CN111943946B - 含有氮杂环片段的二氢喹嗪酮羧酸类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及具有抗乙型肝炎病毒(HBV)活性的含有氮杂环片段的二氢喹嗪酮羧酸类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗HBV感染的药物组合物。为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，设计合成了一系列新型的含有氮杂环片段的二氢喹嗪酮羧酸类化合物，并测定了它们的体外抗HBV活性及细胞毒性。最终发现，与RG783相比，这类化合物具有更加优越的体外抗HBV(HBsAg,HBV DNA)活性，而细胞毒性很低。

Description

含有氮杂环片段的二氢喹嗪酮羧酸类化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及具有抗乙型肝炎病毒(HBV)活性的含有氮杂环片段的二氢喹嗪酮羧酸类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗HBV感染的药物组合物。
背景技术
慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球重大公共卫生问题。据估计，HBV的感染率约占全球人口的5％，每年死于HBV感染及其相关性肝脏疾病者约100万例。目前临床用抗HBV感染药物包括干扰素(免疫调节剂)核苷类药物(聚合酶抑制剂)。尽管这些药物可明显降低病毒载量(HBV DNA)并防止肝脏疾病的进展，但不能治愈HBV感染。因此，发现和开发具有全新作用机制的抗HBV药物是多年来该领域的研究热点。
乙型肝炎病毒(HBV)是有包膜的，部分双链DNA病毒。HBV的感染过程包括黏着(识别与结合)、脱壳(释放)，入核(形成rcDNA,经修复为cccDNA),转录(以cccDNA为模板，转录到mRNA),翻译(mRNA制造病毒蛋白，即包膜蛋白HBsAg、核衣壳蛋白HBeAg、HBV DNA多聚酶等)、逆转录(负链DNA,其逆转录正链DNA,形成HBV DNA)，组装7部分。临床上，高表达HBsAg被认为是慢性乙肝感染的显著标志。HBsAg的消失，被定义为HBV的“功能性治愈”，随后血清中产生可检测到HBs的抗体被认为是HBV治疗的理想终点。当前疗法所用干扰素和核苷类药物仅能降低HBV DNA，而不能有效降低HBsAg水平。即使延长治疗时间，核苷类似物所显示的HBsAg清除率也与天然观察到的那些相当(在-1％-2％之间)(Lancet，2005,365，,13-9；N.Engl.J.Med.2004,351,1206-17.)。
二氢喹嗪酮羧酸类化合物是近年报道的一类对HBV抗原(HBsAg，HBeAg)和HBV DNA同时具有活性的新型抗HBV化合物，多个跨国制药公司已开展对该类化合物的研究并公开若干专利(WO2017017042A1,WO201815446，WO2018047109,WO2017216685A1,WO2017140821A1)。
2017年，瑞士罗氏有限公司(WO2017016960A1)公开了具有以下通式[A]的2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-羧酸类化合物及制备方法,并对通式中的各取代基进行了广泛的定义。通式[A]中的优秀代表物是(S)-6-异丙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-羧酸(RG783)。据报道，RG783具有明确的体内外抗HBsAg和HBeAg以及HBV DNA活性(J.Med.Chem.,2018,61,10619-10634)。
Figure BDA0002639094690000021
为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，设计合成了一系列新型的含有氮杂环片段的二氢喹嗪酮羧酸类化合物，并测定了它们的体外抗HBV活性及细胞毒性。最终发现，与RG783相比，这类化合物具有更加优越的体外抗HBV(HBsAg,HBVDNA)活性，而细胞毒性很低。
发明内容
本发明的目的是提供一类由式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，
Figure BDA0002639094690000022
其中：
A代表氢或卤素；
B代表氢或C1-6烷基；
Z1和Z2可以相同，也可以不同，各自代表CH或N；
NR1R2代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中1-3个氢原子可被OH或OCH3取代，或者1-2个CH2可被O原子或S原子取代；或者氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基与含有1-2个O原子的四、五、六元环形成螺环或并环。
优选的，本发明包括以下化合物：
9-(吖丁啶-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
1-氟-9-(吡咯烷-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
1-氯-9-(噁唑烷-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(噻唑烷-3-基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-吗啉基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-硫代吗啉基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(4，4-二甲氧基哌啶-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(1-氧代-6-氮杂螺[3,3]庚烷-6-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(2-氧代-6-氮杂螺[3,3]庚烷-6-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(5-氧代-2-氮杂螺[3,4]辛烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(6-氧代-2-氮杂螺[3,4]辛烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(5-氧代-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(6-氧代-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(7-氧代-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(1-氧代-6-氮杂螺[3,4]辛烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(2-氧代-6-氮杂螺[3,4]辛烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(1-氧代-7-氮杂螺[4,4]壬烷-7-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(2-氧代-7-氮杂螺[4,4]壬烷-7-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(1,4-二氧代-7-氮杂螺[4,4]壬烷-7-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(6-氧代-2-氮杂螺[4,5]葵烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(7-氧代-2-氮杂