CN109180551A - 一种四元氮杂环中间体的制备方法 - Google Patents

一种四元氮杂环中间体的制备方法 Download PDF

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CN109180551A CN201811153346.XA CN201811153346A CN109180551A CN 109180551 A CN109180551 A CN 109180551A CN 201811153346 A CN201811153346 A CN 201811153346A CN 109180551 A CN109180551 A CN 109180551A
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曾鹏
林涛峰
操江飞
王婷
段志芳
梅光泉
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Zhaoqing University
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Yichun University
Zhaoqing University
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

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Abstract

本发明涉及一种四元氮杂环中间体的制备方法，包括：将式1化合物在碱性条件下反应生成式2的化合物；将式2的化合物于碱性条件经过取代反应生成式3的化合物；将式3的化合物还原生成化合物4；将式4的化合物在碱性条件下生成式5的化合物；将式5的化合物在碱性条件下取代关环生成式6的化合物；将式6的化合物氢化脱苄生成式7的目标化合物。本发明是一种全新的合成路线，利用便宜易得的N‑Boc‑3‑羟基氮杂环丁烷为原料，经过6步反应，得到新型四元氮杂环中间体，原料易得，成本低，反应简单，副产物少，且制备过程所用的溶剂都为常用溶剂，能耗少，且制备工艺条件温和，对设备要求低，大幅度降低了生产成本，路线具有较强的工艺放大可行性。

Description

一种四元氮杂环中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种含氮化合物的合成方法，尤其涉及四元氮杂环化合物的制备方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
四元氮杂环类化合物作为医药中间体，被大量使用于药物的合成而得到重视。通过各种官能团修饰，已成功制备了大量新型化合物，其中许多化合物具有优良的药物活性。如1-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷和1-二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷近年来已应用在一些抗菌性、抗抑郁类药物合成中。
其中，[3,3'-二氮杂环丁烷]-1-羧酸叔丁酯也是较为重要的药物中间体，其可以应用于PAK-4类抑制剂的合成。对于[3,3'-二氮杂环丁烷]-1-羧酸叔丁酯的合成，目前还没有文献报道其合成路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型四元氮杂环中间体的制备方法，该制备方法是一种全新的合成路线，原料易得，成本低，反应简单，路线具有较强的工艺放大可行性。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种四元氮杂环中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式1的化合物和对甲苯磺酰氯以一定比例在有机溶剂、碱性条件下及一定温度下回流生成式2的化合物：
(2)将式2的化合物与丙二酸二甲酯以一定比例在有机溶剂、碱性条件及一定温度下经过取代反应生成式3的化合物：
(3)将式3的化合物于有机溶剂中以一定温度下还原生成式4化合物：
(4)将式4的化合物和对甲苯磺酰氯在有机溶剂、碱性条件下及一定温度下回流生成式5的化合物：
(5)将式5的化合物和二苯甲胺在有机溶剂、碱性条件下及一定温度下取代关环生成式6的化合物：
(6)将式6的化合物在有机溶剂、催化剂及一定温度下氢化脱苄生成式7的目标化合物：
本发明通过优选实验发现，采用下述的反应条件或参数，能够不同程度的提升式7化合物的收率或合成效率：
步骤(1)中所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或DMF中的任何一种或一种以上按任意比例组成的混合溶剂，优选为二氯甲烷或四氢呋喃；式1化合物和对甲苯磺酰氯的摩尔比例为1:1-1:2，优选比例为1:1.5；所述的碱为二甲胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或二异丙基乙基胺等。优选为三乙胺或4-二甲氨基吡啶；所述反应温度为15-35度，优选温度为20-30度。
步骤(2)中所述反应溶剂为乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或DMF中的任何一种或一种以上按任意比例组成的混合溶剂，优选为乙醇或四氢呋喃；式2化合物与丙二酸二甲酯的摩尔比例为1：1-1:2，优选比例为1:1.5；所述的碱为异丙醇钠、乙醇钠、LDA、氨基钠、氢化钠等。优选为乙醇钠和氢化钠；所述反应温度为65-95度，优选温度为70-90度。
