TW202346308A - 作為免疫調節劑的聯苯類化合物的鹽型、晶型及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了一種作為免疫調節劑的聯苯類化合物(
I)的鹽型、晶型及其製備方法，還包括所述鹽型和晶型在製備免疫調節劑的相關藥物中的應用。
Description
本發明屬藥物化學領域，具體涉及一種作為免疫調節劑的聯苯類化合物的鹽型、晶型及其製備方法，還包括所述鹽型和晶型在製備用於治療免疫調節相關疾病藥物中的應用。
腫瘤免疫治療是一種通過激發人體的免疫系統，增強自身的抗腫瘤免疫力，從而抑制或殺死腫瘤細胞的新治療方法。該方法經過百餘年的努力取得了突破性進展。2013年，《Science》雜誌將腫瘤免疫治療列為年度十大科學突破之首(Couzin-Frankel J.,
2013,
Science, 342: 1432-1433)，已成為最具前景的抗腫瘤治療領域之一。
腫瘤細胞相比正常細胞，具有多種遺傳學和表觀遺傳學的改變，免疫系統可利用腫瘤細胞產生的表面抗原將二者區分，進而引發抗腫瘤免疫反應。在T細胞抗腫瘤免疫過程中，其被T細胞受體(T cell receptor，TCR)介導的抗原識別信號激活後，通過共刺激和共抑制信號綜合調節T細胞效應，包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4, CTLA4)、程序性死亡受體1(Programmed death protein 1, PD-1)、T細胞活化的免疫球蛋白抑制V型結構域(V-domain immunoglobulin suppressor of T-cell activation, VISTA)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域的分子3(T cell immunoglobulin and mucin domain–containing-3, TIM3)、淋巴細胞活化基因3(Lymphocyte activation gene 3, LAG3)等抑制信號的抑制性受體，及CD28、CD134(OX40)、糖皮質激素誘導的TNFR相關蛋白(Glucocorticoid-induced TNFR-related protein, GITR)、CD137、CD27、HVEM等刺激信號的活化性受體(Mellman I., Coukos G., Dranoff G.,
2011,
Nature, 480: 480-489)。在正常生理條件下，免疫檢查點一方面參與維持自身抗原的免疫耐受，避免自身免疫性疾病；另一方面避免免疫反應過度激活導致組織損傷。然而，在腫瘤細胞中，其可通過免疫檢查點抑制T細胞激活而逃避免疫殺傷。因此，需要通過激活共刺激信號(踩“油門”)並抑制共抑制信號(鬆“刹車”)而重新激活T細胞攻擊腫瘤細胞，進而實現腫瘤免疫治療。
PD-1表達於激活的T細胞、B細胞及骨髓細胞中，屬CD28家族，是T細胞上的一種type1跨膜糖蛋白，由288個氨基酸組成。PD-1的分子結構由具有免疫球蛋白IgV樣(氨基酸35-145)的胞外區、跨膜區、具有連接信號肽功能的胞質尾區構成，其上的胞外區與配體結合發揮重要功能(Cheng X., Veverka V., Radhakrishnan A.,
et al.
2013,
J.
Biol.
Chem., 288: 11771-11785)。程序性死亡配體1(Programmed death protein ligand 1, PD-L1)是PD-1的配體之一，屬B7家族，可持續性表達於多種腫瘤細胞、T細胞、抗原呈遞細胞(APC)及多種非造血細胞中，也為type1跨膜糖蛋白，它由290個氨基酸組成。PD-1與PD-L1相互作用會抑制T細胞激活，這對於維持正常機體的免疫耐受至關重要，而在腫瘤細胞中和病毒感染時，T細胞上的PD-1被誘導性高表達，PD-L1的表達上調，導致PD-1信號通路持續激活而抑制T細胞增殖，造成腫瘤細胞和病原體的免疫逃逸(Fuller M.J., Callendret B., Zhu B.,
et al.
2013,
Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA., 110: 15001-15006; Dolan D.E., Gupta S.,
2014,
Cancer Control, 21: 231-237; Chen L., Han X.,
2015,
J.
Clin.
Invest., 125: 3384-3391; Postow M.A., Callahan M.K., Wolchok J.D.,
2015,
J.
Clin.
Oncol., 33: 1974-1982)。近年上市的PD-1和PD-L1的多個抗體藥物充分證明了阻斷PD-1/PD-L1相互作用在腫瘤的免疫治療和免疫相關的其他多種疾病中是一種非常有效的治療手段。
研究發現，PD-L1能夠與CD80發生相互作用並抑制PD-L1和PD-1結合，以及抑制T細胞激活的能力。因此，阻斷CD80/PD-L1相互作用引起的免疫激活，也可能促進T細胞活性增強，進而為免疫相關的疾病提供了新的治療機會(Sugiura D., Maruhashi T., Okazaki ll-mi,
et al.
2019,
Science, 364: 558-566)。
至目前，靶向PD-1/PD-L1抗體藥物取得了重要進展。然而，抗體藥物由於分子量大，組織滲透性相對弱，潛在影響實體瘤治療中的有效性；其次，抗體藥物免疫原性強，可能造成免疫系統相關的嚴重副作用；另外，抗體藥物須注射給藥，帶來用藥順從性等問題。與抗體藥物相比，小分子的免疫調節劑具有一定優勢，包括分子機制的差異性、更具組織滲透性、可口服、可通過藥理學特性調整最大限度降低副作用等。另外，小分子抑制劑將具有更低的價格優勢。
本發明提供了式(
I)所示化合物的可藥用鹽或所述可藥用鹽的溶劑化物。
式(
I)所示化合物記載於專利CN202180004723.7中，其全部內容被引入本發明。
本發明所述的式(
I)所示化合物的可藥用鹽通過式(
I)所示化合物與鹼性化合物製備而成，所述的鹼性化合物包括無機鹼或有機鹼。
在本發明的一些方案中，所述無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉。
在本發明的一些方案中，所述無機鹼優選氫氧化鈉、氫氧化鉀。
在本發明的一些方案中，所述無機鹼最優選氫氧化鈉。
在本發明的一些方案中，所述有機鹼選自葡甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、叔丁胺、鹼性氨基酸、二乙胺、三乙胺、環己胺、二環己胺、苄胺、二苄胺、
N-甲基苄胺。
在本發明的一些方案中，所述有機鹼優選葡甲胺。
在本發明的一些方案中，式(
I)所示化合物與鹼性化合物的成鹽比例為1：2-2：1，優選1：1。
本發明所述的式(
I)所示化合物的可藥用鹽還通過式(
I)所示化合物與酸性化合物製備而成，所述的酸性化合物為無機酸或有機酸。
在本發明的一些方案中，所述無機酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硝酸。
在本發明的一些方案中，所述無機酸優選鹽酸、硫酸、磷酸。
在本發明的一些方案中，所述無機酸優選鹽酸、硫酸。
在本發明的一些方案中，所述無機酸最優選鹽酸。
在本發明的一些方案中，所述有機酸選自甲磺酸、對甲苯磺酸、
L-樟腦磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、
L-酒石酸、檸檬酸、
L-蘋果酸、酸性氨基酸、苯磺酸、苯甲酸、丁二酸、乙醇酸。
在本發明的一些方案中，所述有機酸優選甲磺酸、對甲苯磺酸、
L-樟腦磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、
L-酒石酸、檸檬酸、
L-蘋果酸。
在本發明的一些方案中，所述有機酸更優選甲磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸。
在本發明的一些方案中，所述有機酸最優選馬來酸。
在本發明的一些方案中，式(
I)所示化合物與酸性化合物的成鹽比例為1：2-2：1，優選1：2。
本發明進一步提供了式(II)所示化合物(鈉鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：8.11±0.2
°、9.39±0.2
°、11.88±0.2
°，
。
在本發明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(鈉鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.78±0.2
°、8.11±0.2
°、9.39±0.2
°、11.30±0.2
°、11.88±0.2
°、12.43±0.2
°、13.35±0.2
°、16.31±0.2
°、18.36±0.2
°、18.85±0.2
°、20.33±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(鈉鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.78±0.2
°、8.11±0.2
°、9.39±0.2
°、11.30±0.2
°、11.88±0.2
°、12.43±0.2
°、13.01±0.2
°、13.35±0.2
°、15.29±0.2
°、16.31±0.2
°、16.66±0.2
°、18.07±0.2
°、18.36±0.2
°、18.85±0.2
°、20.33±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(鈉鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.78±0.2
°、8.11±0.2
°、9.39±0.2
°、11.30±0.2
°、11.88±0.2
°、12.43±0.2
°、13.01±0.2
°、13.35±0.2
°、15.29±0.2
°、16.31±0.2
°、16.66±0.2
°、17.23±0.2
°、18.07±0.2
°、18.36±0.2
°、18.85±0.2
°、20.33±0.2
°、21.36±0.2
°、22.70±0.2
°、23.65±0.2
°、24.56±0.2
°、24.78±0.2
°、25.83±0.2
°、26.62±0.2
°、27.29±0.2
°、27.65±0.2
°、28.34±0.2
°、29.41±0.2
°、32.32±0.2
°、33.13±0.2
°、34.60±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(鈉鹽)Type A晶型，其XPRD譜圖如圖1所示。
在本發明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(鈉鹽)Type A晶型的XPRD圖譜解析數據如表1所示。
在本發明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(鈉鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在25℃-130℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(鈉鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在187±3℃和283±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(鈉鹽)Type A晶型，其DSC譜圖如圖2所示。
在本發明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(鈉鹽)Type A晶型的熱重分析曲線在加熱至150℃過程中有9.6%的失重。
在本發明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(鈉鹽)Type A晶型，其TGA譜圖如圖3所示。
本發明進一步提供了式(Ⅲ)所示化合物(鉀鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：8.08±0.2
°、9.42±0.2
°、11.94±0.2
°，
。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(鉀鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：8.08±0.2
°、9.42±0.2
°、11.94±0.2
°、16.27±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(鉀鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.81±0.2
°、8.08±0.2
°、8.53±0.2
°、9.42±0.2
°、11.15±0.2
°、11.94±0.2
°、12.34±0.2
°、13.08±0.2
°、16.27±0.2
°、18.26±0.2
°、18.78±0.2
°、20.08±0.2
°、24.94±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(鉀鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.81±0.2
°、8.08±0.2
°、8.53±0.2
°、9.42±0.2
°、11.15±0.2
°、11.94±0.2
°、12.34±0.2
°、13.08±0.2
°、15.18±0.2
°、15.45±0.2
°、16.27±0.2
°、16.66±0.2
°、17.21±0.2
°、17.47±0.2
°、17.93±0.2
°、18.26±0.2
°、18.78±0.2
°、20.08±0.2
°、21.22±0.2
°、22.38±0.2
°、23.58±0.2
°、24.24±0.2
°、24.51±0.2
°、24.94±0.2
°、25.70±0.2
°、26.56±0.2
°、27.57±0.2
°、29.71±0.2
°、30.91±0.2
°、32.23±0.2
°、32.94±0.2
°、34.21±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(鉀鹽)Type A晶型，其XPRD譜圖如圖4所示。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(鉀鹽)Type A晶型的XPRD圖譜解析數據如表2所示。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(鉀鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在25℃-115℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(鉀鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在191±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(鉀鹽)Type A晶型，其DSC譜圖如圖5所示。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(鉀鹽)Type A晶型的熱重分析曲線在加熱至150℃過程中有11.1%的失重。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(鉀鹽)Type A晶型，其TGA譜圖如圖6所示。
本發明進一步提供了式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.98±0.2
°，
。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：3.43±0.2
°、4.98±0.2
°、6.43±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：3.43±0.2
°、4.98±0.2
°、6.43±0.2
°、8.41±0.2
°、8.91±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：3.43±0.2
°、4.98±0.2
°、6.43±0.2
°、8.41±0.2
°、8.91±0.2
°、12.82±0.2
°、16.72±0.2
°、19.81±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺鹽)Type A晶型，其XPRD譜圖如圖7所示。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺鹽)Type A晶型的XPRD圖譜解析數據如表3所示。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在60℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在170±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺鹽)Type A晶型，其DSC譜圖如圖8所示。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺鹽)Type A晶型的熱重分析曲線在加熱至180℃過程中有8.0%的失重。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺鹽)Type A晶型，其TGA譜圖如圖9所示。
本發明進一步提供了式(Ⅴ)所示化合物(硫酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.31±0.2
°，
。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.31±0.2
°、15.83±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.31±0.2
°、7.94±0.2
°、15.83±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.31±0.2
°、7.94±0.2
°、10.65±0.2
°、15.83±0.2
°、17.26±0.2
°、17.44±0.2
°、18.45±0.2
°、20.59±0.2
°、21.88±0.2
°、23.88±0.2
°、26.75±0.2
