KR102689384B1 - 엔잘루타미드를 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 엔잘루타미드(enzalutamide)의 효율적인 제조를 위한 공정을 제공한다:
Description
관련 출원에 대한 상호 참조문헌
본 출원은 2015년 6월 10일에 출원된, 미국가출원 일련번호 제62,173,814호에 대한 35 U.S.C. § 119(e)에 따른 우선권의 이익을 주장하며, 이러한 문헌의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
연방 정부 지원으로 시행된 연구 및 개발 하에서 본 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당 사항 없음
컴팩트 디스크로 제출되는 "서열 목록," 표 또는 컴퓨터 프로그램 리스팅 부록에 관한 참조
해당 사항 없음
본 발명은 화학명 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 가지고 하기 구조에 의해 표현되는 엔잘루타미드(enzalutamide)를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다:
엔잘루타미드(XTANDI®로서 시판됨)는 거세-내성 전립선암(castration-resistant prostate cancer)을 치료하기 위한 제제(agent)로서 사용되었으며, 미국 식품의약국(FDA; Food and Drug Administration)에 의해 2012년 8월 31일에 승인된 것이다.
미국특허번호 제7,709,517호('517 특허)에는 아닐린(1)을 아세톤 시아노하이드린(2)과 반응시켜 화합물(3)을 75% 수율로 수득하는 것(반응식 1)이 기술되어 있다. 화합물(3)이 상업적으로 입수 가능한 이소티오시아네이트(4)와 반응된 후에 티오우레아(5)가 생성된다. 단리하지 않고, 티오우레아(5)는 가수분해 조건으로 처리되어, 컬럼 정제(아세톤/DCM(5/95)) 후 25% 수율로 엔잘루타미드를 수득하였다. 아세톤 시아노하이드린(2)이 매우 유해한 화학물질로서 확인되었기 때문에, 이러한 합성 방법은 산업적 적용에 매우 제한적이다.
반응식 1: US7709517B2호에 개시된 엔잘루타미드의 제조
엔잘루타미드 제조를 위한 유사한 방법은 PCT 공개문 WO2011106570A1호에 보고되었다(반응식 2). CuCl에 의해 보조된, 브로마이드(6)와 아미노산(7)의 반응은 화합물(8)을 76% 수율로 생성시킨다. 화합물(8)은 MeI 및 K2CO3을 사용하여 이의 상응하는 에스테르(9)로 95% 수율로 변환되었다. 상승된 온도에서 에스테르(9) 및 이소티오시아네이트(4)를 함유한 혼합물의 가열은 IPA로부터의 재결정화 후 82% 수율로 엔잘루타미드를 제공하였다.
반응식 2: WO2011106570A1호에 개시된 엔잘루타미드의 제조
다른 합성 경로는 또한, PCT 공개문 WO2011106570A1호에 보고되었다(반응식 3). 간단하게, 화합물(8)은 아닐린(10)과 커플링되어 화합물(11)을 36% 수율로 생산하였다. 화합물(11)은 티오포스겐 중에서 가열된 후에 엔잘루타미드는 4% 수율로 생성되었다.
반응식 3: WO2011106570A1호에 개시된 엔잘루타미드의 제조
엔잘루타미드의 간명한 제조는 중국특허출원 CN103910679A호에 보고되어 있다(반응식 4). 아닐린(12)은 K2CO3의 존재 하에 에스테르(13)와 반응되어 화합물(9)를 81 내지 85% 수율로 제공하였다(반응식 4). 상승된 온도에서 에스테르(9) 및 이소티오시아네이트(4)를 함유한 혼합물의 가열은, IPA로부터의 재결정화 후 88 내지 90% 수율로 엔잘루타미드를 제공하였다.
반응식 4: CN103910679A에 개시된 엔잘루타미드의 제조
상기한 것을 고려하여, 엔잘루타미드의 제조를 위한 개선된 공정들의 개발이 요구되고 있다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물(엔잘루타미드)을 형성하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, Ra는 OH 및 NR1R2로부터 선택되며; 여기서, R1 및 R2는 독립적으로, H 및 C1-C8 알킬로부터 선택된다.
제2 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물(엔잘루타미드)을 형성하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로, H 및 C1-C8 알킬로부터 선택된다.
