BR112020000099A2 - forma cristalina de n-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1h-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida, e, composição farmacêutica. - Google Patents
forma cristalina de n-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1h-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida, e, composição farmacêutica. Download PDFInfo
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Abstract
A presente invenção refere-se a formas cristalinas de N-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida, composições farmacêuticas compreendendo as ditas formas cristalinas e seu uso como bloqueadores de canal de cálcio tipo T no tratamento ou na prevenção de doenças ou distúrbios em que canais de cálcio tipo T estão envolvidos.
Description
1 / 21 FORMA CRISTALINA DE N-[1-(5-CIANO-PIRIDIN-2-ILMETIL)-1H- PIRAZOL-3-IL]-2-[4-(1-TRIFLUOROMETIL-CICLOPROPIL)-FENIL]- ACETAMIDA, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
[001] A presente invenção refere-se a formas cristalinas de N-[1-(5- ciano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)- fenil]-acetamida (daqui em diante também chamada de “COMPOSTO”), composições farmacêuticas compreendendo as ditas formas cristalinas e seu uso como bloqueadores de canal de cálcio tipo T no tratamento ou na prevenção de doenças ou distúrbios em que os canais de cálcio tipo T estão envolvidos, em particular no tratamento ou na prevenção da epilepsia; distúrbios do sono; perturbações do sono; dor; distúrbios neurológicos selecionados dentre tremores essenciais, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, ansiedade, psicose, distúrbios neurodegenerativos, autismo e toxicodependência; distúrbios cardiovasculares selecionados dentre hipertensão, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congênita e bloqueio cardíaco; câncer; diabete; e neuropatia diabética
[002] O COMPOSTO e sua atividade como bloqueador de canal de cálcio tipo T foram previamente descritos no documento WO 2015/186056. Descrição das figuras
[003] A Fig. 1 mostra o diagrama de difração de pó de raios X do COMPOSTO na forma cristalina 1, em que o diagrama de difração de pó de raios X é exibido contra a radiação de Cu Kα. O diagrama de difração de raios X mostra picos que têm uma intensidade relativa, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, das porcentagens a seguir (intensidades de pico relativas fornecidas em parênteses) nos ângulos de refração 2teta indicados (são relatados picos selecionados da faixa 3-30º 2teta com intensidade relativa maior do que ou igual a 10%): 4,7° (26%), 9,3° (17%), 12,0° (17%), 14,1° (60%), 16,3° (32%), 18,4° (36%), 20,1° (100%), 21,8° (22%), 24,7° (49%), e 28,6° (21%).
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[004] A Fig. 2 mostra o diagrama de difração de pó de raios X do COMPOSTO na forma cristalina 2, em que o diagrama de difração de pó de raios X é exibido contra a radiação de Cu Kα. O diagrama de difração de raios X mostra picos que têm uma intensidade relativa, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, das porcentagens a seguir (intensidades de pico relativas fornecidas em parênteses) nos ângulos indicados de refração 2teta (são relatados picos selecionados da faixa 3-30º 2teta com intensidade relativa maior do que ou igual a 10%): 10,9° (17%), 12,4° (32%), 12,8° (71%), 13,2° (12%), 15,7° (28%), 16,3° (25%), 18,0° (65%), 18,3° (100%), 21,1° (30%), e 29,3° (21%).
[005] Nos diagramas de difração de pó de raios x da Fig. 1 e da Fig. 2, o ângulo de refração 2teta (2θ) é representado graficamente no eixo horizontal e as contagens no eixo vertical.
[006] Para evitar qualquer dúvida, os picos listados acima descrevem os resultados experimentais da difração de pó de raios X mostrada nas Figuras 1 e 2. Entende-se que, em contrapartida à lista de picos acima, somente uma seleção de picos característicos é requerida para caracterizar de maneira completa e clara o COMPOSTO na respectiva forma cristalina da presente invenção. Descrição detalhada da invenção 1) Uma primeira modalidade da invenção refere-se a formas cristalinas de N-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1- trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida (COMPOSTO), distinguidas por: a presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4,7°, 14,1°, e 20,1° (forma 1); ou a presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 12,8°, 18,0°, e 18,3° (forma 2).
