JP2019519590A - B型肝炎ウイルス感染の処置および予防のための新規のジヒドロピロロピリミジン - Google Patents

B型肝炎ウイルス感染の処置および予防のための新規のジヒドロピロロピリミジン Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式:を有する新規の化合物(式中R1、R2、AおよびXは、本明細書に記載される通りである)、該化合物を含む組成物および該化合物を使用する方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、哺乳動物における療法および/または予防に有用な有機化合物に関し、特定にはHBV感染を処置するのに有用なHBsAg(HBV表面抗原)阻害剤およびHBV DNA生産阻害剤に関する。
発明の分野
本発明は、薬剤活性を有する新規のジヒドロピロロピリミジン、その製造、それを含有する医薬組成物および医薬としてのその可能性のある使用に関する。
本発明は、式I
Figure 2019519590
(式中R、R、AおよびXは、後述する通りである)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーに関する。
B型肝炎ウイルス(HBV)は、エンベロープに包まれた部分的に二本鎖のDNAウイルスである。コンパクトな3.2kbのHBVゲノムは、コア、ポリメラーゼ(Pol)、エンベロープおよびXタンパク質をコードする4つのオーバーラップするオープンリーディングフレーム(ORF)からなる。PolのORFが最長であり、その中にエンベロープのORFが配置され、一方でXおよびコアのORFはPolのORFとオーバーラップする。HBVの生活環は、2つの主要な事象:1)弛緩環状(RCDNA)からの閉環状DNA(cccDNA)の生成、および2)プレゲノムRNA(pgRNA)の逆転写によるRCDNAの生産を含む。宿主細胞に感染する前、HBVゲノムは、RCDNAとしてビリオン内に存在する。HBVビリオンは、ヒト肝細胞の表面上に存在する負電荷を有するプロテオグリカンに非特異的に結合することによって(Schulze, A.、P. GriponおよびS. Urban. Hepatology、46、(2007)、1759〜68)、およびHBV表面抗原(HBsAg)の肝細胞のナトリウム−タウロコール酸共輸送体ポリペプチド(NTCP)受容体への特異的な結合を介して(Yan, H.ら、J Virol、87、(2013)、7977〜91)宿主細胞に侵入できることが決定されている。一旦ビリオンが細胞に入ったら、ウイルスのコアおよびキャプシド化されたRCDNAは、宿主因子により核局在化シグナルを介してImpβ/Impα核輸送受容体を通り核に輸送される。核の内部で、宿主DNAの修復酵素は、RCDNAをcccDNAに変換する。cccDNAは、全てのウイルスmRNAのためのテンプレートとして作用し、そのようなものとして、感染個体におけるHBVの存続に関与する。cccDNAから生産された転写物は、2つのカテゴリー、すなわちプレゲノムRNA(pgRNA)およびサブゲノムRNAにグループ分けされる。サブゲノム転写物は、3つのエンベロープ(L、MおよびS)およびXタンパク質をコードし、pgRNAは、プレコア、コア、およびPolタンパク質をコードする(Quasdorff, M.およびU. Protzer. J Viral Hepat、17、(2010)、527〜36)。HBVの遺伝子発現またはHBVのRNA合成の阻害は、HBVウイルス複製および抗原生産の阻害を引き起こす(Mao, R.ら、PLoS Pathog、9、(2013)、e1003494;Mao, R.ら、J Virol、85、(2011)、1048〜57)。例えば、IFN−αは、HBV共有結合性閉環状DNA(cccDNA)の微小染色体からのpgRNAおよびサブゲノムRNAの転写を減少させることによって、HBV複製およびウイルスのHBsAg生産を阻害することが示された。(Belloni, L.ら、J Clin Invest、122、(2012)、529〜37;Mao, R.ら、J Virol、85、(2011)、1048〜57)。全てのHBVウイルスのmRNAは、キャップされ、ポリアデニル化され、次いで翻訳のために細胞質に排出される。細胞質中で、新しいビリオンのアセンブリが開始し、一本鎖DNA中間体を介したpgRNAのRCDNAへの逆転写が始まるように、新生のpgRNAがウイルスのPolによりパッケージ化される。RCDNAを含有する成熟したヌクレオキャプシドが、細胞内脂質ならびにウイルスのL、M、およびSタンパク質によりエンベロープに包まれ、次いで感染性HBV粒子が、細胞内膜で出芽することによって放出される(Locarnini, S. Semin Liver Dis、(2005)、25 Suppl 1、9〜19)。興味深いことに、感染性ビリオンを大きく数で上回る非感染性粒子も生産される。これらの空のエンベロープに包まれた粒子(L、MおよびS)は、サブウイルス粒子と称される。重要なことに、サブウイルス粒子は感染性粒子と同じエンベロープタンパク質を共有するため、それらは宿主免疫系に対するデコイとして作用すると推測されており、HBVワクチンに使用されてきた。S、M、およびLエンベロープタンパク質は、3つの異なる開始コドンを含有する単一のORFから発現される。全ての3つのタンパク質は、それらのC末端において、226個のアミノ酸配列、すなわちSドメインを共有する。MおよびLはそれぞれ、追加のプレSドメイン、プレS2およびプレS2およびプレS1を有する。しかしながら、HBsAgエピトープを有するのはSドメインである(Lambert, C.およびR. Prange. Virol J、(2007)、4、45)。
ウイルス感染の制御は、感染後数分から数時間で応答し、初期のウイルス増殖に作用し慢性および持続感染の発症を制限することができる宿主の自然免疫系の隙のない監視を必要とする。IFNおよびヌクレオシド(ヌクレオチド)類似体に基づく処置が現在利用可能であるにもかかわらず、B型肝炎ウイルス(HBV)感染は、肝硬変および肝細胞癌のリスクがより高い推定3億5000万人の慢性キャリアの利害にかかわる世界的に重大な健康問題であり続けている。
肝細胞および/または肝臓内の免疫細胞によるHBV感染に応答する抗ウイルス性サイトカインの分泌が、感染した肝臓のウイルスクリアランスにおいて中心的な役割を果たす。しかしながら、慢性感染患者は、ウイルスによって取り込まれた様々な逃避戦略のために弱い免疫応答しか示さず、宿主細胞の認識系とそれに続く抗ウイルス性の応答を打ち消す。
多くの観察から、数々のHBVウイルスタンパク質は、ウイルスの認識シグナル伝達系、それに続いてインターフェロン(IFN)抗ウイルス活性を妨害することによって、初期の宿主細胞の応答を打ち消し得ることが示された。なかでもHBVの空のサブウイルス粒子(SVP、HBsAg)の過剰な分泌が、慢性感染患者(CHB)で観察される免疫学的な耐性状態の維持に参与する可能性がある。HBsAgおよび他のウイルス抗原への持続的な曝露は、HBV特異的なT細胞の欠失または進行性の機能障害を引き起こす可能性がある(Nayersinaら、Journal of Immunology(1993)、150、4659〜4671;Kondoら、Journal of Medical Virology(2004)、74、425〜433;Fisicaroら、Gastroenterology、(2010)、138、682〜93)。さらにHBsAgは、直接的な相互作用によって単球、樹状細胞(DC)およびナチュラルキラー(NK)細胞などの免疫細胞の機能を抑制することが報告されている(Op den Brouwら、Immunology、(2009b)、126、280〜9;Woltmanら、PLoS One、(2011)、6、e15324;Shiら、J Viral Hepat.(2012)、19、e26〜33;Kondoら、ISRN Gasteroenterology、(2013)、論文番号935295)。
HBsAgの定量は、慢性B型肝炎における予後および処置応答に関する重要なバイオマーカーである。しかしながら、HBsAg消失およびセロコンバージョンの達成は慢性感染患者ではほとんど観察されないが、療法の究極の目標であり続けている。ヌクレオシド(ヌクレオチド)類似体などの現在の療法は、HBV DNA合成を阻害する分子であるが、HBsAgレベルを低下させることを目的としていない。ヌクレオシド(ヌクレオチド)類似体は、長期にわたる療法であっても、自然に観察されるものと同等のHBsAgクリアランス率(−1%から−2%の間(between -1%-2%))を実証している(Janssenら、Lancet、(2005)、365、123〜9;Marcellinら、N. Engl. J. Med.、(2004)、351、1206〜17;Busterら、Hepatology、(2007)、46、388〜94)。それゆえに、HBV処置のためにHBsAgを標的化するという未だ満たされていない医療上の必要性がある(Wieland, S. F.およびF. V. Chisari. J Virol、(2005)、79、9369〜80;Kumarら、J Virol、(2011)、85、987〜95;Woltmanら、PLoS One、(2011)、6、e15324;Op den Brouwら、Immunology、(2009b)、126、280〜9)。
Schulze, A.、P. GriponおよびS. Urban. Hepatology、46、(2007)、1759〜68 Yan, H.ら、J Virol、87、(2013)、7977〜91 Quasdorff, M.およびU. Protzer. J Viral Hepat、17、(2010)、527〜36 Mao, R.ら、PLoS Pathog、9、(2013)、e1003494 Mao, R.ら、J Virol、85、(2011)、1048〜57 Belloni, L.ら、J Clin Invest、122、(2012)、529〜37 Locarnini, S. Semin Liver Dis、(2005)、25 Suppl 1、9〜19 Lambert, C.およびR. Prange. Virol J、(2007)、4、45 Nayersinaら、Journal of Immunology(1993)、150、4659〜4671 Kondoら、Journal of Medical Virology(2004)、74、425〜433 Fisicaroら、Gastroenterology、(2010)、138、682〜93 Op den Brouwら、Immunology、(2009b)、126、280〜9 Woltmanら、PLoS One、(2011)、6、e15324 Shiら、J Viral Hepat.(2012)、19、e26〜33 Kondoら、ISRN Gasteroenterology、(2013)、論文番号935295 Janssenら、Lancet、(2005)、365、123〜9 Marcellinら、N. Engl. J. Med.、(2004)、351、1206〜17 Busterら、Hepatology、(2007)、46、388〜94) Wieland, S. F.およびF. V. Chisari. J Virol、(2005)、79、9369〜80 Kumarら、J Virol、(2011)、85、987〜95 Woltmanら、PLoS One、(2011)、6、e15324 Op den Brouwら、Immunology、(2009b)、126、280〜9)
本発明の目的は、新規の式Iの化合物、その製造、本発明に係る化合物に基づく医薬およびそれらの生産、加えてHBV阻害剤としての、およびHBV感染を処置または予防するための式Iの化合物の使用である。式Iの化合物は、優れた抗HBV活性を示す。
本発明は、式I
Figure 2019519590
(式中、
は、アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、カルボキシC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、水素またはヒドロキシC1〜6アルキルであり;
は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、ここで前記フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立して、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、アゼチジニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニルピペラジニル、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、ジC1〜6アルキルアミノ、ハロC1〜6アルキル、ハロゲン、モルホリニル、ニトロ、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されており;
Aは、NまたはCHであり;
Xは、結合または−C(=O)−である)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーに関する。
定義
用語「C1〜6アルキル」は、本明細書で使用される場合、単独で、または組み合わせて、1〜6、特に1〜4個の炭素原子を含有する飽和、直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−ブチル、2−ブチル、tert−ブチルなどである。特定の「C1〜6アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピルおよびtert−ブチルである。より特定には、「C1〜6アルキル」基は、メチルである。
用語「C3〜7シクロアルキル」は、単独で、または組み合わせて、3〜7個の炭素原子、特に3〜6個の炭素原子を含有する飽和炭素環を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどである。特定の「C3〜7シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
用語「C1〜6アルコキシ」は、単独で、または組み合わせて、C1〜6アルキル−O−基を意味し、式中、「C1〜6アルキル」は上記で定義された通りであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、2−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどである。特定の「C1〜6アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。より特定には、「C1〜6アルコキシ」基は、メトキシである。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語「ハロC1〜6アルキル」は、C1〜6アルキル基の水素原子の少なくともの1つが同一または異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているC1〜6アルキル基を意味する。ハロC1〜6アルキルの例としては、モノフルオロ、ジフルオロまたはトリフルオロメチル、エチルまたはプロピル、例えば3,3,3−トリフルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルが挙げられる。特定の「ハロC1〜6アルキル」基は、トリフルオロメチルである。
用語「アミノ」は、式−NR’R”の基であって、式中R’およびR”が、独立して、水素またはC1〜6アルキルである基を意味する。代替として、R’およびR”は、それらが結合する窒素と共に、ヘテロC3〜7シクロアルキルを形成していてもよい。
用語「カルボニル」は、単独で、または組み合わせて、基−C(O)−を指す。
用語「シアノ」は、単独で、または組み合わせて、基−CNを指す。
用語「C1〜6アルキルスルホニル」は、基−SO−C1〜6アルキルを意味し、式中C1〜6アルキル基は上記で定義された通りである。C1〜6アルキルスルホニルの例としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、5〜12個の環原子を有する1価の芳香族複素環式の単環または二環式環系を意味する。ヘテロアリール部分の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニルまたはキノキサリニルが挙げられる。特定の「ヘテロアリール」基は、1,2−ベンゾキサゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、インダゾリル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、チアゾリルおよびチエニルである。
用語「ハロチエニル」は、ハロゲンで1回、2回または3回置換されたチエニルを意味する。ハロチエニルの例としては、これらに限定されないが、ブロモチエニル、クロロチエニル、フルオロチエニル、ジフルオロチエニルおよびフルオロクロロチエニルが挙げられる。特定の「ハロチエニル」基は、ブロモチエニルおよびクロロチエニルである。
用語「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を意味する。
用語「ジアステレオマー」は、2またはそれより多くの不斉中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。
本発明に係る化合物は、その医薬的に許容される塩の形態で存在していてもよい。用語「医薬的に許容される塩」は、式Iの化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、好適な非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩または塩基付加塩を指す。酸付加塩としては、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などから誘導されたもの、ならびに有機酸、例えばp−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などから誘導されたものが挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび、水酸化第四級アンモニウムから誘導されたもの、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどが挙げられる。医薬化合物の塩への化学的改変は、製薬化学者にとって、化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を得るための周知の技術である。これは例えば、Bastin R.J.ら、Organic Process Research & Development 2000、4、427〜435で説明されている。具体的には、式Iの化合物のナトリウム塩が挙げられる。