螺[4,5]葵烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(8-氧代-2-氮杂螺[4,5]葵烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(6,10-二氧代-2-氮杂螺[4,5]葵烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(1-氧代-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(2-氧代-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(1-氧代-8-氮杂螺[4,5]葵烷-8-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(2-氧代-8-氮杂螺[4,5]葵烷-8-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(1,4-二氧代-8-氮杂螺[4,5]葵烷-8-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(四氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5(3H)-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(二氢-3aH-[1,3]二氧代[4,5-c]吡咯-5(4H)-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(四氢-2H-[1,4]二噁英[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
本发明的另一个目的在于提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体的制备方法，其制备方法如反应路线1所示。
反应路线1：
Figure BDA0002639094690000051
在反应路线1中，A、B、Z1、Z2和NR1R2如前述的定义。
在本发明中用作起始物的式(II)化合物为已知化合物,或国内、外有商品供应的化合物。另一个用作起始物的式(III)化合物也为已知化合物，参考CN106810548A可容易的实现。
式(IV)化合物可这样制备：在非极性溶剂中，使式(II)化合物与式(III)化合物发生芳胺化反应反应。
为了提高较贵的起始物式(III)化合物的反应效率，使用过量的反应物的式(II)化合物，例如对相对起始物为等摩尔到5倍摩尔量，优选等摩尔量到3倍摩尔量。在回流条件下，有或无压力条件下搅拌反应2～30小时，来制备式(IV)化合物。用于本反应的非极性溶剂选自四氢呋喃、二氧六环或甲苯。
式(IV)化合物可通过酯的水解反应来制备式(Ⅰ)化合物。通常将式(IV)化合物置于质子溶剂中加入无机碱，在室温到50℃，搅拌反应2～10小时来实现,后用1N盐酸调pH 1-2，即得式(I)化合物。
所述的非极性溶剂选自:四氢呋喃、二氧六环或甲苯；所述的质子溶剂选自：水、醇或醇-水混合溶剂；所述的无机碱选自：氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明的另一个目的在于以式(I)所示化合物或其药用盐、对映异构体或非对映异构体在制备治疗和/或预防乙型肝炎病毒(HBV)感染的药物中的应用。
本发明的另一个目的在于以式(I)所示化合物或其药用盐为活性成分的药物组合物。
本发明的药物组合物中，式(I)所示化合物或其药用盐的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。
本发明的药物组合物以适合药用的制剂形式存在。本发明的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型。优选的，药用的制剂为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、散剂。
本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的本发明化合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。
本发明的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型。
优选的，本发明的药用剂型选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉针剂、注射剂。
在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和软膏形式的固体或半固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5～70％的微粒化活性成分。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制剂。
本发明的液体制剂包括溶液、悬液和乳液。例如，非胃肠道给药的注射制剂可为水或水-丙二醇溶液形式，调节其等渗度，pH等使适于活体的生理条件。液体制剂还可制成在聚乙二醇、水溶液中的溶液形式。可通过将活性成分溶解在水中，再加入适量的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然和合成胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备适于口服的水悬液。
为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂，或装在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。
虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1～800mg范围内。
本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为治疗需要，总的日剂量可一次给药或分数次给药。
具体实施方式
以下实施例用于进一步解释和说明本发明，但不能用来限制本发明的范围。
实施例1. 9-(吖丁啶-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
Figure BDA0002639094690000071
步骤a：室温下，氩气保护，卤代物1(1eq)的超干甲苯溶液中，加入吖啶(3eq)，Pd(dba)3(0.075eq)，XANTPHOS(0.05eq)，Cs2CO3(1.5eq)，于120℃下回流3h,反应冷至室温，硅藻土过滤，隔膜泵减压浓缩，残留物DCM、水稀释，萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩物柱析(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得化合物2；
步骤b：室温下，化合物2(1eq)的甲醇水溶液中，加入氢氧化锂(5eq)，同温搅拌2h，反应液加1N盐酸溶液调节pH至1-2，二氯甲烷萃取，二氯甲烷层水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，制备薄层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得目标产物3。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.23(s,1H),8.50(s,1H),7.13(s,1H),7.08(s,1H),6.59(s,1H),3.98(s,3H),3.77-3.71(m,4H),2.74-2.35(m,5H),1.68-1.66(m,1H),0.98-0.97(m,3H),0.85-0.84(m,3H).MS-ESI(m/z):369.2(M+H)+.
