JP2019505532A - Tlr7アゴニストのマレイン酸塩、その結晶形c、d及びe、マレイン酸塩及び結晶形の調製方法及び使用 - Google Patents
Tlr7アゴニストのマレイン酸塩、その結晶形c、d及びe、マレイン酸塩及び結晶形の調製方法及び使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Toll様受容体は、種々の免疫細胞により発現され、高度に保存された構造モチーフ:微生物病原体により発現される病原体関連分子パターン(Pathogen Associated Molecular Pattern)(PAMP)又は死細胞により放出される損傷関連分子パターン(Damage Associated Molecular Patterns)(DAMP)を認識する。PAMP又はDAMPは、Toll様受容体を刺激して、AP−1、NF−κB及びインターフェロン調節因子のような転写因子の活性化を誘導するシグナルカスケードを誘発する(パルス応答機能)。これが、インターフェロン類、炎症促進性サイトカイン類及びエフェクターサイトカイン類の産生を含む種々の細胞応答をもたらし、それにより、免疫反応が生じる。これまでに、13種類のToll様受容体が哺乳動物において発見されている。Toll様受容体1、2、4、5及び6は、主として細胞表面上で発現され、一方、Toll様受容体3、7、8及び9は、エンドソームにおいて発現される。異なるToll様受容体は、異なる病原体由来のリガンドを認識する。Toll様受容体7(TLR7)は、主として形質細胞様樹状細胞(pDC)により発現され、リガンドを介して認識されて、インターフェロンα(IFN−α)の分泌を誘導する。Toll様受容体7(TLR7)及びToll様受容体8(TLR8)は、高度に相同性があり、よって、TLR7のリガンドは、多くの場合TLR8のリガンドでもある。TLR8刺激は、主として腫瘍壊死因子α(TNF−α)のようなサイトカイン類及びケモアトラクタントの産生を誘導する。インターフェロンαは、慢性B型肝炎又はC型肝炎を処置するための医薬のうちの1つであり、一方、TNF−αは、炎症促進性サイトカインであり、その過剰分泌は重度の副作用をもたらす。
一般的な定義及び用語
別段の記載がない限り、本明細書中に使用される用語及び語句は、以下の意味を有する。具体的な用語又は語句が明確に定義されていない場合、それを不明確又は定義されていないと考慮すべきではない。それは、一般的な意味で理解されるべきである。本明細書中に使用される商品名は、対応する製品又は活性成分を指す。
X線回折(XRPD)パターンにおいて、2θ=7.6°±0.2°、9.9°±0.2°、17.8°±0.2°、22.8°±0.2°、24.2°±0.2°、26.3°±0.2°に回折ピークを有する、式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形Cが提供される。
1)溶媒中に式Iで示される化合物を溶解する(好ましくは、溶解を促進するために加熱する)こと;
2)マレイン酸を添加すること;及び
3)結晶化のために冷却して、濾過し、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Cを得ること
を含む。
X線回折(XRPD)パターンにおいて、2θ=5.1°±0.2°、9.5°±0.2°、11.2°±0.2°、17.6°±0.2°、20.2°±0.2°、23.0°±0.2°に回折ピークを有する、式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形Dが提供される。
1)式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形Cをアセトン溶媒中に入れて懸濁液を形成すること;
2)一定温度で振盪すること;
3)遠心分離し、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Dを得ること
を含む、結晶形Dを調製するためのプロセスが提供される。
X線回折(XRPD)パターンにおいて、2θ=4.9°±0.2°、5.3°±0.2°、9.0°±0.2°、16.5°±0.2°、19.3°±0.2°に回折ピークを有する、式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形Eが提供される。
1)式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形Cをイソプロパノール溶媒中に入れて懸濁液を形成すること;
2)一定温度で振盪すること;
3)遠心分離し、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Eを得ること
を含む、結晶形Eを調製するためのプロセスが提供される。
有効量の、式Iで示される化合物のマレイン酸塩;結晶形C、若しくは結晶形Cを含む結晶組成物;結晶形D、若しくは結晶形Dを含む結晶組成物;又は結晶形E、若しくは結晶形Eを含む結晶組成物、或いはそれらの任意の組合せを含む医薬組成物が提供される。更に、医薬組成物はまた、薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び/又は媒体を含んでもよいし、含まなくともよい。