1つまたは複数のキラル中心を含有する一般式Iの化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、または光学的に活性な単一の異性体のいずれかとして存在していてもよい。ラセミ化合物は、公知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。特に、結晶化によって分離することができるジアステレオマー塩は、光学的に活性な酸、例えばD−もしくはL−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸などとの反応によってラセミ混合物から形成される。
HBsAgの阻害剤
本発明は、(i)一般式I:
Figure 2019519590
(式中、
は、アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、カルボキシC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、水素またはヒドロキシC1〜6アルキルであり;
は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、ここで前記フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立して、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、アゼチジニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニルピペラジニル、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、ジC1〜6アルキルアミノ、ハロC1〜6アルキル、ハロゲン、モルホリニル、ニトロ、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されており;
Aは、NまたはCHであり;
Xは、結合または−C(=O)−である)
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーを提供する。
本発明のさらなる実施態様は、(ii)式Iの化合物であって、
が、C1〜6アルキルまたは水素であり;
が、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリールが、非置換であるか、または独立して、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、アゼチジニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニルピペラジニル、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、ジC1〜6アルキルアミノ、ハロC1〜6アルキル、ハロゲン、モルホリニル、ニトロ、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されており;
Aが、NまたはCHであり;
Xが、結合または−C(=O)−である、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施態様は、(iii)式Iの化合物であって、
が、C1〜6アルキルであり;
が、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロゲンおよびニトロから選択される1、2または3個の置換基で置換されており;前記ヘテロアリールは、1,2−ベンゾキサゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリルまたはチエニルであり;
Aが、Nであり;
Xが、−C(=O)−である、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施態様は、(iv)Rが、メチルであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施態様は、(v)Rが、インダゾリル、C1〜6アルキルインダゾリル、C1〜6アルコキシチエニル、C1〜6アルキルチエニルまたはハロチエニルであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる実施態様は、(vi)Rが、インダゾリル、メチルインダゾリル、メトキシチエニル、ブロモチエニルまたはクロロチエニルであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施態様は、(vii)以下:
(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(5−メチルチアゾール−2−イル)メタノン;
(5−メトキシ−2−チエニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−[4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]メタノン;
(3−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−チエニル)メタノン;
(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(4−メチル−2−チエニル)メタノン;
(4−ブロモ−2−チエニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(5−メチル−2−チエニル)メタノン;
(5−クロロ−2−チエニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
(1−メチルピラゾール−4−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
(1−メチルインダゾール−3−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
(1−メチルピラゾール−3−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
1H−ベンゾイミダゾール−2−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
(4−メトキシフェニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
(1−エチルピラゾール−3−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
(5−ブロモ−2−チエニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(5−ニトロ−2−チエニル)メタノン;
(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−ナフチル)メタノン;
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
(3−メチルベンゾフラン−2−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
(6−メトキシピラジン−2−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
1H−インダゾール−3−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル−メタノン;
1,3−ベンゾチアゾール−6−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;および
1,3−ベンゾチアゾール−2−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる実施態様は、(viii)(1−メチルインダゾール−3−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノンである化合物;またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施態様は、(ix)式Iの化合物であって、
が、C1〜6アルキルまたは水素であり;
が、独立して、ハロゲンおよびC1〜6アルコキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されたフェニル;または独立して、C1〜6アルコキシ、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、アゼチジニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニルピペラジニル、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、ジC1〜6アルキルアミノ、ハロゲン、モルホリニル、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される1または2個の置換基で置換されたピリジニルであり;
Aが、NまたはCであり;
Xが、結合である、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施態様は、(x)Rが、メチルであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施態様は、(xi)Rが、独立して、C1〜6アルコキシ、アゼチジニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、ジC1〜6アルキルアミノ、ハロゲン、およびオキソピペラジニルから選択される1または2個の置換基で置換されたピリジニルであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる実施態様は、(xii)Rが、独立して、メトキシ、アゼチジニル、メチルアミノ、メチルスルホニルピペラジニル、ジメチルアミノ、フルオロおよびオキソピペラジニルから選択される1または2個の置換基で置換されたピリジニルであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施態様は、(xiii)Aが、Nであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施態様は、(xiv)以下:
6−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)−2−(2−ピリジル)−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
6−(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
6−(2,6−ジフルオロ−4−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(2−ピリジル)−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[4−[4−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]ピペラジン−1−イル]エタノン;
6−[6−フルオロ−4−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
2−フルオロ−N−メチル−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン;
2−フルオロ−N,N−ジメチル−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン;
6−[4−(アゼチジン−1−イル)−6−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
6−(6−フルオロ−4−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
6−[6−フルオロ−4−(1−ピペリジル)−2−ピリジル]−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]モルホリン;
6−(6−フルオロ−4−ピペラジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
6−[6−フルオロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;および
4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]ピペラジン−2−オン
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる実施態様は、(xv)以下:
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
2−フルオロ−N−メチル−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン;
2−フルオロ−N,N−ジメチル−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン;
6−[4−(アゼチジン−1−イル)−6−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
6−[6−フルオロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;および
4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]ピペラジン−2−オン
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
合成
本発明の化合物は、あらゆる従来の手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するのに好適なプロセスに加えてそれらの出発原料は、以下のスキームおよび実施例に提供される。全ての置換基、特定には、R、R、AおよびXは、別段の指定がない限り上記で定義された通りである。さらに、明示的に別段の記載がない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学における通常の技術を有する者に周知の意味を有する。
化合物Iaのための一般的な合成経路(スキーム1)
スキーム1
Figure 2019519590
式Iaの化合物は、スキーム1に従って調製することができる。
1,4−ジオキサン、DMSOまたはトルエンなどの好適な溶媒中、Pd(dba)またはPd(OAc)などの触媒、RuphosまたはBINAPなどのリガンド、およびCsCO、KCO、またはt−BuONaなどの塩基の存在または非存在下で、化合物IIを化合物IIIとカップリングすることにより、化合物IVが得られる。酸性条件下で化合物IVを脱保護することにより、化合物Vが得られる。DMFまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒の非存在または存在下における化合物VとDMFDMAとの反応は、中間体VIを生成する。化合物Iaは、EtOHまたはMeOHなどの好適な溶媒中、KCO、NaOMeまたはEtNなどの塩基の存在下で、中間体VIを化合物VIIで環化することにより得ることができる。
化合物Ib−A、Ib−BおよびIb−Cのための一般的な合成経路(スキーム2)
スキーム2
Figure 2019519590
式Ib−A、Ib−BおよびIb−Cの化合物は、スキーム2に従って調製することができ、式中Lは、F、ClまたはBrであり;RおよびRは、独立して、水素またはC1〜6アルキルから選択されるか;またはRおよびRが、それらが結合する窒素と共に、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、アゼチジニル、C1〜6アルキルカルボニルピペラジニル、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルを形成する。
DMFおよびCHCNなどの好適な溶媒の存在または非存在下で、V−bをDMFDMAで処理することにより、中間体VI−bが生産される。VI−bの化合物VIIでの環化により、化合物Ib−1が得られる。この反応は、MeOHまたはEtOHなどの好適な溶媒中、NaOMe、NaHCOまたはKCOなどの好適な塩基の存在下で行うことができる。HClまたはTFAなどの酸で化合物Ib−1を脱保護することにより、中間体Ib−2が生成される。DMSOまたはNMPなどの好適な溶媒中、DIPEAなどの好適な塩基の存在下で、化合物Ib−2をハロピリジンIb−3とカップリングすることにより、化合物Ib−4およびIb−5が得られる。化合物Ib−A、Ib−BおよびIb−Cは、それぞれNMPまたはDMSOなどの好適な溶媒中、KCOまたはDIPEAなどの好適な塩基の存在下で、化合物Ib−4またはIb−5を、アミンNHRと反応させることにより得ることができる。
化合物Icのための一般的な合成経路(スキーム3)
スキーム3
Figure 2019519590
式Icの化合物は、スキーム3に従って調製することができる。HATUなどの縮合剤およびDIPEAなどの塩基の存在下でIb−2をIc−1とカップリングすることにより、Icが得られる。
本発明はまた、以下の工程:
(a)塩基の存在下における、式(A)
Figure 2019519590
の化合物の、式(B)
Figure 2019519590
の化合物での環化;
(b)塩基の存在下における、式(C)