°、29.21±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸鹽)Type A晶型，其XPRD譜圖如圖10所示。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸鹽)Type A晶型的XPRD圖譜解析數據如表4所示。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在62℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在240℃之後可能具有吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸鹽)Type A晶型，其DSC譜圖如圖11所示。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸鹽)Type A晶型的熱重分析曲線在加熱至200℃過程中有4.8%的失重。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸鹽)Type A晶型，其TGA譜圖如圖12所示。
本發明進一步提供了式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：9.01±0.2
°、17.48±0.2
°，
。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.14±0.2
°、9.01±0.2
°、15.71±0.2
°、16.72±0.2
°、17.48±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.14±0.2
°、9.01±0.2
°、13.15±0.2
°、15.71±0.2
°、16.72±0.2
°、17.48±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.14±0.2
°、9.01±0.2
°、13.15±0.2
°、14.07±0.2
°、14.70±0.2
°、15.08±0.2
°、15.71±0.2
°、16.72±0.2
°、17.48±0.2
°、22.67±0.2
°、24.45±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸鹽)Type A晶型，其XPRD譜圖如圖13所示。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸鹽)Type A晶型的XPRD圖譜解析數據如表5所示。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在60℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在190±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸鹽)Type A晶型，其DSC譜圖如圖14所示。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸鹽)Type A晶型的熱重分析曲線在加熱至220℃過程有6.4%的失重。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸鹽)Type A晶型，其TGA譜圖如圖15所示。
本發明進一步提供了式(Ⅶ)所示化合物(對甲苯磺酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.52±0.2
°、14.12±0.2
°，
。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(對甲苯磺酸鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.52±0.2
°、6.20±0.2
°、14.12±0.2
°、18.01±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(對甲苯磺酸鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.52±0.2
°、6.20±0.2
°、9.42±0.2
°、11.14±0.2
°、11.55±0.2
°、12.45±0.2
°、12.93±0.2
°、14.12±0.2
°、15.99±0.2
°、17.17±0.2
°、18.01±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(對甲苯磺酸鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.52±0.2
°、6.20±0.2
°、9.42±0.2
°、11.14±0.2
°、11.55±0.2
°、12.45±0.2
°、12.93±0.2
°、14.12±0.2
°、15.99±0.2
°、17.17±0.2
°、18.01±0.2
°、20.56±0.2
°、22.62±0.2
°、25.37±0.2
°、25.98±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(對甲苯磺酸鹽)Type A晶型，其XPRD譜圖如圖16所示。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(對甲苯磺酸鹽)Type A晶型的XPRD圖譜解析數據如表6所示。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(對甲苯磺酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在48℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(對甲苯磺酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在218±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(對甲苯磺酸鹽)Type A晶型，其DSC譜圖如圖17所示。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(對甲苯磺酸鹽)Type A晶型的熱重分析曲線在加熱至160℃過程中有2.4%的失重。
在本發明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(對甲苯磺酸鹽)Type A晶型，其TGA譜圖如圖18所示。
本發明進一步提供了式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.39±0.2
°、12.61±0.2
°，
。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.39±0.2
°、12.61±0.2
°、13.18±0.2
°、13.82±0.2
°、14.46±0.2
°、16.21±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.39±0.2
°、9.05±0.2
°、11.39±0.2
°、12.61±0.2
°、13.18±0.2
°、13.82±0.2
°、14.46±0.2
°、15.67±0.2
°、16.21±0.2
°、16.72±0.2
°、17.51±0.2
°、17.97±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.39±0.2
°、9.05±0.2
°、11.39±0.2
°、12.61±0.2
°、13.18±0.2
°、13.82±0.2
°、14.46±0.2
°、15.67±0.2
°、16.21±0.2
°、16.72±0.2
°、17.51±0.2
°、17.97±0.2
°、19.36±0.2
°、20.29±0.2
°、23.05±0.2
°、23.84±0.2
°、24.53±0.2
°、25.35±0.2
°、26.40±0.2
°、27.54±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type A晶型，其XPRD譜圖如圖19所示。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type A晶型的XPRD圖譜解析數據如表7所示。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在56℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在238±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type A晶型，其DSC譜圖如圖20所示。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type A晶型的熱重分析曲線在加熱至100℃過程中有2.4%的失重。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type A晶型，其TGA譜圖如圖21所示。
本發明還進一步提供了上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：12.52±0.2
°、13.73±0.2
°、16.09±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type B晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.44±0.2
°、12.52±0.2
°、13.73±0.2
°、16.09±0.2
°、16.79±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type B晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.44±0.2
°、8.38±0.2
°、12.52±0.2
°、13.73±0.2
°、15.67±0.2
°、16.09±0.2
°、16.79±0.2
°、17.98±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type B晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.44±0.2
°、8.38±0.2
°、9.45±0.2
°、11.22±0.2
°、12.52±0.2
°、13.73±0.2
°、15.67±0.2
°、16.09±0.2
°、16.79±0.2
°、17.98±0.2
°、18.49±0.2
°、19.53±0.2
°、20.15±0.2
°、20.94±0.2
°、22.75±0.2
°、24.40±0.2
°、24.93±0.2
°、26.27±0.2
°、27.45±0.2
°、29.01±0.2
°、31.90±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type B晶型，其XPRD譜圖如圖22所示。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type B晶型的XPRD圖譜解析數據如表8所示。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type B晶型的差示掃描量熱曲線在65℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type B晶型的差示掃描量熱曲線在215±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type B晶型，其DSC譜圖如圖23所示。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type B晶型的熱重分析曲線在加熱至180℃過程中有5.3%的失重。
在本發明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type B晶型，其TGA譜圖如圖24所示。
本發明進一步提供了式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：9.59±0.2
°、15.49±0.2
°，
。
在本發明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：7.73±0.2
°、9.59±0.2
°、10.20±0.2
°、14.06±0.2
°、15.49±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.09±0.2
°、7.73±0.2
°、9.59±0.2
°、10.20±0.2
°、11.65±0.2
°、14.06±0.2
°、15.49±0.2
°、16.45±0.2
°、16.93±0.2
°、17.50±0.2
°、20.31±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.09±0.2
°、7.73±0.2
°、9.59±0.2
°、10.20±0.2
°、11.65±0.2
°、14.06±0.2
°、15.49±0.2
°、15.91±0.2
°、16.45±0.2
°、16.93±0.2
°、17.50±0.2
°、18.36±0.2
°、19.31±0.2
°、19.78±0.2
°、20.31±0.2
°、21.08±0.2
°、22.18±0.2
°、22.93±0.2
°、23.97±0.2
°、24.86±0.2
°、25.86±0.2
°、26.71±0.2
°、28.29±0.2
°、31.53±0.2
°、32.64±0.2
°、33.44±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type A晶型，其XPRD譜圖如圖25所示。
在本發明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type A晶型的XPRD圖譜解析數據如表9所示。
在本發明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在41℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在195±3℃和222±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type A晶型，其DSC譜圖如圖26所示。
在本發明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type A晶型的熱重分析曲線在加熱至140℃過程中有3.7%的失重，在140℃-270℃過程有16.2%的失重，對應的可能是脫去草酸的過程。
在本發明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type A晶型，其TGA譜圖如圖27所示。
本發明還進一步提供了上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.44±0.2
°、11.31±0.2
°、15.26±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.44±0.2
°、11.31±0.2
°、13.70±0.2
°、15.26±0.2
°、16.98±0.2
°、17.85±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.44±0.2
°、11.31±0.2
°、13.70±0.2
°、15.26±0.2
°、16.98±0.2
°、17.85±0.2
°、19.98±0.2
°、21.24±0.2
°、22.16±0.2
°、24.23±0.2
°、28.34±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type B晶型，其XPRD譜圖如圖28所示。
在本發明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type B晶型的XPRD圖譜解析數據如表10所示。
在本發明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type B晶型的差示掃描量熱曲線在214±3℃和221±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type B晶型，其DSC譜圖如圖29所示。
在本發明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type B晶型的熱重分析曲線在加熱至100℃過程中有1.6%的失重，在100℃-260℃過程有19.6%的失重，對應的可能是脫去草酸的過程。
在本發明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type B晶型，其TGA譜圖如圖30所示。
本發明進一步提供了式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.59±0.2
°、5.90±0.2
°，
。
本發明進一步提供了式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.59±0.2
°、5.90±0.2
°、11.27±0.2
°、16.50±0.2
°。
本發明進一步提供了式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.59±0.2
°、5.90±0.2
°、8.42±0.2
°、8.90±0.2
°、9.97±0.2
°、11.27±0.2
°、11.80±0.2
°、13.08±0.2
°、14.08±0.2
°、14.90±0.2
°、15.30±0.2
°、16.25±0.2
°、16.50±0.2
°、16.94±0.2
°、17.31±0.2
°、17.85±0.2
°、18.70±0.2
°、19.24±0.2
°、19.85±0.2
°、21.47±0.2
°、21.92±0.2
°、22.31±0.2
°、22.98±0.2
°、24.51±0.2
°、25.23±0.2
°、25.69±0.2
°、26.33±0.2
°、27.02±0.2
°、28.55±0.2
°、30.49±0.2
°、31.47±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type A晶型，其XPRD譜圖如圖31所示。
在本發明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type A晶型的XPRD圖譜解析數據如表11所示。
在本發明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在71℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在197±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type A晶型，其DSC譜圖如圖32所示。
在本發明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type A晶型的熱重分析曲線在加熱至100℃過程中有4.0%的失重，在100℃-270℃過程有8.1%的失重，對應的可能是脫去富馬酸的過程。
