UA123781C2 - Малеатна сіль агоніста tlr7, її кристалічні форми c, d і e, способи одержання і застосування малеатної солі і кристалічних форм - Google Patents
Малеатна сіль агоніста tlr7, її кристалічні форми c, d і e, способи одержання і застосування малеатної солі і кристалічних форм Download PDFInfo
- Publication number
- UA123781C2 UA123781C2 UAA201809085A UAA201809085A UA123781C2 UA 123781 C2 UA123781 C2 UA 123781C2 UA A201809085 A UAA201809085 A UA A201809085A UA A201809085 A UAA201809085 A UA A201809085A UA 123781 C2 UA123781 C2 UA 123781C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- crystalline form
- crystalline
- formula
- compound
- ray powder
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 title description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 5
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 31
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 72
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 34
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 14
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 6
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 2
- 241000448053 Toya Species 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 8
- -1 flavoring Substances 0.000 description 8
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 3
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 description 2
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 2
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241001609679 Cuscuta japonica Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- WIPREEQTVNYVRJ-UHFFFAOYSA-N [4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1CN1CCCC1 WIPREEQTVNYVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- KUCOHFSKRZZVRO-UHFFFAOYSA-N terephthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C=O)C=C1 KUCOHFSKRZZVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000010512 thermal transition Effects 0.000 description 1
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/01—Hydrocarbons
- A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується малеатної солі сполуки, представленої формулою І, способу одержання солі, фармацевтичної композиції, що містить сіль, і використання солі. Даний винахід також стосується кристалічних форм С, D і Е малеатної солі сполуки, представленої формулою І, способів одержання кристалічних форм, кристалічних композицій і фармацевтичних композицій, що містять кристалічні форми, а також їх використання.
Description
винахід також стосується кристалічних форм С, О і Е малеатної солі сполуки, представленої формулою |, способів одержання кристалічних форм, кристалічних композицій («і фармацевтичних композицій, що містять кристалічні форми, а також їх використання.
Галузь техніки
Даний винахід належить до галузі медичної хімії і, зокрема, належить до малеату агоніста
ТІК, способу його одержання, фармацевтичної композиції, що містить його, і його застосування. Даний винахід також належить до кристалічної форми С, кристалічної форми О і кристалічної форми ЕЕ солі, способів одержання, кристалічних композицій, що містять кристалічні форми, фармацевтичної композицій, що містять кристалічні форми або кристалічні композиції, і їх застосування.
Передумови
Різні клітини імунної системи експресують ТоїЇІ-подібний рецептор, який розпізнає високо консервативні структурні мотиви: патоген-асоційований молекулярний патерн (РАМР), що експресується патогенними мікроорганізмами, або асоційовані з ушкодженням молекулярні патерни (ФАМР), що вивільняються загиблими клітинами. РАМР або ОАМР стимулює ТоїЇ- подібний рецептор до запуску сигнального каскаду, який індукує активацію транскрипційних факторів, таких як АР-1, МЕ-кВ, ї регуляторів інтерферонів (функція імпульсної відповіді). Це веде до різних клітинних відповідей, у тому числі утворення інтерферонів, прозапальних цитокінів і ефекторних цитокінів, відповідно до чого виникає імунна відповідь. Безперечно, у ссавців виявлені ТоїІ-подібні рецептори 13 типів. ТоїІ-подібні рецептори 1, 2, 4, 5 і 6 переважно експресовані на клітинній поверхні, тоді як ТоїЇІ-подібні рецептори 3, 7, 8 і 9 експресовані в ендосомах. Різні ТоїІ-подібні рецептори розпізнають ліганди, одержувані з різних патогенів. ТоЇЇ- подібний рецептор 7 (ТІ К7) переважно експресують плазмацитоїдні дендритні клітини (рос) і розпізнавання його ліганда веде до індукції секреції інтерферону са (ІЕМ-с0). ТоїІ-подібний рецептор 7 (ТІ К7) і ТоїІ-подібний рецептор 8 (ТІ К8) мають високу гомологію І, отже, ліганд
ТІК7 у більшості випадків також підходить для ТІ К8. Стимуляція ТІ К8 переважно індукує продукування цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини а (ТМЕ-оа) і хемоатрактант. Інтерферон са являє собою один з лікарських засобів для лікування хронічного гепатиту В або гепатиту С, тоді як ТМЕ-4 являє собою прозапальний цитокін, надмірна секреція якого веде до тяжких побічних ефектів.
Повідомляється про декілька агоністів ТІ К7, таких як іміквімод (Вгйі5п дУоигпаї ої Оегтафіоду 2003; 149 (Биуррі. 66): 5-8), резиквімод (Апіїмігаї Кезеагсп 64 (2004) 79-83), (5-9620
Зо (Савігоєпіегоїоду (2013), 144(7), 1508-1517). Проте, бажано мати нові агоністи ТІ К7 з більш гарною вибірковістю, активністю й безпекою.
У китайській патентній заявці Мо 201410405136.0, яка включена в повному об'ємі за посиланням в даний опис, розкрито одну низькомолекулярну сполуку, тобто 2-бутокси-7-(4- (піролідин-1-ілметил)бензил)-5Н-піроло|3,2-4|піримідин-4-амін, а також процес її одержання, яка має наступну структуру:
Мн. з: мМ,
Ме Мч Л А Я шт, мне ах є МИ ШИ р ШО
Короткий виклад
В одному з аспектів наданий малеат сполуки формули І: чн,
КН мо М, р ми х ал Ще х о т З х. шення
В й
В іншому аспекті надані кристалічні форми малеату сполуки формули І, відповідний спосіб одержання і кристалічна композиція. В одному з варіантів здійснення кристалічна форма являє собою кристалічну форму С, кристалічну форму О або кристалічну форму Е.
В одному з варіантів здійснення кристалічна форма С відрізняється рентгенівською порошковою дифрактограмою (ХКРО), яка має дифракційні піки при 29-:7,62--0,22, 9,92--0,22, 17,82--0,22, 22,82--0,22, 24,220,22, 26,32--0,29.
В одному з варіантів здійснення кристалічна форма О відрізняється рентгенівською порошковою дифрактограмою (ХКРО), яка має дифракційні піки при 29-5,12--0,22, 9,52--0,22, 11,22--0,22, 17,62--0,22, 20,22-0,22, 23,02-0,29.
В одному з варіантів здійснення кристалічна форма Є відрізняється рентгенівською порошковою дифрактограмою (ХКРО), яка має дифракційні піки при 29-4,92-0,22, 5,32--0,22, 9,02--0,22, 16,52-0,22, 19,32-0,29.
В іншому аспекті надана фармацевтична композиція, яка містить одну або декілька кристалічних форм або їх кристалічну композицію відповідно до винаходу. Фармацевтична композиція додатково необов'язково може містити фармацевтично прийнятний носій, ексципієнт іабо середовище.
В іншому аспекті наданий спосіб лікування або запобігання асоційованого з ТоїЇІ- подібним рецептором 7 (ТК7) захворювання, що включає введення суб'єктові, який потребує цього, кристалічної форми або кристалічної композиції, або фармацевтичної композиції відповідно до винаходу в ефективній кількості. Переважно, захворювання являє собою вірусну інфекцію.
У додатковому аспекті запропоноване застосування кристалічної форми або кристалічної композиції, або фармацевтичній композиції відповідно до винаходу для виготовлення лікарського засобу для лікування або запобігання асоційованого з ТоїІ-подібним рецептором 7 (ТК) захворювання. Переважно, захворювання являє собою вірусну інфекцію.
У ще одному додатковому аспекті передбачена кристалічна форма або кристалічна композиція, або фармацевтична композиція відповідно до винаходу для застосування в лікуванні або запобіганні асоційованого з ТоЇІ-подібним рецептором 7 (ТІ К7) захворювання.
Переважно, захворювання являє собою вірусну інфекцію.
В одному з варіантів здійснення винаходу вірусна інфекція являє собою інфекцію вірусу гепатиту, зокрема, інфекцію вірусу гепатиту В або гепатиту С.
Короткий опис фігур
Фіг. 1: ХКРО дифрактограма кристалічної форми С малеату сполуки формули І.
Фіг. 2: ХКРО дифрактограма кристалічної форми О малеату сполуки формули І.
Фіг. 3: ХКРО дифрактограма кристалічної форми Е малеату сполуки формули І.
Докладний опис
Зо Загальні визначення і термінологія
Якщо не встановлене інше, терміни та фрази, використовувані в даному описі, мають наступні значення. Конкретний термін або фразу не слід розглядати як неясні або невизначені, коли вони не визначені конкретно. Їх слід розуміти відповідно до основного значення.
Торговельна назва, використовувана в даному описі, належить до відповідного до продукту або активного інгредієнта.
Поки інше не визначене конкретно, у даному описі частку (у тому числі процентну частку) або частину обчислюють на основі маси.
Коли використовують із числовими змінними, термін "Слизько" або "приблизно" зазвичай належить до значення змінної і всіх значень змінної в межах помилки експерименту (наприклад, у межах усередненої довірчої ділянки 9595) або в межах--1095 від точно певного значення або більш широкого діапазону.
Вираз "містити" або його синоніми "включати", "мати" або тому подібне є відкритим, що не виключає інші не перераховані елементи, стадії або інгредієнти. Вираз "складатися з" виключає будь-які не перераховані елементи, стадії або інгредієнти. Вираз "по суті складатися з" належить до конкретних елементів, стадій або інгредієнтів у заданому діапазоні, разом з необов'язковими елементами, стадіями або компонентами, які по суті не виявляють впливу на базову й нову ознаку заявленого об'єкта винаходу. Слід розуміти, що вираз "містити" охоплює вираз "по суті складатися з" і "складатися з".
Термін "необов'язковий" або "необов'язково" означає, що подія, що йде за ним, може наступати або не наступати. Цей термін охоплює випадки, коли подія може наступати або не наступати.
Термін "фармацевтична композиція" належить до активного інгредієнта, який необов'язково поєднують із одним або декількома фармацевтично прийнятними компонентами (наприклад, але не обмежуючись цим, носієм і/або ексципієнтом). Активний інгредієнт наведений як приклад сполуки формули | або її малеату, однієї або декількох кристалічних форм відповідно до винаходу або однієї або декількох кристалічних композицій відповідно до винаходу.