제3 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
a) 하기 화학식 IIb의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성시키는 단계; 및
b) 단계 a)에서 수득된 화학식 I의 화합물을 단리하고 정제하는 단계를 포함하고,
화학식 I의 화합물이 HPLC 면적 백분율(A%)의 경우에 0.5% 이하의 불순물 A를 포함하는 방법을 제공한다:
도면의 간단한 설명
해당 사항 없음
일반
본원의 발명은 엔잘루타미드의 제조를 위한 신규하고 마일드한(mild) 계획을 제공한다. 본 발명은 독성 시약들, 시아노하이드린 및 메틸 요오다이드의 사용을 피하며, 반응 온도는 실온 이하에서 유지된다. 또한, 본 발명은 엔잘루타미드의 보다 양호한 변환 수율을 제공하고, 또한, 불순물 A의 형성을 감소시킨다.
정의
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 명시하지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 치환체, 뿐만 아니라, 다른 탄화수소 치환체는 치환체에서의 탄소 원자의 수를 명시하는 번호 지정자(number designator)를 포함할 수 있으며(즉, C1-C8은 1개 내지 8개의 탄소를 함유함), 이러한 지정자가 생략될 수 있다. 달리 특정하지 않는 한, 본 발명의 알킬 기는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9, 1 내지 10, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 2 내지 6, 3 내지 4, 3 내지 5, 3 내지 6, 4 내지 5, 4 내지 6 또는 5 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "반응하는" 및 "접촉하는"은 적어도 두 개의 별개의 종들이 반응할 수 있도록, 이러한 적어도 두 개의 별개의 종들을 접촉시키는 공정을 지칭한다. 그러나, 얻어진 반응 생성물이 첨가된 시약들 간의 반응으로부터 직접적으로, 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 첨가된 시약들 중 하나 이상으로부터의 중간체로부터 생성될 수 있다는 것이 인식되어야 한다. 본원에서 사용되는 용어 "처리하는"은 하나의 물질을 적어도 하나의 다른 물질과 접촉시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "용매"는 주변 온도 및 압력에서 액체인 물질을 지칭한다. 용매의 예는 물, 및 유기 용매, 예를 들어, 아세톤, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드(DCM), 에틸 아세테이트(EtOAc), 아세토니트릴(MeCN), 테트라하이드로푸란(THF), 벤젠, 클로로포름(CHCl3), 디에틸 에테르(Et2O), 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸 아세트아미드(DMAc), 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소프로판올 또는 이소프로필 알코올(IPAc), 및 석유 에테르(petroleum ether)를 포함한다. 유기 용매 혼합물은 주지된 유기 용매들 중 2, 3, 4개 또는 그 이상의 조합을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "염기"는 염기의 컨쥬게이트 산을 형성하기 위해 양성자(즉, 수소 양이온)를 수용할 수 있는 분자를 지칭한다. 염기의 예는 휴니그 염기(Hunig's base)(즉, N,N-디이소프로필에틸아민), 2,6-루티딘을 포함하는 루티딘(즉, 2,6-디메틸피리딘은 또한 때때로 루티딘으로 지칭됨), 트리에틸아민, 및 피리딘을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 발명은 하기 구체예를 참조로 하여 더욱 상세하게 기술될 것이다. 하기 본 발명의 바람직한 구체예의 설명이 본원에서 단지 예시 및 설명의 목적을 위해 제시된다는 것이 주지되어야 하며, 이는 완전한 것이거나 개시된 정확한 형태로 한정되는 것으로 의도되는 것은 아니다. 하기 반응식은 본 발명을 예시하지만 본 발명을 제한하지 않는 구체예로서 제공된다.
본 발명의 구체예
본 발명은 엔잘루타미드를 제조하는 신규한 방법을 제공한다(화학식 I 참조).
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 I의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, Ra는 -OH 및 -NR1R2로부터 선택되며, 여기서, R1 및 R2는 독립적으로, H 및 C1-C8 알킬로부터 선택된다.