在本發明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type A晶型，其TGA譜圖如圖33所示。
本發明還進一步提供了上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.51±0.2
°、11.18±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.51±0.2
°、11.18±0.2
°、14.17±0.2
°、15.84±0.2
°、16.66±0.2
°、17.64±0.2
°、19.70±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.51±0.2
°、11.18±0.2
°、14.17±0.2
°、15.84±0.2
°、16.66±0.2
°、17.64±0.2
°、19.01±0.2
°、19.70±0.2
°、22.29±0.2
°、24.30±0.2
°、26.31±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type B晶型，其XPRD譜圖如圖34所示。
在本發明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type B晶型的XPRD圖譜解析數據如表12所示。
在本發明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type B晶型的差示掃描量熱曲線在53℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type B晶型的差示掃描量熱曲線在193±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type B晶型，其DSC譜圖如圖35所示。
在本發明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type B晶型的熱重分析曲線在加熱至120℃過程中有4.2%的失重，在120℃-270℃過程有11.7%的失重，對應的可能是脫去富馬酸的過程。
在本發明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type B晶型，其TGA譜圖如圖36所示。
本發明進一步提供了式(XI)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.51±0.2
°、8.42±0.2
°、11.10±0.2
°、14.38±0.2
°，
。
本發明還進一步提供了上述式(XI)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.51±0.2
°、8.42±0.2
°、10.31±0.2
°、11.10±0.2
°、13.37±0.2
°、14.38±0.2
°、16.80±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XI)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.51±0.2
°、8.42±0.2
°、10.31±0.2
°、11.10±0.2
°、13.37±0.2
°、14.38±0.2
°、16.33±0.2
°、16.80±0.2
°、17.44±0.2
°、19.33±0.2
°、22.17±0.2
°、24.47±0.2
°、26.87±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XI)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type A晶型，其XPRD譜圖如圖37所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XI)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type A晶型的XPRD圖譜解析數據如表13所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XI)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在56℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XI)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在194±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(XI)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type A晶型，其DSC譜圖如圖38所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XI)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type A晶型的熱重分析曲線在加熱至120℃過程中有3.4%的失重，在120℃-260℃過程有12.1%的失重，對應的可能是脫去
L-酒石酸的過程。
在本發明的一些方案中，上述式(XI)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type A晶型，其TGA譜圖如圖39所示。
本發明還進一步提供了式(XII)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.26±0.2
°、15.41±0.2
°、16.01±0.2
°、16.68±0.2
°、18.14±0.2
°，
。
本發明還進一步提供了上述式(XII)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.09±0.2
°、4.55±0.2
°、5.26±0.2
°、12.30±0.2
°、15.41±0.2
°、16.01±0.2
°、16.68±0.2
°、18.14±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XII)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.09±0.2
°、4.55±0.2
°、5.26±0.2
°、6.62±0.2
°、9.08±0.2
°、12.30±0.2
°、13.35±0.2
°、14.36±0.2
°、15.41±0.2
°、16.01±0.2
°、16.68±0.2
°、18.14±0.2
°、22.79±0.2
°、24.05±0.2
°、25.37±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XII)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type B晶型，其XPRD譜圖如圖40所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XII)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type B晶型的XPRD圖譜解析數據如表14所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XII)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type B晶型的差示掃描量熱曲線在63℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XII)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type B晶型的差示掃描量熱曲線在116±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(XII)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type B晶型，其DSC譜圖如圖41所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XII)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type B晶型的熱重分析曲線在加熱至100℃過程中有2.8%的失重，在100℃-170℃過程有16.1%的失重，在170℃-260℃過程有18.3%的失重，對應的可能是脫去
L-酒石酸的過程。
在本發明的一些方案中，上述式(XII)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type B晶型，其TGA譜圖如圖42所示。
本發明進一步提供了式(XIII)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.72±0.2
°、11.56±0.2
°、14.40±0.2
°、17.40±0.2
°，
。
本發明還進一步提供了上述式(XIII)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.72±0.2
°、8.61±0.2
°、11.56±0.2
°、13.03±0.2
°、14.40±0.2
°、15.63±0.2
°、16.83±0.2
°、17.40±0.2
°、19.18±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XIII)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.72±0.2
°、8.61±0.2
°、10.35±0.2
°、11.56±0.2
°、12.20±0.2
°、13.03±0.2
°、13.29±0.2
°、14.40±0.2
°、15.08±0.2
°、15.63±0.2
°、16.34±0.2
°、16.83±0.2
°、17.40±0.2
°、18.31±0.2
°、19.18±0.2
°、20.29±0.2
°、21.13±0.2
°、22.09±0.2
°、22.88±0.2
°、23.94±0.2
°、24.56±0.2
°、25.78±0.2
°、26.99±0.2
°、27.67±0.2
°、28.70±0.2
°、29.41±0.2
°、30.35±0.2
°、32.31±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XIII)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type A晶型，其XPRD譜圖如圖43所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XIII)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type A晶型的XPRD圖譜解析數據如表15所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XIII)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在46℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XIII)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在192±3℃和208±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(XIII)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type A晶型，其DSC譜圖如圖44所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XIII)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type A晶型的熱重分析曲線在加熱至100℃過程中有2.8%的失重，在100℃-260℃過程有11.0%的失重，對應的可能是脫去
L-蘋果酸的過程。
在本發明的一些方案中，上述式(XIII)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type A晶型，其TGA譜圖如圖45所示。
本發明還進一步提供了式(XIV)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.06±0.2
°、5.47±0.2
°，
。
本發明還進一步提供了上述式(XIV)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.06±0.2
°、5.47±0.2
°、10.26±0.2
°、11.44±0.2
°、12.74±0.2
°、13.29±0.2
°、14.36±0.2
°、15.53±0.2
°、16.33±0.2
°、16.81±0.2
°、17.33±0.2
°、18.17±0.2
°、18.99±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XIV)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.06±0.2
°、5.47±0.2
°、7.48±0.2
°、8.59±0.2
°、10.26±0.2
°、11.44±0.2
°、12.74±0.2
°、13.29±0.2
°、14.36±0.2
°、15.53±0.2
°、16.33±0.2
°、16.81±0.2
°、17.33±0.2
°、18.17±0.2
°、18.99±0.2
°、21.07±0.2
°、22.08±0.2
°、22.68±0.2
°、24.32±0.2
°、26.04±0.2
°、26.90±0.2
°、29.51±0.2
°、30.35±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XIV)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type B晶型，其XPRD譜圖如圖46所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XIV)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type B晶型的XPRD圖譜解析數據如表16所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XIV)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type B晶型的差示掃描量熱曲線在60℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XIV)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type B晶型的差示掃描量熱曲線在183±3℃和201±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(XIV)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type B晶型，其DSC譜圖如圖47所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XIV)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type B晶型的熱重分析曲線在加熱至100℃過程中有2.8%的失重，在100℃-270℃過程有17.4%的失重，對應的可能是脫去
L-蘋果酸的過程。
在本發明的一些方案中，上述式(XIV)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type B晶型，其TGA譜圖如圖48所示。
本發明進一步提供了式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：16.35±0.2
°，
。
本發明還進一步提供了上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：13.48±0.2
°、16.35±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：13.48±0.2
°、16.35±0.2
°、20.63±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：13.48±0.2
°、16.35±0.2
°、20.63±0.2
°、22.75±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：13.48±0.2
°、16.35±0.2
°、20.63±0.2
°、22.75±0.2
°、26.08±0.2
°、33.04±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型，其XPRD譜圖如圖49所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型的XPRD圖譜解析數據如表17所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在54℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在240℃之後可能有吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型，其DSC譜圖如圖50所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型的熱重分析曲線在加熱至100℃過程中有2.9%的失重。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型，其TGA譜圖如圖51所示。
本發明還進一步提供了上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.40±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.40±0.2
°、12.85±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.40±0.2
°、12.85±0.2
°、16.26±0.2
°、19.09±0.2