Figure 2019519590
の化合物と、式(D)
NHR(D)
の化合物とのカップリング;および
(c)カップリング試薬および塩基の存在下における、式(E)
Figure 2019519590
の化合物と、式(F)
Figure 2019519590
の化合物とのカップリング
(式中、
、R、AおよびXは、上記で定義された通りであり;
は、F、ClまたはBrであり;
W、QおよびYの1つは、Nであり、他の2つは、CHであり;
およびRは、独立して、水素またはC1〜6アルキルから選択されるか;または
およびRは、それらが結合する窒素と共に、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、アゼチジニル、C1〜6アルキルカルボニルピペラジニル、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルを形成する)
のうち1つを含む、式Iの化合物を調製するためのプロセスであって、
工程(a)において、塩基は、例えばKCO、NaOMeまたはEtNであってもよく;
工程(b)において、塩基は、例えばKCOまたはDIEAであってもよく;
工程(c)において、カップリング試薬は、例えばHATUであってもよく;塩基は、例えばDIPEAであってもよい、上記プロセスにも関する。
本発明の目的はまた、上記のプロセスに従って製造した場合の式Iの化合物である。
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療的に活性な物質として使用するための式Iの化合物にも関する。
別の実施態様は、本発明の化合物および治療的に不活性な担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬、加えて、本発明の化合物を使用してこのような組成物および医薬を調製する方法を提供する。一例において、式(I)の化合物は、周囲温度で、適切なpHで、望ましい純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、ガレヌス製剤の投与形態に採用される投薬量および濃度でレシピエントにとって非毒性である担体と混合することによって製剤化することができる。調合物のpHは、主として化合物の具体的な用途および濃度によって決まるが、好ましくは、概して約3から約8の範囲である。一例において、式(I)の化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化される。別の実施態様において、式(I)の化合物は、滅菌されている。本化合物は、例えば、固体または非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として貯蔵されてもよい。
組成物は、優れた医療行為に見合った様式で、製剤化され、調剤され、投与される。この状況での考察のための要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医療技術者に公知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考察によって左右されることとなり、HBsAgを阻害するのに必要な最小の量である。例えば、このような量は、正常細胞にとって、または総じて哺乳動物にとって毒性となる量より少ない量であり得る。
一例において、用量1回当たりの非経口投与される本発明の化合物の医薬的に有効な量は、1日当たり、患者の体重1kg当たり、約0.01〜100mg、代替として約0.01〜100mgの範囲であると予想され、使用される化合物の典型的な初期の範囲は、0.3〜15mg/kg/日である。別の実施態様において、経口単位剤形、例えば錠剤およびカプセルなどは、好ましくは、約0.1〜約1000mgの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、あらゆる好適な手段によって投与することができ、このような手段としては、経口、局所(頬側および舌下など)、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹膜内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外、ならびに鼻腔内が挙げられ、必要に応じて、局所処置の場合、病巣内投与が挙げられる。非経口の注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、または皮下投与が挙げられる。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチなどのあらゆる便利な投与形態で投与することができる。このような組成物は、医薬配合物において慣例的な成分、例えば、希釈剤、担体、pH調節剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性薬剤を含有していてもよい。
典型的な調合物は、本発明の化合物および担体または賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は当業者周知である。調合物はまた、1種またはそれより多くの緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、着香料、矯味矯臭剤、希釈剤、および薬物(すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物)の洗練された供給をもたらす、もしくは医薬製品(すなわち、医薬)の製造に役立つ他の公知の添加剤を包含していてもよい。
好適な経口用剤形の例は、約0〜2000mgの無水ラクトース、約0〜2000mgのクロスカルメロースナトリウム、約0〜2000mgのポリビニルピロリドン(PVP)K30、および約0〜2000mgのステアリン酸マグネシウムと共に配合された、約0.1〜1000mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化した成分をまず、一緒に混合し、次いでPVPの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥し、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の器具を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、本発明の化合物、例えば0.1〜1000mgを、好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液中に溶解させ、必要に応じて、等張化剤(tonicifier)、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。液剤は、例えば0.2マイクロメートルのフィルターを使用してろ過して、不純物および汚染物質を除去してもよい。
それゆえに、実施態様には、式Iの化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が含まれる。さらなる実施態様において、式Iの化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物が含まれる。
以下の実施例AおよびBは、本発明の典型的な組成物を例示するが、単にそれらの代表例として役立つ。
実施例A
式Iの化合物は、以下の組成を有する錠剤の生産のための活性成分として、それ自体公知の方式で使用することができる。
錠剤1つ当たり
活性成分 200mg
微結晶性セルロース 155mg
コーンスターチ 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg。
実施例B
式Iの化合物は、以下の組成を有するカプセルを生産するための活性成分として、それ自体公知の方式で使用することができる。
カプセル1つ当たり
活性成分 100.0mg
コーンスターチ 20.0mg
ラクトース 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg。
処置の適応症および方法
本発明の化合物は、HBsAgの生産または分泌を阻害し、HBVの遺伝子発現を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は、HBV感染の処置または予防に有用である。
本発明は、HBsAgの生産または分泌を阻害するための式Iの化合物の使用に関する。
本発明は、HBV DNAの生産を阻害するための式Iの化合物の使用に関する。
本発明は、HBVの遺伝子発現を阻害するための式Iの化合物の使用に関する。
本発明は、HBV感染を処置または予防するための式Iの化合物の使用に関する。
本発明の目的は、HBV感染に関する疾患の処置または予防において有用な医薬を調製するための式Iの化合物の使用である。
本発明は、特定には、HBV感染を処置または予防するための医薬を調製するための式Iの化合物の使用に関する。
別の実施態様は、HBV感染を処置または予防するための方法であって、有効量の式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、抱合体または医薬的に許容される塩を投与することを含む、上記方法を含む。
本発明は、以下の実施例を参照することによってよりよく理解されるものと予想される。しかしながらこれらは、本発明の範囲の限定として解釈されないものとする。
本明細書において使用される略語は、以下の通りである:
μL:マイクロリットル
μm:マイクロメートル
μM:1リットル当たりのマイクロモル濃度
(Boc)O:二炭酸ジ−tert−ブチル
BSA:ウシ血清アルブミン
IC50:最大阻害濃度の半分
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
M:モル濃度
MHz:メガヘルツ
hr:時間
mM:1リットル当たりのミリモル濃度
MS(ESI):質量分析法(エレクトロスプレーイオン化)
nM:1リットル当たりのナノモル濃度
NMR:核磁気共鳴
obsd.:観察された
rt:室温
Pd/C:活性炭担持パラジウム
Pd(dba):トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
TFA:トリフルオロ酢酸
δ:化学シフト
キサントホス:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
DMFDMA:N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
tert−BuONa:ナトリウムtert−ブトキシド
tert−BuOK:カリウムtert−ブトキシド
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
TEA:トリエチルアミン
NMP:N−メチル−2−ピロリドン
HATU:ヘキサフルオロリン酸N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタナミニウムN−オキシド。
一般的な実験条件
中間体および最終的な化合物を、以下の機器の1つを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した:i)バイオタージ(Biotage)SP1システムおよびクアッド(Quad)12/25カートリッジモジュール。ii)イスコ(ISCO)コンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランドおよび孔径:i)KP−SIL60Å、粒度:40〜60μm;ii)CAS登録番号:シリカゲル:63231−67−4、粒度:47〜60マイクロメートルのシリカゲル;iii)青島海洋化工有限公司(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)からのZCX、孔:200〜300または300〜400。
中間体および最終的な化合物を、X Bridge(商標)Perp C18(5μm、OBD(商標)30×100mm)カラムまたはSunFire(商標)Perp C18(5μm、OBD(商標)30×100mm)カラムを使用した逆相カラムでの分取用HPLCで精製した。
LC/MSスペクトルを、アクイティーウルトラパフォーマンス(Acquity Ultra Performance)LC−3100マスデテクターまたはアクイティーウルトラパフォーマンスLC−SQデテクターを使用して得た。標準的なLC/MS条件は以下の通りであった(稼働時間3分):
酸性条件:A:HO中の0.1%ギ酸;B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸;
塩基性条件:A:HO中の0.05%NH・HO;B:アセトニトリル;
中性条件:A:HO;B:アセトニトリル。
質量スペクトル(MS):一般的に親の質量を示すイオンのみを報告し、別段の指定がない限り引用された質量イオンは陽性質量イオン(M+H)である。
マイクロ波支援の反応を、バイオタージ(Biotage)のイニシエーターシックスティー(Initiator Sixty)またはCEMディスカバリー(CEM Discover)で行った。
NMRスペクトルを、ブルカー(Bruker)のアドバンス(Avance)400MHzを使用して得た。
空気に敏感な試薬を含む全ての反応をアルゴン雰囲気下で実行した。別段の規定がない限り、試薬は、商業的な供給元から入手した状態のままでさらなる精製を行わずに使用された。
調製の実施例
実施例1
(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(5−メチルチアゾール−2−イル)メタノン
Figure 2019519590
工程1:メチル3−(ベンジルアミノ)ブタン酸塩の調製
Figure 2019519590
MeOH(500mL)中のクロトン酸メチル(20.0g、200.0mmol)、ベンジルアミン(10.7g、100.0mmol)の混合物を室温で72時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物メチル3−(ベンジルアミノ)ブタン酸塩(20.3g)を無色の油状物として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
工程2:メチル3−[ベンジル−(2−エトキシ−2−オキソ−エチル)アミノ]ブタン酸塩の調製
Figure 2019519590
MeCN(275mL)中のメチル3−(ベンジルアミノ)ブタン酸塩(20.3g、97.9mmol)、ブロモ酢酸エチル(19.3g、115.5mmol)およびKCO(27.1g、195.8mmol)の混合物を室温で15時間撹拌した。得られた反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をカラム(PE/EA=1:1、v:vで溶出)によって精製して、メチル3−[ベンジル−(2−エトキシ−2−オキソ−エチル)アミノ]−ブタン酸塩(20.5g)を無色の油状物として得た。
工程3:メチル1−ベンジル−2−メチル−4−オキソ−ピロリジン−3−カルボキシレートの調製
Figure 2019519590
トルエン(500mL)中のメチル3−[ベンジル−(2−エトキシ−2−オキソ−エチル)アミノ]−ブタン酸塩(20.5g、69.9mmol)の溶液に、THF(150mL)中のtert−BuOK溶液(9.4g、83.9mmol)をN雰囲気下でゆっくり0℃で添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。得られた混合物にHCl(1M、135mL、HO中)を添加した。室温で4時間撹拌した後、得られた混合物をNaCOで中和した。水層を分離し、EA(100mL)で3回抽出した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラム(PE/EA=3/1.v:vで溶出)によって精製して、メチル1−ベンジル−2−メチル−4−オキソ−ピロリジン−3−カルボキシレート(10.0g)を茶色の油状物として得た。
工程4:1−ベンジル−5−メチル−ピロリジン−3−オンの調製
Figure 2019519590
メチル1−ベンジル−2−メチル−4−オキソ−ピロリジン−3−カルボキシレート(10.0g、40.44mmol)およびHSO水溶液(5%、20.0gの濃HSOおよび380mLの水で調製)の混合物を還流下で28時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を固体NaCOで中和し、EA(100mL)で3回抽出した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラム(PE/EA=10/1、v:vで溶出)によって精製して、1−ベンジル−5−メチル−ピロリジン−3−オン(5.4g)を黄色の油状物として得た。
工程5:tert−ブチル2−メチル−4−オキソ−ピロリジン−1−カルボキシレートの調製
Figure 2019519590
EtOH(50mL)中の1−ベンジル−5−メチル−ピロリジン−3−オン(5.4g、28.5mmol)およびBocO(7.5g、34.4mmol)の溶液に、Pd/C(0.8g、10wt%)を添加した。得られた混合物を、H(40Psi)雰囲気下で、室温で16時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をカラム(PE/EA=20/1、v/vで溶出)によって精製して、tert−ブチル2−メチル−4−オキソ−ピロリジン−1−カルボキシレート(3.9g)を無色の油状物として得た。
工程6:tert−ブチル5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレートの調製
Figure 2019519590
tert−ブチル2−メチル−4−オキソ−ピロリジン−1−カルボキシレート(1.0g、5.0mmol)およびDMFDMA(10mL)の混合物を、N下で、撹拌しながら120℃で12時間加熱した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOH(18mL)中に溶解させた。この溶液に、ピリミジン−2−カルボキシミドアミド塩酸塩(1.45g、5.6mmol)およびKCO(2.57g、18.6mmol)を添加した。得られた混合物を、N下で、撹拌しながら60℃で2時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、tert−ブチル5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(628mg)を赤色の油状物として得た。