일반적으로, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응하는 것은 화합물 II에 비해 과량(몰 또는 당량 기준)의 화합물 III을 사용하여 온화한 조건 하에서 달성될 수 있다. 반응은 통상적인 방법에 의해 모니터링될 수 있으며, 화합물 I을 생성하는 완전한 반응을 촉진시키기 위해 추가 양의 화합물 III이 첨가될 수 있다. 반응은 일반적으로, 유기 용매, 통상적으로, 비양성자성인 건조된 용매에서 수행된다. 적합한 용매는 DMSO, 톨루엔, 디메틸아세트아미드(DMAc), 이소프로필 아세테이트(IPAc), 아세토니트릴(MeCN), 등, 뿐만 아니라, 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
온도, 반응물의 양 및 농도에 따라, 반응은 종종 주변 온도(20℃ 내지 30℃)에서 수행되며, 상승된 온도, 뿐만 아니라 감소된 온도가 또한 사용될 수 있다. 이에 따라, 반응은 예를 들어, 10℃ 내지 90℃, 20℃ 내지 80℃, 25℃ 내지 70℃, 10℃ 내지 50℃, 40℃ 내지 80℃, 50℃ 내지 70℃, 40℃ 내지 60℃, 또는 20℃ 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 0℃ 내지 20℃, 또는 10℃ 내지 30℃의 초기 온도에서, 이후에, 상기에 주지된 범위들 중 일부 중 더욱 상승된 온도에서, 단계별로 수행될 수 있다.
생성물, 화합물 I의 단리는 일반적으로, 생성물 혼합물이 유기 및 수성 용매 혼합물 사이에 분할되는 표준 워크업(work up) 조건을 이용하여 수행되며, 생성물은 수성 부분으로부터 분리되고, 유기 용매 또는 용매 혼합물의 제거 후에 단리된다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서, 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로, H 및 C1-C8 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 H이며, R2는 에틸이다. 일부 구체예에서, 반응은 유기 용매 중에서 수행된다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 DMSO/톨루엔, DMSO/IPAc, DMSO, DMAc 및 MeCN으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 MeCN이다. 일부 구체예에서, 반응은 50℃ 초과의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응 온도는 60 내지 70℃이다.
일부 구체예에서, 화학식 IIa의 화합물은 HNR1R2와 같은 아민과 반응시킴으로써 하기 화학식 IIb의 화합물로부터 제조된다:
일부 구체예에서, 아민은 1차 아민으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 1차 아민은 에틸아민이다.
관련된 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I을 제조하는 방법으로서,
a) 하기 화학식 IIb의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
b) 단계 a)에서 수득된 화학식 I의 화합물을 단리하고 정제하는 단계를 포함하며,
화학식 I의 화합물은 HPLC 면적 백분율(A%)의 경우에 0.5% 이하의 불순물 A를 포함하는 방법을 제공한다:
불순물 A의 양을 정량화하기 위한 HPLC 평가는 당업자에게 공지된 여러 방법들에 따라 수행될 수 있다. 일 구체예에서, 불순물 A의 양은 MeCN, 0.1% H3PO4(aq)의 이동상과 함께 Agilent Zorbax SB-C18 컬럼(4.6 mm*150 mm, 3.5 ㎛)을 이용하여 결정된다.
일부 구체예에서, 반응은 30℃ 미만, 예를 들어, 0℃ 내지 25℃, 또는 5℃ 내지 20℃, 또는 5℃ 내지 15℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 온도는 약 10℃이다. 일부 구체예에서, 반응은 염기와 함께 수행된다. 본 발명의 이러한 양태에서 예를 들어, NaOH, KOH, 3차 아민 염기(예를 들어, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민), 등을 포함하는, 다양한 염기가 유용하다. 일부 구체예에서, 염기는 NaOH이다. 일부 구체예에서, 상술된 합성 단계들은 유기 용매, 예를 들어, THF, 또는 상술된 바와 같은 임의의 다른 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, THF/NaOH의 비율은 8/1(v/v)이다. 이러한 구체예들 중 일부에서, NaOH의 부피량과 관련하여, 선택된 양은 NaOH의 수용액, 즉, 수중 약 23.9%의 NaOH이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 HPLC 면적 백분율(A%)의 경우에 0.3% 이하의 불순물 A를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 HPLC 면적 백분율(A%)의 경우에 0.1% 이하의 불순물 A를 포함한다. 일부 구체예에서, 불순물 A의 함량은 상술된 HPLC 방법에 따라 측정할 때, 검출되지 않을 수 있다.
상기에서 주지된 바와 같이, 화합물 IIa는 아민(HNR1R2)을 산 IIb와 커플링함으로써, 화합물 IIb로부터 제조될 수 있다. 다양한 아미드-형성 반응 및 조건이 적합하다. 반응식 5는 1차 아민(에틸아민), EDCI(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드) 및 HOBt(하이드록시벤조트리아졸)를 사용한 제조를 예시한 것이다.
