CN111533694B - 一种2-亚胺基乙内酰脲化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成领域，特别是指一种2‑亚胺基乙内酰脲化合物的合成方法。α‑卤代乙酰胺化合物与N‑芳基‑N‑氰基对甲苯磺酰胺化合物混合，在碱与添加剂的作用下进行合成反应，制得2‑亚胺基乙内酰脲化合物；本发明方法与传统合成方法相比具有原料易制备、产率最高可达99%、路线短、反应条件温和等诸多优点。

Description

一种2-亚胺基乙内酰脲化合物的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别是指一种2-亚胺基乙内酰脲化合物的合成方法。
背景技术
2-亚胺基乙内酰脲类化合物是一类非常重要的含氮杂环化合物，该骨架广泛存在于天然产物及具有生物活性的分子中（J. Med. Chem. 1993, 36, 1480; Bioorg. Med.Chem. 2010, 18, 3570.）。利用C-N键的构筑合成含氮杂骨架在药物合成以及有机合成方法学等方面具有潜在的应用价值（Chem. Commun. 2018, 54, 5154.）。
N-芳基-N-氰基对甲苯磺酰胺化合物作为亲电氰基化试剂在有机合成中的应用非常广泛，可以合成一系列腈类化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 519; Chem.Asian J. 2018, 13, 482; Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 4914; Chem. Eur. J.2019, 25, 9456.）。在氟试剂作用下，N-芳基-N-氰基对甲苯磺酰胺化合物也可参与环加成反应合成含氮杂环化合物（Org. Lett. 2016, 18, 1100; Org. Lett. 2018, 20, 4263）。此反应首次实现N-芳基-N-氰基对甲苯磺酰胺化合物与α-卤代乙酰胺化合物的环加成反应，用以构建2-亚胺基乙内酰脲骨架。该方法对于N-芳基-N-氰基对甲苯磺酰胺化合物的环加成反应和应用的研究具有重要意义。
2-亚胺基乙内酰脲类化合物具有潜在的生物活性，其开发具有重要的意义。近年来，合成具有2-亚胺基乙内酰脲类化合物的方法并不多，且大多方法具有底物制备复杂（Tetrahedron Lett. 2012,53, 6423; Eur. J. Org. Chem. 2012, 2542; ACS Comb.Sci. 2015, 17, 182.）、路线长（J. Med. Chem. 2011, 54, 4523.）等缺点，合成效率较低。因此，开发高效的合成2-亚胺基乙内酰脲类化合物的高效及环境友好的方法非常有意义。本方法利用简单易得的原料，一步合成2-亚胺基乙内酰脲类化合物，经过体外抗肿瘤活性筛选，发现合成的2-亚胺基乙内酰脲化合物具有良好的抗肿瘤活性，对于该类化合物的合成及应用的研究将有重要意义。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提出2-亚胺基乙内酰脲化合物的合成方法。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种2-亚胺基乙内酰脲化合物的合成方法，步骤如下：将α-卤代乙酰胺化合物与N-芳基-N-氰基对甲苯磺酰胺化合物混合，在碱与添加剂的作用下进行合成反应，制得2-亚胺基乙内酰脲化合物；合成路线为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
。
所述α-卤代乙酰胺化合物的结构式为：
Figure 995678DEST_PATH_IMAGE002
，所述N-芳基-N-氰基对甲苯磺酰胺化合物的结构式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
，所述2-亚胺基乙内酰脲化合物的结构式为：
Figure 850502DEST_PATH_IMAGE004
；其中X选自Cl、Br，R1选自烷基、烷氧基、苯基、取代的芳香基，R2选自苯基、取代的芳香基。
所述α-卤代乙酰胺化合物、N-芳基-N-氰基对甲苯磺酰胺化合物、碱和添加剂的物质的量比为1：（1~5）：（2~4）：（2~4）。
所述碱选自氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺、氟化钾、氟化铯、氟化钠、四丁基氟化铵的任一种。
所述添加剂选自18-冠醚-6、15-冠醚-5中任一种。
所述碱与添加剂为氟化铯与18-冠醚-6。
所述合成反应的温度为-10~50℃。
所述合成反应体系中还包括溶剂。
所述溶剂选自乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙醚的任一种。
所述溶剂的添加量以反应体系为基准，用量为0.02~2 mol/L。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明首次使用N-芳基-N-氰基对甲苯磺酰胺化合物和α-卤代乙酰胺化合物为原料，在碱与添加剂的作用下，反应生成2-亚胺基乙内酰脲化合物，同时可供选择底物范围更为广泛；
2、本发明方法与传统合成方法相比原料易制备、产率最高可达99%、路线短、反应条件温和等诸多优点，利用本例合成方法合成出的2-亚胺基乙内酰脲化合物具有良好的体外抗肿瘤活性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1的1-苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲1H NMR图。
图2为实施例1的1-苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲13C NMR图。
图3为实施例3的1-对氯苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲1H NMR图。
图4为实施例3的1-对氯苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲13C NMR图。
图5为实施例4的1-对溴苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲1H NMR图。
图6为实施例4的1-对溴苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲13C NMR图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1-苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-苄氧基-2-溴乙酰胺46 mg，N-苯基-N-氰基对甲苯磺酰胺71 mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌1.5小时。反应结束后加入水10 mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到1-苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品54 mg，产率96%，结构式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE005
。
1-苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品的1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.36 (m, 9H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.23 (s, 2H)ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.7, 149.6, 139.0, 133.2, 130.1, 129.9,129.4, 129.0, 123.9, 118.8, 79.5, 48.5 ppm; HRMS (ESI): m/z Exact mass calcd.for C16H15N3O2[M+H]+: 282.1237, found: 282.1225.
