TWI821288B - 作為免疫調節劑之雜環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示式(I)化合物、使用該等化合物作為免疫調節劑之方法及包含此類化合物之醫藥組合物。該等化合物適合用於治療、預防或改善諸如癌症或感染之疾病或病症。

Description

作為免疫調節劑之雜環化合物
本申請案與醫藥學活性化合物有關。本發明提供化合物以及其組合物及使用方法。該等化合物調節PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用且適合用於治療各種疾病，包括感染性疾病及癌症。
免疫系統在控制及根除諸如癌症之疾病中起重要作用。然而，癌細胞常常發展出策略來回避或抑制免疫系統以有利於其生長。一種此類機制為改變在免疫細胞上表現之共刺激及共抑制分子之表現(Postow等人, J. Clinical Oncology 2015, 1-9)。阻斷抑制免疫檢查點(諸如PD-1)之信號傳導已被證實為有前景且有效的治療模式。
程式化細胞死亡-1 (PD-1)亦稱為CD279，為在活化T細胞、自然殺傷T細胞、B細胞及巨噬細胞上表現之細胞表面受體(Greenwald等人, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548；Okazaki及Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201)。其充當固有負反饋系統以防止T細胞活化，此進而降低自體免疫且促進自體耐受性。此外，PD-1亦已知在如癌症及病毒感染之疾病中在抗原特異性T細胞反應之抑制中發揮關鍵作用(Sharpe等人,Nat Immunol 2007 8, 239-245；Postow等人, J. Clinical Oncol 2015, 1-9)。
PD-1之結構由胞外免疫球蛋白可變樣結構域繼之以跨膜區及胞內結構域組成(Parry等人, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553)。胞內結構域含有定位於免疫受體酪胺酸基抑制基元及免疫受體酪胺酸基轉換基元中之兩個磷酸化位點，此表明PD-1負向調控T細胞受體介導之信號。PD-1具有兩個配位體PD-L1及PD-L2 (Parry等人, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553；Latchman等人, Nat Immunol 2001, 2, 261-268)，且其在其表現模式方面有所不同。PD-L1蛋白在巨噬細胞及樹突細胞上響應於脂多醣及GM-CSF治療而上調，而在T細胞及B細胞上則係在T細胞受體及B細胞受體信號傳導之後上調。PD-L1亦在幾乎所有腫瘤細胞上高度表現，且在IFN-γ治療之後表現進一步增加(Iwai等人, PNAS2002, 99(19):12293-7；Blank等人, Cancer Res 2004, 64(3):1140-5)。事實上，腫瘤PD-L1表現狀態已在多種腫瘤類型中顯示具預後性(Wang等人, Eur J Surg Oncol 2015；Huang等人, Oncol Rep 2015；Sabatier等人, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464)。相比之下，PD-L2表現更受限且主要由樹突細胞表現(Nakae等人, J Immunol 2006, 177:566-73)。PD-1在T細胞上與其配位體PD-L1及PD-L2之連結傳遞一信號，該信號抑制IL-2及IFN-γ產生以及在T細胞受體活化後所誘導之細胞增殖(Carter等人, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43；Freeman等人, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34)。該機制涉及招募SHP-2或SHP-1磷酸酶以抑制T細胞受體信號傳導，諸如Syk及Lck磷酸化(Sharpe等人, Nat Immunol 2007, 8, 239-245)。PD-1信號傳導軸之活化亦減弱PKC-θ活化環磷酸化，此為NF-κB及AP1路徑之活化以及諸如IL-2、IFN-γ及TNF之細胞因子產生所必需的(Sharpe等人, Nat Immunol 2007, 8, 239-245；Carter等人, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43；Freeman等人, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34)。
來自臨床前動物研究之若干條證據表明PD-1及其配位體負向調控免疫反應。PD-1-缺陷型小鼠已顯示發展狼瘡樣腎小球性腎炎及擴張型心肌病(Nishimura等人, Immunity 1999, 11:141-151；Nishimura等人, Science 2001, 291:319-322)。使用慢性感染之LCMV模型，已證實PD-1/PD-L1相互作用抑制病毒特異性CD8 T細胞之效應功能之活化、擴大及獲得(Barber等人, Nature 2006, 439, 682-7)。總而言之，此等資料支持用以阻斷PD-1-介導之抑制性信號傳導級聯反應以加強或「拯救」T細胞反應之治療方法的發展。因此，對阻斷PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之新化合物存在需要。
本發明尤其提供一種式(I)化合物：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中組成變量規定於本文中。本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
本發明進一步提供抑制PD-1/PD-L1相互作用之方法，該方法包括向患者投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
本發明進一步提供與抑制PD-1/PD-L1相互作用相關之治療疾病或病症的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
本發明進一步提供增強、刺激及/或增加患者之免疫反應之方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
本申請案主張2018年5月11日申請之美國臨時申請案第62/670,249號；及2018年6月21日申請之美國臨時申請案第62/688,164號之權益，該等臨時申請案中之每一者以全文引用之方式併入本文中。I. 化合物
本發明尤其提供式I化合物：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： R1 為甲基、CN、F、Cl或Br； R2 為甲基、CN、F、Cl或Br；且 R3 為H、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-、4員至6員雜環烷基或4員至6員雜環烷基-C1-2 烷基-，其中5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-、4員至6員雜環烷基及4員至6員雜環烷基-C1-2 烷基-各自具有一或兩個選自O、N及S之雜原子作為環成員，且其中R3 之C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-、4員至6員雜環烷基及4員至6員雜環烷基-C1-2 烷基-各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CONH2 、SO2 NH2 、COOH、OH、CON(CH3 )2 、CH3 、F、Cl、Br、CN、乙基及丙基。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： R1 為甲基、CN、F、Cl或Br； R2 為甲基、CN、F、Cl或Br；且 R3 為H、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-、4員至6員雜環烷基或4員至6員雜環烷基-C1-2 烷基-，其中5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-、4員至6員雜環烷基及4員至6員雜環烷基-C1-2 烷基-各自具有一或兩個選自O、N及S之雜原子作為環成員，且其中R3 之C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-、4員至6員雜環烷基及4員至6員雜環烷基-C1-2 烷基-各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CONH2 、SO2 NH2 、COOH、OH、CON(CH3 )2 及CH3 。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： R1 為甲基、CN、F、Cl或Br； R2 為甲基、CN、F、Cl或Br；且 R3 為H、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-、4員至6員雜環烷基或4員至6員雜環烷基-C1-2 烷基-，其中5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-、4員至6員雜環烷基及4員至6員雜環烷基-C1-2 烷基-各自具有一或兩個選自O、N及S之雜原子作為環成員，且其中R3 之C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-、4員至6員雜環烷基及4員至6員雜環烷基-C1-2 烷基-各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CONH2 、SO2 NH2 、COOH及OH。
在一些實施例中，R1 為甲基、F、Cl或Br。在一些實施例中，R1 為甲基。在一些實施例中，R1 為F、Cl或Br。在一些實施例中，R1 為Cl。在一些實施例中，R1 為甲基或Cl。在一些實施例中，R1 為CN。在一些實施例中，R1 為F。在一些實施例中，R1 為Br。
在一些實施例中，R2 為甲基。在一些實施例中，R2 為CN。在一些實施例中，R2 為F、Cl或Br。在一些實施例中，R2 為Cl。在一些實施例中，R2 為甲基、CN或Cl。在一些實施例中，R2 為F。在一些實施例中，R2 為Br。
在一些實施例中，R1 為Cl且R2 為Cl。
在一些實施例中，R1 為Cl且R2 為甲基。
在一些實施例中，R1 為甲基且R2 為Cl。
在一些實施例中，R1 為Cl且R2 為CN。
在一些實施例中，R1 為甲基且R2 為甲基。
在一些實施例中，R3 為H、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-或4員至6員雜環烷基，其中5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-及4員至6員雜環烷基各自具有一或兩個選自O、N及S之雜原子作為環成員，且其中R3 之C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CONH2 、SO2 NH2 、COOH、OH、CON(CH3 )2 、CH3 、F、Cl、Br、CN、乙基及丙基。
在一些實施例中，R3 為H、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-或4員至6員雜環烷基，其中5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-及4員至6員雜環烷基各自具有一或兩個選自O、N及S之雜原子作為環成員，且其中R3 之C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CONH2 、SO2 NH2 、COOH、OH、CON(CH3 )2 及CH3 。
在一些實施例中，R3 為H、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-或4員至6員雜環烷基，其中5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-及4員至6員雜環烷基各自具有一或兩個選自O、N及S之雜原子作為環成員，且其中R3 之C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CONH2 、SO2 NH2 、COOH及OH。
在一些實施例中，R3 上之1或2個取代基獨立地選自CONH2 、SO2 NH2 、COOH、OH、CON(CH3 )2 及CH3 。在一些實施例中，R3 上之取代基為CONH2 。在一些實施例中，R3 上之取代基為SO2 NH2 。在一些實施例中，R3 上之取代基為COOH。在一些實施例中，R3 上之取代基為OH。在一些實施例中，R3 上之取代基為CON(CH3 )2 。在一些實施例中，R3 上之取代基為CH3 。在一些實施例中，R3 上之取代基為F。在一些實施例中，R3 上之取代基為Cl。在一些實施例中，R3 上之取代基為Br。在一些實施例中，R3 上之取代基為CN。在一些實施例中，R3 上之取代基為乙基。在一些實施例中，R3 上之取代基為丙基。
在一些實施例中，R3 為H。
在一些實施例中，R3 為C1-4 烷基，其視情況經1或2個獨立地選自COOH、OH及CON(CH3 )2 之取代基取代。
在一些實施例中，R3 為C1-4 烷基，其視情況經1或2個獨立地選自COOH及OH之取代基取代。
在一些實施例中，R3 為甲基、乙基、異丙基、1,3-二羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、羧基甲基、3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基或4-羧基丁基。
在一些實施例中，R3 為甲基、乙基、異丙基、1,3-二羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、羧基甲基、3-羧基丙基或2-羧基-2-甲基丙基。
在一些實施例中，R3 為C3-8 環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自COOH、OH及CH3 之取代基取代。
在一些實施例中，R3 為C3-8 環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自COOH及OH之取代基取代。
在一些實施例中，R3 為C3-8 環烷基-C1-2 烷基-，其視情況經1或2個獨立地選自COOH及OH之取代基取代。
在一些實施例中，R3 為C6-10 芳基-C1-2 烷基-，其視情況經1或2個獨立地選自COOH及OH之取代基取代。
在一些實施例中，R3 為環丁基、4-羥基環己基、(1-羧基環丙基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基、(3-羧基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、4-羧基苯乙基、(4-羧基環己基)乙基(例如(反-4-羧基環己基)乙基或(順-4-羧基環己基)乙基))或4-羧基-4-甲基環己基(例如順-4-羧基-4-甲基環己基或反-4-羧基-4-甲基環己基)。
在一些實施例中，R3 為環丁基、4-羥基環己基、(1-羧基環丙基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基、(3-羧基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基或4-羧基苯乙基。
在一些實施例中，R3 為5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-，其視情況經1或2個獨立地選自CONH2 、SO2 NH2 及COOH之取代基取代。
在一些實施例中，R3 為4員至6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自CONH2 、SO2 NH2 及COOH之取代基取代。
在一些實施例中，R3 為(1H-吡唑-3-基)甲基、四氫-2H-哌喃-4-基、1-胺甲醯基哌啶-4-基、1-胺磺醯基哌啶-4-基或(3-羧基-1H-吡唑-5-基)甲基。
在一些實施例中，R3 為H、甲基、乙基、異丙基、1,3-二羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、羧基甲基、3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、環丁基、4-羥基環己基、(1-羧基環丙基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基、(3-羧基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、4-羧基苯乙基、(1H-吡唑-3-基)甲基、四氫-2H-哌喃-4-基、1-胺甲醯基哌啶-4-基、1-胺磺醯基哌啶-4-基、(3-羧基-1H-吡唑-5-基)甲基、4-羧基丁基、(4-羧基環己基)乙基(例如(反-4-羧基環己基)乙基或(順-4-羧基環己基)乙基))或4-羧基-4-甲基環己基(例如順-4-羧基-4-甲基環己基或反-4-羧基-4-甲基環己基)。
在一些實施例中，R3 為H、甲基、乙基、異丙基、1,3-二羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、羧基甲基、3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、環丁基、4-羥基環己基、(1-羧基環丙基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基、(3-羧基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、4-羧基苯乙基、(1H-吡唑-3-基)甲基、四氫-2H-哌喃-4-基、1-胺甲醯基哌啶-4-基、1-胺磺醯基哌啶-4-基或(3-羧基-1H-吡唑-5-基)甲基。
在一些實施例中，R3 為甲基。
在一些實施例中，R3 為乙基。
在一些實施例中，R3 為異丙基。
在一些實施例中，R3 為1,3-二羥基丙-2-基。
在一些實施例中，R3 為2,3-二羥基丙基。
在一些實施例中，R3 為2-羥基丙基。
在一些實施例中，R3 為2-羥基乙基。
在一些實施例中，R3 為3-羥基丙基。
在一些實施例中，R3 為羧基甲基。
在一些實施例中，R3 為3-羧基丙基。
在一些實施例中，R3 為2-羧基-2-甲基丙基。
在一些實施例中，R3 為環丁基。
在一些實施例中，R3 為4-羥基環己基。
在一些實施例中，R3 為(1-羧基環丙基)甲基。
在一些實施例中，R3 為(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基。
在一些實施例中，R3 為(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基。
在一些實施例中，R3 為(4-羧基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基。
在一些實施例中，R3 為(3-羧基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基。
在一些實施例中，R3 為4-羧基苯乙基。
在一些實施例中，R3 為(1H-吡唑-3-基)甲基。
在一些實施例中，R3 為四氫-2H-哌喃-4-基。
在一些實施例中，R3 為1-胺甲醯基哌啶-4-基。
在一些實施例中，R3 為1-胺磺醯基哌啶-4-基。
在一些實施例中，R3 為(3-羧基-1H-吡唑-5-基)甲基。
在一些實施例中，R3 為4-羧基丁基。
在一些實施例中，R3 為(4-羧基環己基)乙基(例如(反-4-羧基環己基)乙基或(順-4-羧基環己基)乙基))。
在一些實施例中，R3 為4-羧基-4-甲基環己基(例如順-4-羧基-4-甲基環己基或反-4-羧基-4-甲基環己基)。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：
R1 為甲基、CN、F、Cl或Br；
R2 為甲基、CN、F、Cl或Br；且
R3 為H、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-或4員至6員雜環烷基，其中5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-及4員至6員雜環烷基各自具有一或兩個選自O、N及S之雜原子作為環成員，且其中R3 之C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CONH2 、SO2 NH2 、COOH、OH、CON(CH3 )2 及CH3 。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： R1 為甲基、CN、F、Cl或Br； R2 為甲基、CN、F、Cl或Br；且 R3 為H、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-或4員至6員雜環烷基，其中5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-及4員至6員雜環烷基各自具有一或兩個選自O、N及S之雜原子作為環成員，且其中R3 之C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CONH2 、SO2 NH2 、COOH及OH。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： R1 為甲基或Cl； R2 為甲基、CN或Cl；且 R3 為H、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-或4員至6員雜環烷基，其中5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-及4員至6員雜環烷基各自具有一或兩個選自O、N及S之雜原子作為環成員，且其中R3 之C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CONH2 、SO2 NH2 、COOH、OH、CON(CH3 )2 及CH3 。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： R1 為甲基或Cl； R2 為甲基、CN或Cl；且 R3 為H、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-或4員至6員雜環烷基，其中5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-及4員至6員雜環烷基各自具有一或兩個選自O、N及S之雜原子作為環成員，且其中R3 之C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-2 烷基-、C6-10 芳基-C1-2 烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2 烷基-及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CONH2 、SO2 NH2 、COOH及OH。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： R1 為甲基或Cl； R2 為甲基、CN或Cl；且 R3 為H、甲基、乙基、異丙基、1,3-二羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、羧基甲基、3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、環丁基、4-羥基環己基、(1-羧基環丙基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基、(3-羧基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、4-羧基苯乙基、(1H-吡唑-3-基)甲基、四氫-2H-哌喃-4-基、1-胺甲醯基哌啶-4-基、1-胺磺醯基哌啶-4-基、(3-羧基-1H-吡唑-5-基)甲基、4-羧基丁基、(4-羧基環己基)乙基(例如(反-4-羧基環己基)乙基或(順-4-羧基環己基)乙基))或4-羧基-4-甲基環己基(例如順-4-羧基-4-甲基環己基或反-4-羧基-4-甲基環己基)。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： R1 為甲基或Cl； R2 為甲基、CN或Cl；且 R3 為H、甲基、乙基、異丙基、1,3-二羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、羧基甲基、3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、環丁基、4-羥基環己基、(1-羧基環丙基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基、(3-羧基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、4-羧基苯乙基、(1H-吡唑-3-基)甲基、四氫-2H-哌喃-4-基、1-胺甲醯基哌啶-4-基、1-胺磺醯基哌啶-4-基或(3-羧基-1H-吡唑-5-基)甲基。