实施例2. 1-氟-9-(吡咯烷-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以1-氟-9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和吡咯烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.14(s,1H),8.54(s,1H),7.13(s,1H),7.05(s,1H),3.97(s,3H),3.72-3.61(m,4H),2.73(d,J＝7.2Hz,2H),2.51-2.35(m,5H),1.67-1.66(m,1H),0.98-0.97(m,3H),0.85-0.83(m,3H).MS-ESI(m/z):401.2(M+H)+.
实施例3. 1-氯-9-(噁唑烷-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以1-氯-9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和噁唑烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ15.98(s,1H),8.63(s,1H),7.16(s,1H),7.06(s,1H),5.22(s,2H),3.99(s,3H),3.73-3.61(m,4H),2.75-2.73(m,2H),2.55-2.31(m,1H),1.69-1.66(m,1H),0.98-0.95(m,3H),0.86-0.83(m,3H).MS-ESI(m/z):417.2(M+H)+.
实施例4. 9-(噻唑烷-3-基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和噻唑烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.21(s,1H),8.53(s,1H),7.13(s,1H),7.07(s,1H),6.61(s,1H),4.61(s,2H),3.99(s,3H),3.72-3.66(m,2H),2.77-2.71(m,4H),2.52-2.49(m,1H),0.91(s,9H).MS-ESI(m/z):415.2(M+H)+.
实施例5. 9-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和3-甲氧基吡咯烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.23(s,1H),8.50(s,1H),7.14(s,1H),7.07(s,1H),6.58(s,1H),3.98(s,3H),3.62-3.51(m,5H),3.54(s,3H),2.74-2.35(m,5H),1.68-1.66(m,1H),0.98-0.96(m,3H),0.86-0.84(m,3H).MS-ESI(m/z):413.2(M+H)+.
实施例6. 9-(3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和3，4-二甲氧基吡咯烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.22(s,1H),8.51(s,1H),7.14(s,1H),7.08(s,1H),6.57(s,1H),3.99(s,3H),3.72-3.55(m,6H),3.54(s,3H),3.53(s,3H)2.54-2.35(m,3H),1.68-1.66(m,1H),0.98-0.96(m,3H),0.86-0.84(m,3H).MS-ESI(m/z):443.2(M+H)+.
实施例7. 9-(3，3-二甲氧基吡咯烷-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和3，3-二甲氧基吡咯烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.24(s,1H),8.51(s,1H),7.15(s,1H),7.08(s,1H),6.56(s,1H),3.98(s,3H),3.62-3.55(m,4H),3.52(s,6H),2.54-2.35(m,3H),1.88-1.66(m,3H),0.98-0.96(m,3H),0.86-0.84(m,3H).MS-ESI(m/z):443.2(M+H)+.
实施例8. 9-吗啉基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和吗啉为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.34(s,1H),8.52(s,1H),7.14(s,1H),7.08(s,1H),6.59(s,1H),3.98(s,3H),3.82-3.78(m,4H),3.57-3.51(m,4H),2.54-2.37(m,3H),1.68-1.66(m,1H),0.98-0.96(m,3H),0.86-0.84(m,3H).MS-ESI(m/z):399.2(M+H)+.
实施例9. 9-硫代吗啉基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和硫代吗啉为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.31(s,1H),8.51(s,1H),7.14(s,1H),7.11(s,1H),6.57(s,1H),3.98(s,3H),3.53-3.49(m,4H),2.67-2.63(brs,4H),2.51-2.39(m,3H),1.68-1.66(m,1H),0.98-0.96(m,3H),0.86-0.84(m,3H).MS-ESI(m/z):415.2(M+H)+.
实施例10. 9-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和4-甲氧基哌啶为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.13(s,1H),8.51(s,1H),7.17(s,1H),7.12(s,1H),6.76(s,1H),3.97(s,3H),3.87-3.75(m,4H),3.37(s,3H),3.11-3.08(m,1H),2.74-2.65(m,2H),2.23(s,1H),1.88-1.76(m,5H),0.98-0.97(d,J＝5.94Hz,3H),0.85-0.84(d,J＝5.94Hz,3H).MS-ESI(m/z):427.2(M+H)+.
实施例11. 9-(4，4-二甲氧基哌啶-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和4，4-二甲氧基哌啶为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.14(s,1H),8.51(s,1H),7.17(s,1H),7.14(s,1H),6.71(s,1H),3.98(s,3H),3.85-3.77(m,4H),3.35(s,6H),2.74-2.65(m,2H),2.23-2.21(m,1H),1.85-1.76(m,5H),0.98-0.97(m,3H),0.86-0.84(m,3H).MS-ESI(m/z):457.2(M+H)+.