其1H NMR图和13C NMR图如图1、图2所示。
实施例2
1-对氟苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-苄氧基-2-溴乙酰胺46 mg，N-对氟苯基-N-氰基对甲苯磺酰胺75 mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌1.5小时。反应结束后加入水10 mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到1-对氟苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品59 mg，产率99%，结构式为
Figure 318654DEST_PATH_IMAGE006
。
1-对氟苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品的1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.57-7.42 (m, 7H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.18(s, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.5, 159.1 (d, J = 252Hz), 149.6,135.2, 133.2, 130.1, 129.9, 129.0, 120.37, 116.0 (d, J = 13Hz), 79.6, 48.7ppm;19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -119 ppm; HRMS (ESI): m/z Exact mass calcd. forC16H14FN3O2[M+H]+: 300.1143, found: 300.1128.
实施例3
1-对氯苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-苄氧基-2-溴乙酰胺46 mg，N-对氯苯基-N-氰基对甲苯磺酰胺80 mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌1.5小时。反应结束后加入水10 mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到1-对氯苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品61 mg，产率97%，结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
1-对氯苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品的1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (d, J = 8Hz, 2H), 7.50-7.39 (m, 5H), 7.31 (d, J = 8Hz, 2H), 6.25 (s,1H), 5.17 (s, 2H), 4.18 (s, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.2, 149.3,137.7, 133.1, 130.04, 129.98, 129.3, 129.1, 128.9, 119.7, 79.6, 48.3 ppm;HRMS (ESI): m/z Exact mass calcd. for C16H14ClN3O2[M+H]+: 316.0847 , found:316.0834.
其1H NMR图和13C NMR图如图3、图4所示。
实施例4
1-对溴苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-苄氧基-2-溴乙酰胺46 mg，N-对溴苯基-N-氰基对甲苯磺酰胺91 mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌1.5小时。反应结束后加入水10 mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到1-对溴苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品70 mg，产率97%，结构式为：
Figure 651547DEST_PATH_IMAGE008
。
1-对溴苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品的1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55-7.42(m, 9H), 6.28 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.17 (s, 2H) ppm; 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 162.2, 149.3, 138.2, 133.1, 132.2, 130.04, 129.99, 129.1,119.8, 116.4, 79.6, 48.2 ppm; HRMS (ESI): m/z Exact mass calcd. forC16H14BrN3O2[M+H]+: 360.0342 , found: 360.0325.
其1H NMR图和13C NMR图如图5、图6所示。
实施例5
1-对碘苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-苄氧基-2-溴乙酰胺46 mg，N-对碘苯基-N-氰基对甲苯磺酰胺104 mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌1.5小时。反应结束后加入水10 mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到1-对碘苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品68 mg，产率83%，结构式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE009
。
1-对碘苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品的1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.67-7.64 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 7H), 6.30 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.19 (s,2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.2, 149.3, 138.9, 138.2, 133.1, 130.1,130.0, 129.1, 120.3, 87.0, 79.7, 48.2 ppm; HRMS (ESI): m/z Exact mass calcd.for C16H14IN3O2[M+H]+:408.0203, found: 408.0183.