在一些實施例中，本文提供一種選自以下之化合物： 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-環丁基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-(1-胺甲醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(1-胺磺醯基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-((1H-吡唑-3-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(1,3-二羥基丙-2-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(3-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)； 4-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-(羧基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-(3-羧基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-(2-羧基-2-甲基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-((1-羧基環丙基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸； 3-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-(4-羧基苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 5-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-(1-胺甲醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4,4'-(((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)； 4-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-(4-羧基苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-(1-胺甲醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-(4-羧基苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4,4'-(((((2-氯-2'-氰基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)； 4-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氯-2-氰基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4,4'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)； 4-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；及 4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一些實施例中，本文提供一種選自以下之化合物： 4-(2-(2-((3'-(5-(2-(4-羧基環己基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-(4-羧基丁基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(5-(二甲基胺基)-5-側氧基戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((3'-(5-(4-羧基-4-甲基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一些實施例中，本文提供一種一或多個氫原子由氘置換之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一些實施例中，化合物係選自本文所提供之實例。
應進一步瞭解，本發明為清楚起見在分開之實施例背景中所描述之某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中(而該等實施例旨在為組合的，如同以多項從屬形式撰寫一般)。反過來，本發明為簡便起見在單一實施例背景中所描述之各個特徵亦可分開或以任何適合之子組合形式提供。因此，預期作為被描述為式(I)化合物之實施例的特徵可以任何適合之組合形式加以組合。
在本說明書中之各個位置，以群或以範圍形式揭示化合物之某些特徵。此類揭示內容特定而言旨在包括此類群及範圍之成員之每個個別子組合。舉例而言，術語「C1-6 烷基」特定而言旨在個別地揭示(但不限於)甲基、乙基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基及C6 烷基。
術語「n員」，其中n為整數，典型地描述部分中成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10-員環烷基之實例。
在本說明書中之各個位置，可描述定義二價鍵聯基團之變量。各鍵聯取代基特定而言旨在包括鍵聯取代基之正向與反向形式。舉例而言，-NR(CR'R")n -包括-NR(CR'R")n -與-(CR'R")n NR-兩者且旨在個別地揭示該等形式中之每一者。在結構需要鍵聯基團之情況下，針對該基團所列之馬庫西變量(Markush variable)應理解為鍵聯基團。舉例而言，若結構需要鍵聯基團且針對該變量之馬庫西基團定義列舉「烷基」或「芳基」，則應瞭解「烷基」或「芳基」分別代表鍵聯伸烷基或伸芳基。
術語「經取代」意謂原子或原子團在形式上置換氫作為連接至另一基團之「取代基」。除非另外指出，否則術語「經取代」係指任何水準之取代，例如單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代(在准許此類取代的情況下)。取代基為獨立選擇的，且取代可位於任何化學可及位置。應瞭解，給定原子處之取代受價數限制。應瞭解，給定原子處之取代產生化學上穩定之分子。片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。術語「經取代」意謂氫原子被移除且由取代基置換。單個二價取代基(例如側氧基)可置換兩個氫原子。
術語「Cn-m 」指示包括終點之範圍，其中n及m為整數且指示碳之數目。實例包括C1-4 、C1-6 及類似情況。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈之飽和烴基。術語「Cn-m 烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基形式上對應於一個C-H鍵由烷基與化合物其餘部分之連接點置換的鏈烷。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括但不限於諸如以下化學基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高級同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。烯基形式上對應於一個C-H鍵由烯基與化合物其餘部分之連接點置換的鏈烯。術語「Cn-m 烯基」係指具有n至m個碳之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6、2至4或2至3個碳原子。示例性烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳三鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。炔基形式上對應於一個C-H鍵由烷基與化合物其餘部分之連接點置換的炔。術語「Cn-m 炔基」係指具有n至m個碳之炔基。示例性炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6、2至4或2至3個碳原子。
單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基鍵聯基團。伸烷基形式上對應於兩個C-H鍵由伸烷基與化合物其餘部分之連接點置換的鏈烷。術語「Cn-m 伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括但不限於乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中烷基如上文所定義。術語「Cn-m 烷氧基」係指烷基具有n至m個碳之烷氧基。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
術語「胺基」係指式-NH2 之基團。
術語「胺甲醯基」係指式-C(O)NH2 之基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團，其亦可寫為C(O)。
術語「氰基」或「腈」係指式-C≡N之基團，其亦可寫為-CN。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基及碘基。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基為F。在一些實施例中，鹵基為Cl。
如本文所用之術語「鹵烷基」係指其中氫原子中之一或多者已由鹵素原子置換的烷基。術語「Cn-m 鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個至{2(n至m)+1}個鹵素原子(其可相同或不同)之Cn-m 烷基。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6或1至4個碳原子。示例性鹵烷基包括CF3 、C2 F5 、CHF2 、CCl3 、CHCl2 、C2 Cl5 及類似基團。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷氧基」係指具有式-O-鹵烷基之基團，其中鹵烷基如上文所定義。術語「Cn-m 鹵烷氧基」係指鹵烷氧基，其鹵烷基具有n至m個碳。示例性鹵烷氧基包括三氟甲氧基及類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子，其在連接至碳時形成羰基，或連接至雜原子形成亞碸或碸基，或N- 氧化物基團。在一些實施例中，雜環基可視情況由1或2個側氧基(=O)取代基取代。
術語「硫離子基(sulfido)」係指作為二價取代基之硫原子，其在連接至碳時形成硫羰基(C=S)。
術語「芳族」係指具有含有芳族特徵(亦即具有(4n+2)離域π (pi)電子，其中n為整數)之一或多個多不飽和環的碳環或雜環。
單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環的(例如具有2個稠環)。術語「Cn-m 芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基、二氫茚基、茚基及類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為萘基。
本文所用之術語「雜原子」意在包括硼、磷、硫、氧及氮。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自硼、磷、氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N均可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5-14個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5-14或5-10個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5-6個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基為八員、九員或十員稠合雙環雜芳基環。示例性雜芳基包括但不限於吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、吖唑基(azolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基(包括1,2-萘啶、1,3-萘啶、1,4-萘啶、1,5-萘啶、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、2,3-萘啶及2,6-萘啶)、吲哚基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b ]噻唑基、嘌呤基及類似基團。
五員雜芳基環為具有五個環原子之雜芳基，其中一或多(例如1、2或3)個環原子獨立地選自N、O及S。示例性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
六員雜芳基環為具有六個環原子之雜芳基，其中一或多(例如1、2或3)個環原子獨立地選自N、O及S。示例性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及噠嗪基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族烴環系統(單環、雙環或多環)，包括環化烷基及烯基。術語「Cn-m 環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個成環碳(C3-14 )。在一些實施例中，環烷基具有3至14個環成員、3至10個環成員、3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環的。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環的。在一些實施例中，環烷基為C3-6 單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括伸環烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個稠合至環烷基環(亦即與環烷基環共同具有鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及類似物之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可通過任何成環原子，包括稠合芳族環之成環原子進行連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環已二烯基、環庚三烯基、降冰片基、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、雙環[1.1.1]戊基(pentanyl)、雙環[2.1.1]己基(hexanyl)、雙環[2.2.1]庚基(heptanyl)、雙環[2.2.2]辛基(octanyl)及類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分，其具有至少一個獨立地選自硼、氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且其具有4-14個環成員、4-10個環成員、4-7個環成員或4-6個環成員。術語「雜環烷基」內包括單環4員、5員、6員及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環或多環(例如具有兩個或三個稠合或橋接環)環系統或螺環。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基或其他氧化鍵聯(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2 、N -氧化物等)或氮原子可經四級銨化。雜環烷基可通過成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個稠合至雜環烷基環(亦即與雜環烷基環共同具有鍵)之芳族環的部分，例如哌啶、嗎啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可通過任何成環原子，包括稠合芳族環之成環原子進行連接。雜環烷基之實例包括氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、嗎啉基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷醯基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、哌啶基、哌嗪基、側氧基哌嗪基、哌喃基、吡咯啶基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、托品基(tropanyl)、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基及硫代嗎啉基。
在某些位置，定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指出，否則此等環可連接至任何環成員，前提條件為不超過原子之價數。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接在環之任何位置，而氮雜環丁-3-基環連接在3-位置。
本文所描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指出，否則旨在為所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有不對稱取代之碳原子的本發明化合物可分離成光學活性或外消旋形式。關於如何由非光學活性起始物質製備光學活性形式之方法為此項技術中已知的，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及類似物之許多幾何異構體亦可存在於本文所描述之化合物中，且本發明中涵蓋所有此類穩定異構體。描述了本發明化合物之順式及反式幾何異構體且其可經分離呈異構體之混合物形式或呈分開的異構體形式。
化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知之許多方法中之任一者來進行。一種方法包括使用對掌性解析酸之分步再結晶，該對掌性解析酸為光學活性之成鹽有機酸。適合用於分步再結晶方法之解析劑為例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯酒石酸、二苯甲醯酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適合用於分步結晶方法之其他解析劑包括立體異構純形式之α-甲基-苯甲基-胺(例如S 及R 形式，或非對映異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N -甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及類似物。
外消旋混合物之解析亦可藉由在填充有光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。適合之溶離溶劑組合物可由熟習此項技術者確定。
在一些實施例中，本發明化合物具有(R )-組態。在其他實施例中，化合物具有(S )-組態。除非另外指出，否則在具有超過一個對掌性中心之化合物中，化合物中之對掌性中心中之每一者可獨立地為(R )或(S )。
本發明化合物亦包括互變異構體形式。互變異構體形式由單鍵與相鄰雙鍵交換以及伴隨之質子遷移產生。互變異構體形式包括質子異變互變異構體，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。示例性質子異變互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及環形形式，其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置，例如1H -咪唑及3H -咪唑、1H -1,2,4-三唑、2H -1,2,4-三唑及4H -1,2,4-三唑、1H -異吲哚及2H -異吲哚以及1H -吡唑及2H -吡唑。互變異構體形式可處於平衡中或藉由適當取代在空間上鎖定至一種形式中。
本發明化合物亦可包括存在於中間物或最終化合物中之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明化合物之一或多個組成原子可經呈天然或非天然豐度之原子的同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。用於將同位素納入有機化合物中之合成方法為此項技術中已知的。
如本文所用之術語「化合物」意在包括所展示結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。該術語亦意在指本發明化合物，不管其係如何製備，例如合成、通過生物過程(例如代謝或酶轉化)或其組合。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與其他物質(諸如水及溶劑)一起存在(例如水合物及溶劑合物)或可為分離的。當呈固態時，本文所描述之化合物及其鹽可以各種形式存在且可例如採取溶劑合物，包括水合物之形式。化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非明確指明，否則本說明書中提及化合物及其鹽應理解為涵蓋化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，本發明化合物或其鹽為實質上分離的。「實質上分離」意謂化合物至少部分或實質上與形成或偵測到它之環境分離。部分分離可包括例如富含本發明化合物之組合物。實質分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽的組合物。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範圍內適合用於與人類及動物之組織接觸而不會有過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且符合合理效益/風險比之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用之表述「周圍溫度」及「室溫」為此項技術中所理解的，且通常指溫度，例如反應溫度，其大致為進行反應之房間的溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式來對母體化合物進行修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基的礦物酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基的鹼金屬鹽或有機鹽；及類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括所形成之母體化合物的例如來自無毒無機或有機酸的無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可通過使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸於水中或有機溶劑中或兩者之混合物中反應來製備；一般而言，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)等非水介質為較佳的。適合之鹽的清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁, Berge等人,J. Pharm. Sci. , 1977,66 (1), 1-19及Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , (Wiley, 2002)中。在一些實施例中，本文所描述之化合物包括N-氧化物形式。II. 合成
本發明之化合物，包括其鹽，可使用已知有機合成技術來製備且可根據許多可能的合成途徑中之任一者來合成。
用於製備本發明化合物之反應可在熟習有機合成技術者可容易選擇之適合溶劑中進行。適合之溶劑在進行反應之溫度(例如可在溶劑凍結溫度至溶劑沸騰溫度範圍內之溫度)下可與起始物質(反應物)、中間物或產物實質上不具反應性。給定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適合用於特定反應步驟之溶劑可由熟練技工選擇。
本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。對保護及去保護之需要及對適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地確定。保護基團之化學性質描述於例如Kocienski,Protecting Groups , (Thieme, 2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry , (Oxford University Press, 2000)；Smith等人,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , 第6版 (Wiley, 2007)；Peturssion等人, 「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」,J. Chem. Educ ., 1997,74 (11), 1297；及Wuts等人,Protective Groups in Organic Synthesis , 第4版, (Wiley, 2006)中。
可根據此項技術中已知之任何適合方法來監測反應。舉例而言，可藉由光譜手段(諸如核磁共振光譜法(例如1 H或13 C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見)、質譜法)或藉由層析法(諸如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析法(TLC))來監測產物形成。
式1-8 之化合物可使用流程 1 中所示之方法來合成。可在酸性條件(例如鹽酸或三氟乙酸)下將Boc保護之化合物1-1 去保護以提供胺1-2 。鹵基取代之化合物1-2 與式1-3 之硼酸酯在標準條件下的鈀催化之交叉偶合反應(諸如鈴木偶合反應(Suzuki coupling reaction)，例如在存在鈀催化劑及適合之鹼的情況下)可產生式1-4 之化合物。胺1-4 與4-(2-側氧基乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯1-5 在還原性胺化條件下(例如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉作為還原劑)之反應產生式1-6 之化合物。在酸性條件(例如鹽酸或三氟乙酸)下移除化合物1-6 之Boc基團之後，可使用對應醛或酮藉由還原性胺化將R3 基團引入所得胺以產生式1-7 之化合物。接著可在鹼性條件下將酯1-7 水解以提供式1-8 之所需化合物。流程 1
式2-4 之化合物可使用流程 2 中所示之方法來合成。化合物2-1 中之游離胺可用Boc保護。可藉由諸如但不限於正丁基鋰之強鹼將所得化合物去質子化以產生對應雜芳基鋰中間物，其可進一步與烷基氯甲酸酯反應，得到式2-2 之酯。酯2-2 與鹵基取代之苯胺2-3 在存在諸如但不限於第三丁醇鉀之適合之鹼的情況下反應可得到式2-4 之所需化合物。流程 2
式3-2 之化合物可根據流程 3 來製備。鹵基取代之化合物3-1 可在標準條件下轉化為硼酸酯3-2 [例如在存在聯硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron)及諸如肆(三苯基膦)鈀(0)及乙酸鈀(II)之鈀催化劑的情況下]。流程 3
化合物4-4 可根據流程 4 來製備。在存在諸如但不限於戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)或氯鉻酸吡啶之氧化劑的情況下醇4-1 可轉化為醛4-2 。醛4-2 可在存在氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻4-3 之情況下在維悌希反應(Wittig reaction)中延長一個碳原子以形成烯醇醚，烯醇醚可在酸性條件(例如鹽酸)下進一步水解以提供所需化合物4-4 。流程 4 III. 化合物之用途
本發明化合物可抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之活性，且因此，適合用於治療與PD-1之活性相關的疾病及病症以及與PD-L1，包括其與其他蛋白質(諸如PD-1及B7-1 (CD80))之相互作用相關的疾病及病症。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體適合用於治療性投藥以增強、刺激及/或增加癌症、慢性感染或敗血症中之免疫性，包括增強對接種之反應。在一些實施例中，本發明提供一種抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之方法。該方法包括向個體或患者投與式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物或如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。本發明化合物可單獨使用，與其他藥劑或療法組合或作為佐劑或新佐劑用於治療疾病或病症，包括癌症或感染疾病。對於本文所描述之用途，可使用本發明化合物中之任一者，包括其實施例中之任一者。
