JP6568106B2 - B型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規ジヒドロキノリジノン類 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬活性を有する新規ジヒドロキノリジノン類、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬品としてのそれらの潜在的な使用に関する。
Xは、酸素又はN−R7であり;
Yは、CH2又はC(O)であり;
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシであり;
R2は、水素;ハロゲン;未置換であるか又はフルオロによって1回以上置換されているC1−6アルキル;又はC1−6アルコキシであり;
R3は、水素;ハロゲン;未置換であるか又はフルオロによって1回以上置換されているC1−6アルキル;シアノ;モルホリニル;ピロリジニル;又はR8−O−(ここでR8は、未置換であるか又はフルオロ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、シアノ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、フェニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルによって1回以上置換されているC1−6アルキルである)であり;
R4は、水素、ハロゲン又はC1−6アルキルであり;
R5は、水素;未置換であるか又はフルオロによって1回以上置換されているC1−6アルキル;C1−6アルコキシ;C3−7シクロアルキル、又はC3−7シクロアルキル−CxH2x−であり;
R6は、水素;C1−6アルキルスルホニル;ヒドロキシル;1H−テトラゾール−5−イル;未置換であるか又はフルオロ、C3−7シクロアルキル、カルボキシル−CxH2x−、フェニル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、又はジC1−6アルキルアミノによって1回以上置換されているC1−6アルキルであり;
R7は、水素又はC1−6アルキルである;
又はR6及びR7は、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって1回又は2回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する]の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。
すなわち、本明細書は以下の発明の開示を包含する:
[1]式(I):
Xは、酸素又はN−R 7 であり;
Yは、CH 2 又はC(O)であり;
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1−6 アルキル、又はC 1−6 アルコキシであり;
R 2 は、水素;ハロゲン;未置換であるか又はフルオロによって1回以上置換されているC 1−6 アルキル;又はC 1−6 アルコキシであり;
R 3 は、水素;ハロゲン;未置換であるか又はフルオロによって1回以上置換されているC 1−6 アルキル;シアノ;モルホリニル;ピロリジニル;又はR 8 −O−(ここでR 8 は、未置換であるか又はフルオロ、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキルスルホニル、シアノ、C 3−7 シクロアルキル、C 1−6 アルキルアミノ、ジC 1−6 アルキルアミノ、ヒドロキシ、フェニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルによって1回以上置換されているC 1−6 アルキルである)であり;
R 4 は、水素、ハロゲン又はC 1−6 アルキルであり;
R 5 は、水素;未置換であるか又はフルオロによって1回以上置換されているC 1−6 アルキル;C 1−6 アルコキシ;C 3−7 シクロアルキル、又はC 3−7 シクロアルキル−C x H 2x −であり;
R 6 は、水素;C 1−6 アルキルスルホニル;ヒドロキシル;1H−テトラゾール−5−イル;未置換であるか又はフルオロ、C 3−7 シクロアルキル、カルボキシル−C x H 2x −、フェニル、ヒドロキシ、C 1−6 アルコキシ、アミノ、C 1−6 アルキルアミノ、又はジC 1−6 アルキルアミノによって1回以上置換されているC 1−6 アルキルであり;
R 7 は、水素又はC 1−6 アルキルである;
又はR 6 及びR 7 は、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって1回又は2回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
[2]Xが酸素又はN−R 7 であり;
Yが、CH 2 又はC(O)であり;
R 1 が、水素又はハロゲンであり;
R 2 が、水素、ハロゲン、又はC 1−6 アルコキシであり;
R 3 が、R 8 −O−(ここでR 8 は、未置換であるか又はC 1−6 アルコキシ、C 3−7 シクロアルキル、又はフェニルによって1回又は2回置換されているC 1−6 アルキルである)であり;
R 4 が、水素であり;
R 5 が、未置換であるか又はトリフルオロメチルによって1回又は2回置換されているC 1−6 アルキル;又はC 3−7 シクロアルキルであり;
R 6 が、水素;未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、C 1−6 アルコキシ、カルボキシ、ジC 1−6 アルキルアミノによって1回又は2回置換されているC 1−6 アルキル;ヒドロキシ;1H−テトラゾール−5−イル、又はC 1−6 アルキルスルホニルであり;
R 7 が、水素又はC 1−6 アルキルである;
又はR 6 及びR 7 が、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって1回又は2回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する、[1]に記載の式Iの化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
[3]Xが酸素又はN−R 7 であり;
Yが、CH 2 又はC(O)であり;
R 1 が、水素又はクロロであり;
R 2 が、水素、メトキシ、又はクロロであり;
R 3 が、R 8 −O−(ここでR 8 は、未置換であるか又はメトキシ、シクロプロピル、又はフェニルによって1回又は2回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソブチルである)であり;
R 4 が、水素であり;
R 5 が、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルメチル、tert−ブチル、又はシクロブチルであり;
R 6 が、水素;未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、ジメチルアミノによって1回又は2回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチル;ヒドロキシ;1H−テトラゾール−5−イル、又はメチルスルホニルであり;
R 7 が、水素又はメチルである;
又はR 6 及びR 7 が、それらに付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって1回又は2回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する、[2]に記載の式Iの化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