Термін "Фармацевтично прийнятний носій" належить до тих носіїв, які не викликають значимого подразнення і не послабляють біологічну активність і властивість активної сполуки. "Фармацевтично прийнятний носій" належить до інертної речовини, яку вводять із активним 60 інгредієнтом і яка корисна для її введення і яка включає, але не обмежуючись цим, будь-які з наступних речовин, схвалених в 5іайге Роса апа Огид Аатіпізігайоп для використання в людини або тварин (наприклад, сільськогосподарських тварин): ковзний засіб, підсолоджувач, розріджувач, консервант, барвник/фарбувальна речовина, ароматизатор, поверхнево-активний засіб, змочувальний засіб, дисперсант, розпушувач, суспендувальний засіб, стабілізуючий засіб, ізотонічний засіб, розчинник або емульгуючий засіб. Необмежуючі приклади носіїв включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри і крохмалі, похідні целюлози, желатин, рослинну олію й поліетиленгліколь або тому подібне. Іншу інформацію про носіїв можна знайти в
Кетіпдіоп: Те Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 21-е вид., Гірріпсой, УміШат»вь 4 УМіКіп5 (2005), вміст якого включено в даний опис за допомогою посилання. Термін "ексципієнт" у цілому належить до носія, розріджувача і/або середовища, використовуваного для того, щоб формулювати ефективну фармацевтичну композицію.
Термін "введення" або "вводити", або тому подібне належить до способу, який дозволяє доставляти сполуку або композицію в бажане місце біологічної дії. Такі способи включають, але не обмежуючись цим, оральне, парентеральне (у тому числі внутрішньовенні, підшкірні, інтраперитонеальні, внутрішньом'язові, внутрішньосудинні ін'єкції або інфузії), місцеве, ректальне введення або тому подібне.
Що стосується фармацевтичного або фармакологічного активного засобу, термін "ефективна кількість" належить до кількості ліків або засобу, яка є не токсичною, але достатньою для досягнення бажаного ефекту. Щодо орального складу в даному описі, "ефективна кількість" активної речовини в композиції належить до кількості, необхідної для досягнення бажаного ефекту в комбінації з іншою активною речовиною в композиції. Ефективну кількість можна визначати індивідуально і вона залежить від віку й загального стану реципієнта, а також конкретної активної речовини. Ефективну кількість у конкретному випадку може визначати фахівець у даній галузі за допомогою стандартного тесту.
Термін "активний інгредієнт", "терапевтичний засіб", "активна речовина" або "активний засіб" належить до хімічної частинки, яку можна ефективно використовувати для лікування або запобігання цільового порушення, захворювання або стану. Термін у даному описі може належати, наприклад, до сполуки формули !/ або його малеату, однієї або декількох кристалічних форм відповідно до винаходу або однієї або декількох кристалічних композицій відповідно до винаходу.
У спектрах рентгенівської порошкової дифракції (ХЕКРО або ХК), дифрактограма, одержувана для кристалічної сполуки, у цілому характерна для конкретної кристалічної форми, де відносні інтенсивності смуг (зокрема, при малих кутах) можуть варіювати разом з ефектом переважної орієнтації через відмінності в умовах кристалізації, діаметрах частинок і інших умовах виміру. Отже, відносні інтенсивності дифракційних піків не є відмітними для заданої кристалічної форми. Більш важливо відзначити відносні положення піків, а не їх відносні інтенсивності, при визначенні, чи є кристалічна форма такою ж як та, що відома в даній галузі.
Крім того, можуть мати місце невеликі помилки в положеннях піків для будь-якої заданої кристалічної форми, які також добре відомі в галузі кристалографії. Наприклад, положення піка може зміщатися через зміну температури, руху зразка або калібрування приладу під час аналізу зразка; і помилка вимірювання значення 29 іноді може становити приблизно--0,27, зазвичай приблизно--0,17. Отже, цю помилку слід враховувати при визначенні кристалічної структури.
Якщо кристалічні форми відповідно до винаходу описані по суті як показано на Фіг., термін "по суті" також призначений для того, щоб охоплювати такі відмінності в дифракційному піку.
В ХАРО дифрактограмі положення піка зазвичай представляють за допомогою кута 28 або відстані й до поверхні кристала і просте перетворення між а і 9 являє собою а-л/25іп68, де а представляє відстань до поверхні кристала, А представляє довжину хвилі падаючого рентгенівського променя і 8 являє собою кут дифракції. Що стосується однієї й тієї ж кристалічної форми тієї самої сполуки, положення піків ХКРО дифрактограми в цілому схожі, а помилка відносної інтенсивності може бути великою. Також слід зазначити, що при ідентифікації суміші деякі дифракційні лінії можуть бути загублені через такі фактори, як зниження вмісту тощо, і таким чином немає необхідності покладатися на всі смуги, спостережувані в зразку високої чистоти, і навіть одна смуга може бути характеристикою для заданого кристала.
Диференціальну скануючу калориметрію (0552) використовують для того, щоб вимірювати температуру переходу, коли кристал поглинає або вивільняє тепло через зміни в його кристалічній структурі або плавлення кристала. Помилка температури теплового переходу і температури плавлення зазвичай перебуває в межах приблизно 52С, зазвичай приблизно 320 для однієї і тієї ж кристалічної форми тієї самої сполуки при безперервному аналізі. Коли сполука описана як така, що володіє заданими Ю5С піком або температурою плавлення, це бо означає ОС пік або температуру плавлення-52С. Наданий допоміжний спосіб з використанням
Ор5С для того, щоб ідентифікувати різні кристалічні форми. Різні кристалічні форми можна ідентифікувати відповідно до їх різних характеристик температури переходу. Слід зазначити, що
О5С пік або температура плавлення суміші може варіювати в широкому діапазоні. Крім того, температура плавлення пов'язана зі швидкістю росту температури через розкладання під час плавлення речовини.
Диференціальну скануючу калориметрію (053) у даному описі виконують за допомогою наступного способу: апарат: диференціальний скануючий калориметр ТА 02000; спосіб: зразок (71 мг) поміщають в алюмінієвий лоток для ОС, спосіб: 2520-3002С, швидкість нагрівання 1020 /хв.
Термін "кристалічна композиція" належить до твердої форми, яка містить одну або декілька кристалічних форм відповідно до винаходу (таких як кристалічна форма С, 0 і/або Е). Кількості кристалічних форм, що містяться в кристалічній композиції, можуть становити 5095 або більше, 8095 або більше, 9095 або більше або 9595 або більше незалежно. На додаток до кристалічної форми відповідно до винаходу, кристалічна композиція також може необов'язково містити іншу кристалічну або аморфну форму сполуки формули І або її солі (такої як малеат) або домішки, відмінні від цих речовин. Фахівцям у даній галузі слід розуміти, що сума компонентів, що містяться у кристалічній композиції, повинна становити 10095.
Малеат сполуки формули
Наданий малеат сполуки формули І:
МН,
М Ми М ання А дет. С шт о о М х ді | р; ка т У М-
Ї І
У переважному варіанті здійснення в малеаті сполуки формули І молярне співвідношення сполуки формули І і малеїнової кислоти становить 1:1-3, переважно 1:22. Малеат сполуки формули І можна одержувати за допомогою стандартного процесу одержання малеату.
Кристалічна форма С
Передбачена кристалічна форма С малеату сполуки формули І, яка має дифракційні піки при 29-7,62-0,22, 9,920,22, 17,820,22, 22,820,22, 24,220,22, 26,32-0,2г2у рентгенівському дифракційному (ХКРО) патерні.
У конкретному варіанті здійснення кристалічна форма С має дифракційні піки при 28-5,620,22, 7,62-0,22, 9,920,22, 17,82-0,22, 19,82-0,22, 22,82-0,22, 24,22-0,22, 25,020,22,
Зо 26,32--0,22 у рентгенівському дифракційному (ХКРО) патерні.
У більш конкретному варіанті здійснення кристалічна форма С має дифракційні піки при 28-5,620,22, 6,02-0,22, 7,62-0,22, 9,920,22, 1202022, 1532-0227, 17,820,22, 18,59-0,22, 19,82--0,22, 20,42-0,22, 22,82-0,22, 2312022, 24,220,22, 2472022, 25,02-0,22, 26,32-0,22 у рентгенівському дифракційному (ХКРО) патерні.
У конкретному варіанті здійснення дифракційні піки кристалічної форми С малеату сполуки формули І відрізняються наступним чином:
Відносна Відносна
Номер 29-- 0,2(2) інтенсивність Номер 29-- 0,2(2) інтенсивність
Чо Чо 7772. .60 | 7187 | 20 | 213 | 58 7774 94 | 80 | 22 | 224 | 51 775 | Б БЮж89 6 ЮЩщ| 877 | 23 | 228 | 49 76 | 102 | 98 | 24 | 23 | 177 778 | 120 | 7165 | 26 2 | 247 | 197 777798. 1298 | 25 | 27 | 250 | 266
Продовження
Відносна Відносна
Номер 29-- 0,2(2) інтенсивність Номер 29-- 0,2(2) інтенсивність
Чо Чо 716.77... | 191 | 99 | 3 | 304 | 72 718 71204 | в ЇЇ
В одному з варіантів здійснення рентгенівський порошковий дифракційний патерн кристалічної форми С малеату сполуки формули І по суті представлений на Фіг. 1.
Кристалічна форма С також може відрізнятися за О5С, при початковій температурі 97,020--52С і температурою піка 106,020-526.
В одному з варіантів здійснення в кристалічній формі С молярне співвідношення сполуки формули І та малеїнової кислоти становить 1:1-3, переважно 1:2.
Також наданий спосіб одержання кристалічної форми С за винаходом, який включає преципітацію малеату сполуки формули І з розчинника.
В одному з варіантів здійснення спосіб включає наступні стадії: 1) розчинення сполуки формули І у розчиннику, який переважно нагрівають для сприяння розчиненню; 2) додавання малеїнової кислоти; і 3) охолодження для кристалізації, фільтрування, промивання і сушіння для одержання кристалічної форми С.
На стадії 1) розчинник вибирають із групи, що складається з метанолу, етанолу, пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, ізобутанолу, третинного бутанолу, ацетону, етилацетату і їх змішаного розчинника; переважний етанол.
На стадії 1) кількість розчинника, що додається на 1 моль сполуки формули І, становить від 0,2 до 8 л, переважно від 0,3 до 4 л, більш переважно від 0,5 до 2 л, найбільш переважно 1 л.
На стадії 1) температура нагрівання може становити від 402С до 902С, переважно від 5020 до 802С, більш переважно від 702С до 8020.
