JP7068295B2 - B型肝炎ウイルス感染症の処置及び予防のための新規なテトラヒドロピリドピリミジン - Google Patents
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Description
本発明は、式I
本発明は、式I
R1は、C1~6アルコキシ、C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル又は水素であり;
R2は、ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル又はチオフェニルであり、前記ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル又はチオフェニルは、非置換であるか又はC1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、シアノ、ハロC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルコキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、ニトロ及びフェニルC1~6アルキルから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基により置換されており;
Zは、CH又はNである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマーに関する。
本明細書では、用語「C1~6アルキル」は、単独で又は組み合わせで、1~6個、詳細には1~4個の炭素原子を含有する飽和、直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチルなどを示す。特定の「C1~6アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル及びtert-ブチルである。
用語「ハロC1~6アルキル」は、C1~6アルキル基の少なくとも1個の水素原子が、同一の又は異なるハロゲン原子、詳細にはフッ素原子により置き換えられたC1~6アルキル基を指す。ハロC1~6アルキルの例として、モノフルオロ-、ジフルオロ-又はトリフルオロ-メチル、-エチル又は-プロピル、例えば3,3,3-トリフルオロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルが含まれる。特定の「ハロC1~6アルキル」基は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。
用語「ハロインダゾリル」は、ハロゲンにより1、2又は3回置換されたインダゾリル基を表す。ハロインダゾリルの例として、フルオロインダゾリル、クロロインダゾリル、ブロモインダゾリル、ジフルオロインダゾリル、ジクロロインダゾリル、ジブロモインダゾリル、フルオロクロロインダゾリル、フルオロブロモインダゾリル、クロロブロモインダゾリル、トリフルオロインダゾリル及びジフルオロクロロインダゾリルが含まれるが、これらに限定されない。特定の「ハロインダゾリル」基は、フルオロハロインダゾリルである。
本発明に基づく化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。用語「薬学的に許容される塩」は、式Iの化合物の生物学的な効果及び特性を保持し且つ好適な無毒の有機若しくは無機の酸又は有機若しくは無機の塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を表す。酸付加塩として、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から生じるもの、並びにp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸から生じるものが含まれる。塩基付加塩として、アンモニウム、カリウム、ナトリウムから生じるもの、及び例えばテトラメチル水酸化アンモニウムなどの第4級水酸化アンモニウムが含まれる。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的な安定性、吸湿性、流動性及び溶解度を得るための、医薬化学者に周知の技術である。それは例えば、Bastin R.J.ら、Organic Process Research & Development 2000年、4号、427~435頁に記載されている。特定のものは式Iの化合物のナトリウム塩である。
本発明は、(i)一般式I:
R1は、C1~6アルコキシ、C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル又は水素であり;
R2は、ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル又はチオフェニルであり、前記ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル又はチオフェニルは、非置換であるか又はC1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、シアノ、ハロC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルコキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、ニトロ及びフェニルC1~6アルキルから独立して選択される1、2又は3個の置換基により置換されており;
Zは、CH又はNである]
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はエナンチオマーを提供する。
R1が、水素又はC1~6アルキルであり;
R2が、ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル又はチオフェニルであり、前記ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル又はチオフェニルは、非置換であるか又はC1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、C1~6アルキル、シアノ、ハロC1~6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びフェニルC1~6アルキルから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基により置換されており;
Zが、CH又はNである、
式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はエナンチオマーである。
R1が、水素、メチル又はエチルであり;
R2が、ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル又はチオフェニルであり、前記ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル又はチオフェニルは、非置換であるか又はエトキシ、メトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、ニトロ及びフェニルメチルから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基により置換されており;
Zが、CH又はNである、
式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマーである。
R1が、C1~6アルキル又は水素であり;
R2が、インダゾリル、C1~6アルコキシインダゾリル、ハロインダゾリル、(フェニルC1~6アルキル)インダゾリル、(C1~6アルコキシC1~6アルコキシ)ハロフェニル、C1~6アルコキシ(C1~6アルコキシC1~6アルコキシ)フェニル、チアゾリル、C1~6アルキルチアゾリル、ジC1~6アルキルチアゾリル、C1~6アルコキシチオフェニル又はC1~6アルキルチオフェニルであり;
Zが、CH又はNである、
式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマーである。
R1が、メチル又は水素であり;
R2が、インダゾリル、メトキシインダゾリル、フルオロインダゾリル、(フェニルメチル)インダゾリル、(メトキシプロポキシ)クロロフェニル、メトキシ(メトキシプロポキシ)フェニル、チアゾリル、メチルチアゾリル、ジメチルチアゾリル、メトキシチオフェニル又はメチルチオフェニルであり;
Zが、CH又はNである、
式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマーである。
[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
4-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボニル]ベンゾニトリル;
(4-ニトロフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
