ES2834303T3 - Sal de maleato de agonista de TLR7, formas cristalinas C, D y E de la misma, métodos de preparación y usos de la sal de maleato y las formas cristalinas - Google Patents

Sal de maleato de agonista de TLR7, formas cristalinas C, D y E de la misma, métodos de preparación y usos de la sal de maleato y las formas cristalinas Download PDF

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Abstract

Un maleato del compuesto de formula I, **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Sal de maleato de agonista de TLR7, formas cristalinas C, D y E de la misma, métodos de preparación y usos de la sal de maleato y las formas cristalinas
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de la química médica y, en particular, se refiere a un maleato de agonista de TLR7, a un proceso de preparación del mismo, a una composición farmacéutica que comprende el mismo y su uso. La presente invención también se refiere a la forma cristalina C, la forma cristalina D y la forma cristalina E de la sal, a procesos de preparación, a composiciones cristalinas que comprenden las formas cristalinas, a composiciones farmacéuticas que comprenden las formas cristalinas o composiciones cristalinas y a su uso.
Antecedentes
El receptor de tipo Toll es expresado por diversas células inmunitarias y reconoce motivos estructurales altamente reservados: Patrón Molecular Asociado a Patógeno (PAMP, por sus siglas en inglés) expresado por microorganismos patógenos o Patrones Moleculares Asociados a Daño (DAMP, por sus siglas en inglés) liberados por células muertas. PAMP o DAMP estimulan el receptor similar a Toll para desencadenar la cascada de señales que induce la activación de factores de transcripción como AP-1, NF-kB y reguladores de interferón (función de respuesta a pulsos). Da como resultado diversas respuestas celulares, incluyendo la producción de interferones, citocinas proinflamatorias y citocinas efectoras, por lo que se produce una respuesta inmunitaria. Con mucho, se han descubierto 13 tipos de receptores de tipo Toll en mamíferos. Los receptores de tipo Toll 1, 2, 4, 5 y 6 se expresan principalmente sobre la superficie celular mientras que los receptores de tipo Toll 3, 7, 8 y 9 se expresan en el endosoma. Diferentes receptores de tipo Toll reconocen ligandos derivados de diferentes patógenos. El receptor de tipo Toll 7 (TLR7) es expresado principalmente por las células dendríticas plasmacitoides (pDC) y se reconoce a través de ligando para inducir la secreción de interferón a (IFN-a). El receptor de tipo Toll 7 (TLR7) y el receptor de tipo Toll 8 (TLR8) son altamente homólogos y, por tanto, el ligando de TLR7 en la mayoría de los casos es también el de TLR8. La estimulación de TLR8 induce principalmente la producción de citocinas de tipo factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y quimioatrayente. El interferón a es uno de los medicamentos para tratar la hepatitis B o la hepatitis C crónicas, mientras que el TNF-a es una citocina proinflamatoria, cuya sobresecreción dará como resultado efectos secundarios graves.
Se han publicado varios agonistas de TLR7, tales como imiquimod (Brítish Journal of Dermatology 2003; 149 (Supl.
66): 5-8), resiquimod (Antiviral Research 64 (2004) 79-83), Gs -9620 (Gastroenterology (2013), 144(7), 1508-1517). No obstante, es deseable tener agonistas de TLR7 novedosos con mejor selectividad, actividad y seguridad.
La Solicitud de Patente China N.° 201410405136.0 desvela una molécula pequeña, es decir, 2-butoxi-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina, y un proceso de preparación de la misma, que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000002_0001
El documento WO 2016/023511 describe compuestos de pirrolopirimidina utilizados como agonista del TLR7, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, un método de preparación para los mismos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y su uso en la preparación de fármacos antivíricos.
El documento WO 2017/133684 describe la forma cristalina A de un agonista de TLR7 2-butoxi-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)-bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina, un método para preparar la forma cristalina A y el uso de la misma.
El documento WO 2017/133686 describe un método para preparar un compuesto de pirrolo[3,2-d]pirimidina y sus intermedios correspondientes.
El documento WO 2017/133687 describe la presente invención en relación con una sal trifluoroacetato de un agonista de TLR7 2-butoxi-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina, la forma cristalina B de la sal trifluoroacetato, métodos para preparar la sal trifluoroacetato y la forma cristalina B, y usos de la sal trifluoroacetato y la forma cristalina B.
El documento WO 2014/081645 describe compuestos que inducen el interferón humano y que pueden ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, la rinitis alérgica y el asma, enfermedades infecciosas y cáncer, y también pueden ser útiles como adyuvantes de vacunas.
Roethle et al. J. Med. Chem., 56(18), 26 de septiembre de 2013, 7324-7333 describe la identificación y optimización de agonistas del receptor de tipo Toll 7 (TLR7) de pteridinona para el tratamiento oral de la hepatitis vírica.
Sumario
En un aspecto, se proporciona un maleato del compuesto de fórmula I:
Figure imgf000003_0001
En otro aspecto, se proporcionan formas cristalinas del maleato del compuesto de fórmula I, el proceso de preparación correspondiente y la composición cristalina. En una realización, la forma cristalina es la forma cristalina C, la forma cristalina D o la forma cristalina E.
En una realización, la forma cristalina C se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo (DRXP) que tiene picos de difracción a 20 = 7,6° ± 0,2°, 9,9° ± 0,2°, 17,8° ± 0,2°, 22,8° ± 0,2°, 24,2° ± 0,2°, 26,3° ± 0,2°.
En una realización, la forma cristalina D se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo (DRXP) que tiene picos de difracción a 20 = 5,1° ± 0,2°, 9,5° ± 0,2°, 11,2° ± 0,2°, 17,6° ± 0,2°, 20,2° ± 0,2°, 23,0° ± 0,2°.
En una realización, la forma cristalina E se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo (DRXP) que tiene picos de difracción a 20 = 4,9° ± 0,2°, 5,3° ± 0,2°, 9,0° ± 0,2°, 16,5° ± 0,2°, 19,3° ± 0,2°.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende una o más formas cristalinas o la composición cristalina de las mismas de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz. La composición farmacéutica puede comprender además, opcionalmente, un vehículo, excipiente y/o medio farmacéuticamente aceptables.
En aspectos adicionales, se proporcionan procesos para preparar cada una de las formas cristalinas C, D y E de la presente invención.
En otro aspecto más, se proporciona la forma cristalina o la composición cristalina o la composición farmacéutica de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas al receptor de tipo Toll 7 (TLR7). Preferentemente, la enfermedad es una infección vírica.
En una realización de la invención, la infección vírica es una infección con el virus de la hepatitis, en particular una infección con el virus de la hepatitis B o la hepatitis C.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Patrón de DRXP de la forma cristalina C del maleato del compuesto de fórmula I.
Figura 2: Patrón de DRXP de la forma cristalina D del maleato del compuesto de fórmula I.
Figura 3: Patrón de DRXP de la forma cristalina E del maleato del compuesto de fórmula I.
Descripción detallada
Definición y terminología general
A menos que se indique lo contrario, los términos y frases utilizados en el presente documento tienen el siguiente significado. No se considerará que un término o una frase específicos son poco claros o indefinidos cuando no se definan específicamente. Deben comprenderse de acuerdo con el significado general. El nombre comercial utilizado en el presente documento se refiere al producto correspondiente o al principio activo.
A menos que se defina específicamente de otro modo, una proporción (incluyendo el porcentaje) o una parte se calculan basándose en el peso del presente documento.
Cuando se usa con una variable numérica, el término "aproximado" o "aproximadamente" se refiere por lo general al valor de la variable y a todos los valores de la variable dentro del error experimental (por ejemplo, dentro de un intervalo de confianza promedio del 95 %) o dentro del ± 10 % del valor especificado, o un intervalo más amplio.
La expresión "comprender" o sus sinónimos "contener", "incluir", "tener" o similares es abierto, que no excluye otros elementos, etapas o ingredientes no enumerados. La expresión "consistir en" excluye cualesquier elementos, etapas o ingredientes no enumerados. La expresión "consistir sustancialmente en" se refiere a elementos, etapas o ingredientes específicos dentro de un intervalo dado, junto con elementos, etapas o componentes opcionales que no afectan sustancialmente a la característica básica y novedosa de la materia objeto reivindicada. Debe comprenderse que la expresión "comprender" abarca las expresiones "consistir sustancialmente en" y "consistir en".
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento que se describe posteriormente al mismo puede o no suceder. Este término abarca los casos en los que el evento puede o no suceder.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a un principio activo, que se combina opcionalmente con uno o más componentes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, pero sin limitación. un vehículo y/o excipiente). El principio activo se ejemplifica como el compuesto de fórmula I o maleato del mismo, una o más formas cristalinas de acuerdo con la invención, o una o más composiciones cristalinas de acuerdo con la invención.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a los vehículos que no presentan una irritación significativa y no alteran la bioactividad y las propiedades del compuesto activo. El "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia inerte que se administra con el principio activo y que es beneficiosa para la administración del mismo, y comprende, pero sin limitación, cualesquiera de las siguientes sustancias aprobadas por la Administración Estatal de Alimentos y Fármacos para su uso en seres humanos o animales (por ejemplo, ganado): agente de deslizamiento, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, agente aromatizante, tensioactivo, agente humectante, dispersante, disgregante, agente de suspensión, agente estabilizante, agente isotónico, disolvente o agente emulsionante. Los ejemplos no limitantes de los vehículos comprenden carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y almidones, derivado de celulosa, gelatina, aceite vegetal y polietilenglicol o similares. Puede encontrarse otra información con respecto a los vehículos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott, Williams y Wilkins (2005). El término "excipiente" generalmente se refiere al vehículo, diluyente y/o medio utilizados para formular una composición farmacéutica eficaz.