반응식 5에서, 산(8)은 EDCI 및 HOBt의 존재 하에 에틸아민(THF 중 또는 수용액)과 반응되어 아미드(14)를 61 내지 65% 수율로 수득하였다(표 1).
반응식 5: 아미드(14)로부터의 엔잘루타미드의 제조
표 1: 아미드(14) 형성의 결과
엔잘루타미드 형성은 상이한 용매 시스템 중에서 50 내지 60℃에서 아미드(14) 및 이소티오시아네이트(4)로부터 달성되었다(표 2). 반응이 DMSO/톨루엔, DMSO/IPAc, DMSO, 또는 DMAc(항목 1 내지 항목 4) 중에서 수행될 때, 엔잘루타미드는 31 내지 39%로 수득되었다.
표 2: 엔잘루타미드 형성의 결과
반응이 50 내지 60℃에서 MeCN 중에서 수행되었을 때, 51%의 약간 더 양호한 수율이 얻어질 수 있다는 것이 확인되었다(표 3, 항목 1). 수율은 보다 고온(60 내지 70℃ 대 50 내지 60℃)에서 보다 많은 이소티오시아네이트(4)(5.4 당량 대 2.2 당량)를 사용하여 69%(항목 2)까지 더 개선될 수 있다.
표 3: 엔잘루타미드 형성의 결과
반응식 6에 나타낸 바와 같이 엔잘루타미드를 형성시키기 위한 다른 합성 경로가 확립되었다.
반응식 6: 산(8)으로부터의 엔잘루타미드의 제조
제1 반응은 20 내지 30℃에서 NaOH(aq)/THF의 혼합물 중에서 산(8)을 이소티오시아네이트(4)(3.6 당량)로 처리함으로써 수행되었다(표 5). 워크업 이후 IPA로부터의 재결정화 후에, 엔잘루타미드가 53.7% 수율로 단리되었다. 이러한 새로이 확립된 반응 조건은 보고된 것(US7709517B2호, WO2011106570A1호 및 CN103910679A호)과 비교하여 더 우호적인 것으로 간주된다.
표 5: 환형화 반응(산 방법)의 결과
다른 양태에서, 엔잘루타미드의 제조를 위한 NaOH(aq)/THF 시스템의 사용은 엔잘루타미드의 보다 양호한 변환 수율을 제공하였고, 또한, 불순물 A(MW 422)의 형성을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 특별한 특정 양태 및 구체예는 하기 실시예를 참조로 하여 보다 상세히 설명될 것이며, 이러한 실시예는 단지 예시 목적을 위해 제공되고, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되지 않아야 한다.
실시예
하기 약어들이 본원에서 사용된다:
이러한 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위한 것으로 제공되지만, 본 발명을 제한하는 것으로서 제공되지 않는다.
실시예 1
디-아미드(14)의 제조
4구 둥근바닥 플라스크에 기계적 교반기 및 온도계를 장착하였다. 질소 하, 20 내지 30℃에서, 플라스크에 화합물(8)(10 g, 39.39 mmol, 1 eq), EDCI(7.33 g, 47.2 mmol, 1.2 eq), HOBt(7.20 g, 47.3 mmol, 1.2 eq) 및 DMF(50 mL, 5 vol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 30℃에서 5분 동안 교반하고, 이후에, EtNH2(THF 중 2M, 49 mL, 98 mmol, 2.5 eq)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 30℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, EtOAc(100 mL, 10 vol) 및 포화 NH4Cl(aq)(100 mL, 10 vol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 5분 동안 지속하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 여액을 H2O(50 mL)에 첨가하였다. 유기 부분을 제거하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 50 mL, 5 vol)로 세척하였다. 합한 유기 부분을 건조상태까지 농축하여 약 7 g의 미정제 화합물(14)을 황색 오일로서 수득하였다. 이러한 황색 오일에 EtOAc(5 mL, 0.5 vol) 및 n-헵탄(30 mL, 3 vol)을 첨가하여 용매 교환(solvent swap)을 2회 수행하였다. 용매 교환을 완료한 후 용액은 황색 슬러리가 되었다. 고형물을 여과하고, n-헵탄(10 mL, 1 vol)으로 세척하여 순수한 화합물(14)을 오프 화이트(off white) 고체로서 60.6% 수율로 수득하였다.