[007] Entende-se que as formas cristalinas de acordo com a modalidade 1) compreendem o COMPOSTO em uma forma cristalina da base
3 / 21 livre (isto é, não na forma de um sal). Ademais, as ditas formas cristalinas podem compreender um solvente não coordenado e/ou coordenado. Solvente coordenado é usado no presente documento como um termo para um solvato cristalino. Da mesma forma, solvente não coordenado é usado no presente documento como um termo para solvente fisiossorvido ou fisicamente capturado (definições de acordo com polimorfismo na indústria farmacêutica (ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), capítulo 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates [A importância dos solvatos]). Ambas as formas cristalinas (forma cristalina 1 e forma cristalina 2) não compreendem água coordenada, mas podem compreender água não coordenada ou outro solvente não coordenado.
[008] O COMPOSTO na forma cristalina 1 tem um ponto de fusão de = 147 ± 2 °C como medido por DSC. O COMPOSTO na forma cristalina 1 não é higroscópico de acordo com a Ph. Eur.
[009] 2) Outra modalidade refere-se a formas cristalinas do COMPOSTO de acordo com a modalidade 1), distinguidas pela presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4,7°, 9,3°, 14,1°, 20,1°, e 24,7° (forma 1); ou presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 12,4°, 12,8°, 15,7°, 18,0°, e 18,3° (forma 2).
[0010] 3) Outra modalidade refere-se a formas cristalinas do COMPOSTO de acordo com a modalidade 1), distinguidas pela presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4,7°, 9,3°, 12,0°, 14,1°, 16,3°, 18,4°, 20,1°, 21,8°, 24,7°, e 28,6° (forma 1); ou presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 10,9°, 12,4°, 12,8°, 13,2°, 15,7°, 16,3°, 18,0°, 18,3°, 21,1°, e 29,3° (forma 2).
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[0011] 4) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com a modalidade 1), distinguida pela presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4,7°, 14,1°, e 20,1°.
[0012] 5) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com a modalidade 1), distinguida pela presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4,7°, 9,3°, 14,1°, 20,1°, e 24,7°.
[0013] 6) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com a modalidade 1), distinguida pela presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4,7°, 9,3°, 12,0°, 14,1°, 16,3°, 18,4°, 20,1°, 21,8°, 24,7°, e 28,6°.
[0014] 7) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com a modalidade 1), que essencialmente mostra o padrão de difração de pó de raios X como retratado na Fig. 1.
[0015] 8) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com a modalidade 1), distinguida pela presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 12,8°, 18,0°, e 18,3°.
[0016] 9) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com a modalidade 1), distinguida pela presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 12,4°, 12,8°, 15,7°, 18,0°, e 18,3°.
[0017] 10) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com a modalidade 1), distinguida pela presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 10,9°, 12,4°, 12,8°, 13,2°, 15,7°, 16,3°, 18,0°, 18,3°, 21,1°, e 29,3°.
[0018] 11) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina do
5 / 21 COMPOSTO de acordo com a modalidade 1), que essencialmente mostra o padrão de difração de pó de raios X como retratado na Fig. 2.
[0019] 12) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina, tal como uma forma cristalina essencialmente pura, de N-[1-(5-ciano-piridin-2- ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida (COMPOSTO), obtenível: aquecendo-se uma suspensão compreendendo N-[1-(5-ciano- piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]- acetamida em cerca de 5 vol. de tolueno em refluxo até a dissolução; aquecendo-se a solução a cerca de 25ºC dentro de 1 a 5 horas; resfriando a 0ºC; e isolando do resíduo sólido obtido.
[0020] A etapa de isolamento pode ser realizada por qualquer método conhecido na técnica para separar um precipitado sólido de um líquido, preferivelmente por filtração. Após o isolamento, o resíduo sólido pode ser opcionalmente lavado com um hidrocarboneto tal como n-pentano, n-hexano, n heptano ou metilciclo-hexano (em particular n-heptano).
[0021] O processo acima é uma recristalização do COMPOSTO. Entende-se, assim, que uma “suspensão compreendendo N-[1-(5-ciano- piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]- acetamida” refere-se a uma suspensão contendo N-[1-(5-ciano-piridin-2- ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida e várias quantidades de impurezas; a quantidade de impurezas é preferivelmente menos do que 30 % em peso da quantidade do COMPOSTO (mais preferivelmente menos do que 15% e o mais preferivelmente menos do que 3%).
[0022] 13) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com a modalidade 12), distinguida pela presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de
6 / 21 refração 2θ: 4,7°, 14,1°, e 20,1°.