实施例6
1-对甲氧基酰基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-苄氧基-2-溴乙酰胺46 mg，N-对甲氧基酰基苯基-N-氰基对甲苯磺酰胺86 mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌1.5小时。反应结束后加入水10 mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到1-对甲氧基酰基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品56 mg，产率83%，结构式为：
Figure 918449DEST_PATH_IMAGE010
。
1-对甲氧基酰基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品的1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 5H), 6.46 (s,1H), 5.18 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.89 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ166.6, 161.9, 149.1, 143.1, 133.1, 131.0, 130.1, 129.1, 124.7, 117.1, 79.7,52.2, 48.1 ppm; HRMS (ESI): m/z Exact mass calcd. for C18H17N3O4[M+H]+:340.1292 , found: 340.1276.
实施例7
1-对氰基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-苄氧基-2-溴乙酰胺46 mg，N-对氰基苯基-N-氰基对甲苯磺酰胺77 mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌1.5小时。反应结束后加入水10 mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到1-对氰基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品48 mg，产率79%，结构式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE011
。
1-对氰基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品的1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.83 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.48-7.36 (m, 5H), 6.53 (s,1H), 5.19 (s, 2H), 4.23 (s, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.5, 148.9,142.9, 133.4, 133.0, 130.14, 130.06, 129.1, 118.9, 117.7, 106.2, 79.8, 47.8ppm; HRMS (ESI): m/z Exact mass calcd. for C17H14N4O2[M+H]+: 307.1190, found:307.1145.
实施例8
1-对甲氧基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-苄氧基-2-溴乙酰胺46 mg，N-对甲氧基苯基-N-氰基对甲苯磺酰胺79mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌4小时。反应结束后加入水10 mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到1-对甲氧基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品54 mg，产率87%，结构式为：
Figure 678594DEST_PATH_IMAGE012
。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.43 (m, 7H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H),5.20 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ163.1, 156.7, 150.2, 133.3, 131.9, 130.0, 129.8, 128.9, 121.8, 114.7, 79.4,55.6, 49.3 ppm; HRMS (ESI): m/z Exact mass calcd. for C17H17N3O3[M+H]+:312.1343 , found: 312.1326.
实施例9
1-对甲基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-苄氧基-2-溴乙酰胺46 mg，N-对甲基苯基-N-氰基对甲苯磺酰胺74 mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌1.5小时。反应结束后加入水10 mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到1-对甲基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品47 mg，产率80%，结构式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE013
。
1-对甲基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品的1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.51-7.42 (m, 7H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.18(s, 2H), 2.32 (s, 3H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.9, 149.8, 136.4,133.7, 133.3, 130.1, 130.0, 129.9, 129.0, 119.2, 79.4, 48.8, 20.1 ppm; HRMS(ESI): m/z Exact mass calcd. for C17H17N3O2[M+H]+: 296.1394, found: 296.1379.
实施例10
1-间硝基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-苄氧基-2-溴乙酰胺46 mg，N-间硝基苯基-N-氰基对甲苯磺酰胺82 mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌1.5小时。反应结束后加入水10 mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到1-间硝基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品56 mg，产率86%，结构式为：
Figure 634043DEST_PATH_IMAGE014
。
1-间硝基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品的1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.57 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m,6H), 6.50 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.29 (s, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ161.7, 149.1, 148.9, 140.3, 133.0, 130.2, 130.0, 130.1, 129.2, 123.5, 117.9,112.6, 79.80, 48.1 ppm; HRMS (ESI): m/z Exact mass calcd. for C16H14N4O4C18H17N3O4[M+MeOH+H]+: 359.1350 , found: 359.1329.
实施例11
1-间甲基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-苄氧基-2-溴乙酰胺46 mg，N-间甲基苯基-N-氰基对甲苯磺酰胺74 mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌1.5小时。反应结束后加入水10 mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到1-间甲基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品52 mg，产率88%，结构式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE015
。
1-间甲基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品的1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.49-7.35 (m, 7H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H),5.18 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.35 (s, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ162.8, 149.7, 139.4, 138.9, 133.3, 130.0, 129.8, 129.2, 129.0, 124.8, 119.6,116.0, 79.5, 48.7, 21.8 ppm; HRMS (ESI): m/z Exact mass calcd. for C17H17N3O2[M+H]+: 296.1394, found: 296.1380.