°、26.09±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type B晶型，其XPRD譜圖如圖52所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type B晶型的XPRD圖譜解析數據如表18所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type B晶型的差示掃描量熱曲線在71℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type B晶型的差示掃描量熱曲線在280℃之後可能發生分解。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type B晶型，其DSC譜圖如圖53所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type B晶型的熱重分析曲線在加熱至100℃過程中有3.6%的失重。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type B晶型，其TGA譜圖如圖54所示。
本發明還進一步提供了上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type C晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：16.64±0.2
°、23.66±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type C晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：14.68±0.2
°、16.64±0.2
°、23.66±0.2
°、27.98±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type C晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.52±0.2
°、12.64±0.2
°、14.68±0.2
°、16.33±0.2
°、16.64±0.2
°、17.19±0.2
°、18.08±0.2
°、18.41±0.2
°、19.79±0.2
°、22.30±0.2
°、23.66±0.2
°、24.59±0.2
°、26.81±0.2
°、27.98±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type C晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.52±0.2
°、8.31±0.2
°、9.53±0.2
°、10.46±0.2
°、11.07±0.2
°、11.65±0.2
°、12.23±0.2
°、12.64±0.2
°、13.24±0.2
°、14.04±0.2
°、14.68±0.2
°、15.38±0.2
°、16.33±0.2
°、16.64±0.2
°、17.19±0.2
°、18.08±0.2
°、18.41±0.2
°、19.00±0.2
°、19.79±0.2
°、20.40±0.2
°、21.39±0.2
°、22.30±0.2
°、22.82±0.2
°、23.66±0.2
°、24.59±0.2
°、26.81±0.2
°、27.98±0.2
°、30.75±0.2
°、32.11±0.2
°、33.16±0.2
°、34.08±0.2
°、35.26±0.2
°、36.62±0.2
°、39.19±0.2
°、42.30±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type C晶型，其XPRD譜圖如圖55所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type C晶型的XPRD圖譜解析數據如表19所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type C晶型的差示掃描量熱曲線在61℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type C晶型的差示掃描量熱曲線在234±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type C晶型，其DSC譜圖如圖56所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type C晶型的熱重分析曲線在加熱至240℃過程中有7.9%的失重。
在本發明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type C晶型，其TGA譜圖如圖57所示。
本發明進一步提供了式(XVI)所示化合物(馬來酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.65±0.2
°，
。
本發明還進一步提供了上述式(XVI)所示化合物(馬來酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.65±0.2
°、10.33±0.2
°、14.38±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVI)所示化合物(馬來酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.65±0.2
°、8.53±0.2
°、10.33±0.2
°、13.07±0.2
°、13.41±0.2
°、14.38±0.2
°、14.75±0.2
°、16.75±0.2
°。
本發明還進一步提供了式(XVI)所示化合物(馬來酸鹽)Type A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.65±0.2
°、8.53±0.2
°、8.92±0.2
°、10.33±0.2
°、10.84±0.2
°、11.39±0.2
°、11.59±0.2
°、12.20±0.2
°、13.07±0.2
°、13.41±0.2
°、14.38±0.2
°、14.75±0.2
°、15.13±0.2
°、15.74±0.2
°、16.30±0.2
°、16.75±0.2
°、17.14±0.2
°、17.40±0.2
°、18.18±0.2
°、19.08±0.2
°、20.10±0.2
°、20.41±0.2
°、20.70±0.2
°、21.59±0.2
°、22.42±0.2
°、23.76±0.2
°、24.11±0.2
°、24.77±0.2
°、26.00±0.2
°、26.41±0.2
°、27.02±0.2
°、27.72±0.2
°、29.48±0.2
°、30.32±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XVI)所示化合物(馬來酸鹽)Type A晶型，其XPRD譜圖如圖58所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVI)所示化合物(馬來酸鹽)Type A晶型的XPRD圖譜解析數據如表20所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVI)所示化合物(馬來酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在38℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVI)所示化合物(馬來酸鹽)Type A晶型的差示掃描量熱曲線在203±3℃具有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(XVI)所示化合物(馬來酸鹽)Type A晶型，其DSC譜圖如圖59所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVI)所示化合物(馬來酸鹽)Type A晶型的熱重分析曲線在加熱至100℃過程中有1.5%的失重，在100℃-260℃過程有10.2%的失重，對應的可能是脫去馬來酸的過程。
在本發明的一些方案中，上述式(XVI)所示化合物(馬來酸鹽)Type A晶型，其TGA譜圖如圖60所示。
本發明進一步提供了式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.53±0.2
°，
。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.53±0.2
°、13.59±0.2
°、24.42±0.2
°、26.50±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.53±0.2
°、8.64±0.2
°、11.09±0.2
°、12.80±0.2
°、13.59±0.2
°、15.01±0.2
°、16.10±0.2
°、16.66±0.2
°、16.97±0.2
°、17.40±0.2
°、17.77±0.2
°、19.31±0.2
°、20.28±0.2
°、21.91±0.2
°、22.55±0.2
°、23.62±0.2
°、23.89±0.2
°、24.42±0.2
°、26.50±0.2
°、27.68±0.2
°、29.59±0.2
°、32.89±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form A晶型，其XPRD譜圖如圖61所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form A晶型的XPRD圖譜解析數據如表21所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form A晶型的差示掃描量熱曲線在50℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form A晶型的差示掃描量熱曲線在184℃左右有分解的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form A晶型，其DSC譜圖如圖62所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form A晶型的熱重分析曲線在加熱至150℃過程中有3.5%的失重，在170℃以上可能發生分解。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form A晶型，其TGA譜圖如圖63所示。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.20±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.20±0.2
°、10.29±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.20±0.2
°、10.29±0.2
°、15.44±0.2
°、16.24±0.2
°、17.62±0.2
°、20.65±0.2
°、22.30±0.2
°、25.86±0.2
°、31.14±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form B晶型，其XPRD譜圖如圖64所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form B晶型的XPRD圖譜解析數據如表22所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form B晶型的差示掃描量熱曲線在134℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form B晶型的差示掃描量熱曲線在178℃左右有分解的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form B晶型，其DSC譜圖如圖65所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form B晶型的熱重分析曲線在加熱至150℃過程中有6.1%的失重，分解溫度前持續失重。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form B晶型，其TGA譜圖如圖66所示。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form C晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.57±0.2
°、25.14±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form C晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.57±0.2
°、13.26±0.2
°、16.59±0.2
°、19.36±0.2
°、20.26±0.2
°、25.14±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form C晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.57±0.2
°、8.71±0.2
°、10.09±0.2
°、11.16±0.2
°、11.94±0.2
°、13.26±0.2
°、13.61±0.2
°、14.20±0.2
°、15.34±0.2
°、16.02±0.2
°、16.59±0.2
°、17.34±0.2
°、17.64±0.2
°、18.24±0.2
°、19.09±0.2
°、19.36±0.2
°、20.26±0.2
°、21.68±0.2
°、22.30±0.2
°、23.17±0.2
°、23.82±0.2
°、25.14±0.2
°、26.36±0.2
°、28.38±0.2
°、29.80±0.2
°、31.77±0.2
°、33.09±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form C晶型，其XPRD譜圖如圖67所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form C晶型的XPRD圖譜解析數據如表23所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form C晶型的差示掃描量熱曲線在48℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form C晶型的差示掃描量熱曲線在177℃左右有分解的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form C晶型，其DSC譜圖如圖68所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form C晶型的熱重分析曲線在加熱至150℃過程中有7.2%的失重，在170℃以上可能發生分解。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form C晶型，其TGA譜圖如圖69所示。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form D晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.49±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form D晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.49±0.2
°、16.39±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form D晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.49±0.2
°、8.89±0.2
°、10.91±0.2
°、13.24±0.2
°、15.15±0.2
°、16.39±0.2
°、17.71±0.2
°、18.92±0.2
°、19.75±0.2
°、21.09±0.2
°、21.85±0.2
°、23.43±0.2
°、25.02±0.2
°、27.41±0.2
°、29.80±0.2
°、32.97±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form D晶型，其XPRD譜圖如圖70所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form D晶型的XPRD圖譜解析數據如表24所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form D晶型的差示掃描量熱曲線在105℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form D晶型的差示掃描量熱曲線在180℃左右有分解的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form D晶型，其DSC譜圖如圖71所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form D晶型的熱重分析曲線在加熱至150℃過程中有8.4%的失重，在175℃以上可能發生分解。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form D晶型，其TGA譜圖如圖72所示。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form E晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.74±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form E晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.74±0.2
°、11.42±0.2
°、14.25±0.2
°、19.99±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form E晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.55±0.2
°、5.74±0.2
°、8.58±0.2
°、11.42±0.2
°、14.25±0.2
°、16.80±0.2
°、17.11±0.2
°、18.12±0.2
°、19.99±0.2
°、22.84±0.2
°、25.76±0.2
