JP6568106B2 - Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規ジヒドロキノリジノン類 - Google Patents

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Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に、そして特にＨＢＶ感染を治療するのに有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）阻害剤に関する。
本発明は、医薬活性を有する新規ジヒドロキノリジノン類、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬品としてのそれらの潜在的な使用に関する。
本発明は、式Ｉ：
［式中、Ｒ１〜Ｒ６は、下記に記載される通りである］の化合物に、又はその医薬的に許容される塩に、又はそのエナンチオマーに関する。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、エンヴェロープがある、一部二本鎖のＤＮＡウイルスである。コンパクトな３．２ｋｂのＨＢＶゲノムは、コア、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンヴェロープ、及びＸ蛋白をコードする、重なった４つのオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなる。Ｐｏｌ ＯＲＦは、最長であって、エンヴェロープＯＲＦは、その内部に位置している。一方、ＸのＯＲＦとコアのＯＲＦは、Ｐｏｌ ＯＲＦと重なっている。ＨＢＶの生活環には、１）弛緩型環状ＤＮＡ（ＲＣ ＤＮＡ）から閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の産生、及び２）プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）の逆転写によるＲＣ ＤＮＡの産生という２つの主要なイベントがある。宿主細胞の感染に先立って、ＨＢＶゲノムは、ビリオンの内部で、ＲＣ ＤＮＡとして存在する。ＨＢＶビリオンは、ヒト肝細胞の表面に存在する陰電荷のプロテオグリカンへ非特異的に結合すること（Schulze, A., P. Gripon & S. Urban. Hepatology, 46, (2007), 1759-68）によって、そして肝細胞のタウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）受容体へのＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の特異的な結合を介して（Yan, H. et al. J Virol, 87, (2013), 7977-91）宿主細胞中へ侵入することが可能であることが判明している。そのビリオンが肝細胞に侵入するとすぐに、ウイルスのコアとキャプシド形成されたＲＣ ＤＮＡは、宿主因子によって、核内局在化シグナルを介して、Ｉｍｐβ／Ｉｍｐα核内輸送受容体を通って核内へ輸送される。核の内部では、宿主ＤＮＡ修復酵素がＲＣ ＤＮＡをｃｃｃＤＮＡへ変換する。ｃｃｃＤＮＡは、すべてのウイルスｍＲＮＡの鋳型として作用して、それ自体が、感染個体におけるＨＢＶ持続性の原因となる。ｃｃｃＤＮＡより産生される転写産物は、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）とサブゲノムＲＮＡという２つのカテゴリーへ群分けされる。サブゲノム転写産物は、３種のエンヴェロープ（Ｌ、Ｍ、及びＳ）とＸのタンパク質をコードして、ｐｇＲＮＡは、プレコア、コア、及びＰｏｌのタンパク質をコードする（Quasdorff, M. & U. Protzer. J Viral Hepat, 17, (2010), 527-36）。ＨＢＶ遺伝子発現又はＨＢＶ ＲＮＡ合成の阻害は、ＨＢＶウイルス複製と抗原産生の阻害をもたらす（Mao, R. et al. PLoS Pathog, 9, (2013), e1003494; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57）。例えば、ＩＦＮ−αは、ＨＢＶの共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）微小染色体からのｐｇＲＮＡとサブゲノムＲＮＡの転写を減少させることによってＨＢＶ複製とウイルスＨＢｓＡｇ産生を阻害することが示された（Belloni, L. et al. J Clin Invest, 122, (2012), 529-37; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57）。すべてのＨＢＶウイルスｍＲＮＡは、キャップが付いてポリアデニル化されてから、翻訳のために細胞質へ輸送される。細胞質では、新しいビリオンの組立てが開始されて、新生ｐｇＲＮＡがウイルスＰｏｌとともにパッケージされて、それで一本鎖ＤＮＡ中間体を介した、ｐｇＲＮＡのＲＣ ＤＮＡへの逆転写が始まることができる。ＲＣ ＤＮＡを含有する成熟したヌクレオキャプシドは、細胞の脂質とウイルスのＬ、Ｍ、及びＳタンパク質とともに包まれてから、感染性のＨＢＶ粒子が細胞内膜で出芽することによって放出される（Locarnini, S. Semin Liver Dis, (2005), 25 Suppl 1, 9-19）。興味深いことに、感染性ビリオンより数で大いに優る非感染性の粒子も産生される。これらの空のエンヴェロープ粒子（Ｌ、Ｍ、及びＳ）は、サブウイルス粒子と呼ばれる。重要にも、サブウイルス粒子は、感染性の粒子と同じエンヴェロープタンパク質を共有するので、宿主免疫系に対してデコイとして作用すると推測され、ＨＢＶワクチンとして使用されてきた。Ｓ、Ｍ、及びＬのエンヴェロープタンパク質は、３種の異なる開始コドンを含有する単一ＯＲＦより発現される。この３種のタンパク質は、いずれも２２６ａａ配列のＳドメインをそのＣ末端に共有する。ＭとＬは、追加のプレＳドメイン、プレＳ２とプレＳ２及びプレＳ１をそれぞれ有する。しかしながら、ＨＢｓＡｇエピトープを有するのは、Ｓドメインである（Lambert, C. & R. Prange. Virol J, (2007), 4, 45）。
ウイルス感染の制御には、感染後数分〜数時間以内に応答して、ウイルスの初期増殖に影響を及ぼして慢性及び持続性の感染の進展を制限することができる、宿主の自然免疫系のしっかりとした監視が必要とされる。ＩＦＮやヌクレオシ（チ）ド類似体に基づいた、利用可能な現行の治療法にもかかわらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、肝硬変と肝細胞癌のより高いリスクを有する推定３億５０００万人の慢性キャリアに関係する、依然として重大な全世界の健康問題である。
ＨＢＶ感染に応答した、肝細胞及び／又は肝内免疫細胞による抗ウイルス性サイトカインの分泌は、感染肝臓のウイルスクリアランスにおいて中心的な役割を担う。しかしながら、慢性被感染患者は、宿主細胞の認識システムと後続の抗ウイルス応答を対抗するためにウイルスが採る様々な脱出戦略により、弱い免疫応答しか表出しない。
多くの観察事実は、ウイルス認識のシグナル伝達系を、引き続きインターフェロン（ＩＦＮ）の抗ウイルス活性を妨害することによって、数個のＨＢＶウイルスタンパク質が初期の宿主細胞応答に対抗し得ることを示した。この中でも、ＨＢＶの中空サブウイルス粒子（ＳＶＰｓ，ＨＢｓＡｇ）の過剰分泌は、慢性感染患者（ＣＨＢ）において観測される免疫寛容状態の維持へ参画する場合がある。ＨＢｓＡｇや他のウイルス抗原への持続的な曝露は、ＨＢＶ特異的なＴ細胞枯渇又は進行性の機能障害をもたらす可能性がある（Kondo et al. Journal of Immunology (1993), 150, 4659-4671; Kondo et al. Journal of Medical Virology (2004), 74, 425-433; Fisicaro et al. Gastroenterology, (2010), 138, 682-93）。さらに、ＨＢｓＡｇは、単球、樹状細胞（ＤＣ）、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のような免疫細胞の機能を直接的な相互作用によって抑制することが報告されている（Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Shi et al. J Viral Hepat. (2012), 19, e26-33; Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, (2013), Article ID 935295）。
ＨＢｓＡｇの定量化は、慢性Ｂ型肝炎における予後判定と治療応答にとって重要なバイオマーカーである。しかしながら、慢性被感染患者では、ＨＢｓＡｇ消失とセロコンバージョンの達成は、めったに観察されないで、究極の治療目標に留まっている。ヌクレオシ（チ）ド類似体のような現行の治療法は、ＨＢＶ ＤＮＡ合成を阻害する分子であるが、ＨＢｓＡｇレベルを低下させることに指向されていない。ヌクレオシ（チ）ド類似体では、長期療法であっても、ＨＢｓＡｇクリアランスの割合は、自然に観察される割合（−１％〜２％の間）と同等であることが実証されている（Janssen et al. Lancet, (2005), 365, 123-9; Marcellin et al. N. Engl. J. Med., (2004), 351, 1206-17; Buster et al. Hepatology, (2007), 46, 388-94）。故に、ＣＨＢ患者においてＨＢＶ ＤＮＡレベルとともにＨＢｓＡｇを標的にすることは、ＣＨＢ患者の免疫再活性化と寛解を著しく改善する可能性がある（Wieland, S. F. & F. V. Chisari. J Virol, (2005), 79, 9369-80; Kumar et al. J Virol, (2011), 85, 987-95; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9）。
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｘは、酸素又はＮ−Ｒ７であり；
Ｙは、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；未置換であるか又はフルオロによって１回以上置換されているＣ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；未置換であるか又はフルオロによって１回以上置換されているＣ１−６アルキル；シアノ；モルホリニル；ピロリジニル；又はＲ８−Ｏ−（ここでＲ８は、未置換であるか又はフルオロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、フェニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルによって１回以上置換されているＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素；未置換であるか又はフルオロによって１回以上置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−７シクロアルキル、又はＣ３−７シクロアルキル−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；未置換であるか又はフルオロ、Ｃ３−７シクロアルキル、カルボキシル−ＣｘＨ２ｘ−、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジＣ１−６アルキルアミノによって１回以上置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルである；
又はＲ６及びＲ７は、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって１回又は２回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する］の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。
本発明はまた、それらの製造、本発明による化合物に基づいた医薬品とそれらの生産、並びにＨＢｓＡｇ阻害剤としての式Ｉの化合物の使用に関する。従って、式Ｉの化合物は、ＨＢＶ感染症の治療又は予防に有用である。
すなわち、本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］式（Ｉ）：
［式中、
Ｘは、酸素又はＮ−Ｒ ７ であり；
Ｙは、ＣＨ ２ 又はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ １ は、水素、ハロゲン、Ｃ １−６ アルキル、又はＣ １−６ アルコキシであり；
Ｒ ２ は、水素；ハロゲン；未置換であるか又はフルオロによって１回以上置換されているＣ １−６ アルキル；又はＣ １−６ アルコキシであり；
Ｒ ３ は、水素；ハロゲン；未置換であるか又はフルオロによって１回以上置換されているＣ １−６ アルキル；シアノ；モルホリニル；ピロリジニル；又はＲ ８ −Ｏ−（ここでＲ ８ は、未置換であるか又はフルオロ、Ｃ １−６ アルコキシ、Ｃ １−６ アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ ３−７ シクロアルキル、Ｃ １−６ アルキルアミノ、ジＣ １−６ アルキルアミノ、ヒドロキシ、フェニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルによって１回以上置換されているＣ １−６ アルキルである）であり；
Ｒ ４ は、水素、ハロゲン又はＣ １−６ アルキルであり；
Ｒ ５ は、水素；未置換であるか又はフルオロによって１回以上置換されているＣ １−６ アルキル；Ｃ １−６ アルコキシ；Ｃ ３−７ シクロアルキル、又はＣ ３−７ シクロアルキル−Ｃ ｘ Ｈ ２ｘ −であり；
Ｒ ６ は、水素；Ｃ １−６ アルキルスルホニル；ヒドロキシル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；未置換であるか又はフルオロ、Ｃ ３−７ シクロアルキル、カルボキシル−Ｃ ｘ Ｈ ２ｘ −、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ １−６ アルコキシ、アミノ、Ｃ １−６ アルキルアミノ、又はジＣ １−６ アルキルアミノによって１回以上置換されているＣ １−６ アルキルであり；
Ｒ ７ は、水素又はＣ １−６ アルキルである；
又はＲ ６ 及びＲ ７ は、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって１回又は２回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
［２］Ｘが酸素又はＮ−Ｒ ７ であり；
Ｙが、ＣＨ ２ 又はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ １ が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ ２ が、水素、ハロゲン、又はＣ １−６ アルコキシであり；
Ｒ ３ が、Ｒ ８ −Ｏ−（ここでＲ ８ は、未置換であるか又はＣ １−６ アルコキシ、Ｃ ３−７ シクロアルキル、又はフェニルによって１回又は２回置換されているＣ １−６ アルキルである）であり；
Ｒ ４ が、水素であり；
Ｒ ５ が、未置換であるか又はトリフルオロメチルによって１回又は２回置換されているＣ １−６ アルキル；又はＣ ３−７ シクロアルキルであり；
Ｒ ６ が、水素；未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボキシ、ジＣ １−６ アルキルアミノによって１回又は２回置換されているＣ １−６ アルキル；ヒドロキシ；１Ｈ−テトラゾール−５−イル、又はＣ １−６ アルキルスルホニルであり；
Ｒ ７ が、水素又はＣ １−６ アルキルである；
又はＲ ６ 及びＲ ７ が、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって１回又は２回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する、［１］に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
［３］Ｘが酸素又はＮ−Ｒ ７ であり；
Ｙが、ＣＨ ２ 又はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ １ が、水素又はクロロであり；
Ｒ ２ が、水素、メトキシ、又はクロロであり；
Ｒ ３ が、Ｒ ８ −Ｏ−（ここでＲ ８ は、未置換であるか又はメトキシ、シクロプロピル、又はフェニルによって１回又は２回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソブチルである）であり；
Ｒ ４ が、水素であり；
Ｒ ５ が、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はシクロブチルであり；
Ｒ ６ が、水素；未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、ジメチルアミノによって１回又は２回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチル；ヒドロキシ；１Ｈ−テトラゾール−５−イル、又はメチルスルホニルであり；
Ｒ ７ が、水素又はメチルである；
又はＲ ６ 及びＲ ７ が、それらに付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって１回又は２回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する、［２］に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
［４］Ｒ １ が水素である、［１］〜［３］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［５］Ｒ ２ がＣ １−６ アルコキシ又はハロゲンである、［１］〜［４］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［６］Ｒ ２ がメトキシ又はクロロである、［１］〜［５］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［７］Ｒ ３ がＲ ８ −Ｏ−であり、ここでＲ ８ は、未置換であるか又はＣ １−６ アルコキシ又はフェニルによって１回又は２回置換されているＣ １−６ アルキルである、［１］〜［６］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［８］Ｒ ３ がＲ ８ −Ｏ−であり、ここでＲ ８ は、未置換であるか又はメトキシ又はフェニルによって１回又は２回置換されている、メチル又はプロピルである、［１］〜［７］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［９］Ｒ ５ が、未置換であるか又はフルオロによって１回又は２回置換されているＣ １−６ アルキル；又はＣ ３−７ シクロアルキルである、［１］〜［８］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［１０］Ｒ ５ がエチル又はイソプロピルである、［１］〜［９］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［１１］Ｒ ６ が、水素；未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、ジメチルアミノによって１回又は２回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチル；ヒドロキシ；１Ｈ−テトラゾール−５−イル、又はメチルスルホニルである、［１］〜［１０］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［１２］Ｒ ６ 及びＲ ７ が、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって１回又は２回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する、［１］〜［１１］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［１３］Ｘが、酸素、ＮＨ、又はＮ（Ｃ １−６ アルキル）であり；
Ｙが、ＣＨ ２ 又はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ １ が、水素であり；
Ｒ ２ が、Ｃ １−６ アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ ３ が、Ｒ ８ −Ｏ−（ここでＲ ８ は、未置換であるか又はフェニル又はＣ １−６ アルコキシによって１回置換されているＣ １−６ アルキルである）であり；
Ｒ ４ が、水素であり；
Ｒ ５ が、Ｃ １−６ アルキル又はＣ ３−７ シクロアルキルであり；
Ｒ ６ が、Ｃ １−６ アルキルスルホニル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；未置換であるか又はＣ １−６ アルコキシによって１回置換されているＣ １−６ アルキルである、［１又は２］に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー。
［１４］Ｘが、酸素、ＮＨ、又はＮ（ＣＨ ３ ）であり；
Ｙが、ＣＨ ２ 又はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ １ が、水素であり；
Ｒ ２ が、メトキシ又はクロロであり；
Ｒ ３ が、Ｒ ８ −Ｏ−（ここでＲ ８ は、未置換であるか又はフェニル又はメトキシによって１回置換されている、メチル、エチル、プロピル、又はイソブチルである）であり；
Ｒ ４ が、水素であり；
Ｒ ５ が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はシクロブチルであり；
Ｒ ６ が、メチルスルホニル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；メチル；又はメトキシによって１回置換されているイソプロピルである、［１］、［２］、又は［１３］のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー。
［１５］Ｎ−ベンジル−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−メチルスルホニル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボヒドロキサム酸；
９−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エチル］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
４−［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボニル］モルホリン−２−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−エチル−３−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
４−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸；
１−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピペリジン−２−カルボン酸；
１−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（１−ピペリジルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（モルホリノメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（メチルアミノメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
６−エチル−１０−メトキシ−３−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
（６Ｒ）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミドからなる群より選択される、［１］に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
［１６］９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−メチルスルホニル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
６−エチル−１０−メトキシ−３−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミドからなる群より選択される、［１］に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
［１７］以下の工程：
（ａ）塩基の存在下での式（Ａ）：
の化合物のＲ ６ Ｒ ７ ＮＨ及びＨＡＴＵとの反応；又は
（ｂ）塩基の存在下での式（Ｂ）：
の化合物のＨＸ−Ｒ ６ との反応（ここでＲ １ 〜Ｒ ６ は、［１］〜［１４］のいずれかにあるように定義される）
の１つを含んでなる、［１］〜［１６］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造のための方法。
［１８］治療活性物質としての使用のための、［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物。
［１９］［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物と医薬的に不活性な担体を含んでなる、医薬組成物。
