UA126582C2 - Кристалічна форма n-[1-(5-ціанопіридин-2-ілметил)-1h-піразол-3-іл]-2-[4-(1-трифторметилциклопропіл)-феніл]-ацетаміду - Google Patents
Кристалічна форма n-[1-(5-ціанопіридин-2-ілметил)-1h-піразол-3-іл]-2-[4-(1-трифторметилциклопропіл)-феніл]-ацетаміду Download PDFInfo
- Publication number
- UA126582C2 UA126582C2 UAA202000506A UAA202000506A UA126582C2 UA 126582 C2 UA126582 C2 UA 126582C2 UA A202000506 A UAA202000506 A UA A202000506A UA A202000506 A UAA202000506 A UA A202000506A UA 126582 C2 UA126582 C2 UA 126582C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- crystalline form
- compound
- disorders
- peaks
- pain
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 46
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 25
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 20
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 14
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- -1 1-(5-cyanopyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010271 Heart Block Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 6
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 29
- 102000003691 T-Type Calcium Channels Human genes 0.000 abstract description 11
- 108090000030 T-Type Calcium Channels Proteins 0.000 abstract description 11
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 abstract description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 2
- LSYANGLAZUZYFX-UHFFFAOYSA-N N-[1-[(5-cyanopyridin-2-yl)methyl]pyrazol-3-yl]-2-[4-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]phenyl]acetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=NC=1)CN1N=C(C=C1)NC(CC1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C(F)(F)F)=O LSYANGLAZUZYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 67
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 42
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 34
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 8
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 206010003628 Atonic seizures Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-pentanone Chemical compound CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010071081 Idiopathic generalised epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000007844 axonal damage Effects 0.000 description 2
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTHVDOIRDJQUFU-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-aminopyrazol-1-yl)methyl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NN(C=C1)CC1=NC=C(C#N)C=C1 QTHVDOIRDJQUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- HYTRYEXINDDXJK-UHFFFAOYSA-N Ethyl isopropyl ketone Chemical compound CCC(=O)C(C)C HYTRYEXINDDXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008189 Juvenile absence epilepsy Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229910003986 SicO Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126495 T-type calcium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910021421 monocrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)=O YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до кристалічних форм N-[1-(5-ціанопіридин-2-ілметил)-1H-піразол-3-іл]-2-[4-(1-трифторметилциклопропіл)-феніл]-ацетаміду, до фармацевтичних композицій, що містять зазначені кристалічні форми, та до їхнього застосування як блокаторів кальцієвих каналів T-типу при лікуванні або профілактиці захворювань або розладів, у яких беруть участь кальцієві канали T-типу.
Description
Даний винахід відноситься до кристалічних форм М-(/1-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1 Н- піразол-З-іл|-2-І(4-(1-трифторметил-циклопропіл)-феніл|-ацетаміду (який далі також називають "СПОЛУКА"), до фармацевтичних композицій, що містять зазначені кристалічні форми, а також до їх застосування як блокатори кальцієвих каналів Т-типу при лікуванні або профілактиці захворювань або розладів, у яких беруть участь кальцієві канали Т-типу, а саме при лікуванні або профілактиці епілепсії; розладів сну; порушень сну; болю; неврологічних розладів, вибраних з есенційних треморів, хвороби Паркінсона, шизофренії, депресії, тривожного розладу, психозу, нейродегенеративних порушень, аутизму та звикання до надмірного вживання лікарських засобів; серцево-судинних розладів, вибраних з гіпертензії, порушень серцевого ритму, фібриляції передсердь, вродженої серцевої недостатності та блокади серця; злоякісного новоутворення; діабету; або діабетичної нейропатії.
СПОЛУКА та її дія як блокатору кальцієвих каналів Т-типу була описана раніше у УМО 2015/186056.
Опис Фігур
Фіг. 1 показує діаграму порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ у кристалічній формі 1, причому діаграма порошкової рентгенівської дифракції отримана за допомогою застосування випромінювання Си Ке. Діаграма порошкової рентгенівської дифракції показує піки, що мають відносну інтенсивність, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, яка виражена у наступних процентних співвідношеннях (відносні інтенсивності піків представлені у дужках) при зазначених кутах заломлення 2тета (представлені обрані піки з діапазону 3-30" 2тета з відносною інтенсивністю, яка більше або дорівнює 10 95): 4,77 (26 95), 9,37 (17 95), 12,07 (17 95), 14,17 (60 95), 16,37 (32 95), 18,47 (36 95), 20,17 (100 905), 21,87 (22 9бв), 24,77 (49 90) та 28,67 (21 Уб).
Фіг. 2 показує діаграму порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ у кристалічній формі 2, причому діаграма порошкової рентгенівської дифракції отримана за допомогою застосування випромінювання Си Ко. Діаграма рентгенівської дифракції показує пікию, що мають відносну інтенсивність, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, яка виражена у наступних процентних співвідношеннях (відносні інтенсивності піків представлені у дужках) при зазначених кутах заломлення 2тета (представлені обрані піки з діапазону 3-30" 2тета з відносною інтенсивністю, яка більше або дорівнює 10 95): 10,97 (17 95), 12,47 (32 95), 12,87 (71 95), 13,27
Зо (12 95), 15,77 (28 95), 16,37 (25 905), 18,07 (65 95), 18,37 (100 90), 21,17 (30 9в5) та 29,37 (21 95).
На діаграмах рентгенівської дифракції відповідно до Фіг. 1 та Фіг. 2 кут заломлення 2тета (29) нанесений на горизонтальну вісь, а імпульси нанесені на вертикальну вісь.
Для більшої ясності уточнимо, що перераховані вище піки описують експериментальні результати порошкової рентгенівської дифракції, показані на Фігурах 1 та 2. Зрозуміло, що на відміну від наведеного вище переліку піків, для того щоб повною мірою та однозначно охарактеризувати СПОЛУКУ у відповідній кристалічній формі відповідно до даного винаходу потрібен тільки вибір характеристичних піків.
