合物：
式中，各基团定义如上所述。
在另一优选例中，所述的方法在步骤(i)之前，还包括步骤：
(i-1a)在碱存在下，在惰性溶剂中，将式A化合物与式K化合物进行反应，形成式F化合物，以及
(i-1b)在碱存在下，在惰性溶剂中，将式F化合物与三光气反应，形成式G化合物；
式中，各基团定义如上所述。
在另一优选例中，所述的式I化合物为式J化合物
其中R5-R11的定义如上所述。
在另一优选例中，在步骤(i)中，中间体L与中间体D进行反应，从而形成式J化合物：
式中，各基团定义如上所述。
在另一优选例中，所述的方法在步骤(i)之前，还包括步骤：
(i-1a)在碱存在下，在惰性溶剂中，将式G化合物与还原剂N(优选四氢铝锂、硼氢化钠、三氰基硼氢化钠)进行反应，形成式M化合物，以及
(i-1b)在碱存在下，在惰性溶剂中，将式M化合物与三光气反应，形成式L化合物；
式中，各基团定义如上所述。
本发明的主要优点在于：
1.提供了一种如式I所示的化合物。
2.提供了一种结构新颖的用于预防和治疗与IDH突变相关的疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
各实施例中：
LCMS仪器：Pump Agilent 1100 UV检测器：Agilent 1100 DAD MassSpectrometer API 3000
层析柱：Waters sunfire C18,4.6×50mm,5um
流动相：A—乙腈 B-H2O(0.1％FA)
中间体1：(R)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺的合成
步骤一：中间体(1-2)：1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醛的合成
在干燥的250mL三口瓶中室温下依次加入1H-咪唑-4-甲醛(5.0g,52.03mmol,1.0eq)、1-氯-4-碘苯(18.6g,78.05mmol,1.5eq)、碳酸铯(34.0g,104.06mmol,2.0eq)、碘化亚铜(500mg,2.60mmol,0.05eq)、反-(1R,2R)-N,N’-二甲基1,2-环己烷二胺(1.5g,10.04mmol,0.2q)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL),用氮气置换体系空气三次,在氮气保护下，110℃搅拌18小时。反应完毕后，反应液冷却至0℃，加入饱和氯化铵水溶液(500mL),用乙酸乙酯(1200mL)萃取,有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品,粗产品用制备硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到产品1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(6.0g，黄色固体)，产率56％。
LCMS:m/z 207.2(M+H)；RT＝1.327min；
1H NMR(D6-DMSO,400MHz):δ9.83(s,1H),8.66(s,1H),8.50(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H)。
步骤二：中间体(1-3)：(R,Z)-N-((1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
在干燥的100mL单口瓶中室温下依次加入中间体(1-2)(1.0g,4.83mmol,1.0eq)、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(880.0mg,7.26mmol,1.5eq)、碳酸铯(3.67g,9.66mmol,3.0eq)和1,2-二氯乙烷(30mL),在氮气保护下，80℃搅拌18小时,反应完毕后，反应液冷却至0℃，加入饱和氯化铵水溶液(200mL),用二氯甲烷(300mL)萃取。有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品用制备硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得到产品(R，Z)-N-((1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.20g，黄色固体)，产率81％。
LCMS:m/z 310.1(M+H)；RT＝1.540min；
1H NMR(D6-DMSO,400MHz)：δ8.55(s,1H),8.48(s,1H),8.40(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),1.17(s,9H)。
步骤三：(R)-N-((R)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1-4)的合成
在干燥的250mL三口瓶中室温下加入中间体(1-3)(1.20g，3.29mmol,1.0eq)和二氯甲烷(50mL),用氮气置换体系空气三次,用干冰丙酮浴冷却至-40℃；在-40℃氮气保护下，缓慢加入甲基溴化镁(1.4M,11mL,16.45mmol,5.0eq),-40℃搅拌1.5小时。反应完毕后，反应液-40℃下，加入饱和氯化铵水溶液(100mL),用二氯甲烷(200mL)萃取。有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品(R)-N-((R)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g，黄色油状液体)，产率100％。
LCMS:m/z 326.2(M+H)；RT＝1.116min。
步骤四：(S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺(中间体1)的合成
在100mL单口瓶中室温下依次加入中间体(1-4)(15g，4.6mmol,1.0eq)、甲醇(10mL)和浓盐酸(5mL)，在室温下搅拌2小时，反应完毕后，反应液减压浓缩除掉甲醇，剩余物用水(30mL)稀释，用3M氢氧化钠水溶液调至PH值为10，用二氯甲烷(200mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产品(S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺(900mg，黄色油状液体)，产率88％。
LCMS:m/z 222.2(M+H)；RT＝0.859min。
中间体2：(S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺的合成
参照中间体1的合成方法，在第一步使用(S)-(+)-叔丁基亚磺酰胺可得2-3.同样的操作步骤可得中间体2。
中间体3：4-(1-胺乙基)-2-氯-N-环戊基苯甲酰胺的合成
步骤一：2-氯-4-(羟甲基)苯甲酸甲酯的合成(3-2)
在干燥的氮气保护的50mL单口瓶中依次加入化合物3-1(1.00g,4.67mmol)和20mL干燥的四氢呋喃，加入10mL硼烷四氢呋喃溶液(9.34mL,9.34mmol)。室温搅拌反应6小时。将反应体系冷至0摄氏度，缓慢加入5mL水萃灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后通过硅胶柱纯化得到无色油状物化合物(3-2)(756mg,产率：81.0％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),4.63(s,2H),3.84 9s,3H)。