El término "administración" o "administrar" o similar se refiere a un método que permite suministrar un compuesto o composición a un sitio de acción biológica deseado. Dichos métodos comprenden, pero sin limitación, la administración oral, parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, por inyección o infusión intravascular), local, rectal o similar.
En cuanto al agente activo farmacéutico o farmacológico, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad del medicamento o agente que no es tóxica pero que es suficiente para conseguir el efecto deseado. Con respecto a la formulación oral del presente documento, la "cantidad eficaz" para una sustancia activa en la composición se refiere a la cantidad necesaria para conseguir el efecto deseado en combinación con otra sustancia activa en la composición. La cantidad eficaz puede determinarse individualmente y depende de la edad y el estado general del receptor, así como de la sustancia activa específica. La cantidad eficaz en un caso específico puede ser determinada por un experto en la materia a través de un ensayo convencional.
Las expresiones "principio activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" se refieren a una entidad química útil para el tratamiento o la prevención de un trastorno, enfermedad o afección objetivo eficazmente. El término del presente documento puede referirse, por ejemplo, al compuesto de fórmula I o a un maleato del mismo, una o más formas cristalinas de acuerdo con la invención o una o más composiciones cristalinas de acuerdo con la invención.
En espectros de difracción de rayos X de polvo (DRXP o DRX), el patrón de difracción obtenido a partir del compuesto cristalino es generalmente característico para una forma cristalina particular en la que las intensidades relativas de las bandas (especialmente a ángulos bajos) pueden variar con el efecto de orientación dominante debido a la diferencia de las condiciones de cristalización, los diámetros de partícula y otras condiciones de medición. Por tanto, las intensidades relativas de los picos de difracción no son características para la forma cristalina dada. Es más importante observar las posiciones relativas de los picos en lugar de sus intensidades relativas cuando se determina si la forma cristalina es la misma que la conocida en la técnica. Asimismo, puede haber ligeros errores en la posición de los picos para cualquier forma cristalina dada, lo que también es bien sabido en la técnica de la cristalografía. Por ejemplo, la posición del pico puede desplazarse debido al cambio de temperatura, al movimiento de la muestra o a la calibración del instrumento durante el análisis de la muestra; y el error de medición del valor de 20 puede ser en ocasiones de aproximadamente ± 0,2°, normalmente de aproximadamente ± 0,1°. Por tanto, este error debe tenerse en cuenta cuando se determina la estructura cristalina. Si las formas cristalinas de acuerdo con la invención se describen sustancialmente como se muestra en la figura, el término "sustancialmente" también tiene por objeto abarcar dichas diferencias en el pico de difracción.
En el patrón de DRXP, la posición del pico por lo general se representa por el ángulo 20 o la distancia de la superficie del cristal d y una conversión simple entre d y 0 es d = A/2sin0, donde d representa la distancia de la superficie del cristal, A representa la longitud de onda de los rayos X incidentes y 0 es el ángulo de difracción. En cuanto a la misma forma cristalina del mismo compuesto, las posiciones de pico del patrón de DRXP son similares en su conjunto y el error de intensidad relativa puede ser grande. Cabe señalar también que, en la identificación de una mezcla, algunas líneas de difracción pueden perderse debido a factores como la disminución del contenido, etc. y, por tanto, no es necesario basarse en todas las bandas observadas en la muestra de alta pureza e incluso una banda puede ser característica para un cristal dado.
Se usa calorimetría diferencial de barrido (CDB) para medir la temperatura de transición cuando un cristal absorbe o libera calor debido a cambios en su estructura cristalina o a la fusión cristalina. El error de la temperatura de transición térmica y del punto de fusión está normalmente dentro de aproximadamente 5 °C, por lo general aproximadamente 3 °C para la misma forma cristalina del mismo compuesto en un análisis continuo. Cuando un compuesto se describe como si tuviera un pico de CDB o punto de fusión dados, significa el pico de CDB o el punto de fusión ± 5 °C. Se proporciona un método auxiliar mediante CDB para identificar diferentes formas cristalinas. Pueden identificarse diferentes formas cristalinas de acuerdo con sus diferentes características de temperatura de transición. Se observa que el pico de CDB o el punto de fusión de la mezcla puede variar en un intervalo amplio. Asimismo, la temperatura de fusión se asocia a la tasa de aumento de la temperatura debido a la descomposición durante la fusión de la sustancia.
La calorimetría diferencial de barrido (CDB) del presente documento se mide mediante el siguiente método: aparato: calorímetro de barrido diferencial TA Q2000; método: una muestra (-1 mg) se coloca en un recipiente de aluminio de CDB, método: 25 °C~300 °C, velocidad de calentamiento de 10 °C/min.
La expresión "composición cristalina" se refiere a una forma sólida, que comprende una o más formas cristalinas de acuerdo con la invención (tal como, forma cristalina C, D y/o E). Las cantidades de las formas cristalinas contenidas en la composición cristalina pueden ser del 50 % o más, del 80 % o más, del 90 % o más, o del 95 % o más independientemente. Además de la forma cristalina de acuerdo con la invención, la composición cristalina también puede comprender opcionalmente otra forma cristalina o amorfa del compuesto de fórmula I o la sal del mismo (tal como maleato) o las impurezas distintas de estas sustancias. Los expertos en la materia deben comprender que la suma del contenido de los componentes de la composición cristalina debe ser del 100 %.
Maleato del compuesto de fórmula I
Se proporciona un maleato del compuesto de fórmula I:
Figure imgf000005_0001
En una realización preferida, en el maleato del compuesto de fórmula I, la relación molar del compuesto de fórmula I con respecto al ácido maleico es de 1:1~3, preferentemente 1:2. El maleato del compuesto de fórmula I puede prepararse mediante el proceso convencional de preparación de maleato.
Forma cristalina C
Se proporciona la forma cristalina C de maleato del compuesto de fórmula I, que tiene picos de difracción a 20 = 7,6° ± 0,2°, 9,9° ± 0,2°, 17,8° ± 0,2°, 22,8° ± 0,2°, 24,2° ± 0,2°, 26,3° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X (DRXP). En una realización específica, la forma cristalina C tiene picos de difracción a 20 = 5,6° ± 0,2°, 7,6° ± 0,2°, 9,9° ± 0,2°, 17,8° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 22,8° ± 0,2°, 24,2° ± 0,2°, 25,0° ± 0,2°, 26,3° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X (DRXP).
En una realización más específica, la forma cristalina C tiene picos de difracción a 20 = 5,6° ± 0,2°, 6,0° ± 0,2°, 7,6° ± 0,2°, 9,9° ± 0,2°, 12,0° ± 0,2°, 15,3° ± 0,2°, 17,8° ± 0,2°, 18,5° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 20,4° ± 0,2°, 22,8° ± 0,2°, 23,1° ± 0,2°, 24,2° ± 0,2°, 24,7° ± 0,2°, 25,0° ± 0,2°, 26,3° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X (DRXP).
En una realización particular, los picos de difracción de la forma cristalina C del maleato del compuesto de fórmula I se caracterizan de la siguiente manera:
Figure imgf000006_0001
En una realización, el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina C del maleato del compuesto de fórmula I se muestra sustancialmente en la Figura 1.
La forma cristalina C también puede caracterizarse mediante CDB, con una temperatura inicial de 97,0 °C ± 5 °C y una temperatura máxima de 106,0 °C ± 5 °C.
En una realización, en la forma cristalina C, la relación molar del compuesto de fórmula I con respecto al ácido maleico es de 1:1~3, preferentemente 1:2.
Se proporciona también un proceso para preparar la forma cristalina C de acuerdo con la invención, que comprende las siguientes etapas:
1) disolver el compuesto de fórmula I en un disolvente, que se calienta para promover la disolución;
2) añadir ácido maleico; y
3) enfriar para la cristalización, filtrar, lavar y secar para obtener la forma cristalina C.
En la etapa 1), el disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, nbutanol, isobutanol, butanol terciario, acetona, acetato de etilo y disolvente mixto de los mismos; preferentemente etanol.
En la etapa 1), la cantidad de disolvente añadido por 1 mol del compuesto de fórmula I es de 0,2 a 8 l, preferentemente de 0,3 a 4 l, más preferentemente de 0,5 a 2 l, mucho más preferentemente de 1 l.
En la etapa 1), la temperatura de calentamiento puede ser de 40 °C a 90 °C, preferentemente de 50 °C a 80 °C, más preferentemente de 70 °C a 80 °C.