实施例12. 9-(1-氧代-6-氮杂螺[3,3]庚烷-6-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和1-氧代-6-氮杂螺[3,3]庚烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.20(s,1H),8.56(s,1H),7.17(s,1H),7.12(s,1H),6.74(s,1H),4.23-4.20(m,2H),3.98(s,3H),3.92-3.87(m,4H),2.78-2.65(m,4H),2.23-2.21(m,1H),1.75-1.70(m,1H),0.98-0.96(m,3H),0.87-0.84(m,3H).MS-ESI(m/z):411.2(M+H)+.
实施例13. 9-(2-氧代-6-氮杂螺[3,3]庚烷-6-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和2-氧代-6-氮杂螺[3,3]庚烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.20(s,1H),8.56(s,1H),7.17(s,1H),7.12(s,1H),6.74(s,1H),4.43-4.29(m,4H),3.98(s,3H),3.82-3.77(m,4H),2.70-2.68(m,2H),2.23-2.19(m,1H),1.75-1.70(m,1H),0.99-0.96(m,3H),0.87-0.85(m,3H).MS-ESI(m/z):411.2(M+H)+.
实施例14. 9-(5-氧代-2-氮杂螺[3,4]辛烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和5-氧代-2-氮杂螺[3,4]辛烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.20(s,1H),8.55(s,1H),7.16(s,1H),7.10(s,1H),6.74(s,1H),3.98(s,3H),3.82-3.79(m,6H),2.70-2.65(m,2H),2.20-2.15(m,1H),1.80-1.70(m,5H),0.99-0.96(m,3H),0.87-0.85(m,3H).MS-ESI(m/z):425.2(M+H)+.
实施例15. 9-(6-氧代-2-氮杂螺[3,4]辛烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和6-氧代-2-氮杂螺[3,4]辛烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.21(s,1H),8.56(s,1H),7.16(s,1H),7.11(s,1H),6.76(s,1H),3.99(s,3H),3.78-3.64(m,6H),3.73(s,2H),2.71-2.63(m,2H),2.20-2.15(m,1H),1.79-1.70(m,3H),0.98-0.96(m,3H),0.87-0.84(m,3H).MS-ESI(m/z):425.2(M+H)+.
实施例16. 9-(5-氧代-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和5-氧代-2-氮杂螺[3,5]壬烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.22(s,1H),8.55(s,1H),7.15(s,1H),7.13(s,1H),6.76(s,1H),3.98(s,3H),3.78-3.73(m,4H),3.58-3.53(m,2H),2.72(d,J＝6.52Hz,2H),2.20-2.15(m,1H),1.79-1.50(m,7H),0.98-0.96(m,3H),0.87-0.84(m,3H).MS-ESI(m/z):439.2(M+H)+.
实施例17. 9-(6-氧代-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和6-氧代-2-氮杂螺[3,5]壬烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.22(s,1H),8.55(s,1H),7.14(s,1H),7.13(s,1H),6.77(s,1H),3.98(s,3H),3.77-3.73(m,4H),3.58-3.55(m,2H),3.44(s,2H),2.73-2.71(m,2H),2.19-2.15(m,1H),1.72-1.53(m,5H),0.97-0.94(m,3H),0.86-0.82(m,3H).MS-ESI(m/z):439.2(M+H)+.
实施例18. 9-(7-氧代-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和7-氧代-2-氮杂螺[3,5]壬烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.24(s,1H),8.54(s,1H),7.15(s,1H),7.11(s,1H),6.75(s,1H),3.99(s,3H),3.82-3.79(m,4H),3.75-3.73(m,4H),2.74-2.71(m,2H),2.14-2.10(m,1H),1.82-1.51(m,5H),0.97-0.94(m,3H),0.86-0.82(m,3H).MS-ESI(m/z):439.2(M+H)+.
实施例19. 9-(1-氧代-6-氮杂螺[3,4]辛烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和1-氧代-6-氮杂螺[3,4]辛烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.25(s,1H),8.54(s,1H),7.13(s,1H),7.09(s,1H),6.75(s,1H),4.72-4.69(m,2H),3.99(s,3H),3.72-3.69(m,4H),2.77-2.70(m,4H),2.14-2.10(m,1H),1.82-1.51(m,5H),0.97-0.95(m,3H),0.86-0.83(m,3H).MS-ESI(m/z):425.2(M+H)+.
实施例20. 9-(2-氧代-6-氮杂螺[3,4]辛烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和2-氧代-6-氮杂螺[3,4]辛烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.24(s,1H),8.55(s,1H),7.13(s,1H),7.11(s,1H),6.77(s,1H),4.49(s,4H),3.99(s,3H),3.75-3.71(m,4H),2.74-2.70(m,2H),2.14-2.10(m,1H),1.72-1.51(m,3H),0.97-0.95(m,3H),0.86-0.83(m,3H).MS-ESI(m/z):425.2(M+H)+.