[4]R 1 が水素である、[1]〜[3]のいずれかに記載の式Iの化合物。
[5]R 2 がC 1−6 アルコキシ又はハロゲンである、[1]〜[4]のいずれかに記載の式Iの化合物。
[6]R 2 がメトキシ又はクロロである、[1]〜[5]のいずれかに記載の式Iの化合物。
[7]R 3 がR 8 −O−であり、ここでR 8 は、未置換であるか又はC 1−6 アルコキシ又はフェニルによって1回又は2回置換されているC 1−6 アルキルである、[1]〜[6]のいずれかに記載の式Iの化合物。
[8]R 3 がR 8 −O−であり、ここでR 8 は、未置換であるか又はメトキシ又はフェニルによって1回又は2回置換されている、メチル又はプロピルである、[1]〜[7]のいずれかに記載の式Iの化合物。
[9]R 5 が、未置換であるか又はフルオロによって1回又は2回置換されているC 1−6 アルキル;又はC 3−7 シクロアルキルである、[1]〜[8]のいずれかに記載の式Iの化合物。
[10]R 5 がエチル又はイソプロピルである、[1]〜[9]のいずれかに記載の式Iの化合物。
[11]R 6 が、水素;未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、ジメチルアミノによって1回又は2回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチル;ヒドロキシ;1H−テトラゾール−5−イル、又はメチルスルホニルである、[1]〜[10]のいずれかに記載の式Iの化合物。
[12]R 6 及びR 7 が、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって1回又は2回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する、[1]〜[11]のいずれかに記載の式Iの化合物。
[13]Xが、酸素、NH、又はN(C 1−6 アルキル)であり;
Yが、CH 2 又はC(O)であり;
R 1 が、水素であり;
R 2 が、C 1−6 アルコキシ又はハロゲンであり;
R 3 が、R 8 −O−(ここでR 8 は、未置換であるか又はフェニル又はC 1−6 アルコキシによって1回置換されているC 1−6 アルキルである)であり;
R 4 が、水素であり;
R 5 が、C 1−6 アルキル又はC 3−7 シクロアルキルであり;
R 6 が、C 1−6 アルキルスルホニル;1H−テトラゾール−5−イル;未置換であるか又はC 1−6 アルコキシによって1回置換されているC 1−6 アルキルである、[1又は2]に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー。
[14]Xが、酸素、NH、又はN(CH 3 )であり;
Yが、CH 2 又はC(O)であり;
R 1 が、水素であり;
R 2 が、メトキシ又はクロロであり;
R 3 が、R 8 −O−(ここでR 8 は、未置換であるか又はフェニル又はメトキシによって1回置換されている、メチル、エチル、プロピル、又はイソブチルである)であり;
R 4 が、水素であり;
R 5 が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロブチルであり;
R 6 が、メチルスルホニル;1H−テトラゾール−5−イル;メチル;又はメトキシによって1回置換されているイソプロピルである、[1]、[2]、又は[13]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー。
[15]N−ベンジル−9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−メチル−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−メチルスルホニル−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−N−プロピル−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−N−sec−ブチル−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボヒドロキサム酸;
9−ベンジルオキシ−N−[2−(ジメチルアミノ)−1−メチル−エチル]−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
4−[6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボニル]モルホリン−2−カルボン酸;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−エトキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−エチル−9−イソブトキシ−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−(シクロプロピルメトキシ)−6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−エチル−3−(ヒドロキシメチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
4−[[6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸;
1−[[6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−イル]メチル]ピペリジン−2−カルボン酸;
1−[[6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−イル]メチル]ピロリジン−2−カルボン酸;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−3−(1−ピペリジルメチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−3−(モルホリノメチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−3−(メチルアミノメチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
3−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−エチル−10−メトキシ−3−(メトキシメチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−シクロブチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
(6R)−6−エチル−9,10−ジメトキシ−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−tert−ブチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−シクロブチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
11−クロロ−6−イソプロピル−9−(2−メトキシエトキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9,10−ジメトキシ−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−イソプロピル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