En la etapa 2), la cantidad de ácido maleico añadido por 1 mol del compuesto de fórmula I es de 1,0 a 4,0 mol, preferentemente de 1,6 a 3,0 mol, más preferentemente de 2,0 a 2,4 mol, mucho más preferentemente de 2,2 mol. Se proporciona también una composición cristalina que comprende la forma cristalina C. En una realización, basándose en el peso de la composición cristalina, el contenido de forma cristalina C es del 50 % o más, preferentemente del 80 % o más, más preferentemente del 90 % o más y mucho más preferentemente del 95 % o más. La composición cristalina, además de la forma cristalina C, también puede comprender el compuesto de fórmula I o una sal del mismo en otras formas cristalinas o amorfas, o impurezas distintas de estas sustancias.
Forma cristalina D
Se proporciona forma cristalina D del maleato del compuesto de fórmula I, que tiene picos de difracción a 20 = 5,1° ± 0,2°, 9,5° ± 0,2°, 11,2° ± 0,2°, 17,6° ± 0,2°, 20,2° ± 0,2°, 23,0° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X (DRXP). En una realización específica, la forma cristalina D tiene picos de difracción a 20 = 5,1° ± 0,2°, 9,5° ± 0,2°, 11,2° ± 0,2°, 17,6° ± 0,2°, 20,2° ± 0,2°, 20,7° ± 0,2°, 23,0° ± 0,2°, 23,7° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X (DRXP).
En una realización más específica, la forma cristalina D tiene un pico de difracción a 20 = 5,1° ± 0,2°, 5,6° ± 0,2°, 9,5° ± 0,2°, 11,2° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 17,6° ± 0,2°, 20,2° ± 0,2°, 20,7° ± 0,2°, 22,6° ± 0,2°, 23,0° ± 0,2°, 23,7° ± 0,2°, 24,5° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X (DRXP).
En una realización particular, los picos de difracción de la forma cristalina D del maleato del compuesto de fórmula I se caracterizan de la siguiente manera:
Figure imgf000007_0001
En una realización, el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina D del maleato del compuesto de fórmula I se muestra sustancialmente en la Figura 2.
La forma cristalina D también puede caracterizarse mediante CDB, con una temperatura inicial de 98,3 °C ± 5 °C y una temperatura máxima de 110,1 °C ± 5 °C.
En una realización, en la forma cristalina D, la relación molar del compuesto de fórmula I con respecto al ácido maleico es de 1:1-3, preferentemente 1:2.
Se proporciona también un proceso para preparar la forma cristalina D, que comprende las siguientes etapas:
1) colocar la forma cristalina C del maleato del compuesto de fórmula I en disolvente de acetona para formar una suspensión;
2) agitar a temperatura constante;
3) centrifugar, lavar y secar para obtener la forma cristalina D.
En la etapa 1), la cantidad de acetona añadida por 1 g de forma cristalina C del maleato del compuesto de fórmula I es de 2 a 30 ml, preferentemente de 8 a 24 ml, más preferentemente de 12 a 20 ml, mucho más preferentemente de 14 a 16 ml.
En la etapa 2), la temperatura constante es de 20 °C a 60 °C, preferentemente de 30 °C a 50 °C, más preferentemente de 35 °C a 45 °C, mucho más preferentemente de 40 °C.
Se proporciona también una composición cristalina que comprende la forma cristalina D. En una realización, basándose en el peso de la composición cristalina, la forma cristalina D es del 50 % o más, preferentemente del 80 % o más, más preferentemente del 90 % o más y mucho más preferentemente del 95 % o más. Además, la composición cristalina, además de la forma cristalina D, también puede comprender compuesto de fórmula I o una sal del mismo en otras formas cristalinas o amorfas, o impurezas distintas de estas sustancias.
Forma cristalina E
Se proporciona forma cristalina E del maleato del compuesto de fórmula I, que tiene picos de difracción a 20 = 4,9° ± 0,2°, 5,3° ± 0,2°, 9,0° ± 0,2°, 16,5° ± 0,2°, 19,3° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X (DRXP).
En una realización específica, la forma cristalina E tiene picos de difracción a 20 = 4,9° ± 0,2°, 5,3° ± 0,2°, 6,7° ± 0,2°, 9,0° ± 0,2°, 10,8° ± 0,2°, 16,5° ± 0,2°, 19,3° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X (DRXP).
En una realización más específica, la forma cristalina E tiene picos de difracción a 20 = 4,9° ± 0,2°, 5,3° ± 0,2°, 6,7° ± 0,2°, 9,0° ± 0,2°, 10,8° ± 0,2°, 16,2° ± 0,2°, 16,5° ± 0,2°, 19,3° ± 0,2°, 22,0° ± 0,2°, 22,6° ± 0,2°, 25,9° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X (DRXP).
En una realización específica, los picos de difracción de la forma cristalina E del maleato del compuesto de fórmula I se caracterizan de la siguiente manera:
Figure imgf000008_0001
En una realización, el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina E del maleato del compuesto de fórmula I se muestra sustancialmente en la Figura 3.
La forma cristalina E también puede caracterizarse mediante CDB con una temperatura inicial de 85,7 °C ± 5 °C y una temperatura máxima de 97,5 °C ± 5 °C.
En una realización, en la forma cristalina E, la relación molar del compuesto de fórmula I con respecto al ácido maleico es de 1:1-3, preferentemente 1:2.
Se proporciona también un proceso para preparar la forma cristalina E, que comprende las siguientes etapas:
1) colocar la forma cristalina C del maleato del compuesto de fórmula I en el disolvente de isopropanol para formar una suspensión;
2) agitar a temperatura constante;
3) centrifugar, lavar y secar para obtener la forma cristalina E.
En la etapa 1), la cantidad de isopropanol añadido por 1 g de la forma cristalina C del maleato del compuesto de fórmula I es de 2 a 30 ml, preferentemente de 8 a 24 ml, más preferentemente de 12 a 20 ml, más preferentemente de 14 a 16 ml.
En la etapa 2), la temperatura constante es de 20 °C a 60 °C, preferentemente de 30 °C a 50 °C, más preferentemente de 35 °C a 45 °C, más preferentemente de 40 °C.
Se proporciona también una composición cristalina que comprende la forma cristalina E. En una realización, basándose en el peso de la composición cristalina, La forma cristalina E es del 50 % o más, preferentemente del 80 % o más, más preferentemente del 90 % o más y mucho más preferentemente del 95 % o más. La composición cristalina, además de forma cristalina E, también puede comprender el compuesto de fórmula I o una sal del mismo en otras formas cristalinas o amorfas, o impurezas distintas de estas sustancias.
Composición farmacéutica y administración
Se proporciona una composición farmacéutica, que comprende el maleato del compuesto de fórmula I; la forma cristalina C o la composición cristalina que comprende la forma cristalina C; la forma cristalina D o la composición cristalina que comprende la forma cristalina D; o la forma cristalina E o la composición cristalina que comprende la forma cristalina E, o cualquier combinación de las mismas en una cantidad eficaz. Además, la composición farmacéutica también puede comprender o no un vehículo, excipiente y/o medio farmacéuticamente aceptables. El compuesto de acuerdo con la invención se administra en forma pura o en una forma de composición farmacéutica adecuada, que puede realizarse a través de cualquier modo de administración aceptable del agente con un uso similar. La composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede prepararse combinando el compuesto de acuerdo con la invención o la sal del mismo con un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, puede formularse en una formulación sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tal como comprimido, píldora, cápsula, polvo, gránulo, pomada, emulsión, suspensión, solución, supositorio, inyección, inhalador, gel, microesfera, aerosol o similares.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede prepararse mediante los procesos bien conocidos en la técnica, tales como mezcla convencional, disolución, granulación, recubrimiento de grageas, levigación, emulsión, liofilización o similar.
Las vías típicas para la administración del compuesto de acuerdo con la invención o la composición farmacéutica del mismo comprenden, pero sin limitación, la administración oral, rectal, transmucosa, enteral o la administración local, transcutánea, inhalada, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intravenosa.
En una realización preferida, la composición farmacéutica es en una forma de administración oral. En cuanto a la administración oral, los compuestos activos pueden mezclarse con los vehículos, excipientes y/o medios farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica para preparar la composición farmacéutica. Los vehículos, excipientes y medios pueden usarse para preparar los compuestos de acuerdo con la invención en comprimido, píldora, trocisco, gragea, cápsula, líquido, gel, pasta, suspensión o similares útiles para la administración oral al paciente.
La composición oral sólida puede prepararse mediante procesos convencionales de mezcla, llenado o compresión, por ejemplo, mediante los siguientes procesos: mezclar el compuesto activo con excipientes sólidos, opcionalmente moler la mezcla resultante, añadir otros adyuvantes adecuados si es necesario y después procesar la mezcla en gránulos de manera que se obtenga el núcleo del comprimido o la gragea. Los excipientes adecuados comprenden, pero sin limitación, carga, tal como azúcar, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparación de celulosa tal como celulosa microcristalina, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz y almidón de patata; y otras sustancias, tales como gel de sílice, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; disgregante, tal como almidón de carboximetilo de sodio, croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico. También puede usarse sal, tal como alginato de sodio. El núcleo de la gragea puede recubrirse opcionalmente a través de procesos bien conocidos en la práctica farmacéutica general, especialmente mediante recubrimiento entérico.