本發明化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用，從而導致PD-1路徑阻斷。PD-1之阻斷可增強包括人類之哺乳動物對癌細胞及感染性疾病之免疫反應。在一些實施例中，本發明在活體內使用式(I)化合物或其鹽或立體異構體使得癌性腫瘤之生長得到抑制而提供對個體或患者之治療。式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物或如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物或其鹽或立體異構體可用於抑制癌性腫瘤之生長。或者，如下文所描述，式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物或如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物或其鹽或立體異構體可與其他藥劑或標準癌症治療結合使用。在一個實施例中，本發明提供一種在活體外抑制腫瘤細胞生長之方法。該方法包括使腫瘤細胞在活體外與式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物或如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物或其鹽或立體異構體接觸。在另一實施例中，本發明提供一種抑制個體或患者體內之腫瘤細胞生長之方法。該方法包括向有需要之個體或患者投與治療有效量之式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物或如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物或其鹽或立體異構體。
在一些實施例中，本文提供一種治療癌症之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物或其鹽。癌症之實例包括可使用本發明化合物抑制生長之彼等癌症及典型地對免疫治療具反應性的癌症。
在一些實施例中，本發明提供一種增強、刺激及/或增加患者之免疫反應的方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物或組合物或其鹽。
使用本發明之化合物可治療之癌症的實例包括但不限於骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌症、胃癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、子宮內膜癌瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食管癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病)、慢性粒細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、兒童期實體腫瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或尿道癌、腎盂癌瘤、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊髓軸腫瘤(spinal axis tumor)、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症(包括由石棉誘發之彼等)及該等癌症之組合。本發明化合物亦適合用於治療轉移性癌症，尤其表現PD-L1之轉移性癌症。
在一些實施例中，使用本發明化合物可治療之癌症包括黑素瘤(例如轉移性惡性黑素瘤、皮膚黑素瘤)、腎臟癌(例如透明細胞癌瘤)、前列腺癌(例如激素難治性前列腺腺癌瘤)、乳癌(例如乳房侵入性癌瘤)、結腸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、鱗狀細胞頭頸癌(例如頭部及頸部之鱗狀細胞癌瘤)、尿路上皮癌(例如膀胱癌、非肌肉侵入性膀胱癌(NMIBC))及具有高微衛星不穩定性(MSI高 )之癌症。另外，本發明包括可使用本發明化合物抑制生長之難治性或復發性惡性腫瘤。
在一些實施例中，使用本發明之化合物可治療之癌症包括但不限於實體腫瘤(例如前列腺癌、結腸癌、食管癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎臟癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如淋巴瘤、白血病(諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML))、DLBCL、套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。
在一些實施例中，使用本發明之化合物可治療之癌症包括但不限於膽管癌瘤、膽管癌、膽道癌、三陰性乳癌、橫紋肌肉瘤、小細胞肺癌、平滑肌肉瘤、肝細胞癌瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、腦癌、腦腫瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、基底細胞癌瘤、軟骨肉瘤、上皮樣肉瘤、眼癌、輸卵管癌、胃腸道癌、胃腸道間質瘤、毛細胞白血病、腸癌、胰島細胞癌、口腔癌、口癌、咽喉癌、喉癌、唇癌、間皮瘤、頸癌、鼻腔癌、眼部癌症、眼部黑素瘤、骨盆癌、直腸癌、腎細胞癌瘤、唾液腺癌、竇癌、脊髓癌、舌癌、管狀癌瘤、尿道癌及輸尿管癌。
在一些實施例中，本發明之化合物可用於治療鐮狀細胞疾病及鐮狀細胞貧血症。
在一些實施例中，使用本發明之化合物可治療之疾病及適應症包括但不限於血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
示例性血液癌包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌散性大B細胞性淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增殖性疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅細胞增多症(PV)及特發性血小板增多症(ET))、骨髓發育異常症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)及多發性骨髓瘤(MM)。
示例性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肉瘤(rhabdosarcoma)、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
示例性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC) (例如鱗狀細胞NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌瘤(鱗狀細胞癌瘤、未分化小細胞癌瘤、未分化大細胞癌瘤、腺癌瘤)、肺泡(細支氣管)癌瘤、支氣管腺瘤、軟骨瘤性錯構瘤及間皮瘤。
示例性胃腸道癌包括食管癌(癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、腺癌瘤、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、腺癌瘤)、胰腺癌(導管腺癌瘤、胰島素瘤、胰升血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、vip瘤(vipoma))、小腸癌(腺癌瘤、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌瘤、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及結腸直腸癌(例如結腸直腸腺癌瘤)。
示例性泌尿生殖道癌包括腎癌(腺癌瘤、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor) [腎母細胞瘤])、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌瘤、移行細胞癌瘤、腺癌瘤)、前列腺癌(腺癌瘤、肉瘤)及睾丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚性癌瘤、畸胎癌瘤、絨毛膜癌瘤、肉瘤、間質細胞癌瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)。在一些實施例中，癌症為泌尿系統癌症(例如乳頭狀腎癌瘤、睾丸生殖細胞癌、難染性腎細胞癌瘤、透明細胞腎癌瘤或前列腺腺癌瘤)。
示例性肝癌包括肝細胞瘤(肝細胞癌瘤)、膽管癌瘤、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
示例性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤(chondromyxofibroma)、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤。
示例性神經系統癌症包括顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、神經管母細胞瘤(meduoblastoma)、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚組織瘤(松果體瘤)、膠質母細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、許旺氏細胞瘤(schwannoma)、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)及脊髓癌(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)以及神經母細胞瘤及萊爾米特-杜洛斯病(Lhermitte-Duclos disease)。
示例性婦科癌症包括子宮癌(子宮內膜癌瘤)、子宮頸癌(子宮頸癌瘤、腫瘤前子宮頸發育異常)、卵巢癌(卵巢癌瘤(漿液性囊腺癌瘤、漿液性腺癌瘤、黏液性囊腺癌瘤、未分類癌瘤)、顆粒狀膜鞘細胞腫瘤、塞托利-萊迪希細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌瘤、上皮內癌瘤、腺癌瘤、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道癌(透明細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、葡萄形肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌(癌瘤)。
示例性皮膚癌包括黑素瘤、基底細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤(例如皮膚鱗狀細胞癌瘤)、卡波西氏肉瘤、胎塊發育異常性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。在一些實施例中，使用本發明之化合物可治療之疾病及適應症包括但不限於鐮狀細胞疾病(例如鐮狀細胞貧血症)、三陰性乳癌(TNBC)、脊髓發育異常症候群、睾丸癌、膽管癌、食管癌及尿路上皮癌瘤。
使用本發明化合物進行PD-1路徑阻斷亦可用於治療感染，諸如病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染。本發明提供一種治療諸如病毒感染之感染的方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物、其鹽。引起藉由本發明方法可治療之感染的病毒之實例包括但不限於人類免疫缺陷病毒、人類乳頭狀瘤病毒、流感、A、B、C或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、埃博拉病毒(ebola virus)及麻疹病毒。在一些實施例中，引起藉由本發明方法可治療之感染的病毒包括但不限於肝炎(A、B或C型)、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、愛潑斯坦巴爾病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黃病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、細小病毒、痘苗病毒、HTLV病毒、登革熱病毒(dengue virus)、乳頭狀瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒、結核病及蟲媒病毒性腦炎病毒。
本發明提供一種治療細菌感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物或其鹽。引起藉由本發明方法可治療之感染的病原菌之非限制性實例包括衣原體、立克次氏體細菌(rickettsial bacteria)、分支桿菌屬、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌及淋球菌(conococci)、克雷伯氏桿菌屬(klebsiella)、變形桿菌屬、沙雷氏菌屬、假單胞菌屬、軍團菌屬(legionella)、白喉、沙門氏菌屬、芽孢桿菌屬、霍亂、破傷風、肉毒中毒、炭疽、瘟疫、鉤端螺旋體病及萊姆氏病(Lyme's disease)細菌。
本發明提供一種治療真菌感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物或其鹽。引起藉由本發明方法可治療之感染的病原菌之非限制性實例包括念珠菌屬(白色(albicans)念珠菌、克柔(krusei)念珠菌、光滑(glabrata)念珠菌、熱帶(tropicalis)念珠菌等)、新型隱球菌、麴菌屬(菸(fumigatus)麴菌、黑(niger)麴菌等)、毛黴菌目屬(毛黴屬、犁頭黴屬、根黴)、申克孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌。
本發明提供一種治療寄生蟲感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物或其鹽。引起藉由本發明方法可治療之感染的病原寄生蟲之非限制性實例包括溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲、福氏耐倫里原蟲(Naegleriafowleri)、棘阿米巴屬(Acanthamoeba sp.)、蘭伯氏賈第鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱孢子蟲屬、卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、微小巴貝蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼蟲(Leishmania donovani)、岡氏弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西鉤蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
本發明提供一種治療神經退行性疾病或病症之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物或其鹽。神經退行性疾病或病症之非限制性實例包括阿茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、朊病毒病、運動神經元病、脊髓小腦共濟失調及脊髓性肌肉萎縮。
咸信式(I)化合物或其實施例中之任一者可具有令人滿意之藥理學型態及有前景之生物製藥特性，諸如毒理學型態、代謝及藥物動力學特性、溶解度及滲透率。應瞭解適當生物製藥特性之測定在熟習此項技術者之知識範圍內，例如測定細胞中之細胞毒性或抑制某些靶標或通道以測定潛在毒性。
術語「個體」或「患者」可互換地用於指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引發研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量。
如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如抑制經歷或展現疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即阻止病變及/或症狀之進一步發展)；及(2)改善疾病；例如改善經歷或展現疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即使病變及/或症狀逆轉)，諸如降低疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本發明化合物可適合用於預防或降低發展本文中所提及疾病中之任一者的風險；例如預防或降低可能易患該疾病、病狀或病症但尚末經歷或展現該疾病之病變或症狀的個體發展該疾病、病狀或病症之風險。組合療法 免疫檢查點療法
本發明之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合用於治療疾病，諸如癌症或感染。示例性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如以下之免疫檢查點分子的抑制劑：CBL-B、CD20、CD122、CD96、CD73、CD47、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、HPK1、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自以下之刺激性檢查點分子：CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137 (4-1BB)。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自以下之抑制性檢查點分子：A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA。在一些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種選自以下之藥劑組合使用：KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGF β抑制劑。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種免疫檢查點分子之促效劑組合使用，例如OX40、CD27、GITR及CD137 (亦稱為4-1BB)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、TLR7/8及CD137 (亦稱為4-1BB)之促效劑。
在一些實施例中，CD137之促效劑為烏瑞魯單抗(urelumab)。在一些實施例中，CD137之促效劑為烏托米單抗(utomilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD40之促效劑。在一些實施例中，CD40之促效劑為CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M或Chi Lob 7/4。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為ICOS之促效劑。在一些實施例中，ICOS之促效劑為GSK-3359609、JTX-2011或MEDI-570。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD28之促效劑。在一些實施例中，CD28之促效劑為席拉利珠單抗(theralizumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD27之促效劑。在一些實施例中，CD27之促效劑為萬利魯單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為TLR7/8之促效劑。在一些實施例中，TLR7/8之促效劑為MEDI9197。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體、或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab) (亦稱為MK-3475)、皮地利珠單抗(pidilizumab)、賽米單抗(cemiplimab)、斯巴達利珠單抗(spartalizumab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、塞特瑞利單抗(cetrelimab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、信迪利單抗(sintilimab)、SHR-1210、PDR001、MGA012、PDR001、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10或TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞魯單抗、烏托米單抗)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱為RG7446)、德瓦魯單抗(durvalumab) (Imfinzi®)、阿特珠單抗(atezolizumab) (Tecentriq®)、阿維單抗(Avelumab) (Bavencio®)、MSB0010718C、替雷利珠單抗(tislelizumab)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20或LY3300054。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1及PD-L1之抑制劑，例如抗PD-1/PD-L1雙特異性抗體。在一些實施例中，抗PD-1/PD-L1雙特異性抗體為MCLA-136。
在一些實施例中，抑制劑為MCLA-145。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1及CTLA-4之抑制劑，例如抗PD-1/CTLA-4雙特異性抗體。在一些實施例中，抗PD-1/CTLA-4抗體為AK104。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525、INCAGN2385或伊弗替拉吉莫德α (eftilagimod alpha) (IMP321)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73之抑制劑。在一些實施例中，CD73之抑制劑為奧樂克魯單抗(oleclumab)。在一些實施例中，CD73之抑制劑為MEDI9447。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIGIT之抑制劑。在一些實施例中，TIGIT之抑制劑為OMP-31M32。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為VISTA之抑制劑。在一些實施例中，VISTA之抑制劑為JNJ-61610588或CA-170。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為B7-H3之抑制劑。在一些實施例中，B7-H3之抑制劑為恩波妥珠單抗(enoblituzumab)、MGD009或8H9。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR之抑制劑。在一些實施例中，KIR之抑制劑為利麗單抗(lirilumab)或IPH4102。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為A2aR之抑制劑。在一些實施例中，A2aR之抑制劑為CPI-444。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TGF-β之抑制劑。在一些實施例中，TGF-β之抑制劑為曲貝德生(trabedersen)、加魯色替尼(galusertinib)或M7824。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PI3K-γ之抑制劑。在一些實施例中，PI3K-γ之抑制劑為IPI-549。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD47之抑制劑。在一些實施例中，CD47之抑制劑為Hu5F9-G4或TTI-621。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD70之抑制劑。在一些實施例中，CD70之抑制劑為庫薩吐珠單抗(cusatuzumab)或BMS-936561。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為GITR之促效劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，促效劑為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873或MEDI6469。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40之促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178或9B12。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20之抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為奧妥珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗(rituximab)。
本發明之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之結構域中之一者靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。在一些實施例中，雙特異性抗體結合於PD-1及PD-L1。在一些實施例中，結合於PD-1及PD-L1之雙特異性抗體為MCLA-136。在一些實施例中，雙特異性抗體結合於PD-L1及CTLA-4。在一些實施例中，結合於PD-L1及CTLA-4之雙特異性抗體為AK104。
在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾卡哚司他(epacadostat)、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。