10−クロロ−6−イソプロピル−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
(+)−10−クロロ−6−イソプロピル−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミドからなる群より選択される、[1]に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。
[16]9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−メチルスルホニル−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−エトキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−エチル−9−イソブトキシ−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
3−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−エチル−10−メトキシ−3−(メトキシメチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−tert−ブチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−シクロブチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
10−クロロ−6−イソプロピル−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
(+)−10−クロロ−6−イソプロピル−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミドからなる群より選択される、[1]に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。
[17]以下の工程:
(a)塩基の存在下での式(A):
(b)塩基の存在下での式(B):
の1つを含んでなる、[1]〜[16]のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造のための方法。
[18]治療活性物質としての使用のための、[1]〜[16]のいずれかに記載の化合物。
[19][1]〜[16]のいずれかに記載の化合物と医薬的に不活性な担体を含んでなる、医薬組成物。
[20][1]〜[16]のいずれかに記載の化合物の、HBV感染症の治療又は予防のための使用。
[21][1]〜[16]のいずれかに記載の化合物の、HBV感染症の治療又は予防用医薬品の製造のための使用。
[22][1]〜[16]のいずれかに記載の化合物の、HBsAgの産生又は分泌の阻害のための使用。
[23]HBV感染症の治療又は予防のための、[1]〜[16]のいずれかに記載の化合物。
[24][17の方法に従って製造される場合の、[1]〜[16]のいずれかに記載の化合物。
[25]HBV感染症の治療又は予防のための方法であって、[1]〜[16]のいずれかに定義されるような化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[26]上記に記載されるような、本発明。
本明細書に使用されるように、「C1−6アルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−ブチル、2−ブチル、tert−ブチル、等を意味する。特別な「C1−6アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル、及びtert−ブチルである。
「C3−7シクロアルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、3〜7個の炭素原子、特に3〜6個の炭素原子を含有する飽和した炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を意味する。特別な「C3−7シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−COOH基を意味する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。ハロゲンは、特別には、フッ素、塩素、又は臭素である。
「1H−テトラゾール−5−イル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、基:
「スルホニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−S(O)2−基を意味する。
「C1−6アルキルスルホニル」という用語は、基:C1−6アルキル−S(O)2−(ここで「C1−6アルキル」は、上記に定義される通りである)を意味する。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を示す。
本発明による化合物は、その医薬的に許容される塩の形態で存在し得る。「医薬的に許容される塩」という用語は、式Iの化合物の生物学的有効性及び特性を保持して、好適な無害の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基より生成される、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸より誘導されるものと、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸より誘導されるものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び四級アンモニウム水酸化物(例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような)より誘導されるものが含まれる。ある医薬化合物の塩への化学的修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を入手するための、製薬化学者によく知られた技術である。それについては、例えば、Bastin R. J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435;又は Ansel, H., et. al.,「医薬剤形と薬物送達系(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)」第6版(1995), 196 及び 1456-1457 頁に記載されている。特別であるのは、式Iの化合物のナトリウム塩である。
本発明は、(i)式(I):
Yは、CH2又はC(O)であり;
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシであり;
R2は、水素;ハロゲン;未置換であるか又はフルオロによって1回以上置換されているC1−6アルキル;又はC1−6アルコキシであり;
R3は、水素;ハロゲン;未置換であるか又はフルオロによって1回以上置換されているC1−6アルキル;シアノ;モルホリニル;ピロリジニル;又はR8−O−(ここでR8は、未置換であるか又はフルオロ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、シアノ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、フェニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルによって1回以上置換されているC1−6アルキルである)であり;