На стадії 2) кількість малеїнової кислоти, що додається на 1 моль сполуки формули І, становить від 1,0 до 4,0 моль, переважно від 1,6 до 3,0 моль, більш переважно від 2,0 до 2,4 моль, найбільш переважно 2,2 моль.
Також надана кристалічна композиція, що містить кристалічну форму С. В одному з варіантів здійснення, на основі маси кристалічної композиції, вміст кристалічної форми С становить 5095 або більше, переважно 8095 або більше, більш переважно 9095 або більше й
Ко) найбільш переважно 9595 або більше. Кристалічна композиція, на додаток до кристалічної форми С, також може містити сполуку формули І або її сіль в інших кристалічних або аморфних формах або домішки, відмінні від цих речовин.
Кристалічна форма Ю
Передбачена кристалічна форма О малеату сполуки формули І, яка має дифракційні піки при 29-5,12-0,22, 9,5920,22, 1122022, 17,62-0,22, 20,22-0,22, 23,020,22 у рентгенівському дифракційному (ХКРО) патерні.
У конкретному варіанті здійснення кристалічна форма ОО має дифракційні піки при 28-5,120,22, 9,5920,22, 11,22-0,22, 17,620,22, 20,220,22, 20,72-0,22, 23,02-0,22, 23,720,22 у рентгенівському дифракційному (ХКРО) патерні.
У більш конкретному варіанті здійснення кристалічна форма ЮО має дифракційний пік при 28-5,120,22, 5,62-0,22, 9,520,22, 11,22-0,22, 16,920,22, 17,62-0,22, 20,22-0,22, 20,79-0,22, 22,62-0,22, 23,020,22, 23,72--0,22, 24,52-0,22 у рентгенівському дифракційному (ХКРО) патерні.
У конкретному варіанті здійснення дифракційні піки кристалічної форми О малеату сполуки формули І відрізняються наступним чином:
Відносна Відносна
Номер 29 - 0,2(2) інтенсивність Номер 29 - 0,2(2) інтенсивність
Чо Чо 776 | 103 | зи | 2 | 2350 | го 778 | 120 | зи | 23 | 245 | 148 77798 | 142 | 25 | 24 | 264 | 61 и т п СТР СУ НЯ ПО ПОН НО
В одному з варіантів здійснення рентгенівський порошковий дифракційний патерн кристалічної форми О малеату сполуки формули І по суті представлений на Фіг. 2.
Кристалічна форма О також може відрізнятися за О5С, при початковій температурі 98,320--52С і температурі піка 110,120-5960.
В одному з варіантів здійснення в кристалічній формі О молярне співвідношення сполуки формули І і малеїнової кислоти становить 1:1-3, переважно 1:2.
Також наданий спосіб одержання кристалічної форми 0, який включає наступні стадії: 1) розміщення кристалічної форми С малеату сполуки формули І у розчиннику ацетоні для того, щоб формувати суспензію; 2) струшування при постійній температурі; 3) центрифугування, промивання й сушіння для одержання кристалічної форми 0.
На стадії 1) кількість ацетону, що додається на 1 г кристалічної форми С малеату сполуки формули І, становить від 2 до 30 мл, переважно від 8 до 24 мл, більш переважно від 12 до 20 мл, найбільш переважно від 14 до 16 мл.
На стадії 2) постійна температура становить від 202С до 602С, переважно від 302 до 5020, більш переважно від 352С до 452С, найбільш переважно 4020.
Також надана кристалічна композиція, що містить кристалічну форму 0. В одному з варіантів здійснення, на основі маси кристалічної композиції, кристалічна форма О становить 5095 або більше, переважно 8095 або більше, більш переважно 9095 або більше й найбільш переважно 9595 або більше. Крім того, кристалічна композиція, на додаток до кристалічної форми 0, також може містити сполуку формули І або її сіль в інших кристалічних або аморфних формах або домішки, відмінні від цих речовин.
Кристалічна форма Е
Передбачена кристалічна форма Е малеату сполуки формули І, яка має дифракційні піки при 29-4,92-0,22, 5,32-0,22, 9,02--0,22, 16,52--0,22, 19,32-0,22 у рентгенівському дифракційному (ХЕРО) патерні.
У конкретному варіанті здійснення кристалічна форма ЄЕ має дифракційні піки при
Ко) 29-4,99-0,22, 5,320,22, 6,72-0,22, 9,02-0,22, 10,82-0,22, 16,52--0,22, 19,32--0,22 у рентгенівському дифракційному (ХКРО) патерні.
У більш конкретному варіанті здійснення кристалічна форма Е має дифракційні піки при 28-4,920,22, 5,32-0,22, 6,72-0,22, 9,020,22, 1082022, 16,22-0,22, 16,52-0,22, 19,390,22, 22,02-0,22, 22,62--0,22, 25,92--0,22 у рентгенівському дифракційному (ХКРО)) патерні.
У конкретному варіанті здійснення дифракційні піки кристалічної форми Е малеату сполуки формули І відрізняються наступним чином:
Відносна Відносна
Номер 29-- 0,2(2) інтенсивність Номер 29-- 0,2(2) інтенсивність
Чо Чо 11117111 49 | 71000 | щ9 5 5 щ | 165 | 154 95. 67 | 69 | їм | 193 | 72 775 | Б ЮБ86 | 27 | їз | 226 | 40 776 | 90 | 79 | 14 | 243 | 23 78 | 162 | 39 | 16 | 271 1 28
В одному з варіантів здійснення рентгенівський порошковий дифракційний патерн кристалічної форми Е малеату сполуки формули І по суті представлений на Фіг. 3.
Кристалічна форма ЄЕ також може відрізнятися за О5С при початковій температурі 85,720-52С і температурі піка 97,520--520.
В одному з варіантів здійснення в кристалічній формі Е молярне співвідношення сполуки формули І і малеїнової кислоти становить 1:1-3, переважно 1:2.
Також наданий спосіб одержання кристалічної форми Е, який включає наступні стадії: 1) розміщення кристалічної форми С малеату сполуки формули І у розчиннику ізопропанолі для того, щоб формувати суспензію; 2) струшування при постійній температурі; 3) центрифугування, промивання та сушіння для одержання кристалічної форми Е.
На стадії 1) кількість ізопропанолу, що додається на 1 г кристалічної форми С малеату сполуки формули І, становить від 2 до 30 мл, переважно від 8 до 24 мл, більш переважно від 12 до 20 мл, ще більш переважно від 14 до 16 мл.
На стадії 2) постійна температура становить від 202С до 602С, переважно від 302 до 5020, більш переважно від 352С до 452С, ще більш переважно 4020.
Також надана кристалічна композиція, що містить кристалічну форму Е. В одному з варіантів здійснення, на основі маси кристалічної композиції, кристалічна форма Е становить 5095 або більше, переважно 8095 або більше, більш переважно 9095 або більше і найбільш переважно 9595 або більше. Кристалічна композиція, на додаток до кристалічної форми Е, також може містити сполуку формули І або її сіль в інших кристалічних або аморфних формах, або домішки, відмінні від цих речовин.
Фармацевтична композиція і введення
Надана фармацевтична композиція, яка містить малеат сполуки формули Г!; кристалічну форму С або кристалічну композицію, що містить кристалічну форму С; кристалічну форму О або кристалічну композицію, що містить кристалічну форму 0; або кристалічну форму Е або кристалічну композицію, що містить кристалічну форму Е, або будь-яка їх комбінація в
Зо ефективній кількості. Крім того, фармацевтична композиція також може містити або не містити фармацевтично прийнятний носій, ексципієнт і/або середовище.
Сполуку відповідно до винаходу вводять у чистій формі або у формі підходящої фармацевтичної композиції що можна здійснювати через будь-який прийнятний спосіб введення засобу зі схожим використанням. Фармацевтичну композицію відповідно до винаходу можна одержувати за допомогою об'єднання сполуки відповідно до винаходу або її солі з підходящим фармацевтично прийнятним носієм, наприклад, її можна формулювати у твердому, напівтвердому, рідкому або газоподібному складі, такому як таблетка, пігулка, капсула, порошок, гранула, мазь, емульсія, суспензія, розчин, супозиторій, ін'єкція, інгаляційний засіб, гель, мікросфера, аерозоль або тому подібне.
Фармацевтичну композицію відповідно до винаходу можна одержувати за допомогою способів, які добре відомі в даній галузі, таких як стандартне змішування, розчинення, гранулювання, покривання драже, відмулювання, емульгування, ліофілізація або тому подібне.
Типові шляхи введення сполуки відповідно до винаходу або його фармацевтичної композиції включають, але не обмежуючись цим, оральне, ректальне, крізьслизове, ентеральне введення або місцеве, крізьшкірне, інгаляційне, парентеральне, сублінгвальне, інтравагінальне, інтраназальне, внутрішньочне, інтраперитонеальне, внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньовенне введення.
У переважному варіанті здійснення фармацевтична композиція представлена у формі для перорального введення. Що стосується перорального введення, активні сполуки можна змішувати з фармацевтично прийнятними носіями, ексципієнтами і/або середовищами, добре відомими в даній галузі, щоб одержувати фармацевтичну композицію. Носії, ексципієнти і середовища можна використовувати для того, щоб одержувати сполуки відповідно до винаходу в таблетці, пігулці, коржі, драже, капсулі, рідині, гелі, зависі, суспензії або тому подібному, які можна використовувати для орального введення пацієнтові.
Тверду пероральну композицію можна одержувати за допомогою стандартних процесів змішування, заповнення або пресування, наприклад, за допомогою наступних процесів: змішування активної сполуки із твердими ексципієнтами, необов'язкове перемелювання одержуваної суміші, додавання інших належних ад'ювантів, якщо буде потреба, і потім переробка суміші в гранули для того, щоб одержувати серцевину таблетки або драже. Належні ексципієнти включають, але не обмежуючись цим, наповнювач, такий як цукор, у тому числі лактоза, сахароза, маніт або сорбіт; препарат целюлози, такий як мікрокристалічна целюлоза, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль і картопляний крохмаль; і інші речовини, такі як силікагель, желатин, трагакант, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію і/або полівінілпіролідон; розпушувач, такий як карбоксиметилкрохмаль натрію, кроскармелоза натрію, зшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота. Також можна використовувати сіль, таку як альгінат натрію. Серцевину драже можна необов'язково покривати за допомогою процесів, відомих у загальній фармацевтичній практиці, зокрема, ентеросолюбільним покриттям.