工程7:5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩の調製
Figure 2019519590
MeOH(10mL)中のtert−ブチル5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(2.26g、7.21mmol)およびEA(30mL、30mmol)中の1MのHCl溶液の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、粗生成物5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(2.02g)を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
工程8:(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(5−メチルチアゾール−2−イル)メタノンの調製
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(56.1mg、0.2mmol)、5−メチルチアゾール−2−カルボン酸(28.6mg、0.2mmol)、HATU(76mg、0.2mmol)およびDIPEA(77.5mg、0.6mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCで精製して、(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(5−メチルチアゾール−2−イル)メタノン(17mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.00 (d, 2H), 8.92 - 8.82 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.70 - 5.73 (m, 1H), 5.70 - 4.93 (m, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 339。
実施例2
(5−メトキシ−2−チエニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、56.1mg、0.2mmol)、5−メトキシチオフェン−2−カルボン酸(31.6mg、0.2mmol)、HATU(76mg、0.2mmol)およびDIPEA(77.5mg、0.6mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(5−メトキシ−2−チエニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(17mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.02 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.28 - 5.14 (m, 2H), 4.05 - 3.85 (m, 3H), 1.63 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 354。
実施例3
(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−[4−(トリフルオロメチル)−2−チエニル]メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、56.1mg、0.2mmol)、4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−カルボン酸(39.4mg、0.2mmol)、HATU(76mg、0.2mmol)およびDIPEA(77.5mg、0.6mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−[4−(トリフルオロメチル)−2−チエニル]メタノン(16mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.01 (d, 2H), 8.95 - 8.87 (m, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.58 - 5.73 (m, 1H), 5.72 - 4.95 (m, 2H), 1.70 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 392。
実施例4
(3−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、56.1mg、0.2mmol)、3−フルオロ−5−メトキシ安息香酸(34mg、0.2mmol)、HATU(76mg、0.2mmol)およびDIPEA(77.5mg、0.6mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(3−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(19mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.06 - 8.80 (m, 3H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 6.68 (td, 1H), 5.81 - 5.28 (m, 1H), 5.04 - 4.69 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.56 - 1.75 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 366。
実施例5
(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−チエニル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、56.1mg、0.2mmol)、チオフェン−2−カルボン酸(25.6mg、0.2mmol)、HATU(76mg、0.2mmol)およびDIPEA(77.5mg、0.6mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−チエニル)メタノン(19mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.79 (q, 1H), 5.24 (s, 2H), 1.65 (br d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 324。
実施例6
(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(4−メチル−2−チエニル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、56.1mg、0.2mmol)、4−メチルチオフェン−2−カルボン酸(28.4mg、0.2mmol)、HATU(76mg、0.2mmol)およびDIPEA(77.5mg、0.6mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(4−メチル−2−チエニル)メタノン(15mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.02 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.83 - 5.72 (m, 1H), 5.30 - 5.16 (m, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 338。
実施例7
(4−ブロモ−2−チエニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、56.1mg、0.2mmol)、4−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(41.4mg、0.2mmol)、HATU(76mg、0.2mmol)およびDIPEA(77.5mg、0.6mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(4−ブロモ−2−チエニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(22mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.00 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 5.77 (q, 1H), 5.22 (d, 2H), 1.65 (br d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 402。
実施例8
(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(5−メチル−2−チエニル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、56.1mg、0.2mmol)、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(28.4mg、0.2mmol)、HATU(76mg、0.2mmol)およびDIPEA(77.5mg、0.6mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(5−メチル−2−チエニル)メタノン(15mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.01 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 5.78 (q, 1H), 5.27 - 5.15 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.63 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 338。
実施例9
(5−クロロ−2−チエニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、56.1mg、0.2mmol)、5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(32.5mg、0.2mmol)、HATU(76mg、0.2mmol)およびDIPEA(77.5mg、0.6mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(5−クロロ−2−チエニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(11mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.00 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.76 (q, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 2H), 1.64 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 358。
実施例10
(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、4,5−ジメチルチアゾール−2−カルボン酸(15.7mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびDIPEA(38.8mg、0.3mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(14mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.10 - 8.76 (m, 3H), 7.49 - 7.34 (m, 1H), 6.65 - 5.70 (m, 1H), 5.70 - 4.90 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 6H), 1.72 - 1.63 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 353。
実施例11
(1−メチルピラゾール−4−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(12.6mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびDIPEA(38.8mg、0.3mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(1−メチルピラゾール−4−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(12mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.08 (br d, 2H), 8.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 5.90 - 5.75 (m, 1H), 5.24 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.77 - 1.72 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 322。
実施例12
(1−メチルインダゾール−3−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸(17.6mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびDIPEA(38.8mg、0.3mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(1−メチルインダゾール−3−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(13mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.08 - 8.84 (m, 3H), 8.36 (d, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 6.66 - 5.80 (m, 1H), 5.70 - 5.01 (m, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 3H), 1.73 - 1.50 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 372。
実施例13
(1−メチルピラゾール−3−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(12.6mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびDIPEA(38.8mg、0.3mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(1−メチルピラゾール−3−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(13mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.20 - 8.95 (m, 3H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.60 - 5.80 (m, 1H), 5.73 - 5.03 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 3H), 1.82 - 1.71 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 322。
実施例14
1H−ベンゾイミダゾール−2−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボン酸(16.2mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびDIPEA(38.8mg、0.3mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(17mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.35 - 13.26 (m, 1H), 9.16 - 9.06 (m, 1H), 9.03 (d, 2H), 7.89 - 7.27 (m, 5H), 6.81 - 5.73 (m, 1H), 5.72 - 4.95 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 358。
実施例15