실시예 2
환형화 반응: 아미드 방법
4구 둥근바닥 플라스크에 기계적 교반기 및 온도계를 장착하였다. 질소 하, 20 내지 30℃에서 플라스크에 화합물(14)(0.5 g, 2 mmol, 1 eq), 화합물(4)(0.89 g, 3.9 mmol, 2.2 eq), 3Å 분자체(0.5 g, 1 wt) 및 MeCN(2 mL, 4 vol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 30℃에서 교반하여 물을 제거하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 24시간 동안 60 내지 70℃까지 가온시켰다. 다른 양의 화합물(4)(1.29 g, 5.66 mmol, 3.2 eq, 2회)을 첨가하고, 교반을 다른 24시간 동안 지속하였다. 반응이 완료된 후, EtOAc(10 mL, 20 vol), H2O(10 mL, 20 vol) 및 포화 NaCl(aq)(5 mL, 10 vol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 5분 동안 지속하였다. 혼합물을 여과하고, 이후에, 상 분리하였다. 분리된 수성 상을 EtOAc(50 mL, 5 vol)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 거의 건조상태까지 농축하여 1.31 g의 미정제 엔잘루타미드를 황색 오일로서 수득하였다. 황색 오일에 IPA(5 mL, 10 vol)를 첨가하고, 혼합물을 40 내지 50℃까지 가열하여 균질한 용액을 달성하였다. 혼합물을 20 내지 30℃까지 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 황색 슬러리를 여과하고, 여과된 케이크를 IPA(5 mL, 10 vol)로 세척하여 엔잘루타미드(0.39 g)를 47.3% 수율로 수득하였다.
실시예 3
환형화 반응: 산 방법
4구 둥근바닥 플라스크에 기계적 교반기 및 온도계를 장착하였다. 질소 하, 20 내지 30℃에서 플라스크에 화합물(8)(5 g, 19.66 mmol, 1 eq), THF(25 mL, 5 vol) 및 2N NaOH(aq)(14.8 mL, 29.6 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 화합물(4)(13.5 g, 58.98 mmol, 3.6 eq)를 20 내지 30℃에서 다른 5 내지 6시간에 걸쳐 모두 동일한 세 부분으로 첨가하였다. 반응이 완료된 후에, EtOAc(25 mL, 5 vol) 및 H2O(10 mL, 2 vol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이후에, 상 분리하였다. 분리된 수성 부분을 EtOAc(25 mL, 5 vol)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 거의 건조상태까지 농축하여 10.5 g의 미정제 엔잘루타미드를 황색 오일로서 수득하였다. 황색 오일에 IPA(50 mL, 10 vol)를 첨가하고, 혼합물을 50 내지 60℃까지 가열하여 균질한 용액을 달성하였다. 혼합물을 20 내지 30℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 황색 슬러리를 여과하고, 여과된 케이크를 IPA(5 mL, 10 vol)로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 약 35 mL의 부피까지 농축하였다. 혼합물을 20 내지 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 IPA(30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 50 내지 60℃까지 가열하여, 균질한 용액을 달성하였다. 혼합물을 20 내지 30℃까지 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 황색 슬러리를 여과하고, 여과된 케이크를 IPA(10 mL x 2)로 세척하여 엔잘루타미드(4.8 g)를 52.5% 수율로 수득하였다.
물의 부피는 화합물(4)의 분해 및 불순물 A의 형성 속도에 영향을 미쳤다. 상이한 비율의 H2O/THF를 사용하여 2회의 새로운 실험(run)을 수행하였다(표 6). THF/H2O의 혼합물(9 vol, 6/3, v/v)을 사용하였을 때, 엔잘루타미드의 변환 수율은 81.7%이었으며, 불순물 A의 함량은 9.4%이었다(항목 1). THF/H2O의 혼합물(9 vol, 8/1, v/v)을 사용하였을 때, 엔잘루타미드의 변환 수율은 87.3%이었으며, 불순물 A의 함량은 7.4%이었다(항목 2). 이에 따라, THF/H2O의 혼합물(9 vol, 8/1, v/v)이 용매 시스템으로서 선택되었다.