Позитивні ефекти
Кристалічна форма С, кристалічна форма О і кристалічна форма Е малеату сполуки формули І відповідно до винаходу мають переваги високої чистоти, високої кристалічності і гарної стабільності, які підходять для виготовлення лікарського засобу для запобігання або лікування асоційованого з ТоїІ- подібним рецептором 7 (ТІ. К7) захворювання.
Технічні рішення за винаходом проілюстровані відповідно до наступних параграфів з (1) до
І44:
ГП Малеат сполуки формули Ї,
МН.
Нн м ше М . ря ик Ж шко м,
Мо й -ї 2) Малеат сполуки формули | відповідно до параграфа (1), який відрізняється тим, що
Зо молярне співвідношення сполуки формули І і малеїнової кислоти становить 1:1-3, переважно 1:22.
ЇЇ Фармацевтична композиція, яка містить малеат сполуки формули !/ відповідно до параграфа (1) або (21 в ефективній кількості.
ЇЇ Застосування малеату сполуки формули І відповідно до параграфа (1) або (21 або фармацевтичної композиції відповідно до параграфа |З| для виготовлення лікарського засобу для лікування асоційованого з ТоЇІ- подібним рецептором 7 захворювання.
ІЗ) Застосування відповідно до параграфа |4|, яке відрізняється тим, що захворювання являє собою вірусну інфекцію, зокрема, інфекцію вірусу гепатиту, наприклад, інфекцію вірусу гепатиту
В або гепатиту С.
ІЇЇ Кристалічна форма С малеату сполуки формули І, яка відрізняється тим, що вона має дифракційні піки при 20-7,62--0,22, 9,92-0,22, 17,82-0,22, 22,82-0,22, 2422022, 26,32-0,22 у рентгенівському порошковому дифракційному патерні.
І/ Кристалічна форма С відповідно до параграфа Дб), яка відрізняється тим, що вона має дифракційні піки при 29-5,62-0,22, 7,62-0,22, 9,92-0,22, 17,82--0,22, 19,82-0,22,. 22,82--0,22, 2422022, 25,02--0,22, 26,32--0,22 у рентгенівському порошковому дифракційному патерні.
ІЗЇ Кристалічна форма С відповідно до параграфа |7|, яка відрізняється тим, що вона має дифракційні піки при 29-5,62-0,22, 6,020,22, 7,62-0,22, 9,92-0,22, 12,02-0,22, 15,320,22, 17,82-0,22, 18,52-0,22, 1982022, 20,42-0,22, 22,820,22, 23,12-0,22, 24,22-0,22, 24,720,22, 25,02--0,22, 26,32--0,22 у рентгенівському порошковому дифракційному патерні.
ІО|Ї Кристалічна форма С відповідно до будь-якого одного з параграфів І(61-(8), яка відрізняється тим, що вона має рентгенівський порошковий дифракційний патерн, по суті представлений на Фіг. 1.
МОЇ Кристалічна форма С відповідно до будь-якого одного з параграфів 1(|61-І9), яка відрізняється тим, що, коли характеризують за О5С, початкова температура становить 97,020--52С і температура піка становить 106,020--590.
ПІ Спосіб одержання кристалічної форми С відповідно до будь-якого одного з параграфів
ІЄІ-І/10), який включає наступні стадії: 1) розчинення сполуки формули І у розчиннику, який переважно нагрівають для сприяння розчиненню; 2) додавання малеїнової кислоти; 3) охолодження для кристалізації, фільтрування, промивання й сушіння для одержання кристалічної форми С. 121 Спосіб одержання відповідно до параграфа (11), який відрізняється тим, що розчинник на стадії 1) вибирають із групи, що складається з метанолу, етанолу, пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, ізобутанолу, третинного бутанолу, ацетону, етилацетату і їх змішаного розчинника.
І13)Ї Спосіб одержання відповідно до параграфа (12), який відрізняється тим, що розчинником є етанол. 141 Спосіб одержання відповідно до будь-якого одного з параграфів (111-(13|, який відрізняється тим, що на стадії 1) кількість розчинника, що додається на 1 моль сполуки формули І, становить від 0,2 до 8 л, переважно від 0,3 до 4 л, більш переважно від 0,5 до 2 л, найбільш переважно 1 л. 15)! Спосіб одержання відповідно до будь-якого одного з параграфів І(111-(14|, який відрізняється тим, що на стадії 2) кількість малеїнової кислоти, що додається на 1 моль сполуки формули І, становить від 1,0 до 4,0 моль, переважно від 1,6 до 3,0 моль, більш переважно від 2,0 до 2,4 моль, найбільш переважно 2,2 моль.
І16Ї Спосіб одержання відповідно до будь-якого одного з параграфів (111-(14|Ї, який відрізняється тим, що на стадії 1), температура нагрівання може становити від 402С до 9020, переважно від 502С до 802С, більш переважно від 702 до 8020. (17! Кристалічна композиція, яка відрізняється тим, що, на основі маси кристалічної композиції, кристалічна форма С відповідно до будь-якого одного з параграфів (61-10) становить 5095 або більше, переважно 8095 або більше, більш переважно 9095 або більше і
Зо найбільш переважно 9595 або більше. 18) Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму С відповідно до будь-якого одного з параграфів І6І1-(10| або кристалічну композицію відповідно до параграфа (17) в ефективній кількості. 119) Використання кристалічної форми С відповідно до будь-якого одного з параграфів |б1- 191) або кристалічної композиції відповідно до параграфа (|17|, або фармацевтичної композиції відповідно до параграфа (18) для виготовлення лікарського засобу для лікування асоційованого з ТоїІ-подібним рецептором 7 (ТІ К7) захворювання.
І20)Ї Використання відповідно до параграфа (191, яке відрізняється тим, що захворювання являє собою вірусну інфекцію, зокрема, інфекцію вірусу гепатиту, таку як інфекція вірусу гепатиту В або гепатиту С. (211) Кристалічна форма О малеату сполуки формули І, яка відрізняється тим, що вона має дифракційні піки при 20-5,12-0,22, 9,52-0,22, 11,22-0,22, 17,62-0,22, 2022022, 23,020,22 у рентгенівському порошковому дифракційному патерні. (22) Кристалічна форма О відповідно до параграфа (21) яка відрізняється тим, що вона має дифракційні піки при 20-5,12-0,22, 9,52-0,22, 1122-0292, 17,62-0,22, 2022022, 20,79-0,252, 23,02--0,22, 23,72-0,22 на рентгенівській порошковій дифрактограмі. (231) Кристалічна форма О відповідно до параграфа (221, яка відрізняється тим, що вона має дифракційні піки при 29-5,12-0,22, 5,62-0,22, 9,52-0,22, 11,22-0,22, 16,992-0,22, 17,62--0,22, 2022022, 20,72--0,22, 22,62-0,22, 23,02-0,22, 23,720,22, 24,592--0,22 на рентгенівській порошковій дифрактограмі.
І24| Кристалічна форма ЮО відповідно до будь-якого одного з параграфів (|211-(231, яка відрізняється тим, що кристалічна форма О має рентгенівську порошкову дифрактограму, по суті представлену на Фіг. 2. (25| Кристалічна форма О відповідно до будь-якого одного з параграфів (211-(24), яка відрізняється тим, що коли характеризують за О5С, початкова температура становить 98,320--52С і температура піка становить 110,120--590. (26) Спосіб одержання кристалічної форми О відповідно до параграфа (251, який включає наступні стадії: 1) розміщення кристалічної форми С малеату сполуки формули І у розчиннику ацетоні для 60 того, щоб формувати суспензію;
2) струшування при постійній температурі; 3) центрифугування, промивання й сушіння для одержання кристалічної форми 0. (27| Спосіб одержання відповідно до будь-якого одного з параграфів (|211-(26Ї|, який відрізняється тим, що на стадії 1) кількість ацетону, що додається на 1 г кристалічної форми С малеату сполуки формули І, становить від 2 до 30 мл, переважно від 8 до 24 мл, більш переважно від 12 до 20 мл, найбільш переважно від 14 до 16 мл.
І28|) Спосіб одержання відповідно до будь-якого одного з параграфів (211-(27|, який відрізняється тим, що на стадії 2) постійна температура становить від 202С до 602С, переважно від 302С до 502С, більш переважно від 352С до 452С, найбільш переважно 4020.
І29| Кристалічна композиція, яка відрізняється тим, що на основі маси кристалічної композиції кристалічна форма О відповідно до будь-якого одного з параграфів (211-(25) становить 5095 або більше, переважно 8095 або більше, більш переважно 9095 або більше і найбільш переважно 9595 або більше.
ІЗОЇ Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму О відповідно до будь-якого одного з параграфів (211-(25) або кристалічну композицію відповідно до параграфа (29) в ефективній кількості.
ІЗ1)Ї Застосування кристалічної форми О відповідно до будь-якого одного з параграфів (211- (25) або кристалічної композиції відповідно до параграфа (29), або фармацевтичної композиції відповідно до параграфа ІЗОЇ для виготовлення лікарського засобу для лікування асоційованого з ТоїІ-подібним рецептором 7 (ТІ К7) захворювання.
ІЗ2ІЇ Застосування відповідно до параграфа І|З1), яке відрізняється тим, що захворювання являє собою вірусну інфекцію, зокрема, інфекцію вірусу гепатиту, таку як інфекція вірусу гепатиту В або гепатиту С.
ІЗЗІЇ Кристалічна форма Е малеату сполуки формули І, яка відрізняється тим, що вона має дифракційні піки при 29-4,92-0,22, 5,32-0,22, 9,02-0,22, 16,52--0,22, 19,32--0,22 ІЗ4| Кристалічна форма Е відповідно до параграфа ІЗ3), яка відрізняється тим, що вона має дифракційні піки при 28-4,920,22, 5,32-0,22, 6,72-0,22, 9,02-0,22, 10,82-0,22, 16,52--0,22, 19,32--0,22 на рентгенівській порошковій дифрактограмі.
ІЗ5Ї Кристалічна форма Е відповідно до параграфа ІЗ4ї, яка відрізняється тим, що вона має дифракційні піки при 20-4,920,22, 5,32-0,22, 6,72-0,22, 9,02-0,22, 10,820,22, 16,220,22, 16,52-0,22, 1932-0227, 2202022, 22,62-0,22, 25,92-0,22 на рентгенівській порошковій дифрактограмі.