Докладний опис винаходу 1) Перший варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічних форм М-Г/1-(5-ціано- піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-3-ілІ|-2-(4-(1-трифторметил-циклопропіл)-феніл|-ацетаміду (СПОЛУКА), які характеризуються: а. присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 4,7", 14,17 та 20,17 (форма 1); або б. присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 12,8", 18,07 та 18,37 (форма 2).
Зрозуміло, що кристалічні форми відповідно до варіанту здійснення 1) містять СПОЛУКУ у кристалічній формі у вигляді вільної основи (тобто, не у вигляді солі). Крім того, зазначені кристалічні форми можуть містити некоординаційний та/або координаційний розчинник. Термін координаційний розчинник використовують у цій заявці у якості терміну для позначення кристалічного сольвату. Подібним чином, термін некоординаційний розчинник використовують у цій заявці у якості терміну для адсорбованого або фізично захопленого розчиннику (визначення відповідно до Роїутогрвпіз т іп їйе Рпагтасешшіісаї! Іпаивігу (ред. К. НійКег, МСН, 2006), розділ 8:
О.У. Сгіеззег: Тпе Ітрогпіапсе ої боімаїез). Обидві кристалічні форми (кристалічна форма 1 та кристалічна форма 2) не містять координаційної води, але можуть містити некоординаційну воду або інший некоординаційний розчинник.
СПОЛУКА у кристалічній формі 1 має точку плавлення, яка становить Т-147ж2 "С, як було встановлено шляхом ДСК. СПОЛУКА у кристалічній формі 1 не є гігроскопічною у відповідності з
Європейською Фармакопеєю. 2) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічних форм СПОЛУКИ у відповідності з бо варіантом здійснення 1), які характеризуються а. присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 4,7", 9,37, 14,17, 20,17 та 24,77 (форма 1); або б. присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 12,47, 12,87, 15,7", 18,07 та 18,37 (форма 2). 3) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічних форм СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), які характеризуються а. присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 4,7", 9,37, 12,07, 14,17, 16,37, 18,47, 20,17, 21,87, 24,77 та 28,67 (форма 1); або б. присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 20: 10,97, 12,47, 12,87, 13,27, 15,77, 16,37, 18,07, 18,37, 21,17 та 29,37 (форма 2). 4) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 4,7", 14,17 та 20,17. 5) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 4,7", 9,37, 14,17, 20,17 та 24,77. 6) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 4,7", 9,37, 12,07, 14,17, 16,37, 18,47, 20,17, 21,87, 24,77 та 28,6". 7) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка по суті показує спектр порошкової рентгенівської дифракції, як показано на Фіг. 1. 8) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 12,87, 18,07 та 18,3". 9) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 12,47, 12,87, 15,7", 18,07 та 18,3".
Зо 10) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 10,9", 12,47, 12,87, 13,27, 15,77, 16,37, 18,07, 18,37, 21,17 та 29,3". 11) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка по суті показує спектр порошкової рентгенівської дифракції, як показано на Фіг. 2. 12) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми, такої як по суті чиста кристалічна форма //-М-(1-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-З3-іл|-2-І(4-(1-трифторметил- циклопропіл)-феніл|-ацетаміду (СПОЛУКА), яку можна отримати шляхом: а. нагрівання із зворотним холодильником до розчинення суспензії, яка містить М-(1-(5- ціано-піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-з-іл|-2-(4--1-трифторметил-циклопропіл)-феніл|-ацетамід у приблизно 5 об. толуолу; б. охолодження розчину приблизно до 25 "С протягом 1-5 годин; в. охолодження до 0 "С; та г. виділення отриманого твердого залишку.
Стадія виділення може здійснюватися за допомогою будь-якого методу, відомого у рівні техніки, який застосовують для відділення твердого осаду від рідини, переважно за допомогою фільтрування. Після стадії виділення твердий залишок може необов'язково промиватися вуглеводнем, таким як н-пентан, н-гексан, н-гептан або метилциклогексан (зокрема, н-гептан).
Приведений вище спосіб являє собою рекристалізацю СПОЛУКИ. Таким чином, стає зрозуміло, що "суспензія, яка містить М-(1-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-З-іл|-2-(4-(1- трифторметил-циклопропіл)-феніл|-ацетамід" відноситься до суспензії, яка містить М-(1-(5- ціано-піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-з-іл|-2-(4-"1-трифторметил-циклопропіл)-феніл|-ацетамід та різні кількості домішок; при цьому кількість домішок становить переважно менше 30 95 по масі кількості СПОЛУКИ (більш переважно менше 15 95 та найбільш переважно менше 3 95). 13) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 12), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 4,7", 14,17 та 20,17. 14) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з бо варіантом здійснення 12), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 4,7", 9,37, 14,17, 20,17 та 24,77. 15) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 12), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 4,7", 9,37, 12,07, 14,17, 16,37, 18,47, 20,17, 21,87, 24,77 та 28,67. 16) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 12), яка по суті показує спектр порошкової рентгенівської дифракції, як показано на Фіг. 1. 17) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 4) - 7), яку можна отримати шляхом способу у відповідності з варіантом здійснення 12). 18) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми, такої як по суті чиста кристалічна форма //-М-(1-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-З3-іл|-2-І(4-(1-трифторметил- циклопропіл)-феніл|-ацетаміду (СПОЛУКА), яку можна отримати шляхом: а) розчинення СПОЛУКИ у приблизно 8-10 об. (Сз-є)алканону (зокрема, ацетону або бутанону); та б) випарювання розчиннику в умовах навколишнього середовища.