R4は、水素、ハロゲン又はC1−6アルキルであり;
R5は、水素;未置換であるか又はフルオロによって1回以上置換されているC1−6アルキル;C1−6アルコキシ;C3−7シクロアルキル、又はC3−7シクロアルキル−CxH2x−であり;
R6は、水素;C1−6アルキルスルホニル;ヒドロキシル;1H−テトラゾール−5−イル;未置換であるか又はフルオロ、C3−7シクロアルキル、カルボキシル−CxH2x−、フェニル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、又はジC1−6アルキルアミノによって1回以上置換されているC1−6アルキルであり;
R7は、水素又はC1−6アルキルである;
又はR6及びR7は、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって1回又は2回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。
Xが、酸素又はN−R7であり;
Yが、CH2又はC(O)であり;
R1が、水素又はハロゲンであり;
R2が、水素、ハロゲン、又はC1−6アルコキシであり;
R3が、R8−O−(ここでR8は、未置換であるか又はC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、又はフェニルによって1回又は2回置換されているC1−6アルキルである)であり;
R4が、水素であり;
R5が、未置換であるか又はトリフルオロメチルによって1回又は2回置換されているC1−6アルキル;又はC3−7シクロアルキルであり;
R6が、水素;未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシ、ジC1−6アルキルアミノによって1回又は2回置換されているC1−6アルキル;ヒドロキシ;1H−テトラゾール−5−イル、又はC1−6アルキルスルホニルであり;
R7が、水素又はC1−6アルキルである;
又はR6及びR7は、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって1回又は2回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
Xが、酸素又はN−R7であり;
Yが、CH2又はC(O)であり;
R1が、水素又はクロロであり;
R2が、水素、メトキシ、又はクロロであり;
R3が、R8−O−(ここでR8は、未置換であるか又はメトキシ、シクロプロピル、又はフェニルによって1回又は2回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソブチルである)であり;
R4が、水素であり;
R5が、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルメチル、tert−ブチル、又はシクロブチルであり;
R6が、水素;未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、ジメチルアミノによって1回又は2回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチル;ヒドロキシ;1H−テトラゾール−5−イル、又はメチルスルホニルであり;
R7が、水素又はメチルである;
又はR6及びR7は、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって1回又は2回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、(vii)R3がR8−O−(ここでR8は、未置換であるか又はC1−6アルコキシ又はフェニルによって1回又は2回置換されているC1−6アルキルである)であって、残るすべての置換基が上記に示した意義を有する、上記に定義されるような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
Xが、酸素、NH、又はN(C1−6アルキル)であり;
Yが、CH2又はC(O)であり;
R1が、水素であり;
R2が、C1−6アルコキシ又はハロゲンであり;
R3が、R8−O−(ここでR8は、未置換であるか又はフェニル又はC1−6アルコキシによって1回置換されているC1−6アルキルである)であり;
R4が、水素であり;
R5が、C1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルであり;
R6が、C1−6アルキルスルホニル;1H−テトラゾール−5−イル;未置換であるか又はC1−6アルコキシによって1回置換されているC1−6アルキルである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマーである。
Xが、酸素、NH、又はN(CH3)であり;
Yが、CH2又はC(O)であり;
R1が、水素であり;
R2が、メトキシ又はクロロであり;
R3が、R8−O−(ここでR8は、未置換であるか又はフェニル又はメトキシによって1回置換されている、メチル、エチル、プロピル、又はイソブチルである)であり;
R4が、水素であり;
R5が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロブチルであり;
R6が、メチルスルホニル;1H−テトラゾール−5−イル;メチル;又はメトキシによって1回置換されているイソプロピルである]の化合物、その医薬的に許容される塩、又はエナンチオマーである。
N−ベンジル−9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−メチル−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−メチルスルホニル−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−N−プロピル−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−N−sec−ブチル−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボヒドロキサム酸;
9−ベンジルオキシ−N−[2−(ジメチルアミノ)−1−メチル−エチル]−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
4−[6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボニル]モルホリン−2−カルボン酸;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−エトキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−エチル−9−イソブトキシ−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−(シクロプロピルメトキシ)−6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−エチル−3−(ヒドロキシメチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
4−[[6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸;