ЇЗбЇ Кристалічна форма Е відповідно до будь-якого одного з параграфів ІЗ331-І351), яка відрізняється тим, що кристалічна форма Е має рентгенівський порошковий дифракційний патерн, по суті представлений на Фіг. 3.
ЇЗ7| Кристалічна форма Е відповідно до будь-якого одного з параграфів ІЗ331-І(З6Ї, яка відрізняється тим, що, коли характеризують за О5С, початкова температура становить 85,720-52С і температура піка становить 97,5200-5260.
ІЗ8ІЇ Спосіб одержання кристалічної форми Е відповідно до будь-якого одного з параграфів
ІЗЗ31|-ІЗ37Ї, який включає наступні стадії: 1) розміщення кристалічної форми С малеату сполуки формули І у розчиннику ізопропанолі для того, щоб формувати суспензію; 2) струшування при постійній температурі; 3) центрифугування, промивання та сушіння для одержання кристалічної форми Е.
ІЗ9Ї Спосіб одержання відповідно до параграфа |З81, який відрізняється тим, що на стадії 1) кількість ізопропанолу, що додається на 1 г кристалічної форми С малеату сполуки формули Ї, становить від 2 до 30 мл, переважно від 8 до 24 мл, більш переважно від 12 до 20 мл, ще більш переважно від 14 до 16 мл.
І40)Ї Спосіб одержання відповідно до параграфів (ІЗ8| або ІЗ391, який відрізняється тим, що на стадії 2) постійна температура становить від 202С до 602С, переважно від 302С до 502С, більш переважно від 352С до 452С, ще більш переважно 4020.
ІЇ41| Кристалічна композиція, яка відрізняється тим, що на основі маси кристалічної композиції кристалічна форма ЄЕ відповідно до будь-якого одного з параграфів (|331-І371 становить 5095 або більше, переважно 8095 або більше, більш переважно 9095 або більше і найбільш переважно 9595 або більше.
І42| Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму Е відповідно до будь-якого одного з параграфів І331-(37| або кристалічну композицію відповідно до параграфа (Ц41ї в ефективній кількості.
І43) Застосування кристалічної форми Е відповідно до будь-якого одного з параграфів ІЗ31|- бо ІЗ7Ї або кристалічної композиції відповідно до параграфа (41), або фармацевтичної композиції відповідно до параграфа (42) для виготовлення лікарського засобу для лікування асоційованого з ТоїІ-подібним рецептором 7 (ТІ К7) захворювання.
І44| Застосування відповідно до параграфа Ц|43), яке відрізняється тим, що захворювання являє собою вірусну інфекцію, зокрема, інфекцію вірусу гепатиту, таку як інфекція вірусу гепатиту В або гепатиту С.
Приклади
У даному описі використовують наступні скорочення: ЗЕМ-СІ: 2- (триметилсиліл)етоксиметилхлорид; ЗЕМ: 2-«триметилсиліл)етоксиметил; ПІРЕА: діізопропілетиламін; ТЕА: трифтороцтова кислота; ОМЕ: М,М-диметилформамід; п-ВиОнН: н- бутанол; МНа"НгО: водний аміак; Ма: натрій; ХКРО: рентгенівська порошкова дифракція; О5С: диференціальний тепловий аналіз.
У даному винаході рентгенівський дифракційний патерн визначали наступним чином: апарат: рентгенівський дифрактометр Вгикег 08 АЮМАМСЕ; спосіб: мішень: Си: К-АЇІрйа; довжина хвилі А-1,54179 ангстрема; напруга: 40 кВ; струм: 40 мА; діапазон сканування: 4-402; швидкість обертання зразка: 15 об./хв; швидкість сканування: 102/хв.
Розчинники, використовувані в даному описі, комерційно доступні і їх можна використовувати без додаткового очищення. Реакції синтезу в прикладах одержання в цілому здійснюють в інертній атмосфері азоту в безводному розчиннику. Дані протонного магнітного резонансу реєструють на спектрометрі ВгиКег Амапсе ПІ 400 (400 МГц), з хімічним зсувом, представленим у вигляді (м. д.) при слабкому полі тетраметилсилану. Мас-спектрометрію здійснюють на Адіїепі 1200 ріи5 6110 (51956А). І С/М5 або Зпітад7и М5 включає ЮАО: 5РО-
М2ОА(1 С) і детектор бПпітаайли Місготабх5 2020. Мас-спектрометр обладнаний іонізацією електророзпиленням (Е5І), що працює в позитивному або негативному режимі.
Приклад одержання 1:
Одержання малеату 2-бутокси-7-(4-(піролідин-1-ілметил)бензил)-5Н-піроло|3,2-4|піримідин- 4-аміну
Формула І: 2,4-дихлор-5-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-5Н-піролої|3,2-4|піримідин с с ЕМ
Я. М ВМО ОВЕА 0000
М ту си: ШИ и
В В
Зо Сполуку формули ІІ (2,4-дихлор-5Н-піроло|З3,2-4|піримідин) (4,00 кг, 21,28 моль) розчиняли в
ОМЕ (20,00 л) і частинами додавали ОІРЕА (2,58 кг, 20,00 моль) при кімнатній температурі (252С), після чого йшло перемішування протягом 30 хв. Реакційну рідину охолоджували до 02С з використанням льодяної бані і потім по краплях повільно додавали 5ЕМ-СІ (4,00 кг, 24,00 моль) протягом 5 год при швидкості крапання від 1 до 2 крапель у секунду. Після додавання, реакційну рідину перемішували при 02С протягом 4 год. Моніторинг реакції здійснювали за допомогою
НРГС. Після завершення реакційну рідину гасили і розводили в 70 л води й потім екстрагували етилацетатом (15 л х3). Об'єднану органічну фазу промивали послідовно в 1 М водної соляної кислоти (5 л х2) і насиченому сольовому розчині (7 л х2) і розчинник видаляли за допомогою дистиляції при зниженому тиску для одержання сполуки формули ПІ (6,40 кг, 20,11 моль, вихід 945095). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,24-8,35 (м, 1Н), 6,70-6,85 (м, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 3,45-3,57 (м, 2Н), 0,74-0,86 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Формула ІМ: 2-хлор-5-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-5Н-піролої|3,2-4| піримідин-4-амін
Сі ЧЕМ чноно МН; ЗЕМ меси, За хи й М о: МИ: ШИ о М; ШИ о ї
Сполуку формули ІІ (1,60 кг, 5,03 моль) розчиняли в ізопропанолі (1,60 л) в 10 л посудині.
Водний аміак (4 л) додавали при кімнатній температурі (2522) однією частиною і реакційну суміш перемішували при 952 протягом 7 год. Моніторинг реакції здійснювали за допомогою
НРІС. Після завершення реакційну рідину залишали остигати до кімнатної температури і фільтрували через лійку Бюхнера для одержання твердої речовини темно-коричневого кольору.
Тверду речовину послідовно розріджували в етилацетаті/н-гептані (1/1, 5 л х2) і етилацетаті (4 л) для одержання сполуки формули ІМ у вигляді твердої речовини коричневого кольору (1,25 кг, 4,18 моль, вихід 83,190).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,61-7,77 (м, 1Н), 6,97-7,19 (м, 2Н), 6,28-6,38 (м, 1Н), 5,54-5,67 (м, 2Н), 3,43-3,53 (м, 2Н), 0,76-0,91 (м, 2Н), 0,07 (с, 9Н).
Формула У: 2-бутокси-5-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-5Н-піролої|3,2-4|піримідин-4-амін
МН ЗЕМ МН; вЕМ ц А ке і Ма м - В,
КО пав АК Я себтж тя ши за зв ня
Ї В
В п-ВиснН (17,0 л) повільно додавали металевий натрій (525,05 г, 22,84 моль) частинами під азотом. Після додавання температуру системи піднімали до 602С і перемішування здійснювали безперервно при цій температурі до повного розчинення металевого натрію. Потім систему охолоджували до 252С і частинами додавали сполуку формули ІМ (1,95 кг, 6,53 моль). Після гомогенного змішування при перемішуванні, реакційну суміш безперервно перемішували протягом 8 год при 902С. Моніторинг реакції здійснювали за допомогою НРІС. Після завершення реакційну суміш залишали остигати мимовільно до 252 і повільно виливали в 30 л насиченого водного хлориду амонію. Потім реакційну суміш екстрагували етилацетатом (15 л х3) і об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (20 л х2), сушили з використанням безводного Маг50О». і фільтрували. Після розчинник відганяли при зниженому тиску, залишок розріджували в н-гептані (4 л) і тверду речовину відокремлювали за допомогою фільтрування й розріджували в етилацетаті (5 л) для одержання сполуки формули М у вигляді твердої речовини жовто-білого кольору (1,53 кг, 4,55 моль, 69,7905).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,49-7,54 (м, 1Н), 6,54-6,62 (м, 2Н), 6,15-6,20 (м, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 4,10-4,22 (м, 2Н), 3,42-3,55 (м, 2Н), 1,58-1,73 (м, 2Н), 1,35-1,47 (м, 2Н), 0,90-0,96 (м, ЗН), 0,683-0,89 (м, 2Н), 0,05 (с, 9Н).
Формула МІ: 2-бутокси-5Н-піролої|3,2-4|піримідин-4-амін
МН; ЗЕМ ми; не пед Ан ми, дике сн мб М. рана у гімну АК МО
Сполуку формули М (1,10 кг, 3,27 моль) розчиняли в ТЕА (5,50 л) і реакційну рідину перемішували при 252С протягом 16 год. Моніторинг реакції здійснювали за допомогою НРІ С.
Зо Після завершення ТРА видаляли за допомогою дистиляції при зниженому тиску й залишок розчиняли в метанолі (1,2 л) і воді з льодом (1,2 л). рН системи коректували до 12 концентрованим водним аміаком при рівномірному перемішуванні. Суміш перемішували протягом 2 год і осад безперервно осаджували з розчину. Після фільтрування фільтрувальний осад у вигляді твердої речовини білого кольору розріджували 1595 водним аміаком (1,2 л х3) і етилацетатом (4 л) послідовно для одержання сполуки формули МІ у вигляді твердої речовини білого кольору (550,00 г, 2,67 моль, 81,7905).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-дл) б 7,37 (д, У-2,89 Гц, 1Н), 6,29 (д, 9У-3,01 Гц, 1Н), 4,27 (т, 3-6,53 Гц, 2Н), 1,75 (д, 9У-7,91 Гц, 2Н), 1,44-1,61 (м, 2Н), 1,00 (т, У-7,40 Гц, ЗН).