步骤二：2-氯-4-(羟甲基)苯甲酸的合成(3-3)
在25mL单口瓶中依次加入化合物3-2(400mg，2.0mmol)和氢氧化钠(240mg,6mmol)以及10mL甲醇，加热到80摄氏度反应3个小时。反应完毕后，旋出溶剂，加入30mL2N HCl，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到浅黄色固体产物(3-3)(350mg，产率：94.1％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(brs,1H),5.44(brs,1H),4.55(s,2H)。
步骤三：2-氯-N-环戊基-4-(羟甲基)苯甲酰胺的合成(3-4)
在干燥的50mL单口瓶中依次加入化合物3-3(350mg，1.88mmol)，环戊基胺(80mg,1.88mmol)，HATU(859mg,2.26mmol)，三乙胺(380mg,3.76mmol)以及10mLN,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌反应6小时。反应完毕后，加入10mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得到黄色油状物产物(3-4)(390mg，产率：82.0％)。
LCMS:m/z 254.3(M+H)；RT＝1.1min。
步骤四：2-氯-N-环戊基-4-甲醛基-苯甲酰胺(3-5)的合成
在干燥的50mL单口瓶中依次加入化合物(3-4)(390mg,1.54mmol)和10mL二氯甲烷以及Dess-Martin(784mg,1.85mmol)，室温搅拌反应4小时，过滤除去生成的固体，滤液浓缩后柱层析纯化得到淡黄色固体(3-5)(300mg，收率：77.7％)。
LCMS:m/z 252.2(M+H)；RT＝1.0min。
步骤五：(R,E)-4-((叔丁基亚磺酰亚胺)甲基)-2-氯-N-环戊基苯甲酰胺(3-6)的合成：
在干燥的50mL三口瓶中依次加入化合物3-5(300mg，1.2mmol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(145mg，1.2mmol)，碳酸铯(780mg，2.4mmol)以及15mL1,2-二氯乙烷加热回流反应四小时。反应冷至室温后，加入5mL水后，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得到白色色固体(3-6)(339mg，产率：80.0％)。
LCMS:m/z 355.2(M+H)；RT＝1.5min。
步骤六：2-氯-N-环戊基-4-(1-((R)-1,1-二甲基乙基磺酰胺)乙基)苯甲酰胺的合成(3-7)
在干燥氮气保护的20mL三口瓶中依次加入化合物3-6(339mg，0.95mmol)和5mL干燥的四氢呋喃，干冰丙酮浴冷至-70摄氏度，滴加甲基锂(0.7mL，1.14mmol)。低温反应1小时候后，加入5mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得到黄色油状物产物3-7(246mg，产率：69.9％)。
LCMS:m/z 370.2(M+H)。
步骤七：4-(1-胺乙基)-2-氯-N-环戊基苯甲酰胺的合成(中间体3)
在50mL单口瓶中依次加入化合物3-7(246mg，0.66mmol)和5mL甲醇以及2mL浓盐酸，室温搅拌反应2小时，浓缩后加入15mL二氯甲烷和10mL 2N氢氧化钠水溶液。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩淡黄色液体(130mg，收率：74.2％)。
LCMS:m/z 267.3(M+H)；RT＝0.3min。
中间体4：
步骤一 4-1-((叔丁氧羰基氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(4-2)
在干燥的25mL单口烧瓶中加入化合物4-1(500mg，2mmoL)和二氯甲烷(20mL)然后依次加入三乙胺(793mg，7.8mmoL)，(Boc)2O(684mg，mmoL)，室温下搅拌2小时，反应完毕后，加入50mL乙酸乙酯，有机相依次用水(20mL×1)，饱和食盐水(20mL×1)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:6)纯化得到产物4-(1-((叔丁氧羰基氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(粗品600mg)，产率：78.7％。
步骤二 4-(1-((叔丁氧羰基氨基)环丙基)苯甲酸(4-3)
将化合物(4-2)(600mg，2.61mmoL)溶于甲醇，(4mL)，滴加氢氧化钠(1.05克，26.1mmoL)的水溶液(20mL)，升温至40摄氏度，反应2小时，反应完毕后，将反应体系用1NHCl调节pH 2-3，析出白色固体产物，过滤水洗干燥，得到产物4-(1-((叔丁氧羰基氨基)环丙基)苯甲酸(480mg，白色固体)，产率：84％。
LCMS:m/z 222.2[M+H-56]；RT＝1.35。
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz)δ12.78(s,1H),7.82-7.85(d,2H),7.15-7.20(d,2H),1.38(s,9H),1.22-1.26(m,2H),1.19-1.17(m,2H)。
步骤三 4-(1-((叔丁氧羰基氨基)环丙基)苯甲酸环戊酰胺(4-4)
在干燥的25mL单口烧瓶中加入化合物(4-3)(480mg，1.73mmoL)和DMF(20mL)，然后依次加入HATU(987mg，2.60mmoL)，环戊基胺(176mg，2.08mmoL)，二异丙基乙胺(335mg，2.60mmoL)室温下搅拌4小时。反应完毕后，加入40mL水，二氯甲烷萃取(50mL X 3)有机相依次用水(100mL X 3)，饱和食盐水(100mL×1)洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:6)纯化得到产物4-(1-((叔丁氧羰基氨基)环丙基)苯甲酸环戊酰胺(410mg)，产率：68.8％。
LCMS:m/z 345.2(M+H)；RT＝1.56min；
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.0(s,2H),7.65-7.67(d,2H),7.20-7.22(d,2H),2.04-2.08(m,4H),1.61-1.64(m,4H),1.35(s,9H).1.26-1.33(m,4H)。
步骤四 4-(1-氨基环丙基)苯甲酸环戊酰胺(中间体4)
在干燥的25mL单口烧瓶中加入化合物4-4(200mg，0.58mmoL)和二氯甲烷(10mL)然后加入三氟乙酸(3mL)室温下搅拌1小时。反应完毕后，充分浓缩有机相，再次加入二氯甲烷(30mL)，有机相用饱和NaHCO3(30mL)洗。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物4-(1-氨基环丙基)苯甲酸环戊酰胺(中间体4)(粗品90mg)，产率：63.4％，浅黄色固体。
LCMS(m/z):245.3(M+H)；RT＝0.75min；