Переважно, розчинення виконують у скляній посудині, у невеликому об'ємі, що становить приблизно 4-10 мг СПОЛУКИ. Випарювання краще виконують у відкритій скляній посудині. 198) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 18), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 12,87, 18,07 та 18,3". 20) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 18), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 12,47, 12,87, 15,7", 18,07 та 18,3". 21) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 18), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 10,9", 12,47, 12,87, 13,27, 15,77, 16,37, 18,07, 18,37, 21,17 та 29,3".
Зо 22) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 18), яка по суті показує спектр порошкової рентгенівської дифракції, як показано на Фіг. 2. 23) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8) - 11), яку можна отримати шляхом способів у відповідності з варіантом здійснення 18).
Отже, на підставі залежностей різних варіантів здійснення 1) - 23), які розкриті вище, можливі та передбачаються для застосування та при цьому спеціально розкриті у індивідуалізованій формі наступні варіанти здійснення: 1,241, 341, 441, 541, 61, 7-41, 841, 9-41, 10441, 11-41, 12, 13-12, 14-12, 15.3412, 16--12, 174-44-11, 17541, 174-66-41, 17--7--1, 18, 19-18, 20-18, 21-18, 22-18, 23-8-441, 2349-41, 23-4-10--А1, 233-11-41; у наведеному вище переліку числа відносяться до варіантів здійснення відповідно до їхньої нумерації, зазначеної вище, у той час як "-7 вказує залежність від іншого варіанту здійснення.
Різні індивідуалізовані варіанти здійснення відділені комами. Інакше кажучи, наприклад, "174--1" відноситься до варіанту здійснення 17), що залежить від варіанту здійснення 4), що залежить від варіанту здійснення 1), тобто варіант здійснення "17ж44-1" відповідає варіанту здійснення 1), що додатково характеризується ознаками варіантів здійснення 4) та 17).
Для більшої ясності уточнимо, що щоразу, коли один з перерахованих вище варіантів здійснення відноситься до "піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах переломлення 26", зазначену діаграму порошкової рентгенівської дифракції одержують у результаті застосування комбінованого випромінювання Си Ко та Ког, без видалення Ког; та при цьому необхідно розуміти, що точність значень 26, які зазначені у цій заявці, знаходиться у діапазоні, що становить х/- 0,1-0,27. Зокрема, при вказівці у варіантах здійснення відповідно до винаходу та у формулі винаходу кута заломлення 2тета (26) для піку, наведене значення 20 повинне розумітися як інтервал від зазначеного значення мінус 0,27 до зазначеного значення плюс 0,27 (298 -/- 0,273; та переважно як інтервал від зазначеного значення мінус 0,17 до зазначеного значення плюс 0,17 (29 -/- 0,17.
У випадку використання для сполук, твердих речовин, фармацевтичних композицій, захворювань та подібного множини, також мається на увазі і одна сполука, тверда речовина, 60 фармацевтична композиція, захворювання або подібне.
Визначення, представлені у цій заявці, призначені для однакового використання відносно об'єкта винаходу, який визначений у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 23) та, відповідно, у всьому описі та у формулі винаходу, якщо інше однозначно викладене визначення не дає при цьому більш широкого або більш вузького визначення. При цьому цілком зрозуміло, що визначення або краще визначення терміну або виразу визначає та може замінити відповідний термін або вираз, незалежно від (та у комбінації 3) будь-якого визначення або кращого визначення будь-якого або всіх інших термінів або виразів, які визначені у цій заявці.
Термін "(Сз-в)далканон" відноситься до алканової групи, яка містить від трьох до шести атомів вуглецю, у якій одна метиленова група "-СНо-" була замінена карбонільною групою "-С(0)-".
Прикладами (Сз-в)алканонових груп є пропанон (ацетон), бутанон, З-метил-бутан-2-он, 3,3- диметил-бутан-2-он, пентан-2-он, З-метил-пентан-2-он, 4-метил-пентан-2-он, пентан-3-он, 2- метил-пентан-3-он, гексан-2-он та гексан-3-он. Кращими є пропанон (ацетон) та бутанон.
Термін "по суті чиста" у контексті даного винаходу розуміється як такий, який означає, зокрема, що щонайменше 90, переважно щонайменше 95, та найбільш переважно щонайменше 99 відсотків по масі кристалів СПОЛУКИ присутні у кристалічній формі відповідно до даного винаходу.
При визначенні присутності піку, наприклад, на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції, загальноприйнятий підхід полягає у тому, щоб здійснювати це з урахуванням співвідношення З/М (5 - сигнал, М - шум). Відповідно до зазначеного визначення, коли стверджується, що на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції присутній пік, тоді зрозуміло, що пік она діаграмі порошкової рентгенівської дифракції визначається співвідношенням 5/М (5 - сигнал, М - шум), яке більше х (х при цьому являє собою числове значення більше 1), як правило, більше 2, зокрема, більше 3.
Відповідно, у контексті твердження, що кристалічна форма по суті показує спектр порошкової рентгенівської дифракції, як показано на Фіг. 1 або 2, відповідно, термін "по суті" означає, що щонайменше повинні бути присутніми основні піки діаграми, показані на зазначених Фігурах, тобто, піки, що мають відносну інтенсивність, яка становить більше 20 95, зокрема, більше 10 95, якщо порівнювати з найбільш інтенсивним піком на діаграмі. Проте, фахівець у галузі порошкової рентгенівської дифракції прийде до висновку, що співвідношення
Зо інтенсивності на діаграмах порошкової рентгенівської дифракції можуть зазнати сильних змін інтенсивності внаслідок впливів кращої орієнтації. Зокрема, кристали СПОЛУКИ у кристалічній формі 1 одержували у вигляді пластин, тому аналіз ПРД підданий впливам орієнтації, що може приводити до відсутності піків або до змін інтенсивності окремих піків.