Формула МІ!: 4-(4-аміно-2-бутокси-5Н-піроло|3,2-4|піримідин-7-іл)-гідроксиметил)бензальдегід
Й ОО. мк
МН о Я ий повин б озону А Ж ей не м Основа ри: М: на и ше
В Е й
У тригорлу колбу додавали терефталевий альдегід (790,64 мг, 5,82 ммоль) і ізопропанол (10 мл), 2-бутокси-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідин-4-амін (1,00 г, 4,5 ммоль) додавали при перемішуванні й систему охолоджували до 02С і перемішували протягом ще 10 хв. Додавали очищену воду (10 мл) і карбонат калію (804,17 мг, 5,82 ммоль) і проводили реакцію при 2520 протягом 16 год до вичерпання реагентів при моніторингу за допомогою /!СМ5. Тверду речовину осаджували після завершення реакції. Після фільтрування одержувану тверду речовину послідовно розріджували в 20 мл очищеної води і 30 мл (етилацетату/н-гептану-1/20), фільтрували й сушили для одержання сполуки формули МІ! у вигляді твердої речовини жовтого кольору (1,50 г, 4,41 ммоль, вихід: 90,990).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 9,94 (с, 1Н), 7,86 (д, 9У-8,16 Гц, 2Н), 7,72 (д, 9-8,16 Гц, 2Н), 7,12-7,17 (м, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 4,28 (т, 9У-6,53 Гц, 2Н), 1,68-1,77 (м, 2Н), 1,44-1,54 (м, 2Н), 0,97 (т, 7,34 Гу, ЗН).
Формула МІ: (4-аміно-2-бутокси-5Н-піролої|3,2-4|піримідин-7-іл)(4-(піролідин-1-ілметил)феніл)метанол мо шо мкм,
Щ й и пірровідим Й НН р м ие ри ШИ
Ох дитено НОМ ня : й й
В 30 л реактор додавали сполуку формули МІ! (450,0 г, 1,32 моль) і ізопропанол (4,5 л) і перемішували суміш протягом 5 хв. Потім додавали крижану оцтову кислоту (119,0 г, 1,98 моль) і температуру знижували до 0-102С при перемішуванні. Піролідин (112,4 г, 1,58 моль) додавали по краплях при температурі нижче 102Сб. Після додавання частинами додавали триацетоксиборогідрид натрію (420,0 г, 1,98 моль) і проводили реакцію при 10-202С протягом З год до вичерпання сировини при моніторингу за допомогою рідинної хроматографії. Після завершення реакції додавали 5 л очищеної води і температуру розчину знижували приблизно до -102С і в розчин додавали 12 л 1595 водного аміаку при температурі розчину нижче 02С під час додавання. Тверду речовину осаджували при перемішуванні. Здійснювали фільтрування й одержуваний фільтрувальний осад розріджували в 2 л води і 2 л х2 етилацетату. Здійснювали фільтрування і сушіння проводили при зниженому тиску при 402С протягом 12 год для одержання сполуки формули МІ у вигляді твердої речовини жовтого кольору (465,0 г, 1,18 моль, вихід 89,4965, волога 0,990).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,46 (д, 9У-7,91 Гц, 1Н), 7,29 (д, У-8,03 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,29 (т, 9-6,53 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,52 (розшир. с, 4Н), 1,66-1,83 (м, 6Н), 1,49 (д, 97,53 Гу, 2Н), 0,98 (т, У-7,40 Гц, ЗН).
Формула І: 2-бутокси-7-(4-(піролідин-1-ілметил)бензил)-5Н-піроло|3,2-4|піримідин-4-амін щНь і
МОотУ вот ра й й ся ТВнетввеилан ра Х ший пк ю й ни
Зо В 20 л посудину додавали сполуку формули МІ! (440,0 г, 1,11 моль) і дихлорметан (7,0 л) і знижували температуру системи нижче -152С при перемішуванні. Після в систему по краплях додавали триетилсилан (880 мл, 5,55 моль), безперервно по краплях додавали трифтороцтову кислоту (880 мл), підтримуючи температуру нижче -102С під час додавання. Після додавання реакцію здійснювали при 02С протягом 2 год і здійснювали моніторинг за допомогою рідинної хроматографії до зникнення точки сировини. Після завершення реакції реакційну рідину концентрували досуха і у розчин додавали 2,2 л етилацетату. Перемішування здійснювали для зниження температури нижче 02С. Потім насичений карбонат натрію розчин додавали для того, щоб коректувати рН розчину до 9-10, під час чого температуру системи підтримували нижче 102С. Здійснювали фільтрування і одержуваний фільтрувальний осад розріджували з використанням 2,2 л води. Здійснювали фільтрування і проводили сушіння при зниженому тиску для одержання 550 г трифторацетату сполуки формули І у вигляді твердої речовини білого кольору.
До 1,6 л етанолу додавали 525 г трифторацетату сполуки формули І у вигляді твердої речовини білого кольору і температуру системи знижували приблизно до 09С при перемішуванні. Потім додавали 2,2 л розчину гідроксиду натрію 1 моль/л. Здійснювали фільтрування і одержуваний фільтрувальний осад розріджували з використанням 2,5 л очищеної води. Здійснювали фільтрування й проводили сушіння при зниженому тиску для одержання 380,0 г сполуки формули І у вигляді твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,27 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,22 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 4,32 (т, 9-6,6 Гу, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,55-2,52 (м, 4Н), 1,85-1,71 (м, 6Н), 1,55-1,48 (м, 2Н), 1,00 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН).
Приклад 1: одержання кристалічної форми С малеату 2-бутокси-7-(4-(піролідин-1- ілметил)бензил)-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідин-4-аміну
До 10 мл етанолу додавали сполуку формули І! (3,80 г, 10 ммоль), яку нагрівали для розчинення. Потім у розчин додавали малеїнову кислоту (2,55 г, 22 ммоль) і здійснювали перемішування при нагріванні безперервно, поки розчин був прозорим. Потім розчин залишали остигати до кімнатної температури і стояти протягом 1-2 год. Осад фільтрували і тверду речовину сушили при зниженому тиску з використанням олійного насоса, щоб одержувати кристалічну форму С малеату сполуки формули І у вигляді твердої речовини. В одержуваному малеаті молярне співвідношення сполуки формули І та малеїнової кислоти становило 1:2.
ХКРО вимірювали наступним чином: апарат: рентгенівський дифрактометр ВгиКег 08
АОМАМСЕ; спосіб: мішень: Си: К-АІрпа; довжина хвилі А-1,54179 ангстрема; напруга: 40 кВ; струм: 40 мА; діапазон сканування: 4-40; швидкість обертання зразка: 15 об./хв; швидкість сканування: 102/хв.
Одержуваний кристал сполуки мав дифракційні піки по суті як показано на Фіг. 1.
Приклад 2: одержання кристалічної форми ОО малеату 2-бутокси-7-(4-(піролідин-1- ілметил)бензил)-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідин-4-аміну
До 0,8 мл ацетону додавали кристалічну форму С малеату сполуки формули І (50 мг) для того, щоб формувати суспензію. Зразок суспензії струшували на термостаті (402С) протягом 2 діб (у темряві). Залишкову тверду речовину центрифугували і сушили у вакуумній печі при 4020 протягом ночі для одержання кристалічної форми Ю малеату сполуки формули І у вигляді твердої речовини. В одержуваному малеаті молярне співвідношення сполуки формули І! та малеїнової кислоти становило 1:2.
ХКРО вимірювали наступним чином: апарат: рентгенівський дифрактометр ВгиКег О8
АОМАМСЕ; спосіб: мішень: Си: К-АІрпа; довжина хвилі А-1,54179 ангстрема; напруга: 40 кВ; струм: 40 мА; діапазон сканування: 4-40; швидкість обертання зразка: 15 об./хв; швидкість сканування: 102/хв.
Зо Одержуваний кристал сполуки мав дифракційні піки по суті як показано на Фіг. 2.
Приклад 3: одержання кристалічної форми ЕЕ малеату 2-бутокси-7-(4-(піролідин-1- ілметил)бензил)-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідин-4-аміну
До 0,8 мл ізопропанолу додавали кристалічну форму С малеату сполуки формули І (50 мг) для того, щоб формувати суспензію. Зразок суспензії струшували на термостаті (402С) протягом 2 діб «у темряві). Залишкову тверду речовину центрифугували і сушили у вакуумній печі при 402С протягом ночі для одержання кристалічної форми Е малеату сполуки формули І у вигляді твердої речовини. В одержуваному малеаті молярне співвідношення сполуки формули | і малеїнової кислоти становило 1:2.
ХКРО вимірювали наступним чином: апарат: рентгенівський дифрактометр ВгиКег 08
АОМАМСЕ; спосіб: мішень: Си: К-АІрпа; довжина хвилі А-1,54179 ангстрема; напруга: 40 кВ; струм: 40 мА; діапазон сканування: 4-40; швидкість обертання зразка: 15 об./хв; швидкість сканування: 102/хв.
Одержуваний кристал сполуки мав дифракційні піки по суті як показано на Фіг. 3.
Приклад 4: тест на високотемпературну стабільність
Кристалічні форми, отримані в прикладах 1-3, тестували в прискореному тесті в умовах високих температур на стабільність відповідно до («зцідейпеє бог Ше еїарійу Тевбії ої
Рпаптасешіса! Іпдгедіепіє апа РНаптасешііса! Ргерагайоп5 (Китайська фармакопея 2010, додаток ХІХС).
Кристалічні форми С, О ії Е, отримані в прикладах 1-3, поміщали у відкритий чистий
БО контейнер при 602С, відповідно. Зразки брали для тесту в добу 10, добу 20 і добу 30, відповідно.
Результати порівнювали з результатом початкового тесту в добу 0.
Приклад 5: тест на стабільність при високій вологості
Кристалічні форми, отримані в прикладах 1-3, тестували в прискореному тесті в умовах високої вологості на стабільність відповідно до спцідеїїпе5 Гог їйе Зіабіїйу Теві ої Рнаптасеціїсаї!
Іпогедієпі5 апа Ріагтасеційса! Ргерагайопз (Китайська фармакопея 2010, додаток ХІХС).
Кристалічні форми С, О і Е, отримані в прикладах 1-3, піддавали прискореному тесту в посудині з постійною температурою та вологістю в умовах 402С /7595 вологість (відкритий).