如通篇所提供，其他化合物、抑制劑、藥劑等可與本發明化合物組合於單一或連續劑型中，或其可作為單獨劑型同時或依序投與。II. 癌症療法
癌細胞生長及存活可受多個生物路徑之功能障礙的影響。因此，將不同機制之抑制劑(諸如酶抑制劑、信號轉導抑制劑、染色質動力學抑制劑或免疫反應調節劑)組合來治療此類病狀可為適用的。靶向超過一種信號傳導路徑(或超過一種參與給定信號傳導路徑之生物分子)可降低細胞群中產生抗藥性之可能性及/或降低治療之毒性。
本發明之化合物可與用於治療諸如癌症或感染之疾病的一或多種其他療法組合使用。用組合療法可治療之疾病及適應症之實例包括如本文所描述之彼等疾病及適應症。癌症之實例包括實體腫瘤及非實體腫瘤，諸如液體腫瘤、血液癌。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。舉例而言，本發明之化合物可與用於治療癌症之以下激酶之一或多種抑制劑組合：Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K (α、β、γ、δ及多重或選擇性的)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本發明之化合物可與以下抑制劑中之一或多者組合來治療癌症或感染。可與本發明化合物組合用於治療癌症及感染之抑制劑之非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如培米加替尼(pemigatinib) (INCY54828)、INCB62079)、EGFR (亦稱為ErB-1或HER-1)抑制劑(例如埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、奧希替尼(orsimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)或帕尼單抗(panitumumab))、VEGFR抑制劑或路徑阻斷劑(例如貝伐單抗(bevacizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、瑞格非尼(regorafenib)、普納替尼(ponatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、樂伐替尼(lenvatinib)、ziv-阿柏西普(aflibercept))、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib)、蘆卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)或尼拉帕尼(niraparib))、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如魯索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或伊他替尼(itacitinib) (INCB39110))、IDO抑制劑(例如艾卡哚司他、NLG919或BMS-986205、MK7162)、LSD1抑制劑(例如INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如帕薩克利希布(Parsaclisib) (INCB50465)及INCB50797)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、Pim抑制劑(例INCB53914)、EGFR抑制劑(亦稱為ErB-1或HER-1；例如埃羅替尼、吉非替尼、凡德他尼、奧希替尼、西妥昔單抗、耐昔妥珠單抗或帕尼單抗)、VEGFR抑制劑或路徑阻斷劑(例如貝伐單抗、帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、瑞格非尼、普納替尼、卡博替尼、凡德他尼、雷莫蘆單抗、樂伐替尼、ziv-阿柏西普)、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼、蘆卡帕尼、維利帕尼、他拉唑帕尼(talazoparib)或尼拉帕尼)、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、腺苷受體拮抗劑(例如A2a/A2b受體拮抗劑)、HPK1抑制劑、趨化因子受體抑制劑(例如CCR2或CCR5抑制劑)、SHP1/2磷酸酶抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC) (諸如HDAC8抑制劑)、血管生成抑制劑、白介素受體抑制劑、溴及超未端家族成員抑制劑(例如溴結構域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)、精胺酸酶抑制劑(INCB001158)、PARP抑制劑(諸如蘆卡帕尼或奧拉帕尼)、西他伐替尼(sitravatinib)、B-Raf抑制劑-MEK抑制劑組合(諸如恩考芬尼(encorafenib)加上貝美替尼(binimetinib)、達拉非尼(dabrafenib)加上曲美替尼(trametinib)或考美替尼(cobimetinib)加上維羅非尼(vemurafenib))及腺苷受體拮抗劑或其組合。
在一些實施例中，本發明之化合物可與TLR7促效劑(例如咪喹莫特(imiquimod))組合。
本發明之化合物可進一步與其他例如藉由化學療法、放射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術治療癌症之方法組合使用。免疫療法之實例包括細胞因子治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、雙特異性或多特異性抗體、抗體藥物結合物、過繼性T細胞轉移、鐸受體(Toll receptor)促效劑、STING促效劑、RIG-I促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制劑、PI3Kδ抑制劑及類似物。化合物可與一或多種抗癌藥(諸如化學治療劑)組合投與。化學治療劑之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、別嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗、蓓薩羅丁(bexarotene)、巴瑞替尼、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈內白消安(busulfan)、口服白消安、卡蘆睾酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、柔紅比星(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)，地尼白介素-毒素連接物(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷、依西美坦(exemestane)、枸櫞酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、亞葉酸、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋四咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、甲基二(氯乙基)胺(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤、胺甲喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、帕西他賽(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、魯索替尼、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼、順丁烯二酸舒尼替尼、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾內酯、沙利度胺、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(Herceptin)、共刺激分子(諸如CTLA-4，例如伊匹單抗；4-1BB，例如瑞魯單抗、烏托米單抗)之抗體、PD-1及PD-L1之抗體或細胞因子(IL-10、TGF-β等)之抗體。可與本發明化合物組合用於治療癌症或感染(諸如病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染)之PD-1及/或PD-L1抗體的實例包括但不限於納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維單抗及SHR-1210。
本發明化合物可進一步與一或多種消炎劑、類固醇、免疫抑制劑或治療性抗體組合使用。
式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物或其鹽可與諸如以下之另一免疫原性劑組合：癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及用編碼免疫刺激細胞因子之基因轉染的細胞。可使用之腫瘤疫苗的非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽(諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽)或經轉染以表現細胞因子GM-CSF之腫瘤細胞。
式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物或其鹽可與用於治療癌症之接種方案組合使用。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自人類癌症中所牽涉之病毒(諸如人類乳頭瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV))的蛋白質。在一些實施例中，本發明化合物可與自腫瘤組織本身分離之腫瘤特異性抗原(諸如熱休克蛋白)組合使用。在一些實施例中，式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物或其鹽可與樹突細胞免疫組合以激活有效抗腫瘤反應。
本發明化合物可與使Fe α或Fe γ受體表現效應細胞靶向腫瘤細胞之雙特異性大環肽組合使用。本發明化合物亦可與激活宿主免疫反應之大環肽組合。
本發明化合物可與骨髓移植組合使用來治療造血來源之多種腫瘤。
式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物或其鹽可與疫苗組合使用以刺激對病原體、毒素及自體抗原之免疫反應。此治療方法可能尤其適用之病原體的實例包括當前不存在有效疫苗之病原體或習知疫苗不完全有效之病原體。此等病原體包括但不限於HIV、肝炎(A、B及C型)、流感、疱疹、賈第鞭毛蟲、瘧疾、利什曼蟲、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌。
引起藉由本發明方法可治療之感染的病毒包括但不限於人類乳頭狀瘤病毒、流感、A、B、C或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、埃博拉病毒、麻疹病毒、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、愛潑斯坦巴爾病毒)、黃病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、細小病毒、痘苗病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳頭狀瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
引起藉由本發明方法可治療之感染的病原菌包括但不限於衣原體、立克次氏體細菌、分支桿菌屬、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌及淋球菌、克雷伯氏桿菌屬、變形桿菌屬、沙雷氏菌屬、假單胞菌屬、軍團菌屬、白喉、沙門氏菌屬、芽孢桿菌屬、霍亂、破傷風、肉毒中毒、炭疽、瘟疫、鉤端螺旋體病及萊姆氏病細菌。
引起藉由本發明方法可治療之感染的病原菌包括念珠菌屬(白色念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌等)、新型隱球菌、麴菌屬(菸麴菌、黑麴菌等)、毛黴菌目屬(毛黴屬、犁頭黴屬、根黴)、申克孢子絲菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌及莢膜組織胞漿菌。
引起藉由本發明方法可治療之感染的病原寄生蟲包括但不限於溶組織內阿米巴、大腸纖毛蟲、福氏耐倫里原蟲、棘阿米巴屬、蘭伯氏賈第鞭毛蟲、隱孢子蟲屬、卡氏肺孢子蟲、間日瘧原蟲、微小巴貝蟲、布氏錐蟲、克氏錐蟲、杜氏利什曼蟲、岡氏弓形蟲及巴西鉤蟲。
當向患者投與超過一種藥劑時，其可同時、分開、依序或組合投與(例如對於超過兩種藥劑來說)。IV. 製劑、劑型及投與
當用作藥物時，本發明化合物可以醫藥組合物形式投與。因此本發明提供一種組合物，其包含式(I)或如本文所描述之結構式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中任一項所敍述及本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其實施例中之任一者及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式來製備，且可藉由多種途徑來投與，此取決於指示局部抑或全身治療以及所要治療之區域。投與可為表面(包括經真皮、經表皮、經眼及至黏膜，包括鼻內、陰道及經直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內肌肉內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或心室內投與。非經腸投與可呈單一快速劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵進行。用於表面投與之醫藥組合物及調配物可包括經真皮貼劑、軟膏、洗劑、乳霜、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉劑。習知醫藥載劑；水性、粉末或油性基質；增稠劑及類似物可為必需的或需要的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成分之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的組合。在一些實施例中，組合物適合用於表面投與。在製備本發明之組合物時，活性成分典型地與賦形劑混合，由賦形劑稀釋或以例如膠囊、香囊、紙或其他容器之形式密封於此類載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為充當活性成分之媒劑、載劑或介質的固體、半固體或液體材料。因此，組合物可呈錠劑、丸劑、粉劑、糖錠、香囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或於液體介質中)、含有例如多至10重量%之活性化合物的軟膏、軟質及硬度明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑的形式。
在製備調配物時，活性化合物可在與其他成分組合之前經研磨以提供適當之粒度。若活性化合物為實質上不溶性的，則其可研磨至小於200目之粒度。若活性化合物為實質上水溶性的，則可藉由研磨調節粒度以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如約40目。
可使用諸如濕磨之已知研磨程序來研磨本發明化合物以獲得適合用於錠劑形成及其他調配物類型之粒度。本發明化合物之精細粉碎(奈米顆粒)製劑可藉由此項技術中已知之方法來製備，參見例如WO 2002/000196。
適合之賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如甲基-苯甲酸鹽及丙基羥基-苯甲酸鹽；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可經調配以在藉由使用此項技術中已知之程序向患者投與之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98 w/w%微晶纖維素及約2 w/w%二氧化矽。
在一些實施例中，組合物為持續釋放組合物，其包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自以下之組分：微晶纖維素、單水合乳糖、羥丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、單水合乳糖及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、單水合乳糖及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，單水合乳糖為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105 (例如Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，使用濕式造粒方法來製備組合物。在一些實施例中，使用乾式造粒方法來製備組合物。
組合物可經調配呈單位劑型，各劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)、更通常約100 mg至約500 mg之活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg之活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50 mg之活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單一劑量的物理離散單位，各單位含有經計算與適合之醫藥賦形劑結合產生所需治療作用的預定量之活性材料。
用以調配醫藥組合物之組分具有高純度且實質上不含可能有害之污染物(例如至少為國家食品級，通常至少為分析級，且更典型地至少為醫藥級)。特定而言，對於人類消耗，組合物較佳係在如美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)之適用法規中所規定的優良製造規範標準下製造或調配。舉例而言，適合之調配物可為無菌的及/或為實質上等張的及/或完全符合美國食品及藥物管理局之所有優良製造規範法規。
活性化合物可在廣泛劑量範圍內有效且通常係以治療有效量投與。然而，應瞭解，實際上投與之化合物量將通常由醫師根據相關情況來確定，包括所要治療之病狀、所選投藥途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及類似情況。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中之本發明化合物的比例或濃度可視許多因素而變化，包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明化合物可提供於含有約0.1至約10% w/v之化合物的生理緩衝水溶液中用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1 µg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量可能視諸如以下變量而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之調配物及其投藥途徑。有效劑量可由自活體外或動物模型測試系統得到之劑量反應曲線推斷而來。
對於製備諸如錠劑之固體組合物，主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均勻的時，活性成分典型地均勻地分散於組合物中，使得組合物可輕易再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著將此固體預調配物再分成含有例如約0.1至約1000 mg之本發明活性成分的上文所描述類型之單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可包覆包衣或以其他方式混配以提供得到延長作用之優點的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈於前者上之包膜的形式。兩個組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以抵抗在胃中之崩解且准許內部組分完好地傳送至十二指腸中或在釋放時有所延遲。多種材料可用於此類腸溶層或包衣，此類材料包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
本發明之化合物及組合物可併入其中以便經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及用食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味之乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉末。如上文所描述，液體或固體組合物可含有適合之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由口腔或經鼻呼吸道途徑投與組合物以獲得局部或全身效應。可藉由使用惰性氣體將組合物霧化。可自霧化裝置直接呼吸經霧化之溶液或霧化裝置可連接至面罩、帳狀物或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
表面調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及類似物之疏水性載劑。乳霜之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟基硬脂醇)的組合。凝膠可使用異丙醇及水適當地與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及類似物)組合來調配。在一些實施例中，表面調配物含有至少約0.1、至少約0.25、至少約0.5、至少約1、至少約2或至少約5 wt%之本發明化合物。表面調配物可適當地包裝於例如100 g之管內，該等管子視情況與用於治療所選適應征(例如銀屑病或其他皮膚病狀)之說明書相關聯。
向患者投與之化合物或組合物量將視正在投與什麼、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投藥方式及類似因素而變化。在治療應用中，可以足以治癒或至少部分抑制疾病症狀及其併發症之量向已罹患疾病之患者投與組合物。有效劑量將視正在治療之疾病病狀而定，並且由主治臨床醫師根據諸如以下之因素來判斷：疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及類似因素。
向患者投與之組合物可呈上文所描述之醫藥組合物的形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術來滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可按原樣包裝供使用，或經凍乾，凍乾製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值典型地將在3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應瞭解，前述賦形劑、載劑或穩定劑中之某些的使用將引起醫藥鹽之形成。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中之本發明化合物的比例或濃度可視許多因素而變化，包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明化合物可提供於含有約0.1至約10% w/v之化合物的生理緩衝水溶液中用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1 µg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量可能取決於諸如以下變量：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之調配及其投藥途徑。有效劑量可由自活體外或動物模型測試系統得到之劑量反應曲線推斷而來。V. 經標記之化合物及分析方法
本發明化合物可進一步適合用於研究正常及異常組織中之生物過程。因此，本發明之另一態樣係關於經標記之本發明化合物(放射性標記、螢光標記等)，其將不僅適合用於成像技術而且適合用於活體外與活體內分析、用於局部化及定量組織樣品(包括人類)中之PD-1或PD-L1蛋白及用於藉由抑制經標記化合物之結合來鑑定PD-L1配位體。因此，本發明包括含有此類經標記化合物之PD-1/PD-L1結合分析。
本發明進一步包括同位素標記之本發明化合物。「同位素」或「放射標記」之化合物為其中一或多個原子由原子量或質量數不同於典型地在自然界中所發現(亦即天然存在)之原子量或質量數的原子置換或取代的本發明化合物。可併入本發明化合物之適合之放射核種包括但不限於3 H (對於氚，亦書寫為T)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。舉例而言，本發明化合物中之一或多個氫原子可由氘原子置換(例如式(I)之C1-6 烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如-CD3 取代-CH3 )。在一些實施例中，式(I)中之烷基可為全氘化的。
本文所呈現之化合物之一或多個組成原子可經天然或非天然豐度之原子的同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1-2、1-3、1-4、1-5或1-6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子可由氘原子置換或取代。
將同位素納入有機化合物中之合成方法為此項技術中已知的(Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange, Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。同位素標記之化合物可用於各種研究，諸如NMR波譜學、代謝實驗及/或分析。
經諸如氘之更重同位素取代可提供由更大代謝穩定性引起之某些治療優點，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，且因此在一些情況下可為較佳的。(參見例如A. Kerekes等人J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等人J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。特定而言，一或多個代謝位點處之取代可提供治療優點中之一或多者。
併入本發明之放射性標記之化合物的放射核種將視該放射性標記之化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活體外PD-L1蛋白標記及競爭分析，併入3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I或35 S之化合物將通常為最適用的。對於放射成像應用，11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br可為適用的。