[0023] 14) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com a modalidade 12), distinguida pela presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4,7°, 9,3°, 14,1°, 20,1°, e 24,7°.
[0024] 15) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com a modalidade 12), distinguida pela presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4,7°, 9,3°, 12,0°, 14,1°, 16,3°, 18,4°, 20,1°, 21,8°, 24,7°, e 28,6°.
[0025] 16) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com a modalidade 12), que essencialmente mostra o padrão de difração de pó de raios X como retratado na Fig. 1.
[0026] 17) Outra modalidade refere-se à forma cristalina do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 4) a 7), obtenível pelo processo da modalidade 12).
[0027] 18) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina, tal como uma forma cristalina essencialmente pura, de N-[1-(5-ciano-piridin-2- ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida (COMPOSTO), obtenível pela: dissolução do COMPOSTO em cerca de 8 a 10 vol. de (C3- 6)alcanona (em particular acetona ou butanona); e evaporação do solvente em condições ambientes.
[0028] Preferivelmente a dissolução é feita em um frasco de vidro em uma pequena escala de cerca de 4 a 10 mg do COMPOSTO. A evaporação é preferivelmente feita em um frasco de vidro aberto.
[0029] 19) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com a modalidade 18), distinguida pela presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 12,8°, 18,0°, e 18,3°.
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[0030] 20) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com a modalidade 18), distinguida pela presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 12,4°, 12,8°, 15,7°, 18,0°, e 18,3°.
[0031] 21) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com a modalidade 18), distinguida pela presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 10,9°, 12,4°, 12,8°, 13,2°, 15,7°, 16,3°, 18,0°, 18,3°, 21,1°, e 29,3°.
[0032] 22) Outra modalidade refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com a modalidade 18), que essencialmente mostra o padrão de difração de pó de raios X como retratado na Fig. 2.
[0033] 23) Outra modalidade refere-se à forma cristalina do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 8) a 11), obtenível pelos processos da modalidade 18).
[0034] Com base nas dependências das diferentes modalidades 1) a 23) como descritas acima, as modalidades a seguir são, assim, possíveis e pretendidas e com o presente documento especificamente descritas de forma individualizada: 1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 6+1, 7+1, 8+1, 9+1, 10+1, 11+1, 12, 13+12, 14+12, 15+12, 16+12, 17+4+1, 17+5+1, 17+6+1, 17+7+1, 18, 19+18, 20+18, 21+18, 22+18, 23+8+1, 23+9+1, 23+10+1, 23+11+1; na lista acima, os números referem-se às modalidades de acordo com a sua numeração provida acima, enquanto que “+” indica a dependência de outra modalidade. As diferentes modalidades individualizadas são separadas por vírgulas. Em outras palavras, “17+4+1”, por exemplo, refere-se à modalidade 17) dependendo da modalidade 4), dependendo da modalidade 1), isto é, a modalidade “17+4+1” corresponde à modalidade 1), distinguida adicionalmente pelas características das modalidades 4) e 17).
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[0035] Para evitar qualquer dúvida, sempre que uma das modalidades acima se referir a "picos no diagrama de difração de pó de raios X nos ângulos of refração 2θ a seguir”, o dito diagrama de difração de pó de raios X é obtido usando-se radiação de Cu Kα1 e Kα2 combinados, sem extração de Kα2; e deve-se entender que a precisão dos valores 2θ como providos no presente documento está na faixa de +/- 0,1-0,2°. Em particular, quando especificando um ângulo de refração 2teta (2θ) para um pico nas modalidades da invenção e nas reivindicações, o valor 2θ fornecido deve ser entendido como um intervalo do dito valor menos 0,2° ao dito valor mais 0,2° (2θ +/- 0,2°); e preferivelmente do dito valor menos 0,1° ao dito valor mais 0,1° (2θ +/- 0,1°).
[0036] Quando a forma plural é usada para compostos, sólidos, composições farmacêuticas, doenças e similares, essa é destinada a significar também um único composto, sólido, composição farmacêutica, doença ou similares.
[0037] As definições providas no presente documento são destinadas a se aplicar uniformemente à matéria como definida em qualquer uma das modalidades 1) a 23) e, mutatis mutandis, em toda a descrição e nas reivindicações a não ser que uma definição expressamente apresentada em contrário proveja uma definição mais ampla ou estreita. Entende-se que uma definição ou definição preferida de um termo ou expressão define e pode substituir o respectivo termo ou expressão independentemente de (e em combinação com) qualquer definição ou definição preferida de todo ou qualquer termo ou expressão como definidos aqui.