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：7.67-7.70(d,2H),7.31-7.33(d,2H),5.99-6.00(m,2H),4.37-4.44(m,1H),2.06-2.13(m,2H),1.67-1.74(m,4H),1.13-1.14(m,2H),1.02-1.03(m,2H)。
中间体5：4-(2-氨基丙-2-基)-N-环戊基苯甲酰胺的合成
步骤一：4-氰基-N-环戊基苯甲酰胺(5-2)的合成
在干燥的100mL单口瓶中室温下依次加入化合物4-氰基苯甲酸(5.0g，33.98mmol,1.0eq)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(15.5g，40.78mmol,1.2eq)、N,N-二异丙基乙胺(8.78g，68mmol,2.0eq)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。氮气保护下，室温搅拌10分钟,然后加入环戊胺(2.9g,33.98mmol,1.0eq)。氮气保护下，室温搅拌16小时。反应完毕后，反应液内加入水(200mL),用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，粗产品用石油醚：乙酸乙酯＝10:1打浆，过滤得到产品4-氰基-N-环戊基苯甲酰胺(5.5g，白色固体)，产率75％。
LCMS:m/z 215.3(M+H)；RT＝1.36min；
1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.84(d,J＝8.0,2H),7.30(d,J＝8.4,2H),6.05(br s,1H),4.40(q,J1＝14.0,J2＝6.8,1H),2.01-2.14(m,2H),1.66-1.77(m,4H),1.48-1.54(m,2H)。
步骤二：4-(2-氨基丙-2-基)-N-环戊基苯甲酰胺(中间体5)的合成
在干燥的100mL的三口瓶中依次加入4-氰基-N-环戊基苯甲酰胺(500mg,2.33mmol,1.0eq)和甲苯(10mL)。在0℃氮气保护下，缓慢加入甲基格氏试剂(3M,4mL,11.65mmol,5.0eq)。接着加热至回流，搅拌16小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液倒入冰水(100mL)萃灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品用柱层析得到产物4-(2-氨基丙-2-基)-N-环戊基苯甲酰胺(210mg，黄色油状液体)，产率37％。
LCMS:m/z 230.3(M-NH2)；RT＝0.727min。
中间体6：(S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-异丙基咪唑烷-2,4-二酮的合成
步骤一：(S)-2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基丁酰胺(6-2)的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中依次加入化合物2,4-二氯嘧啶(1.49克，10mmoL),2(1.68g，11mmoL)和四氢呋喃(25mL)，室温下搅拌5分钟。加入三乙胺(2.2g，22mmoL)，室温下室温反应过夜。反应完毕后，加入100mL乙酸乙酯。有机相依次用水(20mL×1)，饱和食盐水(20mL×2)洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化得到产物(S)-2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基丁酰胺(1.1g，白色固体)，产率：48.2％
步骤二：(S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-异丙基咪唑烷-2,4-二酮的合成(中间体6)
在干燥的25mL单口烧瓶中依次加入化合物6-2(456mg，2.0mmoL)和二氯甲烷(10mL)，在零摄氏度下搅拌15分钟。然后依次加入三乙胺(606mg，6.0mmoL)和三光气(297mg，1.0mmoL)，室温下搅拌0.5小时。反应完毕后，加入20mL二氯甲烷。有机相依次用水(20mL×1)，饱和食盐水(20mL×1)洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:6)纯化得到产物(S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-异丙基咪唑烷-2,4-二酮(410mg，白色固体)，产率：80.7％。
LCMS:m/z 211.2(M+H-44)；RT＝0.89min(2min)；
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.1(d,1H),7.3(d,1H),5.4(d,1H),4.9(s,1H),2.2(m,1H),1.21(m,6H)。
中间体7：(S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-异丙基咪唑烷-2-酮的合成
步骤一：(S)-N2-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基丁烷-1,2-二胺的合成(6-1)
在干燥的100mL单口烧瓶中，将中间体6(560mg，2.2mmoL)溶于四氢呋喃(15mL)溶液中，在0摄氏度下分批加入四氢锂铝(251mg，6.6mmoL)，然后室温反应1小时，反应完毕后，加入15mL乙酸乙酯。有机相依次用水(30mL×2)，饱和食盐水(20mL×1)洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝10：1)纯化得到产物，产率：33.9％。
LCMS:m/z 215.2(M+H)；RT＝1.04min。
步骤二：(S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-异丙基咪唑烷-2-酮的合成(中间体7)
在干燥的50mL单口烧瓶中依次加入6-1(214mg，1.0mmoL)和二氯甲烷(5mL)，在零摄氏度下搅拌15分钟。然后依次加入三乙胺(303mg，3.0mmoL)和三光气(148mg，0.5mmoL)，室温下搅拌过夜。反应完毕后，加入20mL二氯甲烷。有机相依次用水(20mL×1)，饱和食盐水(20mL×1)洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化得到产物(160mg，白色固体)，产率：66.67％。
LCMS:m/z 241.2(M+H)；RT＝1.22min。
中间体8：(S)-1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-异丙基咪唑烷-2-酮的合成
步骤一：(S)-2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(8-2)的合成