［２０］［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物の、ＨＢＶ感染症の治療又は予防のための使用。
［２１］［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物の、ＨＢＶ感染症の治療又は予防用医薬品の製造のための使用。
［２２］［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物の、ＨＢｓＡｇの産生又は分泌の阻害のための使用。
［２３］ＨＢＶ感染症の治療又は予防のための、［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物。
［２４］［１７の方法に従って製造される場合の、［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物。
［２５］ＨＢＶ感染症の治療又は予防のための方法であって、［１］〜［１６］のいずれかに定義されるような化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
［２６］上記に記載されるような、本発明。
他に定義されなければ、本明細書において使用されるすべての技術用語と科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。さらに、本発明について記載するために使用される様々な用語の意味と範囲を例示して明確にするため、以下の諸定義について説明する。
諸定義
本明細書に使用されるように、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、等を意味する。特別な「Ｃ１−６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
「ＣｘＨ２ｘ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和した炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を意味する。特別な「Ｃ３−７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、基：Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（ここで「Ｃ１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、等を意味する。特別な「Ｃ１−６アルコキシ」基は、メトキシとエトキシ、そしてより特別には、メトキシである。
「アミノ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、一級（−ＮＨ２）、二級（−ＮＨ−）、又は三級アミノ
を意味する。
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−ＣＯＯＨ基を意味する。
「シアノ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−ＣＮ基を意味する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。ハロゲンは、特別には、フッ素、塩素、又は臭素である。
「ヒドロキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−ＯＨ基を意味する。
「１Ｈ−テトラゾール−５−イル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、基：
を意味する。
「スルホニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
「Ｃ１−６アルキルアミノ」という用語は、アミノ基の水素原子の少なくとも１つがＣ１−６アルキル基に置き換わっている、上記に定義されるようなアミノ基を意味する。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」という用語は、基：Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（ここで「Ｃ１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）を意味する。
「本発明（this invention）の化合物（複数）」と「本発明（the present invention）の化合物（複数）」という用語は、式Ｉの化合物とその立体異性体、溶媒和物、又は塩（例、医薬的に許容される塩）を意味する。
「置換基」という用語は、親分子上の水素原子に置き換わる原子又は原子群を示す。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を示す。
「ジアステレオマー」という用語は、２個以上のキラリティ（掌性）中心があって、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を示す。
本発明による化合物は、その医薬的に許容される塩の形態で存在し得る。「医薬的に許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持して、好適な無害の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基より生成される、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸より誘導されるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸より誘導されるものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び四級アンモニウム水酸化物（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような）より誘導されるものが含まれる。ある医薬化合物の塩への化学的修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を入手するための、製薬化学者によく知られた技術である。それについては、例えば、Bastin R. J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435；又は Ansel, H., et. al.,「医薬剤形と薬物送達系（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」第６版（1995）, 196 及び 1456-1457 頁に記載されている。特別であるのは、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。
１個又は数個のキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物としても、光学的に活性な単一の異性体としても存在し得る。ラセミ化合物は、既知の方法に従って、エナンチオマーへ分離させることができる。特に、結晶化によって分割され得るジアステレオマー塩は、ラセミ混合物より、Ｄ若しくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸のような光学活性酸との反応によって生成される。
ＨＢｓＡｇの阻害剤
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）：
Ｘは、酸素又はＮ−Ｒ７であり；
Ｙは、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；未置換であるか又はフルオロによって１回以上置換されているＣ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；未置換であるか又はフルオロによって１回以上置換されているＣ１−６アルキル；シアノ；モルホリニル；ピロリジニル；又はＲ８−Ｏ−（ここでＲ８は、未置換であるか又はフルオロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、フェニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルによって１回以上置換されているＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素；未置換であるか又はフルオロによって１回以上置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−７シクロアルキル、又はＣ３−７シクロアルキル−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；未置換であるか又はフルオロ、Ｃ３−７シクロアルキル、カルボキシル−ＣｘＨ２ｘ−、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジＣ１−６アルキルアミノによって１回以上置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルである；
又はＲ６及びＲ７は、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって１回又は２回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。
本発明の別の態様は、（ｉｉ）式（Ｉ）［式中：
Ｘが、酸素又はＮ−Ｒ７であり；
Ｙが、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３が、Ｒ８−Ｏ−（ここでＲ８は、未置換であるか又はＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、又はフェニルによって１回又は２回置換されているＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、未置換であるか又はトリフルオロメチルによって１回又は２回置換されているＣ１−６アルキル；又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６が、水素；未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、ジＣ１−６アルキルアミノによって１回又は２回置換されているＣ１−６アルキル；ヒドロキシ；１Ｈ−テトラゾール−５−イル、又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ７が、水素又はＣ１−６アルキルである；
又はＲ６及びＲ７は、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって１回又は２回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｉｉｉ）式（Ｉ）［式中：
Ｘが、酸素又はＮ−Ｒ７であり；
Ｙが、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、水素又はクロロであり；
Ｒ２が、水素、メトキシ、又はクロロであり；
Ｒ３が、Ｒ８−Ｏ−（ここでＲ８は、未置換であるか又はメトキシ、シクロプロピル、又はフェニルによって１回又は２回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソブチルである）であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はシクロブチルであり；
Ｒ６が、水素；未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、ジメチルアミノによって１回又は２回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチル；ヒドロキシ；１Ｈ−テトラゾール−５−イル、又はメチルスルホニルであり；
Ｒ７が、水素又はメチルである；
又はＲ６及びＲ７は、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって１回又は２回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、（ｉｖ）Ｒ１が水素であって、残るすべての置換基が上記に示した意義を有する、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、（ｖ）Ｒ２がＣ１−６アルコキシ又はハロゲンであって、残るすべての置換基が上記に示した意義を有する、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）Ｒ２がメトキシ又はクロロである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の態様は、（ｖｉｉ）Ｒ３がＲ８−Ｏ−（ここでＲ８は、未置換であるか又はＣ１−６アルコキシ又はフェニルによって１回又は２回置換されているＣ１−６アルキルである）であって、残るすべての置換基が上記に示した意義を有する、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ３がＲ８−Ｏ−（ここでＲ８は、未置換であるか又はメトキシ又はフェニルによって１回又は２回置換されている、メチル又はプロピルである）である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の態様は、（ｉｘ）Ｒ５が、未置換であるか又はフルオロによって１回又は２回置換されているＣ１−６アルキル；又はＣ３−７シクロアルキルであって、残るすべての置換基が上記に示した意義を有する、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘ）Ｒ５がエチル又はイソプロピルであって、残るすべての置換基が上記に示した意義を有する、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、（ｘｉ）Ｒ６が、水素；未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、ジメチルアミノによって１回又は２回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチル；ヒドロキシ；１Ｈ−テトラゾール−５−イル、又はメチルスルホニルであって、残るすべての置換基が上記に示した意義を有する、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、（ｘｉｉ）Ｒ６及びＲ７が、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって１回又は２回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成して、残るすべての置換基が上記に示した意義を有する、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明のなお別の態様は、（ｘｉｉｉ）式（Ｉ）［式中：
Ｘが、酸素、ＮＨ、又はＮ（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｙが、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３が、Ｒ８−Ｏ−（ここでＲ８は、未置換であるか又はフェニル又はＣ１−６アルコキシによって１回置換されているＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルスルホニル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；未置換であるか又はＣ１−６アルコキシによって１回置換されているＣ１−６アルキルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｖ）式（Ｉ）［式中：
Ｘが、酸素、ＮＨ、又はＮ（ＣＨ３）であり；
Ｙが、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、メトキシ又はクロロであり；
Ｒ３が、Ｒ８−Ｏ−（ここでＲ８は、未置換であるか又はフェニル又はメトキシによって１回置換されている、メチル、エチル、プロピル、又はイソブチルである）であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はシクロブチルであり；
Ｒ６が、メチルスルホニル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；メチル；又はメトキシによって１回置換されているイソプロピルである］の化合物、その医薬的に許容される塩、又はエナンチオマーである。
本発明による式（Ｉ）の特別な化合物は、以下のものである：
Ｎ−ベンジル−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−メチルスルホニル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボヒドロキサム酸；
９−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エチル］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
４−［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボニル］モルホリン−２−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−エチル−３−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
４−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸；
１−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピペリジン−２−カルボン酸；
１−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（１−ピペリジルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（モルホリノメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（メチルアミノメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
６−エチル−１０−メトキシ−３−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
（６Ｒ）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド、又はその医薬的に許容される塩。
より特別には、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物：
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−メチルスルホニル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
６−エチル−１０−メトキシ−３−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
（６Ｓ）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド、又はその医薬的に許容される塩に関する。
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基を誘導体化して、生体内で（in vivo）親化合物へ戻る変換が可能である誘導体を提供し得ることが理解されよう。一般式（Ｉ）の親化合物を生体内で生成することが可能である、生理学的に許容されて代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内にある。
合成
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。以下のスキームと実施例では、これらの化合物、並びにその出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特に、Ｒ１〜Ｒ７、ＸとＹは、他に示さなければ、上記に定義される通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学分野の当業者によく知られた意味を有する。
中間体の一般的な合成経路（スキーム１）
スキーム１に従って中間体を合成することができる。
方法１）によって、（ＩＩ）の（ＩＩＩ）とのカップリング反応により（ＩＶ）を得る。この反応は、ＴＨＦ、トルエン、又は１，４−ジオキサンのような好適な溶媒において、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、又はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２のようなＰｄ触媒、キサントフォス（Xantphos）のようなリガンド、及びｔ−ＢｕＯＮａ、Ｎａ２ＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３のような好適な塩基の存在下に室温〜１３０℃で行うことができる。（ＩＶ）の還元的アミノ化により化合物Ｖを得る。
方法２）によって、酢酸アンモニウム又は塩酸ジメチルアミンの存在下に化合物ＶＩをニトロアルカンと反応させて（ＶＩＩ）を得て、これをＬｉＡｌＨ４によって還元するか又はＰｄ／Ｃの存在下に水素化して、（Ｖ−１）を得る。
化合物Ｉａ、化合物Ｉｂ、及び化合物Ｉｃの一般的な合成経路（スキーム２）
式Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃの化合物は、スキーム２に従って製造することができる。化合物Ｖをエタノール又はジオキサンのような溶媒においてギ酸エチル又はギ酸とともに加熱して、化合物ＸＩを得る。化合物ＸＩを塩化オキサリルに続いてＦｅＣｌ３で、−１０℃〜室温で処理してから、分離後に、この中間体を濃Ｈ２ＳＯ４のメタノール溶液とともに加熱して、化合物ＸＩＩを得る。化合物ＸＩＩをＤＭＳＯ、ＤＭＦ、又はエタノールのような溶媒において２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸Ｃ１−６アルキルと反応させて、化合物ＸＩＩＩを得る。ｐ−クロラニルによる脱水素化の後で、化合物ＸＩＶを入手する。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、又はＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏのような好適な溶媒における、（ＸＩＶ）の水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムによる加水分解により、化合物ＸＶを得る。化合物ＸＶをＤＭＦのような溶媒においてＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、又はＮａＨＣＯ３のような塩基の存在下にアミンと反応させて、（Ｉａ）を得る。化合物ＸＶをＤＩＢＡＬ−Ｈによって還元して化合物Ｉｂを得ることができて、これをＳＯＣｌ２によって化合物ＸＶＩへ変換する。化合物ＸＶＩをＴＥＡのような塩基の存在下にアミン又はアルコールと反応させて、化合物Ｉｃを得る。
式Ｉのキラル化合物は、対応するラセミ化合物のキラルＨＰＬＣ分離によって製造することができる。
本発明はまた、以下の工程：
（ａ）塩基の存在下での式（Ａ）：
の化合物のＲ６Ｒ７ＮＨ及びＨＡＴＵとの反応；又は
（ｂ）塩基の存在下での式（Ｂ）：
の化合物のＨＸ−Ｒ６との反応（ここでＸ、Ｒ１〜Ｒ７は、他に示さなければ、上記に定義される）
の１つを含んでなる、式（Ｉ）の化合物の製造についての方法に関する。
工程（ａ）と工程（ｂ）において、塩基は、例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、及びＫ２ＣＯ３より独立して選択され得る。
式Ｉの化合物は、上記の方法に従って製造されるとき、本発明の目的でもある。
医薬組成物と投与
本発明はまた、治療活性物質として使用のための、式Ｉの化合物に関する。
別の態様は、本発明の化合物と治療上無効な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を、周囲温度で、適正なｐＨで、そして所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体（即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無害である担体）と混合することによって製剤化することができる。製剤のｐＨは、化合物の特別な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８のあらゆる範囲に及ぶ。１つの例では、式Ｉの化合物を酢酸塩緩衝液においてｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式Ｉの化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。
組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈において考慮すべき要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配されるものであって、ＨＢｓＡｇを阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又はその哺乳動物全体にとって有害である量未満であり得る。