[0038] O termo “(C3-6)alcanona” refere-se a um grupo alcano contendo de três a seis átomos de carbono em que um grupo metileno “-CH2-” foi substituído por um grupo carbonila “-C(O)-”. Exemplos de grupos (C3- 6)alcanona são propanona (acetona), butanona, 3-metil-butan-2-ona, 3,3- dimetil-butan-2-ona, pentan-2-ona, 3-metil-pentan-2-ona, 4-metil-pentan-2-
9 / 21 ona, pentan-3-ona, 2-metil-pentan-3-ona, hexan-2-ona e hexan-3-ona. Preferidos são propanona (acetona) e butanona.
[0039] O termo “essencialmente puro(a)” é entendido no contexto da presente invenção como significando especialmente que pelo menos 90, preferivelmente pelo menos 95, e o mais preferivelmente pelo menos 99 por cento em peso dos cristais do COMPOSTO estão presentes em uma forma cristalina de acordo com a presente invenção.
[0040] Ao definir a presença de pico em, por exemplo, um diagrama de difração de pó de raios X, uma abordagem comum é fazer isso em termos da razão S/R (S=sinal, R=ruído). De acordo com essa definição, ao se afirmar que um pico precisa estar presente em um diagrama de difração de pó de raios X, entende-se que o pico no diagrama de difração de pó de raios X é definido por ter uma razão S/R (S=sinal, R=ruído) maior do que x (x sendo um valor numérico maior do que 1), normalmente maior do que 2, especialmente maior do que 3.
[0041] No contexto da afirmação de que a forma cristalina essencialmente mostra um padrão de difração de pó de raios X como retratado na Fig. 1 ou 2, respectivamente, o termo “essencialmente” significa que pelo menos os picos maiores do diagrama retratado nas ditas figuras, isto é, os que têm uma intensidade relativa de mais do que 20%, especialmente mais do que 10%, em comparação co o pico mais intenso no diagrama, precisam estar presentes. No entanto, a pessoa versada na técnica de difração de pó de raios X reconhecerá que as intensidades relativas nos diagramas de difração de pó de raios X podem estar sujeitas a fortes variações de intensidade devido aos efeitos de orientação preferidos. Em particular, os cristais do COMPOSTO na forma cristalina 1 foram obtidos na forma de placas, logo, a análise de XRPD é propensa a efeitos de orientação que podem resultar em picos ausentes ou variações de intensidade de picos individuais.
[0042] A não ser quanto a temperaturas, o termo “cerca de “ colocado
10 / 21 antes de um valor numérico “X” refere-se no presente pedido a um intervalo que se estende de X menos 10% de X a X mais 10% de X, e preferivelmente a um intervalo que se estende de X menos 5% de X a X mais 5% de X; o mais preferivelmente é X. No caso particular de temperaturas, o termo “cerca de” colocado antes de uma temperatura “Y” refere-se no presente pedido a um intervalo que se estende da temperatura Y menos 10ºC a Y mais 10ºC, preferivelmente a um intervalo que se estende de Y menos 5ºC a Y mais 5ºC. Temperatura ambiente significa uma temperatura de cerca de 25ºC.
[0043] Sempre que as palavras “entre” ou “a” são usadas para descrever uma faixa numérica, deve-se entender que os pontos finais da faixa indicada são explicitamente incluídos na faixa. Por exemplo: se uma faixa de temperatura for descrita como estando entre 40ºC e 80ºC (ou 40ºC a 80ºC), isso significa que os pontos finais 40ºC e 80ºC são incluídos na faixa; ou se uma variável for definida como sendo um número inteiro entre 1 e 4 (ou 1 a 4), isso significa que a variável é o número inteiro 1, 2, 3 ou 4.
[0044] As formas cristalinas, especialmente as formas cristalinas essencialmente puras, do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23) podem ser usadas como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração enteral (tal especialmente oral) ou parenteral (incluindo aplicação tópica ou inalação).
[0045] 24) Outra modalidade, assim, refere-se a uma forma cristalina de N-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil- ciclopropil)-fenil]-acetamida de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23) para uso como um medicamento.