步骤(3)中所述反应溶剂为乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或DMF中的任何一种或一种以上按任意比例组成的混合溶剂，优选为乙醇或四氢呋喃；式3化合物与还原剂的摩尔比例为1:2-1：3，优选比例为1:2.5；所述反应温度为0-30度，优选温度为0-25度；所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、乙硼烷、氢化钠等，优选为氢化铝锂、硼氢化钠。
步骤(4)中所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或DMF中的任何一种或一种以上按任意比例组成的混合溶剂，优选为二氯甲烷或四氢呋喃；式4化合物与对甲苯磺酰氯的摩尔比例为1:2-1:3，优选比例为1:2.5；所述的碱为二甲胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或二异丙基乙基胺等。优选为三乙胺或4-二甲氨基吡啶；所述反应温度为15-35度，优选温度为20-30度。
步骤(5)中所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或DMF中的任何一种或一种以上按任意比例组成的混合溶剂，优选为二氯甲烷或四氢呋喃；式5化合物与二苯甲胺的摩尔比例为1:1-1：2，优选比例为1:1.5；所述的碱为二甲胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或二异丙基乙基胺等。优选为三乙胺或二异丙基乙基胺；所述反应温度为15-35度，优选温度为20-30度。
步骤(6)中所述反应溶剂为乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或DMF中的任何一种或一种以上按任意比例组成的混合溶剂，优选为乙醇；所述反应温度为15-35度，优选温度为20-30度；所述催化剂为钯碳、钼碳、钨碳、钴碳等，优选为钯碳。
本发明利用便宜易得的N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷为原料，经过6步反应，得到新型四元氮杂环中间体，原料易得，成本低，反应简单，副产物少，且制备过程所用的溶剂都为常用溶剂，能耗少，且制备工艺条件温和，对设备要求低，大幅度降低了生产成本，路线具有较强的工艺放大可行性。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只能用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
实施例1：式7化合物的合成
(1)式2化合物的合成
向250毫升三口瓶中依次加入17.32g(0.10mol,1eq)化合物1.44g四氢呋喃，12.14g(0.12mol，1.2eq)三乙胺，20.97g(0.1mol，1eq)对甲苯磺酰氯，1.22g(0.01mol，0.1eq)4-二甲氨基吡啶，20度搅拌12小时，TLC检测反应完毕，加水90g搅拌分层，有机层饱和盐水洗涤，加硫酸钠干燥，旋干得产物27.82g，收率85％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：δ7.75(d,2H),7.46(d,2H),5.53(m,1H),4.12～3.87(d,4H),2.34(s,1H),1.38(s,9H)；LCMS(M+H)+:327.1。
(2)式3化合物的合成
向500毫升三口瓶中加入13.21g(0.1mol，1eq)丙二酸二甲酯，150g四氢呋喃，冷却至0度，分批加入4.22g(0.11mol，1.1eq)60％氢化钠，甲烷室温搅拌1小时，再加入32.74g(0.1mol，1.1eq)化合物2，加热至65度反应10小时，TLC检测反应完毕，冷却至室温，加入冰水100g淬灭，加乙酸乙酯100g搅拌分层，有机层饱和盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，旋干得产物23.84g，收率83％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：δ3.92～3.67(d,4H),3.68(s,2H),3.49(m,1H),3.14(d,1H),1.38(s,9H)；LCMS(M+H)+:287.1。
(3)式4化合物的合成
向500毫升三口瓶中加入28.73g(0.1mol，1eq)化合物3，120g无水乙醇，冷却至0度，分批加入7.57g(0.2mol，2eq)硼氢化钠，加完室温搅拌12小时，TLC检测反应完毕，冷却至0度，滴加1N盐酸溶液至PH＝7，旋去乙醇，加乙酸乙酯搅拌分层，有机层饱和盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，旋干得产品18.04g，收率78％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：δ3.92～3.67(d,4H),3.65(d,2H),3.49(t,2H),2.21(m,1H),1.64(q,1H),1.38(s,9H),LCMS(M+H)+:231.1。
(4)式5化合物的合成