１つの例において、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬当たりの医薬有効量は、患者の体重１ｋｇにつき、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ、あるいは約０．０１〜１００ｍｇの範囲にあって、使用される化合物の典型的な初回範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口の単位剤形は、好ましくは、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局部（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内と（局所治療が所望されるならば）病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与し得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等といったどの簡便な投与形態でも投与し得る。そのような組成物は、医薬製剤において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる有効成分を含有してよい。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られていて、例えば、Ansel, Howard C., et al.「アンセルの医薬剤形と薬物送達系（Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2004）；Gennaro, Alfonso R., et al.「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2000）；及び、Rowe, Raymond C.「医薬賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」シカゴ、ファーマシューティカル・プレス（2005）に詳しく記載されている。この製剤には、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか又はその製剤製品（即ち、医薬品）の製造を補助するために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含めてよい。
好適な経口剤形の例は、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を約０〜２０００ｍｇの無水乳糖、約０〜２０００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０〜２０００ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約０〜２０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。最初に、粉末化した成分を一緒に混合してから、ＰＶＰの溶液剤と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒して、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤の形態へ圧縮することができる。本発明の化合物（例えば、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ）を好適な緩衝剤溶液（例、リン酸塩緩衝液）に溶かし、所望されるならば等張化剤（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、エアゾール製剤の例を調製することができる。この溶液剤は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物や混入物を除去してよい。
故に、ある態様には、式Ｉの化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式Ｉの化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
以下の実施例Ａと実施例Ｂは、本発明の典型的な組成物を例示するが、その代表例としてのみ役立つものである。
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、それ自体が以下の組成の錠剤の製造用の有効成分として、既知のやり方で使用することができる：
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶性セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、それ自体が以下の組成のカプセル剤の製造用の有効成分として、既知のやり方で使用することができる：
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
乳糖 ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
適応症と治療の方法
本発明の化合物は、ＨＢｓＡｇの産生又は分泌を阻害して、ＨＢＶ遺伝子発現を阻害することができる。従って、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の治療又は予防に有用である。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢｓＡｇの産生又は分泌の阻害への使用に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ遺伝子発現の阻害への使用に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染症の治療又は予防への使用に関する。
式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染症に関連した疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造への使用は、本発明の１つの目的である。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染症の治療又は予防用医薬品の製造への使用に特に関する。
別の態様には、ＨＢＶ感染症の治療又は予防の方法が含まれ、該方法は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、コンジュゲート、又は医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
組合せ療法
本発明の化合物は、ＨＢＶの治療又は予防のために、インターフェロンα―２ｂ、インターフェロンα―２ａ、及びインターフェロンアルファコン−１（ペグ化及び非ペグ化）、リバビリン、ラミブジン（３ＴＣ）、エンテカビル、テノフォビル、テルビブジン（ＬｄＴ）、アデフォビルのような他の抗ＨＢＶ剤、又はＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、ＨＢＶキャプシド阻害剤、アンチセンスオリゴマー、ｓｉＲＮＡ、ＨＢＶ治療用ワクチン、ＨＢＶ予防用ワクチン、ＨＢＶ抗体療法（モノクローナル又はポリクローナル）、及びＴＬＲ２、３、７、８、及び９アゴニストのような他の新規抗ＨＢＶ剤と組み合わせることができる。
（６Ｓ）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸［実施例３１における工程６の（Ｓ）−エナンチオマー中間体］のＸ線構造
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
本明細書に使用する略語は、以下の通りである：
μＬ： マイクロリットル
μｍ： マイクロメートル
μＭ： マイクロモル／リットル
ＡｃＯＨ： 酢酸
Ａｒ： アルゴン
ＢＳＡ： ウシ血清アルブミン
ＣＨＣｌ３： トリクロロメタン
ｃｏｎｃ.： 濃縮
ＤＣＭ又はＣＨ２Ｃｌ２： ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ： １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６： 重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＥｔＯＨ： エタノール
Ｅｔ２Ｏ： ジエチルエーテル
Ｅｔ２Ｎ又はＴＥＡ： トリエチルアミン
ｇ： グラム
ｈ又はｈｒ 時間
ｈｒｓ： 時間（複数）
ＩＣ５０： 半数阻害濃度
ＨＡＴＵ： Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ： 塩酸
ＨＯＡｃ： 酢酸
Ｈ２ＳＯ４： 硫酸
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３： 炭酸カリウム
ＬＣ／ＭＳ： 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭｅＯＨ又はＣＨ３ＯＨ： メタノール
ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４： 重水素化メタノール
Ｍ： モル濃度
ｍｇ： ミリグラム
ＭＨｚ： メガヘルツ
ｍｉｎ： 分
ｍｉｎｓ： 分（複数）
ｍＬ： ミリリットル
ｍＭ： ミリモル／リットル
ｍｍ： ミリメートル
ｍｍｏｌ： ミリモル
ＭＳ（ＥＳＩ）： 質量分析法（電子スプレーイオン化）
ＮａＯＨ： 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４： 硫酸ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ： シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３： 炭酸水素ナトリウム
ｎＭ： ナノモル／リットル
ｎｍ： ナノメートル
ＮＭＲ： 核磁気共鳴
Ｎ２： 窒素
ｏｂｓｄ．： 観測値
ｒｔ： 室温
Ｐｄ／Ｃ： パラジウム担持活性炭
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４： テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２： 塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ： 分取用高速液体クロマトグラフィー
ＰＯＣｌ３： オキシ塩化リン
ｓａｔ．： 飽和
ｔ−ＢｕＯＮａ： ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ： トリエチルアミン
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー
δ： 化学シフト
Ｘａｎｔｐｈｏｓ： ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール。ｉｉ）ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び細孔径：ｉ）KP-SIL 60Å，粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Silica Gel：63231-67-4，粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd），細孔：２００〜３００又は３００〜４００。
中間体と最終化合物は、ＸＢｒｉｄｇｅＴＭＰｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ ３０×１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅＴＭＰｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ ３０×１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。 ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Acquity Ultra Performance LC-3100 質量検出器又はAcquity Ultra Performance LC-SQ 検出器を使用して入手した。標準ＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（操作時間：３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：全般的には、親質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、陽性の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）である。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixty 又は CEM Discover において行った。
ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400 MHz を使用して入手した。
単結晶をループ中にマウントして、窒素流において１６０Ｋまで冷やした。Ｃｕ−Ｋ−α放射線（１．５４１７８Å）を用いた Gemini R Ultra 回折計（Oxford Diffraction，イギリス）でデータを収集して、Crysalis−パッケージで処理した。ShelXTL ソフトウェア（Bruker AXS，カールスルーエ）を使用して、構造の解決及び精緻化を実施した。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。
製造の実施例
実施例１：Ｎ−ベンジル−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
工程１：３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドの製造
５Ｌの丸底フラスコに３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３０４ｇ，２モル）、ブロモメチルベンゼン（４４５ｇ，２．６モル、TCI）、Ｋ２ＣＯ３（６０８ｇ，４．４モル）、及びアセトン（３Ｌ）を入れた。生じる混合物を２０℃で１６時間撹拌してから、濾過して濃縮して黄色のオイルを得て、これを室温で１６時間静置させた。次いで、石油エーテル（１Ｌ）を加えて、この混合物を３０分間撹拌してから濾過した。濾過ケークを乾燥させて、３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（４００ｇ）を得た。
工程２：２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−［２−ニトロブト−１−エニル］ベンゼンの製造
３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３００ｇ，１．２４モル）と酢酸アンモニウム（９５ｇ，１．２４モル）のトルエン（４Ｌ）中の混合物をディーン・スターク（Dean-Stark）トラップで２時間還流させた。次いで、ニトロプロパン（５５２ｇ，６．１９モル、TCI）を加えて、生じる混合物をさらに３６時間還流させた。この混合物を減圧下に濃縮してから、残渣を酢酸エチル（２Ｌ）に溶かした。生じる溶液を水（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−［２−ニトロブト−１−エニル］ベンゼン（２７０ｇ）を得た。
工程３：１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ブタン−２−アミンの製造
氷水浴で冷やしたＴＨＦ（１５００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１０１ｇ，２．６７モル）の混合物へ２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−［２−ニトロブト−１−エニル］ベンゼン（２７０ｇ，８６２ミリモル）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、この混合物を６時間還流させてから、室温でさらに１６時間撹拌した。この混合物へ水（１０１ｇ）を０℃で滴下してから、１５％ＮａＯＨ水溶液（１０１ｍＬ）と水（３０３ｍＬ）の添加を続けた。生じる混合物を濾過して、濾液を濃縮して、粗製の１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（２２４ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程４：Ｎ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドの製造
１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（２２４ｇ，７８５ミリモル）とギ酸（１４５ｇ，３．１４モル、アルドリッチ）のジオキサン（２Ｌ）中の混合物を１６時間還流させてから減圧下に濃縮して、粗製のＮ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（２３０ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
工程５：６−ベンジルオキシ−３−エチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造
Ｎ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（２３０ｇ，７３４ミリモル）のアセトニトリル（２０００ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ３（１８９．１６ｇ，１．２３モル）を０〜５℃で滴下した。生じる混合物を４時間還流させてから濃縮した。この混合物へ酢酸エチル（３Ｌ）を加えてから、アンモニアの添加を続けて、水溶液のｐＨを１１付近に調整した。水層を酢酸エチル（２Ｌ×３）で抽出した。有機層を合わせてから濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ベンジルオキシ−３−エチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（９０ｇ）を得た。
工程６：９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
６−ベンジルオキシ−３−エチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（１０ｇ，３４ミリモル）と２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（６．９ｇ，３７．４ミリモル、General Material Company Limited）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の混合物を一晩還流させた。この混合物を濃縮して粗製の９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを濃褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
工程７：９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
工程６からの粗製の９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルとｐ−クロラニル（４．９７ｇ，２０．４ミリモル、TCI）のＤＭＥ（４０ｍＬ）中の混合物を２時間還流させた。室温へ冷やした後で、この懸濁液を吸引濾過した。濾過ケークを冷ＤＭＥで洗浄してから真空下に乾燥させて、９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５．２ｇ）を黄色の固形物として得た。
工程８：９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２ｇ，４．６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下した。生じる混合物を２時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１．５ｇ）を淡黄色の固形物として得た。
工程９：Ｎ−ベンジル−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミドの製造
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８１ｍｇ，０．２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及びフェニルメタンアミン（３２ｍｇ，０．３ミリモル、Acros Organics）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−ベンジル−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（２３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 7.39 (m, 11H), 6.96 (s,1H), 6.76 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.68 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.33 (m,1H), 2.82 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 0.90 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 495。
実施例２：９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８１ｍｇ，０．２ミリモル、実施例１，工程８）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及び塩酸メチルアミン（１５０ｍｇ，２．２ミリモル）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（２１ｍｇ）を得た。1HNMR (400 MHz, MeOD): δ 8.60 (s, 1H), 7.41 (m, 6H), 7.04 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.03 (m,2H), 2.98 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 0.90 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 419。
実施例３：９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８１ｍｇ，０．２ミリモル、実施例１，工程８）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及び１−メトキシ−２−プロパンアミン（３５０ｍｇ，アルドリッチ）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（２１ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.57 (s, 1H), 7.40 (m, 6H), 7.03 (s,2H), 5.20 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.28 (d, 3H), 0.88 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 477。
実施例４：９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−メチルスルホニル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８１ｍｇ，０．２ミリモル、実施例１，工程８）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及びメタンスルホンアミド（２８５ｍｇ，Alfa Aesar）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−メチルスルホニル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（５ｍｇ）を得た。1HNMR(400 MHz, MeOD): δ 8.63 (s, 1H), 7.42 (m, 6H), 7.05 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.01 (m,2H), 2.96 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.92 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 483。
実施例５：９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８１ｍｇ，０．２ミリモル、実施例１，工程８）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及びプロピルアミン（１８０ｍｇ，Alfa Aesar）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（１４ｍｇ）を得た。1HNMR (400 MHz, MeOD): δ 8.59 (s, 1H), 7.40 (m, 6H), 7.03 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.01 (m,2H), 2.99 (d, 1H), 1.57 (m, 2H), 0.89 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 447。
実施例６：９−ベンジルオキシ−６−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８１ｍｇ，０．２ミリモル、実施例１，工程８）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及び２−アミノエタノール（１８０ｍｇ，TCI）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−ベンジルオキシ−６−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（１１ｍｇ）を得た。1HNMR (400 MHz, MeOD): δ 8.59 (s, 1H), 7.41 (m, 6H), 7.05 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.01 (m,2H), 2.99 (d, 1H), 1.65 (m, 2H), 0.87 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 449。