本発明による式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形C、結晶形D及び結晶形Eは、高純度、高結晶性及び良好な安定性という利点を有しており、これらは、Toll様受容体7(TLR7)関連疾患を予防又は処置するための医薬の製造に好適である。
[1]式I:
で示される化合物のマレイン酸塩。
[2]式Iで示される化合物対マレイン酸のモル比が1:1〜3、好ましくは1:2であることを特徴とする、段落[1]に記載の式Iで示される化合物のマレイン酸塩。
[3]有効量の段落[1]又は[2]に記載の式Iで示される化合物のマレイン酸塩を含む、医薬組成物。
[4]Toll様受容体7関連疾患を処置するための医薬を製造するための、段落[1]若しくは[2]に記載の式Iで示される化合物のマレイン酸塩、又は段落[3]に記載の医薬組成物の使用。
[5]疾患が、ウイルス感染症、特に、肝炎ウイルス感染症(例えば、B型肝炎又はC型肝炎ウイルス感染症)であることを特徴とする、段落[4]に記載の使用。
[6]X線粉末回折パターンにおいて、2θ=7.6°±0.2°、9.9°±0.2°、17.8°±0.2°、22.8°±0.2°、24.2°±0.2°、26.3°±0.2°に回折ピークを有することを特とする、式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形C。
[7]X線粉末回折パターンにおいて、2θ=5.6°±0.2°、7.6°±0.2°、9.9°±0.2°、17.8°±0.2°、19.8°±0.2°、22.8°±0.2°、24.2°±0.2°、25.0°±0.2°、26.3°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、段落[6]に記載の結晶形C。
[8]X線粉末回折パターンにおいて、2θ=5.6°±0.2°、6.0°±0.2°、7.6°±0.2°、9.9°±0.2°、12.0°±0.2°、15.3°±0.2°、17.8°±0.2°、18.5°±0.2°、19.8°±0.2°、20.4°±0.2°、22.8°±0.2°、23.1°±0.2°、24.2°±0.2°、24.7°±0.2°、25.0°±0.2°、26.3°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、段落[7]に記載の結晶形C。
[9]実質的に図1に示されるX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、段落[6]〜[8]のいずれか一つに記載の結晶形C。
[10]DSCにより特徴付けられる場合、初期温度が97.0℃±5℃であり、かつピーク温度が106.0℃±5℃であることを特徴とする、段落[6]〜[9]のいずれか一つに記載の結晶形C。
[11]以下の工程:
1)溶媒中に式Iで示される化合物を溶解する(好ましくは、溶解を促進するために加熱する)こと;
2)マレイン酸を添加すること;
3)結晶化のために冷却して、濾過し、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Cを得ること
を含む、段落[6]〜[10]のいずれか一つに記載の結晶形Cを調製するためのプロセス。
[12]工程1)における溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、第3級ブタノール、アセトン、酢酸エチル及びそれらの混合溶媒からなる群より選択されることを特徴とする、段落[11]に記載の調製プロセス。
[13]溶媒が、エタノールであることを特徴とする、段落[12]に記載の調製プロセス。
[14]工程1)において、式Iで示される化合物 1mol当たりに添加される溶媒の量が、0.2〜8L、好ましくは0.3〜4L、より好ましくは0.5〜2L、最も好ましくは1Lであることを特徴とする、段落[11]〜[13]のいずれか一つに記載の調製プロセス。
[15]工程2)において、式Iで示される化合物 1mol当たりに添加されるマレイン酸の量が、1.0〜4.0mol、好ましくは1.6〜3.0mol、より好ましくは2.0〜2.4mol、最も好ましくは2.2molであることを特徴とする、段落[11]〜[14]のいずれか一つに記載の調製プロセス。
[16]工程1)において、加熱温度が、40℃〜90℃、好ましくは50℃〜80℃、より好ましくは70℃〜80℃であり得ることを特徴とする、段落[11]〜[14]のいずれか一つに記載の調製プロセス。
[17]結晶組成物であって、該結晶組成物の重量に基づいて、段落[6]〜[10]のいずれか一つに記載の結晶形Cが、50%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、そして、最も好ましくは95%以上であることを特徴とする、結晶組成物。
[18]有効量の段落[6]〜[10]のいずれか一つに記載の結晶形C又は段落[17]に記載の結晶組成物を含む、医薬組成物。
[19]Toll様受容体7(TLR7)関連疾患を処置するための医薬を製造するための、段落[6]〜[10]のいずれか一つに記載の結晶形C若しくは段落[17]に記載の結晶組成物又は段落[18]に記載の医薬組成物の使用。
[20]疾患が、ウイルス感染症、特に、肝炎ウイルス感染症(例えば、B型肝炎又はC型肝炎ウイルス感染症)であることを特徴とする、段落[19]に記載の使用。