实施例21. 9-(1-氧代-7-氮杂螺[4,4]壬烷-7-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和1-氧代-7-氮杂螺[4,4]壬烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.23(s,1H),8.55(s,1H),7.14(s,1H),7.10(s,1H),6.75(s,1H),3.98(s,3H),3.81-3.78(m,2H),3.74-3.70(m,4H),2.74-2.71(m,2H),2.14-1.98(m,4H),1.88-1.51(m,4H),0.98-0.95(m,3H),0.86-0.83(m,3H).MS-ESI(m/z):439.2(M+H)+
实施例22. 9-(2-氧代-7-氮杂螺[4,4]壬烷-7-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和2-氧代-7-氮杂螺[4,4]壬烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.35(s,1H),8.47(s,1H),7.09(s,1H),7.00(s,1H),6.37(s,1H),3.97(s,2H),3.88(s,3H),3.76-3.55(m,6H),3.32-3.29(d,J＝16.39Hz,1H),3.04-3.01(d,J＝16.39Hz,1H),2.03-1.89(m,6H),0.98-0.97(d,J＝5.89Hz,3H),0.85-0.84(d,J＝5.76Hz,3H)..MS-ESI(m/z):439.2(M+H)+
实施例23. 9-(1,4-二氧代-7-氮杂螺[4,4]壬烷-7-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和1,4-二氧代-7-氮杂螺[4,4]壬烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.38(s,1H),8.47(s,1H),7.09(s,1H),7.02(s,1H),6.39(s,1H),4.03(s,4H),3.90-3.87(m,4H),3.72-3.60(m,4H),3.33-3.30(d,J＝15.29Hz,1H),3.05-3.02(d,J＝15.79Hz,1H),2.18-2.16(m,2H),1.87-1.86(m,1H),0.97-0.96(d,J＝6.37Hz,3H),0.84-0.82(d,J＝6.53Hz,3H).MS-ESI(m/z):441.2(M+H)+
实施例24. 9-(6-氧代-2-氮杂螺[4,5]葵烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和6-氧代-2-氮杂螺[4,5]葵烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.35(s,1H),8.50(s,1H),7.11(s,1H),7.04(s,1H),6.41(s,1H),4.00(s,3H),3.80-3.72(m,4H),3.70-3.65(m,2H),2.95-2.72(m,2H),2.19-2.16(m,1H),1.88-1.56(m,9H),0.97-0.95(m,3H),0.86-0.82(m,3H).MS-ESI(m/z):453.2(M+H)+
实施例25. 9-(8-氧代-2-氮杂螺[4,5]葵烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和8-氧代-2-氮杂螺[4,5]葵烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.31(s,1H),8.55(s,1H),7.13(s,1H),7.07(s,1H),6.51(s,1H),3.99(s,3H),3.81-3.75(m,4H),3.73-3.69(m,4H),2.85-2.76(m,2H),2.16-2.13(m,1H),1.78-1.59(m,7H),0.98-0.96(m,3H),0.85-0.82(m,3H).MS-ESI(m/z):453.2(M+H)+
该样品选用安捷伦1260高效液相色谱-紫外系统进行拆分(大赛璐
Figure BDA0002639094690000131
AD-H半制备柱(250mm×4.6mm，10μm)。条件(溶剂A＝异丙醇，溶剂B＝0.1％TFA+乙醇，等度洗脱：0.00分钟，25％A；20分钟，25％A，254nm波长，柱温25℃。注射体积：300微升。流量：2.8mL/min。)，即可得到6(S)9-(8-氧代-2-氮杂螺[4,5]葵烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸和6(R)9-(8-氧代-2-氮杂螺[4,5]葵烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸，保留时间分别为12min和14min。
实施例26. 9-(6,10-二氧代-2-氮杂螺[4,5]葵烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和6,10-二氧代-2-氮杂螺[4,5]葵烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.29(s,1H),8.57(s,1H),7.13(s,1H),7.10(s,1H),6.59(s,1H),4.12-4.09(m,4H),3.99(s,3H),3.80-3.76(m,4H),2.85-2.79(m,2H),2.15-2.11(m,1H),1.83-1.59(m,5H),0.98-0.95(m,3H),0.85-0.83(m,3H).MS-ESI(m/z):455.2(M+H)+
实施例27. 9-(1-氧代-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和1-氧代-7-氮杂螺[3,5]壬烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.34(s,1H),8.55(s,1H),7.14(s,1H),7.11(s,1H),6.71(s,1H),4.62-4.58(m,2H),3.99(s,3H),3.79-3.75(m,4H),2.82-2.70(m,4H),2.14-2.11(m,1H),1.83-1.55(m,5H),0.98-0.96(m,3H),0.86-0.83(m,3H).MS-ESI(m/z):439.2(M+H)+