フェニル-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(4-クロロフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(4-フルオロフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(3,4-ジフルオロフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[3-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[3-フルオロ-4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン;
(3,5-ジエトキシフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(3-クロロ-5-メトキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(3,5-ジメトキシフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(3,4-ジメトキシフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[3-クロロ-4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[3-メトキシ-4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(5-メチル-2-ピリジル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(5-メトキシ-2-ピリジル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(6-メチル-3-ピリジル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(4-メチル-2-チエニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(3,4-ジメトキシフェニル)-[(5S)-5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(3,4-ジメトキシフェニル)-[(5S)-5-エチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(6-メトキシ-3-ピリジル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(3,5-ジフルオロフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(4-メトキシフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[3-クロロ-4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(4-メチル-2-チエニル)メタノン;
(5-クロロ-2-チエニル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(5-メチル-2-チエニル)メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(3-チエニル)メタノン;
(4-メチルオキサゾール-5-イル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
1H-インドール-6-イル-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
1H-インダゾール-5-イル-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
ベンゾチオフェン-2-イル-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(2-チエニル)メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(3-メチル-2-チエニル)メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-チアゾール-2-イル-メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(2-メチルチアゾール-5-イル)メタノン;
(5-ブロモ-2-チエニル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-チアゾール-5-イル-メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(5-メチルチアゾール-2-イル)メタノン;
1H-イミダゾール-2-イル-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(1-メチルイミダゾール-2-イル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(5-メトキシ-2-チエニル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-[4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル]メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-オキサゾール-2-イル-メタノン;
(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(1-メチルインダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;
1H-インダゾール-3-イル-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;
(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;
(1-ベンジルインダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;および
(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;
又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマーである。
[3-メトキシ-4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[3-クロロ-4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(4-メチル-2-チエニル)メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(5-メチル-2-チエニル)メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-チアゾール-2-イル-メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(5-メチルチアゾール-2-イル)メタノン;
(5-メトキシ-2-チエニル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
1H-インダゾール-3-イル-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;
(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;
(1-ベンジルインダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;および
(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマーに関する。
本発明の化合物は、任意の従来の手段により調製され得る。これらの化合物を合成するための好適な方法、同様にその出発物質を以下の図式及び実施例において提供する。全ての置換基、詳細には、R1、R2及びZは、特記されない限り上に定義された通りである。更に、特に明示的に記されない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学における熟練者に周知の意味を有する。
化合物Iに関する全般的合成経路(図式1)
化合物IIをDMFDMAと共に、CAN、DMFなどの好適な溶媒中で加熱して、中間体IIIを作製する。中間体IIIと化合物IVとを、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、又は重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下でカップリングさせて、化合物Vを生成する。酸性条件下でBoc基を脱保護して化合物VIを生成する。化合物VIと酸VIIとを、HATU及びDIPEA又はTEAなどの塩基の存在下でカップリングさせて、化合物Iを得る。
