CN104387326A - 1,4,5-三取代-2-氨基咪唑类化合物的制备方法 - Google Patents

1,4,5-三取代-2-氨基咪唑类化合物的制备方法 Download PDF

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CN104387326A CN201410576223.2A CN201410576223A CN104387326A CN 104387326 A CN104387326 A CN 104387326A CN 201410576223 A CN201410576223 A CN 201410576223A CN 104387326 A CN104387326 A CN 104387326A
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明提供一种1,4,5-三取代的2-氨基咪唑类化合物的制备方法，将易化学合成的2,3-二取代-2-硝基环氧乙烷类化合物与胺类化合物和单氰胺在室温下反应生成。本发明提供的制备方法设计合理、原料易得、无需任何辅助添加剂参与、操作简单方便，所述的1,4,5-三取代-2-氨基咪唑类化合物的通式如下：

Description

1,4,5-三取代-2-氨基咪唑类化合物的制备方法
技术领域
本发明属化合物的合成方法，主要涉及1,4,5-三取代-2-氨基咪唑类化合物的制备方法。
背景技术
咪唑作为一类五元芳杂环化合物，在医药、农药、材料、精细化工等众多领域均有着广泛的应用。2-氨基咪唑类化合物是一类重要的咪唑类化合物，作为一个优异的合成砌块，在众多抗肿瘤、抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗炎、抗组胺、抗高血压药物合成中起着至关重要的作用。同时2-氨基咪唑还是一个很好的合成中间体，通过氨基官能团可发生一系列的反应，由此产生的各种衍生物在医药、农药、染料等方面有着广泛的应用。
2-氨基咪唑化合物由于具有非常重要的应用价值，因此其合成方法一直受到广泛的关注。特别是1,4,5-三取代-2-氨基咪唑类化合物的合成方法研究一直是合成领域的热点，最近几年新的方法层出不穷，其中比较有代表性的有以下几种。
(1) Denis S. Ermolat’ev等提出的微波辅助、一锅两步的多取代2-氨基咪唑合成法(D. S. Ermolat’ev,E. V. Babaev,E. V. Van der Eycken, Org.Lett., 2006, 8, 5781-5784. )。
                                                
该方法以昂贵的2-氨基嘧啶作原料，且在高温条件下采用微波辅助的方法进行合成，不适合规模化的大量生产。
    (2)Christian Melander等以α-重氮甲酸酯为原料，先后经过[Ru(p-cymene)Cl2]2催化下的氨基插入和格氏加成反应从而得到了β-氨基酮类化合物，然后在加热条件下与单氰胺反应得到了一系列1,4,5-三取代-2-氨基咪唑类化合物(Z. Su, L. Peng,C. Melander, Tetrahedron Lett. 2012, 53, 1204-1206)。
 
该反应所用钌催化剂价格非常昂贵，格氏反应条件苛刻，且反应整体路线较长，总产率较低。
(3) Jitendra C. Kaila等以二价的亲硫试剂氯化汞作催化剂，用不同的胺进攻1-脒基-3-三苯甲基硫脲从而得到了含取代基团的胍类化合物，然后与α-溴代酮反应关环，再在三氟乙酸的作用下脱保护剂，从而得到了1,4,5-三取代的2-氨基咪唑类化合物(J. C. Kaila, A. B. Baraiya, A. N. Pandya, H. B. Jalani, K. K. Vasu , V. Sudarsanam. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3955-3958)。
 
该方法用含重金属的氯化汞做催化剂，与现在提倡的绿色环保背道而驰，且5-位取代基只能是酮基化合物，底物范围局限。
(4) Denis S. Ermolat’ev等以β-氨基取代的炔和氨基保护的硫脲为原料，通过取代，金属催化环合，脱保护等三步得到了1,4,5-三取代的2-氨基咪唑产物。
 