應瞭解，「放射性標記」或「經標記之化合物」為併入至少一種放射核種的化合物。在一些實施例中，放射核種係選自由以下組成之群：3 H、14 C、125 I、35 S及82 Br。
本發明可進一步包括用於將放射性同位素併入本發明化合物中之合成方法。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法為此項技術中熟知的，且熟習此項技術者將容易識別適用於本發明之化合物的方法。
本發明之經標記化合物可用於篩檢分析中以識別及/或評估化合物。舉例而言，可藉由通過跟蹤標記監測經標記之新合成或識別之化合物(亦即測試化合物)當與PD-L1蛋白接觸時的濃度變化來評估其結合PD-L1蛋白的能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)減少已知結合於PD-L1蛋白之另一化合物(亦即標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合於PD-L1蛋白之能力與其結合親和力直接相關。相反地，在另外一些篩檢分析中，標準化合物經標記，而測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物的濃度以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，及因此確定測試化合物之相對結合親和力。VI. 套組
本發明亦包括適合用於例如治療或預防與PD-L1之活性(包括其與諸如PD-1及B7-1 (CD80)之其他蛋白質之相互作用)相關的疾病或病症(諸如癌症或感染)的醫藥套組，其包括含有醫藥組合物之一或多個容器，該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)化合物或其實施例中之任一者。如熟習此項技術者將輕易顯而易知的，此類套組可進一步包括各種習知醫藥套組組件中之一或多者，諸如含有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、其他容器等。套組中亦可包括呈插頁形式或呈標籤形式之說明書，其指示所要投與之組分的量、投與準則及/或混合組分之準則。
本文可使用以下縮寫：aq. (水性)；br (寬峰)；d (雙重峰)；dd (雙二重峰)；DCM (二氯甲烷)；DMF (N,N -二甲基甲醯胺)；Et (乙基)；EtOAc (乙酸乙酯)；g (公克)；h (小時)；HPLC (高效液相層析法)；Hz (赫茲)；J (耦合常數)；LCMS (液相層析-質譜法)；m (多重峰)；M (莫耳)；MS (質譜法)；Me (甲基)；MeCN (乙腈)；MeOH (甲醇)；mg (毫克)；min. (分鐘)；mL (毫升)；mmol (毫莫耳)；nM (萘莫耳)；NMR (核磁共振光譜法)；Ph (苯基)；r.t. (室溫)，s (單峰)；t (三重峰或第三)；TBS (第三丁基二甲基矽基)；tert (第三)；tt (三三重峰)；TFA (三氟乙酸)；THF (四氫呋喃)；μg (微克)；μL (微升)；μM (微莫耳)；wt % (重量%)。
將經由特定實例更詳細地描述本發明。以下實例係出於說明目的而提供，且不旨在以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將輕易識別多個非關鍵參數，其可經改變或修改以得到基本上相同之結果。根據本文所描述之至少一種分析，已發現實例之化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之活性。實例
以下提供本發明化合物之實驗程序。在Waters質量引導分餾系統上對一些所製備之化合物進行開放存取製備型LCMS純化。用於操作此等系統之基本設備設置、方案及控制軟體已詳細描述於文獻中。參見例如Blom, 「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom,J. Combi. Chem .,2002 ,4 , 295-301；Blom等人, 「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,J. Combi. Chem .,2003 ,5 , 670-83；及Blom等人, 「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」,J. Combi. Chem .,2004 ,6 , 874-883。實例 1 4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(Accela，目錄號SY032476：2.0 g，14.58 mmol)及(Boc)2 O (3.38 mL，14.58 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗產物未進一步純化即直接用於下一步驟。C12 H20 N3 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 238.2：實驗值238.2。步驟 2 ： 1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2,5(4H)- 二甲酸 5- 第三丁酯 2- 甲酯
將正丁基鋰之己烷溶液(2.5 M，7.00 mL，17.49 mmol)添加至1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：3.46 g，14.58 mmol)於四氫呋喃(60.0 mL)中之冷(-78℃)溶液中。將反應混合物在-78℃下攪拌10 min，然後添加氯甲酸甲酯(1.69 mL，21.87 mmol)。在-78℃下攪拌30 min之後，接著用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-80%乙酸乙酯/己烷溶離以提供所需產物。C14 H22 N3 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 296.2：實驗值296.3。步驟 3 ： 2-((3- 溴 -2- 氯苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將第三丁醇鉀之THF溶液(1.0 M，3.39 mL，3.39 mmol)添加至1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯2-甲酯(步驟2：500 mg，1.69 mmol)及3-溴-2-氯苯胺(350 mg，1.69 mmol)於四氫呋喃(12.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌30 min之後，將反應混合物用水中止反應，且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-50%乙酸乙酯/己烷溶離以提供所需產物。C19 H23 BrClN4 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 469.1/471.1：實驗值469.1/471.1。步驟 4 ： 2-((2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟3：1.0 g，2.129 mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']雙[[1,3,2]二氧雜硼雜環戊基] (0.649 g，2.55 mmol)、與二氯甲烷複合(1:1)之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.174 g，0.213 mmol)及乙酸鉀(0.522 g，5.32 mmol)於1,4-二噁烷(24.0 mL)中之混合物用氮氣吹掃且接著在110℃下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，且接著經矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-30%乙酸乙酯/己烷溶離以提供所需產物。C25 H35 BClN4 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 517.2：實驗值517.2。步驟 5 ： 2-((2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟3：900 mg，1.92 mmol)於三氟乙酸(4.0 mL)及二氯甲烷(8.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將以上殘餘物、2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟4：1188 mg，2.30 mmol)、碳酸鈉(1015 mg，9.58 mmol)及[1,1-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (145 mg，0.19 mmol)於1,4-二噁烷(12.0 mL)及水(6.0 mL)中之混合物用氮氣吹掃且接著在110℃下攪拌2 h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離以提供所需產物。C33 H37 Cl2 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 679.2：實驗值679.2。步驟 6 ： 4- 甲醯基雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
將4-(羥基甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(PharmaBlock，目錄號PBZ3820：400 mg，2.17 mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(1381 mg，3.26 mmol)於二氯甲烷(12.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用20% Na2 S2 O3 水溶液及飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗產物未進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 7 ： 4-(2- 側氧基乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
將第三丁醇鉀之THF溶液(1.0 M，4.39 mL，4.39 mmol)添加至氯(甲氧基甲基)三苯基膦(1505 mg，4.39 mmol)於四氫呋喃(12.0 mL)中之懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，然後添加4-甲醯基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(步驟6：400 mg，2.195 mmol)。在室溫下攪拌5 h之後，將反應混合物用水中止反應，且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(12.0 mL)中，且接著在室溫下用HCl水溶液(4.0 M，11 mL，43.9 mmol)處理1 h。將反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗產物未進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 8 ： 4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
將4-(2-側氧基乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(步驟7：43.3 mg，0.221 mmol)添加至2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟5：100 mg，0.147 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(94 mg，0.441 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在室溫下用二氯甲烷(1.0 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)處理1 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液處理，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離以提供所需產物。C39 H45 Cl2 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 759.3：實驗值759.3。步驟 9 ： 4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將單水合氫氧化鋰(11.1 mg，0.263 mmol)添加至4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(步驟8：40 mg，0.053 mmol)於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中之溶液中。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用MeOH稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C38 H43 Cl2 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 745.3：實驗值745.3。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.93 (s, 2H), 9.49 (s, 1H), 8.29 (dd,J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 7.5, 2H), 4.55 – 4.44 (m, 1H), 4.28 – 4.15 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.87 – 3.78 (m, 1H), 3.54 – 3.38 (m, 3H), 3.32 – 3.20 (m, 2H), 3.18 – 2.92 (m, 4H), 2.04 – 1.82 (m, 4H), 1.58 – 1.48 (m, 4H), 1.45 (s, 2H), 1.42 – 1.32 (m, 2H)。實例 2 4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將四氫-4H-哌喃-4-酮(2.6 mg，0.026 mmol)添加至4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例1，步驟8：10 mg，0.013 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.4 mg，0.039 mmol)於二氯甲烷(0.20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(2.8 mg，0.066 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C43 H51 Cl2 N8 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 829.3：實驗值829.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.93 (s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.31 (dd,J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 7.6, 1H), 7.18 (d,J = 7.6, 1H), 4.56 – 4.18 (m, 4H), 4.04 – 3.97 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.95 – 3.78 (m, 2H), 3.68 – 3.56 (m, 1H), 3.50 – 3.20 (m, 6H), 3.15 – 2.94 (m, 4H), 2.13 – 1.70 (m, 8H), 1.59 – 1.48 (m, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.42 – 1.32 (m, 2H)。表 1. 表 1 中之化合物係使用適當之起始物質根據實例 2 中闡述的合成方案來製備。 實例 13 (R)-4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將(R)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙醛(5.0 mg，0.026 mmol)添加至4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例1，步驟8：10 mg，0.013 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.4 mg，0.039 mmol)於二氯甲烷(0.20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(0.10 mL)中，且接著在40℃下用HCl之1,4-二噁烷溶液(4.0 M，65.8 μL，0.263 mmol)處理2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且接著用單水合氫氧化鋰(5.5 mg，0.132 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C41 H49 Cl2 N8 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 803.3：實驗值803.3。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.93 (s, 2H), 8.32 – 8.25 (m, 2H), 7.51 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 7.6, 2H), 5.53 (br, 1H), 4.55 – 4.12 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.87 – 2.92 (m, 12H), 2.04 – 1.82 (m, 4H), 1.58 – 1.47 (m, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.42 – 1.32 (m, 2H), 1.13 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。表 2. 表 2 中之化合物係使用適當之起始物質根據實例 13 中闡述的合成方案來製備。 實例 17 4,4'-(((((2,2'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-3,3'- 二基 ) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 ( 羰基 )) 雙 (1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2,5- 二基 )) 雙 ( 乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 ( 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸 )
將4-(2-側氧基乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例1，步驟7：5.2 mg，0.026 mmol)添加至4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例1，步驟8：10 mg，0.013 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.37 mg，0.039 mmol)於二氯甲烷(0.20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(5.5 mg，0.132 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C48 H57 Cl2 N8 O6 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 911.4：實驗值911.4。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.08 (s, 2H), 9.93 (s, 2H), 8.29 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 4.56 – 4.44 (m, 2H), 4.30 – 4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.87 – 3.78 (m, 2H), 3.52 – 3.20 (m, 6H), 3.14 – 2.94 (m, 4H), 2.04 – 1.82 (m, 8H), 1.58 – 1.48 (m, 8H), 1.46 (s, 4H), 1.42 – 1.32 (m, 4H)。表 3. 表 3 中之化合物係使用適當之起始物質根據實例 17 中闡述的合成方案來製備。 實例 27 4-(2-(2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將第三丁醇鉀之THF溶液(1.0 M，13.54 mL，13.54 mmol)添加至1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯2-甲酯(實例1，步驟2：2.00 g，6.77 mmol)及3-溴-2-甲基苯胺(1.26 g，6.77 mmol)於四氫呋喃(34.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌30 min之後，將反應混合物用水中止反應，且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-50%乙酸乙酯/己烷溶離以提供所需產物。C20 H26 BrN4 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 449.1/451.1：實驗值449.1/451.1。步驟 2 ： 1- 甲基 -2-((2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將2-((3-溴-2-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：600 mg，1.34 mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']雙[[1,3,2]二氧雜硼雜環戊基] (509 mg，2.00 mmol)、與二氯甲烷複合(1:1)之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (109 mg，0.14 mmol)及乙酸鉀(393 mg，4.01 mmol)於1,4-二噁烷(13.0 mL)中之混合物用氮氣吹掃且接著在100℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，且接著經矽藻土過濾。將濾液濃縮，且將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-30%乙酸乙酯/己烷溶離以提供所需產物。C26 H38 BN4 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 497.3：實驗值497.3。步驟 3 ： 2-((2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例1，步驟3：1.0 g，2.129 mmol)於二氯甲烷(8.0 mL)及三氟乙酸(4.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將以上殘餘物、1-甲基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)胺甲醯基)-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟2：1.162 g，2.342 mmol)、碳酸鈉(1.128 g，10.64 mmol)及[1,1-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.161 g，0.213 mmol)於1,4-二噁烷(12.0 mL)及水(6.0 mL)中之混合物用氮氣吹掃且接著在110℃下攪拌2 h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離以提供所需產物。C34 H40 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 659.3：實驗值659.4。步驟 4 ： 4-(2-(2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