実施例７：９−ベンジルオキシ−６−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８１ｍｇ，０．２ミリモル、実施例１，工程８）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及び２−アミノプロパン−１−オール（２２０ｍｇ，アルドリッチ）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−ベンジルオキシ−６−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（１．５ｍｇ）を得た。1HNMR (400 MHz, MeOD): δ 8.67 (s, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.14 (s,1H), 7.06 (s, 1H), 5.21 (s,2H), 4.47 (m, 1H), 4.18 (m,1H), 3.98 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.92 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 463。
実施例８：９−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エチル］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８１ｍｇ，０．２ミリモル、実施例１，工程８）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２７０ｍｇ，TCI）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エチル］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（２７ｍｇ）を得た。1HNMR (400 MHz, MeOD): δ 8.65 (s, 1H), 7.40 (m, 6H), 7.08 (d,2H), 5.22 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.33 (m,1H), 3.02 (d, 1H), 3.01 (s, 6H), 1.60 (m,1H), 0.92 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 476。
実施例９：９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８１ｍｇ，０．２ミリモル、実施例１，工程８）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及びブタン−２−アミン（２２０ｍｇ，アルドリッチ）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（１６ｍｇ）を得た。1HNMR (400 MHz, MeOD): δ 8.59 (s, 1H), 7.40 (m, 6H), 7.05 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 1.63 (m, 4H), 1.26 (m, 3H), 1.02 (t, 3H), 0.92 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 461。
実施例１０：９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボヒドロキサム酸
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８１ｍｇ，０．２ミリモル、実施例１，工程８）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及び塩酸ヒドロキシルアミン（２１０ｍｇ，Sinopharm Chemical reagent Co., Ltd）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌した。この最終生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボヒドロキサム酸（６ｍｇ）を得た。1HNMR (400 MHz, MeOD): δ 8.59 (s, 2H), 7.40 (m, 6H), 7.04 (d, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.89 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 421。
実施例１１：９−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エチル］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８１ｍｇ，０．２ミリモル、実施例１，工程８）のＤＭＦ（１０ｍＬ，０．２ミリモル）溶液へＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及びＮ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（３０６ｍｇ，シグマケミカル）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エチル］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（２２ｍｇ）を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (s, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.78 (s,1H), 5.21 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.81 (d, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.62 (m, 1H), 1.31 (m, 3H), 0.89 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 490。
実施例１２：９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８１ｍｇ，０．２ミリモル、実施例１，工程８）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及び２−メトキシエタンアミン（２１５ｍｇ，TCI）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから詳細な分析（work-up）をせずに分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（１７ｍｇ）を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 7.26 (m, 6H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.68 (m, 4H), 3.43(s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.81 (d, 1H), 1.56 (m,1H), 0.89 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 463。
実施例１３：４−［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボニル］モルホリン−２−カルボン酸
工程１：６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（４．３ｇ，実施例１，工程７）と１０％パラジウム担持カーボン（３００ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１，４０ｍＬ）中の混合物を水素雰囲気のバルーン下に１２時間撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過して濾液を減圧下に濃縮して、６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（４．０ｇ）を得た。
工程２：６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３．４ｇ，１０ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ミリモル）と１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（３．０４ｇ，２０ミリモル、TCI）を加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌してから水（５０ｍＬ）へ注いだ。この水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮して、粗製の６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３．９２ｇ）を得た。
工程３：６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２ｇ，５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液へ１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下した。生じる混合物を２時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１．８ｇ）を得た。
工程４：４−［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボニル］モルホリン−２−カルボン酸メチルの製造
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３８７ｍｇ，１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（７６０ｍｇ，２ミリモル）、トリエチルアミン（１ｍＬ）、及びモルホリン−３−カルボン酸メチル（２９０ｍｇ）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、濃縮して茶褐色のオイルを得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
工程５：４−［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボニル］モルホリン−３−カルボン酸の製造
粗製の４−［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボニル］モルホリン−２−カルボン酸メチル（５１４ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へ１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下した。生じる混合物を２時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機層を濃縮して茶褐色の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣで精製して、４−［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボニル］モルホリン−３−カルボン酸（７ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.11 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.21 (m, 3H), 3.94 (m, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.63 (m, 6H), 3.33 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 0.92 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 501。
実施例１４：６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（７７ｍｇ，０．２ミリモル、実施例１３，工程３）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ミリモル、GL Biochem）、トリエチルアミン（１００μＬ，アルドリッチ）、及び１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（８５ｍｇ，Accela）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（１２ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.83 (s,1H), 7.43 (m, 1H), 7.17 (s,1H), 7.00 (s, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.02 (d, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.92 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 455。
実施例１５：Ｎ−ベンジル−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（７７ｍｇ，０．２ミリモル、実施例１３，工程３）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及びベンジルアミン（１０７ｍｇ）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−ベンジル−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（１６ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.64 (s,1H), 7.35 (m, 7H), 6.99 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.02 (d, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.92 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 477。
実施例１６：６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（７７ｍｇ，０．２ミリモル、実施例１３，工程３）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及び１−メトキシプロパン−２−アミン（５０ｍｇ）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（２１ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.66 (s,1H), 7.40 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.33 (m, 6H), 3.02 (d, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.92 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 459。
実施例１７：９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
工程１：９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ，０．５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１ミリモル）と１−ブロムエタン（２１４ｍｇ，２ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）へ注いで、この水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１８０ｍｇ）を得た。
工程２：９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造
９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下した。生じる混合物を２時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して淡黄色の固形物を得て、９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１４２ｍｇ）を得た。
工程３：９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミドの製造
９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１４０ｍｇ，０．４１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（３００ｍｇ，０．７９ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及び１−メトキシプロパン−２−アミン（１５０ｍｇ）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（３３ｍｇ）を得た。1HNMR(400 MHz, MeOD): δ 8.59 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.47 (t, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.92 (t, 3H), 0.86 (t, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 415。
実施例１８：６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
工程１：６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ，０．５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１ミリモル）と１−ブロモ−２−メチル−プロパン（２７０ｍｇ，２ミリモル、TCI）を加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）へ注いで、この水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（１９２ｍｇ）を得た。
工程２：６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造
６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（１９２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下した。生じる混合物を２時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１３２ｍｇ）を得た。
工程３：６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミドの製造
６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１３２ｍｇ，０．３６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（３００ｍｇ，０．７９ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及び１−メトキシプロパン−２−アミン（１５０ｍｇ）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（２８ｍｇ）を得た。1HNMR(400 MHz, MeOD): δ 8.60 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (s,1H), 4.47 (m, 1H), 4.28 (m,1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.01 (d, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.29 (m, 3H), 0.92 (d, 2H), 0.88(t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 443。
実施例１９：９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
工程１：９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ，０．５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１ミリモル）とブロモメチルシクロプロパン（２６０ｍｇ，２ミリモル、J&K）を加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）へ注いで、この水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１９４ｍｇ）を得た。
工程２：９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造
９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１９４ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下した。生じる混合物を２時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１２２ｍｇ）を得た。
工程３：９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミドの製造
９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１２２ｍｇ，０．３３ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（３００ｍｇ，０．７９ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及び１−メトキシプロパン−２−アミン（１５０ｍｇ）を加えた。生じる溶液を室温で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（１９ｍｇ）を得た。1HNMR(400 MHz, MeOD): δ 8.61 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.95 (s,1H), 4.47 (m, 1H), 4.28 (m,1H), 3.98 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.02 (d, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.29 (m, 3H), 0.92 (t, 3H), 0.66 (m, 2H), 0.41 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 441。
実施例２０：６−エチル−３−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシ−プロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３．９２ｇ，９．４ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液へトルエン中１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（２０ｍＬ，２０ミリモル、アルドリッチ）を加えた。生じる混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物をメタノールでクエンチして、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で酸性化した。この水溶液を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮して、６−エチル−３−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシ−プロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（２．８ｇ）を得た。1H NMR(400 MHz, MeOD): 7.58 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (t, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.01 (d, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.56 (m, 3H), 0.98 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 374。
実施例２１：４−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸
工程１：３−（クロロメチル）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オンの製造