Efectos beneficiosos
La forma cristalina C, la forma cristalina D y la forma cristalina E del maleato del compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención tienen las ventajas de una alta pureza, una alta cristalinidad y una buena estabilidad, que son adecuadas para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas al receptor de tipo Toll 7 (TLR7).
Las soluciones técnicas de la invención se ilustran de acuerdo con los siguientes párrafos [1] a [44]:
[1] Un maleato del compuesto de fórmula I,
Figure imgf000009_0001
[2] El maleato del compuesto de fórmula I de acuerdo con el párrafo [1], caracterizado por que, la relación molar del compuesto de fórmula I con respecto al ácido maleico es de 1:1~3, preferentemente 1:2.
[3] Una composición farmacéutica, que comprende el maleato del compuesto de fórmula I de acuerdo con el párrafo [1] o [2] en una cantidad eficaz.
[4] Uso del maleato del compuesto de fórmula I de acuerdo con el párrafo [1] o [2] o la composición farmacéutica de acuerdo con el párrafo [3] para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades asociadas al receptor de tipo Toll 7.
[5] El uso de acuerdo con el párrafo [4], caracterizado por que, la enfermedad es una infección vírica, en particular, la infección con el virus de la hepatitis, por ejemplo, la infección con el virus de la hepatitis B o la hepatitis C.
[6] Una forma cristalina C del maleato del compuesto de fórmula I, caracterizada por que tiene picos de difracción a 20 = 7,6° ± 0,2°, 9,9° ± 0,2°, 17,8° ± 0,2°, 22,8° ± 0,2°, 24,2° ± 0,2°, 26,3° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X de polvo.
[7] La forma cristalina C de acuerdo con el párrafo [6], caracterizada por que tiene picos de difracción a 20 = 5,6° ± 0,2°, 7,6° ± 0,2°, 9,9° ± 0,2°, 17,8° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 22,8° ± 0,2°, 24,2° ± 0,2°, 25,0° ± 0,2°, 26,3° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X de polvo.
[8] La forma cristalina C de acuerdo con el párrafo [7], caracterizada por que tiene picos de difracción a 20 = 5,6° ± 0,2°, 6,0° ± 0,2°, 7,6° ± 0,2°, 9,9° ± 0,2°, 12,0° ± 0,2°, 15,3° ± 0,2°, 17,8° ± 0,2°, 18,5° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 20,4° ± 0,2°, 22,8° ± 0,2°, 23,1° ± 0,2°, 24,2° ± 0,2°, 24,7° ± 0,2°, 25,0° ± 0,2°, 26,3° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X de polvo.
[9] La forma cristalina C de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [6]-[8], caracterizada por que, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que se muestra sustancialmente en la Figura 1.
[10] La forma cristalina C de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [6]-[9], caracterizada por que, cuando se caracteriza mediante CDB, la temperatura inicial es de 97,0 °C ± 5 °C y la temperatura máxima es de 106,0 °C ± 5 °C.
[11] Un proceso para preparar la forma cristalina C de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [6]-[10], que comprende las siguientes etapas:
1) disolver el compuesto de fórmula I en un disolvente, que preferentemente se calienta para promover la disolución;
2) añadir ácido maleico;
3) enfriar para la cristalización, filtrar, lavar y secar para obtener la forma cristalina C.
[12] El proceso de preparación de acuerdo con el párrafo [11], caracterizado por que el disolvente de la etapa 1) se selecciona entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, butanol terciario, acetona, acetato de etilo y disolvente mixto de los mismos.
[13] El proceso de preparación de acuerdo con el párrafo [12], caracterizado por que el disolvente es etanol.
[14] El proceso de preparación de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [11]-[13], caracterizado por que, en la etapa 1), la cantidad de disolvente añadido por 1 mol del compuesto de fórmula I es de 0,2 a 8 l, preferentemente de 0,3 a 4 l, más preferentemente de 0,5 a 2 l, mucho más preferentemente de 1 l.
[15] El proceso de preparación de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [11 ]-[14], caracterizado por que, en la etapa 2), la cantidad de ácido maleico añadido por 1 mol del compuesto de fórmula I es de 1,0 a 4,0 mol, preferentemente de 1,6 a 3,0 mol, más preferentemente de 2,0 a 2,4 mol, mucho más preferentemente de 2,2 mol.
[16] El proceso de preparación de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [11 ]-[14], caracterizado por que, en la etapa 1), la temperatura de calentamiento puede ser de 40 °C a 90 °C, preferentemente de 50 °C a 80 °C, más preferentemente de 70 °C a 80 °C.
[17] Una composición cristalina, caracterizada por que, basándose en el peso de la composición cristalina, la forma cristalina C de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [6]-[10] es del 50 % o más, preferentemente del 80 % o más, más preferentemente del 90 % o más y mucho más preferentemente del 95 % o más.
[18] Una composición farmacéutica, que comprende la forma cristalina C de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [6]-[10] o la composición cristalina de acuerdo con el párrafo [17] en una cantidad eficaz.
[19] Uso de la forma cristalina C de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [6]-[10] o la composición cristalina de acuerdo con el párrafo [17] o la composición farmacéutica de acuerdo con el párrafo [18] para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades asociadas al receptor de tipo Toll 7 (TLR7).
[20] El uso de acuerdo con el párrafo [19], caracterizado por que la enfermedad es una infección vírica, en particular, la infección con el virus de la hepatitis, tal como la infección con el virus de la hepatitis B o la hepatitis C.
[21] Una forma cristalina D del maleato del compuesto de fórmula I, caracterizada por que tiene picos de difracción a 20 = 5,1° ± 0,2°, 9,5° ± 0,2°, 11,2° ± 0,2°, 17,6° ± 0,2°, 20,2° ± 0,2°, 23,0° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X de polvo.
[22] La forma cristalina D de acuerdo con el párrafo [21] caracterizada por que tiene picos de difracción a 20 = 5,1° ± 0,2°, 9,5° ± 0,2°, 11,2° ± 0,2°, 17,6° ± 0,2°, 20,2° ± 0,2°, 20,7° ± 0,2°, 23,0° ± 0,2°, 23,7° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X de polvo.
[23] La forma cristalina D de acuerdo con el párrafo [22], caracterizada por que tiene picos de difracción a 20 = 5,1 ° ± 0,2°, 5,6° ± 0,2°, 9,5° ± 0,2°, 11,2° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 17,6° ± 0,2°, 20,2° ± 0,2°, 20,7° ± 0,2°, 22,6° ± 0,2°, 23,0° ± 0,2°, 23,7° ± 0,2°, 24,5° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X de polvo.
[24] La forma cristalina D de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [21]-[23], caracterizada por que, la forma cristalina D tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que se muestra sustancialmente en la Figura 2.
[25] La forma cristalina D de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [21]-[24], caracterizada por que, cuando se caracteriza mediante CDB, la temperatura inicial es de 98,3 °C ± 5 °C y la temperatura máxima es de 110,1 °C ± 5 °C.
[26] Un proceso para preparar la forma cristalina D de acuerdo con el párrafo [25], que comprende las siguientes etapas:
1) colocar la forma cristalina C del maleato del compuesto de fórmula I en disolvente de acetona para formar una suspensión;
2) agitar a temperatura constante;
3) centrifugar, lavar y secar para obtener la forma cristalina D.
[27] El proceso de preparación de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [21]-[26], caracterizado por que, en la etapa 1), la cantidad de acetona añadida por 1 g de forma cristalina C del maleato del compuesto de fórmula I es de 2 a 30 ml, preferentemente de 8 a 24 ml, más preferentemente de 12 a 20 ml, mucho más preferentemente de 14 a 16 ml.
[28] El proceso de preparación de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [21]-[27], caracterizado por que, en la etapa 2), la temperatura constante es de 20 °C a 60 °C, preferentemente de 30 °C a 50 °C, más preferentemente de 35 °C a 45 °C, mucho más preferentemente de 40 °C.
[29] Una composición cristalina, caracterizada por que, basándose en el peso de la composición cristalina, la forma cristalina D de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [21]-[25] es del 50 % o más, preferentemente del 80 % o más, más preferentemente del 90 % o más y mucho más preferentemente del 95 % o más.
[30] Una composición farmacéutica, que comprende la forma cristalina D de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [21]-[25] o la composición cristalina de acuerdo con el párrafo [29] en una cantidad eficaz.
[31] Uso de la forma cristalina D de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [21]-[25] o la composición cristalina de acuerdo con el párrafo [29] o la composición farmacéutica de acuerdo con el párrafo [30] para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades asociadas al receptor de tipo Toll 7 (TLR7).
[32] El uso de acuerdo con el párrafo [31], caracterizado por que la enfermedad es una infección vírica, en particular, la infección con el virus de la hepatitis, tal como la infección con el virus de la hepatitis B o la hepatitis C.
[33] Una forma cristalina E del maleato del compuesto de fórmula I caracterizada por que tiene picos de difracción a 20 = 4,9° ± 0,2°, 5,3° ± 0,2°, 9,0° ± 0,2°, 16,5° ± 0,2°, 19,3° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X de polvo.