將4-(2-側氧基乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例1，步驟7：44.7 mg，0.228 mmol)添加至2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟3：100 mg，0.152 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(96 mg，0.455 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在室溫下用二氯甲烷(1.0 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)處理1 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液處理，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離以提供所需產物。C40 H48 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 739.3：實驗值739.3。步驟 5 ： 4-(2-(2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將單水合氫氧化鋰(2.8 mg，0.068 mmol)添加至4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(步驟4：10 mg，0.014 mmol)於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中之溶液中。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用MeOH稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C39 H46 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 725.3：實驗值725.3。實例 28 4-(2-(2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將四氫-4H-哌喃-4-酮(2.7 mg，0.027 mmol)添加至4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例27，步驟4：10 mg，0.014 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.6 mg，0.041 mmol)於二氯甲烷(0.20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(2.8 mg，0.068 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C44 H54 ClN8 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 809.4：實驗值809.4。表 4. 表 4 中之化合物係使用適當之起始物質根據實例 28 中闡述的合成方案來製備。 實例 31 (R)-4-(2-(2-((2- 氯 -3'-(5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將(R)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙醛(5.1 mg，0.027 mmol)添加至4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例27，步驟4：10 mg，0.014 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.6 mg，0.041 mmol)於二氯甲烷(0.20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(0.10 mL)中，且接著在40℃下用HCl之1,4-二噁烷溶液(4.0 M，67.6 μL，0.271 mmol)處理2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且接著用單水合氫氧化鋰(5.7 mg，0.135 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C42 H52 ClN8 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 783.4：實驗值783.4。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.94 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 7.5 Hz, 1H) 5.55 (br, 1H), 4.55 – 4.14 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.88 – 2.95 (m, 12H), 2.04 – 1.82 (m, 7H), 1.58 – 1.47 (m, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.42 – 1.32 (m, 2H), 1.14 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。表 5. 表 5 中之化合物係使用適當之起始物質根據實例 31 中闡述的合成方案來製備。 實例 34 4,4'-(((((2- 氯 -2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3,3'- 二基 ) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 ( 羰基 )) 雙 (1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2,5- 二基 )) 雙 ( 乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 ( 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸 )
將4-(2-側氧基乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例1，步驟7：5.3 mg，0.027 mmol)添加至4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例27，步驟4：10 mg，0.014 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.6 mg，0.041 mmol)於二氯甲烷(0.20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且接著用單水合氫氧化鋰(5.7 mg，0.135 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C49 H60 ClN8 O6 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 891.4：實驗值891.4。表 6. 表 6 中之化合物係使用適當之起始物質根據實例 34 中闡述的合成方案來製備。 實例 37 4-(2-(2-((2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將1-甲基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)胺甲醯基)-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例27，步驟2：254 mg，0.511 mmol)於二氯甲烷(1.0 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物、2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例1，步驟3：200 mg，0.426 mmol)、碳酸鈉(226 mg，2.129 mmol)及[1,1-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (32.3 mg，0.043 mmol)於1,4-二噁烷(2.0 mL)及水(2.0 mL)中之混合物用氮氣吹掃且接著在110℃下攪拌2 h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離以提供所需產物。C34 H40 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 659.3：實驗值659.3。步驟 2 ： 4-(2-(2-((2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
將4-(2-側氧基乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例1，步驟7：44.7 mg，0.228 mmol)添加至2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：100 mg，0.152 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(96 mg，0.455 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在室溫下用二氯甲烷(1.0 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)處理1 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液處理，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離以提供所需產物。C40 H48 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 739.3：實驗值739.3。步驟 3 ： 4-(2-(2-((2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將單水合氫氧化鋰(2.8 mg，0.068 mmol)添加至4-(2-(2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(步驟2：10.0 mg，0.014 mmol)於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中之溶液中。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用MeOH稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C39 H46 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 725.3：實驗值725.3。實例 38 4-(2-(2-((2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將四氫-4H-哌喃-4-酮(2.7 mg，0.027 mmol)添加至4-(2-(2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例37，步驟2：10.0 mg，0.014 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.6 mg，0.041 mmol)於二氯甲烷(0.20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(2.8 mg，0.068 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C44 H54 ClN8 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 809.4：實驗值809.4。表 7. 表 7 中之化合物係使用適當之起始物質根據實例 38 中闡述的合成方案來製備。 實例 41 (R)-4-(2-(2-((2'- 氯 -3'-(5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將(R)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙醛(5.1 mg，0.027 mmol)添加至4-(2-(2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例37，步驟2：10 mg，0.014 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.6 mg，0.041 mmol)於二氯甲烷(0.20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(0.10 mL)中，且接著在40℃下用HCl之1,4-二噁烷溶液(4.0 M，67.6 μL，0.271 mmol)處理2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且接著用單水合氫氧化鋰(5.7 mg，0.135 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C42 H52 ClN8 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 783.4：實驗值783.4。表 8. 表 8 中之化合物係使用適當之起始物質根據實例 41 中闡述的合成方案來製備。 實例 44 4-((2-((3'-(5-(2-(4- 羧基雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 乙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 氯 -2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將4-甲醯基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例1，步驟6：4.9 mg，0.027 mmol)添加至4-(2-(2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例37，步驟2：10 mg，0.014 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.6 mg，0.041 mmol)於二氯甲烷(0.20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且接著用單水合氫氧化鋰(5.7 mg，0.135 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C48 H58 ClN8 O6 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 877.4：實驗值877.4。表 9. 表 9 中之化合物係使用適當之起始物質根據實例 44 中闡述的合成方案來製備。 實例 46 4-(2-(2-((2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((3- 溴 -2- 氰基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將第三丁醇鉀之THF溶液(1.0 M，0.677 mL，0.677 mmol)添加至1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯2-甲酯(實例1，步驟2：100 mg，0.339 mmol)及2-胺基-6-溴苯甲腈(66.7 mg，0.339 mmol)於四氫呋喃(3.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌30 min之後，將反應混合物用水中止反應，且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-50%乙酸乙酯/己烷溶離以提供所需產物。C20 H23 BrN5 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 460.1/462.1：實驗值460.2/462.2。步驟 2 ： 2-((2'- 氯 -2- 氰基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例1，步驟4：1078 mg，2.085 mmol)於三氟乙酸(2.0 mL)及二氯甲烷(4.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將以上殘餘物、2-((3-溴-2-氰基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：800 mg，1.738 mmol)、碳酸鈉(921 mg，8.69 mmol)及[1,1-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (132 mg，0.174 mmol)於1,4-二噁烷(12.0 mL)及水(6.0 mL)中之混合物用氮氣吹掃且接著在110℃下攪拌3 h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離以提供所需產物。C34 H37 ClN9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 670.3：實驗值670.4。步驟 3 ： 4-(2-(2-((2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
將4-(2-側氧基乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例1，步驟7：43.9 mg，0.224 mmol)添加至2-((2'-氯-2-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟2：100 mg，0.149 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(95 mg，0.458 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在室溫下用二氯甲烷(1.0 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)處理1 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液處理，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離以提供所需產物。C40 H45 ClN9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 750.3：實驗值750.3。步驟 4 ： 4-(2-(2-((2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將單水合氫氧化鋰(2.8 mg，0.067 mmol)添加至4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(步驟3：10 mg，0.013 mmol)於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中之溶液中。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用MeOH稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C39 H43 ClN9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 736.3：實驗值736.3。實例 47 4-(2-(2-((2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將四氫-4H-哌喃-4-酮(2.7 mg，0.027 mmol)添加至4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例46，步驟3：10 mg，0.013 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.5 mg，0.040 mmol)於二氯甲烷(0.20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(2.8 mg，0.067 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C44 H51 ClN9 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 820.4：實驗值820.4。表 10. 表 10 中之化合物係使用適當之起始物質根據實例 47 中闡述的合成方案來製備。 實例 49 (R)-4-(2-(2-((2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將(R)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙醛(5.0 mg，0.027 mmol)添加至4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例46，步驟3：10 mg，0.013 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.5 mg，0.040 mmol)於二氯甲烷(0.20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(0.10 mL)中，且接著在40℃下用HCl之1,4-二噁烷溶液(4.0 M，66.6 μL，0.267 mmol)處理2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且接著用單水合氫氧化鋰(5.6 mg，0.133 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C42 H49 ClN9 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 794.4：實驗值794.4。表 11. 表 11 中之化合物係使用適當之起始物質根據實例 49 中闡述的合成方案來製備。 實例 51 4,4'-(((((2- 氯 -2'- 氰基 -[1,1'- 聯苯 ]-3,3'- 二基 ) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 ( 羰基 )) 雙 (1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2,5- 二基 )) 雙 ( 乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 ( 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸 )
將4-(2-側氧基乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例1，步驟7：5.2 mg，0.027 mmol)添加至4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例46，步驟3：10 mg，0.013 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.5 mg，0.040 mmol)於二氯甲烷(0.20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且接著用單水合氫氧化鋰(5.6 mg，0.133 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C49 H57 ClN9 O6 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 902.4：實驗值902.5。表 12. 表 12 中之化合物係使用適當之起始物質根據實例 51 中闡述的合成方案來製備。 實例 53 4-(2-(2-((2,2'- 二甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((2,2'- 二甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將2-((3-溴-2-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例27，步驟1：100 mg，0.223 mmol)於三氟乙酸(1.0 mL)及二氯甲烷(2.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將以上殘餘物、1-甲基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)胺甲醯基)-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例27，步驟2：133 mg，0.267 mmol)、碳酸鈉(118 mg，1.113 mmol)及[1,1-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (16.9 mg，0.022 mmol)於1,4-二噁烷(1.4 mL)及水(0.7 mL)中之混合物用氮氣吹掃且接著在110℃下攪拌2 h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離以提供所需產物。C35 H43 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 639.3：實驗值639.3。步驟 2 ： 4-(2-(2-((2,2'- 二甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
將4-(2-側氧基乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例1，步驟7：46.1 mg，0.235 mmol)添加至2-((2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：100 mg，0.157 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(100 mg，0.470 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在室溫下用二氯甲烷(1.0 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)處理1 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液處理，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離以提供所需產物。C41 H51 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 719.4：實驗值719.4。步驟 3 ： 4-(2-(2-((2,2'- 二甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將單水合氫氧化鋰(2.9 mg，0.070 mmol)添加至4-(2-(2-((2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(步驟2：10 mg，0.014 mmol)於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中之溶液中。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用MeOH稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C40 H49 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 705.4：實驗值705.4。實例 54 4,4'-(((((2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3,3'- 二基 ) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 ( 羰基 )) 雙 (1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2,5- 二基 )) 雙 ( 乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 ( 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸 )
將4-(2-側氧基乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例1，步驟7：5.5 mg，0.028 mmol)添加至4-(2-(2-((2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例53，步驟2：10 mg, 0.014 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.8 mg，0.042 mmol)於二氯甲烷(0.20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且接著用單水合氫氧化鋰(5.8 mg，0.139 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C50 H63 N8 O6 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 871.5：實驗值871.5。表 13. 表 13 中之化合物係使用適當之起始物質根據實例 54 中闡述的合成方案來製備。 實例 57 (R)-4-(2-(2-((3'-(5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將(R)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙醛(5.2 mg，0.028 mmol)添加至4-(2-(2-((2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例53，步驟2：10 mg，0.014 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.5 mg，0.040 mmol)於二氯甲烷(0.20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(0.10 mL)中，且接著在40℃下用HCl之1,4-二噁烷溶液(4.0 M，69.6 μL，0.278 mmol)處理2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且接著用單水合氫氧化鋰(5.8 mg，0.139 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C43 H55 N8 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 763.4：實驗值763.4。表 14. 表 14 中之化合物係使用適當之起始物質根據實例 57 中闡述的合成方案來製備。 實例 60 4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
將4-羥基環己-1-酮(6.0 mg，0.053 mmol)添加至4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例1，步驟8：20 mg，0.026 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(16.7 mg，0.079 mmol)於二氯甲烷中(0.30 mL)之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型-HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化，得到兩種所需產物(順式/反式異構體)。
峰 1 ：分析型LC-MS (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)上之滯留時間tr = 1.71 min，C45 H55 Cl2 N8 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 857.4：實驗值：857.4。
峰 2 ：分析型LC-MS (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)上之滯留時間tr = 1.73 min, 之LC-MS計算值C45 H55 Cl2 N8 O5 (M+H)+ ：m/z = 857.4：實驗值：857.4；步驟 2 ： 4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
在30℃下將來自步驟1，峰1及峰2之4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(5 mg，5.83 μmol)分別用含單水合氫氧化鋰(1.3 mg，0.030 mmol)之THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)處理2 h。將反應物藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。
化合物 1 (來自步驟1，峰1)：C44 H53 Cl2 N8 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 843.4：實驗值：843.4。
化合物 2 (來自步驟1，峰2)：C44 H53 Cl2 N8 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 843.4：實驗值：843.4。實例 61 4-(2-(2-((2- 氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 4-(2-(2-((2- 氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
將4-羥基環己-1-酮(6.2 mg，0.054 mmol)添加至4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例27，步驟4：20 mg，0.027 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(17.2 mg，0.081 mmol)於二氯甲烷(0.30 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型-HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化，得到兩種所需產物(順式/反式異構體)。
峰 1 ：分析型LC-MS (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)上之滯留時間tr = 1.62 min，C46 H58 ClN8 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 837.4：實驗值：837.4。
峰 2 ：分析型LC-MS (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)上之滯留時間tr = 1.64 min，C46 H58 ClN8 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 837.4：實驗值：837.4。步驟 2 ： 4-(2-(2-((2- 氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
在30℃下將來自步驟1，峰1及峰2之4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(5 mg，5.97 μmol)分別用含單水合氫氧化鋰(1.3 mg，0.030 mmol)之THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)處理2 h。將反應物藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。
化合物 1 (來自步驟1，峰1)：C45 H56 ClN8 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 823.4：實驗值：823.4。
化合物 2 (來自步驟1，峰2)：C45 H56 ClN8 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 823.4：實驗值：823.4。實例 62 4-(2-(2-((3'-(5-(2-( 反 -4- 羧基環己基 ) 乙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2,2'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將4-(2-側氧基乙基)環己烷-1-甲酸甲酯(4.9 mg，0.026 mmol)添加至4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例1，步驟8：10 mg，0.013 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.4 mg，0.039 mmol)於二氯甲烷中(0.2 mL)之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(5.5 mg，0.132 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物(主峰)。C47 H57 Cl2 N8 O6 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 899.4：實驗值899.4。實例 63 4-(2-(2-((3'-(5-(4- 羧基丁基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2,2'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 4-(2-(2-((3'-(5-(5-( 第三丁氧基 )-5- 側氧基戊基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2,2'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
將5-側氧基戊酸第三丁酯(34.0 mg，0.197 mmol)添加至4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例1，步驟8：100 mg，0.132 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(84 mg，0.395 mmol)於二氯甲烷(1.2 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離以提供所需產物。C48 H61 Cl2 N8 O6 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 915.4：實驗值915.5。步驟 2 ： 4-(2-(2-((3'-(5-(4- 羧基丁基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2,2'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
在40℃下將4-(2-(2-((3'-(5-(5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(步驟1：10 mg，10.9 μmol)於四氫呋喃(0.15 mL)中之溶液用HCl之1,4-二噁烷溶液(4.0 M，27.3 μL，0.109 mmol)處理1 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(4.6 mg，0.109 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C43 H51 Cl2 N8 O6 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 845.3：實驗值845.3。實例 64 4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(5-( 二甲基胺基 )-5- 側氧基戊基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
在40℃下將4-(2-(2-((3'-(5-(5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例63，步驟1：10 mg，10.9 μmol)於四氫呋喃(0.15 mL)中之溶液用HCl之1,4-二噁烷溶液(4.0 M，27.3 μL，0.109 mmol)處理1 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMF (0.15 mL)中，且接著隨後用N,N-二異丙基乙胺(9.5 μL，0.055 mmol)、3-氧化1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶六氟磷酸鹽(8.3 mg，0.022 mmol)及二甲胺鹽酸鹽(1.4 mg，0.016 mmol)處理。在室溫下攪拌2 h之後，添加單水合氫氧化鋰(4.6 mg，0.109 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌3 h，接著用甲醇稀釋，且藉由pH 2製備型LC/MS (MeCN/水加TFA)純化，得到所需產物。C45 H56 Cl2 N9 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 872.4：實驗值872.4。實例 65 4-(2-(2-((3'-(5-( 順 -4- 羧基 -4- 甲基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2,2'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 5-( 順 -4-( 第三丁氧基羰基 )-4- 甲基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 及 5-( 反 -4-( 第三丁氧基羰基 )-4- 甲基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 及
將1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯2-甲酯(實例1，步驟2：0.50 g，1.693 mmol)於二氯甲烷(5.0 mL)及三氟乙酸(5.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(10.0 mL)中且依序用N,N-二異丙基乙胺(0.89 mL，5.08 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.72 g，3.39 mmol)及1-甲基-4-側氧基環己烷-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，4.66 mmol)處理。在室溫下攪拌2 h之後，將反應物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離以提供順式/反式異構體之混合物，其藉由製備型對掌性管柱(Phenomenex LUX 5um纖維素-4)分離，用10% EtOH/己烷溶離，得到所需產物。
峰 1 ( 順式 ) ：滯留時間tr = 20.1 min，C21 H34 N3 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 392.3：實驗值：392.2。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.91 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.66 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.62 – 2.52 (m, 1H), 2.28 – 2.20 (m, 2H), 1.86 – 1.77 (m, 2H), 1.52 – 1.42 (m, 11H), 1.21 – 1.14 (m, 2H), 1.13 (s, 3H)。
峰 2 ( 反式 ) ：滯留時間tr = 24.3 min，C21 H34 N3 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 392.3：實驗值：392.2。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.94 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.50 (tt,J = 10.6, 3.5 Hz, 1H), 1.83 – 1.76 (m, 2H), 1.75 – 1.69 (m, 4H), 1.64 – 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (s, 3H)。步驟 2 ：順 -4-(2-((3- 溴 -2- 氯苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸第三丁酯
將第三丁醇鉀之THF溶液(1.0 M，0.56 mL，0.56 mmol)添加至5-(順-4-(第三丁氧基羰基)-4-甲基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酸甲酯(步驟1，峰1：110 mg，0.281 mmol)及3-溴-2-氯苯胺(58.0 mg，0.281 mmol)於四氫呋喃(1.5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌30 min之後，將反應混合物用水中止反應，且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-50%乙酸乙酯/己烷溶離以提供所需產物。C26 H35 BrClN4 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 565.2/567.2：實驗值565.2/567.2。步驟 3 ： 順 -4-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸第三丁酯
將2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例1，步驟4：164 mg，0.318 mmol)於三氟乙酸(0.5 mL)及二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將以上殘餘物、順-4-(2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸第三丁酯(步驟2：150 mg，0.265 mmol)、碳酸鈉(140 mg，1.325 mmol)及[二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(21.6 mg，0.027 mmol)於1,4-二噁烷(1.6 mL)及水(0.8 mL)中之混合物用氮氣吹掃且接著在110℃下攪拌2 h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離以提供所需產物。C40 H49 Cl2 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 775.3：實驗值775.4。步驟 4 ： 4-(2-(2-((3'-(5-( 順 -4- 羧基 -4- 甲基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2,2'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
將4-(2-側氧基乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例1，步驟7：3.8 mg，0.019 mmol)添加至順-4-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸第三丁酯(步驟3：10 mg，0.013 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.2 mg，0.039 mmol)於二氯甲烷(0.20 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(0.10 mL)中，且接著在40℃下用HCl之1,4-二噁烷溶液(4.0 M，32 μL，0.129 mmol)處理1 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.1 mL/0.1 mL/0.05 mL)中，且接著用單水合氫氧化鋰(5.4 mg，0.129 mmol)處理。在30℃下攪拌3 h之後，將反應混合物用甲醇稀釋，且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C46 H55 Cl2 N8 O6 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 885.4：實驗值885.4。實例 66 4-(2-(2-((3'-(5-( 反 -4- 羧基 -4- 甲基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2,2'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
此化合物係使用與針對實例65所描述類似之程序製備，步驟2中用5-(反-4-(第三丁氧基羰基)-4-甲基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酸甲酯(來自實例65，步驟1，峰2)代替5-(順-4-(第三丁氧基羰基)-4-甲基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酸甲酯。將反應混合物用稀釋甲醇，且接著藉由pH 2製備型LC/MS (MeCN/水加TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C46 H55 Cl2 N8 O6 之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 885.4：實驗值885.4。實例 A. 均相時間解析螢光 (HTRF) PD-1/PD-L1 結合分析
在標準黑色384孔聚苯乙烯板中進行分析，最終體積為20 μL。首先將抑制劑在DMSO中連續稀釋且接著添加至板孔中，然後添加其他反應組分。分析中DMSO之最終濃度為1%。在25℃下在含0.05%吐溫-20 (Tween-20)及0.1% BSA之PBS緩衝液(pH 7.4)中進行分析。C端帶有His-標籤之重組人類PD-L1蛋白(19-238)係購自AcroBiosystems (PD1-H5229)。C端帶有Fc標籤之重組人類PD-1蛋白(25-167)亦購自AcroBiosystems (PD1-H5257)。將PD-L1及PD-1蛋白在分析緩衝液中稀釋且添加10 μL至板孔中。將板離心且將蛋白質在抑制劑存在下預孵育40分鐘。在孵育之後添加10 μL之HTRF偵測緩衝液，其補充有對Fc具特異性之銪穴合物標記之抗人類IgG (PerkinElmer-AD0212)及結合至SureLight®-別藻藍素之抗His抗體(APC，PerkinElmer-AD0059H)。在離心之後，將板在25℃下孵育60 min。然後在PHERAstar FS讀板儀(665nm/620nm比率)上讀數。分析中之最終濃度為-3 nM PD1，10 nM PD-L1，1 nM銪抗人類IgG及20 nM抗His-別藻藍素。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體對控制活性百分比相較於抑制劑濃度對數之曲線進行擬合來進行IC50 測定。實例 B. 含 Src 同源區 2 結構域磷酸酶 (SHP) 分析
將U2OS/PD-L1細胞(DiscoveRx Corporation)維持在添加有10% FBS、0.25 μg/ml嘌呤黴素之麥考伊5A培養基(McCoy’s 5A medium)中。在移除培養基之後，將細胞培養基用分析培養基(含1% FBS之RPMI1640培養基)代替。接著將U2OS/PD-L1細胞於20 μL分析培養基中以每孔5000個細胞添加至384孔黑色透明底分析板(CELLCOAT®組織培養板，Greiner Bio-One)中。藉由在DMSO中連續稀釋來製備測試化合物，且首先藉由ECHO液體處理器(Labcyte)將125 nL化合物轉移至384 REMP板孔(Thermofisher)，隨後添加27.5 μL分析培養基。在0.25 μM下之最終分析中在存在0.05% DMSO之情況下將於分析培養基中之每孔5 μL化合物轉移至細胞板。將Jurkat-PD-1-SHP細胞(DiscoveRx Corporation)在補充有10% FBS、250 μg/ml潮黴素B、500 μg/ml G418之RPMI1640培養基中培養。將培養基用分析培養基代替之後，將20 μL中之5,000個Jurkat-PD-1-SHP細胞分配至各孔中。將分析板在37℃，5% CO2 下孵育2小時，然後將2.5 μL PathHunter試劑1 (DiscoveRx Corporation)添加至各孔中。將分析板在350 rpm下在黑暗中振盪1 min，隨後添加10 μL PathHunter試劑2 (DiscoveRx Corporation)。在室溫下孵育1小時之後用TopCount讀數器(Perkin Elmer)記錄化學發光信號。含DMSO之孔充當陽性對照且不含細胞之孔用作陰性對照。藉由使用GraphPad Prism 6.0軟體對控制活性百分比相較於化合物濃度對數之曲線進行擬合來進行IC50 測定。實例 C. 活化 T 細胞之核因子 (NFAT) 分析