实施例12
1-邻氟苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-苄氧基-2-溴乙酰胺46 mg，N-邻氟苯基-N-氰基对甲苯磺酰胺75 mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌4小时。反应结束后加入水10 mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到1-邻氟苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品43 mg，产率72%，结构式为：
Figure 973889DEST_PATH_IMAGE016
。
1-邻氟苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品的1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52-7.39 (m, 6H), 7.29-7.13 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 5.22 (s, 2 H), 4.22 (s,2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.6, 160.2, 157.6 (d, J = 244Hz), 150.7,133.3, 130.1, 129.8, 129.6 (d, J = 20Hz), 128.9, 128.1, 125.0 (d, J = 3Hz),117.1 (d, J = 19Hz), 79.3, 50.6 (d, J = 5Hz) ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -121.1 ppm; HRMS (ESI): m/z Exact mass calcd. for C16H14FN3O2[M+H]+: 300.1143,found: 300.1128.
实施例13
1-β萘基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-苄氧基-2-溴乙酰胺46 mg，N-β萘基-N-氰基对甲苯磺酰胺84mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌4小时。反应结束后加入水10 mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到1-β萘基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品62 mg，产率94%，结构式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE017
。
1-β萘基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲纯品的1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.78 (m, 5H), 7.53-7.40 (m, 7H), 6.30 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.34 (s, 2H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.7, 149.8, 136.7, 133.8, 133.3, 130.3, 130.1,129.9, 129.3, 129.0, 127.7, 127.6, 126.9, 125.4, 119.0, 115.5, 79.6, 48.8ppm; HRMS (ESI): m/z Exact mass calcd. for C20H17N3O2[M+H]+: 332.1394, found:332.1375.
实施例14
1-苯基-2-亚胺基-3-甲氧基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-甲氧基-2-溴乙酰胺34 mg，N-苯基-N-氰基对甲苯磺酰胺71 mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌4小时。反应结束后加入水10 mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到1-苯基-2-亚胺基-3-甲氧基乙内酰脲纯品34 mg，产率83%，结构式为：
Figure 95298DEST_PATH_IMAGE018
。
1-苯基-2-亚胺基-3-甲氧基乙内酰脲纯品的1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63(d, J = 8Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H),4.23 (s, 2H), 4.05 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3, 149.2,138.8, 129.5, 124.1, 119.0, 65.0, 48.6 ppm; HRMS (ESI): m/z Exact mass calcd.for C17H17N3O [M+H]+: 206.0924, found: 206.0914.
实施例15
1-间甲基苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-叔丁氧基-2-溴乙酰胺42 mg，N-苯基-N-氰基对甲苯磺酰胺71 mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌4小时。反应结束后加入水10 mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到1-苯基-2-亚胺基-3-叔丁氧基乙内酰脲纯品44 mg，产率88%，结构式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE019
。
1-苯基-2-亚胺基-3-叔丁氧基乙内酰脲纯品的1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.68(d, J = 7.2Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.36 (s, 1H),4.23 (s, 2H), 1.44 (s, 9H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.1, 151.9,139.3, 129.3, 123.6, 118.4, 87.9, 48.3, 27.6 ppm; HRMS (ESI): m/z Exact masscalcd. for C13H17N3O2[M+H]+: 248.1394, found: 248.1381.
实施例16
3-苄基-1-苯基-2-亚胺基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-苄基-2-溴乙酰胺46 mg，N-苯基-N-氰基对甲苯磺酰胺71 mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌4小时。反应结束后加入水10mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到3-苄基-1-苯基-2-亚胺基乙内酰脲纯品52mg，产率99%，结构式为：
Figure 26344DEST_PATH_IMAGE020
。
3-苄基-1-苯基-2-亚胺基乙内酰脲纯品的1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.48-7.27(m, 8H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.30 (s, 2H) ppm; 13CNMR (100 MHz, CDCl3)δ 169.0, 154.1, 138.3, 136.1, 129.9, 128.8, 128.5, 128.0,125.7, 122.4, 52.2, 43.0 ppm; HRMS (ESI): m/z Exact mass calcd. for C16H15N3O[M+H]+: 266.1288 , found: 266.1277.