[34] La forma cristalina E de acuerdo con el párrafo [33] caracterizada por que tiene picos de difracción a 20 = 4,9° ± 0,2°, 5,3° ± 0,2°, 6,7° ± 0,2°, 9,0° ± 0,2°, 10,8° ± 0,2°, 16,5° ± 0,2°, 19,3° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X de polvo.
[35] La forma cristalina E de acuerdo con el párrafo [34], caracterizada por que tiene picos de difracción a 20 = 4,9° ± 0,2°, 5,3° ± 0,2°, 6,7° ± 0,2°, 9,0° ± 0,2°, 10,8° ± 0,2°, 16,2° ± 0,2°, 16,5° ± 0,2°, 19,3° ± 0,2°, 22,0° ± 0,2°, 22,6° ± 0,2°, 25,9° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X de polvo.
[36] La forma cristalina E de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [33]-[35], caracterizada por que, la forma cristalina E tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que se muestra sustancialmente en la Figura 3.
[37] La forma cristalina E de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [33]-[36], caracterizada por que, cuando se caracteriza mediante CDB, la temperatura inicial es de 85,7 °C ± 5 °C y la temperatura máxima es de 97,5 °C ± 5 °C.
[38] Un proceso para preparar la forma cristalina E de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [33]-[37], que comprende las siguientes etapas:
1) colocar la forma cristalina C del maleato del compuesto de fórmula I en el disolvente de isopropanol para formar una suspensión;
2) agitar a temperatura constante;
3) centrifugar, lavar y secar para obtener la forma cristalina E.
[39] El proceso de preparación de acuerdo con el párrafo [38], caracterizado por que, en la etapa 1), la cantidad de isopropanol añadido por 1 g de la forma cristalina C del maleato del compuesto de fórmula I es de 2 a 30 ml, preferentemente de 8 a 24 ml, más preferentemente de 12 a 20 ml, más preferentemente de 14 a 16 ml.
[40] El proceso de preparación de acuerdo con los párrafos [38] o [39], caracterizado por que, en la etapa 2), la temperatura constante es de 20 °C a 60 °C, preferentemente de 30 °C a 50 °C, más preferentemente de 35 °C a 45 °C, más preferentemente de 40 °C.
[41] Una composición cristalina, caracterizada por que, basándose en el peso de la composición cristalina, la forma cristalina E de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [33]-[37] es del 50 % o más, preferentemente del 80 % o más, más preferentemente del 90 % o más y mucho más preferentemente del 95 % o más.
[42] Una composición farmacéutica, que comprende la forma cristalina E de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [33]-[37] o la composición cristalina de acuerdo con el párrafo [41] en una cantidad eficaz.
[43] Uso de la forma cristalina E de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [33]-[37] o la composición cristalina de acuerdo con el párrafo [41] o la composición farmacéutica de acuerdo con el párrafo [42] para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades asociadas al receptor de tipo Toll 7 (TLR7).
[44] El uso de acuerdo con el párrafo [43], caracterizado por que la enfermedad es una infección vírica, en particular, la infección con el virus de la hepatitis, tal como la infección con el virus de la hepatitis B o la hepatitis C.
Ejemplos
En el presente documento se usan las siguientes abreviaturas: SEM-Cl: cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo; SEM: 2-(trimetilsilil)etoximetilo; DIPEA: diisopropiletilamina; TFA: ácido trifluoroacético; DMF: N,N-dimetilformamida; n-BuOH: n-butanol; NH3-H2O: amoníaco acuoso; Na: sodio; DRXP: difracción de rayos X de polvo; CDB: análisis térmico diferencial.
En la presente invención, el patrón de difracción de rayos X se determinó de la siguiente manera: aparato: difractómetro de rayos X Bruker D8 A dVa NCE; método: objetivo: Cu: K-Alfa; longitud de onda A = 1,54179 A; tensión: 40 kV; corriente: 40 mA; intervalo de barrido: 4~40°; velocidad de rotación de la muestra: 15 rpm; velocidad de barrido: 10°/min.
Los disolventes utilizados en el presente documento están disponibles en el mercado y pueden usarse sin purificación adicional. Las reacciones de síntesis en los ejemplos de preparación se realizan generalmente en atmósfera de nitrógeno inerte en disolvente anhidro. Los datos de la resonancia magnética de protones se recodifican en el espectrómetro Bruker Avance III 400 (400 MHz), con el desplazamiento químico que se muestra como (ppm) en el campo bajo de tetrametilsilano. La espectrometría de masas se determina en Agilent 1200 plus 6110 (&1956A). Cl /EM o e M Shimadzu incluyen un DMD: SPD-M20A(CL) y el detector Shimadzu Micromass 2020. El espectrómetro de masas está equipado con una ionización por electronebulización (IEN) que funciona en modo positivo o negativo.
Ejemplo de Preparación 1:
Preparación de
maleato de 2-butoxi-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina
Fórmula III:
2,4-dicloro-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina
Figure imgf000012_0001
El compuesto de fórmula II (2,4-dicloro-5H-pirrol[3,2-d]pirimidina) (4,00 kg, 21,28 mol) se disolvió en DMF (20,00 l) y se añadió DIPEA (2,58 kg, 20,00 mol) en porciones a temperatura ambiente (25 °C) seguido de agitación durante 30 min. El líquido de reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo y después se añadió SEM-Cl (4,00 kg, 24,00 mol) gota a gota lentamente durante 5 h a una velocidad de goteo de 1 a 2 gotas por segundo. Después de la adición, el líquido de reacción se agitó a 0 °C durante 4 h. La reacción se controló mediante HPLC. Después de la finalización, el líquido de reacción se inactivó y se diluyó con 70 l de agua y después se extrajo con acetato de etilo (15 l x 3). La fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1 M (5 l x 2) y salmuera saturada (7 l x 2), y el disolvente se retiró mediante destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto de fórmula III (6,40 kg, 20,11 mol, rendimiento del 94,50 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,24 - 8,35 (m, 1 H), 6,70 - 6,85 (m, 1 H), 5,77 (s, 2 H), 3,45 - 3,57 (m, 2 H), 0,74 - 0,86 (m, 2 H), 0,00 (s, 9 H).
Fórmula IV:
2-doro-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000013_0001
El compuesto de fórmula III (1,60 kg, 5,03 mol) se disolvió en isopropanol (1,60 l) en un autoclave de 10 l. Se añadió amoníaco acuoso (4 l) a temperatura ambiente (25 °C) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 7 h. La reacción se controló mediante HPLC. Después de la finalización, el líquido de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de un embudo Buchner para proporcionar un sólido de color pardo oscuro. El sólido se suspendió sucesivamente con acetato de etilo/n-heptano (1/1,5 l x 2) y acetato de etilo (4 l) para proporcionar el compuesto de fórmula IV en forma de un sólido de color pardo (1,25 kg, 4,18 mol, rendimiento del 83,1 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 57,61 - 7,77 (m, 1 H), 6,97 - 7,19 (m, 2 H), 6,28 - 6,38 (m, 1 H), 5,54 - 5,67 (m, 2 H), 3,43 - 3,53 (m, 2 H), 0,76 - 0,91 (m, 2 H), 0,07 (s, 9 H).
Fórmula V:
2-butoxi-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000013_0002
A n-BuOH (17,0 l) se le añadió lentamente sodio metal (525,05 g, 22,84 mol) en porciones en nitrógeno. Después de la adición, la temperatura del sistema se elevó a 60 °C y se agitó de forma continua a la temperatura hasta que el sodio metal se disolvió completamente. Después, el sistema se enfrió a 25 °C y el compuesto de fórmula IV (1,95 kg, 6,53 mol) se añadió en porciones. Después de mezclarla homogéneamente con agitación, la mezcla de reacción se agitó de forma continua durante 8 h a 90 °C. La reacción se controló mediante HPLC. Después de la finalización, la mezcla de reacción se dejó enfriar espontáneamente a 25 °C y se vertió lentamente en 30 l de cloruro de amonio acuoso saturado. Después, la mezcla de reacción se extrajo se extrajo con acetato de etilo (15 l x 3) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 l x 2), se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. Después de retirar el disolvente por destilación a presión reducida, el residuo se suspendió en n-heptano (4 l) y el sólido se separó por filtración y se mezcló en acetato de etilo (5 l) para proporcionar el compuesto de fórmula V en forma de un sólido de color amarillo-blanco (1,53 kg), 4,55 mol, 69,7 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 57,49 - 7,54 (m, 1 H), 6,54 - 6,62 (m, 2 H), 6,15 - 6,20 (m, 1 H), 5,54 (s, 2 H), 4,10 - 4,22 (m, 2 H), 3,42 - 3,55 (m, 2 H), 1,58 - 1,73 (m, 2 H), 1,35 - 1,47 (m, 2 H), 0,90 - 0,96 (m, 3 H), 0,83 - 0,89 (m, 2 H), 0,05 (s, 9 H).
Fórmula VI: 2-butoxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000013_0003
El compuesto de fórmula V (1,10 kg, 3,27 mol) se disolvió en TFA (5,50 l) y el líquido de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se controló mediante HPLC. Después de la finalización, el TFA se retiró mediante destilación a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (1,2 l) y agua helada (1,2 l). El pH del sistema se ajustó a 12 con amoníaco acuoso concentrado con agitación uniforme. La mezcla se agitó durante 2 h y el precipitado precipitó en la solución de forma continua. Después de la filtración, la torta de filtro en forma de un sólido de color blanco se mezcló con amoníaco acuoso al 15 % (1,2 l x 3) y acetato de etilo (4 l) sucesivamente para proporcionar el compuesto de fórmula VI en forma de un sólido de color blanco (550,00 g, 2,67 mol, 81,7 %).
RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 57,37 (d, J = 2,89 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 4,27 (t, J = 6,53 Hz, 2 H), 1,75 (d, J = 7,91 Hz, 2 H), 1,44 - 1,61 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).
Fórmula VII:
4-((4-amino-2-butoxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-hidroximetil)benzaldehído
Figure imgf000014_0001
A un matraz de tres bocas se le añadieron tereftalaldehído (790,64 mg, 5,82 mmol) e isopropanol (10 ml), se añadió 2-butoxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (1,00 g, 4,85 mmol) con agitación y el sistema se enfrió a 0 °C y se agitó durante otros 10 min. Se añadieron agua purificada (10 ml) y carbonato de potasio (804,17 mg, 5,82 mmol) y la mezcla reaccionó a 25 °C durante 16 h hasta que se agotaron los reactivos con control mediante CLEM. Un sólido precipitó después de que la reacción se completase. Después de la filtración, el sólido resultante se mezcló con 20 ml de agua purificada y 30 ml (acetato de etilo/n-heptano=1/20) sucesivamente, se filtró y se secó para proporcionar al compuesto de fórmula VII en forma de un sólido de color amarillo (1,50 g, 4,41 mmol, rendimiento: 90,9 %).
RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,94 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,16 Hz, 2 H), 7,72 (d, J = 8,16 Hz, 2 H), 7,12 - 7,17 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 4,28 (t, J = 6,53 Hz, 2 H), 1,68 - 1,77 (m, 2 H), 1,44 - 1,54 (m, 2 H), 0,97 (t, J = 7,34 Hz, 3 H).
Fórmula VIII:
(4-amino-2-butoxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilo) metanol
Figure imgf000014_0002
A un reactor de 30 l se añadieron el compuesto de fórmula VII (450,0 g, 1,32 mol) e isopropanol (4,5 l), y la mezcla se agitó durante 5 min. Después se añadió ácido acético glacial (119,0 g, 1,98 mol) y la temperatura se bajó a 0-10 °C con agitación. Se añadió pirrolidina (112,4 g, 1,58 mol) gota a gota, con la temperatura por debajo de 10 °C. Después de la adición, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (420,0 g, 1,98 mol) en porciones y reaccionó a 10-20 °C durante 3 h hasta que las materias primas se agotaron con control mediante cromatografía líquida. Después de la finalización de la reacción, se añadieron 5 l de agua purificada y la temperatura de la solución se bajó a aproximadamente -10 °C, y se añadieron 12 l de amoníaco acuoso al 15 % a la solución, con la temperatura de la solución por debajo de 0 °C durante la adición. El sólido precipitó con agitación. Se realizó una filtración y la torta de filtro resultante se suspendió con 2 l de agua y 2 l x 2 de acetato de etilo. Se realizó la filtración y se secó a presión reducida a 40 °C durante 12 h para proporcionar el compuesto de fórmula VIII en forma de un sólido de color amarillo (465,0 g, 1,18 mol, rendimiento del 89,4 %, humedad del 0,9 %).
RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 57,46 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 4,29 (t, J = 6,53 Hz, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 2,52 (s a, 4 H), 1,66 - 1,83 (m, 6 H), 1,49 (d, J = 7,53 Hz, 2 H), 0,98 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).
Fórmula I:
2-butoxi-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000015_0001
A un autoclave de 20 l se le añadieron el compuesto de fórmula VI11 (440,0 g, 1,11 mol) y diclorometano (7,0 l), y la temperatura del sistema se redujo a por debajo de -15 °C con agitación. Después de que se añadiese trietilsilano (880 ml, 5,55 mol) gota a gota al sistema, se añadió ácido trifluoroacético (880 ml) gota a gota de forma continua, manteniendo la temperatura por debajo de -10 °C durante la adición. Después de la adición, la reacción se realizó a 0 °C durante 2 h y se controló mediante cromatografía líquida hasta que el punto de la materia prima desapareció. Después de la finalización de la reacción, el líquido de reacción se concentró a sequedad y se añadieron 2,2 l de acetato de etilo a la solución. Se agitó para bajar la temperatura a debajo de 0 °C. Después, se añadió solución saturada de carbonato de sodio para ajustar la solución a pH 9-10, durante lo cual la temperatura del sistema se mantuvo por debajo de 10 °C. Se realizó una filtración y la torta de filtro resultante se suspendió con 2,2 l de agua. Se realizó una filtración y se secó a presión reducida para proporcionar 550 g de trifluoroacetato del compuesto de fórmula 1 en forma de un sólido de color blanco.
A 1,6 l de etanol se le añadieron 525 g de trifluoroacetato del compuesto de fórmula I en forma de un sólido de color blanco y la temperatura del sistema se redujo a aproximadamente 0 °C con agitación. Después, se añadieron 2,2 l de solución de hidróxido de sodio 1 mol/l. Se realizó una filtración y la torta de filtro resultante se suspendió con 2,5 l de agua purificada. Se realizó una filtración y se secó a presión reducida para proporcionar 380,0 g del compuesto de fórmula I en forma de un sólido.
RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 57,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 4,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,55 - 2,52 (m, 4H), 1,85 - 1,71 (m, 6H), 1,55-1,48 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Ejemplo 1: preparación de la forma cristalina C de maleato de 2-butoxi-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina
A 10 ml de etanol se les añadió el compuesto de fórmula I (3,80 g, 10 mmol), que se calentó para que se disolviera. Después, se añadió ácido maleico (2,55 g, 22 mmol) a la solución y se agitó con calentamiento continuo hasta que la solución quedó transparente. Después, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó reposar durante 1-2 h. El precipitado se filtró y el sólido se secó a presión reducida con una bomba de aceite para proporcionar forma cristalina C de maleato del compuesto de fórmula I en forma de un sólido. En el maleato resultante, la relación molar del compuesto de fórmula I con respecto al ácido maleico es de 1:2.
La DRXP se midió de la siguiente manera: aparato: difractómetro de rayos X Bruker D8 ADVANCE; método: objetivo: Cu: K-Alfa; longitud de onda A = 1,54179 A; tensión: 40 kV; corriente: 40 mA; intervalo de barrido: 4-40 °; velocidad de rotación de la muestra: 15 rpm; velocidad de barrido: 10 °/min.
El cristal del compuesto obtenido tenía picos de difracción sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
Ejemplo 2: preparación de la forma cristalina D de maleato de 2-butoxi-7-(4-(pi rrolidin-1 -ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina
A 0,8 ml de acetona se les añadió forma cristalina C de maleato de compuesto de fórmula I (50 mg) para formar una suspensión. La muestra de suspensión se agitó en un termostato (40 °C) durante 2 días (en oscuridad). El sólido residual se centrifugó y se secó en un horno de vacío a 40 °C durante la noche para proporcionar forma cristalina D de maleato del compuesto de fórmula I en forma de un sólido. En el maleato resultante, la relación molar del compuesto de fórmula I con respecto al ácido maleico es de 1:2.
La DRXP se midió de la siguiente manera: aparato: difractómetro de rayos X Bruker D8 ADVANCE; método: objetivo: Cu: K-Alfa; longitud de onda A = 1,54179 A; tensión: 40 kV; corriente: 40 mA; intervalo de barrido: 4-40 °; velocidad de rotación de la muestra: 15 rpm; velocidad de barrido: 10 °/min.
El cristal del compuesto obtenido tenía picos de difracción sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 3: preparación de la forma cristalina E de maleato de 2-butoxi-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2 d]pirimidin-4-amina
A 0,8 ml de isopropanol se les añadió forma cristalina C de maleato de compuesto de fórmula I (50 mg) para formar una suspensión. La muestra de suspensión se agitó en un termostato (40 °C) durante 2 días (en oscuridad). El sólido residual se centrifugó y se secó en un horno de vacío a 40 °C durante la noche para proporcionar forma cristalina E de maleato del compuesto de fórmula I en forma de un sólido. En el maleato resultante, la relación molar del compuesto de fórmula I con respecto al ácido maleico es de 1:2.
La DRXP se midió de la siguiente manera: aparato: difractómetro de rayos X Bruker D8 ADVANCE; método: objetivo: Cu: K-Alfa; longitud de onda A = 1,54179 A; tensión: 40 kV; corriente: 40 mA; intervalo de barrido: 4~40 °; velocidad de rotación de la muestra: 15 rpm; velocidad de barrido: 10 °/min.
El cristal del compuesto obtenido tenía picos de difracción sustancialmente como se muestra en la Figura 3.
Ejemplo 4 : Ensayo de estabilidad a temperatura alta
Las formas cristalinas preparadas en los Ejemplos 1-3 se sometieron a ensayo en el ensayo acelerado en condiciones de temperatura alta para determinar su estabilidad de conformidad con las Directrices para el Ensayo de Estabilidad de Ingredientes Farmacéuticos y Preparaciones Farmacéuticas (Farmacopea China 2010 Apéndice XIXC).