向500毫升三口瓶中依次加入23.13g(0.1mol,1eq)化合物3.57g四氢呋喃，24.28g(0.24mol，2.4eq)三乙胺，38.13g(0.2mol，2eq)对甲苯磺酰氯，2.44g(0.02mol，0.2eq)4-二甲氨基吡啶，17度搅拌12小时，TLC检测反应完毕，加水180g搅拌分层，有机层饱和盐水洗涤，加硫酸钠干燥，旋干得粗品48.34g，加无水乙醇100g加热回流溶清，冷却至室温，过滤得纯品35.62g，收率66％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：δ7.75(d,4H),7.46(t,4H),3.92～3.67(d,4H),3.49(d,2H),2.34(s,2H),2.21(m,1H),1.76(q,1H),1.38(s,9H)；LCMS(M+H)+:539.2。
(5)式6化合物的合成
向1升三口瓶中依次加入53.97g(0.1mol，1eq)化合物5，400g四氢呋喃，28.43g(0.22mol，2.2eq)二异丙基乙胺，18.33g(0.1mol，1eq)二苯甲胺，室温搅拌12小时，TLC检测反应完毕，加500g水和300g乙酸乙酯搅拌分层，有机层饱和盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，旋干得粗品36.28g，加甲醇40g室温搅拌3小时，冷却至0度过滤得纯品26.88g，收率71％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：δ7.37(d,4H),7.33(t,4H),7.26(t,2H),5.14(s,1H),3.92～3.67(d,4H),3.38～3.13(d,4H),2.21(m,1),2.19(m,1H),1.38(s,9H)；LCMS(M+H)+:378.2。
(6)式7目标化合物的合成
向100毫升三口瓶中加入37.85g(0.1mol)化合物6，40g无水乙醇，3.79g钯碳，22度氢化过夜，TLC检测反应完毕，过滤，旋干得产品18.90g，收率89％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：δ3.92～3.67(d,4H),3.63～3.38(t,4H),2.62(m,1H),2.21(m,1H),2.19(m,1H),1.38(s,9H)；LCMS(M+H)+:212.2。
实施例2：式7化合物的合成
(1)式2化合物的合成
向250毫升三口瓶中依次加入17.32g(0.10mol,1eq)化合物1，90g二氯甲烷，12.14g(0.12mol，1.2eq)三乙胺，31.46g(0.15mol，1.5eq)对甲苯磺酰氯，1.22g(0.01mol，0.1eq)4-二甲氨基吡啶，25度搅拌12小时，TLC检测反应完毕，加水90g搅拌分层，有机层饱和盐水洗涤，加硫酸钠干燥，旋干得产物30.11g，收率92％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：
1HMR(400HZ,CDCl3):δ7.75(d,2H),7.46(d,2H),5.53(m,1H),4.12～3.87(d,4H),2.34(s,1H),1.38(s,9H)；LCMS(M+H)+:327.1。
(2)式3化合物的合成
向500毫升三口瓶中加入19.82g(0.15mol，1eq)丙二酸二甲酯，150g四氢呋喃，冷却至0度，分批加入4.22g(0.11mol，1.1eq)60％氢化钠，甲烷室温搅拌1小时，再加入32.74g(0.1mol，1.1eq)化合物2，加热至78度反应10小时，TLC检测反应完毕，冷却至室温，加入冰水100g淬灭，加乙酸乙酯100g搅拌分层，有机层饱和盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，旋干得产物25.85g，收率90％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：δ3.92～3.67(d,4H)，3.68(s,2H),3.49(m,1H),3.14(d,1H),1.38(s,9H)；LCMS(M+H)+:287.1。
(3)式4化合物的合成
向500毫升三口瓶中加入28.73g(0.1mol，1eq)化合物3，120g无水乙醇，冷却至0度，分批加入9.46g(0.25mol，2.5eq)硼氢化钠，加完室温搅拌12小时，TLC检测反应完毕，冷却至0度，滴加1N盐酸溶液至PH＝7，旋去乙醇，加乙酸乙酯搅拌分层，有机层饱和盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，旋干得产品19.66g，收率85％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：δ3.92～3.67(d,4H),3.65(d,2H),3.49(t,2H),2.21(m,1H),1.64(q,1H),1.38(s,9H),LCMS(M+H)+:231.1。
(4)式5化合物的合成
向500毫升三口瓶中依次加入23.13g(0.1mol,1eq)化合物4，200g二氯甲烷，24.28g(0.24mol，2.4eq)三乙胺，47.66g(0.25mol，2.5eq)对甲苯磺酰氯，2.44g(0.02mol，0.2eq)4-二甲氨基吡啶，25度搅拌12小时，TLC检测反应完毕，加水180g搅拌分层，有机层饱和盐水洗涤，加硫酸钠干燥，旋干得粗品53.47g，加无水乙醇100g加热回流溶清，冷却至室温，过滤得纯品39.40g，收率73％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：δ7.75(d,4H),7.46(t,4H),3.92～3.67(d,4H),3.49(d,2H),2.34(s,2H),2.21(m,1H),1.76(q,1H),1.38(s,9H)；LCMS(M+H)+:539.2。
(5)式6化合物的合成