(4−メトキシフェニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DCM(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)およびTEA(30.4mg、0.3mmol)の混合物に、4−メトキシ塩化ベンゾイル(17.1mg、0.1mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温に温め、20時間撹拌し、次いでHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(4−メトキシフェニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(14mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.08 (d, 2H), 8.94 (br s, 1H), 7.60 (br d, 2H), 7.52 (t, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.86 (br s, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.70 (br s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 348。
実施例16
(1−エチルピラゾール−3−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(14mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびTEA(30.4mg、0.3mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(1−エチルピラゾール−3−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(17mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.07 (d, 2H), 8.98 - 8.90 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.55 - 5.78 (m, 1H), 5.70 - 4.99 (m, 2H), 4.32 - 4.12 (m, 2H), 1.74 (d, 3H), 1.56 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 336。
実施例17
(5−ブロモ−2−チエニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(20.7mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびTEA(30.4mg、0.3mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(5−ブロモ−2−チエニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(10mg)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.08 - 8.97 (m, 3H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 5.72 - 5.57 (m, 1H), 5.41 (br d, 1H), 5.18 (br d, 1H), 1.59 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 402。
実施例18
(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(5−ニトロ−2−チエニル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、5−ニトロチオフェン−2−カルボン酸(17.3mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびTEA(30.4mg、0.3mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(5−ニトロ−2−チエニル)メタノン(11mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.11 - 8.96 (m, 3H), 8.19 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 6.05 - 5.60 (m, 1H), 5.55 - 4.95 (m, 2H), 1.72 - 1.40 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 369。
実施例19
(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−ナフチル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、2−ナフトエ酸(17.2mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびTEA(30.4mg、0.3mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−ナフチル)メタノン(7mg)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.14 - 8.91 (m, 3H), 8.37 - 7.97 (m, 4H), 7.80 - 7.57 (m, 4H), 5.81 - 5.57 (m, 1H), 5.41 - 4.65 (m, 2H), 1.82 - 1.18 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 368。
実施例20
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(16.2mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびTEA(30.4mg、0.3mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(9mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.17 - 8.95 (m, 3H), 8.67 - 8.48 (m, 2H), 7.77 - 7.29 (m, 3H), 7.08 - 6.66 (m, 1H), 5.74 - 4.91 (m, 3H), 1.71 - 1.47 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 358。
実施例21
(3−メチルベンゾフラン−2−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、3−メチルベンゾフラン−2−カルボン酸(17.6mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびTEA(30.4mg、0.3mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(3−メチルベンゾフラン−2−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(8mg)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.25 - 8.83 (m, 3H), 7.94 - 7.26 (m, 5H), 6.25 - 5.63 (m, 1H), 5.60 - 4.90 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.73 - 1.38 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 372。
実施例22
(6−メトキシピラジン−2−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、6−メトキシピラジン−2−カルボン酸(15.4mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびTEA(30.4mg、0.3mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(6−メトキシピラジン−2−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(7mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.04 - 8.91 (m, 3H), 8.67 - 8.55 (m, 1H), 8.51 - 8.41 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 6.15 - 5.62 (m, 1H), 5.47 - 4.89 (m, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 3H), 1.63 - 1.28 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 350。
実施例23
1H−インダゾール−3−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、1H−インダゾール−3−カルボン酸(16.2mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびTEA(30.4mg、0.3mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、1H−インダゾール−3−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(5mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.72 (br s, 1H), 9.04 - 8.91 (m, 3H), 8.22 - 8.11 (m, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.43 - 5.64 (m, 1H), 5.49 - 4.87 (m, 2H), 1.64 - 1.43 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 358。
実施例24
(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル−メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(16.2mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびTEA(30.4mg、0.3mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル−メタノン(10mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.06 - 8.90 (m, 3H), 8.84 - 8.72 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.07 (dt, 1H), 5.70 (br s, 1H), 5.53 - 4.97 (m, 2H), 1.55 (br d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 358。
実施例25
1,3−ベンゾチアゾール−6−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボン酸(17.9mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびTEA(30.4mg、0.3mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、1,3−ベンゾチアゾール−6−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(10mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.54 (s, 1H), 9.10 - 8.91 (m, 3H), 8.54 (br s, 1H), 8.19 (br d, 1H), 7.87 - 7.59 (m, 2H), 5.80 - 5.50 (m, 1H), 5.36 - 4.66 (m, 2H), 1.75 - 1.10 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 375。
実施例26
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(16.2mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびTEA(30.4mg、0.3mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(10mg)をピンク色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.42 (br d, 1H), 9.13 - 8.97 (m, 3H), 8.63 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 5.90 - 5.78 (m, 1H), 5.55 - 5.16 (m, 2H), 1.65 (br d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 358。
実施例27
1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボン酸(16.3mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびTEA(30.4mg、0.3mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(6mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.16 - 8.94 (m, 3H), 8.10 - 8.00 (m, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.32 - 5.72 (m, 1H), 5.64 - 5.01 (m, 2H), 1.76 - 1.50 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 359。
実施例28
1,3−ベンゾチアゾール−2−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
Figure 2019519590
DMF(1mL)中の5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(実施例1における工程7の生成物、28.1mg、0.1mmol)、ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボン酸(17.9mg、0.1mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)およびDIPEA(38.8mg、0.3mmol)の混合物を室温で64時間撹拌した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン(6mg)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.17 - 8.97 (m, 3H), 8.25 (d, 2H), 7.73 - 7.56 (m, 3H), 6.62 - 5.70 (m, 1H), 5.68 - 4.99 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 375。
実施例29
6−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)−2−(2−ピリジル)−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン
Figure 2019519590
工程1:ベンジル1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボキシレートの調製
Figure 2019519590
トルエン(200mL)中のベンジル3−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(20g、91.3mmol)、パラホルムアルデヒド(paraforaldehyde)(17g、0.274mol)およびトルエンスルホン酸一水和物(867mg、4.57mmol)の混合物を、ディーン−スターク装置を用いて還流下で36時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を、飽和NaHCO水溶液(200mL)およびブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラム(PE/EA=5/1、v:vで溶出)によって精製して、ベンジル1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボキシレート(15g)を無色の油状物として得た。
工程2:1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナンの調製
Figure 2019519590
MeOH(80mL)中のベンジル1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボキシレート(8g、30.4mmol)の溶液を、H下(30Psi)、Pd/C(0.5g、10wt.%)の存在下で、室温で12時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン(3g)を無色の油状物として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
工程3:7−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナンの調製
Figure 2019519590