Las formas cristalinas C, D y E preparadas en los Ejemplos 1-3 se colocaron en un recipiente abierto y limpio a 60 °C, respectivamente. Las muestras se tomaron para el ensayo el día 10, el día 20 y el día 30, respectivamente. Los resultados se compararon con el resultado inicial del ensayo del día 0.
Ejemplo 5: Ensayo de estabilidad con humedad alta
Las formas cristalinas preparadas en los Ejemplos 1-3 se sometieron a ensayo en el ensayo acelerado en condiciones de humedad alta para determinar su estabilidad de conformidad con las Directrices para el Ensayo de Estabilidad de Ingredientes Farmacéuticos y Preparaciones Farmacéuticas (Farmacopea China 2010 Apéndice XIXC).
Las formas cristalinas C, D y E preparadas en los Ejemplos 1-3 se sometieron a un ensayo acelerado en un recipiente de temperatura y humedad constantes en las condiciones de 40 °C/humedad del 75 % (abierto). Las muestras se tomaron para el ensayo el día 30, el día 60 y el día 90, respectivamente. Los resultados se compararon con el resultado inicial del ensayo del día 0.
Ejemplo 6: Estabilidad frente a la luz
Las formas cristalinas preparadas en los Ejemplos 1-3 en condiciones de luz se sometieron a ensayo para determinar su estabilidad de conformidad con las Directrices para el Ensayo de Estabilidad de Ingredientes Farmacéuticos y Preparaciones Farmacéuticas (Farmacopea China 2010 Apéndice XIXC).
Las formas cristalinas C, D y E preparadas en los Ejemplos 1-3 se colocaron respectivamente en un entorno de iluminación de 5000 Lx ± 500 Lx. Las muestras se tomaron el día 5, el día 10 y el día 30. Los resultados del ensayo se compararon con el resultado inicial del ensayo del día 0.
Ejemplos de actividad farmacológica
Ejemplo de eficacia 1: Detección de actividad de unión a receptores in vitro del receptor de tipo Toll 7 y del receptor de tipo Toll 8
Reactivos:
célula hTLR7 HEK-blue y célula hTLR8 HEK-blue (disponible en InvivoGen)
medio DMEM
suero fetal bovino inactivado por calor
reactivo anti micoplasma Normocin™
bleomicina
blasticidina
Las estructuras de GS-9620 y R848 utilizados son de la siguiente manera, en donde la preparación de GS-9620 podría referirse al proceso desvelado en el documento US20100143301; R848 estaba disponible en el mercado en ABGENT (IMG-2208, especificación: 0,5 mg).
Figure imgf000017_0001
Esquema:
1. Preparación de una placa de compuesto de 96 pocilios:
Los compuestos se diluyeron en gradiente con DMSO 3 veces usando una estación de trabajo con líquidos POD, comenzando a una concentración de 10 mmol/l y se diluyeron 10 puntos (de la 2a columna a la 11a columna, y cada punto se duplicó). En la 12a columna, se añadió 1 pl de compuesto positivo R848 5 mg/ml como control positivo; y en la 1a columna, se añadió 1 pl de DMSO como control negativo. Cada pocillo contenía 1 pl de DMSO.
2. Se recogieron las células en un matraz de cultivo y la densidad celular se diluyó a 250.000 células/ml.
3. Se añadieron 200 pl (50.000 células/pocillo) de suspensión celular en una placa de compuesto preparado y la concentración final de DMSO en cada pocillo fue del 0,5 %.
4. Las placas de cultivo que contenían las células y los compuestos se incubaron en un incubador de CO2 durante 24 h a 37 °C, CO2 al 5 %.
5. Después de 24 h de incubación, se retiraron 20 pl de sobrenadante de cada pocillo a una placa de ensayo transparente de 96 pocillos. A cada pocillo de la placa de ensayo se le añadieron 180 pl de reactivo Quanti-Blue y la placa se incubó en una incubadora a 37 °C, CO2 al 5 % durante 1 h.
6. Después de 1 h, el contenido de fosfatasa alcalina en 20 pl de sobrenadante se determinó usando el lector de microplacas Microplate Reader OD650.
7. Se obtuvo la CE50 de cada compuesto con el software Prism.
Los resultados se mostraron en la Tabla 1:
Tabla 1
Figure imgf000017_0002
Como se muestra en la tabla 1, el compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención mostró una actividad superior de unión a receptores in vitro al receptor de tipo Toll 7 con respecto al control (agonista del receptor de tipo Toll 7 GS-9620) y una actividad inferior de unión a receptores in vitro al receptor de tipo Toll 8 con respecto al control (agonista del receptor de tipo Toll 7 GS-9620).
El compuesto de la presente invención tiene diferencias de selectividad distintivas con respecto a diferentes receptores, y el efecto es superior a la técnica anterior.
Ejemplo de eficacia 2: Esquema de ensayo de células mononucleares de sangre periférica
El fin de este ejemplo es determinar el nivel de expresión de citocinas 24 h después de la estimulación de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) humanas con el compuesto de fórmula I.
El sobrenadante celular se sometió a ensayo sin dilución y se determinaron los niveles de IFN-a directamente. El compuesto de fórmula I se formuló en primer lugar en solución madre 20 mM de DMSO y se diluyó en gradiente con medio celular 10 veces con el número total de 11 puntos de dilución. Los compuestos en 9 puntos de dilución (la concentración más alta fue de 200 pmol/l) se añadieron en una placa de 96 pocillos con 50 pl en cada pocillo. Se inocularon células mononucleares de sangre periférica humana fresca, con 150 pl en cada pocillo que contenían 450.000 células. La placa de cultivo celular se incubó en una incubadora a 37 °C, CO2 al 5 % durante 24 h. Después de la incubación, la placa de cultivo se centrifugó a 1200 rpm durante 5 min y el sobrenadante se recogió y almacenó a -20 °C para su determinación. La determinación de citocinas se realizó usando matriz de perlas citométricas Cytometric Bead Array (CBA) de BD-Pharmingen en un citómetro de flujo. Usando el método de determinación anterior, la concentración más baja de fármaco que estimuló la producción de 30 pg/ml de IFN-a se designó como el valor de CME en el ensayo de estimulación de citocinas. Los resultados se mostraron en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000018_0001
Conclusión: En comparación con el control (GS-9620), el compuesto de fórmula I de la invención mostró una mejor actividad in vitro de inducción de IFN-a de las CMSP y una actividad de inducción de TNF-a comparable.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un maleato del compuesto de fórmula I,
Figure imgf000019_0001
2. El maleato del compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que , la relación molar del compuesto de fórmula I con respecto al ácido maleico es de 1:1 - 1:3, preferentemente 1:2.
3. Una forma cristalina C del maleato del compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que la forma cristalina C tiene picos de difracción a 20 = 7,6° ± 0,2°, 9,9° ± 0,2°, 17,8° ± 0,2°, 22,8° ± 0,2°, 24,2° ± 0,2°, 26,3° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X de polvo,
Figure imgf000019_0002
4. La forma cristalina C de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por que,
la forma cristalina C tiene picos de difracción a 20 = 5,6° ± 0,2°, 7,6° ± 0,2°, 9,9° ± 0,2°, 17,8° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 22,8° ± 0,2°, 24,2° ± 0,2°, 25,0° ± 0,2°, 26,3° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X;
por ejemplo,
la forma cristalina C tiene picos de difracción a 20 = 5,6° ± 0,2°, 6,0° ± 0,2°, 7,6° ± 0,2°, 9,9° ± 0,2°, 12,0° ± 0,2°, 15,3° ± 0,2°, 17,8° ± 0,2°, 18,5° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 20,4° ± 0,2°, 22,8° ± 0,2°, 23,1° ± 0,2°, 24,2° ± 0,2°, 24,7° ± 0,2°, 25,0° ± 0,2°, 26,3° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X;
por ejemplo,
la forma cristalina C tiene picos de difracción a 20 = 5,6° ± 0,2°, 6,0° ± 0,2°, 7,6° ± 0,2°, 9,4° ± 0,2°, 9,9° ± 0,2°, 10,2° ± 0,2°, 11,1° ± 0,2°, 12,0° ± 0,2°, 12,9° ± 0,2°, 15,3° ± 0,2°, 16,6° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 17,8° ± 0,2°, 18,1° ± 0,2°, 18,5° ± 0,2°, 19,1° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 20,4° ± 0,2°, 20,7° ± 0,2°, 21,3° ± 0,2°, 21,7° ± 0,2°, 22,4° ± 0,2°, 22,8° ± 0,2°, 23,1° ± 0,2°, 24,2° ± 0,2°, 24,7° ± 0,2°, 25,0° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2°, 25,9° ± 0,2°, 26,3° ± 0,2°, 28,0° ± 0,2°, 28,6° ± 0,2°, 29,3° ± 0,2°, 30,4° ± 0,2°, 33,2° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X
5. Un proceso para preparar la forma cristalina C de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, que comprende las siguientes etapas:
1) disolver el compuesto de fórmula I en un disolvente, que se calienta para promover la disolución;
2) añadir ácido maleico; y
3) enfriar para la cristalización, filtrar, lavar y secar para obtener la forma cristalina C, en donde el disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, butanol terciario, acetona, acetato de etilo y disolvente mixto de los mismos, preferentemente etanol.