实施例28. 9-(2-氧代-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和2-氧代-7-氮杂螺[3,5]壬烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.33(s,1H),8.57(s,1H),7.14(s,1H),7.10(s,1H),6.70(s,1H),4.60(s,4H),3.98(s,3H),3.81-3.76(m,4H),2.80-2.74(m,2H),2.14-2.11(m,1H),1.80-1.50(m,5H),0.98-0.95(m,3H),0.85-0.83(m,3H).MS-ESI(m/z):439.2(M+H)+
实施例29. 9-(1-氧代-8-氮杂螺[4,5]葵烷-8-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和1-氧代-8-氮杂螺[4,5]葵烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.13(s,1H),8.47(s,1H),7.15(s,1H),7.09(s,1H),6.79(s,1H),3.96(s,3H),3.92(brs,2H),3.35-3.28(m,3H),3.19-3.17(m.2H),3.09-3.06(d,J＝15.68Hz,1H),2.02-2.00(m,2H),1.85-1.81(m,7H),1.68-1.66(m,1H),0.97-0.96(d,J＝5.89Hz,3H),0.86-0.84(d,J＝6.05Hz,3H).MS-ESI(m/z):453.2(M+H)+
实施例30. 9-(2-氧代-8-氮杂螺[4,5]葵烷-8-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和2-氧代-8-氮杂螺[4,5]葵烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.15(s,1H),8.48(s,1H),7.14(s,1H),7.09(s,1H),6.80(s,1H),3.99(s,3H),3.92(brs,2H),3.55-3.28(m,6H),3.19-3.11(d,J＝15.68Hz,2H),2.02-2.00(m,1H),1.85-1.63(m,7H),0.97-0.95(m,3H),0.86-0.83(m,3H).MS-ESI(m/z):453.2(M+H)+
实施例31. 9-(1,4-二氧代-8-氮杂螺[4,5]葵烷-8-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和1,4-二氧代-8-氮杂螺[4,5]葵烷为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.10(s,1H),8.49(s,1H),7.17(s,1H),7.10(s,1H),6.80(brs,1H),4.05(s,5H),3.97(s,3H),3.91(brs,1H),3.32(brs,5H),3.17(d,J＝16.12Hz,1H),1.95(brs,4H),0.97-0.96(m,3H),0.85-0.84(m,3H).MS-ESI(m/z):455.2(M+H)+
实施例32. 9-(六氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.24(s,1H),8.50(s,1H),7.15(s,1H),7.09(s,1H),6.53(s,IH),3.98(s,3H),3.84-3.73(m,3H),3.65-3.51(m,4H),2.87-2.74(m,2H),2.13-1.88(m,3H),1.75-1.55(m,2H),0.98-0.97(m,3H),0.86-0.84(m,3H).MS-ESI(m/z):425.2(M+H)+
实施例33. 9-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.23(s,1H),8.47(s,1H),7.13(s,1H),7.05(s,1H),6.53(s,IH),3.98(s,3H),3.73(d,J＝7.14Hz,2H),3.62(d,J＝6.43Hz,2H),3.40(d,J＝9.29Hz,2H),3.33(d,J＝10.71Hz,2H),2.87-2.75(m,2H),2.13-1.85(m,2H),1.75-1.55(m,2H),0.98(d,J＝5.79Hz,3H),0.84(d,J＝5.89Hz,3H).MS-ESI(m/z):425.2(M+H)+
实施例34. 9-(四氢-5H-[1,3]二氧杂环戊基[4,5-c]吡咯-5-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和四氢-4H-[1,3]二氧杂环戊基[4,5-c]吡咯为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.31(s,1H),8.52(s,1H),7.13(s,1H),7.09(s,1H),6.57(s,IH),5.21(s,2H),3.98(s,3H),3.73-3.64(m,2H),3.62-3.55(m,4H),2.85-2.75(m,2H),1.98-1.85(m,1H),1.65-1.55(m,1H),0.98-0.96(m,3H),0.86-0.85(m,3H).MS-ESI(m/z):427.2(M+H)+
实施例35. 9-(六氢-6H-[1,4]二噁英[2,3-c]吡咯-6-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
制备方法按照实施例1，以9-溴-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯和六氢-5H-[1,3]二噁英[2,3-c]吡咯为原料制得目标产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.32(s,1H),8.55(s,1H),7.14(s,1H),7.09(s,1H),6.59(s,IH),3.98(s,3H),3.77-3.65(m,6H),3.60-3.55(m,4H),2.87-2.78(m,2H),1.99-1.88(m,1H),1.61-1.55(m,1H),0.99-0.96(m,3H),0.87-0.85(m,3H).MS-ESI(m/z):441.2(M+H)+
生物实施例1
体外抗HBsAg活性试验