在干燥的氮气保护的50mL单口瓶中依次加入化合物2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.65g,10.0mmol)，L-缬氨酸酰胺盐酸(1.52g，10mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)以及40mL四氢呋喃，室温搅拌反应过夜，反应体系加入100mL乙酸乙酯和50mL水。分出有机相，浓缩得到粗产品。柱层析纯化，得到白色固体(1.60g,收率：65.0％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.92(s，1H),5.87(brs,1H),5.78(brs,1H)，5.63(brs,1H)，4.53-4.56(m,1H),2.21-2.26(m,1H),1.04(d,6H,J＝6.0Hz)。
步骤二：(S)-1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-异丙基咪唑烷-2,4-二酮(中间体8)的合成
在干燥的氮气保护的50mL单口瓶中依次加入化合物(8-2)(1.0g,4.0mmol)和三乙胺(808mg，8mmol)以及20mL二氯甲烷，冷至0℃后加入三光气(592mg，2mmol)。室温搅拌反应过夜，反应体系加入30mL水,分出有机相，浓缩得到粗产品。柱层析纯化，得到黄色油状物(750mg，收率：68.9％)。
LCMS:m/z 229.1[M-44+H]；RT＝1.0min。
中间体9：(S)-1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-异丙基咪唑烷-2-酮的合成
步骤：在干燥的氮气保护下，50mL单口瓶中依次加入化合物2,4-二氯-嘧啶(0.15g,1mmol)，(S)-4-异丙基-2-唑烷酮(0.1g，1mmol)，碘化亚铜(90mg,0.5mmol),N,N-二甲基甘氨酸(0.1g,1mmol),碳酸钾(0.1g,1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)。反应液在氮气保护下于80度下反应1小时。反应液浓缩，加入10mL水。用乙酸乙酯萃取，分出有机相，干燥浓缩得到粗产品。硅胶柱层析得到产品。
LCMS:m/z 242.7(M+H)；RT＝1.5min。
中间体10：(S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-异丙基-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
步骤：在干燥的25mL单口烧瓶中依次加入中间体6(127mg，0.5mmoL)和二甲基甲酰胺(8mL)，在室温下搅拌5分钟。然后依次加入碳酸钾(104mg，0.75mmoL)和碘甲烷(85mg，0.6mmoL)，室温下搅拌过夜。反应完毕后，加入20mL乙酸乙酯。有机相依次用水(50mL×1)，饱和食盐水(40mL×1)洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:6)纯化得到产物中间体10(125mg，黄色液体)，产率：93.3％。
LCMS:m/z 225.2(M+H-44)；RT＝0.81min。
中间体11：(S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-4-异丙基-1-甲基咪唑烷-2-酮的合成
按照中间体10的方法，使用中间体7可得中间体11(35mg，白色固体)，产率：68.9％。
LCMS:m/z 255.2(M+H)；RT＝1.37min。
中间体12：(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)环丙胺的合成
步骤一：(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-腈的合成(12-1)
将化合物1-2(1.236克，6mmoL)溶于吡啶(30mL)中，在室温下加入盐酸羟胺(626mg，9mmoL)反应1小时，然后加入醋酐(1.224克，12mmoL)，反应体系回流过夜。反应完毕后，加入30mL乙酸乙酯。有机相依次用水(50mL×1)，饱和食盐水(60mL×2)洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:8)纯化得到产物1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-腈(1.1克，白色固体)，产率：90.1％。
LCMS:m/z 204.1(M+H)；RT＝0.63min.
步骤二：(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)环丙胺(中间体12)的合成：
将化合物12-1(1.34克，6.6mmoL)溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中，在室温下加入钛酸四异丙酯(3.75克，13.2mmoL)，然后缓慢滴加乙基溴化镁(13.2mL，39.6mmoL)，室温下反应1小时。反应完毕后，加入30mL乙酸乙酯。有机相依次用水(50mL×1)，饱和食盐水(60mL×2)洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱层析法(甲醇:二氯甲烷＝1:40)纯化得到产物1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)环丙胺(350mg，黄色液体)，产率：22.7％。
LCMS:m/z 234.1(M+H)；RT＝1.07min。
中间体13:(S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-苯基咪唑烷-2-酮的合成：
步骤一：(S)-2–2(2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-苯基乙酰胺的合成(13-2)
在干燥的100ml单口瓶中依次加入化合物13-1(5g，33mmol)，2，4-二氯嘧啶(4.96g，33mmol),三乙胺(6.7g，67mmol),水(20ml)和四氢呋喃(50ml)，室温搅拌过夜，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50ml*2)。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品通过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得产品为白色固体2.3g(收率：26.3％)。
LCMS:m/z 263.1(M+H)；RT＝1.077min。
步骤二：(S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-苯基咪唑烷-2,4-二酮的合成(13-3)
在干燥的三口瓶中加入化合物2(500mg，1.9mmol)，三乙胺(580mg，5.73mmol)和二氯甲烷(20ml)降温到0摄氏度，将三光气(283mg，0.95mmol)分批加入反应液中，加完自然升到室温，搅拌过夜，加入20ml水，用二氯甲烷萃取(50mlx2)，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品通过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，2：1)纯化得黄色固体产物225mg(收率：41％)。
LCMS:m/z 245.2(M-43)；RT＝1.411min。