표 6: 엔잘루타미드 형성 연구에 대한 결과(THF/H2O의 비율 연구)
하기 표 7은 상이한 양의 NaOH를 사용함으로써 수행된 결과를 제공한다. 1.0 당량의 NaOH를 사용하였을 때, 엔잘루타미드의 변환 수율은 83.3%이었지만, 불순물 A의 함량은 23.5%까지 증가되었다(항목 1). 2.0 당량의 NaOH를 사용하였을 때, 엔잘루타미드의 변환 수율은 76.3%까지 약간 감소하였으며, 불순물 A의 함량은 6.5%까지 크게 감소되었다(항목 2). 3.0 당량의 NaOH를 사용하였을 때, 엔잘루타미드의 변환 수율은 48.1%이었으며, 불순물 A의 함량은 9.0%이었다(항목 3). 이에 따라, 2.0 당량의 NaOH가 최적인 것으로 나타났다.
표 7: 엔잘루타미드 형성 연구에 대한 결과(NaOH 당량의 연구)a
하기 표 8은 상이한 용매를 사용함으로써 엔잘루타미드의 생산을 요약한 것이다.
표 8: 엔잘루타미드 형성을 위해 사용된 상이한 용매
하기 표 9는 엔잘루타미드의 제조를 위해 염기로서 NaHCO3을 사용하는 것을 나타낸다.
표 9: 엔잘루타미드 형성을 위해 염기로서 NaHCO3의 사용
상술된 결과에 따르면, 반응 조건으로서 NaOH/THF의 사용은 보다 고순도 및 보다 적은 불순물과 함께 엔잘루타미드의 생산을 가능하게 한다.
상기 발명이 명료한 이해의 목적을 위해 예시 및 실례로서 좀 더 상세히 기술되었지만, 당업자는 첨부된 청구범위 내에서 특정 변형 및 변경이 실시될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 참고문헌에 의해 개별적으로 도입되는 것과 동일한 정도로 그 전문이 참고문헌에 의해 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 간에 상출되는 부분이 존재하는 경우에, 본 출원이 우선할 것이다.
Claims (27)
- 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법:
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로, H 및 C1-C8 알킬로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, R1이 H이며, R2가 에틸인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 IIa의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 반응시키는 것이 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물 중에서 수행되는 방법.
- 제3항에 있어서, 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물이 DMSO 및 톨루엔의 혼합물, DMSO 및 IPAc의 혼합물, DMSO, DMAc 및 MeCN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제4항에 있어서, 유기 용매가 MeCN인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 IIa의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 반응시키는 것이 50℃ 초과의 온도에서 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물 중에서 수행되는 방법.
- 제6항에 있어서, 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물이 60 내지 70℃의 온도로 존재하는 방법.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIb의 화합물을 화학식 HNR1R2의 아민과 반응시킴으로써 상기 화학식 IIa의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법:
- 제8항에 있어서, 아민이 1차 아민인 방법.
- 제9항에 있어서, 1차 아민이 에틸아민인 방법.
- 제1항에 있어서, R1은 H이고, R2는 에틸이며; 화학식 IIa의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 반응시키는 것이 50℃ 초과의 온도에서 MeCN 중에서 수행되며; 화학식 IIb의 화합물을 에틸아민과 반응시킴으로써 상기 화학식 IIa의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법:
. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 상기 화학식 IIa의 화합물로부터 적어도 80% 수율로 생성되는 방법.
- 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법:
상기 식에서, Ra는 -OH 및 -NR1R2로부터 선택되며, 여기서, R1 및 R2는 독립적으로, H 및 C1-C8 알킬로부터 선택된다. - 제13항에 있어서, Ra는 -OH이고, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIb로 나타내는 방법:
. - 제14항에 있어서, 반응이 30℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
- 제15항에 있어서, 반응이 10℃의 온도에서 수행되는 방법.
- 제14항에 있어서, 반응이 염기와 함께 수행되는 방법.
- 제17항에 있어서, 염기가 NaOH인 방법.
- 제14항에 있어서, 반응이 유기 용매 중에서 수행되는 방법.
- 제19항에 있어서, 유기 용매가 THF인 방법.
- 제14항에 있어서, 반응이 THF 중에서 수성 NaOH와 함께 수행되는 방법.
- 제21항에 있어서, THF/수성 NaOH의 비율이 8/1 (v/v)인 방법.
- 제14항에 있어서, 반응이 10℃의 온도에서 THF 및 수성 NaOH와 함께 수행되며, THF/수성 NaOH의 비율이 8/1 (v/v)이며, 수성 NaOH가 수중 23.9% NaOH인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 상기 화학식 II의 화합물로부터 적어도 80% 수율로 생성되는 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 상기 화학식 IIb의 화합물로부터 적어도 80% 수율로 생성되는 방법.
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