6. Una forma cristalina D del maleato del compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que la forma cristalina D tiene picos de difracción a 20 = 5,1° ± 0,2°, 9,5° ± 0,2°, 11,2° ± 0,2°, 17,6° ± 0,2°, 20,2° ± 0,2°, 23,0° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X de polvo,
Figure imgf000019_0003
7. La forma cristalina D de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada por que,
la forma cristalina D tiene picos de difracción a 20 = 5,1° ± 0,2°, 9,5° ± 0,2°, 11,2° ± 0,2°, 17,6° ± 0,2°, 20,2° ± 0,2°, 20,7° ± 0,2°, 23,0° ± 0,2°, 23,7° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X;
por ejemplo,
la forma cristalina D tiene picos de difracción a 20 = 5,1° ± 0,2°, 5,6° ± 0,2°, 9,5° ± 0,2°, 11,2° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 17,6° ± 0,2°, 20,2° ± 0,2°, 20,7° ± 0,2°, 22,6° ± 0,2°, 23,0° ± 0,2°, 23,7° ± 0,2°, 24,5° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X;
por ejemplo,
la forma cristalina D tiene picos de difracción a 20 = 5,1° ± 0,2°, 5,6° ± 0,2°, 7,0° ± 0,2°, 8,7° ± 0,2°, 9,5° ± 0,2°, 10,3° ± 0,2°, 11,2° ± 0,2°, 12,0° ± 0,2°, 14,2° ± 0,2°, 16,2° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 17,6° ± 0,2°, 18,3° ± 0,2°, 18,8° ± 0,2°, 19,2° ± 0,2°, 19,6° ± 0,2°, 20,2° ± 0,2°, 20,7° ± 0,2°, 21,4° ± 0,2°, 22,6° ± 0,2°, 23,0° ± 0,2°, 23,7° ± 0,2°, 24,5° ± 0,2°, 26,4° ± 0,2°, 27,1° ± 0,2°, 27,7° ± 0,2°, 28,4° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2°, 30,7° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X.
8. Un proceso para preparar la forma cristalina D de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7, que comprende las siguientes etapas:
1) colocar la forma cristalina C del maleato del compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4 en disolvente de acetona para formar una suspensión;
2) agitar a temperatura constante; y
3) centrifugar, lavar y secar para obtener la forma cristalina D.
9. Una forma cristalina E del maleato del compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que la forma cristalina E tiene picos de difracción a 20 = 4,9° ± 0,2°, 5,3° ± 0,2°, 9,0° ± 0,2°, 16,5° ± 0,2°, 19,3° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X de polvo,
Figure imgf000020_0001
10. La forma cristalina E de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada por que,
la forma cristalina E tiene picos de difracción a 20 = 4,9° ± 0,2°, 5,3° ± 0,2°, 6,7° ± 0,2°, 9,0o ± 0,2°, 10,8o ± 0,2°, 16,5° ± 0,2°, 19,3° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X de polvo;
por ejemplo,
la forma cristalina E tiene picos de difracción a 20 = 4,9° ± 0,2°, 5,3° ± 0,2°, 6,7° ± 0,2°, 9,0° ± 0,2°, 10,8° ± 0,2°, 16,2° ± 0,2°, 16,5° ± 0,2°, 19,3° ± 0,2°, 22,0° ± 0,2°, 22,6° ± 0,2°, 25,9° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X de polvo; por ejemplo,
la forma cristalina E tiene picos de difracción a 20 = 4,9° ± 0,2°, 5,3° ± 0,2°, 6,7° ± 0,2°, 8,2° ± 0,2°, 8,6° ± 0,2°, 9,0° ± 0,2°, 10,8° ± 0,2°, 16,2° ± 0,2°, 16,5° ± 0,2°, 17,7° ± 0,2°, 19,3° ± 0,2°, 22,0° ± 0,2°, 22,6° ± 0,2°, 24,3° ± 0,2°, 25,9° ± 0,2°, 27,1° ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X de polvo.
11. Un proceso para preparar la forma cristalina E de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10, que comprende las siguientes etapas:
1) colocar la forma cristalina C del maleato del compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4 en disolvente de isopropanol para formar una suspensión;
2) agitar a temperatura constante; y
3) centrifugar, lavar y secar para obtener la forma cristalina E.
12. Una composición cristalina, caracterizada por que,
basándose en el peso de la composición cristalina, la forma cristalina C de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4 representa el 50 % o más, preferentemente el 80 % o más, más preferentemente el 90 % o más, y mucho más preferentemente el 95 % o más; obasándose en el peso de la composición cristalina, la forma cristalina D de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7 representa el 50 % o más, preferentemente el 80 % o más, más preferentemente el 90 % o más, y mucho más preferentemente el 95 % o más; o
basándose en el peso de la composición cristalina, la forma cristalina E de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10 representa el 50 % o más, preferentemente el 80 % o más, más preferentemente el 90 % o más, y mucho más preferentemente el 95 % o más.
13. Una composición farmacéutica, caracterizada por que, comprende el maleato del compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, la forma cristalina C de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, la forma cristalina D de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7, la forma cristalina E de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10, o la composición cristalina de acuerdo con la reivindicación 12 en una cantidad eficaz.
14. El maleato del compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, la forma cristalina C de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, la forma cristalina D de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7, la forma cristalina E de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10, la composición cristalina de acuerdo con la reivindicación 12 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas al receptor de tipo Toll 7.
15. El maleato del compuesto de fórmula I, la forma cristalina C, la forma cristalina D, la forma cristalina E, la composición cristalina, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizados por que ,
la enfermedad asociada al receptor de tipo Toll 7 es una infección vírica,
por ejemplo,
la enfermedad asociada al receptor de tipo Toll 7 es una infección con el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107043378A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体
CN107043380A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途
CN107043379A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途
EP3816166A4 (en) * 2018-05-25 2022-04-06 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. TLR7 AGONIST AND PHARMACEUTICAL COMBINATION THEREOF FOR THE TREATMENT OF LUNG CANCER
JP7287708B2 (ja) 2019-02-08 2023-06-06 プロジェニア インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ受容体７または８アゴニストとコレステロールの結合体およびその用途
WO2021177679A1 (ko) 2020-03-02 2021-09-10 성균관대학교산학협력단 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법
JP2023536954A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体７または８作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途
US20230346924A1 (en) 2020-08-04 2023-11-02 Progeneer Inc. Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control
US20230355750A1 (en) 2020-08-04 2023-11-09 Progeneer Inc. Kinetically acting adjuvant ensemble

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3376479B2 (ja) * 1991-08-12 2003-02-10 武田薬品工業株式会社 縮合ピリミジン誘導体、その製造法および用途
AU698419B2 (en) 1996-07-03 1998-10-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. A novel purine derivative
CA2311742C (en) 1997-11-28 2009-06-16 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 6-amino-9-benzyl-8-hydroxypurine derivatives
ES2577514T3 (es) 2005-08-22 2016-07-15 The Regents Of The University Of California Antagonistas de TLR
MX2009013832A (es) 2007-06-29 2010-03-10 Gilead Sciences Inc Derivados de purina y su uso como moduladores del receptor 7 similar a un puente.
ATE501136T1 (de) 2007-08-03 2011-03-15 Pfizer Ltd Imidazopyridinone
ES2623794T3 (es) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
CA2826295C (en) 2011-02-04 2020-10-20 Duquesne University Of The Holy Spirit Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient
WO2013103967A1 (en) 2012-01-05 2013-07-11 Northeastern University Allosteric modulators of cb1 cannabinoid receptors
KR102217111B1 (ko) * 2012-10-10 2021-02-18 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 다른 질환 치료를 위한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체
CA2890198A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 Diane Mary Coe Novel compounds
CN104780924B (zh) * 2012-11-20 2016-09-14 葛兰素史克有限责任公司 干扰素诱导剂化合物
PL2922549T3 (pl) 2012-11-20 2017-11-30 Glaxosmithkline Llc Nowe związki
ES2655940T3 (es) 2014-02-20 2018-02-22 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina como inductores de interferón humano
MX362341B (es) 2014-05-01 2019-01-11 Novartis Ag Compuestos y composiciones como agonistas del receptor tipo toll 7.
KR20160144399A (ko) 2014-05-01 2016-12-16 노파르티스 아게 톨-유사 수용체 7 효능제로서의 화합물 및 조성물
CN110759916B (zh) 2014-08-15 2021-02-19 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物
CN105367576A (zh) * 2014-08-15 2016-03-02 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物
CN105732635A (zh) 2014-12-29 2016-07-06 南京明德新药研发股份有限公司 一类Toll样受体7激动剂
TWI714661B (zh) 2015-11-05 2021-01-01 法商賽諾菲公司 新穎念珠藻素化合物及接合物、其製備與其治療用途
CA3002299A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
CN108349982B (zh) 2015-11-05 2020-05-05 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的7-(噻唑-5-基)吡咯并嘧啶化合物
CN107043379A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途
CN107043380A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途
CN107043377A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b及其制备方法、药物组合物和用途
CN107043378A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体

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