[21]X線粉末回折パターンにおいて、2θ=5.1°±0.2°、9.5°±0.2°、11.2°±0.2°、17.6°±0.2°、20.2°±0.2°、23.0°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形D。
[22]X線粉末回折パターンにおいて、2θ=5.1°±0.2°、9.5°±0.2°、11.2°±0.2°、17.6°±0.2°、20.2°±0.2°、20.7°±0.2°、23.0°±0.2°、23.7°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、段落[21]に記載の結晶形D。
[23]X線粉末回折パターンにおいて、2θ=5.1°±0.2°、5.6°±0.2°、9.5°±0.2°、11.2°±0.2°、16.9°±0.2°、17.6°±0.2°、20.2°±0.2°、20.7°±0.2°、22.6°±0.2°、23.0°±0.2°、23.7°±0.2°、24.5°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、段落[22]に記載の結晶形D。
[24]結晶形Dが、実質的に図2に示されるX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、段落[21]〜[23]のいずれか一つに記載の結晶形D。
[25]DSCにより特徴付けられる場合、初期温度が98.3℃±5℃であり、かつピーク温度が110.1℃±5℃であることを特徴とする、段落[21]〜[24]のいずれか一つに記載の結晶形D。
[26]以下の工程:
1)式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形Cをアセトン溶媒中に入れて懸濁液を形成すること;
2)一定温度で振盪すること;
3)遠心分離し、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Dを得ること
を含む、段落[25]に記載の結晶形Dを調製するためのプロセス。
[27]工程1)において、式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形C 1g当たりに添加されるアセトンの量が、2〜30mL、好ましくは8〜24mL、より好ましくは12〜20mL、最も好ましくは14〜16mLであることを特徴とする、段落[21]〜[26]のいずれか一つに記載の調製プロセス。
[28]工程2)において、一定温度が、20℃〜60℃、好ましくは30℃〜50℃、より好ましくは35℃〜45℃、最も好ましくは40℃であることを特徴とする、段落[21]〜[27]のいずれか一つに記載の調製プロセス。
[29]結晶組成物であって、該結晶組成物の重量に基づいて、段落[21]〜[25]のいずれか一つに記載の結晶形Dが、50%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、そして、最も好ましくは95%以上であることを特徴とする、結晶組成物。
[30]有効量の段落[21]〜[25]のいずれか一つに記載の結晶形D又は段落[29]に記載の結晶組成物を含む、医薬組成物。
[31]Toll様受容体7(TLR7)関連疾患を処置するための医薬を製造するための、段落[21]〜[25]のいずれか一つに記載の結晶形D若しくは段落[29]に記載の結晶組成物又は段落[30]に記載の医薬組成物の使用。
[32]疾患が、ウイルス感染症、特に、肝炎ウイルス感染症(例えば、B型肝炎又はC型肝炎ウイルス感染症)であることを特徴とする、段落[31]に記載の使用。
[33]X線粉末回折パターンにおいて、2θ=4.9°±0.2°、5.3°±0.2°、9.0°±0.2°、16.5°±0.2°、19.3°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形E。
[34]X線粉末回折パターンにおいて、2θ=4.9°±0.2°、5.3°±0.2°、6.7°±0.2°、9.0°±0.2°、10.8°±0.2°、16.5°±0.2°、19.3°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、段落[33]に記載の結晶形E。
[35]X線粉末回折パターンにおいて、2θ=4.9°±0.2°、5.3°±0.2°、6.7°±0.2°、9.0°±0.2°、10.8°±0.2°、16.2°±0.2°、16.5°±0.2°、19.3°±0.2°、22.0°±0.2°、22.6°±0.2°、25.9°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、段落[34]に記載の結晶形E。
[36]結晶形Eが、実質的に図3に示されるX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、段落[33]〜[35]のいずれか一つに記載の結晶形E。
[37]DSCにより特徴付けられる場合、初期温度が85.7℃±5℃であり、かつピーク温度が97.5℃±5℃であることを特徴とする、段落[33]〜[36]のいずれか一つに記載の結晶形E。
[38]以下の工程:
1)式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形Cをイソプロパノール溶媒中に入れて懸濁液を形成すること;