[0046] O sólido cristalino, especialmente o sólido cristalino essencialmente puro, do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23) pode ser usado como componente único ou como uma mistura com outras formas cristalinas ou forma amorfa do COMPOSTO.
[0047] 25) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a
11 / 21 composições farmacêuticas que compreendem como ingrediente ativo uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23), e pelo menos um material de veículo farmaceuticamente aceitável.
[0048] A produção das composições farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira que é familiar a qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edição (2005), parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) levando a forma cristalina da presente invenção, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, a uma forma de administração galênica junto com materiais de veículo sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis, adequados, inertes e não tóxicos e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
[0049] 26) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23), para uso na fabricação de uma composição farmacêutica, em que a dita composição farmacêutica compreende como ingrediente ativo o COMPOSTO, e pelo menos um material de veículo farmaceuticamente aceitável.
[0050] 27) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de uma doença ou distúrbio associados com uma disfunção de canais de cálcio tipo T (e em particular de uma doença ou distúrbio em que o bloqueio dos subtipos Cav3,1, Cav3,2 e/ou Cav3,3 de canal de cálcio tipo T é indicado).
[0051] 28) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de uma doença ou distúrbio em que uma diminuição de descargas de disparo
12 / 21 repentino em uma célula neuronal pelo bloqueio dos subtipos Cav3,1, Cav3,2 e/ou Cav3,3 de canal de cálcio tipo T é indicada.
[0052] As formas cristalinas do COMPOSTO como definidas em qualquer uma das modalidades 1) a 23) são úteis para a prevenção ou o tratamento de doenças ou distúrbios em que os canais de cálcio T estão envolvidos. Tais doenças ou distúrbios em que os canais de cálcio T estão envolvidos podem ser definidas como incluindo especialmente: epilepsia (em particular epilepsia tipo ausência, tipo ausência da infância e outras formas de epilepsias generalizadas idiopáticas, epilepsia do lobo temporal); distúrbios do sono e perturbações do sono; dor (em particular dor inflamatória, dor neuropática, dor periférica, dor crônica associada com lesão axonal periférica); doenças e distúrbios neurológicos (em particular tremores essenciais, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, ansiedade, psicose, distúrbios neurodegenerativos, autismo, toxicodependência); doenças e distúrbios cardiovasculares (em particular hipertensão, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congênita, bloqueio cardíaco); câncer; diabete e neuropatia diabética; e infertilidade e disfunção sexual.
[0053] Em particular tais doenças ou distúrbios em que canais de cálcio T estejam envolvidos referem-se a epilepsia, distúrbios neurológicos e dor. Preferivelmente tais doenças ou distúrbios referem-se a epilepsia e dor.
[0054] O termo “dor” preferivelmente refere-se a dor inflamatória, dor neuropática, dor periférica e dor crônica associada com lesão axonal periférica.
[0055] O termo “doenças e distúrbios neurológicos” preferivelmente
13 / 21 refere-se a tremores essenciais, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, ansiedade, psicose, distúrbios neurodegenerativos, autismo e toxicodependência.
[0056] O termo “doenças e distúrbios cardiovasculares” preferivelmente refere-se a hipertensão, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congênita e bloqueio cardíaco.
[0057] 29) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionados dentre epilepsia; distúrbios do sono; perturbações do sono; dor selecionada dentre dor inflamatória, dor neuropática, dor periférica, e dor crônica associada a lesão axonal periférica; distúrbios neurológicos selecionados dentre tremores essenciais, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, ansiedade, psicose, distúrbios neurodegenerativos, autismo e toxicodependência; distúrbios cardiovasculares selecionados dentre hipertensão, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congênita e bloqueio cardíaco; câncer; diabete; e neuropatia diabética.
[0058] 30) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionados dentre epilepsia; distúrbios do sono; perturbações do sono; dor selecionada dentre dor inflamatória, dor neuropática, dor periférica, e dor crônica associada a lesão axonal periférica;tremores essenciais; doença de Parkinson; esquizofrenia; e toxicodependência.
[0059] 31) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento da
14 / 21 epilepsia (em particular da epilepsia generalizada idiopática).
[0060] 32) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de convulsões focais e/ou generalizadas.
[0061] 33) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de convulsões focais, tônicas, clônicas, clônico-tônicas, tipo ausência, mioclônicas e/ou atônicas.
