CN111362889B - 一种合成医药中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种中间体，尤其涉及一种合成医药中间体的方法；合成步骤包括步骤一：以SM1和SM2为起始原料反应得到中间体I；步骤二：将步骤一中得到的中间体I在非质子性溶剂中与溴化苄在还原剂作用下，反应产生式(1)的中间体Ⅱ；本发明提供的一种合成医药中间体的方法具有安全性高以及对环境友好的优点。

Description

一种合成医药中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体，尤其涉及一种合成医药中间体的方法。
背景技术
医药中间体生产属于精细化工工业，主要是采用化学反应合成的方法，将有机物质和无机物质制成合成药物及药物中间体。医药中间体的主要生产工艺都是化学反应，其生产过程中由于反应步骤多，使用多种化学原料，生产过程原料利用率低，产品收率低，流失严重，因此提供一种产品收率高、原料利用率高医药中间体的合成方法。
发明内容
本发明目的在于解决现有的合成方法存在的上述缺陷，提供一种合成率高的医药中间体的合成方法。
为了实现上述目的，本发明提供了一种如下式(1)结构的中间体：
Figure BDA0002418856980000011
所述式(1)中间体的合成方法包括如下步骤：
步骤一：以SM1和SM2为起始原料反应得到中间体I；
步骤二：将步骤一中得到的中间体I在非质子性溶剂中与溴化苄在还原剂作用下，反应产生式(1)的中间体Ⅱ。
进一步的，所述步骤一中的反应时间高于18小时。
更进一步的，所述步骤一中SM1的反应时间高于17小时，所述步骤一中SM2的反应时间高于1小时。
进一步的，所述步骤一中SM1的反应温度低于-20℃，所述SM2的反应温度高于0℃。
进一步的，所述步骤一中反应的溶剂包括DMF、THF、DCM、乙酸乙酯中的一种或多种；所述步骤一中反应的缚酸剂包括碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、N，N二异丙基乙胺中的一种或多种。
更进一步的，所述步骤一中反应的溶剂为DCM，所述步骤一种反应的缚酸剂为三乙胺。
进一步的，步骤二中的反应溶剂包括DMF、THF、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种。
更进一步的，所述步骤二中的反应溶剂为THF。
进一步的，所述步骤二中的还原剂包括氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或者多种；所述还原反应的反应温度为0℃。
更进一步的，所述步骤二中的还原剂为氢化钠。
根据本发明的技术方案，本制备方法中以SM1和SM2为原料，合成中间体，具有反应率高的优点。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例
一种合成医药中间体的方法，本发明提供了一种如下式(1)结构的中间体：
Figure BDA0002418856980000021
式(1)中间体的合成方法包括如下步骤：
步骤一：以SM1和SM2为起始原料反应得到中间体I；
步骤二：将步骤一中得到的中间体I在非质子性溶剂中与溴化苄在还原剂作用下，反应产生式(1)的中间体Ⅱ，中间体Ⅱ是维生素E族化合物的关键合成前体。
具体的，上述步骤一中反应的反应溶剂包括DMF、THF、DCM、乙酸乙酯中的一种或多种，但不限于此；优选的，所述反应溶剂选择DCM；所述步骤一中反应的缚酸剂包括碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、N，N二异丙基乙胺中的一种或多种，但不限于此；优选的，所述反应的缚酸剂为三乙胺；步骤一中SM1的反应温度低于-20℃，所述SM2的反应温度高于0℃；所述步骤一中SM1的反应时间高于17小时，所述步骤一中SM2的反应时间高于1小时。
具体的，所述SM1的结构式如下式(2)所示：
Figure BDA0002418856980000031
所述SM2的结构式如下式(3)所示：
Figure BDA0002418856980000032
具体的，步骤二中的反应溶剂包括DMF、THF、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种，优选的，所述步骤二中的反应溶剂为THF；所述步骤二中的还原剂包括氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或者多种，优选的，所述步骤二中的还原剂为氢化钠；所述还原反应的反应温度为0℃。
实施案例一
1、中间体I的合成：
在1L的DCM溶液内置入约24.0g的粉状4a分子筛，在-20℃下温度条件下加入溶于DCM(70mL)中的(+)-DIPT(9.75g,41.61mmol，0.06eq)，然后依次加入Ti(OiPr)4(10.26mL,34.67mmol,0.05eq)和过氧化羟基异丙苯(250mL，1.39mol,2.0eq)，反应1h后，逐滴加入溶于50mL DCM的SM1溶液(50.0g,693.43mol,1.0eq)，反应16h后，在反应液内逐滴加入P(OMe)3(123mL,1.04mmol,1.5eq)，注意温度不要超过-20℃。升温至0℃后，加入TEA(118ml，845.98mmol,1.22eq)，然后通过滴管加入悬浮在DCM(700mL)中SM2(128.68g,693.43mmol,1.0eq)的悬浮液，反应1小时后，用硅藻土进行过滤后得到滤液，依次使用酒石酸溶液(700mL，10％的含量)、饱和的NaHCO3水溶液(700mL)和饱和的NaCl水溶液(700mL)依次冲洗滤液后，通过无水Na2SO4和硅胶颗粒行干燥和浓缩提取，然后在真空中浓缩后，用Et2O对粉末状固体进行纯化，最后得到105.0g，收率为63.83％的白色固体。