(a)式(A)
[式中、R1、R2及びZは上記のように定義される]
の1つを含む方法に関する。工程(a)では、カップリング試薬は例えばHATUであり得、塩基は例えばDIPEA又はTEAであり得る。
本発明の化合物はまた、良好な安全性及びPKプロファイルも示す。
医薬組成物及び投与
本発明はまた、治療上活性な物質としての使用のための式Iの化合物に関する。
実施例A
式Iの化合物を、それ自体既知の手法で、以下の組成の錠剤を製造するための有効成分として使用することができる:
1錠剤当たり
有効成分 200mg
微結晶性セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
実施例B
式Iの化合物を、それ自体既知の手法で、以下の組成のカプセル剤を製造するための有効成分として使用することができる:
1カプセル剤当たり
有効成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
ラクトース 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
処置の指示及び方法
本発明の化合物は、HBsAg産生又は分泌を阻害し、HBV遺伝子発現を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は、HBV感染症の処置又は予防に有用である。
本発明は、HBV DNA産生の阻害のための式Iの化合物の使用に関する。
本発明は、HBV遺伝子発現の阻害のための式Iの化合物の使用に関する。
HBV感染に関連する疾患の処置又は予防に有用な医薬の調製のための式Iの化合物の使用も本発明の目的である。
別の実施形態は、HBV感染症の処置又は予防のための方法であって、有効量の式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、コンジュゲート又は薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を含む。
本明細書に使用される略語は以下の通りである:
μL: マイクロリットル
μm: マイクロメートル
μM: 1リットル当たりのマイクロモル
IC50: 半最大阻害濃度
LC/MS: 液体クロマトグラフィー/質量分析
M: モル濃度
MHz: メガヘルツ
min: 分
hr: 時間
mM: 1リットル当たりのミリモル
MS(ESI): 質量分析(電子スプレーイオン化)
NMR: 核磁気共鳴
obsd.: 実測値
rt: 室温
Pd/C: 活性炭上のパラジウム
δ: 化学シフト
HATU: 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
DIPEA: N,N-ジイソプロピルアミン
MTBE: メチルtert-ブチルエーテル
DMFDMA: N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
CAN: 硝酸アンモニウムセリウム
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
EA: 酢酸エチル
全般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の装置の1つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した:i)Biotage SP1システム及びQuad 12/25カートリッジモジュール ii)ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー装置。シリカゲルの種類及び孔径:i)KP-SIL 60Å、粒度:40~60μm;ii)CAS登録番号:シリカゲル:63231-67-4、粒度:47~60マイクロメートル シリカゲル;iii)Qingdao Haiyang Chemical Co.、LtdからのZCX、細孔:200~300又は300~400。
酸性条件:A:H2O中の0.1%のギ酸;B:アセトニトリル中の0.1%のギ酸;
塩基性条件:A:H2O中の0.05%のNH3H2O;B:アセトニトリル;
中性条件:A:H2O;B:アセトニトリル。
質量スペクトル(MS):一般に、親質量を示すイオンのみが報告され、特に明記されない限り、引用された質量イオンは正の質量イオン(M+H)+である。
マイクロ波補助反応を、Biotage Initiator Sixty又はCEM Discoverで実行した。
NMRスペクトルを、Bruker Avance 400MHzを使用して得た。
空気-感応性試薬を含む全ての反応を、アルゴン雰囲気下で実施した。特に記載しない限り、試薬を更に精製することなく販売元から受け取ったそのままで使用した。
実施例1
[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
実施例2
4-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボニル]ベンゾニトリル
実施例3
(4-ニトロフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例4
フェニル-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例5
(4-クロロフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例6
[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
実施例7
(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例8
(4-フルオロフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例9
(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例10
(3,4-ジフルオロフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例11
(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例12
(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例13
(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例14
[3-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例15
[3-フルオロ-4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例16
[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
実施例17
(3,5-ジエトキシフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例18
(3-クロロ-5-メトキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例19
(3,5-ジメトキシフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例20
(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例21
(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例22
(3,4-ジメトキシフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例23
(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例24
[3-クロロ-4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例25
(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例26
[3-メトキシ-4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.86 (dd, 1H), 8.67 (br. s., 1H), 8.52 (d, 1H), 7.88 (td, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.02-7.13 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.82-5.01 (m, 2H), 4.13-4.27 (m, 2H), 3.90 (s, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.13-3.30 (m, 2H), 2.07-2.23 (m, 2H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 435.