[0062] 34) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de convulsões tônico-clônicas, tipo ausência, mioclônicas e/ou atônicas.
[0063] 35) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de convulsões clônicas e/ou tipo ausência.
[0064] 36) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de convulsões tônico-clônicas.
[0065] 37) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de convulsões tipo ausência.
[0066] O termo “epilepsia” descreve convulsões não provocadas recorrentes, em que o termo “convulsão” se refere a uma atividade neuronal elétrica excessiva e/ou hipersíncrona. Diferentes tipos de “convulsões” são
15 / 21 descritos, por exemplo, em Berg et al., Epilepsia. 2010; 51(4): 676-685, referência que é incorporada ao presente documento a título de referência.
[0067] Para evitar qualquer dúvida, se uma forma cristalina do COMPOSTO é descrita como útil para a prevenção/profilaxia e/ou o tratamento de certas doenças, tal forma cristalina do COMPOSTO é da mesma forma adequada para uso na preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento das ditas doenças.
[0068] 38) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a composições farmacêuticas de acordo com a modalidade 25), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de uma doença ou distúrbio associados com uma disfunção dos canais de cálcio tipo T (e em particular de uma doença ou distúrbio em que o bloqueio dos subtipos Cav3,1, Cav3,2 e/ou Cav3,3 de canal de cálcio tipo T é indicado).
[0069] 39) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a composições farmacêuticas de acordo com a modalidade 25), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de uma doença ou distúrbio em que uma diminuição das descargas de disparo repentino em uma célula neuronal por bloqueio dos subtipos Cav3,1, Cav3,2 e/ou Cav3,3 de canal de cálcio tipo T.
[0070] 40) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a composições farmacêuticas de acordo com a modalidade 25), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionados dentre epilepsia; distúrbios do sono; perturbações do sono; dor selecionada dentre dor inflamatória, dor neuropática, dor periférica, e dor crônica associada a lesão axonal periférica; distúrbios neurológicos selecionados dentre tremores essenciais, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, ansiedade, psicose, distúrbios neurodegenerativos, autismo e toxicodependência; distúrbios cardiovasculares selecionados dentre hipertensão, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca
16 / 21 congênita e bloqueio cardíaco; câncer; diabete; e neuropatia diabética.
[0071] 41) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a composições farmacêuticas de acordo com a modalidade 25), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionados dentre epilepsia; distúrbios do sono; perturbações do sono; dor selecionada dentre dor inflamatória, dor neuropática, dor periférica, e dor crônica associada a lesão axonal periférica;tremores essenciais; doença de Parkinson; esquizofrenia; e toxicodependência.
[0072] 42) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a composições farmacêuticas de acordo com a modalidades 25), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento da epilepsia (em particular da epilepsia generalizada idiopática).
[0073] 43) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a composições farmacêuticas de acordo com a modalidade 25), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de convulsões focais e/ou generalizadas.
[0074] 44) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a composições farmacêuticas de acordo com a modalidade 25), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de convulsões focais, tônicas, clônicas, clônico-tônicas, tipo ausência, mioclônicas e/ou atônicas.
[0075] 45) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a composições farmacêuticas de acordo com a modalidade 25), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de convulsões tônico-clônicas, tipo ausência, mioclônicas e/ou atônicas.
[0076] 46) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a composições farmacêuticas de acordo com a modalidade 25), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de convulsões tônico-clônicas e/ou tipo ausência.
[0077] 47) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a
17 / 21 composições farmacêuticas de acordo com a modalidade 25), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de convulsões tônico-clônicas.
[0078] 48) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a composições farmacêuticas de acordo com a modalidade 25), para uso na prevenção/profilaxia e/ou no tratamento de convulsões tipo ausência.
[0079] A presente invenção também se refere a um método para a prevenção/profilaxia e/ou o tratamento de uma doença ou distúrbio mencionados no presente documento, que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade farmaceuticamente ativa de uma forma cristalina do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 23), ou de uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade 25). Procedimentos experimentais: Abreviações (como usadas no presente documento anteriormente ou mais adiante):
[0080] DIPEA Di-isopropiletilamina DSC Calorimetria de varredura diferencial eq Equivalente(s) EtOAc Acetato de etila Fig Figura h Hora(s) 1 H-NMR Ressonância magnética nuclear do próton HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′- tetrametilurônio hexafluorofosfato HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho LC-MS Cromatografia líquida – Espectrometria de massa min Minuto(s) MS Espectrometria de massa NMR Ressonância magnética nuclear Ph. Eur. Farmacopeia europeia
18 / 21 RT Temperatura ambiente sat. Saturado(a) TFA Ácido trifluoroacético tR Tempo de retenção vol. L de solvente por kg de material inicial XRPD Difração de pó de raios X
[0081] Todos os solventes e reagentes são usados como obtidos de fontes comerciais a não ser que indicado em contrário.