Зразки брали для тесту в добу 30, добу 60 і добу 90, відповідно. Результати порівнювали з результатом початкового тесту в добу 0. 60 Приклад 6: світлова стабільність
Кристалічні форми, отримані в прикладах 1-3, в умовах висвітлення тестували на стабільність відповідно до Спцідеїїпеб5 їог Ше 5іарійу Те5і ої Рпаппасешііса! Іпдгедіепіє5 апа
Рпаптасешіісаї! Ргерагайопзв (Китайська фармакопея 2010, додаток ХІХОС).
Кристалічні форми С, О і Е, отримані в прикладах 1-3, відповідно, поміщали в освітлене середовище 5000 лк-500 лк. Зразки брали в добу 5, добу 10 і добу 30. Результати тестів порівнювали з результатом початкового тесту в добу 0.
Приклади фармакологічної активності
Приклад ефекту 1: скринінг активності зв'язування рецепторів іп міго для ТоїІ-подібного рецептора 7 і ТоЇІ-подібного рецептора 8
Реактиви:
Клітини НЕК-Біне ПТК? і клітини НЕК-БіІне ПТ КВ (доступні в Іпмімосеп)
Середовище ОМЕМ
Інактивована теплом ембріональна теляча сироватка
Реактив Моптосіп"М проти Мусоріазта
Блеоміцин
Бластцидин
Структуру 05-9620 і К848 використовували наступним чином, де одержання (5-9620 можна знайти в процесі, розкритому в О520100143301; К848 комерційно доступний в АВСЕМТ (ІМО- 2208, опис: 0,5 мг). на висту че - ж ух яп ух в З г я ши
ІВ; Сеть, пев ЕВЯВ/резиквімод
Схема: 1. Одержання 96-ямкового планшета із сполуками:
Одержували градієнт розведень сполук в ОМ5О З-кратне з використанням станції для роботи з рідинами РОЮ, починаючи з концентрації 10 ммоль/л і розводили 10 точок (з 2-ї колонки до 11-ї колонки, і кожну точку дублювали). В 12-у колонку додавали 1 мкл 5 мг/мл позитивної сполуки К848 як позитивний контроль; і в 1-у колонку додавали 1 мкл ОМ5О як негативний контроль. Кожна ямка містила 1 мкл ОМ5О. 2. Клітини в культуральній колбі збирали і густину клітин розводили до 250000 клітин/мл. 3. 200 мкл (50000 клітин/ямка) клітинної суспензії додавали в отриманий планшет із
Зо сполуками й кінцева концентрація ОМ5О у кожній лунці становила 0,590. 4. Культуральні планшети, що містять клітини і сполуки, інкубували в СО» інкубаторі протягом 24 год при 3720, 595 СО». 5. Після 24 год інкубації 20 мкл супернатанта видаляли з кожної ямки в 96-ямковий прозорий аналітичний планшет. У кожну ямку аналітичного планшета додавали 180 мкл реактиву Оцапії-
Віне і планшет інкубували в інкубаторі при 372С, 595 СО» протягом 1 год. 6. Після 1 год вміст лужної фосфатази в 20 мкл супернатанта визначали з використанням
Місгоріаєсе Кеадег 00650. 7. ЕС5о кожної сполуки одержували з використанням програмного забезпечення Ргізт.
Результати представлено в таблиці 1:
Таблиця 1
Як показано в таблиці 1, сполука формули І відповідно до винаходу демонструвала більш високу активність зв'язування рецептора іп міго для ТоїІ- подібного рецептора 7, ніж контроль (агоніст 5355-9620 ТоїІ-подібного рецептора 7) і більш низьку активність зв'язування рецептора іп міго для ТоїЇІ-подібного рецептора 8, ніж контроль (агоніст 55-9620 ТоїіІ-подібного рецептора 7).
Сполука за даним винаходом має виражені відмінності у вибірковості щодо різних рецепторів і ефект перевершує відомий рівень техніки.
Приклад ефекту 2: схема тесту з мононуклеарними клітинами периферичної крові
Мета цього прикладу полягає в тому, щоб визначати рівень експресії цитокінів через 24 год після стимуляції мононуклеарних клітин периферичної крові (РВМО) людини сполукою формули
І.
Клітинний супернатант аналізували без розведення і рівні ІЕМ-є визначали безпосередньо.
Сполуку формули І спочатку формулювали в 20 мМ стоковому розчині в ОМ5О і одержували градієнт розведень клітинним середовищем 10-кратне при загальному числі в 11 точок розведення. Сполуки в 9 точках розведення (найвища концентрація становила 200 мкмоль/л) додавали в 9б-ямковий планшет по 50 мкл у кожну ямку. Свіжі мононуклеарні клітини периферичної крові людини інокулювали в кожну ямку по 150 мкл, які містили 450000 клітин.
Планшет із клітинними культурами інкубували в інкубаторі при 3720, 595 СО» протягом 24 год.
Після інкубації культуральний планшет центрифугували на 1200 об./хв протягом 5 хв, і супернатант збирали й зберігали при -202С для визначення. Визначення цитокіна здійснювали з використанням Суїотеїгіс Веай Атау (СВА) з ВО-Рпаптіпдеп на проточному цитометрі.
Використовуючи вищевказаний спосіб визначення, найменшу концентрацію лікарського засобу, яка стимулює утворення 30 пг/мл ІЕМ-й, позначали як значення МЕС у тесті стимуляції цитокінів. Результати представлено в таблиці 2.
Таблиця 2
Висновок: у порівнянні з контролем (0555-9620) сполука формули ! за винаходом демонструвала більш гарну активність індукування ІЄМ-а іп міго в РВМС і порівнянну активність індукування ТМЕ-а.
Claims (13)
1. Кристалічна форма С малеату сполуки формули І, яка відрізняється тим, що кристалічна форма С має дифракційні піки при 20-7,670,27, 9,970,27, 17,6870,27, 22,870,27, 24,27ж0,27, 26,3720,27 на рентгенівській порошковій дифрактограмі, МН, Н мож Ще я,
М
І. Зо
2. Кристалічна форма С за п. 1, яка відрізняється тим, що кристалічна форма С має дифракційні піки при 20-5,67-0,27, 7,67-0,27, 9,970,27, 17,870,27, 19,8750,27,. 22,8750,27, 24,2750,27, 25,070,27, 26,3720,27 на рентгенівській порошковій дифрактограмі, наприклад, кристалічна форма С має дифракційні піки при 290-5,67-0,27, 6,07-0,27, 7,67-0,27, 9,97520,27, 12,07-0,27, 15,37-0,27, 17,87-0,27, 18,57-0,27, 19,87ж0,27, 20,47-0,27, 22,87ж0,27, 2317-02", 2427027, 24,7750,27, 25,070,27, 26,37-0,27 на рентгенівській порошковій дифрактограмі, наприклад, кристалічна форма С має рентгенівську порошкову дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 1.
3. Спосіб одержання кристалічної форми С за п. 1 або 2, який включає наступні стадії: 1) розчинення сполуки формули І у розчиннику, який переважно нагрівають для сприяння розчиненню; 2) додавання малеїнової кислоти; і 3) охолодження для кристалізації, фільтрування, промивання та сушіння для одержання кристалічної форми С,
де розчинник вибирають із групи, що складається з метанолу, етанолу, пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, ізобутанолу, третинного бутанолу, ацетону, етилацетату і їхнього змішаного розчинника, переважним є етанол.
4. Кристалічна форма О малеату сполуки формули І, яка відрізняється тим, що кристалічна форма О має дифракційні піки при 29-5,17520,27, 9,57ж0,27, 11,270,27, 17,670,27, 20,2750,27, 23,070,27 на рентгенівській порошковій дифрактограмі, МН, Н мож о М І;
І.
5. Кристалічна форма О за п. 4, яка відрізняється тим, що кристалічна форма О має дифракційні піки при 20-5,17-0,27, 9,5750,27, 11,270,27, 17,67-0,27, 20,270,27, 20,770,27, 23,0750,27, 23,7720,27 на рентгенівській порошковій дифрактограмі, наприклад, кристалічна форма О має дифракційні піки при 290-5,17-0,27, 5,67-0,27, 9,5750,27, 11,27520,27, 16,97-0,27, 17,67-0,27, 20,27ж0,27, 20,77ж0,27, 22,67ж0,27, 23,07-0,27, 2377027, 24,5720,27 на рентгенівській порошковій дифрактограмі, наприклад, кристалічна форма О має рентгенівську порошкову дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 2.
6. Спосіб одержання кристалічної форми 0 за п. 4 або 5, який включає наступні стадії: 1) розміщення кристалічної форми С малеату сполуки формули І за п. 1 або 2 у розчиннику ацетоні для того, щоб формувати суспензію; 2) струшування при постійній температурі; і 3) центрифугування, промивання та сушіння для одержання кристалічної форми 0.
7. Кристалічна форма Е малеату сполуки формули І, яка відрізняється тим, що кристалічна форма Е має дифракційні піки при 20-4,97520,27, 5,370,27, 9,0750,27, 16,5750,27, 19,3750,27 на рентгенівській порошковій дифрактограмі, МН, Н мож о М І;
І.
8. Кристалічна форма Е за п. 7, яка відрізняється тим, що кристалічна форма Е має дифракційні піки при 20-4,97-0,27, 5,37-0,27, 6,77-0,27, 9,07-0,27, 10,870,27, 16,5750,27, 19,3720,27 на рентгенівській порошковій дифрактограмі, наприклад, кристалічна форма Е має дифракційні піки при 29-4,9720,27, 5,370,27, 6,77ж0,27, 9,07520,27, 10,87-0,27, 16,2750,27, 16,5750,27, 19,370,27, 22,070,27, 22,67-0,27, 25,970,27 на Зо рентгенівській порошковій дифрактограмі, наприклад, кристалічна форма Е має рентгенівську порошкову дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 3.
9. Спосіб одержання кристалічної форми Е за п. 7 або 8, який включає наступні стадії: 1) розміщення кристалічної форми С малеату сполуки формули І за п. 1 або 2 у розчиннику ізопропанолі для того, щоб формувати суспензію; 2) струшування при постійній температурі; і 3) центрифугування, промивання та сушіння для одержання кристалічної форми Е.