ジオキサン(20mL)中の1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン(2g、15.5mmol)、5−ブロモ−1,2−ジフルオロ−3−メトキシ−ベンゼン(4.47g、20.1mmol)、tert−BuONa(2.23g、23.25mmol)、キサントホス(325mg)およびPd(dba)(258mg)の混合物を、N下で、撹拌しながら100℃で16時間加熱した。得られた混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をDCM(200mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラム(PE/EA=5/1、v:vで溶出)によって精製して、7−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン(2.7g)を黄色の油状物として得た。
工程4:1−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)ピロリジン−3−オンの調製
Figure 2019519590
7−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン(1g、3.7mmol)、ギ酸(5mL)およびHO(5mL)の混合物を撹拌しながら90℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物をDCMで希釈し、次いで水、飽和NaHCO水溶液およびブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラム(PE/EA=5/1、v:vで溶出)によって精製して、1−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)ピロリジン−3−オン(350mg)を黄色の固体として得た。
工程5:6−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)−2−(2−ピリジル)−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジンの調製
Figure 2019519590
1−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)ピロリジン−3−オン(350mg、1.54mmol)およびDMFDMA(5mL)の混合物を撹拌しながら120℃で4時間加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をMeOH(5mL)中に溶解させた。この溶液に、ピリジン−2−カルボキシミドアミド塩酸塩(246mg、1.56mmol)およびKCO(474mg、3.43mmol)を添加した。得られた混合物を撹拌しながら60℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をDCM(50mL)で希釈し、次いでブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、6−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)−2−(2−ピリジル)−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(10mg)を白色の固体として得た。HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.93 (s, 3 H), 4.73 (d, 4 H), 6.24 - 6.37 (m, 2 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.98 (s, 1 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 341。
実施例30
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン
Figure 2019519590
工程1:5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジンの調製
Figure 2019519590
EA(20mL、4M)中のtert−ブチル5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(628.0mg、2.0mmol)およびHCl溶液の混合物を、N下で、室温で15時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をMeOH(20mL)で希釈した。得られた溶液を塩基性樹脂で中和し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン(436.0mg)を赤色の固体として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
工程2:6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジンの調製
Figure 2019519590
NMP(12mL)中の5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン(400.0mg、1.8mmol)、2,6−ジフルオロ−4−メトキシピリジン(406.0mg、2.8mmol)およびDIPEA(696.0mg、5.4mmol)の混合物を撹拌しながら120℃で5時間加熱した。得られた反応混合物を飽和NaHCO水溶液(20mL)中に流し込み、DCM(20mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(62.3mg)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.06 (s, 2 H), 8.91 (s, 1 H), 7.48 - 7.46 (t, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 5.81 (s, 1 H), 5.58 - 5.56 (m, 1 H), 4.93 - 4.80 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 1.70 - 1.68 (d, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 339。
実施例31および32
6−(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジンおよび6−(2,6−ジフルオロ−4−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン
Figure 2019519590
NMP(15mL)中の2,4,6−トリフルオロピリジン(1.9g、14.07mmol)、5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン(1.5g、7.03mmol)およびDIPEA(3.68mL、21.1mmol)の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら150℃で1時間加熱した。得られた反応混合物をHO(100mL)で希釈し、EA(100mL)で3回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、6−(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(400mg)を淡黄色の固体として得て、6−(2,6−ジフルオロ−4−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(640mg)を淡黄色の固体として得た。
実施例31:6−(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.06 (d, 2 H), 8.93 (s, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.05 (d, 2 H), 5.57 (dd, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 4.80 - 4.94 (m, 2 H), 1.70 (d, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 327。
実施例32:6−(2,6−ジフルオロ−4−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.07 (d, 2 H), 8.97 (s, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.08 (s, 2 H), 5.35 (dd, 1 H), 4.93 (dd, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 1.67 (d, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 327。
実施例33
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(2−ピリジル)−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン
Figure 2019519590
工程1:tert−ブチル5−メチル−2−(2−ピリジル)−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレートの調製
Figure 2019519590
tert−ブチル2−メチル−4−オキソ−ピロリジン−1−カルボキシレート(3.0g、15.0mmol)およびDMFDMA(30mL)の混合物を、N下で、撹拌しながら120℃で12時間加熱した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOH(40mL)中に溶解させた。この溶液に、ピリジン−2−カルボキシミドアミド塩酸塩(2.4g、15.0mmol)およびKCO(6.2g、45.0mmol)を添加した。混合物を、N下で、撹拌しながら60℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取用HPLCによって精製して、tert−ブチル5−メチル−2−(2−ピリジル)−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(1.2g)を赤色の油状物として得た。
工程2:5−メチル−2−(2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジンの調製
Figure 2019519590
EA(10mL、2M)中のtert−ブチル5−メチル−2−(2−ピリジル)−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(800mg、2.6mmol)およびHCl溶液の混合物を、N下で、室温で15時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をMeOH(10mL)中に溶解させた。得られた混合物を塩基性樹脂と共に室温で4時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、5−メチル−2−(2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン(400mg、粗生成物)を茶色の油状物として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
工程3:6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(2−ピリジル)−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジンの調製
Figure 2019519590
NMP(5mL)中の5−メチル−2−(2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン(200mg、0.8mmol)、2,6−ジフルオロ−4−メトキシピリジン(175mg、1.2mmol)およびDIPEA(310mg、2.4mmol)の混合物を撹拌しながら120℃で15時間加熱した。得られた混合物を飽和NaHCO水溶液(20mL)中に流し込み、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(2−ピリジル)−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(5mg)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.00 - 9.14 (m, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 8.32 (br t, 1 H), 7.82 (br t, 1 H), 5.84 - 5.92 (m, 2 H), 5.52 - 5.59 (m, 1 H), 4.78 - 4.92 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.14 (br d, 1 H), 1.70 (d, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 338。
実施例34
1−[4−[4−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]ピペラジン−1−イル]エタノン
Figure 2019519590
DMSO(2mL)中の6−(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(実施例31、65.3mg、0.2mmol)、1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(76.9mg、0.6mmol)およびDIPEA(77.5mg、0.6mmol)の混合物を撹拌しながら120℃で20時間加熱した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(20mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取用HPLCによって精製して、1−[4−[4−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]−ピペラジン−1−イル]エタノン(5mg)を黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.13 - 8.97 (m, 3H), 7.66 (t, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.93 - 5.81 (dd, 1H), 5.50 (br d, 1H), 4.89 - 4.66 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 8H), 2.05 (s, 3H), 1.62 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 435。
実施例35
6−[6−フルオロ−4−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
Figure 2019519590
DMSO(2mL)中の6−(2,6−ジフルオロ−4−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(実施例32、131mg、0.4mmol)、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンヘミオキサレート(173mg、0.6mmol)およびDIPEA(77.5mg、0.6mmol)の混合物を撹拌しながら130℃で20時間加熱した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCによって精製して、6−[6−フルオロ−4−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(9mg)を黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.10 - 8.97 (m, 3H), 7.67 (t, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.51 - 5.35 (m, 2H), 4.89 - 4.65 (m, 6H), 4.15 - 4.04 (m, 4H), 1.52 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 406。
実施例36
6−[4−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
Figure 2019519590
DMSO(2mL)中の6−(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(実施例31、65.3mg、0.2mmol)、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンヘミオキサレート(173mg、0.6mmol)およびDIPEA(77.5mg、0.6mmol)の混合物を撹拌しながら130℃で20時間加熱した。得られた反応混合物をHO(20mL)で希釈し、DCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取用HPLCによって精製して、6−[4−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(3mg)を黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.10 - 8.95 (m, 3H), 7.66 (t, 1H), 5.49 - 5.36 (m, 3H), 4.85 - 4.64 (m, 6H), 4.12 (m, 4H), 1.57 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 406。