从2-8℃冰箱中取出HBsAg检测试剂盒(北京科美生物技术有限公司)，在室温下平衡30分钟，同时将浓缩洗涤液作1：20稀释；将微孔板从密封袋中取出，设空白对照两孔，校准品孔，并根据设计的样本数量在板架上放好微孔板条；从-80℃冰箱取出收集6d上清液，除空白对照空外，其余孔分别加入50μL校准品或待测上清；除空白对照孔外，其余每孔加入酶标记物50μL；用微量振荡器振荡混匀5s，用封板膜封闭反应板，置37℃温育1h；每孔应加入350μL的洗涤液，洗板5次，每次浸泡10s，最后在干净的吸水纸上拍干；每孔加入化学发光底物工作液(两种发光底物等体积混匀)100μL，用微量振荡器振荡混匀5s；室温避光静置反应5min，立刻在EnVision多功能酶标仪上(PerkinElmer)依序测量各孔的发光值；根据标准品数值绘制标准曲线，计算每孔HBsAg含量。
计算HBsAg的抑制率。
Figure BDA0002639094690000161
用Reed-Muench法计算IC50，并与RG7834(消旋体)作对照，结果见表1。
生物实施例2
体外抗HBV-DNA活性及细胞毒性试验
1.细胞培养
Hep2.2.15细胞传代/种板/稀释药物用培养液：含10％胎牛血清(Gbico)、380μg/ml G418(Gibco)、青霉素和链霉素双抗100U/ml(Gibco)的MEM(Gibco)培养液。
Hep2.2.15细胞汇合度达90％时，培养瓶内加入0.25％胰酶-EDTA(Gibco)，37℃消化5分钟，弃掉胰酶，残液37℃继续消化5分钟，1:3传代，3-4天传代一次。
2.化合物抗HBV药效测定
Hep2.2.15细胞接种于24孔板中，1×105个/孔，37℃、5％CO2中培养；24h后，将孔板中培养基弃去，加入完全培养基稀释的不同浓度药物。设置对照组(培养液不含药)和实验药物组(培养液含有不同浓度药物)。加药第3d更换一次相同培养液，给药6d后观察细胞毒性，然后收取细胞和上清，上清进行2000rpm离心10min后取上清液，保存于-80℃待测。
2.1细胞毒性检测
给药6d后，在倒置显微镜下观察各孔细胞的生长状态，不同给药浓度的细胞与正常细胞作对比，分别观察各给药孔细胞CPE，以细胞状态改变或死亡比例分别标记为4+(细胞死亡比例75％-100％)、3+(细胞死亡比例50％-75％)、2+(细胞死亡比例25％-50％)、1+(细胞死亡比例0-25％)和0+(细胞状态与对照组无差异)。用Reed-Muench法计算半数有毒浓度(TC50)，并与RG7834(消旋体)作对照，结果见表1。
2.2细胞内HBV core DNA含量测定
细胞裂解液配制：10mM Tris-HCl/pH＝8.0，1mM EDTA，1％NP40；
细胞HBV core DNA提取：每孔加入300uL细胞裂解液，室温裂解5-10min，12000rpm离心5min；取上清，经过蛋白酶K(Sigma)作用、苯酚:氯仿:异戊醇抽提、无水乙醇沉淀核酸，最后用用20μL的ddH2O溶解沉淀即得到HBV core DNA，-20℃保存备用。
qPCR法对细胞内HBV core DNA测定和计算：使用试剂盒TransStart Tip GreenqPCR SuperMix(北京全式金有限公司)在ABI7500Fast型高通量实时荧光定量PCR(qPCR)仪检测HBV core DNA含量，每个DNA样品重复测定2次。
HBV core DNA qPCR引物：5’-GGCTTTCGGAAAATTCCTATG-3’(上游)；5’-AGCCCTACGAACCACTGAAC-3’(下游)。
反应体系如下所示：
Real-time PCR反应体系
成分 加入量
HBV上游引物(10μM) 0.2μL
HBV下游引物(10μM) 0.2μL
2×SYBR Green Reaction Mix 10μL
Rox Dye 0.2μL
DNA 1μL
去离子水 8.4μL
共计 20μL
反应条件：20uL体系，94℃，30s，1个循环；94℃5s，60℃30s，40个循环。
每个DNA样品平行进行两个反应。
反应结束后，每个样品HBV core DNA相对于对照组的含量用ΔΔCt法进行计算，计算公式如下：
相对含量(％)＝2^(HBV Ct对照组-HBV Ct药物组)×100％(HBV Ct对照组代表病毒对照组HBV core DNA的Ct值；HBV Ct药物组代表不同浓度药物组HBV core DNA的Ct值)。然后进行抑制率计算，最后用Reed-Muench法计算半数抑制浓度(IC50)，并与RG7834(消旋体)作对照，结果见表1。
表1.部分实施例化合物的体外活性及细胞毒性
Figure BDA0002639094690000181
由表1可见，本申请的式(Ⅰ)化合物中的实施例3、6、7-9、13、18、22-23、25、28、31和33化合物对HBsAg的活性(IC50：0.0006-0.0046μM)大于RG7834(消旋体)(IC50：0.005μM)以及对HBV-DNA的体外活性(IC50：0.0005-0.045μM)大于RG7834(消旋体)(IC50：0.086μM)，且细胞毒性均很低(CC50：>20μM)。
上述表中仅列举本发明部分化合物的体外活性及细胞毒性，本发明其他化合物结构相似，也具有和上述化合物相同或者相近的体外活性而细胞毒性很低，在此不一一列举。
组合物实施例
实施例1包衣片
片芯处方：
Figure BDA0002639094690000182
Figure BDA0002639094690000191
取上述成分混合均匀，制粒后过筛整粒，干燥、压片制成100片片芯。
包衣液处方：欧巴代(Opadry)5g，80％乙醇适量包衣。
实施例2胶囊
处方：
Figure BDA0002639094690000192
制备方法：
取处方量原辅料，分别过筛，加入5％聚乙烯吡咯烷酮醇液和吐温80制软材，用20目筛制粒，在室温15℃下晾干，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，按0.27g/S装入0号胃溶胶囊，取样化验，溶出限度为Q＝80％，含量应为标示量的90～110％。
实施例3颗粒剂
取实施例22的化合物100g，加入适量糊精、甜菊素，干式制粒，整粒，分装，即得。
实施例4注射剂
取实施例23的化合物150g加水溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调pH值5-7。注射用水稀释至1000ml,用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例5冻干粉针
取实施例25的化合物150g加水溶解，另加甘露醇500g加热水溶解，混匀，注射用水稀释至5000ml,用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，冻干即得冻干粉针。
实施例6滴丸
取实施例31的化合物20g作为原料药备用；称取滴丸基质200g，加热至80℃融化，搅拌均匀；边搅拌边将原料加入辅料基质中，搅拌30min使之均匀，保持药液温度不低于60℃；将配制好的药液注入滴丸机中，滴成滴丸，即可。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体,其特征在于，所述化合物选自：