虽然该反应在操作上并不困难但反应中使用的β-氨基取代的炔和硝酸银都比较昂贵，整个成本较高不适合规模化生产应用。
尽管1,4,5-三取代-2-氨基咪唑类化合物的合成报道较多，但是已知的合成方法仍然存在着原料不易获得、产品收率低、对于不同官能团适用性差、反应使用毒性较大的催化剂、操作繁琐等问题，以上因素使开发一种新型的1,4,5-三取代-2-氨基咪唑类化合物的制备方法成为当务之急。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中存在的不足，提供一种1,4,5-三取代-2-氨基咪唑类化合物的制备方法。本发明提供的1,4,5-三取代-2-氨基咪唑化合物的结构通式：
本发明提供的一种多取代咪唑类衍生物的制备方法具体通过以下步骤实现：
通过以下步骤制备实现：与氨基化合物以及单氰胺
（1）将α-硝基环氧化物Ⅰ、取代的芳香胺Ⅱ和单氰胺Ⅲ在相应的溶剂和室温条件下反应，反应时间为3-12小时，α-硝基环氧化物、取代的芳香胺、单氰胺的摩尔比为1：1.5：5。
所用的溶剂多选用极性溶剂或非极性溶剂，所述极性溶剂为正丙醇、甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、异丁醇、正戊醇、乙二醇、乙腈等；非极性溶剂为丙酮、二氧六环、四氢呋喃等。所用的溶剂优选用醇类溶剂、芳香溶剂或其它偶极溶剂，通常优选正丙醇。
（2）将步骤（1）所得的反应液用氯仿萃取后，所得的有机层（位于下层）经洗涤（用饱和食盐水洗涤）后、干燥、旋转蒸发仪浓缩；
（3）将步骤（2）所得浓缩物进行硅胶柱层析，得1,4,5-三取代-2-氨基咪唑化合物Ⅳ。（4）所得目标产物Ⅳ通过硅胶色谱柱层析的方法纯化，以二氯甲烷：甲醇=30:1的体积比作为洗脱液。
反应式为：
其中：
R1为单取代或多取代的芳环（取代基可为卤素、烷氧基、烷基）、杂环、C1-C5链烷烃、芳烷烃。
R2为单取代或多取代的芳环（取代基可为卤素、硝基、烷氧基、烷基）、C1-C5链烷烃。
R3为C1-C22链烷基、芳烷烃、单取代或多取代芳环（取代基可为卤素、烷基、烷氧基）。
本发明所述的1,4,5-三取代-2-氨基咪唑化合物为如下任一化合物：
5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺（实施例1），
5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺（实施例2），
5-(4-氯苯基)-1-苯基-4-甲基-1H-咪唑-2-胺（实施例3），
5-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺（实施例4），
5-(4-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺（实施例5），
5-(4-氯苯基)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺（实施例6），
5-(4-氯苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺（实施例7）。
本发明另一个目的是提供上述方法在制备一系列1,4,5-三取代-2-氨基咪唑类化合物中的应用。
本发明通过将α-硝基环氧化物与胺类化合物以及单氰胺在室温条件下一锅法进行反应，合成了一系列1,4,5-三取代-2-氨基咪唑类化合物(Ⅳ)。本合成方法条件温和，收率高，原料廉价易得，反应过程不使用任何催化剂，为高效合成1,4,5-三取代-2-氨基咪唑类化合物提供了一种简单易行的方法，本发明的合成方法未见文献报道。本发明提供的是一类简单、快速、多元化的构建1,4,5-三取代-2-氨基咪唑的方法，即将α-硝基环氧化物与胺类化合物以及单氰胺在室温条件下进行反应，反应原料便宜易得，无需任何添加剂（包括各类金属、Lewis酸或者是碱），室温搅拌就可得到目标化合物。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。
实施例1：5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺的制备
1、原料1：3-(4-氯苯基)-2-甲基-2-硝基环氧乙烷的制备
将对氯苯甲醛2.8g（20mmol），硝基乙烷9.0ml（100mmol）加至三颈瓶中，在室温条件下缓慢滴加Et3N 0.28ml（2mmol），加料完毕后，氮气保护室温搅拌18h。待TLC板检测原料消失，减压蒸除过量溶剂，粗产物α-硝基醇直接溶于二氯甲烷，然后顺次加入N,N-二异丙基乙胺7.4 mL (42 mmol) 和甲基磺酰氯1.9 mL(24 mmol), 加料完毕反应逐渐恢复至室温，待TLC板检测原料消失，反应体系用二氯甲烷萃取，有机相用10ml 2M稀盐酸洗两次，饱和食盐水洗一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到淡黄色液体，粗产品经柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=15：1）得到白色固体，收率82%，1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.42 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 1.81 (s, 3H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 135.62, 129.50, 129.02, 127.79, 88.66, 63.54, 12.41. HRMS (ESI) calcd. for C9H9ClNO3 [M+H]+= 214.0265, found 214.0263。
2、5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺的制备
将3-(4-氯苯基)-2-甲基-2-硝基环氧乙烷213mg(1mmol),对甲基苯胺200mg（1.5mmol），单氰胺380μl依次加至反应瓶中，再加入2ml正丙醇，室温(25℃)搅拌4h。待TLC检测原料消失，减压蒸除溶剂，粗产品经柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=30：1）得到黄色固体273mg，收率92%。
该5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺的结构式为：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 147.87, 138.34, 133.22, 131.97, 131.86, 130.46, 130.04, 129.24, 128.32, 127.06, 122.86, 21.14, 13.41. HRMS (ESI): m/z calcd forC17H17ClN3 [M+H]+:298.1111, found: 298.1101。
以下为不同条件的对照实验：
对比例1-1、将25℃搅拌反应4小时改成0℃搅拌反应24小时，其余同实施例1。得到黄色固体状产物5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺89mg，收率30%。
对比例1-2、将25℃搅拌反应4小时改成50℃搅拌反应4小时，其余同实施例1。得到黄色固体状产物5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺273mg，收率92%。
对比例1-3、将单氰胺由5当量改成2当量，其余同实施例1。得到黄色固体状产物5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺83mg，收率28%。
对比例1-4、将单氰胺由5当量改成8当量，其余同实施例1。得到黄色固体状产物5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺273mg，收率92%。
对比例1-5、用N,N-二甲基甲酰胺代替正丙醇，其余同实施例1。得到黄色固体状产物5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺0 mg，收率0%。
对比例1-6、用1,4-二氧六环代替正丙醇，其余同实施例1。得到黄色固体状产物5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺21mg，收率7%。
对比例1-7、用甲醇代替正丙醇，其余同实施例1。得到黄色固体状产物5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺243mg，收率82%。
对比例1-8、用乙腈代替正丙醇，其余同实施例1。得到黄色固体状产物5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺226mg，收率76%。