1−[[6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−イル]メチル]ピペリジン−2−カルボン酸;
1−[[6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−イル]メチル]ピロリジン−2−カルボン酸;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−3−(1−ピペリジルメチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−3−(モルホリノメチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−3−(メチルアミノメチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
3−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−エチル−10−メトキシ−3−(メトキシメチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−シクロブチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
(6R)−6−エチル−9,10−ジメトキシ−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−tert−ブチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−シクロブチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
11−クロロ−6−イソプロピル−9−(2−メトキシエトキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9,10−ジメトキシ−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−イソプロピル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
10−クロロ−6−イソプロピル−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
(+)−10−クロロ−6−イソプロピル−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド、又はその医薬的に許容される塩。
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−メチルスルホニル−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−エトキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−エチル−9−イソブトキシ−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
3−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−エチル−10−メトキシ−3−(メトキシメチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−tert−ブチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−シクロブチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
10−クロロ−6−イソプロピル−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
(6S)−10−クロロ−6−イソプロピル−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド、又はその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。以下のスキームと実施例では、これらの化合物、並びにその出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特に、R1〜R7、XとYは、他に示さなければ、上記に定義される通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学分野の当業者によく知られた意味を有する。
方法1)によって、(II)の(III)とのカップリング反応により(IV)を得る。この反応は、THF、トルエン、又は1,4−ジオキサンのような好適な溶媒において、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、又はPdCl2(PPh3)2のようなPd触媒、キサントフォス(Xantphos)のようなリガンド、及びt−BuONa、Na2CO3、又はCs2CO3のような好適な塩基の存在下に室温〜130℃で行うことができる。(IV)の還元的アミノ化により化合物Vを得る。
本発明はまた、以下の工程:
(a)塩基の存在下での式(A):
(b)塩基の存在下での式(B):
の1つを含んでなる、式(I)の化合物の製造についての方法に関する。
式Iの化合物は、上記の方法に従って製造されるとき、本発明の目的でもある。
本発明はまた、治療活性物質として使用のための、式Iの化合物に関する。
別の態様は、本発明の化合物と治療上無効な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。1つの例では、式(I)の化合物を、周囲温度で、適正なpHで、そして所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体(即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無害である担体)と混合することによって製剤化することができる。製剤のpHは、化合物の特別な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約3〜約8のあらゆる範囲に及ぶ。1つの例では、式Iの化合物を酢酸塩緩衝液においてpH5で製剤化する。別の態様において、式Iの化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。
実施例A
式Iの化合物は、それ自体が以下の組成の錠剤の製造用の有効成分として、既知のやり方で使用することができる:
錠剤あたり
有効成分 200mg
微結晶性セルロース 155mg
コーンスターチ 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
実施例B
式Iの化合物は、それ自体が以下の組成のカプセル剤の製造用の有効成分として、既知のやり方で使用することができる:
カプセル剤あたり
有効成分 100.0mg
コーンスターチ 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
適応症と治療の方法
本発明の化合物は、HBsAgの産生又は分泌を阻害して、HBV遺伝子発現を阻害することができる。従って、本発明の化合物は、HBV感染症の治療又は予防に有用である。
本発明は、式Iの化合物の、HBV遺伝子発現の阻害への使用に関する。
本発明は、式Iの化合物の、HBV感染症の治療又は予防への使用に関する。
本発明は、式Iの化合物の、HBV感染症の治療又は予防用医薬品の製造への使用に特に関する。