1-氯-9-(噁唑烷-1-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(噻唑烷-3-基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-吗啉基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸9-硫代吗啉基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(1-氧代-6-氮杂螺[3,3]庚烷-6-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(2-氧代-6-氮杂螺[3,3]庚烷-6-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(5-氧代-2-氮杂螺[3,4]辛烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(6-氧代-2-氮杂螺[3,4]辛烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(5-氧代-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(6-氧代-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(7-氧代-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(1-氧代-6-氮杂螺[3,4]辛烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(2-氧代-6-氮杂螺[3,4]辛烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(1-氧代-7-氮杂螺[4,4]壬烷-7-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(2-氧代-7-氮杂螺[4,4]壬烷-7-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(1,4-二氧代-7-氮杂螺[4,4]壬烷-7-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(6-氧代-2-氮杂螺[4,5]葵烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(7-氧代-2-氮杂螺[4,5]葵烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(8-氧代-2-氮杂螺[4,5]葵烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(6,10-二氧代-2-氮杂螺[4,5]葵烷-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(1-氧代-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(2-氧代-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(1-氧代-8-氮杂螺[4,5]葵烷-8-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(2-氧代-8-氮杂螺[4,5]葵烷-8-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(1,4-二氧代-8-氮杂螺[4,5]葵烷-8-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(四氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5(3H)-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(二氢-3aH-[1,3]二氧代[4,5-c]吡咯-5(4H)-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸
9-(四氢-2H-[1,4]二噁英[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-羧酸。
2.一种制备权利要求1所述的化合物或其药用盐、对映异构体或非对映异构体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0003648012040000031
其中，A、B、Z1、Z2和NR1R2如权利要求1中具体化合物所述。
3.一种制备权利要求1所述的化合物或其药用盐、对映异构体或非对映异构体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)在非极性溶剂中，使式(II)化合物与式(III)化合物发生芳胺化反应得到式(IV)化合物，
Figure FDA0003648012040000032
其中：
2)然后将式(IV)化合物置于质子溶剂中加入无机碱，在室温到50℃，搅拌反应2～10小时，后用1N盐酸调pH 1-2，即所述化合物；
其中，A、B、Z1、Z2和NR1R2如权利要求1中具体化合物所述。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的非极性溶剂选自四氢呋喃、二氧六环或甲苯；所述的质子溶剂选自水、醇或醇-水混合溶剂；所述的无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
5.权利要求1所述的化合物或其药用盐、对映异构体或非对映异构体在制备治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
6.以权利要求1所述的化合物或其药用盐、对映异构体或非对映异构体为活性成分的药物组合物。
7.权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
8.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉针剂、注射剂。
9.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其中化合物或其药用盐、对映异构体或非对映异构体的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。
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