[0082] As temperaturas são indicadas em graus Celsius (ºC). A ser que indicado em contrário, as reações ocorrem à temperatura ambiente (RT). Condições de LC-MS analíticas como usadas nos exemplos abaixo:
[0083] Coluna: Zorbax SB-Aq, 3,5 µm, 4,6 x 50 mm, aquecida a 40,0°C; gradiente: 5% de CH3CN / 95% de H2O com 0,04% de TFA a 95% de CH3CN / 5% de H2O com 0,04% de TFA por 1,0 min, fluxo 4,5 mL/min; MS: Thermo MSQ Plus em ESI+ modo de ionização. Análise de difração de pó de raios X (XRPD)
[0084] Os padrões de difração de pó de raios X foram coletados em um difratômetro de raios X Bruker D8 Advance equipado com um detector Lynxeye operado com radiação de CuKα no modo de reflexão (dois Teta/Teta acoplados). Tipicamente, o tubo de raios-X foi corrido em de 40kV/40mA. Um tamanho de etapa de 0,02° (2θ) e um tempo de etapa de 76,8 seg em uma faixa de varredura de 3 - 50° em 2θ foram aplicados. As fendas de divergência foram ajustadas em 0,3º fixo. Os pós foram ligeiramente pressionados em um suporte de amostra de cristal único de silício com uma profundidade de 0,5 mm e as amostras foram rotadas em seu próprio plano durante a medição. Os dados de difração são relatados sem aplicação de extração de Kα2. A precisão dos valores 2θ como providos no presente documento está na faixa de +/- 0,1-0,2° como é no geral o caso para padrões de difração de pó de raios X convencionalmente registrados.
19 / 21 Análise de sorção gravimétrica de vapor (GVS)
[0085] As medições foram realizadas em um instrumento de sorção de umidade IGASORP modelo HAS-036-080 (Hiden Isochema, Warrington, UK) operado no modo em etapas a 25°C. Deixou-se que a amostra se equilibrasse na umidade relativa inicial (RH) antes de iniciar um programa de umidade predefinido em etapas de 5% ∆ de RH e com um tempo de equilibração máximo de 24 horas por etapa. Cerca de 20 a 30 mg de cada amostra foram usados. Calorimetria de varredura diferencial (DSC)
[0086] Os dados de DSC foram coletados em um sistema Mettler Toledo STARe (módulo DSC822e, célula de medição com sensor cerâmico e a versão do software STAR 13.00) equipado com um autoamostrador de posição 34. O instrumento foi calibrado para energia e temperatura usando índio certificado. Tipicamente 2 mg de cada amostra, em um cadinho de alumínio Mettler de 40 µL perfurado automaticamente, foram aquecidos a 10ºC min-1, a não ser que afirmado em contrário, de -20ºC a 280ºC. Uma purga de nitrogênio em 20 ml min-1 foi mantida sobre a amostra. São relatadas as temperaturas de pico para pontos de fusão. I-Química
[0087] Os materiais iniciais 6-((3-Amino-1H-pirazol-1- il)metil)nicotinonitrila e ácido acético 2-(4-(1- (trifluorometil)ciclopropil)fenil) podem ser preparados de acordo com os procedimentos fornecidos no documento WO 2015/186056, página 54, linhas 24 a 27 e página 109, linhas 27 a 30, respectivamente. II. Preparação das formas cristalinas do COMPOSTO Exemplo 1: Preparação e caracterização do COMPOSTO na forma cristalina 1
[0088] A uma solução de ácido acético 2-(4-(1- (trifluorometil)ciclopropil)fenil) (41 mmol, 1,0 eq.) em acetonitrila (280 mL)
20 / 21 foram adicionados DIPEA (90 mmol, 2,2 eq.) e HATU (43 mmol, 1,05 eq.), respectivamente, e a solução foi agitada à RT sob atmosfera de nitrogênio por 5 min. Foi adicionada 6-((3-amino-1H-pirazol-1-il)metil)nicotinonitrila (43 mmol, 1,05 eq.), a solução foi agitada à RT por cerca de 18h e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado sucessivamente com ácido clorídrico (0,1 M) aquoso, solução sat. aquosa de NaHCO3 e água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (gradiente: n-heptano para etOAc). Cristalização: tolueno (70 mL) foi adicionado ao sólido obtido (14 g) e a suspensão foi aquecida a refluxo até a dissolução completa. Permitiu-se que a solução alcançasse a RT dentro de cerca de 90 min. Após resfriamento adicional a 0ºC, a suspensão foi filtrada e o resíduo foi lavado com n-pentano e secado em vácuo para fornecer um sólido cristalino (10 g) na forma cristalina 1. Tabela 1: Dados de caracterização para o COMPOSTO na forma cristalina 1 Técnica Sumário de dados Observações XRPD Cristalino vide Fig. 1 1H-NMR Consistente LC-MS tR = 0,87 min; [M+H]+ = 426,1 DSC Endoterma de fusão com ponto de fusão em T = 147 ± 2°C Sorção de umidade a 25ºC O COMPOSTO na forma cristalina 1 não é (GVS) higroscópico de acordo com a Ph. Eur.