本発明の化合物は、HBVの治療又は予防のために、インターフェロンα―2b、インターフェロンα―2a、及びインターフェロンアルファコン−1(ペグ化及び非ペグ化)、リバビリン、ラミブジン(3TC)、エンテカビル、テノフォビル、テルビブジン(LdT)、アデフォビルのような他の抗HBV剤、又はHBV RNA複製阻害剤、HBsAg分泌阻害剤、HBVキャプシド阻害剤、アンチセンスオリゴマー、siRNA、HBV治療用ワクチン、HBV予防用ワクチン、HBV抗体療法(モノクローナル又はポリクローナル)、及びTLR2、3、7、8、及び9アゴニストのような他の新規抗HBV剤と組み合わせることができる。
本明細書に使用する略語は、以下の通りである:
μL: マイクロリットル
μm: マイクロメートル
μM: マイクロモル/リットル
AcOH: 酢酸
Ar: アルゴン
BSA: ウシ血清アルブミン
CHCl3: トリクロロメタン
conc.: 濃縮
DCM又はCH2Cl2: ジクロロメタン
DIPEA: N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DME: 1,2−ジメトキシエタン
DMF: ジメチルホルムアミド
DMSO−d6: 重水素化ジメチルスルホキシド
EtOAc: 酢酸エチル
EtOH: エタノール
Et2O: ジエチルエーテル
Et2N又はTEA: トリエチルアミン
g: グラム
h又はhr 時間
hrs: 時間(複数)
IC50: 半数阻害濃度
HATU: O−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
HCl: 塩酸
HOAc: 酢酸
H2SO4: 硫酸
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
K2CO3: 炭酸カリウム
LC/MS: 液体クロマトグラフィー/質量分析法
MeOH又はCH3OH: メタノール
METHANOL−d4: 重水素化メタノール
M: モル濃度
mg: ミリグラム
MHz: メガヘルツ
min: 分
mins: 分(複数)
mL: ミリリットル
mM: ミリモル/リットル
mm: ミリメートル
mmol: ミリモル
MS(ESI): 質量分析法(電子スプレーイオン化)
NaOH: 水酸化ナトリウム
Na2SO4: 硫酸ナトリウム
NaBH3CN: シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム
NaHCO3: 炭酸水素ナトリウム
nM: ナノモル/リットル
nm: ナノメートル
NMR: 核磁気共鳴
N2: 窒素
obsd.: 観測値
rt: 室温
Pd/C: パラジウム担持活性炭
Pd(PPh3)4: テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(PPh3)2Cl2: 塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
Pd(dppf)Cl2:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
prep−HPLC: 分取用高速液体クロマトグラフィー
POCl3: オキシ塩化リン
sat.: 飽和
t−BuONa: ナトリウムtert−ブトキシド
TEA: トリエチルアミン
THF: テトラヒドロフラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
δ: 化学シフト
Xantphos: 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の1つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した:i)Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール。ii)ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び細孔径:i)KP-SIL 60Å,粒径:40〜60μm;ii)CAS登録番号:Silica Gel:63231-67-4,粒径:47〜60ミクロンシリカゲル;iii)ZCX(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd),細孔:200〜300又は300〜400。
酸性条件:A:H2O中0.1%ギ酸;B:アセトニトリル中0.1%ギ酸;
塩基性条件:A:H2O中0.05%NH3・H2O;B:アセトニトリル;
中性条件:A:H2O;B:アセトニトリル。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixty 又は CEM Discover において行った。
単結晶をループ中にマウントして、窒素流において160Kまで冷やした。Cu−K−α放射線(1.54178Å)を用いた Gemini R Ultra 回折計(Oxford Diffraction,イギリス)でデータを収集して、Crysalis−パッケージで処理した。ShelXTL ソフトウェア(Bruker AXS,カールスルーエ)を使用して、構造の解決及び精緻化を実施した。
製造の実施例
実施例1:N−ベンジル−9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド
工程1:1−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの製造
実施例39 材料と方法
HBV細胞系
恒常的にHBVを発現する細胞系である、HepG2.2.15細胞(Acs et al. Proc Natl Acad Sci USA, 84, (1987), 4641-4)を、10%胎仔ウシ血清(Invitrogen)と200mg/Lの最終濃度のG418(Invitrogen)を補充したDMEM+Glutamax−I培地(Invitrogen,カリフォルニア州カールスバッド、アメリカ)において培養して、5%CO2において37℃で維持した。
HepG2.2.15細胞を白色の96ウェルプレートに1.5×104個の細胞/ウェルで、2連(duplicate)で蒔いた。この細胞を試験化合物のDMSO中の3倍連続希釈系列で処理した。最終DMSO濃度は、すべてのウェルにおいて1%であって、DMSOを薬物無しの対照として使用した。
Claims (23)
- 式(I):
Xは、酸素又はN−R7であり;
Yは、CH2又はC(O)であり;
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、又はC1−6アルコキシであり;
R2は、水素;ハロゲン;未置換であるか又はフルオロによって1回以上置換されているC1−6アルキル;又はC1−6アルコキシであり;
R3は、未置換であるか又はフルオロによって1回以上置換されているC1−6アルキル;シアノ;モルホリニル;又はR8−O−(ここでR8は、未置換であるか又はフルオロ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、シアノ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、フェニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルによって1回以上置換されているC1−6アルキルである)であり;
R4は、水素、ハロゲン又はC1−6アルキルであり;
R5は、水素;未置換であるか又はフルオロによって1回以上置換されているC1−6アルキル;C1−6アルコキシ;C3−7シクロアルキル、又はC3−7シクロアルキル−CxH2x−であり;
xは、1〜6から選択される整数であり;
R6は、水素;C1−6アルキルスルホニル;ヒドロキシル;1H−テトラゾール−5−イル;未置換であるか又はフルオロ、C3−7シクロアルキル、カルボキシル−CxH2x−、フェニル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、又はジC1−6アルキルアミノによって1回以上置換されているC1−6アルキルであり;