实施例17
3-苯乙基-1-苯基-2-亚胺基乙内酰脲的合成方法，步骤如下：
取一25 mL反应瓶，加入N-苯乙基-2-溴乙酰胺48 mg，N-苯基-N-氰基对甲苯磺酰胺71 mg，氟化铯84 mg，18-冠醚-6 145 mg，乙腈2mL，0 oC下搅拌4小时。反应结束后加入水10 mL淬灭反应，加入乙酸乙酸萃取3次，合并有机相，柱层析分离得到3-苯乙基-1-苯基-2-亚胺基乙内酰脲纯品55 mg，产率99%，结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE021
。
3-苯乙基-1-苯基-2-亚胺基乙内酰脲纯品的1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.46-7.42 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 8H), 5.37 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.92 (t, J =7.8Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.8Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.9,154.2, 138.24, 138.19, 130.0, 129.1, 128.6, 126.8, 125.6, 122.7, 52.2, 40.8,33.8 ppm; HRMS (ESI): m/z Exact mass calcd. for C17H17N3O [M+H]+: 280.1444,found: 380.1431.
应用例
为了验证依据本例合成方法合成出的2-亚胺基乙内酰脲化合物的生物活性，采用MTT筛选了所合成的化合物对人乳腺癌细胞（MCF-7）、前列腺癌细胞（PC-3）、人胃癌细胞（MGC-803）的体外抑制活性。实验结果表明大部分化合物对肿瘤细胞株具有良好的抑制活性，其中实施例12制备的1-邻氟苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲对肿瘤细胞株的抑制效果最好，如表1所示：
表1 1-邻氟苯基-2-亚胺基-3-苄氧基乙内酰脲对肿瘤细胞株的IC50 (μM)值
Figure DEST_PATH_IMAGE023
由表1可知：该化合物对MCF-7、PC-3和MGC-803的IC50值分别为8.31±1.24、9.16±1.32和15.31±1.19 μM。结果表明，利用本例合成方法合成出的2-亚胺基乙内酰脲化合物具有良好的抗肿瘤活性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种2-亚胺基乙内酰脲化合物的合成方法，其特征在于，步骤如下：将α-卤代乙酰胺化合物与N-芳基-N-氰基对甲苯磺酰胺化合物混合，在碱与添加剂的作用下进行合成反应，制得2-亚胺基乙内酰脲化合物；
所述α-卤代乙酰胺化合物的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，所述N-芳基-N-氰基对甲苯磺酰胺化合物的结构式为：
Figure 872265DEST_PATH_IMAGE002
，所述2-亚胺基乙内酰脲化合物的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，其中X选自Cl、Br；具体为
Figure DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 537208DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 520208DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 728466DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 136314DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure DEST_PATH_IMAGE013
、
Figure 277487DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure DEST_PATH_IMAGE015
、
Figure 888728DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure DEST_PATH_IMAGE017
、
Figure 477841DEST_PATH_IMAGE018
、
Figure DEST_PATH_IMAGE019
或
Figure DEST_PATH_IMAGE020
中的任意一种；
所述碱与添加剂为氟化铯与18-冠醚-6。
2.根据权利要求1所述的2-亚胺基乙内酰脲化合物的合成方法，其特征在于：所述α-卤代乙酰胺化合物、N-芳基-N-氰基对甲苯磺酰胺化合物、碱和添加剂的物质的量比为1：（1~5）：（2~4）：（2~4）。
3.根据权利要求1所述的2-亚胺基乙内酰脲化合物的合成方法，其特征在于：所述合成反应的温度为-10~50℃。
4.根据权利要求1-3任一项所述的2-亚胺基乙内酰脲化合物的合成方法，其特征在于：所述合成反应体系中还包括溶剂。
5.根据权利要求4所述的2-亚胺基乙内酰脲化合物的合成方法，其特征在于：所述溶剂选自乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙醚的任一种。
6.根据权利要求5所述的2-亚胺基乙内酰脲化合物的合成方法，其特征在于：所述溶剂的添加量以反应体系为基准，用量为0.02~2 mol/L。
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