６−エチル−３−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシ−プロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（２．８ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液へ塩化チオニル（５ｍＬ）を室温で３時間加えた。この混合物を真空で濃縮して、３−（クロロメチル）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オンを茶褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
工程２：４−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸メチルの製造
３−（クロロメチル）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（７８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へモルホリン−３−カルボン酸メチル（４３ｍｇ）とトリエチルアミン（１５０μＬ）を加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌してから水（２０ｍＬ）でクエンチした。この水溶液をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮して、４−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）を得た。
工程３：４−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸の製造
粗製の４−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下した。生じる混合物を２時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸（７ｍｇ）を得た。1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 8.12 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.19 (m, 4H), 3.95 (m, 3H), 3.86 (m, 2H),3.74 (m, 2H), 3.63 (m, 3H), 3.43(m,1H), 3.33 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.92 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 487。
実施例２２：１−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピペリジン−２−カルボン酸
工程１：１−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピペリジン−２−カルボン酸メチルの製造
３−（クロロメチル）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（７８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へピペリジン−２−カルボン酸メチル（４２ｍｇ）とトリエチルアミン（１５０μＬ）を加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌してから水（２０ｍＬ）でクエンチした。この水溶液をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮して、１−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピペリジン−２−カルボン酸メチル（９８ｍｇ）を得た。
工程２：１−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピペリジン−２−カルボン酸の製造
粗製の４−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル（９８ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下した。生じる混合物を２時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮してオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボン酸（５ｍｇ）を得た。1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 8.11 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 4.36 (m, 3H), 4.19 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (m, 4H), 3.33 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.11 (m, 3H), 1.97 (m,4H), 1.62 (m, 4H), 0.92 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 485。
実施例２３：１−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボン酸
工程１：１−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチルの製造
３−（クロロメチル）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（７８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へピロリジン−２−カルボン酸メチル（３８ｍｇ）とトリエチルアミン（１５０μＬ）を加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌してから水（２０ｍＬ）でクエンチした。この水溶液をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮して、１−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル（９７ｍｇ）を得た。
工程２：１−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボン酸の製造
粗製の１−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル（９７ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下した。生じる混合物を２時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮してオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボン酸（１４ｍｇ）を得た。1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 8.10 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.31 (m, 5H), 4.16 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (m,1H), 3.61 (t, 2H), 3.33 (m, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.45 (m,1H), 2.24 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (m,1H), 1.58 (m, 2H), 0.92 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 471。
実施例２４：６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（１−ピペリジルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン
３−（クロロメチル）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（７８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へピペリジン（３０ｍｇ）とトリエチルアミン（１５０μＬ）を加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌してから水（２０ｍＬ）でクエンチした。この水溶液をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮してオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（１−ピペリジルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（２５ｍｇ）を得た。1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.90 (s,1H), 7.36 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.33 (m, 3H), 3.02 (d, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.64 (m, 9H), 0.92 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 441。
実施例２５：６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン
３−（クロロメチル）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（７８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へピロリジン（２８ｍｇ）とトリエチルアミン（１５０μＬ）を加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌してから水（２０ｍＬ）でクエンチした。この水溶液をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮してオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（２６ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.89 (s,1H), 7.36 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.02 (d, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.88 (m,4H), 1.64 (m, 2H), 0.97 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 427。
実施例２６：６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（モルホリノメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン
３−（クロロメチル）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（７８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へモルホリン（３２ｍｇ）とトリエチルアミン（１５０μＬ）を加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌してから水（２０ｍＬ）でクエンチした。この水溶液をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮してオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（モルホリノメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（２５ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.91 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.02 (d, 1H), 2.56 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.92 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 443。
実施例２７：６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（メチルアミノメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン
３−（クロロメチル）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（７８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ塩酸メチルアミン（６７ｍｇ）とトリエチルアミン（１５０μＬ）を加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌してから水（２０ｍＬ）でクエンチした。この水溶液をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮してオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（メチルアミノメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（５．３ｍｇ）を得た。1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.92 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.61 (t, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.02 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.92 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 387。
実施例２８：３−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン
３−（クロロメチル）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（７８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（８１ｍｇ）とトリエチルアミン（１５０μＬ）を加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌してから水（２０ｍＬ）でクエンチした。この水溶液をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮してオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（１２ｍｇ）を得た。1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.93 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.02 (d, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.11 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 0.92 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 401。
実施例２９：６−エチル−１０−メトキシ−３−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン
３−（クロロメチル）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（７８ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（１５０μＬ）を加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌してから水（２０ｍＬ）でクエンチした。この水溶液をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮してオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−３−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（１１ｍｇ）を得た。1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 8.05 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.99 (d, 2H), 4.43 (m, 3H), 4.17 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (t, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.06 (d, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.93 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 388。
実施例３０：２−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル−メチル−アミノ］酢酸
工程１：２−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル−メチル−アミノ］酢酸メチルの製造
３−（クロロメチル）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（７８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ２−（メチルアミノ）酢酸メチル（３１ｍｇ）とトリエチルアミン（１５０μＬ）を加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌してから水（２０ｍＬ）でクエンチした。この水溶液をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮して、２−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル−メチル−アミノ］酢酸メチル（９２ｍｇ）を得た。
工程２：２−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル−メチル−アミノ］酢酸の製造
粗製の２−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル−メチル−アミノ］酢酸メチル（９２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下した。生じる混合物を２時間撹拌してから２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮してオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル−メチル−アミノ］酢酸（１１ｍｇ）を得た。1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 8.08 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 4.36 (m, 3H), 4.19 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (m, 4H), 3.33 (m, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.92 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 445。
実施例３１：（６Ｒ）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
工程１：１，２−ジメトキシ−４−［２−ニトロブト−１−エニル］ベンゼンの製造
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１１２．５ｇ，６７７ミリモル）、ニトロプロパン（１２２ｇ，１．３７モル）、ジメチルアミンＨＣｌ（１６４ｇ，２．３３モル）、及びフッ化カリウム（３９．１ｇ，６７７ミリモル）のトルエン（１５００ｍＬ）中の混合物をディーン・スターク（Dean-Stark）トラップで２０時間還流させた。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈してから１０％塩酸（２５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離してから水（２５０ｍＬ）と塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，２−ジメトキシ−４−［２−ニトロブト−１−エニル］ベンゼン（１２０ｇ）を黄色の固形物として得た。
工程２：１−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタン−２−アミンの製造
１，２−ジメトキシ−４−［２−ニトロブト−１−エニル］ベンゼン（１０８ｇ，４５４ミリモル）のメタノール（５００ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（１０．０ｇ）を加えた。この混合物を５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下に５０℃で６０時間撹拌してから、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、１−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタン−２−アミン（５４．０ｇ）を白色の固形物として得た。
工程３：Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドの製造
１−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタン−２−アミン（５４ｇ，２５８ミリモル）を窒素雰囲気下でエタノール（２５０ｍＬ）に溶かした。ギ酸エチル（３００ｍＬ）とトリエチルアミン（２０ｍＬ）を連続的に滴下した。生じる混合物を２日間還流させた。この混合物を真空で濃縮して、Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（５０．０ｇ）を得た。
工程４：３−エチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造
Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（５０．０ｇ，２１１ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ３（４８．４ｇ，３１６．４ミリモル）を滴下した。生じる混合物を１時間還流させた。生じる混合物をアンモニアでｐＨ＞１０へ塩基性にしてから、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−エチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンを得た。
工程５：６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造
３−エチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（４ｇ，１８ミリモル）、ジオキサン中の塩酸（５Ｍ，２ｍＬ，１０ミリモル）、及び２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（４，２１．６ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の混合物をマイクロ波照射下に１２５℃で１時間加熱した。この混合物へＭｎＯ２（４．７ｇ，５４ミリモル）を加えてから、この混合物を１２０℃で５時間加熱した。次いで、さらにＭｎＯ２（１．６ｇ，１８ミリモル）を加えて、この混合物をさらに２時間加熱した。この混合物をＤＣＭと水の間で分配して、水層を塩酸によってｐＨ＝１へ酸性化した。有機層を塩水で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製してからエタノール中で再結晶させて、６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１．８ｇ）を白色の固形物として得た。
工程６：（６Ｒ）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸と（６Ｓ）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造
ラセミの６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離によって、（６Ｒ）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１０ｍｇ）と（６Ｓ）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１０ｍｇ）を得た。
（６Ｒ）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸：［α］Ｄ ２０＝＋１２１．２１（０．１６５％，ＣＨ３ＣＮ）、この絶対立体化学は、その（６Ｓ）−エナンチオマーのＸ線回折試験によって決定した。