実施例37
2−フルオロ−N−メチル−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン
Figure 2019519590
DMSO(1mL)中の6−(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(実施例31、97.9mg、0.3mmol)、メタンアミン塩酸塩(101mg、1.5mmol)およびDIPEA(233mg、1.8mmol)の混合物を、マイクロ波リアクター中、110℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用HPLCによって精製して、2−フルオロ−N−メチル−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン(48mg)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.04 - 8.98 (m, 3H), 7.66 (t, 1H), 6.66 (br d, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 4.83 - 4.65 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 2.75 (d, 3H), 1.58 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 338。
実施例38
2−フルオロ−N,N−ジメチル−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン
Figure 2019519590
DMSO(1mL)中の6−(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(実施例31、97.9mg、0.3mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(122mg、1.5mmol)およびDIPEA(233mg、1.8mmol)の混合物を、マイクロ波リアクター中、110℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用HPLCによって精製して、2−フルオロ−N,N−ジメチル−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン(45mg)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.10 - 8.95 (m, 3H), 7.66 (t, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 4.87 - 4.69 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 1.59 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 352。
実施例39
6−[4−(アゼチジン−1−イル)−6−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン
Figure 2019519590
DMSO(1mL)中の6−(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(実施例31、65.3mg、0.2mmol)、アゼチジン塩酸塩(56.1mg、0.6mmol)およびDIPEA(233mg、0.8mmol)の混合物を、マイクロ波リアクター中、110℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用HPLCによって精製して、6−[4−(アゼチジン−1−イル)−6−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(22mg)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.05 - 8.98 (m, 3H), 7.66 (t, 1H), 5.46 - 5.33 (m, 3H), 4.84 - 4.67 (m, 2H), 3.94 (t, 4H), 2.35 (quin, 2H), 1.58 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 364。
実施例40
6−(6−フルオロ−4−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン
Figure 2019519590
DMSO(1mL)中の6−(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(実施例31、65.3mg、0.2mmol)、ピロリジン(42.7mg、0.6mmol)およびDIPEA(233mg、0.8mmol)の混合物を、マイクロ波リアクター中、110℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用HPLCによって精製して、6−(6−フルオロ−4−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(21mg)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.99 - 8.90 (m, 3H), 7.59 (t, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.44 - 5.33 (m, 2H), 4.79 - 4.62 (m, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 4H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.52 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 378。
実施例41
6−[6−フルオロ−4−(1−ピペリジル)−2−ピリジル]−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン
Figure 2019519590
DMSO(1mL)中の6−(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(実施例31、65.3mg、0.2mmol)、ピペリジン(51.1mg、0.6mmol)およびDIPEA(233mg、0.8mmol)の混合物を、マイクロ波リアクター中、110℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用HPLCによって精製して、6−[6−フルオロ−4−(1−ピペリジル)−2−ピリジル]−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(35mg)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.99 - 8.90 (m, 3H), 7.59 (t, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 4H), 1.60 - 1.45 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 392。
実施例42
4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]モルホリン
Figure 2019519590
DMSO(1mL)中の6−(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(実施例31、65.3mg、0.2mmol)、モルホリン(52.3mg、0.6mmol)およびDIPEA(233mg、0.8mmol)の混合物を、マイクロ波リアクター中、110℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用HPLCによって精製して、4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]モルホリン(28mg)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.99 - 8.92 (m, 3H), 7.59 (t, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 4.81 - 4.64 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 4H), 3.26 - 3.23 (m, 4H), 1.51 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 394。
実施例43
6−(6−フルオロ−4−ピペラジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン
Figure 2019519590
DMSO(1mL)中の6−(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(実施例31、65.3mg、0.2mmol)、ピペラジン(51.7mg、0.6mmol,)およびDIPEA(233mg、0.8mmol)の混合物を、マイクロ波リアクター中、110℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用HPLCによって精製して、6−(6−フルオロ−4−ピペラジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(43mg)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.98 - 8.92 (m, 3H), 7.59 (t, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 4.80 - 4.61 (m, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 4H), 2.77 - 2.68 (m, 4H), 1.51 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 393。
実施例44
6−[6−フルオロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン
Figure 2019519590
DMSO(1mL)中の6−(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(実施例31、65.3mg、0.2mmol)、1−(メチルスルホニル)ピペラジン(98.5mg、0.6mmol)およびDIPEA(233mg、0.8mmol)の混合物を、マイクロ波リアクター中、130℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用HPLCによって精製して、6−[6−フルオロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(23mg)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.98 - 8.90 (m, 3H), 7.59 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.45 - 5.34 (m, 1H), 4.82 - 4.63 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 4H), 3.19 - 3.09 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.51 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 471。
実施例45
4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]ピペラジン−2−オン
Figure 2019519590
DMSO(1mL)中の6−(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン(実施例31、65.3mg、0.2mmol)、ピペラジン−2−オン(60.1mg、0.6mmol,)およびDIPEA(233mg、0.8mmol)の混合物を、マイクロ波リアクター中、130℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用HPLCによって精製して、4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]ピペラジン−2−オン(13mg)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.05 - 8.97 (m, 3H), 8.20 (br s, 1H), 7.66 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.48 (br d, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.56 (br t, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 1.59 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 407。
生物学的な実施例
実施例46 材料および方法
HBV細胞株
構成的にHBVを発現する細胞株であるHepG2.2.15細胞(Acsら、Proc Natl Acad Sci USA、84、(1987)、4641〜4)を、200mg/Lの最終濃度で10%ウシ胎児血清(インビトロジェン(Invitrogen))およびG418(インビトロジェン)が補充されたDMEM+グルタマックス(Glutamax)−I培地(インビトロジェン、米国カリフォルニア州カールスバッド)中で培養し、5%CO中37℃で維持した。
HBsAgアッセイ
HepG2.2.15細胞を、白色の96−ウェルプレートに細胞1.5×10個/ウェルで2連で播種した。細胞を、化合物のDMSOでの3倍連続希釈液で処理した。全てのウェルにおける最終的なDMSO濃度は1%であり、DMSOを非薬物コントロールとして使用した。
HBsAgの化学発光イムノアッセイ(CLIA)キット(オートバイオダイアグノスティクス(Autobio Diagnostics Co.)、中国鄭州市、カタログ番号:CL0310−2)を使用して、分泌されたHBV抗原のレベルを半定量的に測定した。検出のために、50μL/ウェルの培養上清を使用し、HBsAg化学発光イムノアッセイ(CLIA)キット(オートバイオダイアグノスティクス、中国鄭州市、カタログ番号:CL0310−2)を使用してHBsAgを定量化し、50μLの上清をCLIAアッセイプレートに移し、各ウェルに50μLの酵素結合試薬を添加した。プレートを密封し、室温で1時間穏やかにかき混ぜた。上清と酵素の混合物を捨て、ウェルを300μLのPBSで6回洗浄した。CLIAプレートの右側を下にして吸収用のティッシュペーパー上に置くことによって残留した液体を除去した。各ウェルに、25μLの基質AおよびBを添加した。10分インキュベートした後、ルミノメーター(ミトラ(Mithras)LB940マルチモードマイクロプレートリーダー)を使用して輝度を測定した。用量応答曲線を作成し、E−ワークブックスイート(E-WorkBook Suite)(IDビジネスソリューションズ社(ID Business Solutions Ltd.)、英国ギルフォード)を使用することによってIC50値を外挿した。IC50を、HBsAg分泌が非薬物コントロールと比較して50%低下した化合物濃度(または馴化培地のlog希釈率)と定義した。
式Iに係る化合物を、本明細書に記載されるようなHBsAgを阻害するそれらの能力に関して試験した。上記のアッセイで実施例を試験したところ、50μM未満のIC50を有することが見出された。特定の式Iの化合物が、0.50μM未満のIC50を有することが見出された。より特定の式Iの化合物が、0.100μM未満のIC50を有することが見出された。表1にHBsAgアッセイの結果を示す。
Figure 2019519590
HBV DNAアッセイ
このアッセイは、リアルタイムqPCR(TaqMan)を採用して、細胞上清中の細胞外のHBV DNAコピー数を直接測定する。HepG2.2.15細胞を96−ウェルマイクロタイタープレート中で平板培養し、その後、完全培地(DMEM、グルタマックス、10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、250μg/mLジェネティシン(Genetycin)、最終的なDMSO濃度は1%である)で処理した。細胞培養中に観察される「辺縁効果」を低減するために内部ウェルのみを利用し、サンプルの蒸発を最小化するために外部ウェルを完全培地で充填した。1時間後、HepG2.2.15細胞を、様々な濃度(1/3の連続希釈(合計10の希釈)で観察されたHBsAgのIC50に従って、5μM、2μMまたは0.5μMで使用された一番高い濃度)の試験化合物で2連で処理した。試験化合物を最初に投与してから6日目に、細胞培養上清を収集し、自動システム(マグナピュア(Magnapure))によってDNA抽出を実行し、次いでリアルタイムqPCR/TaqManアッセイに使用して、HBV DNAのコピー数を決定した。HBV DNAレベル(IC50)の減少から抗ウイルス活性を計算した。