2)一定温度で振盪すること;
3)遠心分離し、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Eを得ること
を含む、段落[33]〜[37]のいずれか一つに記載の結晶形Eを調整するためのプロセス。
[39]工程1)において、式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形C 1g当たりに添加されるイソプロパノールの量が、2〜30mL、好ましくは8〜24mL、より好ましくは12〜20mL、更に好ましくは14〜16mLであることを特徴とする、段落[38]に記載の調製プロセス。
[40]工程2)において、一定温度が、20℃〜60℃、好ましくは30℃〜50℃、より好ましくは35℃〜45℃、更に好ましくは40℃であることを特徴とする、段落[38]又は[39]に記載の調製プロセス。
[41]結晶組成物であって、該結晶組成物の重量に基づいて、段落[33]〜[37]のいずれか一つに記載の結晶形Eが、50%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、そして、最も好ましくは95%以上であることを特徴とする、結晶組成物。
[42]有効量の段落[33]〜[37]のいずれか一つに記載の結晶形E又は段落[41]に記載の結晶組成物を含む、医薬組成物。
[43]Toll様受容体7(TLR7)関連疾患を処置するための医薬を製造するための、段落[33]〜[37]のいずれか一つに記載の結晶形E若しくは段落[41]に記載の結晶組成物又は段落[42]に記載の医薬組成物の使用。
[44]疾患が、ウイルス感染症、特に、肝炎ウイルス感染症(例えば、B型肝炎又はC型肝炎ウイルス感染症)であることを特徴とする、段落[43]に記載の使用。
2−ブトキシ−7−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン マレイン酸塩の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 8.35 (m, 1 H), 6.70 - 6.85 (m, 1 H), 5.77 (s, 2 H), 3.45 - 3.57 (m, 2 H), 0.74 - 0.86 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.77 (m, 1 H), 6.97 - 7.19 (m, 2 H), 6.28 - 6.38 (m, 1 H), 5.54 - 5.67 (m, 2 H), 3.43 - 3.53 (m, 2 H), 0.76 - 0.91 (m, 2 H), 0.07 (s, 9 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.54 (m, 1 H), 6.54 - 6.62 (m, 2 H) , 6.15 - 6.20 (m, 1 H) , 5.54 (s, 2 H) , 4.10 - 4.22 (m, 2 H) , 3.42 - 3.55 (m, 2 H) , 1.58 - 1.73 (m, 2 H) , 1.35 - 1.47 (m, 2 H) , 0.90 - 0.96 (m, 3 H) , 0.83 - 0.89 (m, 2 H) , 0.05 (s, 9 H).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.37 (d, J=2.89 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 4.27 (t, J=6.53 Hz, 2 H), 1.75 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H), 1.00 (t, J=7.40 Hz, 3 H).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.94 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.16 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.16 Hz, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.28 (t, J=6.53 Hz, 2 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H), 1.44 - 1.54 (m, 2 H), 0.97 (t, J=7.34 Hz, 3 H).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.46 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.29 (t, J = 6.53 Hz, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 2.52 (br. s., 4 H), 1.66 - 1.83 (m, 6 H), 1.49 (d, J = 7.53 Hz, 2 H), 0.98 (t, J = 7.40 Hz, 3 H).