（６Ｓ）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸：この絶対立体化学は、Ｘ線回折試験によって決定した（図１）。
工程７：（６Ｒ）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミドの製造
（６Ｒ）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ，０．０９１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（５１．９ｍｇ，０．１４ミリモル）とＥｔ３Ｎ（２５．６μＬ，０．１８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌してから、１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１５．５ｍｇ，０．１８ミリモル）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌して分取用ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｒ）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（１０ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.73-4.72 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.09 -3.04 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 397。
実施例３２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
工程１：１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンの製造
４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（２７．５ｇ，０．１モル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液へ３，３−ジメチル−２−ブタノン（３０ｇ，０．３モル、Accela）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３７ｇ，１．５ミリモル）、キサントフォス（Xantphos）（１．７４ｇ，３．０ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．７ｇ，０．３３モル）を加えた。生じる混合物をアルゴン雰囲気下に６０℃で８時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この懸濁液を吸引濾過し、濾過ケークを水へ注いで、２Ｎ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。この混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出して、合わせた有機層を水（２００ｍＬ）と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（２３ｇ）を黄色のオイルとして得た。
工程２：１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミンの製造
１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（２３ｇ，７８ミリモル）のメタノール（２３０ｍＬ）溶液へ酢酸アンモニウム（９０ｇ，１．１７モル）とＮａＢＨ３ＣＮ（９．８ｇ，１５６ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応を水でクエンチしてから、２．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。生じる混合物を１時間撹拌してから酢酸エチル（４５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×２）と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミン（２０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程３：Ｎ−［１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミドの製造
１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミン（２０ｇ，６７．８ミリモル）とギ酸（９．３ｇ，２０３ミリモル）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の混合物を１２時間還流させてから減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かしてから水（１００ｍＬ×２）と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、Ｎ−［１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミド（２０．６ｇ）を得た。
工程４：３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造
Ｎ−［１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミド（２０．６ｇ，６２ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ３（１４．２ｇ，９３モル）を０〜５℃で滴下し、生じる混合物を３時間還流させた。室温へ冷却後、溶媒を除去してから酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、アンモニア水の添加を続けて、この水溶液のｐＨを１１付近に調整した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出して、有機層を合わせて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１８ｇ）を得た。
工程５：６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１８ｇ，６０ミリモル）と２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（３３．５ｇ，１８０ミリモル）のエタノール（２００ｍＬ）中の混合物を一晩還流させた。この混合物を濃縮して、粗製の６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２６．７ｇ）を濃褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
工程６：６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
工程５からの粗製の６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２６．７ｇ，６０ミリモル）とｐ−クロラニル（１１ｇ，４５ミリモル）のＤＭＥ（８５ｍＬ）中の混合物を２時間還流させた。室温へ冷やした後で、この懸濁液を吸引濾過した。濾過ケークを冷ＤＭＥで洗浄して真空下に乾燥させて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５．５ｇ）を黄色の固形物として得た。
工程７：６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５．５ｇ，３５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）及びメタノール（１５０ｍＬ）溶液へ２．０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（７０ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して黄色の固形物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８．５ｇ）を得た。
工程８：６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミドの製造
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ，０．０７２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（４１．２ｍｇ，０．１１ミリモル）とＥｔ３Ｎ（２０．３μＬ，０．１４ミリモル）を加えた。この反応を室温で５分間撹拌してから、１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１２．３ｍｇ，０．１４ミリモル）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌して分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（６ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.74 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.50-3.47 (m, 3H), 3.29-3.26 (m, 4H), 2.01-1.98 (m, 2H), 0.75 (s, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 483。
実施例３３：６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
工程１：１−シクロブチル−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノンの製造
４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（２．７４ｇ，１０ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ，０．１ミリモル）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１１６ｍｇ，０．２ミリモル）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（２．０２ｇ，２２ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物へアセチルシクロブタン（１．９６ｇ，２０ミリモル、Alfa Aesar）を加えた。生じる混合物をアルゴン下に５０℃まで７時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過した。濾液を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の１−シクロブチル−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン（３．４７ｇ）を黄色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程２：１−シクロブチル−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタンアミンの製造
粗製の１−シクロブチル−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン（３．４７ｇ，１０ミリモル）と酢酸アンモニウム（１１．５５ｇ，１５０ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物へＮａＢＨ３ＣＮ（６０５ｍｇ，９．６ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で４０時間撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨによってｐＨ＝１２〜１４へ塩基性にしてから、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かしてから１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。分離した水層を２Ｎ ＮａＯＨによってｐＨ＝１２〜１４へ塩基性にしてから、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、粗製の１−シクロブチル−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタンアミン（１．１３ｇ）を黄色のオイルとして得た。
工程３：Ｎ−［１−シクロブチル−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル］ホルムアミドの製造
１−シクロブチル−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタンアミン（１．１３ｇ，３．８６ミリモル）とギ酸（０．２ｍＬ）のギ酸エチル（２０ｍＬ）溶液を９０℃まで一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去して、粗製のＮ−［１−シクロブチル−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル］ホルムアミド（１．２４ｇ）を黄色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程４：３−シクロブチル−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造
Ｎ−［１−シクロブチル−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル］ホルムアミド（１．２４ｇ，３．８６ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ３（７０８ｍｇ，４．６３ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃まで２時間加熱して濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶かしてから、０℃で水酸化アンモニウムによってｐＨ＝１０へ塩基性にした。生じる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の３−シクロブチル−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（９２０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
工程５：６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
粗製の３−シクロブチル−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（９２０ｍｇ，３ミリモル）と２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（１．６７ｇ，９ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃まで１６時間加熱した。この混合物を減圧下に濃縮して、粗製の６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２．４３ｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程６：６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
粗製の６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２．４３ｇ，３ミリモル）とｐ−クロラニル（７３８ｍｇ，３ミリモル）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中の混合物をアルゴン下に７０℃まで３時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、粗製の６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２．６２ｇ）を茶褐色のオイルとして得た。
工程７：６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造
粗製の６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２．６２ｇ，３ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の混合物へＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４９２ｍｇ，１２ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝２〜３へ酸性化してから、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＨより沈殿させて、６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ）を青白い固形物として得た。
工程８：６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミドの製造
６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ，０．０７３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（４１．４ｍｇ，０．１１ミリモル）とＥｔ３Ｎ（２０．４μＬ，０．１５ミリモル）を加えた。この反応を室温で５分間撹拌してから、１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１２．４ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌して分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（６ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 2H),3.32-3.26 (m, 4H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 2H),1.96-1.51 (m, 5H), 1.27-1.26 (m, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 481。
実施例３４：１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
工程１：１−ブロモ−３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの製造
３−ブロモ−５−クロロ−フェノール（１４．０ｇ，６７．５ミリモル、Accela）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の混合物へ１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１２．６ｇ，９０．７ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（３４．１ｇ，１０５ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で１２時間加熱してから室温へ冷やし、次いで濾過した。濾液を減圧下に蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−ブロモ−３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１７．０ｇ）を無色のオイルとして得た。
工程２：１−［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オンの製造
１−ブロモ−３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１４．８ｇ，５５．７ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０２ｇ，１．１１ミリモル）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１．２９ｇ，２．２２ミリモル）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（９．６２ｇ，１００ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の混合物へ３−メチルブタン−２−オン（７．１８ｇ，８３．４ミリモル）を加えた。生じる混合物を窒素雰囲気下に５０℃で１２時間加熱してから室温へ冷やして、次いで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（１３．０ｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程３：１−［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミンの製造
１−［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（１５．２ｇ，５６．１ミリモル）と酢酸アンモニウム（３０．３ｇ，３９３ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（１５０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４．５９ｇ，７３ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌してから濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈してから、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄してから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、次いで減圧下に蒸発させて、１−［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミン（１９．０ｇ，粗製）を淡黄色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程４：Ｎ−［１−［［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドの製造
１−［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミン（１７．０ｇ，６２．６ミリモル）とギ酸（１１．５ｇ，２５０ミリモル）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）溶液を加熱して１２時間還流させた．この反応溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈してからＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［１−［［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（１０．０ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。
工程５：８−クロロ−３−イソプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造
Ｎ−［１−［［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（９．０ｇ，３０．０ミリモル）の撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を０℃へ冷やしてから、ＰＯＣｌ３（５．３１ｇ，３４．５ミリモル）をゆっくり加えた。次いで、この混合物を２時間還流させた。冷却させた後で、この混合物をＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液へ注いでから、０．５時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄してから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−クロロ−３−イソプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２．０２ｇ）を黄色のオイルとして得た。
工程６：１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
８−クロロ−３−イソプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（８４３ｍｇ，３ミリモル）と２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（８５１ｍｇ，６ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物へジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．１５ｍＬ，０．６ミリモル）を加えた。生じる混合物をマイクロ波下に１３０℃で８時間加熱してからクロマトグラフィーへ冷やして、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、粗製の１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．３５ｇ）を黄色の固形物として得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程７：１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造