У даній заявці термін "приблизно", розташований перед числовим значенням "Х", якщо він не використовується відносно температур, відноситься до інтервалу, який простирається від Х мінус 10 95 від Х до Х плюс 10 95 від Х, та переважно до інтервалу, який простирається від Х мінус 5 95 від Х до Х плюс 5 95 від Х; найбільш краще являє собою Х. У конкретному ж випадку температур термін "приблизно", розташований перед значенням температури "У", у даний заявці відноситься до інтервалу, який простирається від температури У мінус 10 "С до У плюс 10 "С, переважно до інтервалу, який простирається від У мінус 5 "С до У плюс 5 "С. Кімнатна температура означає температуру, яка становить приблизно 25 "С.
Щоразу, коли для опису числового діапазону використовують слово "у межах між" або "від - до", необхідно розуміти, що граничні точки зазначеного діапазону однозначно включені у зазначений діапазон. Наприклад: якщо діапазон температур описаний як такий, що знаходиться у межах між 40 "С та 80 "С (або 40 "С-80 "С), це означає, що граничні точки 40 "С та 80 С включені у цей діапазон; або якщо змінна визначена як така, що являє собою ціле число у межах між 1 та 4 (або від 1 до 4), тоді це означає, що змінна являє собою ціле число 1, 2, З або 4.
Кристалічні форми, зокрема, по суті чисті кристалічні форми СПОЛУКИ відповідно до будь- якого з варіантів здійснення 1) - 23) можуть застосовуватися у якості лікарських засобів, наприклад, у вигляді фармацевтичних композицій для ентерального (зокрема, такого як пероральне) або парентерального (включаючи зовнішнє застосування або інгаляцію) застосування. 24) Таким чином, інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми М-(1-(5-ціано- піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-3-ілІ|-2-(4-(1-трифторметил-циклопропіл)-феніл|-ацетаміду у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 23), призначеної для застосування як лікарський засіб.
Кристалічна тверда речовина, зокрема, по суті чиста кристалічна тверда речовина
СПОЛУКИ відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - 23) може застосовуватися у бо якості єдиного компоненту або у якості суміші з іншими кристалічними формами або з аморфною формою СПОЛУКИ. 25) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, що містять як активний інгредієнт кристалічну форму СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 23), та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал носія.
Виготовлення фармацевтичних композицій може здійснюватися за способом, який відомий будь-якому фахівцеві у даній галузі (дивись, наприклад, Кептіпдіоп, Те бсіепсе апа Ргасіїсе ої
РіПаптасу, 21-е видання (2005), частина 5, "Рпагтасеціїсаї Мапигасіигіпд" (опубліковане
МПрріпсой ММіШат»е 4 УМіКіп5!), за допомогою приведення кристалічної форми відповідно до даного винаходу, необов'язково у комбінації з іншими терапевтично корисними речовинами, у галенову лікарську форму разом з підходящими, нетоксичними, інертними, фармацевтично прийнятними твердими або рідкими матеріалами носія та, якщо це є бажаним, зі звичайними фармацевтичними ад'ювантами. 26) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 23), призначеної для застосування при виготовленні фармацевтичної композиції, причому зазначена фармацевтична композиція як активний інгредієнт містить СПОЛУКУ, та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал носія. 27) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 23), призначеної для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування захворювання або розладу, пов'язаного з дисфункцією кальцієвих каналів Т-типу (та особливо захворювання або розладу, де відбувається блокада підтипів Сау3.1, Сау3.2 та/або Сау3.3 кальцієвих каналів Т-типу). 28) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 23), призначеної для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування захворювання або розладу, де відбувається зниження сплеску активності розрядів у нейронній клітині внаслідок блокади підтипів СауЗ3.1,
Сау3.2 та/або Сау3.3 кальцієвих каналів Т-типу.
Кристалічні форми СПОЛУКИ, як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 23), є придатними для профілактики або лікування захворювань або розладів, у яких беруть участь
Зо кальцієві канали Т-типу. Такі захворювання або розлади, у яких беруть участь кальцієві канали
Т-типу, можуть бути визначені, зокрема як такі, які включають: - епілепсію (зокрема, абсансна епілепсія, ювенільна абсансна епілепсія та інші форми ідіопатичних генералізованих епілепсій, скронева епілепсія); - розлади сну та порушення сну; - біль (зокрема, запальний біль, невропатичний біль, периферичний біль, хронічний біль, пов'язаний з периферичним аксональним ушкодженням); - неврологічні захворювання та розлади (зокрема, есенційні тремори, хвороба Паркінсона, шизофренія, депресія, тривожний розлад, психоз, нейродегенеративні порушення, аутизм, звикання до надмірного вживання лікарських засобів); - серцево-судинні захворювання та розлади (зокрема, гіпертензія, порушення серцевого ритму, фібриляція передсердь, вроджена серцева недостатність, блокада серця); - злоякісне новоутворення; - діабет та діабетичну нейропатію; та - безпліддя та статеву дисфункцію.
Зокрема, такі захворювання або розлади, у яких беруть участь кальцієві канали Т-типу, відносяться до епілепсії, неврологічних розладів, а також до болю. Переважно, такі захворювання або розлади відносяться до епілепсії та до болю.
Термін "біль" переважно відноситься до запального болю, невропатичного болю, периферичного болю та до хронічного болю, пов'язаного з периферичним аксональним ушкодженням.
Термін "неврологічні захворювання та розлади" переважно відноситься до есенційних треморів, хвороби Паркінсона, шизофренії, депресії тривожного розладу, психозу, нейродегенеративних порушень, аутизму та звикання до надмірного вживання лікарських засобів.