10. Кристалічна композиція, яка відрізняється тим, що, у розрахунку на масу кристалічної композиції, кристалічна форма С за п. 1 або 2 становить 50 95 або більше, переважно 80 95 або більше, більш переважно 90 95 або більше і найбільш переважно 95 95 або більше; або у розрахунку на масу кристалічної композиції, кристалічна форма 0 за п. 4 або 5 становить 50 95 або більше, переважно 8095 або більше, більш переважно 9095 або більше і найбільш переважно 95 95 або більше; або у розрахунку на масу кристалічної композиції, кристалічна форма Е за п. 7 або 8 становить 50 95 або більше, переважно 8095 або більше, більш переважно 9095 або більше і найбільш переважно 95 95 або більше.
11. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить кристалічну форму С за п. 1 або 2, кристалічну форму О за п. 4 або 5, кристалічну форму Е за п. 7 або 8 або кристалічну композицію за п. 10 або будь-яку їхню комбінацію у ефективній кількості.
12. Застосування кристалічної форми С за п. 1 або 2, кристалічної форми О за п. 4 або 5, кристалічної форми Е за п. 7 або 8, кристалічної композиції за п. 10 або фармацевтичної композиції за п. 11 для виготовлення лікарського засобу для лікування асоційованого з Тої- подібним рецептором 7 захворювання.
13. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що асоційоване з ТоїІ-подібним рецептором 7 захворювання являє собою вірусну інфекцію, наприклад, асоційоване з ТоїЇІ-подібним рецептором 7 захворювання являє собою інфекцію вірусу гепатиту В або гепатиту С. НК і бе що В ще А; : р і Н Ж 1 щ . Ффоожх у ШЕ і ШЕ г ше о Н. ; Ер : я ОН . ШЕ і ше шин ни нн нн и ши ши НВ и в А НЕ І ЗНАННЯ пон и НН НІ НЕ У ши нн М п киш шини ши ние ши ие ни 29 г) 3
ФІГ. ії
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610082030.0A CN107043380A (zh) | 2016-02-05 | 2016-02-05 | 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途 |
| PCT/CN2017/072890 WO2017133683A1 (zh) | 2016-02-05 | 2017-02-04 | 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e及其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123781C2 true UA123781C2 (uk) | 2021-06-02 |
Family
ID=59500111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201809085A UA123781C2 (uk) | 2016-02-05 | 2017-02-04 | Малеатна сіль агоніста tlr7, її кристалічні форми c, d і e, способи одержання і застосування малеатної солі і кристалічних форм |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10780091B2 (uk) |
| EP (1) | EP3412671B1 (uk) |
| JP (1) | JP6898336B2 (uk) |
| KR (1) | KR102393279B1 (uk) |
| CN (2) | CN107043380A (uk) |
| AR (1) | AR107547A1 (uk) |
| AU (1) | AU2017215800B2 (uk) |
| CA (1) | CA3013682C (uk) |
| CL (1) | CL2018002089A1 (uk) |
| DK (1) | DK3412671T3 (uk) |
| EA (1) | EA038794B1 (uk) |
| ES (1) | ES2834303T3 (uk) |
| HU (1) | HUE052211T2 (uk) |
| IL (1) | IL260965B (uk) |
| MX (1) | MX374295B (uk) |
| MY (1) | MY196762A (uk) |
| NZ (1) | NZ745231A (uk) |
| PH (1) | PH12018501644B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201806682TA (uk) |
| TW (1) | TWI778951B (uk) |
| UA (1) | UA123781C2 (uk) |
| WO (1) | WO2017133683A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201805185B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107043378A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体 |
| CN107043380A (zh) | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途 |
| CN107043379A (zh) | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途 |
| CN112105620B (zh) * | 2018-05-25 | 2026-02-24 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗肺癌的tlr7激动剂及其药物组合 |
| BR112021015577A2 (pt) | 2019-02-08 | 2021-10-05 | Research & Business Foundation Sungkyunkwan University | Complexo-colesterol agonista do receptor toll-like 7 ou 8 e uso do mesmo |
| CN115666637A (zh) | 2020-03-02 | 2023-01-31 | 蛋白科技先锋 | 基于病原体细胞壁骨架的模拟活病原体的纳米粒子及其制备方法 |
| EP4194008A4 (en) | 2020-08-04 | 2025-01-08 | Progeneer Inc. | Kinetically acting adjuvant ensemble |
| WO2022031021A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적 제어가 가능한 아주번트를 포함하는 mrna 백신 |
| US20230277525A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-09-07 | Progeneer Inc | Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof |
| WO2025110816A1 (ko) | 2023-11-23 | 2025-05-30 | 프로지니어 주식회사 | 암의 치료를 위한 활성화 부위가 일시적으로 비활성화된 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 항암 치료의 병용요법 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3376479B2 (ja) * | 1991-08-12 | 2003-02-10 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合ピリミジン誘導体、その製造法および用途 |
| JP4667543B2 (ja) | 1996-07-03 | 2011-04-13 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規プリン誘導体 |
| JP4375901B2 (ja) | 1997-11-28 | 2009-12-02 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規な複素環化合物 |
| CA2620182A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Dennis A. Carson | Tlr agonists |
| EP2170888B1 (en) | 2007-06-29 | 2015-04-22 | Gilead Sciences, Inc. | Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7 |
| ATE501136T1 (de) | 2007-08-03 | 2011-03-15 | Pfizer Ltd | Imidazopyridinone |
| UY32306A (es) | 2008-12-09 | 2010-07-30 | Gilead Sciences Inc | Derivados de pteridinona y pirimidinodiazepinona y composiciones farmacéuticas que modulan en forma selectiva los receptores tipo toll, métodos y usos |
| JP5813785B2 (ja) * | 2011-02-04 | 2015-11-17 | デュケイン ユニバーシティー オブ ザ ホリー スピリット | 抗チューブリン活性を有する二環式および三環式のピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤ならびに患者の処置方法 |
| WO2013103967A1 (en) * | 2012-01-05 | 2013-07-11 | Northeastern University | Allosteric modulators of cb1 cannabinoid receptors |
| MX386924B (es) * | 2012-10-10 | 2025-03-19 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades. |
| KR20150085081A (ko) | 2012-11-20 | 2015-07-22 | 글락소스미스클라인 엘엘씨 | 신규 화합물 |
| JP6216387B2 (ja) | 2012-11-20 | 2017-10-18 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ | 新規化合物 |
| SMT201700378T1 (it) | 2012-11-20 | 2017-09-07 | Glaxosmithkline Llc | Nuovi composti |
| KR20160124157A (ko) | 2014-02-20 | 2016-10-26 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 | 인간 인터페론의 유도인자로서의 피롤로[3,2]피리미딘 유도체 |
| SG11201608299TA (en) * | 2014-05-01 | 2016-11-29 | Novartis Ag | Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists |
| WO2015168269A1 (en) | 2014-05-01 | 2015-11-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists |
| CN105367576A (zh) * | 2014-08-15 | 2016-03-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物 |
| CN112898308B (zh) * | 2014-08-15 | 2026-08-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物 |
| CN105732635A (zh) | 2014-12-29 | 2016-07-06 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 一类Toll样受体7激动剂 |
| KR102112192B1 (ko) | 2015-11-05 | 2020-05-19 | 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 | Tlr7 효능제로서의 7-(티아졸-5-일)피롤로피리미딘 화합물 |
| EP3370524A1 (en) | 2015-11-05 | 2018-09-12 | Basf Se | Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi |
| TWI714661B (zh) | 2015-11-05 | 2021-01-01 | 法商賽諾菲公司 | 新穎念珠藻素化合物及接合物、其製備與其治療用途 |
| CN107043380A (zh) | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途 |
| CN107043379A (zh) | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途 |
| CN107043378A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体 |
| CN107043377A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b及其制备方法、药物组合物和用途 |
-
2016
- 2016-02-05 CN CN201610082030.0A patent/CN107043380A/zh active Pending
-
2017
- 2017-02-03 TW TW106103694A patent/TWI778951B/zh active
- 2017-02-04 WO PCT/CN2017/072890 patent/WO2017133683A1/zh not_active Ceased
- 2017-02-04 US US16/075,080 patent/US10780091B2/en active Active
- 2017-02-04 PH PH1/2018/501644A patent/PH12018501644B1/en unknown
- 2017-02-04 KR KR1020187024626A patent/KR102393279B1/ko active Active
- 2017-02-04 AU AU2017215800A patent/AU2017215800B2/en active Active
- 2017-02-04 NZ NZ745231A patent/NZ745231A/en unknown
- 2017-02-04 DK DK17747003.6T patent/DK3412671T3/da active
- 2017-02-04 MY MYPI2018702706A patent/MY196762A/en unknown
- 2017-02-04 ES ES17747003T patent/ES2834303T3/es active Active
- 2017-02-04 HU HUE17747003A patent/HUE052211T2/hu unknown
- 2017-02-04 UA UAA201809085A patent/UA123781C2/uk unknown
- 2017-02-04 MX MX2018009500A patent/MX374295B/es active IP Right Grant
- 2017-02-04 JP JP2018540750A patent/JP6898336B2/ja active Active
- 2017-02-04 CN CN201780009746.0A patent/CN108602830B/zh active Active
- 2017-02-04 EP EP17747003.6A patent/EP3412671B1/en active Active
- 2017-02-04 EA EA201891770A patent/EA038794B1/ru unknown
- 2017-02-04 CA CA3013682A patent/CA3013682C/en active Active
- 2017-02-04 SG SG11201806682TA patent/SG11201806682TA/en unknown
- 2017-02-06 AR ARP170100296A patent/AR107547A1/es active IP Right Grant
-
2018
- 2018-08-01 ZA ZA2018/05185A patent/ZA201805185B/en unknown
- 2018-08-02 IL IL260965A patent/IL260965B/en unknown
- 2018-08-03 CL CL2018002089A patent/CL2018002089A1/es unknown
-
2020
- 2020-08-12 US US16/991,639 patent/US20200368241A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA121161C2 (uk) | Кристалічна форма a агоніста tlr7, її спосіб одержання і використання | |
| CA3013521C (en) | Trifluoroacetate salt of a pyrrolo[3,2-d]pyrimidin compound as tlr7 agonist and crystalline form b thereof | |
| AU2017215800B2 (en) | TLR7 agonist maleate salt, crystalline forms C, D and E thereof, preparation methods and uses of maleate salt and crystalline forms | |
| HK1259175B (en) | Tlr7 agonist maleate salt, crystalline forms c, d and e thereof, preparation methods and uses of maleate salt and crystalline forms | |
| HK1259170B (en) | Tlr7 agonist crystalline form a, preparation method and use thereof | |
| HK1259182B (en) | Tlr7 agonist trifluoroacetate salt and crystalline form b thereof, preparation methods and uses |