向1升三口瓶中依次加入53.97g(0.1mol，1eq)化合物5，400g四氢呋喃，28.43g(0.22mol，2.2eq)二异丙基乙胺，27.50g(0.15mol，1.5eq)二苯甲胺，25度搅拌12小时，TLC检测反应完毕，加500g水和300g乙酸乙酯搅拌分层，有机层饱和盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，旋干得粗品36.28g，加甲醇40g，25度搅拌3小时，冷却至0度过滤得纯品29.91g，收率79％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：δ7.37(d,4H),7.33(t,4H),7.26(t,2H),5.14(s,1H),3.92～3.67(d,4H),3.38～3.13(d,4H),2.21(m,1),2.19(m,1H),1.38(s,9H)；LCMS(M+H)+:378.2。
(6)式7目标化合物的合成
向100毫升三口瓶中加入37.85g(0.1mol)化合物6，40g无水乙醇，3.79g钯碳，25度氢化过夜，TLC检测反应完毕，过滤，旋干得产品20.39g，收率96％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：δ3.92～3.67(d,4H),3.63～3.38(t,4H),2.62(m,1H),2.21(m,1H),2.19(m,1H),1.38(s,9H)；LCMS(M+H)+:212.2。
实施例3：式7化合物的合成
(1)式2化合物的合成
向250毫升三口瓶中依次加入17.32g(0.10mol,1eq)化合物1.44g四氢呋喃，12.14g(0.12mol，1.2eq)三乙胺，41.94g(0.2mol，2eq)对甲苯磺酰氯，1.22g(0.01mol，0.1eq)4-二甲氨基吡啶，30度搅拌12小时，TLC检测反应完毕，加水90g搅拌分层，有机层饱和盐水洗涤，加硫酸钠干燥，旋干得产物28.14g，收率86％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：δ7.75(d,2H),7.46(d,2H),5.53(m,1H),4.12～3.87(d,4H),2.34(s,1H),1.38(s,9H)；LCMS(M+H)+:327.1。
(2)式3化合物的合成
向500毫升三口瓶中加入26.42g(0.2mol，2eq)丙二酸二甲酯，150g四氢呋喃，冷却至0度，分批加入4.22g(0.11mol，1.1eq)60％氢化钠，甲烷室温搅拌1小时，再加入32.74g(0.1mol，1.1eq)化合物2，加热至88度反应10小时，TLC检测反应完毕，冷却至室温，加入冰水100g淬灭，加乙酸乙酯100g搅拌分层，有机层饱和盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，旋干得产物24.41g，收率85％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：δ3.92～3.67(d,4H),3.68(s,2H),3.49(m,1H),3.14(d,1H),1.38(s,9H)；LCMS(M+H)+:287.1。
(3)式4化合物的合成
向500毫升三口瓶中加入28.73g(0.1mol，1eq)化合物3，120g无水乙醇，冷却至0度，分批加入8.36g(0.3mol，3eq)硼氢化钠，加完室温搅拌12小时，TLC检测反应完毕，冷却至0度，滴加1N盐酸溶液至PH＝7，旋去乙醇，加乙酸乙酯搅拌分层，有机层饱和盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，旋干得产品18.50g，收率80％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：δ3.92～3.67(d,4H),3.65(d,2H),3.49(t,2H),2.21(m,1H),1.64(q,1H),1.38(s,9H),LCMS(M+H)+:231.1。
(4)式5化合物的合成
向500毫升三口瓶中依次加入23.13g(0.1mol,1eq)化合物3.57g四氢呋喃，24.28g(0.24mol，2.4eq)三乙胺，57.20g(0.3mol，3eq)对甲苯磺酰氯，2.44g(0.02mol，0.2eq)4-二甲氨基吡啶，27度搅拌12小时，TLC检测反应完毕，加水180g搅拌分层，有机层饱和盐水洗涤，加硫酸钠干燥，旋干得粗品49.80g，加无水乙醇100g加热回流溶清，冷却至室温，过滤得纯品36.70g，收率68％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：δ7.75(d,4H),7.46(t,4H),3.92～3.67(d,4H),3.49(d,2H),2.34(s,2H),2.21(m,1H),1.76(q,1H),1.38(s,9H)；LCMS(M+H)+:539.2。
(5)式6化合物的合成
向1升三口瓶中依次加入53.97g(0.1mol，1eq)化合物5，400g四氢呋喃，28.43g(0.22mol，2.2eq)二异丙基乙胺，36.66g(0.2mol，2eq)二苯甲胺，28度搅拌12小时，TLC检测反应完毕，加500g水和300g乙酸乙酯搅拌分层，有机层饱和盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，旋干得粗品37.30g，加甲醇40g，28度搅拌3小时，冷却至0度过滤得纯品27.64g，收率73％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：