°、31.57±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form E晶型，其XPRD譜圖如圖73所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form E晶型的XPRD圖譜解析數據如表25所示。
XRPD結果顯示Form E為結晶性差的固體，在室溫真空乾燥後有轉晶為Form A的趨勢。綜上所述，Form E為一個亞穩晶型。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type F晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.85±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type F晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.24±0.2
°、4.85±0.2
°、5.45±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type F晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.24±0.2
°、4.85±0.2
°、5.45±0.2
°、5.88±0.2
°、9.69±0.2
°、10.91±0.2
°、11.82±0.2
°、12.66±0.2
°、15.09±0.2
°、16.88±0.2
°、17.83±0.2
°、19.42±0.2
°、24.24±0.2
°、25.49±0.2
°、26.81±0.2
°、29.12±0.2
°、29.78±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type F晶型，其XPRD譜圖如圖74所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type F晶型的XPRD圖譜解析數據如表26所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type F晶型的差示掃描量熱曲線在64℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type F晶型的差示掃描量熱曲線在187℃左右有分解的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type F晶型，其DSC譜圖如圖75所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type F晶型的熱重分析曲線在加熱至150℃過程中有4.7%的失重，在180℃後可能發生分解。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type F晶型，其TGA譜圖如圖76所示。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form G晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.69±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form G晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.69±0.2
°、16.49±0.2
°、18.88±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form G晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.69±0.2
°、9.39±0.2
°、9.72±0.2
°、13.81±0.2
°、14.14±0.2
°、16.16±0.2
°、16.49±0.2
°、17.17±0.2
°、17.40±0.2
°、17.75±0.2
°、18.88±0.2
°、19.66±0.2
°、19.89±0.2
°、20.57±0.2
°、21.74±0.2
°、22.26±0.2
°、23.08±0.2
°、23.93±0.2
°、25.00±0.2
°、26.79±0.2
°、28.46±0.2
°、29.22±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form G晶型，其XPRD譜圖如圖77所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form G晶型的XPRD圖譜解析數據如表27所示。
XRPD結果顯示Form G為結晶性差的固體，Form G樣品中因含有不容易乾燥除去的二甲基亞碸的溶劑殘留，在進一步40℃真空乾燥後轉晶為Form H。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form H晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.02±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form H晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.02±0.2
°、9.90±0.2
°、19.85±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form H晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.02±0.2
°、9.90±0.2
°、14.93±0.2
°、17.25±0.2
°、19.85±0.2
°、24.05±0.2
°、25.06±0.2
°、27.04±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form H晶型，其XPRD譜圖如圖78所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form H晶型的XPRD圖譜解析數據如表28所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form H晶型的差示掃描量熱曲線在132℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form H晶型的差示掃描量熱曲線在184℃左右有分解的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form H晶型，其DSC譜圖如圖79所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form H晶型的熱重分析曲線在加熱至150℃過程中有10.4%的失重，在分解溫度前持續失重。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form H晶型，其TGA譜圖如圖80所示。
在線變溫XRPD測試結果顯示，Form H加熱至150℃有轉晶為Form A的趨勢。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form I晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.95±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form I晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.95±0.2
°、11.88±0.2
°、17.85±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form I晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.07±0.2
°、5.95±0.2
°、9.22±0.2
°、11.88±0.2
°、15.05±0.2
°、16.70±0.2
°、17.85±0.2
°、19.42±0.2
°、23.89±0.2
°、25.70±0.2
°、26.89±0.2
°、29.94±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form I晶型，其XPRD譜圖如圖81所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form I晶型的XPRD圖譜解析數據如表29所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form I晶型的差示掃描量熱曲線在190℃左右有分解的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form I晶型，其DSC譜圖如圖82所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form I晶型的熱重分析曲線在加熱至150℃過程中有2.3%的失重，在170℃後可能發生分解。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form I晶型，其TGA譜圖如圖83所示。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form J晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.59±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form J晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.59±0.2
°、18.12±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form J晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.59±0.2
°、9.08±0.2
°、13.59±0.2
°、18.12±0.2
°、23.91±0.2
°、25.00±0.2
°、27.33±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form J晶型，其XPRD譜圖如圖84所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form J晶型的XPRD圖譜解析數據如表30所示。
XRPD結果顯示Form J為結晶性差的固體。Form J在乾燥後轉晶為Form A和Form B的混晶。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form K晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.75±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form K晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.75±0.2
°、19.27±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form K晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.75±0.2
°、5.31±0.2
°、9.57±0.2
°、14.41±0.2
°、16.95±0.2
°、19.27±0.2
°、24.20±0.2
°、29.08±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form K晶型，其XPRD譜圖如圖85所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form K晶型的XPRD圖譜解析數據如表31所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form K晶型的差示掃描量熱曲線在122℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form K晶型的差示掃描量熱曲線在178℃左右有分解的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form K晶型，其DSC譜圖如圖86所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form K晶型的熱重分析曲線在加熱至150℃過程中有10.6%的失重，在分解溫度前持續失重。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form K晶型，其TGA譜圖如圖87所示。
熱轉晶結果顯示，Form K加熱至150℃冷卻至室溫後轉變為Form I。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type L晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.10±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type L晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：3.21±0.2
°、5.10±0.2
°、17.07±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type L晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：3.21±0.2
°、5.10±0.2
°、8.50±0.2
°、9.03±0.2
°、10.25±0.2
°、10.91±0.2
°、12.45±0.2
°、13.53±0.2
°、14.88±0.2
°、15.52±0.2
°、17.07±0.2
°、17.97±0.2
°、18.55±0.2
°、20.76±0.2
°、21.78±0.2
°、23.31±0.2
°、26.56±0.2
°、29.65±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type L晶型，其XPRD譜圖如圖88所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type L晶型的XPRD圖譜解析數據如表32所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type L晶型的差示掃描量熱曲線在120℃左右有較寬對應TGA失重的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type L晶型的差示掃描量熱曲線在169℃左右有分解的吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type L晶型，其DSC譜圖如圖89所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type L晶型的熱重分析曲線在加熱至150℃過程中有7.1%的失重，在分解溫度前持續失重。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type L晶型，其TGA譜圖如圖90所示。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form M晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：13.38±0.2
°、17.50±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form M晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰10.97±0.2
°、13.38±0.2
°、17.50±0.2
°、18.59±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form M晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：8.62±0.2
°、10.97±0.2
°、13.38±0.2
°、13.79±0.2
°、17.23±0.2
°、17.50±0.2
°、17.91±0.2
°、18.59±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form M晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.96±0.2
°、8.62±0.2
°、9.30±0.2
°、10.35±0.2
°、10.97±0.2
°、12.10±0.2
°、13.38±0.2
°、13.79±0.2
°、14.88±0.2
°、15.75±0.2
°、16.24±0.2
°、16.59±0.2
°、17.23±0.2
°、17.50±0.2
°、17.91±0.2
°、18.59±0.2
°、18.94±0.2
°、20.24±0.2
°、20.67±0.2
°、22.01±0.2
°、22.40±0.2
°、24.20±0.2
°、24.87±0.2
°、25.97±0.2
°、26.69±0.2
°、27.68±0.2
°、30.27±0.2
°、32.06±0.2
°、34.27±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form M晶型，其XPRD譜圖如圖91所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form M晶型的XPRD圖譜解析數據如表33所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form M晶型的差示掃描量熱曲線在131℃-176℃左右有吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form M晶型，其DSC譜圖如圖92所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form M晶型的熱重分析曲線在加熱至150℃過程中有5.6%的失重，在170℃後可能發生分解。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form M晶型，其TGA譜圖如圖93所示。
熱轉晶結果顯示，Form M加熱至150℃冷卻至室溫後轉變為Form I。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form N晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.04±0.2