步骤三：(S)-N-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1-苯基乙烷-1,2-二胺的合成(13-4)
在干燥的50ml三口瓶中加入化合物3(500mg，1.73mmol)和20ml四氢呋喃，降温到0摄氏度，将四氢锂铝(197.2mg，5.2mmol)分批加入反应液中，加完在0℃搅拌30分钟，自然升到室温，反应1小时，滴加30ml水，用乙酸乙酯萃取(50mlx2)，无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色固体粗品365mg。没经纯化直接用于下一步反应(收率：84.7％)。
LCMS:m/z 249.2(M-43)；RT＝0.747min。
步骤四：(S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-苯基咪唑烷-2-酮(中间体13)的合成：
在干燥的50ml三口瓶中加入化合物4(365mg，1.47mmol)，三乙胺(445mg，4.4mmol)和20ml二氯甲烷，降温到0℃，将三光气(218mg，0.73mmol)分批加入反应液中，加完在0℃搅拌30分钟，自然升到室温，反应过夜，滴加30ml水，用二氯甲烷萃取(50mlx2)，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品通过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得产品215mg。(收率：53.5％)。
LCMS:m/z 275.1(M-43)；RT＝1.342min。
中间体14：(S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-异丙基恶唑烷-2-酮的合成
将化合物1(835mg，5mmol)和(S)-4-异丙基-2-唑烷酮(0.323g，2.5mmol)(323mg，2.5mmol)溶于二氧六环(10mL)中，然后依次加入Pd2(dba)3(229mg，0.25mmol)，BINAP(78mg，0.125mmoL)和碳酸铯(245mg，0.75mmoL)，该反应体系在100℃下微波反应两小时。反应完毕后，加入50mL乙酸乙酯。有机相依次用水(50mL×2)，饱和食盐水(30mL×1)洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化得到产物(S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-异丙基恶唑烷-2-酮(120mg，黄色液体)，产率：18.5％。
LCMS:m/z 260.3[M+H]；RT＝1.33min。
实施例1：化合物1的合成
2-氯-N-环戊基-4-(1-((4-((S)-5-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯甲酰胺
将中间体3(40mg，0.14mmoL)和中间体7(24mg，0.1mmoL)溶于二氯甲烷(4mL)中，在120摄氏度下neat反应两小时。反应完毕后，将反应体系溶于甲醇(3mL)，用高效液相色谱柱纯化，得到产物2-氯-N-环戊基-4-(1-((4-((S)-5-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯甲酰胺(9mg，黄色固体)，产率：19.1％
LCMS:m/z 471.5(M+H)；RT＝1.27min.
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz)δ7.97-8.66(t,1H),7.55-7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.46(dd,J1＝1.6Hz,J2＝5.6Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.21(s,1H),6.06-6.10(m,1H),4.81(s,1H),4.63(s,1H),4.25-4.47(m,2H),3.20-3.38(m,1H),3.16-3.20(m,1H),1.97-2.20(m,2H),1.55-1.64(m,4H),1.39-1.48(m,5H),0.87-0.89(d,J＝8.0Hz,2H),0.74-0.82(m,6H).
使用类似方法可得到如下化合物：
实施例2：化合物2的合成
2-氯-N-环戊基-4-(1-(4-((S)-5-异丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯甲酰胺的合成
将中间体3(59mg，0.22mmoL)和中间体6按照实施例1的方法合成得到化合物2(16mg，黄色固体)，产率：16.5％。
LCMS:m/z 441.5(M+H-44)；RT＝1.31min；
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz)δ7.81-8.83(m,1H),7.55-7.56(d,J＝3.2Hz,1H),7.38-7.42(m,1H),7.29-7.30(m,1H),7.22-7.23(m,1H),6.11-6.37(m,1H),5.67-5.76(m,1H),4.86-5.02(m,1H),4.35-4.61(m,2H),2.17(s,1H),1.97-2.10(m,4H),1.82(s,2H),1.50-1.52(m,5H),1.06-1.04(m,5H),1.00-1.01(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例3：化合物3的合成
(R)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-异丙基的咪唑烷-2-酮
将中间体1(49mg，0.22mmoL)和中间体7(48mg，0.2mmoL)按照实施例1的方法合成得到化合物3(14mg，黄色固体)，产率：16.97％。
LCMS:m/z 426.2(M+H)；RT＝1.23min；
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz)δ8.02-8.04(d,J＝5.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.42-7.44(d,J＝6.0Hz,1H),7.35-7.38(m,2H),7.22-7.26(m,2H),7.06(s,1H),5.33-5.35(d,J＝8.0Hz,1H),5.12-5.16(m,1H),4.78(s,1H),4.58-4.62(m,1H),3.37-3.42(t,1H),3.22-3.25(m,1H),2.54-2.57(m,1H),1.52-1.54(d,J＝6.8Hz,3H),0.85-0.87(d,J＝6.8Hz,3H),0.77-0.79(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例4：化合物4的合成
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-异丙基的咪唑烷-2-酮
将中间体2(49mg，0.22mmoL)和中间体7(48mg，0.2mmoL)按照实施例1的方法合成得到化合物4(20mg,白色固体)，产率：17％。
LCMS:m/z 426.0(M+H)；RT＝0.600min.