粗製の１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．３５ｇ，３ミリモル）とｐ−クロラニル（５９０ｍｇ，２．４ミリモル）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中の混合物をアルゴン雰囲気下のマイクロ波の下で７０℃で３時間加熱し、次いで１００℃で１６時間加熱してから、１３０℃まで１時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏで洗浄して、１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２４７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
工程８：１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミドの製造
１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ，０．０７７ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（４３．７ｍｇ，０．１１ミリモル）とＥｔ３Ｎ（２１．５μＬ，０．１５ミリモル）を加えた。この反応物を室温で５分間撹拌してから、１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１３．０ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌して分取用ＨＰＬＣによって精製して、１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（６ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.30-3.19 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 1H), 0.87 (d, 3H), 0.81 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 459。
実施例３５：９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
工程１：１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンの製造
１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン（５．４ｇ，３０ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液へ鉱油中６０％ＮａＨ（１．５６ｇ，３９ミリモル）を−５℃〜０℃で少量ずつ加えた。この温度で３０分間撹拌後、２，２，２−トリフルオロ酢酸メチル（５．０ｇ，３９ミリモル、アルドリッチ）を加えた。生じる混合物をそのまま室温まで温めて、一晩撹拌してから氷水へ注ぎ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３へ酸性化した。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、粗製の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン（９．４８ｇ）を橙色の固形物として得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程２：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−５−オールの製造
塩酸ヒドロキシルアミン（１．３８ｇ，２０ミリモル）と酢酸ナトリウム（１．６４ｇ，２０ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を９０℃まで１５分間加熱した。次いで、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン（６．３２ｇ，２０ミリモル）を加えて９０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した後で、残渣をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−５−オール（５．９５ｇ）を黄色の固形物として得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程３：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾールの製造
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−５−オール（５．９５ｇ，２０ミリモル）のＨＯＡｃ（６０ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（０．４ｍＬ）中の混合物を１１５℃まで一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去した後で、残渣を水へ注いだ。生じる混合物を室温で１５分間撹拌してから濾過した。濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール（４．４３ｇ）を黄色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程４：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アジリジンの製造
ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（６０ｍＬ，１２０ミリモル）溶液へＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール（５．４２ｇ，２０ミリモル）を加えた。生じる混合物を６５℃で２時間撹拌してから、追加のＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（２０ｍＬ，４０ミリモル）を加えた。この混合物を７５℃で４時間撹拌し、室温へ冷やして、Ｈ２Ｏによって０℃でクエンチした。酒石酸ナトリウムカリウム四水和物溶液の添加の後で、生じる混合物を室温で２時間撹拌してからＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アジリジン（１．９０ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程５：１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−アミンの製造
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アジリジン（７８３ｍｇ，３ミリモル）と１０％パラジウム担持カーボン（７８ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（８ｍＬ）中の混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かしてから、１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝２〜３へ酸性化した。分離した水層を飽和ＮａＨＣＯ３によってｐＨ＝８〜９へ塩基性にしてから、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−アミン（５７３ｍｇ）を赤色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程６：Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３，３，３−トリフルオロプロピル］ホルムアミドの製造
ギ酸エチル（１０ｍＬ）及びギ酸（０．１ｍＬ）中の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−アミン（５６３ｍｇ，２．１４ミリモル）の溶液を９０℃まで一晩加熱した。過剰の溶媒を減圧下に除去した後で、Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３，３，３−トリフルオロプロピル］ホルムアミド（６６３ｍｇ）を緑色のオイルとして入手して、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程７：６，７−ジメトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造
粗製のＮ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３，３，３−トリフルオロプロピル］ホルムアミド（６６３ｍｇ，２．１４ミリモル）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ３（３９３ｍｇ，２．５７ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃まで２時間加熱してから濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かしてから、０℃で水酸化アンモニウムによってｐＨ＝９〜１０へ塩基性にした。生じる混合物を室温で１時間撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の６，７−ジメトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（５７７ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程８：９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
粗製の６，７−ジメトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（５７７ｍｇ，２．１４ミリモル）と２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（１．１９ｇ，６．４２ミリモル）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の混合物を１００℃まで１６時間加熱した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテル／石油エーテルからの再結晶によって精製して、９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５６８ｍｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程９：９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５６８ｍｇ，１．４ミリモル）とｐ−クロラニル（３４４ｍｇ，１．４ミリモル）のＤＭＥ（５ｍＬ）中の混合物をアルゴン下に７０℃まで３時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる懸濁液を濾過した。濾過ケークをＤＭＥで洗浄してから乾燥させて、９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３７５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。
工程１０：９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造
ＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３７５ｍｇ，０．８１ミリモル）の溶液へＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５３ｍｇ，３．６４ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で２時間撹拌してから１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝２〜３へ酸性化した。生じる沈殿を濾過して、濾過ケークを乾燥させて、９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２８５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
工程１１：９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミドの製造
９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ，０．０７８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（４４．７ｍｇ，０．１２ミリモル）とＥｔ３Ｎ（２２．０μＬ，０．１６ミリモル）を加え、この反応を室温で５分間撹拌してから、その溶液へ１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１３．３ｍｇ，０．１６ミリモル）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌して分取用ＨＰＬＣによって精製して、９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（７ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ = 8.76 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.34-5.24 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 451。
実施例３６：６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
工程１：４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼンの製造
２５０ｍＬの丸底フラスコに５−ブロモ−２−メトキシ−フェノール（１５．５ｇ，７６．４ミリモル）、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（１２．９ｇ，８４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｇ，２１５３ミリモル）、及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を入れた。生じる混合物を５０℃で３時間撹拌してから酢酸エチルと水を加えた。有機相を分離させて、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮して、４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（２３ｇ）を得た。
工程２：１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オンの製造
４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（２０ｇ，７３ミリモル）、３−メチルブタン−２−オン（１９ｇ，２１９ミリモル、TCI）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１ｇ，１．２ミリモル）、キサントフォス（１．３ｇ，２．４ミリモル）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（２３ｇ，２４１モル）の５００ｍＬのＴＨＦ中の混合物を７０℃で一晩撹拌した。次いで、酢酸エチルと水を加えた。分離した有機相を塩水で洗浄して、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（１９ｇ）を得た。
工程３：１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミンの製造
１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（１９ｇ，７３ミリモル）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶かした。次いで、ＮＨ４ＯＡｃ（８４ｇ，１．１モル）とＮａＢＨ３ＣＮ（９．２ｇ，１４６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物へ２０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出して、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮して、１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミン（８ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程４：Ｎ−［１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドの製造
１−（４−メトキシ−３−エトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（７３ミリモル）とギ酸（４０ｍＬ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中の混合物を１６時間還流させてから減圧下に濃縮して、粗製のＮ−［１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドを得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
工程５：７−メトキシ−３−イソプロピル−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造
Ｎ−［１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（６４．７ミリモル）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ３（１０．１ｇ，６４．７ミリモル）を０℃〜５℃で滴下した。生じる混合物を４時間還流させてから濃縮した。酢酸エチルを加えて、アンモニア水の添加を続けて、この水溶液のｐＨを１１付近に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてから濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−メトキシ−３−イソプロピル−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１６ｇ）を得た。
工程６：１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
７−メトキシ−３−イソプロピル−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１６ｇ，５５ミリモル）と２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（３０ｇ，１６５ミリモル）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の混合物を１００℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して粗製の１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを濃褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
工程７：１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
粗製の１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５５ミリモル）とｐ−クロラニル（１３．４ｇ，５５ミリモル）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中の混合物を２時間還流させた。室温へ冷やした後で、この混合物を真空下に濃縮して、粗製の１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを茶褐色のオイルとして得た。
工程８：１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造
工程７からの粗製の１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液へ１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下した。生じる混合物を２時間撹拌してから２Ｍ塩酸でｐＨ１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭで抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーとＥｔＯＨ／エチルエーテルからの再結晶によって精製して、１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８．７ｇ）を白色の固形物として得た。
工程９：６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミドの製造
６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ，０．０７５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（４２．６ｍｇ，０．１１ミリモル）とＥｔ３Ｎ（２１．０μＬ，０．１４ミリモル）を加えて、この反応を室温で５分間撹拌してから、この溶液へ１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１２．３ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（７ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.30-3.23 (m, 4H), 1.99 (quin, J=6.3 Hz, 2H), 1.69-1.57 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.72 (d, J=6.5 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 469。
実施例３７：１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
工程１：４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼンの製造
２５０ｍＬの丸底フラスコに５−ブロモ−２−クロロ−フェノール（２２ｇ，１０６ミリモル、Bepharm Ltd）、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（１９．５ｇ，１２７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３０ｇ，２１２ミリモル）、及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を入れた。生じる混合物を５０℃で３時間撹拌してから、酢酸エチルと水を加えた。有機相を分離させて、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮して、４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（３０ｇ）を得た。
工程２：１−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オンの製造
４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（２８ｇ，０．１モル）、３−メチルブタン−２−オン（２６ｇ，０．３モル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４ｇ，１．５ミリモル）、キサントフォス（１．８ｇ，３ミリモル）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（３２ｇ，０．３３モル）の５００ｍＬのＴＨＦ中の混合物を７０℃で一晩撹拌した。次いで、酢酸エチルと水を加えた。分離した有機相を塩水で洗浄して、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（１９．６ｇ）を得た。
工程３：１−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミンの製造
１−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（１０ｇ，３５ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした。次いで、ＮＨ４ＯＡｃ（４０ｇ，５２５ミリモル）とＮａＢＨ３ＣＮ（４．４ｇ，７０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、２０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を加えて、この混合物を２０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出して、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮して、１−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミン（８ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程４：Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドの製造