°、10.00±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form N晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰5.04±0.2
°、10.00±0.2
°、14.91±0.2
°、17.40±0.2
°、19.95±0.2
°。
本發明還進一步提供了上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form N晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.04±0.2
°、10.00±0.2
°、13.22±0.2
°、14.91±0.2
°、16.90±0.2
°、17.40±0.2
°、19.95±0.2
°、23.85±0.2
°、25.00±0.2
°、26.94±0.2
°、30.04±0.2
°。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form N晶型，其XPRD譜圖如圖94所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form N晶型的XPRD圖譜解析數據如表34所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form N晶型的差示掃描量熱曲線在116℃-182℃左右有吸熱信號。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form N晶型，其DSC譜圖如圖95所示。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form N晶型的熱重分析曲線在加熱至150℃過程中有8.3%的失重，在170℃後可能發生分解。
在本發明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form N晶型，其TGA譜圖如圖96所示。
XRPD結果顯示Form N為結晶性差的固體，Form N和Form H的XRPD較為相似，為異質同晶。
本發明進一步提供了上述式(
I)所示化合物與鹼性化合物製備成鹽的方法，具體包括如下步驟：
1) 稱取適量化合物和鹼性化合物加入至一定量溶劑中；
2) 在一定溫度下避光混懸；
3) 將懸浮液離心分離出固體或者在一定溫度下(任選室溫-回流溫度範圍)避光敞口靜置，直至溶劑完全揮發得到固體；
4) 將固體在一定溫度下真空乾燥得到鹽型；
其中，
所述步驟1)中鹼性化合物用量優選1當量；
所述步驟1)中溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、二甲基亞碸、二氯甲烷、四氫呋喃、水、異丙醇、三氟乙醇，或者選自這些溶劑中的2種或者多種的混合溶劑；優選甲醇，四氫呋喃和丙酮、四氫呋喃和甲基叔丁基醚、異丙醇和四氫呋喃、異丙醇和丙酮、異丙醇和甲基叔丁基醚、異丙醇和二氯甲烷、三氟乙醇和四氫呋喃、三氟乙醇和丙酮、三氟乙醇和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和異丙醇以及三氟乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑；更優選甲醇，四氫呋喃和丙酮、四氫呋喃和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和丙酮、三氟乙醇和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和異丙醇以及三氟乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑；最優選四氫呋喃和丙酮、四氫呋喃和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和乙酸乙酯、三氟乙醇和甲基叔丁基醚。
所述步驟2)中溫度優選室溫；
所述步驟2)中混懸時間優選3天；
所述步驟3)中溫度優選室溫；
所述步驟4)中溫度優選室溫。
本發明進一步提供了上述式(
I)所示化合物與酸性化合物製備成鹽的方法，具體包括如下步驟：
1) 稱取適量化合物和酸性化合物加入至一定量溶劑中；
2) 在一定溫度下避光混懸；
3) 將懸浮液離心分離出固體或者在一定溫度下(任選室溫-回流溫度範圍)避光敞口靜置，直至溶劑完全揮發得到固體；
4) 將固體在一定溫度下真空乾燥得到鹽型；
其中，
所述步驟1)中酸性化合物用量選自1~2當量；優選2當量；
所述步驟1)中溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、正庚烷、環己烷、二氧六環、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、乙腈、甲苯、
N,
N'-二甲基甲醯胺、氯仿、二甲基亞碸、二氯甲烷、四氫呋喃、水、異丙醇、三氟乙醇，或者選自這些溶劑中的2種或者多種的混合溶劑；優選甲醇，四氫呋喃和丙酮、四氫呋喃和甲基叔丁基醚、異丙醇和四氫呋喃、異丙醇和丙酮、異丙醇和甲基叔丁基醚、異丙醇和二氯甲烷、三氟乙醇和四氫呋喃、三氟乙醇和丙酮、三氟乙醇和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和異丙醇以及三氟乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑；更優選甲醇，四氫呋喃和丙酮、四氫呋喃和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和丙酮、三氟乙醇和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和異丙醇以及三氟乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑，最優選四氫呋喃和丙酮、四氫呋喃和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和乙酸乙酯、三氟乙醇和甲基叔丁基醚。
所述步驟2)中溫度優選室溫；
所述步驟2)中混懸時間優選3天；
所述步驟3)中溫度優選室溫；
所述步驟4)中溫度優選室溫。
將上述式(
I)所示化合物與不同的酸或鹼成鹽後，本發明還提供了通過溶劑揮發法、懸浮法、溶析結晶法、降溫法、氣相擴散法、熱轉晶法製備相應鹽型的不同晶型，進一步描述如下：
溶劑揮發法：稱取適量樣品，溶於所選的單一溶劑或二元溶劑中，將所得澄清溶液在室溫敞口靜置，直至溶劑完全揮發得到固體；
懸浮法：1) 室溫懸浮，即稱取適量樣品，在所選單一溶劑或二元溶劑中加入一定量樣品，直至形成懸浮液，在室溫懸浮攪拌一定時間後，將懸浮液離心分離，並將固體室溫真空乾燥。2) 50℃懸浮，即稱取適量樣品，在所選溶劑中加入一定量樣品，直至形成懸浮液，在50℃懸浮攪拌24 h後，將懸浮液離心分離，並將固體室溫真空乾燥；
溶析結晶法：1) 二元溶劑正滴法，即稱取一定量樣品，室溫下滴加適量良溶劑使樣品完全溶解；分別取一定量溶液，將溶液滴加至10倍或20倍體積的不良溶劑中。攪拌1 h後將有固體析出的體系離心分離後，並將固體室溫真空乾燥；澄清溶液則繼續攪拌24 h，仍無固體析出的體系放置於-15℃冰箱，將有固體析出的體系離心分離後，並將固體室溫真空乾燥。若仍無固體析出將溶液在室溫敞口靜置，直至溶劑完全揮發得到固體。2) 二元溶劑反滴法，即稱取一定量樣品，室溫下滴加適量良溶劑使樣品完全溶解；分別取一定量溶液，滴加不良溶劑至有固體析出。室溫攪拌1 h後將有固體析出的體系離心分離後，並將固體室溫真空乾燥；澄清溶液則繼續攪拌24 h，仍無固體析出的體系放置於-15℃冰箱，將有固體析出的體系離心分離後，並將固體室溫真空乾燥。若仍無固體析出將溶液在室溫敞口靜置，直至溶劑完全揮發得到固體；
降溫法：1) 單一溶劑降溫法，即稱取適量樣品，在50℃滴加已預熱的所選溶劑，直至固體剛好完全溶解。將溶液迅速轉移至室溫冷卻。室溫靜置2 h以上，如無足量固體析出，則將溶液置於4℃進一步冷卻，如仍無足量固體析出，將溶液置於-15℃進一步冷卻。對於足量固體析出的體系離心分離後，並將固體室溫真空乾燥。2) 二元溶劑降溫法，即稱取適量左右樣品，在50℃與一定量的不良溶劑混合，形成懸濁液。逐漸滴加已經預熱的良溶劑，直至固體剛好完全溶解，將溶液轉移至室溫冷卻。室溫靜置2 h以上，如無足量固體析出，則將溶液置於4℃進一步冷卻。如仍無足量固體析出，將溶液置於-15℃進一步冷卻。對於足量固體析出的體系離心分離後，並將固體室溫真空乾燥；
氣相擴散法：稱取一定量樣品，室溫下滴加適量良溶劑使樣品完全溶解；分別取一定量溶液，將澄清溶液置於不良溶劑氣氛中室溫靜置，直至有固體析出。用注射器將有固體析出的體系中的溶液移除，對濕樣進行XRPD測試；
熱轉晶法：採用Instec HCS424GXY熱台(Instec Inc.，US)進行，將6-8 mg樣品置於玻璃片放在熱臺上，以10℃/min的速率加熱至目標溫度，並恆溫1 min，然後自然降溫冷卻至室溫得固體；
所述前述方法的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、正庚烷、環己烷、1, 4-二氧六環、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、水、乙腈、甲苯、
N,
N'-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、三氟乙醇，或者為所述這些溶劑的二種或者多種溶劑的混合溶劑。優選包括但不限於甲醇，乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚、四氫呋喃和丙酮、四氫呋喃和甲基叔丁基醚、異丙醇和四氫呋喃、異丙醇和丙酮、異丙醇和甲基叔丁基醚、異丙醇和二氯甲烷、三氟乙醇和四氫呋喃、三氟乙醇和丙酮、三氟乙醇和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和異丙醇以及三氟乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑；更優選乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯甲基叔丁基醚、四氫呋喃和丙酮、四氫呋喃和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和丙酮、三氟乙醇和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和異丙醇以及三氟乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑，最優選異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯甲基叔丁基醚、四氫呋喃和丙酮、四氫呋喃和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和乙酸乙酯、三氟乙醇和甲基叔丁基醚。
本發明還提供上述化合物或晶型或根據上述方法製備得到的晶型在製備小分子免疫調節劑相關藥物中的應用。
技術效果本發明的化合物晶型在高溫、高濕、光照和加速條件下具有優異的穩定性，這表明本發明的化合物具有優異的成藥特徵；
本發明的化合物具有優異的可口服吸收的藥代動力學特徵，其具有理想的體內暴露量和持續暴露時間，同時對腫瘤組織具有靶向性，可以在腫瘤組織富集並形成更高的腫瘤組織暴露濃度，有助於治療中更好的發揮抗腫瘤活性，從而達到更優療效。
定義和說明除非另有說明，本發明所有的下列術語和短語旨在含有下列含義。一個特定的短語或者術語沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或者不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。
本發明的中間體化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的方案包括但不限於本發明的實施例。
本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑需適合於本發明的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本發明的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應過程進行修改或選擇。
本發明所述的“藥學可接受的鹽”是指本發明化合物與藥學上可接受的酸進行反應制得的酸加成鹽，或者其中具有酸性基團的化合物和鹼性化合物反應生成的鹽。上述藥學上可接受的鹽容易分離，可採用常規分離方法提純，如溶劑萃取、稀釋、重結晶、柱色譜和製備薄層色譜等。
本發明的所述藥物組合物含有上述的所有化合物，或其異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物作為活性成分。
本發明所述的化合物任選地可與其它一種或多種活性成分聯合使用，其各自用量和比例可由本領域技術人員根據具體病症和患者具體情況以及臨床需要等而進行調整。
本發明所述的所有化合物，或其異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物都能夠被本領域的技術人員(經驗或參考文獻)製備得到。
當本發明所述化合物的結構式與中文名稱不符時，以化學結構式為準。
當XPRD譜圖中的峰形不是很尖銳的衍射峰時，因不同軟件計算得到的峰值可能會有差異，均在本發明範圍內。
本發明中，所述溫度均允許有一定的誤差，若無特殊說明，優選±5℃，更優選±3℃，還要優選±2℃，最優選±1℃。例如，“式(XVII)所示化合物的Form A晶型的差示掃描量熱曲線在184℃左右有分解的吸熱信號”，表示優選“式(XVII)所示化合物的Form A晶型的差示掃描量熱曲線在184±5℃有分解的吸熱信號”，更優選“式(XVII)所示化合物的Form A晶型的差示掃描量熱曲線在184±3℃有分解的吸熱信號”，還要優選“式(XVII)所示化合物的Form A晶型的差示掃描量熱曲線在184±2℃有分解的吸熱信號”，最優選“式(XVII)所示化合物的Form A晶型的差示掃描量熱曲線在184±1℃有分解的吸熱信號”。
下面結合實例進一步闡明本發明的內容，但本發明的保護範圍並不僅僅局限於這些實例。本發明所述的百分比除特別註明外，均為重量百分比。說明書中所描述的數值範圍，如計量單位、反應條件、化合物物理狀態或百分比，均是為了提供明白無誤的書面參考。本領域技術人員在實踐本專利時，使用在此範圍之外或有別於單個數值的溫度、濃度、數量、碳原子數等，仍然可以得到預期的結果。
本發明涉及的所有化合物和所有中間體均可通過常見的分離方法進行純化，如萃取、重結晶及矽膠柱層析、製備TLC分離等。所用200-300目的矽膠和薄層層析矽膠板均由青島海洋化工廠生產。所用溶劑和化學試劑為一般試劑的分析純或化學純市售商品，使用時未經進一步純化。
本發明 X 射線粉末衍射 (XRPD) 分析方法：實驗所得固體樣品用X射線粉末衍射儀PANalytical Empyrean(PANalytical，NL)進行分析。2θ掃描角度從3º到45º，掃描步長為0.013º，測試總時間為4分鐘。測試樣品時光管電壓和電流分別為45 kV和40 mA，樣品盤為零背景樣品盤。
本發明差式掃描量熱 分析 (DSC) 方法：差示掃描量熱分析儀的型號為TA Discovery 250(TA，US)。1-2 mg樣品經精確稱重後置於紮孔的DSC Tzero樣品盤中，以10℃/min的速率加熱至最終溫度，爐內氮氣吹掃速度為50 mL/min。
本發明 熱重分析 (TGA) 方法：熱重分析儀的型號為TA Discovery 550(TA，US)。將2-5 mg樣品置於已平衡的開口鋁製樣品盤中，在TGA加熱爐內自動稱量。樣品以10℃/min的速率加熱至最終溫度，樣品處氮氣吹掃速度為60 mL/min，天平處氮氣吹掃速度為40 mL/min。
本發明動態水蒸汽吸脫附分析 (DVS) 方法：動態水蒸汽吸脫附分析採用DVS Intrinsic(SMS，UK)進行測定。測試採用梯度模式，濕度變化為50%-95%-0%-50%，在0%至90%範圍內每個梯度的濕度變化量為10%，梯度終點採用dm/dt方式進行判斷，以dm/dt小於0.002%並維持10分鐘為梯度終點。測試完成後，對樣品進行XRPD分析確認固體形態是否發生變化。
吸濕性分類評價如下：
本發明核磁 (
1H-NMR)
分析方法： 1H-NMR在室溫下採用BRUKER AVANCE-400 MHz型核磁共振波譜儀在氘代二甲亞碸(DMSO-
d
6 )或氘代氯仿(CDCl
3)等中以四甲基矽烷(TMS)為內標物測定，信號峰表示為s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，dd(雙二重峰)。耦合常數(
J)的單位為赫茲(Hz)。
實施例 1. 式 (I) 化合物的製備 第一步將
1a(530.00 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq, 合成參考文獻CN202111092852.4)溶於1, 4-二氧六環(10 mL)中，加入三氟乙酸(5 mL)，在環境溫度下攪拌1 h。濃縮反應液，將殘餘物溶解在1, 4-二氧六環(10 mL)中，加入
1b(583.08 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq, 合成參考文獻CN202111092852.4)，1, 1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵二氯化鈀(83.05 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq)，無水碳酸鈉(359.34 mg, 3.39 mmol, 3.0 eq)和水(5 mL)，所得混合液用微波加熱到110℃並反應1 h，冷卻至環境溫度。濃縮反應液，粗品經矽膠柱柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v) = 40/1~20/1)分離後，得到固體
1c。(363.00 mg，收率47.3%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 679.6 [M+H]+。
第二步將中間體
1c(363.00 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入三乙胺(1 mL)和
1d(143.78 mg, 0.79 mmol, 1.5 eq，合成參考文獻CN202111092852.4)，所得混合液在環境溫度下攪拌1 h後，加入醋酸硼氫化鈉(674.16 mg, 3.18 mmol, 6.0 eq)並繼續攪拌16 h。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用二氯甲烷/甲醇(10/1, 100 mL)萃取3次。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。粗品經製備TLC(二氯甲烷/甲醇(v/v) = 8/1)分離後，得到固體
1e。(363.00 mg，收率47.3%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 845.9 [M+H]+。