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ10.62(m,1H),8.35(s,1H),7.90(d,J＝7.2,1H),7.78(m,1H),7.52-7.54(m,3H),7.39(d,J＝8.4,2H)5.48(m,1H),5.08(s,2H),4.75(m,1H),3.36-3.62(m,2H),2.31(m,1H),1.91(m,3H),0.78-.89(m,6H)。
实施例5：化合物5的合成
(S)-1-(2-((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-异丙基咪唑烷-2,4-二酮
将中间体2(90mg,0.40mmol,1.0eq)和中间体6(103mg,0.40mmol,1.0eq)按照实施例1的方法合成得到化合物5(20mg,白色固体)，产率：11％。
LCMS:m/z 396.2(M+H)；RT＝0.958min；
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(m,1H),7.79(s,1H),7.43(d,J＝8.8,2H),7.32(d,J＝8.8,2H),7.15(s,1H),5.78(d,J＝5.6,1H),5.25-5.28(m,1H),4.88-4.99(m,2H),2.58(br s,1H),2.09(m,1H),1.61(d,J＝8.0,3H),0.98-1.14(m,6H)。
实施例6：化合物6的合成
(S)-1-(2-(((R)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-异丙基咪唑烷-2,4-二酮
将中间体1(90mg,0.40mmol,1.0eq)和中间体6(103mg,0.40mmol,1.0eq)按照实施例1的方法合成得到化合物6(25mg,白色固体)，产率：14％。
LCMS:m/z 396.2(M+H)；RT＝0.943min；
1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.89-9.05(m,1H),7.88-7.93(m,1H),7.76-7.79(m,1H),7.58-7.66(m,4H),6.25-6.29(m,1H),5.48(m,1H),4.81(m,1H),2.16-2.19(m,1H),1.72(d,J＝6.8,3H),1.01-1.16(m,6H)。
实施例7：化合物7的合成
(S)-1-(2-((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-异丙基咪唑烷基-2,4-二酮
将中间体1(49mg，0.27mmol)和中间体8(60mg，0.22mmol)按照实施例1的方法合成得到化合物7为白色固体(18mg,18.0％收率)。
LCMS:LCMS:m/z 414.2[M-44],RT＝1.1min；
1H-NMR(MeOD，400MHz)δ8.08(s,1H),7.71(d,2H,J＝4.0Hz),7.48-7.54(m,4H),7.38(s,1H)，5.05-5.08(m,1H),2.09-2.15(m,1H,J＝6.0Hz),1.54(t,3H),1.07(d,3H,J＝6.8Hz),0.92(d,3H，J＝6.8Hz)。
实施例8：化合物8的合成
4-(1-((4-(4-(S)-异丙基-2-氧恶唑烷-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环丙基)苯甲酸环戊酰胺
将中间体4(90mg，0.36mmol)和中间体9(90mg，0.36mmol)按照实施例1的方法合成得到化合物8(8mg)，产率：4.8％，浅黄色固体。
LCMS:m/z 450.2(M+H)；RT＝1.28min；
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ11.1(s,1H),7.93-7.95(d,1H),7.80-7.81(d,1H),7.64-7.66(d,2H),7.16-7.18(d,2H),6.03-6.04(m,1H),4.40-4.41(m,1H),4.21-4.23(m,3H),3.49(m,1H),1.72-1.74(m,4H),1.68-1.69(m,4H),1.35(s,9H),0.68-0.73(m,6H)。
实施例9：化合物9的合成
((S)-N-环戊基-4-(2-((4-(4-异丙基-2-氧代恶唑烷-3-基)嘧啶-2-基)氨基)丙-2-基)苯甲酰胺
将中间体5(70mg，0.28mmol)和中间体9(69mg，0.28mmol)按照实施例1的方法合成得到化合物9(15mg,白色固体)，产率：12％。
LCMS:m/z 452.2(M+H)；RT＝1.246min；
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ10.54(s,1H),8.35(s,1H),7.90(d,J＝7.2,1H),7.73(d,J＝6.8,1H),7.68(d,J＝8.0,2H),7.41(d,J＝8.4,2H),6.0(d,J＝6.4,1H),4.38-4.40(m,1H),4.13-4.17(m,2H),3.84-3.86(m,1H),2.18(s,6H),2.05-2.14(m,2H),1.65-1.75(m,6H),1.46-1.52(m,2H),0.75(d,J＝7.2,3H),0.67(d,J＝6.8,3H).