得到的粗品进行TCL监测，即薄层色谱监测，其中，TLC监测即薄层色谱监测，是将适宜的固定相涂布于玻璃板、塑料或铝基片上，形成均匀薄层；待点样、展开后，根据比移值(Rf)与适宜的对照物按同法所得的色谱图的比移值(Rf)作对比，用以进行药品的鉴别、杂质检查或含量测定的方法。另外在进行TLC监测时，采用的展开剂比例为PE:EtOAc＝5:1。得到的结果如下：
TLC:Rf＝0.5(PE:EtOAc＝5:1,254nm)
收集目标组分利用LC-MS检测(液相色谱-质谱检测)进行检测，得到的结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝8.4Hz,2H),8.23(d,J＝8.4Hz,2H),4.56(d,J＝12.0Hz,1H),4.19(d,J＝12.0Hz,1H),2.86(d,J＝4.8Hz,1H),2.73(d,J＝4.8Hz,1H),1.40(s,3H)。
上述反应的反应式为：
Figure BDA0002418856980000041
2、中间体Ⅱ的合成
将中间体I的合成过程中制备得到的白色固体即化合物1(10.0g，42.16mmol，1.0eq)溶于DMF(80mL)的溶液中，在0℃条件下将NaH(2.53g，63.24mmol,1.5eq)一部分一部分的加入其中，在冰浴中搅拌反应10min,薄层色谱显示化合物1反应完全后，向混合溶液中添加BnBr(8.65g，50.59mmol,1.2eq)，将混合液在冰浴中搅拌1h，薄层色谱显示反应完成后，用水淬灭反应，用乙醇酸乙酯(150ml×3)萃取。用盐水冲洗有机层，用无水硫酸钠进行干燥、过滤浓缩。用硅胶柱层析(洗脱液：Pet，乙醚：乙酸乙酯＝20:1，v/v)进行纯化，得到黄色油状化合物2(3.6g，产率：47.93％)。
得到的粗品进行TCL监测，即薄层色谱监测，其中，TLC监测即薄层色谱监测，是将适宜的固定相涂布于玻璃板、塑料或铝基片上，形成均匀薄层；待点样、展开后，根据比移值(Rf)与适宜的对照物按同法所得的色谱图的比移值(Rf)作对比，用以进行药品的鉴别、杂质检查或含量测定的方法。另外在进行TLC
监测时，采用的展开剂比例为PE:EtOAc＝10:1。得到的结果如下：
TLC:Rf＝0.5(PE:EtOAc＝10:1,254nm)
收集目标组分利用LC-MS检测(液相色谱-质谱检测)进行检测，得到的结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–7.18(m,5H),4.52(d,J＝12.0Hz,1H),4.47(d,J＝12.0Hz,1H),3.50(d,J＝11.0Hz,1H),3.37(d,J＝11.0Hz,1H),2.68(d,J＝4.8Hz,1H),2.55(d,J＝4.8Hz,1H),1.32(s,3H)。
上述反应的反应式为：
Figure BDA0002418856980000051
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种医药中间体的合成方法，所述中间体具有如下式(1)结构：
Figure FDA0002418856970000011
其特征在于，所述式(1)中间体的合成方法包括如下步骤：
步骤一：以SM1和SM2为起始原料反应得到中间体I；
步骤二：将步骤一中得到的中间体I在非质子性溶剂中与溴化苄在还原剂作用下，反应产生式(1)的中间体Ⅱ。
2.根据权利要求1所述的一种合成医药中间体的方法，其特征在于：所述步骤一中的反应时间高于18小时。
3.根据权利要求2所述的一种合成医药中间体的方法，其特征在于：所述步骤一中SM1的反应时间高于17小时，所述步骤一中SM2的反应时间高于1小时。
4.根据权利要求1所述的一种合成医药中间体的方法，其特征在于：所述步骤一中SM1的反应温度低于-20℃，所述SM2的反应温度高于0℃。
5.根据权利要求1所述的一种合成医药中间体的方法，其特征在于：所述步骤一中反应的溶剂包括DMF、THF、DCM、乙酸乙酯中的一种或多种；所述步骤一中反应的缚酸剂包括碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、N，N二异丙基乙胺中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的一种合成医药中间体的方法，其特征在于：所述步骤一中反应的溶剂为DCM，所述步骤一种反应的缚酸剂为三乙胺。
7.根据权利要求1所述的一种合成医药中间体的方法，其特征在于：步骤二中的反应溶剂包括DMF、THF、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的一种合成医药中间体的方法，其特征在于：所述步骤二中的反应溶剂为THF。
9.根据权利要求1所述的一种合成医药中间体的方法，其特征在于：所述步骤二中的还原剂包括氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或者多种；所述还原反应的反应温度为0℃。
10.根据权利要求9所述的一种合成医药中间体的方法，其特征在于：所述步骤二中的还原剂为氢化钠。
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