エタノール(1.6L)に、白色固体としての式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩(525g)を添加して、撹拌しながら系の温度を約0℃まで下げた。次に、1mol/L 水酸化ナトリウム溶液(2.2L)を添加した。濾過を行い、得られた濾滓を精製水(2.5L)でスラリー化した。濾過を行い、減圧下で乾燥を行い、固体として式Iで示される化合物(380.0g)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 1.85 - 1.71 (m, 6H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
エタノール(10mL)に、式Iで示される化合物(3.80g、10mmol)を添加し、これを加熱して溶解した。次に、マレイン酸(2.55g、22mmol)を溶液に添加し、溶液が透明になるまで加熱しながら撹拌を続けた。次に、溶液を室温まで放冷し、1〜2時間静置した。沈殿物を濾過し、固体を、減圧下、オイルポンプで乾燥して、固体として式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形Cを得た。得られたマレイン酸塩において、式Iで示される化合物対マレイン酸のモル比は1:2であった。
XRPDは、以下のとおり測定された:装置:Bruker D8 ADVANCE X線回折装置;方法:ターゲット:Cu:K−アルファ;波長λ=1.54179Å;電圧:40kV;電流:40mA;走査範囲:4〜40°;試料回転速度:15rpm;走査速度:10°/分。
得られた化合物の結晶は、実質的に図1に示される回折ピークを有していた。
アセトン(0.8mL)に、式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形C(50mg)を添加して懸濁液を形成した。懸濁液試料をサーモスタット(40℃)上で2日間(暗所で)振盪した。残留固体を遠心分離し、40℃の減圧オーブン中で一晩乾燥して、固体として式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形Dを得た。得られたマレイン酸塩において、式Iで示される化合物対マレイン酸のモル比は1:2であった。
XRPDは、以下のとおり測定された:装置:Bruker D8 ADVANCE X線回折装置;方法:ターゲット:Cu:K−アルファ;波長λ=1.54179Å;電圧:40kV;電流:40mA;走査範囲:4〜40°;試料回転速度:15rpm;走査速度:10°/分。
得られた化合物の結晶は、実質的に図2に示される回折ピークを有していた。
イソプロパノール(0.8mL)に、式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形C(50mg)を添加して懸濁液を形成した。懸濁液試料をサーモスタット(40℃)上で2日間(暗所で)振盪した。残留固体を遠心分離し、40℃の減圧オーブン中で一晩乾燥して、固体として式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形Eを得た。得られたマレイン酸塩において、式Iで示される化合物対マレイン酸のモル比は1:2であった。
XRPDは、以下のとおり測定された:装置:Bruker D8 ADVANCE X線回折装置;方法:ターゲット:Cu:K−アルファ;波長λ=1.54179Å;電圧:40kV;電流:40mA;走査範囲:4〜40°;試料回転速度:15rpm;走査速度:10°/分。
得られた化合物の結晶は、実質的に図3に示される回折ピークを有していた。
実施例1〜3で調製された結晶形を、「医薬品成分及び医薬品の安定性試験ガイドライン(Guidelines for the Stability Test of Pharmaceutical Ingredients and Pharmaceutical Preparations)」(Chinese Pharmacopoeia 2010 Appendix XIXC)により、高温条件下での加速試験において安定性について試験した。
実施例1〜3で調製された結晶形を、「医薬品成分及び医薬品の安定性試験ガイドライン」(Chinese Pharmacopoeia 2010 Appendix XIXC)により、高湿度条件下での加速試験において、安定性について試験した。
実施例1〜3で調製された結晶形を、「医薬品成分及び医薬品の安定性試験ガイドライン」(Chinese Pharmacopoeia 2010 Appendix XIXC)により、光条件下で、安定性について試験した。
効能実施例1:Toll様受容体7及びToll様受容体8のインビトロ受容体結合活性スクリーニング
HEK−Blue hTLR7細胞及びHEK−Blue hTLR8細胞(InvivoGenから入手可能)
DMEM培地
熱非働化ウシ胎児血清
抗マイコプラズマ試薬 Normocin(商標)
ブレオマイシン
ブラストサイジン
1.96ウェル化合物プレートの調製:
10mmol/Lの濃度で開始して、液体ワークステーションPODを用いて化合物をDMSOで3倍に勾配希釈し、10点希釈した(第2カラム〜第11カラム、各点はデュプリケイト)。第12カラムでは、5mg/mL 陽性化合物R848(1μL)を陽性対照として添加した;そして、第1カラムでは、DMSO(1μL)を陰性対照として添加した。各ウェルは、DMSO(1μL)を含有していた。
2.培養フラスコ中の細胞を収集し、細胞密度を250,000細胞/mLに希釈した。