１−（４−クロロ−３−エトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（３５ミリモル）とギ酸（２０ｍＬ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を１６時間還流させてから減圧下に濃縮して、粗製のＮ−［１−［［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドを得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
工程５：７−クロロ−３−イソプロピル−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造
Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（７．６ｇ，２４ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ３（３．８ｇ，２４ミリモル）を０〜５℃で滴下した。生じる混合物を４時間還流させてから濃縮した。酢酸エチルを加えてから、この混合物へアンモニアを加えて、この水溶液のｐＨを１１付近に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてから濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−３−イソプロピル−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（４．６ｇ）を得た。
工程６：１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
７−クロロ−３−イソプロピル−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（４．６ｇ，１５ミリモル）と２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（８．３ｇ，４５ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して粗製の１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを濃褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
工程７：１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造
粗製の１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５ミリモル）とｐ−クロラニル（３．６ｇ，１５ミリモル）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中の混合物を２時間還流させた。室温へ冷やした後で、この混合物を真空下に濃縮して、粗製の１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを茶褐色のオイルとして得た。
工程８：１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造
工程７からの粗製の１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液へ１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下した。生じる混合物を２時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭで抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーとＥｔＯＨ／エチルエーテルからの再結晶によって精製して、１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１．７ｇ）を白色の固形物として得た。
工程９：１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミドの製造
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ，０．０７４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（４２．１ｍｇ，０．１１ミリモル）とＥｔ３Ｎ（２０．７μＬ，０．１５ミリモル）を加えた。この反応を室温で５分間撹拌してから、１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１２．６ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（７ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ = 8.80 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.29-4.14 (m, 2H), 3.52 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.28-3.23(m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.74 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 473。
実施例３８：（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド
工程１：（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
ラセミの１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１．３ｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離によって、（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４６５ｍｇ）を得た。［α］Ｄ ２０＝＋１１８．４４°（０．１０３％，ＭｅＯＨ）。
工程２：（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミドの製造
（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ，０．０７４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（４２．１ｍｇ，０．１１ミリモル）とＥｔ３Ｎ（２０．７μＬ，０．１５ミリモル）を加えた。この反応を室温で５分間撹拌してから、１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１２．６ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド（７ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 8.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 3H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 473. [a]D 20 =+87.20° (0.15%, DMSO)。
生物学の実施例
実施例３９ 材料と方法
ＨＢＶ細胞系
恒常的にＨＢＶを発現する細胞系である、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Acs et al. Proc Natl Acad Sci USA, 84, (1987), 4641-4）を、１０％胎仔ウシ血清（Invitrogen）と２００ｍｇ／Ｌの最終濃度のＧ４１８（Invitrogen）を補充したＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ培地（Invitrogen，カリフォルニア州カールスバッド、アメリカ）において培養して、５％ＣＯ２において３７℃で維持した。
ＨＢｓＡｇアッセイ
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を白色の９６ウェルプレートに１．５×１０４個の細胞／ウェルで、２連（duplicate）で蒔いた。この細胞を試験化合物のＤＭＳＯ中の３倍連続希釈系列で処理した。最終ＤＭＳＯ濃度は、すべてのウェルにおいて１％であって、ＤＭＳＯを薬物無しの対照として使用した。
ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Autobio Diagnostics Co., 鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を使用して、分泌されるＨＢＶ抗原のレベルを半定量的に測定した。検出には、５０μＬ／ウェルの培養上清を使用して、ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Autobio Diagnostics Co., 鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を使用してＨＢｓＡｇを定量し、その上清の５０μＬをＣＬＩＡアッセイプレートへ移して、各ウェルへ５０μＬの酵素コンジュゲート試薬を加えた。このプレートを密封して、室温で１時間穏やかに振り混ぜた。上清−酵素混合物を捨てて、ウェルを３００μＬのＰＢＳで６回洗浄した。このＣＬＩＡプレートを吸収性ティッシュペーパー上でひっくり返すことによって、残留液体を除去した。各ウェルへ２５μＬの基質Ａ及び基質Ｂを加えた。１０分のインキュベーションの後でルミノメーター（Mithras LB 940 マルチモード マイクロプレートリーダー）を使用して、輝度（luminance）を測定した。用量−応答曲線を作成して、E-WorkBook Suite（ID Business Solutions Ltd., ギルドフォード、イギリス）を使用することによって、ＩＣ５０値を外挿した。ＩＣ５０は、ＨＢｓＡｇ分泌が薬物無しの対照と比較して５０％抑制される化合物濃度（又は条件培地の対数希釈度）と定義した。
上記に記載のように、本発明の化合物について、ＨＢｓＡｇを阻害するその能力を試験した。上記のアッセイにおいて本実施例について試験して、５０．０μＭ未満のＩＣ５０を有することがわかった。特別な式Ｉの化合物は、５．０μＭ未満のＩＣ５０を有することがわかった。ＨＢｓＡｇアッセイの結果を表１に示す。
表１：特別な化合物の活性データ

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｘは、酸素又はＮ−Ｒ７であり；
    Ｙは、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ２は、水素；ハロゲン；未置換であるか又はフルオロによって１回以上置換されているＣ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ３は、未置換であるか又はフルオロによって１回以上置換されているＣ１−６アルキル；シアノ；モルホリニル；又はＲ８−Ｏ−（ここでＲ８は、未置換であるか又はフルオロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、フェニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルによって１回以上置換されているＣ１−６アルキルである）であり；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、水素；未置換であるか又はフルオロによって１回以上置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−７シクロアルキル、又はＣ３−７シクロアルキル−ＣｘＨ２ｘ−であり；
    ｘは、１〜６から選択される整数であり；
    Ｒ６は、水素；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；未置換であるか又はフルオロ、Ｃ３−７シクロアルキル、カルボキシル−ＣｘＨ２ｘ−、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジＣ１−６アルキルアミノによって１回以上置換されているＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルである；
    又はＲ６及びＲ７は、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって１回又は２回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
  2. Ｘが酸素又はＮ−Ｒ７であり；
    Ｙが、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり；
    Ｒ１が、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ３が、Ｒ８−Ｏ−（ここでＲ８は、未置換であるか又はＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、又はフェニルによって１回又は２回置換されているＣ１−６アルキルである）であり；
    Ｒ４が、水素であり；
    Ｒ５が、未置換であるか又はトリフルオロメチルによって１回又は２回置換されているＣ１−４ アルキル；又はＣ３−７シクロアルキルであり；
    Ｒ６が、水素；未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、ジＣ１−６アルキルアミノによって１回又は２回置換されているＣ１−６アルキル；ヒドロキシ；１Ｈ−テトラゾール−５−イル、又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
    Ｒ７が、水素又はＣ１−６アルキルである；
    又はＲ６及びＲ７が、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって１回又は２回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
  3. Ｒ２がＣ１−６アルコキシ又はハロゲンである、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｒ３がＲ８−Ｏ−であり、ここでＲ８は、未置換であるか又はＣ１−６アルコキシ又はフェニルによって１回又は２回置換されているＣ１−６アルキルである、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  5. Ｘが酸素又はＮ−Ｒ ７ であり；
    Ｙが、ＣＨ ２ 又はＣ（Ｏ）であり；
    Ｒ １ が、水素又はクロロであり；
    Ｒ ２ が、水素、メトキシ、又はクロロであり；
    Ｒ ３ が、Ｒ ８ −Ｏ−（ここでＲ ８ は、未置換であるか又はメトキシ、シクロプロピル、又はフェニルによって１回又は２回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソブチルである）であり；
    Ｒ ４ が、水素であり；
    Ｒ ５ が、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はシクロブチルであり；
    Ｒ ６ が、水素；未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、ジメチルアミノによって１回又は２回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチル；ヒドロキシ；１Ｈ−テトラゾール−５−イル、又はメチルスルホニルであり；
    Ｒ ７ が、水素又はメチルである；
    又はＲ ６ 及びＲ ７ が、それらに付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって１回又は２回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
  6. Ｒ １ が水素である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  7. Ｒ ２ がメトキシ又はクロロである、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  8. Ｒ３がＲ８−Ｏ−であり、ここでＲ８は、未置換であるか又はメトキシ又はフェニルによって１回又は２回置換されている、メチル又はプロピルである、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  9. Ｒ５が、未置換であるか又はフルオロによって１回以上置換されているＣ１−６アルキル；又はＣ３−７シクロアルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  10. Ｒ５がエチル又はイソプロピルである、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  11. Ｒ６が、水素；未置換であるか又はフェニル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、ジメチルアミノによって１回又は２回置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチル；ヒドロキシ；１Ｈ−テトラゾール−５−イル、又はメチルスルホニルである、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  12. Ｒ６及びＲ７が、それらが付く窒素と一緒に、未置換であるか又はカルボキシルによって１回又は２回置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルを形成する、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  13. Ｘが、酸素、ＮＨ、又はＮ（Ｃ１−６アルキル）であり；
    Ｙが、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり；
    Ｒ１が、水素であり；
    Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンであり；
    Ｒ３が、Ｒ８−Ｏ−（ここでＲ８は、未置換であるか又はフェニル又はＣ１−６アルコキシによって１回置換されているＣ１−６アルキルである）であり；
    Ｒ４が、水素であり；
    Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；
    Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルスルホニル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；未置換であるか又はＣ１−６アルコキシによって１回置換されているＣ１−６アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー。
  14. Ｘが、酸素、ＮＨ、又はＮ（ＣＨ３）であり；
    Ｙが、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり；
    Ｒ１が、水素であり；
    Ｒ２が、メトキシ又はクロロであり；
    Ｒ３が、Ｒ８−Ｏ−（ここでＲ８は、未置換であるか又はフェニル又はメトキシによって１回置換されている、メチル、エチル、プロピル、又はイソブチルである）であり；
    Ｒ４が、水素であり；
    Ｒ５が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はシクロブチルであり；
    Ｒ６が、メチルスルホニル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；メチル；又はメトキシによって１回置換されているイソプロピルである、請求項１、請求項２、又は請求項１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー。
  15. Ｎ−ベンジル−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−メチルスルホニル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ９−ベンジルオキシ−６−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ９−ベンジルオキシ−６−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ９−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボヒドロキサム酸；
    ９−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エチル］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ４−［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボニル］モルホリン−２−カルボン酸；
    ６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ６−エチル−３−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
    ４−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸；
    １−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピペリジン−２−カルボン酸；
    １−［［６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボン酸；
    ６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（１−ピペリジルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
    ６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
    ６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（モルホリノメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
    ６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３−（メチルアミノメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
    ３−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
    ６−エチル−１０−メトキシ−３−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
    ６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    （６Ｒ）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    １１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    １０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    （＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミドからなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  16. ９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−メチルスルホニル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ３−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
    ６−エチル−１０−メトキシ−３−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン；
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    ６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    １０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミド；
    （＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキサミドからなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
  17. 以下の工程：
    （ａ）塩基の存在下での式（Ａ）：
    の化合物のＲ６Ｒ７ＮＨ及びＨＡＴＵとの反応；又は
    （ｂ）塩基の存在下での式（Ｂ）：
    の化合物のＨＸ−Ｒ６との反応（ここでＸ、Ｒ１〜Ｒ ７ は、請求項１〜請求項１４のいずれか１項にあるように定義される）
    の１つを含んでなる、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造のための方法。
  18. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の化合物と医薬的に不活性な担体を含んでなる、医薬組成物。
  20. ＨＢＶ感染症の治療又は予防のための、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の化合物の、ＨＢＶ感染症の治療又は予防用医薬品の製造のための使用。
  22. ＨＢｓＡｇの産生又は分泌の阻害のための、請求項１９に記載の医薬組成物。
  23. ＨＢＶ感染症の治療又は予防のための、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の化合物。
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