δ7.37(d,4H),7.33(t,4H),7.26(t,2H),5.14(s,1H),3.92～3.67(d,4H),3.38～3.13(d,4H),2.21(m,1),2.19(m,1H),1.38(s,9H)；LCMS(M+H)+:378.2
(6)式7目标化合物的合成
向100毫升三口瓶中加入37.85g(0.1mol)化合物6，40g无水乙醇，3.79g钯碳，22度氢化过夜，TLC检测反应完毕，过滤，旋干得产品19.54g，收率92％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1HMR(400HZ,CDCl3)：δ3.92～3.67(d,4H),3.63～3.38(t,4H),2.62(m,1H),2.21(m,1H),2.19(m,1H),1.38(s,9H)；LCMS(M+H)+:212.2。
以上实施例的说明只是应用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (8)

1.一种四元氮杂环中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式1的化合物和对甲苯磺酰氯以一定比例在有机溶剂、碱性条件下及一定温度下回流生成式2的化合物：
(2)将式2的化合物与丙二酸二甲酯以一定比例在有机溶剂、碱性条件及一定温度下经过取代反应生成式3的化合物：
(3)将式3的化合物于有机溶剂中以一定温度下还原生成式4化合物：
(4)将式4的化合物和对甲苯磺酰氯在有机溶剂、碱性条件下及一定温度下回流生成式5的化合物：
(5)将式5的化合物和二苯甲胺在有机溶剂、碱性条件下及一定温度下取代关环生成式6的化合物：
(6)将式6的化合物在有机溶剂、催化剂及一定温度下氢化脱苄生成式7的化合物：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或DMF中的任何一种或一种以上按任意比例组成的混合溶剂，优选为二氯甲烷或四氢呋喃；所述式1化合物和对甲苯磺酰氯的摩尔比例为1:1-1:2，优选比例为1:1.5；所述的碱为二甲胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或二异丙基乙基胺，优选为三乙胺或4-二甲氨基吡啶；所述反应温度为15-35度，优选温度为20-30度。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述反应溶剂为乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或DMF中的任何一种或一种以上按任意比例组成的混合溶剂，优选为乙醇或四氢呋喃；所述式2化合物与丙二酸二甲酯的摩尔比例为1：1-1:2，优选比例为1:1.5；所述的碱为异丙醇钠、乙醇钠、LDA、氨基钠、氢化钠，优选为乙醇钠和氢化钠；所述反应温度为65-95度，优选温度为70-90度。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述反应溶剂为乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或DMF中的任何一种或一种以上按任意比例组成的混合溶剂，优选为乙醇或四氢呋喃；所述式3化合物与还原剂的摩尔比例为1:2-1：3，优选比例为1:2.5；所述反应温度为0-30度，优选温度为0-25度；所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、乙硼烷、氢化钠等，优选为氢化铝锂、硼氢化钠。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或DMF中的任何一种或一种以上按任意比例组成的混合溶剂，优选为二氯甲烷或四氢呋喃；所述式4化合物与对甲苯磺酰氯的摩尔比例为1:2-1:3，优选比例为1:2.5；所述的碱为二甲胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或二异丙基乙基胺，优选为三乙胺或4-二甲氨基吡啶；所述反应温度为15-35度，优选温度为20-30度。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中，所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或DMF中的任何一种或一种以上按任意比例组成的混合溶剂，优选为二氯甲烷或四氢呋喃；所述式5化合物与二苯甲胺的摩尔比例为1:1-1：2，优选比例为1:1.5；所述的碱为二甲胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或二异丙基乙基胺，优选为三乙胺或二异丙基乙基胺；所述反应温度为15-35度，优选温度为20-30度。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中，所述反应溶剂为乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或DMF中的任何一种或一种以上按任意比例组成的混合溶剂，优选为乙醇；所述反应温度为15-35度，优选温度为20-30度。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中，所述催化剂为钯碳、钼碳、钨碳、钴碳等，优选为钯碳。
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