將PD-L1 aAPC/CHO-K1細胞(Promega)維持在添加有10% FBS、200 μg/ml潮黴素B、250 μg/ml遺傳黴素(G418)之F-12培養基中。將Jurkat-PD-1-NFAT效應細胞(Promega)在補充有10% FBS、100 μg/ml潮黴素B、500 μg/ml G418之RPMI 1640培養基中培養。首先將PD-L1 aAPC/CHO-K1細胞之培養基用分析培養基(含1% FBS之RPMI1640培養基)代替。接著將PD-L1 aAPC/CHO-K1細胞於10 μL分析培養基中以每孔8000個添加至白色384孔白色透明底分析板(CELLCOAT®組織培養板，Greiner Bio-One)中。藉由在DMSO中連續稀釋來製備測試化合物，且首先藉由PlateMate Plus (Thermofisher)將0.8 μL含測試化合物之DMSO轉移至384 REMP板孔(Thermofisher)，隨後添加50 μL平板培養基。在2 μM下之最終分析中在存在0.4% DMSO之情況下將5 μL含化合物之分析培養基轉移至細胞。在移除培養基之後，將含10,000個Jurkat-PD-1-NFAT效應細胞之5 μL分析培養基分配至各孔中。將分析板在37℃，5% CO2 下孵育24小時。在使分析板在室溫下平衡15分鐘之後，添加20μL/孔之Bio-Glo™試劑(Promega)。在室溫下孵育8分鐘之後，用Pherastar微板讀數器(BMG Labtech)讀取發光。基於各分析板內針對DMSO孔校正之發光比率計算誘導倍數(FOI)。基於各分析板內各化合物之最高FOI及對照化合物之最大FOI之間的比率報告最大誘導百分比。含DMSO之孔充當陰性對照且具有最高FOI之含有對照化合物之孔用作陽性對照。藉由使用GraphPad Prism 6.0軟體對控制活性百分比相較於化合物濃度對數之曲線進行擬合來進行EC50測定。實例 D. PD-L1 全血內化分析
為測定人類全血中之PD-L1內化，在37℃下將正常人類血液(Biological Specialty Corp, Colmar. PA)在存在或不存在一濃度範圍之測試化合物及1 ng/ml人類干擾素γ (R&D Systems Inc. Minn. MN)之情況下在96孔「2ml Assay Block」(Corning, Corning NY)中孵育18-20小時。接著在黑暗中在室溫下將血液用PD-L1 (MIH1，eBioscience；或BD Biosciences San Jose, CA)、CD14 (Life Technologies, Carlsbad, CA)染色30分鐘。在37℃下在黑暗中將全血/紅血球溶解/固定(溶解緩衝液，BD Biosciences) 5分鐘且接著在1600 RPM下離心5分鐘。將細胞再懸浮於染色緩衝液(BD Bioscience, San Jose, CA)中且轉移至96孔圓底板(Corning)中。將細胞以CD14+設門(BD Biosciences)且藉由平均螢光強度(MFI)測定PD-L1表現(BD LSRFortessa™ X-20)。藉由使用GraphPad Prism 7.0軟體對化合物抑制百分比相較於化合物濃度對數之曲線進行擬合來進行IC50 測定。實例 E. 大鼠、猴及狗中之活體內藥物動力學
對於活體內藥物動力學實驗，向雄性斯普雷格多利大鼠(Sprague Dawley rat)、雄性比格狗(male beagle dog)或雄性及雌性食蟹猴靜脈內或經由口服灌胃投與測試化合物。對於靜脈內給藥，使用含10%二甲基乙醯胺(DMAC)之酸化鹽水之調配物以0.5至1 mg/kg給予測試化合物，大鼠經由靜脈推注且狗及猴分別靜脈輸注5 min或10 min。對於口服給藥，使用含有5% DMAC之含0.5%甲基纖維素之檸檬酸鹽緩衝液(pH 3.5)以1.0至3.0 mg/kg給予測試化合物。在給藥前及給藥後各個時間點收集血液樣品達至24小時。使用EDTA作為抗凝劑收集所有血液樣品且離心以獲得血漿樣品。測試化合物之血漿濃度係藉由LC-MS法測定。使用Phoenix® WinNonlin軟體程式(7.0版，Pharsight Corporation)藉由標準非房室法使用所量測之血漿濃度來計算PK參數。
在大鼠及猴中，進行測試化合物之卡盒給藥以獲得初步PK參數。實例 F. 結果
如實例1-66中所例示，在HTRF PD-1/PD-L1結合分析(實例A)、SHP分析(實例B)、NFAT分析(實例C)及全血內化分析(實例D)中之每一者中對本發明之化合物進行評估。顯示了在該等分析中之每一者中觀測到之值範圍的截止值。針對所測試化合物所獲得之結果顯示於表15中。 表 15
由前述描述，除本文所描述之彼等外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類修改亦旨在屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所列舉之各參考文獻，包括但不限於所有專利、專利申請案及公開案，以全文引用之方式併入本文中。

Claims (26)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 108116316-A0305-02-0123-2
     或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：R1為甲基、CN、F、Cl或Br；R2為甲基、CN、F、Cl或Br；且R3為H、C1-4烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-2烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2烷基-、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-2烷基-、4員至6員雜環烷基或4員至6員雜環烷基-C1-2烷基-，其中該5員至6員雜芳基、該5員至6員雜芳基-C1-2烷基-、該4員至6員雜環烷基及該4員至6員雜環烷基-C1-2烷基-各自具有一或兩個選自O、N及S之雜原子作為環成員，且其中R3之該C1-4烷基、該C3-8環烷基、該C3-8環烷基-C1-2烷基-、該C6-10芳基、該C6-10芳基-C1-2烷基-、該5員至6員雜芳基、該5員至6員雜芳基-C1-2烷基-、該4員至6員雜環烷基及該4員至6員雜環烷基-C1-2烷基-各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CONH2、SO2NH2、COOH、OH、CON(CH3)2、CH3、F、Cl、Br、CN、乙基及丙基。
  2. 一種式I化合物：
    Figure 108116316-A0305-02-0124-5
     或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：R1為甲基、CN、F、Cl或Br；R2為甲基、CN、F、Cl或Br；且R3為H、C1-4烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-2烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2烷基-、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-2烷基-、4員至6員雜環烷基或4員至6員雜環烷基-C1-2烷基-，其中該5員至6員雜芳基、該5員至6員雜芳基-C1-2烷基-、該4員至6員雜環烷基及該4員至6員雜環烷基-C1-2烷基-各自具有一或兩個選自O、N及S之雜原子作為環成員，且其中R3之該C1-4烷基、該C3-8環烷基、該C3-8環烷基-C1-2烷基-、該C6-10芳基、該C6-10芳基-C1-2烷基-、該5員至6員雜芳基、該5員至6員雜芳基-C1-2烷基-、該4員至6員雜環烷基及該4員至6員雜環烷基-C1-2烷基-各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CONH2、SO2NH2、COOH及OH。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中(a)R1為甲基、F、Cl或Br；或(b)R1為Cl。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R2為Cl。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： (a)R1為Cl且R2為Cl；(b)R1為Cl且R2為甲基；(c)R1為甲基且R2為Cl；(d)R1為Cl且R2為CN；或(e)R1為甲基且R2為甲基。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：(a)R3為H；(b)R3為C1-4烷基，其視情況經1或2個獨立地選自COOH、OH及CON(CH3)2之取代基取代；或(c)R3為C1-4烷基，其視情況經1或2個獨立地選自COOH及OH之取代基取代；或(d)R3為甲基、乙基、異丙基、1,3-二羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、羧基甲基、3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基或4-羧基丁基；或(e)R3為甲基、乙基、異丙基、1,3-二羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、羧基甲基、3-羧基丙基或2-羧基-2-甲基丙基；或(f)R3為C3-8環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自COOH、OH及CH3之取代基取代；或(g)R3為C3-8環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自COOH及OH之取代基取代；或(h)R3為C3-8環烷基-C1-2烷基-，其視情況經1或2個獨立地選自COOH及OH之取代基取代；或 (i)R3為C6-10芳基-C1-2烷基-，其視情況經1或2個獨立地選自COOH及OH之取代基取代；或(j)R3為環丁基、4-羥基環己基、(1-羧基環丙基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基、(3-羧基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、4-羧基苯乙基、(4-羧基環己基)乙基或4-羧基-4-甲基環己基；或(k)R3為環丁基、4-羥基環己基、(1-羧基環丙基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基、(3-羧基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基或4-羧基苯乙基；或(l)R3為5員至6員雜芳基-C1-2烷基-，其視情況經1或2個獨立地選自CONH2、SO2NH2及COOH之取代基取代；或(m)R3為4員至6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自CONH2、SO2NH2及COOH之取代基取代；或(n)R3為(1H-吡唑-3-基)甲基、四氫-2H-哌喃-4-基、1-胺甲醯基哌啶-4-基、1-胺磺醯基哌啶-4-基或(3-羧基-1H-吡唑-5-基)甲基；或(o)R3為H、甲基、乙基、異丙基、1,3-二羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、羧基甲基、3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、環丁基、4-羥基環己基、(1-羧基環丙基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基、(3-羧基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、4-羧基苯乙基、(1H-吡唑-3-基)甲基、四氫-2H-哌喃-4-基、1-胺甲醯基哌啶-4-基、1-胺磺醯基哌啶-4-基、(3-羧基-1H-吡唑-5-基)甲基、4-羧基丁基、(4-羧基環己基)乙基或4-羧基-4-甲基環己基；或(p)R3為H、甲基、乙基、異丙基、1,3-二羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、2- 羥基丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、羧基甲基、3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、環丁基、4-羥基環己基、(1-羧基環丙基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基、(3-羧基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、4-羧基苯乙基、(1H-吡唑-3-基)甲基、四氫-2H-哌喃-4-基、1-胺甲醯基哌啶-4-基、1-胺磺醯基哌啶-4-基或(3-羧基-1H-吡唑-5-基)甲基。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：R1為甲基、CN、F、Cl或Br；R2為甲基、CN、F、Cl或Br；且R3為H、C1-4烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-2烷基-、C6-10芳基-C1-2烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2烷基-或4員至6員雜環烷基，其中該5員至6員雜芳基-C1-2烷基-及該4員至6員雜環烷基各自具有一或兩個選自O、N及S之雜原子作為環成員，且其中R3之該C1-4烷基、該C3-8環烷基、該C3-8環烷基-C1-2烷基-、該C6-10芳基-C1-2烷基-、該5員至6員雜芳基-C1-2烷基-及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CONH2、SO2NH2、COOH、OH、CON(CH3)2及CH3。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：R1為甲基、CN、F、Cl或Br；R2為甲基、CN、F、Cl或Br；且R3為H、C1-4烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-2烷基-、C6-10芳基-C1-2烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2烷基-或4員至6員雜環烷基，其中該5員至6員雜芳基-C1-2烷基-及該4員至6員雜環烷基各自具有一或兩個選自O、N及S之雜原子作為環成員，且其中R3之該C1-4烷基、該C3-8環烷基、該C3-8環烷基-C1-2烷基-、該C6-10芳基-C1-2烷基-、該5員至6員雜芳基-C1-2烷基-及該4員 至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CONH2、SO2NH2、COOH及OH。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：R1為甲基或Cl；R2為甲基、CN或Cl；且R3為H、C1-4烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-2烷基-、C6-10芳基-C1-2烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2烷基-或4員至6員雜環烷基，其中該5員至6員雜芳基-C1-2烷基-及該4員至6員雜環烷基各自具有一或兩個選自O、N及S之雜原子作為環成員，且其中R3之該C1-4烷基、該C3-8環烷基、該C3-8環烷基-C1-2烷基-、該C6-10芳基-C1-2烷基-、該5員至6員雜芳基-C1-2烷基-及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CONH2、SO2NH2、COOH、OH、CON(CH3)2及CH3。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：R1為甲基或Cl；R2為甲基、CN或Cl；且R3為H、C1-4烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-2烷基-、C6-10芳基-C1-2烷基-、5員至6員雜芳基-C1-2烷基-或4員至6員雜環烷基，其中該5員至6員雜芳基-C1-2烷基-及該4員至6員雜環烷基各自具有一或兩個選自O、N及S之雜原子作為環成員，且其中R3之該C1-4烷基、該C3-8環烷基、該C3-8環烷基-C1-2烷基-、該C6-10芳基-C1-2烷基-、該5員至6員雜芳基-C1-2烷基-及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CONH2、SO2NH2、COOH及OH。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其 中：R1為甲基或Cl；R2為甲基、CN或Cl；且R3為H、甲基、乙基、異丙基、1,3-二羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、羧基甲基、3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、環丁基、4-羥基環己基、(1-羧基環丙基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基、(3-羧基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、4-羧基苯乙基、(1H-吡唑-3-基)甲基、四氫-2H-哌喃-4-基、1-胺甲醯基哌啶-4-基、1-胺磺醯基哌啶-4-基、(3-羧基-1H-吡唑-5-基)甲基、4-羧基丁基、(4-羧基環己基)乙基或4-羧基-4-甲基環己基。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：R1為甲基或Cl；R2為甲基、CN或Cl；且R3為H、甲基、乙基、異丙基、1,3-二羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、羧基甲基、3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、環丁基、4-羥基環己基、(1-羧基環丙基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基、(3-羧基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、4-羧基苯乙基、(1H-吡唑-3-基)甲基、四氫-2H-哌喃-4-基、1-胺甲醯基哌啶-4-基、1-胺磺醯基哌啶-4-基或(3-羧基-1H-吡唑-5-基)甲基。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其係選自：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺 基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-環丁基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((3'-(5-(1-胺甲醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(1-胺磺醯基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((3'-(5-((1H-吡唑-3-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(1,3-二羥基丙-2-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；(R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；(R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(3-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(1-甲基- 1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)；4-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((3'-(5-(羧基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((3'-(5-(3-羧基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((3'-(5-(2-羧基-2-甲基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((3'-(5-((1-羧基環丙基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸；3-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸；4-(2-(2-((3'-(5-(4-羧基苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；5-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸；4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((3'-(5-(1-胺甲醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；(R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；(S)-4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4,4'-(((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)；4-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((3'-(5-(4-羧基苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((3'-(5-(1-胺甲醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；(R)-4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；(S)-4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((3'-(5-(4-羧基苯乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；(R)-4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑 并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4,4'-(((((2-氯-2'-氰基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)；4-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氯-2-氰基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4,4'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)；4-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；(R)-4-(2-(2-((3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲醯胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；(S)-4-(2-(2-((3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；及4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其係選自：4-(2-(2-((3'-(5-(2-(反-4-羧基環己基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((3'-(5-(4-羧基丁基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(5-(二甲基胺基)-5-側氧基戊基)-1-甲基-4,5,6,7-四 氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；4-(2-(2-((3'-(5-(順-4-羧基-4-甲基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；及4-(2-(2-((3'-(5-(反-4-羧基-4-甲基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其係4,4'-(((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其係4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其係4-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其係4,4'-(((((2-氯-2'-氰基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(1-甲 基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
  20. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體的用途，其係用於製備抑制PD-1/PD-L1相互作用之藥劑。
  21. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體的用途，其係用於製備與抑制PD-1/PD-L1相互作用相關之治療疾病或病症之藥劑。
  22. 如請求項21之用途，其中該疾病或病症為感染性疾病、炎症、自體免疫疾病、癌症或神經退行性病症。
  23. 如請求項21之用途，其中該疾病或病症為癌症。
  24. 如請求項23之用途，其中該癌症為表現PD-L1之轉移性癌症、肺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肝癌、肝細胞癌瘤、黑素瘤、膀胱癌、尿道癌、腎臟癌、皮膚鱗狀細胞癌瘤及透明細胞腎癌瘤。
  25. 如請求項23之用途，其中該癌症為選自皮膚黑素瘤、乳房侵入性癌瘤、頭部及頸部之鱗狀細胞癌瘤、非肌肉侵入性膀胱癌(NMIBC)、膽道癌、鱗狀細胞非小細胞肺癌(NSCLC)、食管癌癌瘤、胃癌腺癌瘤、結腸直腸腺癌瘤、泌尿系統癌症、乳頭狀腎癌瘤、睾丸生殖細胞癌、難染性腎細胞癌瘤、漿液性腺癌瘤及皮膚鱗狀細胞癌瘤。
  26. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體的用途，其係用於製備增強、刺激及/或增加患者之免疫反應的藥劑。
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