第三步將中間體
1e(338.00 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入三氟乙酸(10 mL)，所得溶液在環境溫度下攪拌1 h。濃縮反應液，將殘餘物溶解在二氯甲烷(10 mL)中，再次濃縮，得到的三氟乙酸鹽固體直接用於下一階段。將上述的三氟乙酸鹽溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入三乙胺(1 mL)和市售的
1f(117.6 mg, 0.60 mmol, 1.5 eq)。所得混合液在環境溫度下攪拌1 h後，加入醋酸硼氫化鈉(508.80 mg, 2.40 mmol, 6.0 eq)，繼續攪拌16 h。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用二氯甲烷/甲醇(10/1, 100 mL)萃取3次。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。粗品經製備TLC(二氯甲烷/甲醇(v/v) = 6/1)分離後，得到
1g。(307.00 mg，收率82.9%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 926.0 [M+H]
+。
第四步將中間體
1g(307.00 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq)溶於四氫呋喃(10 mL)中，加入水(10 mL)和氫氧化鋰一水合物(277.20 mg, 6.60 mmol, 20.0 eq)，所得溶液在環境溫度下攪拌16 h。濃縮除去四氫呋喃，用1M鹽酸調pH至5-6。過濾收集固體，乾燥得到類白色固體
I。(84.00 mg，收率27.9%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 912.0 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.89 (s, 2H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 4H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 4H), 1.58-1.22 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
實施例 2. 式 (I) 化合物與不同鹼性化合物成鹽的製備分別稱取27.5 mg(0.03 mmol)左右的式
(I)化合物和1當量的鹼性化合物，加入四氫呋喃/丙酮(v/v，3:7)或四氫呋喃/甲基叔丁基醚(v/v，1:1)中，室溫條件下避光攪拌3天，將懸浮液離心分離，並將固體室溫真空乾燥。實驗結果如表35所示。
實施例 3. 式 (I) 化合物與不同酸性化合物成鹽的製備分別稱取27.5 mg(0.03 mmol)左右的式
(I)化合物和2當量的酸性化合物，加入甲醇、四氫呋喃/丙酮(v/v，3:7)或四氫呋喃/甲基叔丁基醚(v/v，1:1)中，室溫條件下避光攪拌3天，將懸浮液離心分離，並將固體室溫真空乾燥；若為澄清溶液，則將澄清溶液在室溫避光敞口靜置，直至溶劑揮發完全。實驗結果如表36所示。
實施例 4. 式 (I) 化合物的鹽酸鹽和馬來酸鹽的製備製備式
(XV)和式
(XVII)用於進一步開展本發明所述的鹽酸鹽和馬來酸鹽的其他晶型篩選，製備過程如表37所示。
實施例 5. 式 (XV) 的不同晶型的製備方法 5.1. 懸浮法稱取一定量式
(XV)樣品，分別通過室溫懸浮在所選溶劑中室溫避光懸浮7天，和50℃懸浮的方法在所選溶劑中於50℃懸浮24 h，製備式
(XV)的不同晶型，結果見表38所示。
5.2. 溶析結晶法二元溶劑反滴法，即分別選用乙二醇甲醚、
N,
N'-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸作為良溶劑，與多種不良溶劑組合，用反滴法進行二元溶劑的溶析結晶實驗；二元溶劑正滴法，即分別選用乙二醇甲醚、
N,
N'-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸作為良溶劑，與多種不良溶劑組合，用正滴法進行二元溶劑的溶析結晶實驗，結果如表39所示。
5.3. 降溫法1) 單溶劑降溫法，即採用不同溶劑進行單一溶劑降溫結晶實驗，結果如表40所示。
2) 多元溶劑降溫法，即分別採用乙二醇甲醚、二甲基亞碸、水、甲醇或三氟乙醇作為良溶劑與多種不良溶劑組合，在不同溫度下進行二元溶劑的降溫結晶實驗，結果如表41所示。
5.4. 氣相擴散法1) 溶液氣相擴散法，即將一定量式
(XV)樣品溶解在良溶劑中，將所得溶液置於易揮發的不良溶劑氣氛中，在室溫中避光靜置，進行溶液氣相擴散實驗，結果如表42所示。
2) 固體氣相擴散法，即將一定量樣品置於易揮發的溶劑氣氛中，在室溫避光靜置，進行固體氣相擴散實驗，結果如表43所示。
實施例 6. 式 (XVII) 的不同晶型的製備方法 6.1. 揮發法稱取一定量式
(XVII)樣品，分別溶於所選的單溶劑或二元溶劑中，將澄清溶液在室溫敞口靜置，直至溶劑完全揮發得到固體，結果如表44所示。
6.2. 懸浮法稱取一定量式
(XVII)樣品，分別通過室溫懸浮在所選溶劑中室溫避光懸浮7天，和50℃懸浮的方法在所選溶劑中於50℃懸浮24 h，製備式
(XVII)的不同晶型，結果見表45所示。
6.3. 溶析結晶法二元溶劑反滴法，即分別選用乙二醇甲醚、
N,
N'-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸作為良溶劑，與多種不良溶劑組合，用反滴法進行二元溶劑的溶析結晶實驗；二元溶劑正滴法，即分別選用乙二醇甲醚、
N,
N'-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸作為良溶劑，與多種不良溶劑組合，用正滴法進行二元溶劑的溶析結晶實驗，結果如表46所示。
6.4. 降溫法1) 單溶劑降溫法，即採用不同溶劑進行單一溶劑降溫結晶實驗，結果如表47所示。
2) 多元溶劑降溫法，即分別採用乙二醇甲醚、
N,
N'-二甲基甲醯胺、乙醇/二氧六環(v/v，1:1)或乙醇/乙腈(v/v，1:1)作為良溶劑與多種不良溶劑組合，在50℃下進行降溫結晶實驗，結果如表48所示。
6.5. 氣相擴散法將一定量式
(XVII)樣品溶解在良溶劑中，將所得溶液置於易揮發的不良溶劑氣氛中，在室溫中靜置，進行氣相擴散實驗，結果如表49所示。
6.6. 熱轉晶法以不同晶型為原料，用熱台加熱至目標溫度，並恆溫1 min，冷卻至室溫得固體進行XRPD測試，結果如表50所示。
實施例 7. 不同化合物的吸濕性研究本發明根據前述的動態水蒸汽吸脫附分析(DVS)方法，評價目標化合物的吸濕性，測試完成後，對樣品進行XRPD分析確認固體形態是否發生變化，結果見表51所示。
實驗結論：本發明的式
(XV)所示化合物的Type A和Type C晶型具有吸濕性或略有吸濕性，DVS測試前後的晶型保持一致；式
(XVII)所示化合物的Form A晶型略有吸濕性，DVS測試前後的晶型保持一致。
實施例 8. 不同化合物的固體穩定性研究 8.1.稱取30 mg左右的樣品，對式
(XV)的Type A晶型進行高溫(60℃)、高濕(25℃ /92.5% RH)、光照(25℃ /4500 Lux)、加速(40℃/75% RH)條件下的穩定性研究，分別於5天和10天取樣進行XRPD表徵，結果見表52所示。
8.2.稱取25 mg左右的樣品，對式
(XVII)的Form A晶型進行高溫(60℃)、高濕(25℃ /92.5% RH)、光照(25℃ /4500 Lux)、加速(40℃/75% RH)條件下的穩定性研究，分別於7天和15天取樣進行XRPD表徵，結果見表53所示。
實驗結論：本發明的式
(XV)所示化合物的Type A晶型和式
(XVII)所示化合物的Form A晶型在高溫、高濕、光照和加速條件下具有優異的穩定性特徵。
實施例 9. 藥代動力學試驗取12隻雄性比格犬，體重8-9 kg(購於南京柴門生物科技有限公司)，將受試化合物式
(I) 、式
(XV) 的 Type A 晶型和式
(XVII) 的 Form A 晶型配製於含20% PEG400的純化水中，單次口服給予化合物10 mg/kg。給藥前動物禁食過夜，給藥後通過上肢靜脈採血，取血時間點為30 min，1 h，2 h，3 h，4 h，6 h，8 h，24 h，32 h和48 h。收集約0.2 mL血液於肝素鈉抗凝管中，5000 rpm離心5 min，分離血漿，於-20℃凍存待測。血漿樣品處理後，利用液質聯用儀(LC-MS/MS)測定血漿中化合物濃度。運用Phoenix WinNonlin 7.0軟件計算藥代動力學參數。數據總結見表54所示。
實驗結論：相比式
(I)化合物，本發明所述的代表性的兩種鹽型化合物式(
XV)和式
(XVII)，在比格犬單次口服10mg/kg後，體內血漿暴露量(AUC
(0-t) )和峰濃度(C
max)均高於式
(I)化合物，同時其具有更高的相對口服生物利用度，表明式(
XV)和式
(XVII)具有更優異的口服吸收特徵。
[圖1]為式(II)所示化合物(鈉鹽)Type A晶型的XPRD譜圖。
[圖2]為式(II)所示化合物(鈉鹽)Type A晶型的DSC譜圖。
[圖3]為式(II)所示化合物(鈉鹽)Type A晶型的TGA譜圖。
[圖4]為式(Ⅲ)所示化合物(鉀鹽)Type A晶型的XPRD譜圖。
[圖5]為式(Ⅲ)所示化合物(鉀鹽)Type A晶型的DSC譜圖。
[圖6]為式(Ⅲ)所示化合物(鉀鹽)Type A晶型的TGA譜圖。
[圖7]為式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺鹽)Type A晶型的XPRD譜圖。
[圖8]為式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺鹽)Type A晶型的DSC譜圖。
[圖9]為式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺鹽)Type A晶型的TGA譜圖。
[圖10]為式(Ⅴ)所示化合物(硫酸鹽)Type A晶型的XPRD譜圖。
[圖11]為式(Ⅴ)所示化合物(硫酸鹽)Type A晶型的DSC譜圖。
[圖12]為式(Ⅴ)所示化合物(硫酸鹽)Type A晶型的TGA譜圖。
[圖13]為式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸鹽)Type A晶型的XPRD譜圖。
[圖14]為式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸鹽)Type A晶型的DSC譜圖。
[圖15]為式(Ⅵ)所示化合物(對甲苯磺酸鹽)Type A晶型的TGA譜圖。
[圖16]為式(Ⅶ)所示化合物(對甲苯磺酸鹽)Type A晶型的XPRD譜圖。
[圖17]為式(Ⅶ)所示化合物(對甲苯磺酸鹽)Type A晶型的DSC譜圖。
[圖18]為式(Ⅶ)所示化合物(對甲苯磺酸鹽)Type A晶型的TGA譜圖。
[圖19]為式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type A晶型的XPRD譜圖。
[圖20]為式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type A晶型的DSC譜圖。
[圖21]為式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type A晶型的TGA譜圖。
[圖22]為式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type B晶型的XPRD譜圖。
[圖23]為式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type B晶型的DSC譜圖。
[圖24]為式(VIII)所示化合物(
L-樟腦磺酸鹽)Type B晶型的TGA譜圖。
[圖25]為式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type A晶型的XPRD譜圖。
[圖26]為式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type A晶型的DSC譜圖。
[圖27]為式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type A晶型的TGA譜圖。
[圖28]為式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type B晶型的XPRD譜圖。
[圖29]為式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type B晶型的DSC譜圖。
[圖30]為式(IX)所示化合物(草酸鹽)Type B晶型的TGA譜圖。
[圖31]為式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type A晶型的XPRD譜圖。
[圖32]為式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type A晶型的DSC譜圖。
[圖33]為式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type A晶型的TGA譜圖。
[圖34]為式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type B晶型的XPRD譜圖。
[圖35]為式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type B晶型的DSC譜圖。
[圖36]為式(X)所示化合物(富馬酸鹽)Type B晶型的TGA譜圖。
[圖37]為式(XI)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type A晶型的XPRD譜圖。
[圖38]為式(XI)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type A晶型的DSC譜圖。
[圖39]為式(XI)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type A晶型的TGA譜圖。
[圖40]為式(XII)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type B晶型的XPRD譜圖。
[圖41]為式(XII)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type B晶型的DSC譜圖。
[圖42]為式(XII)所示化合物(
L-酒石酸鹽)Type B晶型的TGA譜圖。
[圖43]為式(XIII)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type A晶型的XPRD譜圖。
[圖44]為式(XIII)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type A晶型的DSC譜圖。
[圖45]為式(XIII)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type A晶型的TGA譜圖。
[圖46]為式(XIV)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type B晶型的XPRD譜圖。
[圖47]為式(XIV)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type B晶型的DSC譜圖。
[圖48]為式(XIV)所示化合物(
L-蘋果酸鹽)Type B晶型的TGA譜圖。
[圖49]為式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型的XPRD譜圖。
[圖50]為式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型的DSC譜圖。
[圖51]為式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型的TGA譜圖。
[圖52]為式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type B晶型的XPRD譜圖。
[圖53]為式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type B晶型的DSC譜圖。
[圖54]為式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type B晶型的TGA譜圖。
[圖55]為式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type C晶型的XPRD譜圖。
[圖56]為式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type C晶型的DSC譜圖。
[圖57]為式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type C晶型的TGA譜圖。
[圖58]為式(XVI)所示化合物(馬來酸鹽)Type A晶型的XPRD譜圖。
[圖59]為式(XVI)所示化合物(馬來酸鹽)Type A晶型的DSC譜圖。
[圖60]為式(XVI)所示化合物(馬來酸鹽)Type A晶型的TGA譜圖。
[圖61]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form A晶型的XPRD譜圖。
[圖62]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form A晶型的DSC譜圖。
[圖63]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form A晶型的TGA譜圖。
[圖64]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form B晶型的XPRD譜圖。
[圖65]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form B晶型的DSC譜圖。
[圖66]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form B晶型的TGA譜圖。
[圖67]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form C晶型的XPRD譜圖。
[圖68]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form C晶型的DSC譜圖。
[圖69]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form C晶型的TGA譜圖。
[圖70]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form D晶型的XPRD譜圖。