本発明の化合物を、本明細書に記載されるように、HBV DNAを阻害するそれらの能力に関して試験した。上記のアッセイで実施例を試験したところ、50μM未満のIC50を有することを見出した。特定の式Iの化合物が、500nM未満のIC50を有することを見出した。より特定の式Iの化合物が、100nM未満のIC50を有することを見出した。表2に、HBV DNAアッセイの結果を示す。
Figure 2019519590

Claims (25)

  1. 式I
    Figure 2019519590
    (式中、
    は、アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、カルボキシC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、水素またはヒドロキシC1〜6アルキルであり;
    は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、ここで前記フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立して、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、アゼチジニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニルピペラジニル、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、ジC1〜6アルキルアミノ、ハロC1〜6アルキル、ハロゲン、モルホリニル、ニトロ、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されており;
    Aは、NまたはCHであり;
    Xは、結合または−C(=O)−である)
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  2. が、C1〜6アルキルまたは水素であり;
    が、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立して、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、アゼチジニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニルピペラジニル、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、ジC1〜6アルキルアミノ、ハロC1〜6アルキル、ハロゲン、モルホリニル、ニトロ、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されており;
    Aが、NまたはCHであり;
    Xが、結合または−C(=O)−である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  3. が、C1〜6アルキルであり;
    が、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロゲンおよびニトロから選択される1、2または3個の置換基で置換されており;前記ヘテロアリールは、1,2−ベンゾキサゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリルまたはチエニルであり;
    Aが、Nであり;
    Xが、−C(=O)−である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  4. が、メチルである、請求項1、2または3のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  5. が、インダゾリル、C1〜6アルキルインダゾリル、C1〜6アルコキシチエニル、C1〜6アルキルチエニルまたはハロチエニルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  6. が、インダゾリル、メチルインダゾリル、メトキシチエニル、ブロモチエニルまたはクロロチエニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  7. (5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(5−メチルチアゾール−2−イル)メタノン;
    (5−メトキシ−2−チエニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    (5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−[4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]メタノン;
    (3−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    (5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−チエニル)メタノン;
    (5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(4−メチル−2−チエニル)メタノン;
    (4−ブロモ−2−チエニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    (5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(5−メチル−2−チエニル)メタノン;
    (5−クロロ−2−チエニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    (4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    (1−メチルピラゾール−4−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    (1−メチルインダゾール−3−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    (1−メチルピラゾール−3−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    1H−ベンゾイミダゾール−2−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    (4−メトキシフェニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    (1−エチルピラゾール−3−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    (5−ブロモ−2−チエニル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    (5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(5−ニトロ−2−チエニル)メタノン;
    (5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−ナフチル)メタノン;
    イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    (3−メチルベンゾフラン−2−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    (6−メトキシピラジン−2−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    1H−インダゾール−3−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    (5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル−メタノン;
    1,3−ベンゾチアゾール−6−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;
    1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン;および
    1,3−ベンゾチアゾール−2−イル−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノン
    から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  8. (1−メチルインダゾール−3−イル)−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)メタノンである、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  9. が、C1〜6アルキルまたは水素であり;
    が、独立して、ハロゲンおよびC1〜6アルコキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されたフェニル;または独立して、C1〜6アルコキシ、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、アゼチジニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニルピペラジニル、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、ジC1〜6アルキルアミノ、ハロゲン、モルホリニル、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される1または2個の置換基で置換されたピリジニルであり;
    Aが、NまたはCであり;
    Xが、結合である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  10. が、メチルである、請求項1、2または9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  11. が、独立して、C1〜6アルコキシ、アゼチジニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、ジC1〜6アルキルアミノ、ハロゲン、およびオキソピペラジニルから選択される1または2個の置換基で置換されたピリジニルである、請求項1、2、9または10のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  12. が、独立して、メトキシ、アゼチジニル、メチルアミノ、メチルスルホニルピペラジニル、ジメチルアミノ、フルオロおよびオキソピペラジニルから選択される1または2個の置換基で置換されたピリジニルである、請求項1、2、9、10、11または12のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  13. Aが、Nである、請求項1、2、9、10、11または12のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  14. 6−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)−2−(2−ピリジル)−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
    6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
    6−(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
    6−(2,6−ジフルオロ−4−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
    6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(2−ピリジル)−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
    1−[4−[4−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]ピペラジン−1−イル]エタノン;
    6−[6−フルオロ−4−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
    6−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
    2−フルオロ−N−メチル−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン;
    2−フルオロ−N,N−ジメチル−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン;
    6−[4−(アゼチジン−1−イル)−6−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
    6−(6−フルオロ−4−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
    6−[6−フルオロ−4−(1−ピペリジル)−2−ピリジル]−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
    4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]モルホリン;
    6−(6−フルオロ−4−ピペラジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
    6−[6−フルオロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;および
    4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]ピペラジン−2−オン
    から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  15. 6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
    2−フルオロ−N−メチル−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン;
    2−フルオロ−N,N−ジメチル−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン;
    6−[4−(アゼチジン−1−イル)−6−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;
    6−[6−フルオロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン;および
    4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]ピペラジン−2−オン
    から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  16. 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、以下の工程:
    (a)塩基の存在下における、式(A)
    Figure 2019519590
    の化合物の、式(B)
    Figure 2019519590
    の化合物での環化;
    (b)塩基の存在下における、式(C)
    Figure 2019519590
    の化合物と、式(D)
    NHR(D)
    の化合物とのカップリング;
    (c)カップリング試薬および塩基の存在下における、式(E)
    Figure 2019519590
    の化合物と、式(F)
    Figure 2019519590
    の化合物とのカップリング
    (式中、
    、R、AおよびXは、請求項1〜15のいずれか一項で定義した通りであり;
    は、F、ClまたはBrであり;
    W、QおよびYの1つは、Nであり、他の2つは、CHであり;
    およびRは、独立して、水素またはC1〜6アルキルから選択されるか;または
    およびRは、それらが結合する窒素と共に、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、アゼチジニル、C1〜6アルキルカルボニルピペラジニル、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルを形成する)
    の1つを含む、上記プロセス。
  17. 治療的に活性な物質として使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物および治療的に不活性な担体を含む医薬組成物。
  19. HBV感染を処置または予防するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  20. HBV感染を処置または予防するための医薬を調製するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  21. HBsAgの生産または分泌を阻害するための、またはHBV DNAの生産を阻害するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  22. HBV感染を処置または予防するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 請求項16に記載のプロセスに従って製造された、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、HBV感染を処置または予防するための方法。
  25. 前記請求項に記載の発明。
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