R7は、水素又はC1−6アルキルである;
又はR6及びR7は、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって1回又は2回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - Xが酸素又はN−R7であり;
Yが、CH2又はC(O)であり;
R1が、水素又はハロゲンであり;
R2が、水素、ハロゲン、又はC1−6アルコキシであり;
R3が、R8−O−(ここでR8は、未置換であるか又はC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、又はフェニルによって1回又は2回置換されているC1−6アルキルである)であり;
R4が、水素であり;
R5が、未置換であるか又はトリフルオロメチルによって1回又は2回置換されているC1−4 アルキル;又はC3−7シクロアルキルであり;
R6が、水素;未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシ、ジC1−6アルキルアミノによって1回又は2回置換されているC1−6アルキル;ヒドロキシ;1H−テトラゾール−5−イル、又はC1−6アルキルスルホニルであり;
R7が、水素又はC1−6アルキルである;
又はR6及びR7が、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって1回又は2回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する、請求項1に記載の式Iの化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - R2がC1−6アルコキシ又はハロゲンである、請求項1又は請求項2のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- R3がR8−O−であり、ここでR8は、未置換であるか又はC1−6アルコキシ又はフェニルによって1回又は2回置換されているC1−6アルキルである、請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- Xが酸素又はN−R 7 であり;
Yが、CH 2 又はC(O)であり;
R 1 が、水素又はクロロであり;
R 2 が、水素、メトキシ、又はクロロであり;
R 3 が、R 8 −O−(ここでR 8 は、未置換であるか又はメトキシ、シクロプロピル、又はフェニルによって1回又は2回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソブチルである)であり;
R 4 が、水素であり;
R 5 が、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルメチル、tert−ブチル、又はシクロブチルであり;
R 6 が、水素;未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、ジメチルアミノによって1回又は2回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチル;ヒドロキシ;1H−テトラゾール−5−イル、又はメチルスルホニルであり;
R 7 が、水素又はメチルである;
又はR 6 及びR 7 が、それらに付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって1回又は2回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する、請求項1又は2に記載の式Iの化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - R 1 が水素である、請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- R 2 がメトキシ又はクロロである、請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- R3がR8−O−であり、ここでR8は、未置換であるか又はメトキシ又はフェニルによって1回又は2回置換されている、メチル又はプロピルである、請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- R5が、未置換であるか又はフルオロによって1回以上置換されているC1−6アルキル;又はC3−7シクロアルキルである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R5がエチル又はイソプロピルである、請求項1〜請求項9のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- R6が、水素;未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、ジメチルアミノによって1回又は2回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチル;ヒドロキシ;1H−テトラゾール−5−イル、又はメチルスルホニルである、請求項1〜請求項10のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- R6及びR7が、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって1回又は2回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する、請求項1〜請求項11のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- Xが、酸素、NH、又はN(C1−6アルキル)であり;
Yが、CH2又はC(O)であり;
R1が、水素であり;
R2が、C1−6アルコキシ又はハロゲンであり;
R3が、R8−O−(ここでR8は、未置換であるか又はフェニル又はC1−6アルコキシによって1回置換されているC1−6アルキルである)であり;
R4が、水素であり;
R5が、C1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルであり;
R6が、C1−6アルキルスルホニル;1H−テトラゾール−5−イル;未置換であるか又はC1−6アルコキシによって1回置換されているC1−6アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー。 - Xが、酸素、NH、又はN(CH3)であり;
Yが、CH2又はC(O)であり;
R1が、水素であり;
R2が、メトキシ又はクロロであり;
R3が、R8−O−(ここでR8は、未置換であるか又はフェニル又はメトキシによって1回置換されている、メチル、エチル、プロピル、又はイソブチルである)であり;
R4が、水素であり;
R5が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロブチルであり;