实施例10：化合物10的合成
2-氯-N-环戊基-4-(1-((4-((S)-5-异丙基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯甲酰胺
将中间体3(70mg，0.28mmol)和中间体10(69mg，0.28mmol)按照实施例1的方法合成得到化合物10(18mg，黄色固体)，产率：18.1％。
LCMS:m/z 455.4(M+H-44)；RT＝1.36min；
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz)δ7.94-7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.44-7.64(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.20-7.23(m,1H),6.10-6.48(m,1H),5.82-5.86(t,1H),5.21-5.34(m,1H),4.66-4.69(m,1H),4.36-4.43(m,1H),2.83(s,3H),2.17(s,1H),1.99-2.07(m,4H),1.49-1.61(m,6H),1.17-1.18(d,J＝6.4Hz,2H),1.03-1.04(d,J＝6.0Hz,2H),0.83-0.85(d,J＝6.8Hz,2H)。
实施例11：化合物11的合成
氯-N-环戊基-4-(1-((4-((S)-5-异丙基-3-甲基-2氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯甲酰胺
中间体3(40mg，0.152mmol)和中间体11(35mg，0.138mmol)按照实施例1的方法合成得到化合物11(7mg，黄色固体)，产率：10.6％。
LCMS:m/z 485.3(M+H)；RT＝1.35min；
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz)δ7.95-7.98(t,1H),7.55-7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.49(m,1H),7.26-7.28(m,1H),7.19-7.21(m,1H),6.04-6.09(m,1H),5.30-5.33(m,1H),4.80-4.95(m,1H),4.30-4.38(m,1H),4.10-4.12(m,1H),3.22-3.30(m,1H),3.05-3.08(m,1H),2.76-2.77(d,J＝3.6Hz,3H),2.53-2.59(m,1H),1.93-2.01(m,3H),1.58-1.61(m,4H),1.41-1.47(m,4H),0.86-0.88(d,J＝6.8Hz,2H),0.69-0.71(d,J＝6.8Hz,2H),0.61-0.63(m,1H),0.52-0.53(m,1H)。
实施例12：化合物12的合成
(S)-1-(2-((1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-异丙基咪唑烷-2-酮
中间体12(69.9mg，0.3mmol)和中间体7(86.4mg，0.36mmol)按照实施例1的方法合成得到化合物12(S)-1-(2-((1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-异丙基咪唑烷-2-酮(26mg，白色固体)，产率：11.8％。
LCMS:m/z 438.2(M+H)；RT＝1.12min；
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz)δ8.01-8.03(m,2H),7.48(s,5H),7.22(s,1H),4.52-4.58(m,1H),3.37-3.42(t,1H),3.22-3.24(d,J＝8.4Hz,1H),2.30(s,1H),1.38-1.50(m,3H),1.22-1.35(m,4H),0.65(s,6H)。
实施例13：化合物13的合成
(S)-1-(2-((1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-异丙基咪唑烷-2,4-二酮的合成
中间体12(69.9mg，0.3mmol)和中间体6(91.4mg，0.36mmol)按照实施例1的方法合成得到化合物13(S)-1-(2-((1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-异丙基咪唑烷-2,4-二酮(25mg，黄色固体)，产率：11％。
LCMS:m/z 408.2(M+H-44)；RT＝1.16min；
1H-NMR(MeOD,400MHz)δ9.25(s,1H),7.92(s,1H),7.81(s,1H),7.59-7.65(m,5H),6.32-6.34(d,J＝8.8Hz,1H),4.54(s,1H),2.17-2.22(m,1H),1.55-1.68(m,4H),1.09(s,3H),1.03(s,3H)。
实施例14：化合物14的合成
(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-苯基咪唑烷-2-酮
/>
中间体12(88.5mg，0.4mmol)和中间体13(110mg，0.4mmol)按照实施例1的方法合成得到化合物14(S)-1-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-苯基咪唑烷-2-酮18mg(9.8％)。
LCMS:m/z 4601(M-43)；RT＝0.911min；
1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.95(s,1H),8.00-8.06(m,2H),7.63-7.65(m,2H),7.57-7.59(m,2H),7.48(s,1H),7.18-7.20(m,2H),7.11-7.14(m,2H),6.96(s,1H),5.70-5.73(m,1H),5.14-5.16(s,1H),3.98-4.02(m,1H),3.17-3.30(m,1H),1.64-1.66(m,3H)。
实施例15：化合物15的合成
(S)-3-(2-((1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)环丙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基恶唑烷-2-酮
中间体9(48mg,0.2mmol)和中间体12(47mg,0.2mmol)按照实施例1的方法合成得到化合物15:(S)-3-(2-((1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)环丙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基恶唑烷-2-酮(8mg，白色固体)，产率：9.1％。
LCMS:m/z 439.3[M+H]+；RT＝1.26min；
1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.96(s,1H),8.21(s,1H),7.78-7.79(d,J＝6.4Hz,2H),7.57-7.64(m,5H),4.60(s,1H),4.39(s,2H),1.52-1.57(m,5H),0.75(s,6H)。
实施例16：化合物16的合成
(S)-3-(2-((1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)环丙基)氨基)-5-嘧啶-4-基)-4-异丙基恶唑烷酮
中间体14(26mg，0.1mmol)和中间体12(24mg，0.1mmol)按照实施例1的方法合成得到化合物:(S)-3-(2-((1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)环丙基)氨基)-5-嘧啶-4-基)-4-异丙基恶唑烷酮(6mg，棕色固体)，产率：6.6％。
LCMS:m/z 457.4[M+H]；RT＝1.24min；
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.82(s,1H),8.43-8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.61-7.74(m,5H),4.45(s,2H),4.24(s,1H),1.42(s,1H),1.14-1.28(m,4H),0.60(s,3H),0.49(s,3H)。
对照化合物：
根据专利WO2013046136A1中记载的方法合成出对照化合物。
LCMS:m/z 472.4(M+H)；
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.14-8.17(m,1H),7.63-7.64(m,1H),7.47(d,J＝6.4Hz,1H),7.27-7.34(m,1H),7.25-7.26(m,1H),6.13-6.19(m,1H),4.87-4.99(m,1H),4.30-4.40(m,1H),4.20-4.29(m,1H),2.60-2.64(m,1H),1.98-2.07(m,2H),1.48-1.87(m,11H),0.81-0.92(m,5H).