对比例1-9、向反应体系加入无机碱醋酸钠80mg（1mmol)，其余同实施例1。得到5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺30mg，收率10%。
对比例1-10、向反应体系加入无机碱氰化钠25mg（1mmol)，其余同实施例1。得到5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺9mg，收率3%。
对比例1-11、向反应体系加入有机碱叔丁醇钾110mg（1mmol)，其余同实施例1。得到5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺18mg，收率6%。
对比例1-12、向反应体系加入无机碱氢氧化钠40mg（1mmol)，其余同实施例1。得到5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺9mg，收率3%。
对比例1-13、向反应体系加入有机碱DBU 150mg（1mmol)，其余同实施例1。得到5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺0mg，收率0%。
对比例1-14、向反应体系加入有机碱Et3N 100mg（1mmol)，其余同实施例1。得到5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺15mg，收率5%。
对比例1-15、向反应体系加入有机碱DIEA 129mg（1mmol)，其余同实施例1。得到5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺15mg，收率5%。
实施例2、5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺的制备
以对甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色固体状产物5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺297mg，收率95%。
其结构式为：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3)13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 159.21, 148.10 , 132.11, 131.78, 130.04, 129.35, 128.58, 128.56,128.30, 122.99, 114.95, 55.48, 13.53  HRMS (ESI): m/z calcd forC17H17ClN3O [M+H]+:314.1060, found: 314.1058。
实施例3、5-(4-氯苯基)-1-苯基-4-甲基-1H-咪唑-2-胺的制备
以苯胺代替对甲基苯胺，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色固体状产物5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺255mg，收率90%。
其结构式为：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.40 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 147.8, 135.82, 132.01, 131.92, 130.06, 129.87, 129.05, 128.35, 128.32, 127.29, 122.78, 13.29; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H15ClN3 [M+H]+:284.0955, found: 284.0951。
实施例4、5-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺的制备
以对氟苯胺代替对甲基苯胺，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色固体状产物5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺265 mg，收率88%。
其结构式为：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18-7.09 (m, 4H), 6.95-6.91 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.94,160.96,147.82,132.23,132.16,132.16,131.85,130.13,129.19,129.88,128.46,122.92,116.99,116.81,13.13; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H14ClFN3 [M+H]+:302.0860, found: 302.0866。
实施例5、5-(4-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺的制备
以对氯苯胺代替对甲基苯胺，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色固体状产物5-(4-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺273 mg，收率86%。
其结构式为：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 147.84, 134.38, 134.18, 132.30, 132.24, 130.12, 130.07, 128.78, 128.54, 128.52, 122.65, 13.21.; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H14Cl2N3 [M+H]+:318.0565, found: 318.0567。
实施例6、5-(4-氯苯基)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺的制备
以对溴苯胺代替对甲基苯胺，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色固体状产物5-(4-氯苯基)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺296 mg，收率82%。
其结构式为：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16-4.10 (m, 2H), 2.13 (s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ146.64,133.76,132.16,131.50,130.92,129.21,127.86,127.62,121.72,121.31,12.31; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H14BrClN3 [M+H]+:362.0060, found: 362.0058。
实施例7、5-(4-氯苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺的制备
以3-氯-4-氟苯胺代替对甲基苯胺，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色固体状产物5-(4-氯苯基)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺275 mg，收率82%。
其结构式为：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.7, 4.1, 2.6 Hz, 1H), 6.96 -6.91(m,2H),4.38(s,2H),2.20(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ158.61,156.61,147.78,132.57,132.29,130.16,129.54,128.64,127.44,122.48,117.78,117.60,13.17; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H13Cl2FN3 [M+H]+: 336.0471, found: 336.0475。