3.調製した化合物プレートに細胞懸濁液(50,000細胞/ウェル)(200μL)を添加し、各ウェル中のDMSOの最終濃度を0.5%とした。
4.細胞及び化合物を含有する培養プレートを、CO2インキュベーター中、37℃、5% CO2で24時間インキュベートした。
5.24時間のインキュベーション後、上清(20μL)を各ウェルから96ウェル透明アッセイプレートへと取り出した。アッセイプレートの各ウェルにQuanti−Blue試薬(180μL)を添加して、プレートをインキュベーター中、37℃、5% CO2で1時間インキュベートした。
6.1時間後、Microplate Reader OD650を用いて上清(20μL)中のアルカリホスファターゼの含量を測定した。
7.Prismソフトウェアを用いて各化合物のEC50を得た。
結果を表1に示した:
本発明の化合物は、様々な受容体に関して選択性の明白な差を有しており、その効果は先行技術より優れている。
この実施例の目的は、式Iで示される化合物でヒト末梢血単核球(PBMC)を刺激した24時間後のサイトカインの発現レベルを測定することである。
Claims (10)
- 以下の工程:
1)溶媒中に式Iで示される化合物を溶解すること;
2)マレイン酸を添加すること;及び
3)結晶化のために冷却して、濾過し、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Cを得ること
を含む、請求項2に記載の結晶形Cを調製するためのプロセスであって、該溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、第3級ブタノール、アセトン、酢酸エチル及びそれらの混合溶媒からなる群より選択され、好ましくはエタノールである、プロセス。 - 以下の工程:
1)式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形Cをアセトン溶媒中に入れて懸濁液を形成すること;
2)一定温度で振盪すること;及び
3)遠心分離し、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Dを得ること
を含む、請求項4に記載の結晶形Dを調製するためのプロセス。 - 以下の工程:
1)式Iで示される化合物のマレイン酸塩の結晶形Cをイソプロパノール溶媒中に入れて懸濁液を形成すること;
2)一定温度で振盪すること;及び
3)遠心分離し、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Eを得ること
を含む、請求項6に記載の結晶形Eを調製するためのプロセス。 - 結晶組成物であって、
該結晶組成物の重量に基づいて、請求項2に記載の結晶形Cが、50%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、そして、最も好ましくは95%以上であるか;又は
該結晶組成物の重量に基づいて、請求項4に記載の結晶形Dが、50%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、そして、最も好ましくは95%以上であるか;又は
該結晶組成物の重量に基づいて、請求項6に記載の結晶形Eが、50%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、そして、最も好ましくは95%以上であること
を特徴とする、結晶組成物。 - 有効量の、請求項1に記載の式Iで示される化合物のマレイン酸塩、請求項2に記載の結晶形C、請求項4に記載の結晶形D、請求項6に記載の結晶形E、若しくは請求項8に記載の結晶組成物、又はそれらの任意の組合せを含むことを特徴とする、医薬組成物。
- Toll様受容体7関連疾患を処置するための医薬を製造するための、請求項1に記載の式Iで示される化合物のマレイン酸塩、請求項2に記載の結晶形C、請求項4に記載の結晶形D、請求項6に記載の結晶形E、請求項8に記載の結晶組成物又は請求項9に記載の医薬組成物の使用。
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WO2020162705A1 (ko) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | 성균관대학교산학협력단 | 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도 |
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Citations (2)
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---|---|---|---|---|
WO2015168269A1 (en) * | 2014-05-01 | 2015-11-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists |
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---|---|---|---|---|
JP3376479B2 (ja) * | 1991-08-12 | 2003-02-10 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合ピリミジン誘導体、その製造法および用途 |
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