测试例1 本发明化合物在分子水平对IDH1酶活性的影响
试剂、耗材与仪器：
实验中所用酶购自cayman公司。
底物α-KG，NADPH和Diaphorase均购自Sigma；Resazurin购自百灵威；其余所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。
反应微孔板(6008260)购自PerkinElmer公司。
实验读板用多功能酶标仪为PerkinElmer公司产品，型号：EnVison。
实验用水为国药集团产蒸馏水。
化合物配制：化合物12000g离心5min，加入DMSO配制成10mM储液,涡旋均匀后超声10min待用，-40℃保存。测试时首先用DMSO稀释至10μM的溶液，然后再梯度稀释3×倍至不同的测试溶度。
试验方法：IDH1转换α-KG至2HG的酶活功能用NADPH的消耗来测量。在酶促反应结束后，加入催化过量的diaphorase和reazurin,产生的荧光信号能够反映出剩余的NADPH的量。384孔板中，加入5μL酶体系(150mM NaCl,20mM Tris pH＝7.5,10mM MgCl2,0.05％(w/v)bovine serum albumin、0.012μL酶)，2.5μL化合物，2.5μL的底物α-KG和NADPH的混合液(底物α-KG终浓度1mM，NADPH终浓度4μM)，室温避光孵育60min。检测反应：每孔加入5μL 1×detection buffer稀释的0.01unit diaphroase和5μM resazurin，室温避光孵育10min。读板：用PerkinElmer Enat Ex 544 Em 590.测板。IC50值采用GraphPad Prism软件计算求得。
结果
表1显示了本发明部分化合物的IC50值。
字母A代表IC50小于100nm；
字母B代表IC50为100nm至1000nm；
字母C代表IC50为大于1uM至10uM；
字母D代表IC50为10uM以上。
表1 本发明部分化合物的IC50值
/>
/>
结果显示，本发明化合物在极低浓度(≤100nm)下，即可有效抑制IDH1的活性。
测试例2：本发明化合物对恶性胶质瘤细胞株U87的增殖抑制测定
本实验采用如下方法测定了本发明化合物对恶性胶质瘤细胞株U87的增殖抑制活性。
测定方法：首先将U87细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)以适宜细胞浓度2000个/孔接种在96孔培养板上，每孔90μL培养基，在二氧化碳恒温箱内37℃培养过夜后，加入不同浓度的受试化合物作用96小时，并设定溶剂对照组(阴性对照)。96小时后，可用CCK8(Cell Counting Kit-8)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
测试例3：本发明化合物对恶性胶质瘤细胞株U87以外的肿瘤细胞株的增殖抑制活性的测定
采用与测试例2相同的方法，本发明还测定了部分化合物对测试例2以外的其他肿瘤细胞株的增殖抑制活性，比如HT1080、MCF-7,T47D,ZR-75,MAD-MB-468等。
表2 细胞株名称列表
细胞株名称 肿瘤细胞类型
HT1080 人纤维肉瘤细胞
MCF-7 人乳腺癌细胞
T47D 人乳腺癌细胞株
ZR-75 人乳腺癌细胞株
MAD-MB-468 人乳腺癌细胞株
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I所示的化合物，其立体异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐：
其中，
为单键；
X1为C，R1与R2合并为＝O；
X2为-NR12；R12为H或未取代的C1-4烷基；
R3选自：H或未取代的C1-4烷基；
R4选自：H或未取代的C1-4烷基；
或R3与R4合并为＝O；
R5选自：H或未取代的C1-4烷基；
R6选自：H、取代或未取代的C1-4烷基、或取代或未取代的C6芳基；其中所述的取代是指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-6烷基或C1-3卤代烷基；
R7、R8各自独立的为：H、卤素、或未取代的C1-4烷基；
R9选自：H或未取代的C1-4烷基；
R10为未取代的C1-4烷基；
或R9与R10和与之相连的C形成未取代的C3-6环烷基；
R11为取代的咪唑基，且所述取代是指被取代或未取代的C6芳基取代，其中，当所述C6芳基为取代的时，取代基选自下组：卤素、C1-4烷基、三氟甲基或-OH；或
R11为取代的苯基，且所述取代是指被-C(O)NHRa’取代，其中Ra’为取代或未取代的C3-8环烷基，当所述C3-8环烷基为取代的时，取代基选自下组：卤素、C1-4烷基、三氟甲基或-OH。
2.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5为H，且R6为C1-4烷基或苯基。
3.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R11为式中，X为N；Ra为取代或未取代的C6芳基，并且所述的“取代”指具有选自下组的一个或多个取代基：卤素、C1-4烷基或三氟甲基；且n为0。
4.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐，其特征在于，为单键；
X1为C，且R1与R2合并为＝O；
X2为-NH；
R3选自：H或未取代的C1-4烷基；
R4选自：H或未取代的C1-4烷基；
R5为H，且R6为未取代的C1-4烷基或未取代的苯基；R9选自：H、未取代的C1-4烷基；R10为未取代的C1-4烷基；或R9与R10和与之相连的C形成未取代的C3环烷基；R11为式中，X为N；Ra为取代的C6芳基，并且所述的“取代”指具有选自下组的一个或多个取代基：卤素、C1-4烷基、或三氟甲基；
n为0。
5.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自下组：
6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
7.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中并在碱存在下，中间体C和中间体D发生取代反应，生成化合物I，R1-R11以及X1和X2的定义如权利要求1所述
其中，所述惰性溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二氧六环、DMF、乙腈、DMSO、NMP、THF、或其组合。
8.一种权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求6所述的组合物在制备用于预防和治疗与IDH突变相关的疾病的药物中的用途，所述用途包括：
(a)制备治疗与突变IDH酶活性或表达量相关的疾病的药物；
(b)制备突变IDH酶靶向抑制剂；
(c)体外非治疗性地抑制突变IDH酶的活性；
(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或
(e)治疗与突变IDH酶活性或表达量相关的疾病。
9.如权利要求8所述的用途，所述疾病为与IDH突变相关的肿瘤。
10.如权利要求8所述的用途，所述肿瘤选自下组：神经胶质瘤、急性骨髓性白血病、肉瘤、前列腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、关节软骨瘤、和胆管瘤。
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