Термін "серцево-судинні захворювання та розлади" переважно відноситься до гіпертензії, порушень серцевого ритму, фібриляції передсердь, вродженої серцевої недостатності та до блокади серця. 29) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 23), призначеної для застосування під час бо попередження/профілактики та/або лікування захворювання або розладу, вибраного з епілепсії;
розладів сну; порушень сну; болю, вибраного із запального болю, невропатичного болю, периферичного болю та хронічного болю, пов'язаного з периферичним аксональним ушкодженням; неврологічних розладів, вибраних з есенційних треморів, хвороби Паркінсона, шизофренії, депресії, тривожного розладу, психозу, нейродегенеративних порушень, аутизму та звикання до надмірного вживання лікарських засобів; серцево-судинних розладів, вибраних з гіпертензії порушень серцевого ритму, фібриляції передсердь, вродженої серцевої недостатності та блокади серця; злоякісного новоутворення; діабету; та діабетичної нейропатії. 30) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 23), призначеної для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування захворювання або розладу, вибраного з епілепсії; розладів сну; порушень сну; болю, вибраного із запального болю, невропатичного болю, периферичного болю та хронічного болю, пов'язаного з периферичним аксональним ушкодженням; есенціальних треморів; хвороби Паркінсона; шизофренії; а також звикання до надмірного вживання лікарських засобів. 31) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 23), призначеної для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування епілепсії (зокрема, ідіопатичної генералізованої епілепсії). 32) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 23), призначеної для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування фокальних та/або генералізованих нападів епілепсії. 33) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 23), призначеної для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування фокальних, тонічних, клонічних, тоніко-клонічних, абсансних, міоклонічних та/або атонічних нападів епілепсії. 34) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 23), призначеної для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування тоніко-клонічних, абсансних, міоклонічних та/або атонічних нападів епілепсії. 35) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 23), призначеної для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування тоніко-клонічних та/або абсансних нападів епілепсії. 36) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 23), призначеної для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування тоніко-клонічних нападів епілепсії. 37) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 23), призначеної для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування абсансних нападів епілепсії.
Термін "епілепсія" описує періодичні неспровоковані напади, де термін "напад" відноситься до надмірної та/або гіперсинхронної електричної активності нейронів. Різні типи "нападів" описані, наприклад, у Вего та ін., Еріерзіа. 2010; 51(4): 676-685, причому зазначена публікація включена у дану заявку за допомогою посилання.
Для більшої ясності уточнимо, що якщо кристалічна форма СПОЛУКИ описана у якості придатної для попередження/профілактики та/або лікування певних захворювань, тоді така кристалічна форма СПОЛУКИ є також підходящою для застосування при виготовленні лікарського засобу для профілактики або лікування зазначених захворювань. 38) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 25), призначених для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування захворювання або розладу, пов'язаного з дисфункцією кальцієвих каналів Т-типу (та зокрема, захворювання або розладу, де відбувається блокада підтипів Сау3.1, Сау3.2 та/або Сау3.3 кальцієвих каналів Т-типу). 39) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 25), призначених для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування захворювання або розладу, де відбувається зниження спалаху активності розрядів у нейронній клітині внаслідок блокади підтипів СауЗ.1,
Сау3.2 та/або Сау3.3 кальцієвих каналів Т-типу. 40) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у 60 відповідності з варіантом здійснення 25), призначених для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування захворювання або розладу, вибраного з епілепсії; розладів сну; порушень сну; болю, вибраного із запального болю, невропатичного болю, периферичного болю, та хронічного болю, пов'язаного з периферичним аксональним ушкодженням; неврологічних розладів, вибраних з есенціальних треморів, хвороби Паркінсона, шизофренії, депресії, тривожного розладу, психозу, нейродегенеративних порушень, аутизму та звикання до надмірного вживання лікарських засобів; серцево-судинних розладів, вибраних з гіпертензії порушень серцевого ритму, фібриляції передсердь, вродженої серцевої недостатності та блокади серця; злоякісного новоутворення; діабету; та діабетичної нейропатії. 41) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 25), призначених для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування захворювання або розладу, вибраного з епілепсії; розладів сну; порушень сну; болю, вибраного із запального болю, невропатичного болю, периферичного болю, та хронічного болю, пов'язаного з периферичним аксональним ушкодженням; есенціальних треморів; хвороби Паркінсона; шизофренії; та звикання до надмірного вживання лікарських засобів. 42) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 25), призначених для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування епілепсії (зокрема, ідіопатичної генералізованої епілепсії). 43) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 25), призначених для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування фокальних та/або генералізованих нападів епілепсії. 44) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 25), призначених для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування фокальних, тонічних, клонічних, тоніко-клонічних, абсансних, міоклонічних та/або атонічних нападів епілепсії. 45) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 25), призначених для застосування під час
Зо попередження/профілактики та/або лікування тоніко-клонічних, абсансних, міоклонічних та/або атонічних нападів епілепсії. 46) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 25), призначених для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування тоніко-клонічних та/або абсансних нападів епілепсії. 47) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 25), призначених для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування тоніко-клонічних нападів епілепсії. 48) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 25), призначених для застосування під час попередження/профілактики та/або лікування абсансних нападів епілепсії.
Даний винахід також відноситься до способу попередження/профілактики та/або лікування захворювання або розладу, згаданого у цій заявці, який включає введення суб'єктові фармацевтично активної кількості кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 23), або фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 25).
Експериментальна частина:
Скорочення (які використовуються вище або нижче):
ДІПЕА діїзопропілетиламін
ДСК диференційна скануюча калориметрія екв. еквівалент(-и)
ЕОАс етилацетат
Фіг. Фігура год. годинас-и) "Н-ЯМР ядерний магнітний резонанс протону
НАТИ О-(7-азабензотриазол-1-ил)-М, М,М',М'-тетраметилуроній гексафторфосфат
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
РХ-МС рідинна хроматографія - мас-спектрометрія хвил. хвилина(-и) бо МС мас-спектрометрія
ЯМР ядерний магнітний резонанс
Євр. Ф. Європейська Фармакопея
КТ кімнатна температура насич. насичений
ТЕА трифтороцтова кислота їв час утримання об. л розчиннику на кг вихідної речовини
ПРД порошкова рентгенівська дифракція
Усі розчинники та реагенти застосовують у вигляді отриманих з комерційних джерел, якщо не зазначене інше.