Exemplo 2: Preparação e caracterização do COMPOSTO na forma cristalina 2
[0089] O COMPOSTO na forma cristalina 1 (5 mg) foi dissolvido ou em acetona (40 µL) ou em butanona (50 µL) em um frasco de vidro de 4 mL e permitiu-se que o solvente evaporasse em condições ambientes do frasco aberto para fornecer a partir de ambos os solventes um sólido cristalino na forma cristalina 2.
21 / 21
Tabela 2: Dados de caracterização para o COMPOSTO na forma cristalina 2 Técnica Sumário de dados Observações
XRPD Cristalino vide Fig. 2
1H-NMR Consistente
Claims (12)
1. Forma cristalina de N-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida, caracterizada pelo fato de que compreende: a. a presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4,7°, 14,1°, e 20,1°; ou b. a presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 12,8°, 18,0°, e 18,3°.
2. Forma cristalina de N-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende a. a presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4,7°, 9,3°, 14,1°, 20,1°, e 24,7°; ou b. a presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 12,4°, 12,8°, 15,7°, 18,0°, e 18,3°.
3. Forma cristalina de N-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende a presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4,7°, 14,1°, e 20,1°.
4. Forma cristalina de N-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende a presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4,7°, 9,3°, 12,0°, 14,1°, 16,3°, 18,4°, 20,1°, 21,8°, 24,7°, e 28,6°.
5. Forma cristalina de N-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende a presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 12,8°, 18,0°, e 18,3°.
6. Forma cristalina de N-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende a presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 10,9°, 12,4°, 12,8°, 13,2°, 15,7°, 16,3°, 18,0°, 18,3°, 21,1°, e 29,3°.
7. Forma cristalina de N-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida, caracterizada pelo fato de ser obtenível: a. aquecendo-se uma suspensão compreendendo N-[1-(5- ciano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)- fenil]-acetamida em cerca de 5 vol. de tolueno em refluxo até a dissolução; b. aquecendo-se a solução a cerca de 25ºC dentro de 1 a 5 horas; c. resfriando a 0ºC; e d. isolando do resíduo sólido obtido.
8. Forma cristalina de N-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende a presença de picos no diagrama de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4,7°, 14,1°, e 20,1°.
9. Forma cristalina de N-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de ser para uso como um medicamento.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente ativo uma forma cristalina de N-[1-(5-ciano- piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-
acetamida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Forma cristalina de N-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de ser para uso na prevenção e/ou no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionados dentre epilepsia; distúrbios do sono; perturbações do sono; dor selecionada dentre dor inflamatória, dor neuropática, dor periférica, e dor crônica associada a lesão axonal periférica; distúrbios neurológicos selecionados dentre tremores essenciais, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, ansiedade, psicose, distúrbios neurodegenerativos, autismo e toxicodependência; distúrbios cardiovasculares selecionados dentre hipertensão, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congênita e bloqueio cardíaco; câncer; diabete; e neuropatia diabética.
12. Forma cristalina de N-[1-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de ser para uso na prevenção e/ou no tratamento da epilepsia.
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