[圖71]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form D晶型的DSC譜圖。
[圖72]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form D晶型的TGA譜圖。
[圖73]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form E晶型的XPRD譜圖。
[圖74]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type F晶型的XPRD譜圖。
[圖75]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type F晶型的DSC譜圖。
[圖76]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type F晶型的TGA譜圖。
[圖77]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form G晶型的XPRD譜圖。
[圖78]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form H晶型的XPRD譜圖。
[圖79]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form H晶型的DSC譜圖。
[圖80]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form H晶型的TGA譜圖。
[圖81]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form I晶型的XPRD譜圖。
[圖82]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form I晶型的DSC譜圖。
[圖83]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form I晶型的TGA譜圖。
[圖84]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form J晶型的XPRD譜圖。
[圖85]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form K晶型的XPRD譜圖。
[圖86]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form K晶型的DSC譜圖。
[圖87]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form K晶型的TGA譜圖。
[圖88]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type L晶型的XPRD譜圖。
[圖89]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type L晶型的DSC譜圖。
[圖90]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Type L晶型的TGA譜圖。
[圖91]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form M晶型的XPRD譜圖。
[圖92]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form M晶型的DSC譜圖。
[圖93]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form M晶型的TGA譜圖。
[圖94]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form N晶型的XPRD譜圖。
[圖95]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form N晶型的DSC譜圖。
[圖96]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form N晶型的TGA譜圖。
[圖97]為式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型的DVS譜圖。
[圖98]為式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型的DVS測試前後XPRD數據疊合譜圖。
[圖99]為式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type C晶型的DVS譜圖。
[圖100]為式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type C晶型的DVS測試前後XPRD數據疊合譜圖。
[圖101]為式(XV)所示化合物(馬來酸鹽)Form A晶型的DVS譜圖。
[圖102]為式(XV)所示化合物(馬來酸鹽)Form A晶型的DVS測試前後XPRD數據疊合譜圖。
[圖103]為式(XV)所示化合物(鹽酸鹽)Type A晶型的穩定性研究的XRPD數據疊合譜圖。
[圖104]為式(XVII)所示化合物(馬來酸鹽)Form A晶型的穩定性研究的XRPD數據疊合譜圖。
Claims (18)
- 一種式( I)所示化合物的可藥用鹽或所述可藥用鹽的溶劑化物， 。
- 根據請求項1之可藥用鹽或所述可藥用鹽的溶劑化物，其中，所述可藥用鹽通過式( I)所示化合物與鹼性化合物成鹽，其中所述鹼性化合物包括無機鹼或有機鹼； 優選地，所述無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉，優選氫氧化鈉、氫氧化鉀，最優選氫氧化鈉； 優選地，所述有機鹼選自葡甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、叔丁胺、鹼性氨基酸、二乙胺、三乙胺、環己胺、二環己胺、苄胺、二苄胺、 N-甲基苄胺，優選葡甲胺。
- 根據請求項2之可藥用鹽或所述可藥用鹽的溶劑化物，其中，式( I)所示化合物與鹼性化合物的成鹽比例為1：2-2：1，優選1：1。
- 根據請求項1之可藥用鹽或所述可藥用鹽的溶劑化物，其中，所述可藥用鹽通過式( I)所示化合物與酸性化合物成鹽，其中所述酸性化合物包括無機酸或有機酸； 優選地，所述的無機酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硝酸，優選鹽酸、硫酸、磷酸，更優選鹽酸、硫酸，最優選鹽酸； 優選地，所述的有機酸選自甲磺酸、對甲苯磺酸、 L-樟腦磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、 L-酒石酸、檸檬酸、 L-蘋果酸、酸性氨基酸、苯磺酸、苯甲酸、丁二酸、乙醇酸，優選甲磺酸、對甲苯磺酸、 L-樟腦磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、 L-酒石酸、檸檬酸、 L-蘋果酸，更優選甲磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸，最優選馬來酸。
- 根據請求項4之可藥用鹽或所述可藥用鹽的溶劑化物，其中，式( I)所示化合物與酸性化合物的成鹽比例為1：2-2：1，優選1：2。
- 一種式(II)所示化合物的Type A晶型，其特徵在於，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：8.11±0.2 °、9.39±0.2 °、11.88±0.2 °， ； 優選地，式(II)所示化合物的Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.78±0.2 °、8.11±0.2 °、9.39±0.2 °、11.30±0.2 °、11.88±0.2 °、12.43±0.2 °、13.35±0.2 °、16.31±0.2 °、18.36±0.2 °、18.85±0.2 °、20.33±0.2 °； 更優選地，式(II)所示化合物的Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.78±0.2 °、8.11±0.2 °、9.39±0.2 °、11.30±0.2 °、11.88±0.2 °、12.43±0.2 °、13.01±0.2 °、13.35±0.2 °、15.29±0.2 °、16.31±0.2 °、16.66±0.2 °、18.07±0.2 °、18.36±0.2 °、18.85±0.2 °、20.33±0.2 °； 還要優選地，式(II)所示化合物的Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.78±0.2 °、8.11±0.2 °、9.39±0.2 °、11.30±0.2 °、11.88±0.2 °、12.43±0.2 °、13.01±0.2 °、13.35±0.2 °、15.29±0.2 °、16.31±0.2 °、16.66±0.2 °、17.23±0.2 °、18.07±0.2 °、18.36±0.2 °、18.85±0.2 °、20.33±0.2 °、21.36±0.2 °、22.70±0.2 °、23.65±0.2 °、24.56±0.2 °、24.78±0.2 °、25.83±0.2 °、26.62±0.2 °、27.29±0.2 °、27.65±0.2 °、28.34±0.2 °、29.41±0.2 °、32.32±0.2 °、33.13±0.2 °、34.60±0.2 °； 最優選地，式(II)所示化合物的Type A晶型的XPRD譜圖如圖1所示。
- 根據請求項6之式(II)所示化合物的Type A晶型，其中，其具有以下一項或兩項特徵： (1)式(II)所示化合物的Type A晶型的差示掃描量熱曲線在187±3℃和283±3℃具有吸熱峰；優選其DSC譜圖如圖2所示； (2)式(II)所示化合物的Type A晶型的熱重分析曲線在加熱至150℃過程中有9.6%的失重；優選其TGA譜圖如圖3所示。
- 一種式(Ⅳ)所示化合物的Type A晶型，其特徵在於，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.98±0.2 °， ； 優選地，式(Ⅳ)所示化合物的Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：3.43±0.2 °、4.98±0.2 °、6.43±0.2 °； 更優選地，式(Ⅳ)所示化合物的Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：3.43±0.2 °、4.98±0.2 °、6.43±0.2 °、8.41±0.2 °、8.91±0.2 °； 還要優選地，式(Ⅳ)所示化合物的Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：3.43±0.2 °、4.98±0.2 °、6.43±0.2 °、8.41±0.2 °、8.91±0.2 °、12.82±0.2 °、16.72±0.2 °、19.81±0.2 °； 最優選地，式(Ⅳ)所示化合物的Type A晶型的XPRD譜圖如圖7所示。
- 根據請求項8之式(Ⅳ)所示化合物的Type A晶型，其中，其具有如下一項或兩項特徵： (1)式(Ⅳ)所示化合物的Type A晶型的差示掃描量熱曲線在170±3℃具有吸熱峰；優選其DSC譜圖如圖8所示； (2)式(Ⅳ)所示化合物的Type A晶型的熱重分析曲線在加熱至180℃過程中有8.0%的失重；優選其TGA譜圖如圖9所示。
- 一種式(XV)所示化合物的Type A晶型，其特徵在於，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：16.35±0.2 °， ； 優選地，式(XV)所示化合物的Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：13.48±0.2 °、16.35±0.2 °； 更優選地，式(XV)所示化合物的Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：13.48±0.2 °、16.35±0.2 °、20.63±0.2 °； 還要優選地，式(XV)所示化合物的Type A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：13.48±0.2 °、16.35±0.2 °、20.63±0.2 °、22.75±0.2 °； 最優選地，式(XV)所示化合物的Type A晶型的XPRD譜圖如圖49所示。
- 根據請求項10之式(XV)所示化合物的Type A晶型，其中，其具有如下一項或兩項特徵： (1)式(XV)所示化合物的Type A晶型的差示掃描量熱曲線在240℃之後有吸熱信號；優選其DSC譜圖如圖50所示； (2)式(XV)所示化合物的Type A晶型的熱重分析曲線在加熱至100℃過程中有2.9%的失重；優選其TGA譜圖如圖51所示。
- 一種式(XV)所示化合物Type B晶型，其特徵在於，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.40±0.2 °； 優選地，式(XV)所示化合物的Type B晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.40±0.2 °、12.85±0.2 °； 更優選地，式(XV)所示化合物的Type B晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.40±0.2 °、12.85±0.2 °、16.26±0.2 °、19.09±0.2 °、26.09±0.2 °； 還要優選地，式(XV)所示化合物的Type B晶型的XPRD譜圖如圖52所示。
- 根據請求項12之式(XV)所示化合物的Type B晶型，其中，其具有如下一項或兩項特徵： (1)式(XV)所示化合物的Type B晶型的差示掃描量熱曲線在280℃之後發生分解；優選其DSC譜圖如圖53所示； (2)式(XV)所示化合物的Type B晶型的熱重分析曲線在加熱至100℃過程中有3.6%的失重；優選其TGA譜圖如圖54所示。
- 一種式(XV)所示化合物的Type C晶型，其特徵在於，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：16.64±0.2 °、23.66±0.2 °； 優選地，式(XV)所示化合物的Type C晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：14.68±0.2 °、16.64±0.2 °、23.66±0.2 °、27.98±0.2 °； 更優選地，式(XV)所示化合物的Type C晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.52±0.2 °、12.64±0.2 °、14.68±0.2 °、16.33±0.2 °、16.64±0.2 °、17.19±0.2 °、18.08±0.2 °、18.41±0.2 °、19.79±0.2 °、22.30±0.2 °、23.66±0.2 °、24.59±0.2 °、26.81±0.2 °、27.98±0.2 °； 還要優選地，式(XV)所示化合物的Type C晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.52±0.2 °、8.31±0.2 °、9.53±0.2 °、10.46±0.2 °、11.07±0.2 °、11.65±0.2 °、12.23±0.2 °、12.64±0.2 °、13.24±0.2 °、14.04±0.2 °、14.68±0.2 °、15.38±0.2 °、16.33±0.2 °、16.64±0.2 °、17.19±0.2 °、18.08±0.2 °、18.41±0.2 °、19.00±0.2 °、19.79±0.2 °、20.40±0.2 °、21.39±0.2 °、22.30±0.2 °、22.82±0.2 °、23.66±0.2 °、24.59±0.2 °、26.81±0.2 °、27.98±0.2 °、30.75±0.2 °、32.11±0.2 °、33.16±0.2 °、34.08±0.2 °、35.26±0.2 °、36.62±0.2 °、39.19±0.2 °、42.30±0.2 °； 最優選地，式(XV)所示化合物的Type C晶型的XPRD譜圖如圖55所示。
- 根據請求項14之式(XV)所示化合物的Type C晶型，其中，其具有如下一項或兩項特徵： (1)式(XV)所示化合物的Type C晶型的差示掃描量熱曲線在234±3℃具有吸熱峰；優選其DSC譜圖如圖56所示； (2)式(XV)所示化合物的Type C晶型的熱重分析曲線在加熱至240℃過程中有7.9%的失重；優選其TGA譜圖如圖57所示。
- 一種式(XVII)所示化合物的Form A晶型，其特徵在於，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.53±0.2 °， ； 優選地，式(XVII)所示化合物的Form A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.53±0.2 °、13.59±0.2 °、24.42±0.2 °、26.50±0.2 °； 更優選地，式(XVII)所示化合物的Form A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：5.53±0.2 °、8.64±0.2 °、11.09±0.2 °、12.80±0.2 °、13.59±0.2 °、15.01±0.2 °、16.10±0.2 °、16.66±0.2 °、16.97±0.2 °、17.40±0.2 °、17.77±0.2 °、19.31±0.2 °、20.28±0.2 °、21.91±0.2 °、22.55±0.2 °、23.62±0.2 °、23.89±0.2 °、24.42±0.2 °、26.50±0.2 °、27.68±0.2 °、29.59±0.2 °、32.89±0.2 °； 還要優選地，式(XVII)所示化合物的Form A晶型的XPRD譜圖如圖61所示。
- 根據請求項16之式(XVII)所示化合物的Form A晶型，其中，其具有如下一項或兩項特徵： (1)式(XVII)所示化合物的Form A晶型的差示掃描量熱曲線在184℃左右有分解的吸熱信號；優選其DSC譜圖如圖62所示； (2)式(XVII)所示化合物的Form A晶型的熱重分析曲線在加熱至150℃過程中有3.5%的失重，在170℃以上發生分解；優選其TGA譜圖如圖63所示。
- 根據請求項1-5中任一項之式( I)所示化合物的可藥用鹽或所述可藥用鹽的溶劑化物或請求項6-17中任一項之晶型在製備用於治療免疫調節相關疾病藥物中的應用。
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