Температури зазначені у градусах Цельсію ("С). Якщо не зазначене інше, реакції відбуваються при кімнатній температурі (КТ).
Умови аналітичної РХ-МС, застосовувані у Прикладах нижче:
Колонка: 2ограх ЗВ-Ад, 3,5 мкм, 4,6 х 50 мм, підігріта до температури 40,0 "С; градієнт: 5 95
СНІСМ / 9595 НгО з використанням 0,04 95 ТРА до 9595 СНаСМ / 595 НгО з використанням 0,04 95 ТРА протягом 1,0 хвил., потік 4,5 мл/хвил.; МС: Тпепто М5О Ріив у Е5І-- режим іонізації.
Метод порошкової рентгенівської дифрактометрії (ПРД)
Спектри порошкової рентгенівської дифракції одержували на рентгенівському дифрактометрі ВгиКкег 08 Адмапсе, обладнаному детектором Іупхеує, що працює із використанням СиКо-випромінювання у режимі відбивання (зв'язані два Тета/Гета). Звичайно, параметри електроживлення рентгенівської трубки становили 40 кВ/40 мА. Застосовували величину кроку 0,027 (269) та тривалість кроку, що складала 76,8 сек, у межах діапазону розгортки, що становить 3-507 для 20. Щілину розхідності встановлювали на фіксоване значення 0,37. Порошки злегка спресовували у монокристалічний кремнієвий тримач для зразків глибиною 0,5 мм, та зразки оберталися у своїй площині під час вимірювання. Дифракційні дані були отримані без видалення Код. Точність значень 26, як зазначено у цій заявці, знаходиться у діапазоні, що становить ж/- 0,1-0,2, як це звичайно має місце для спектрів порошкової рентгенівської дифракції, які традиційно реєструються.
Аналіз гравіметричної сорбції парів (ГСП)
Вимірювання здійснювали на приладі поглинання вологи ІСАБОКР Моавє! НА5-036-080 (компанія Нідеп Ізхоспета, Уоррингтон, ОК), що працює у покроковому режимі при температурі 2570. Зразку давали врівноважитися при початковій відносній вологості (ВВ) перед початком попередньо заданої програми вологості із кроком 595 ДАВВ та з максимальним часом урівноважування, що становить 24 годин на крок. При цьому використовували приблизно 20-30 мг кожного зразку.
Диференційна скануюча калориметрія (ДСК)
Дані ДСК одержували на системі МешШег ТоІїейо ЗТАКе Зу«чет (модуль 0508226, вимірювальна комірка з керамічним датчиком та програмне забезпечення 5ТАК, версія 13.00),
З4-позиційним автоматичним пробовідбірником. Прилад калібрували за енергією та температурою за допомогою застосування сертифікованого індію. Звичайно 1-5 мг кожного зразку, у автоматично перфорованому алюмінієвому тиглі МешШег об'ємом 40 мкл, нагрівали зі швидкістю 10 "С хвил.7", якщо не зазначене інше, від -20 "С до 280 "С. При цьому над зразком підтримували продувку азотом зі швидкістю 20 мл хвил.7". Для точок плавлення наведені пікові температури.
Ї. Хімічні речовини
Вихідні речовини 6-(З-аміно-1Н-піразол-1-іл)метил)нікотинонітрил та 2-(4-(1- (трифторметил)циклопропілуфеніл)уоцтову кислоту можна отримати у відповідності з процедурами, представленими у УМО 2015/186056, сторінка 54, рядки 24-27 та сторінка 109, рядки 27-30, відповідно.
ІЇ. Одержання кристалічних форм СПОЛУКИ
Приклад 1: Одержання та визначення характеристик СПОЛУКИ у кристалічній формі 1
До розчину 2-(4-(1--трифторметил)циклопропіл)феніл)оцтової кислоти (41 ммоль, 1,0 екв.) у ацетонітрилі (280 мл) додавали ДІПЕА (90 ммоль, 2,2 екв.) та НАТО (43 ммоль, 1,05 екв.), відповідно, та розчин перемішували при КТ у атмосфері азоту протягом 5 хвил. Додавали 6-((3- аміно-1Н-піразол-1-іл)метил)нікотинонітрил (43 ммоль, 1,05 екв.), розчин перемішували при КТ протягом приблизно 18 год., та розчинник видаляли в умовах вакууму. Залишок розчиняли у
ЕОАс та послідовно промивали водною соляною кислотою (0,1 М), водним насич. розчином
МанНсСоОз та водою. Органічний шар сушили над Маг25О05 та випарювали у вакуумі. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт: н-гептан - ЕТОАс). Кристалізація: бо до отриманої твердої речовини (14 г) додавали толуол (70 мл), та суспензію нагрівали до появи конденсату до повного розчинення. Розчину давали досягнути КТ протягом приблизно 90 хвил.
Після додаткового охолодження до 0 "С, суспензію фільтрували, та залишок промивали н- пентаном та сушили у вакуумі до одержання кристалічної твердої речовини (10 г) у кристалічній формі 1.