Claims (4)

1.一种 1,4,5-三取代-2-氨基咪唑化合物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤制备实现：
（1）将α-硝基环氧化物Ⅰ、取代的芳香胺Ⅱ和单氰胺Ⅲ在相应的溶剂和室温条件下反应，反应时间为3-12小时，α-硝基环氧化物、取代的芳香胺、单氰胺的摩尔比为1：1.5：5；
（2）将步骤（1）所得的反应液用氯仿萃取后，所得的有机层（位于下层）经洗涤（用饱和食盐水洗涤）后、干燥、旋转蒸发仪浓缩；
（3）将步骤（2）所得浓缩物进行硅胶柱层析，得1,4,5-三取代-2-氨基咪唑化合物Ⅳ；
反应式为：
    
其中：
R1为单取代或多取代的芳环、杂环、C1-C5链烷烃、芳烷烃，其中单取代或多取代选用的取代基为卤素、烷氧基、烷基；
R2为单取代或多取代的芳环、C1-C5链烷烃，其中单取代或多取代选用的取代基为卤素、硝基、烷氧基、烷基 
R3为C1-C22链烷基、芳烷烃、单取代或多取代芳环，其中单取代或多取代选用的取代基为卤素、烷基、烷氧基。
2.根据权利要求1所述的一种1,4,5-三取代-2-氨基咪唑化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）所用的溶剂选用极性溶剂或非极性溶剂，所述极性溶剂为正丙醇、甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、异丁醇、正戊醇、乙二醇、乙腈等；所述的非极性溶剂为丙酮、二氧六环、四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种1,4,5-三取代-2-氨基咪唑化合物的制备方法，其特征在于，所得目标产物Ⅳ通过硅胶色谱柱层析的方法纯化，以二氯甲烷：甲醇=30:1的体积比作为洗脱液。
4.根据权利要求1所述方法制备获得的1,4,5-三取代-2-氨基咪唑化合物为如下任一化合物：
5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺，
5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺，
5-(4-氯苯基)-1-苯基-4-甲基-1H-咪唑-2-胺，
5-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺，
5-(4-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺，
5-(4-氯苯基)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺，
5-(4-氯苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-胺。
    5.根据权利要求1所述的制备方法在制备1,4,5-三取代-2-氨基咪唑化合物中的应用。
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