R6が、メチルスルホニル;1H−テトラゾール−5−イル;メチル;又はメトキシによって1回置換されているイソプロピルである、請求項1、請求項2、又は請求項13のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー。 - N−ベンジル−9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−メチル−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−メチルスルホニル−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−N−プロピル−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−N−sec−ブチル−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボヒドロキサム酸;
9−ベンジルオキシ−N−[2−(ジメチルアミノ)−1−メチル−エチル]−6−エチル−10−メトキシ−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
4−[6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボニル]モルホリン−2−カルボン酸;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−エトキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−エチル−9−イソブトキシ−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−(シクロプロピルメトキシ)−6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−エチル−3−(ヒドロキシメチル)−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
4−[[6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−イル]メチル]モルホリン−3−カルボン酸;
1−[[6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−イル]メチル]ピペリジン−2−カルボン酸;
1−[[6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−イル]メチル]ピロリジン−2−カルボン酸;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−3−(1−ピペリジルメチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−3−(モルホリノメチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−3−(メチルアミノメチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
3−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−エチル−10−メトキシ−3−(メトキシメチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−シクロブチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
(6R)−6−エチル−9,10−ジメトキシ−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−tert−ブチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−シクロブチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
11−クロロ−6−イソプロピル−9−(2−メトキシエトキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9,10−ジメトキシ−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−イソプロピル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
10−クロロ−6−イソプロピル−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
(+)−10−クロロ−6−イソプロピル−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミドからなる群より選択される、請求項1に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 9−ベンジルオキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−メチルスルホニル−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
9−エトキシ−6−エチル−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−エチル−9−イソブトキシ−10−メトキシ−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
3−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−エチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−エチル−10−メトキシ−3−(メトキシメチル)−9−(3−メトキシプロポキシ)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン;
6−tert−ブチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
6−シクロブチル−10−メトキシ−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
10−クロロ−6−イソプロピル−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミド;
(+)−10−クロロ−6−イソプロピル−9−(3−メトキシプロポキシ)−2−オキソ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロベンゾ[a]キノリジン−3−カルボキサミドからなる群より選択される、請求項1に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 以下の工程:
(a)塩基の存在下での式(A):
(b)塩基の存在下での式(B):
の1つを含んでなる、請求項1〜請求項16のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の製造のための方法。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜請求項16のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜請求項16のいずれか1項に記載の化合物と医薬的に不活性な担体を含んでなる、医薬組成物。
- HBV感染症の治療又は予防のための、請求項19に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜請求項16のいずれか1項に記載の化合物の、HBV感染症の治療又は予防用医薬品の製造のための使用。
- HBsAgの産生又は分泌の阻害のための、請求項19に記載の医薬組成物。
- HBV感染症の治療又は予防のための、請求項1〜請求項16のいずれか1項に記載の化合物。
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