Таблиця 1
Дані відносно характеристик СПОЛУКИ у кристалічній формі 1
ПНЯЯМР 77111111 Однорідна.Ї7////7777777777711111111111111111111|11111СсСсСсСс2
РХАМС 77111110 пянб,в7хвилоіМеН -42611111111111111111111Ї1111111сСс21
ССЗМННННННННННИ зі ііййіійінкой НН
Т-14752"7С
СПОЛУКА у кристалічній формі 1 не є
ЕЕ нн температурі 25 "С (ГОСП) Ф армакопеєю
Приклад 2: Одержання та визначення характеристик СПОЛУКИ у кристалічній формі 2
СПОЛУКУ у кристалічній формі 1 (5 мг) розчиняли або у ацетоні (40 мкл), або у бутаноні (50 мкл), у скляній посудині об'ємом 4 мл, та розчиннику давали випаритися з відкритої посудини в умовах навколишнього середовища, у результаті чого з обох розчинників отримували кристалічну тверду речовину у кристалічній формі 2.
Таблиця 2
Дані відносно характеристик СПОЛУКИ у кристалічній формі 22
ПНЯМР 77771777 Однорідна.7///7/7/7/7/:/«3///////:К4ЖН8|.Ї //: КС
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Кристалічна форма М-11-(5-ціанопіридин-2-ілметил)-1 Н-піразол-З-іл|-2-(4-(1- трифторметилциклопропіл)-фенілІ|І-ацетаміду, яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 286: 4,7", 14,1" та 20,17.2. Кристалічна форма за п. 1, яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 4,7", 9,37, 14,17, 20,17 та 24,7".3. Кристалічна форма за п. 1, яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 28: 4,7", 9,37, 12,07, 14,17, 16,37, 18,47, 20,17, 21,87, 24,77 та 28,67.4. Спосіб отримання кристалічної форми за будь-яким з пп. 1-3, у якому: а) нагрівають суспензію, яка містить ЛА(1-(5-ціанопіридин-2-ілметил)-1 Н-піразол-З-іл|-2-І(4-(1- трифторметилциклопропіл)-феніл|І-ацетамід, у приблизно 5 об. толуолу зі зворотним холодильником до розчинення; Зо б) охолоджують розчин приблизно до 25 "С протягом 1-5 годин; в) охолоджують до 0 "С; та г) виділяють отриману кристалічну форму.5. Кристалічна форма за п. 1, яка характеризується присутністю ендотермічного піка на термограмі диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) при 14752 76.6. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму ЛА 1-(5-ціанопіридин-2-ілметил)- 1 Н-піразол-З3-іл|-2-(4-(1-трифторметилциклопропіл)-феніл|-ацетаміду за будь-яким з пп. 1-3 їі 5 та принаймні один фармацевтично прийнятний носій.7. Спосіб лікування захворювання або розладу, вибраного з епілепсії; розладів сну; порушень сну; болю, вибраного із запального болю, невропатичного болю, периферичного болю та хронічного болю, пов'язаного з периферичним аксональним ушкодженням; неврологічних розладів, вибраних з есенціальних треморів, хвороби Паркінсона, шизофренії, депресії, тривожного розладу, психозу, нейродегенеративних порушень, аутизму та звикання до надмірного вживання лікарських засобів; серцево-судинних розладів, вибраних з гіпертензії, порушень серцевого ритму, фібриляції передсердь, вродженої серцевої недостатності та блокади серця; злоякісного новоутворення; діабету та діабетичної нейропатії, де спосіб включає введення фармацевтично ефективної кількості кристалічної форми за будь-яким з пп. 1-3 і 5 або фармацевтичної композиції за п. 6 суб'єкту, що цього потребує.8. Спосіб лікування епілепсії що включає введення фармацевтично ефективної кількості кристалічної форми за будь-яким з пп. 1-3 і 5 або фармацевтичної композиції за п. 6 суб'єкту, що цього потребує. ати Зоо 5 2 ' рож : х --- І рої ! ЕЕ : я 1500 рок ! ! 500 4 | ІТ ИН а В 13 18 2 2а Я 2 Тета ;Фіг.вою - в00-700. во / БОЮ 4 Ж Б 400 - Ж От два 000300 3 і і | ; і чи І : 200 - ! : В пре ретреветутр в ртукрветутрт : З З 13 18 23 28 33. Х ТетаФіг. 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP2017066806 | 2017-07-05 | ||
| PCT/EP2018/068087 WO2019008034A1 (en) | 2017-07-05 | 2018-07-04 | CRYSTALLINE FORM OF N- [1- (5-CYANO-PYRIDIN-2-YLMETHYL) -1H-PYRAZOL-3-YL] -2- [4- (1-TRIFLUOROMETHYL-CYCLOPROPYL) -PHENYL] -ACETAMIDE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126582C2 true UA126582C2 (uk) | 2022-11-02 |
Family
ID=63079885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202000506A UA126582C2 (uk) | 2017-07-05 | 2018-07-04 | Кристалічна форма n-[1-(5-ціанопіридин-2-ілметил)-1h-піразол-3-іл]-2-[4-(1-трифторметилциклопропіл)-феніл]-ацетаміду |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11059803B2 (uk) |
| EP (1) | EP3649117B1 (uk) |
| JP (2) | JP2020525475A (uk) |
| KR (1) | KR102645911B1 (uk) |
| CN (1) | CN110831932A (uk) |
| AU (1) | AU2018296423B2 (uk) |
| BR (1) | BR112020000099A2 (uk) |
| CA (1) | CA3067489A1 (uk) |
| CL (1) | CL2020000002A1 (uk) |
| EA (1) | EA202090193A1 (uk) |
| IL (1) | IL271764B2 (uk) |
| MA (1) | MA50972A (uk) |
| PH (1) | PH12020500040A1 (uk) |
| SG (1) | SG11201912881SA (uk) |
| UA (1) | UA126582C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019008034A1 (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT3554490T (pt) | 2016-12-16 | 2022-03-17 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combinação farmacêutica compreendendo um bloqueador de canais de cálcio de tipo t |
| MA47409A (fr) | 2017-02-06 | 2019-12-11 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Nouveau procédé de synthèse de 1-aryl-1-trifluorométhylcyclopropanes |