実施例27
(5-メチル-2-ピリジル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例28
(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例29
(5-メトキシ-2-ピリジル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例30
(3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例31
(6-メチル-3-ピリジル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例32
(4-メチル-2-チエニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例33
(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例34
(-)-(3,4-ジメトキシフェニル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
[a]D 20=-0.286°(14mg/mL、メタノール)。
(-)-(3,4-ジメトキシフェニル)-[5-エチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
[a]D 20=-10.000°(2mg/mL、メタノール)。
(6-メトキシ-3-ピリジル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例37
(3,5-ジフルオロフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例38
(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例39
(4-メトキシフェニル)-[2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例40
[3-クロロ-4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン
実施例41
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(4-メチル-2-チエニル)メタノン
実施例42
(5-クロロ-2-チエニル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例43
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(5-メチル-2-チエニル)メタノン
実施例44
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(3-チエニル)メタノン
実施例45
(4-メチルオキサゾール-5-イル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例46
1H-インドール-6-イル-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例47
1H-インダゾール-5-イル-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例48
ベンゾチオフェン-2-イル-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例49
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(2-チエニル)メタノン
実施例50
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(3-メチル-2-チエニル)メタノン
実施例51
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-チアゾール-2-イル-メタノン
実施例52
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(2-メチルチアゾール-5-イル)メタノン
実施例53
(5-ブロモ-2-チエニル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例54
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-チアゾール-5-イル-メタノン
実施例55
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(5-メチルチアゾール-2-イル)メタノン
実施例56
1H-イミダゾール-2-イル-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例57
(1-メチルイミダゾール-2-イル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例58
(5-メトキシ-2-チエニル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例59
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-[4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル]メタノン
実施例60
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-オキサゾール-2-イル-メタノン
実施例61
(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン
実施例62
(1-メチルインダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン
実施例63
1H-インダゾール-3-イル-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン
実施例64
(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン
実施例65
(1-ベンジルインダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン
実施例66
(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン
生物学的実施例
実施例67 材料及び方法
HBV細胞株
HepG2.2.15細胞(Acsら、Proc Natl Acad Sci U S A、84号、(1987年)、4641~4頁)、恒常的HBV発現細胞株を、DMEM+Glutamax-I培地(Invitrogen、Carlsbad、CA、USA)中で、10%のウシ胎仔血清(Invitrogen)及びG418(Invitrogen)を200mg/Lの最終濃度で補充し、5%のCO2中で37℃に維持して培養した。
HepG2.2.15細胞を、白色、96-ウェルプレートに1.5×104細胞/ウェルで二連で蒔いた。該細胞を、DMSO中の3倍段階希釈系列の化合物で処置した。全ウェル中の最終DMSO濃度は1%であり、薬物を含まない対照としてDMSOを使用した。
本アッセイは、リアルタイムqPCR(TaqMan)を利用して、細胞上清中の細胞外HBV DNAコピー数を直接測定する。HepG2.2.15細胞を、処置前に、完全培地(DMEM、Glutamax、10%のFBS、1%のペニシリン/ストレプトマイシン、250μg/mLのGenetycin、最終DMSO濃度は1%)と共に96-ウェルマイクロタイタープレートに蒔いた。細胞培養中に見られる「エッジ効果」を低減するために内側のウェルのみを利用して、外周ウェルを完全培地で満たして試料蒸発を最小限度に抑える助けとした。HepG2.2.15細胞を、1時間後に様々な濃度の試験化合物で二連で処置した(1/3連続希釈(合計10希釈)で、観察されたHBsAgIC50に基づいて、5μM、2μM又は0.5μMにおいて使用された最高濃度)。試験化合物の初回投与の6日後、細胞培養上清を収集し;DNA抽出を自動システム(Magnapure)により実施し、次にリアルタイムqPCR/TaqManアッセイにおいて使用して、HBV DNAコピー数を決定した。抗ウイルス活性を、HBV DNAレベルにおける減少(IC50)から算出した。本発明の化合物を、本明細書に記載されるHBV DNAを阻害する能力に関して試験を行った。上記アッセイにおいて実施例物質を試験して、50μM未満のIC50を有することを見出した。HBV DNAアッセイの結果を表2に示す。
Claims (17)
- 式I
R1は、C 1~6アルキルであり;
R2は、ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル又はチオフェニルであり、前記ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル又はチオフェニルは、非置換であるか又はC1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、シアノ、ハロC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルコキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、ニトロ及びフェニルC1~6アルキルから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基により置換されており;
Zは、CH又はNである];
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー。 - R 2が、ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル又はチオフェニルであり、前記ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル又はチオフェニルは、非置換であるか又はC1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、C1~6アルキル、シアノ、ハロC1~6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びフェニルC1~6アルキルから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基により置換されており;
Zが、CH又はNである、
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー。 - R1が、メチル又はエチルであり;
R2が、ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル又はチオフェニルであり、前記ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル又はチオフェニルは、非置換であるか又はエトキシ、メトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、ニトロ及びフェニルメチルから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基により置換されており;
Zが、CH又はNである、
請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー。 - R1が、メチルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー。
- R2が、インダゾリル、フェニル、チアゾリル又はチオフェニルであり、前記インダゾリル、フェニル、チアゾリル又はチオフェニルは、非置換であるか又はC1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、C1~6アルキル、ハロゲン及びフェニルC1~6アルキルから独立して選択される1若しくは2個の置換基により置換されている、請求項1または2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー。
- R2が、インダゾリル、フェニル、チアゾリル又はチオフェニルであり、前記インダゾリル、フェニル、チアゾリル又はチオフェニルは、非置換であるか又はメトキシ、メトキシプロポキシ、メチル、クロロ、フルオロ及びフェニルメチルから独立して選択される1若しくは2個の置換基により置換されている、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー。
- R 2が、インダゾリル、C1~6アルコキシインダゾリル、ハロインダゾリル、(フェニルC1~6アルキル)インダゾリル、(C1~6アルコキシC1~6アルコキシ)ハロフェニル、C1~6アルコキシ(C1~6アルコキシC1~6アルコキシ)フェニル、チアゾリル、C1~6アルキルチアゾリル、ジC1~6アルキルチアゾリル、C1~6アルコキシチオフェニル又はC1~6アルキルチオフェニルであり;
Zが、CH又はNである;
請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー。 - R1が、メチルであり;
R2が、インダゾリル、メトキシインダゾリル、フルオロインダゾリル、(フェニルメチル)インダゾリル、(メトキシプロポキシ)クロロフェニル、メトキシ(メトキシプロポキシ)フェニル、チアゾリル、メチルチアゾリル、ジメチルチアゾリル、メトキシチオフェニル又はメチルチオフェニルであり;
Zが、CH又はNである;
請求項1~3又は請求項7のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー。 - (3,4-ジメトキシフェニル)-[(5S)-5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(3,4-ジメトキシフェニル)-[(5S)-5-エチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[3-クロロ-4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(4-メチル-2-チエニル)メタノン;
(5-クロロ-2-チエニル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(5-メチル-2-チエニル)メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(3-チエニル)メタノン;
(4-メチルオキサゾール-5-イル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
1H-インドール-6-イル-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
1H-インダゾール-5-イル-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
ベンゾチオフェン-2-イル-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(2-チエニル)メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(3-メチル-2-チエニル)メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-チアゾール-2-イル-メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(2-メチルチアゾール-5-イル)メタノン;
(5-ブロモ-2-チエニル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-チアゾール-5-イル-メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(5-メチルチアゾール-2-イル)メタノン;
1H-イミダゾール-2-イル-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(1-メチルイミダゾール-2-イル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(5-メトキシ-2-チエニル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-[4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル]メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-オキサゾール-2-イル-メタノン;
(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(1-メチルインダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;
1H-インダゾール-3-イル-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;
(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;
(1-ベンジルインダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;および
(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン
から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー。 - [3-クロロ-4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(4-メチル-2-チエニル)メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(5-メチル-2-チエニル)メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-チアゾール-2-イル-メタノン;
[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-(5-メチルチアゾール-2-イル)メタノン;
(5-メトキシ-2-チエニル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-[5-メチル-2-(2-ピリジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノン;
1H-インダゾール-3-イル-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;
(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;
(1-ベンジルインダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン;および
(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-(5-メチル-2-ピリミジン-2-イル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メタノン
から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー。 - 治療上活性な物質としての使用のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物を含む、HBV感染症の処置又は予防のための医薬組成物。
- HBV感染症の処置又は予防のための医薬の調製のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物を含む、HBsAg産生若しくは分泌の阻害のための、又はHBV DNA産生の阻害のための医薬組成物。
- HBV感染症の処置又は予防のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
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