| IL271764B2 (en) * | 2017-07-05 | 2023-10-01 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline form of N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide |
| TW202128158A (zh) | 2019-12-20 | 2021-08-01 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | 包含n-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1h-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺之醫藥組合物 |
| WO2023240205A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Deuterated compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2015270118C1 (en) * | 2014-06-03 | 2019-11-28 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyrazole compounds and their use as T-type calcium channel blockers |
| SG11201701998XA (en) | 2014-09-15 | 2017-04-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Triazole compounds as t-type calcium channel blockers |
| PT3554490T (pt) | 2016-12-16 | 2022-03-17 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combinação farmacêutica compreendendo um bloqueador de canais de cálcio de tipo t |
| MA47409A (fr) | 2017-02-06 | 2019-12-11 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Nouveau procédé de synthèse de 1-aryl-1-trifluorométhylcyclopropanes |
| IL271764B2 (en) * | 2017-07-05 | 2023-10-01 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline form of N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide |
-
2018
- 2018-07-04 IL IL271764A patent/IL271764B2/en unknown
- 2018-07-04 SG SG11201912881SA patent/SG11201912881SA/en unknown
- 2018-07-04 EP EP18749304.4A patent/EP3649117B1/en active Active
- 2018-07-04 EA EA202090193A patent/EA202090193A1/ru unknown
- 2018-07-04 CN CN201880044771.7A patent/CN110831932A/zh active Pending
- 2018-07-04 JP JP2019572102A patent/JP2020525475A/ja active Pending
- 2018-07-04 BR BR112020000099-0A patent/BR112020000099A2/pt active Search and Examination
- 2018-07-04 WO PCT/EP2018/068087 patent/WO2019008034A1/en unknown
- 2018-07-04 CA CA3067489A patent/CA3067489A1/en active Pending
- 2018-07-04 KR KR1020207002894A patent/KR102645911B1/ko active IP Right Grant
- 2018-07-04 AU AU2018296423A patent/AU2018296423B2/en active Active
- 2018-07-04 US US16/628,618 patent/US11059803B2/en active Active
- 2018-07-04 UA UAA202000506A patent/UA126582C2/uk unknown
- 2018-07-04 MA MA050972A patent/MA50972A/fr unknown
-
2020
- 2020-01-02 CL CL2020000002A patent/CL2020000002A1/es unknown
- 2020-01-03 PH PH12020500040A patent/PH12020500040A1/en unknown
-
2021
- 2021-06-11 US US17/345,844 patent/US11555025B2/en active Active
-
2023
- 2023-06-26 JP JP2023104050A patent/JP2023123679A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20210300894A1 (en) | 2021-09-30 |
| IL271764A (en) | 2020-02-27 |
| EP3649117B1 (en) | 2024-10-09 |
| KR102645911B1 (ko) | 2024-03-08 |
| BR112020000099A2 (pt) | 2020-07-07 |
| PH12020500040A1 (en) | 2020-10-12 |
| US20200165221A1 (en) | 2020-05-28 |
| CA3067489A1 (en) | 2019-01-10 |
| JP2023123679A (ja) | 2023-09-05 |
| US11555025B2 (en) | 2023-01-17 |
| IL271764B2 (en) | 2023-10-01 |
| SG11201912881SA (en) | 2020-01-30 |
| JP2020525475A (ja) | 2020-08-27 |
| MA50972A (fr) | 2020-10-14 |
| US11059803B2 (en) | 2021-07-13 |
| CN110831932A (zh) | 2020-02-21 |
| IL271764B1 (en) | 2023-06-01 |
| WO2019008034A1 (en) | 2019-01-10 |
| AU2018296423A1 (en) | 2020-02-20 |
| CL2020000002A1 (es) | 2020-07-31 |
| KR20200018698A (ko) | 2020-02-19 |
| EP3649117A1 (en) | 2020-05-13 |
| EA202090193A1 (ru) | 2020-06-03 |
| AU2018296423B2 (en) | 2022-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA126582C2 (uk) | Кристалічна форма n-[1-(5-ціанопіридин-2-ілметил)-1h-піразол-3-іл]-2-[4-(1-трифторметилциклопропіл)-феніл]-ацетаміду | |
| CA2865585C (en) | N-(5s, 6s, 9r)-5-amino-6-(2,3-difluorophenyl)-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5h-cyclohepta [b] pyridin-9-yl-4-(2-oxo-2, 3-dihydro-1h-imidazo [4, 5-b] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate, hemisulfate salt | |
| TWI649314B (zh) | 吲唑之合成 | |
| EP2276758B1 (en) | Crystal forms of 5- [3- (2, 5-dichloro-4, 6-dimethyl-1-oxy-pyridine-3-yl) [1,2,4] oxadiazol-5-yl]-3-nit robenzene-1, 2-diol | |
| KR102221472B1 (ko) | 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 및 그의 제조 방법 및 용도 | |
| BR112019021447A2 (pt) | sal fumarato, forma cristalina i do referido sal, métodos para preparação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo o sal e a forma cristalina i e uso do sal fumarato, da forma cristalina i e da composição farmacêutica | |
| US11447506B2 (en) | Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof | |
| KR20130136544A (ko) | 아고멜라틴의 신규한 결정성 형태 vii, 및 이의 제조 방법 및 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| CN111094272B (zh) | 一种otr抑制剂的可药用盐、晶型及制备方法 | |
| CN112638906B (zh) | 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的结晶形式及制备方法 | |
| TWI711612B (zh) | 氮雜雙環基取代的三唑類衍生物的可藥用鹽、晶型及製備方法 | |
| WO2024051771A1 (zh) | 一种五元并六元杂环化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
| WO2019242646A1 (zh) | 催产素受体抑制剂的晶型及其制备方法 | |
| NZ786020A (en) | Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof |