JP2005520815A - 二環式複素環式の置換されたフェニルオキサゾリジノン抗細菌剤、関連組成物および方法 - Google Patents

Abstract

【化１】

二環式複素環式の置換されたフェニルオキサゾリジノン抗細菌剤、並びに関連組成物および方法。発明の要約。式［式中、Ｙは式ＩＩまたはＩＩＩの基であり、ここで置換基は明細書に示された意味を有する］の二環式複素環式の置換されたフェニルオキサゾリジノン化合物。これらの化合物は抗細菌剤として有用である。

Description

関連出願に関するクロスリファレンス

本出願は、２０００年７月２１日に出願された米国出願番号第０９／６２１，８１４号に対する一部継続出願である。

本発明は、グラム−陽性およびグラム−陰性細菌に対する抗細菌活性を有するフェニルオキサゾリジノン化合物、それらの化合物を含有する薬剤組成物、並びにそれらの化合物を用いる細菌感染症の処置方法の分野に関する。

オキサゾリジノン類は、最近の２０年間に、多くの多種薬物−耐性グラム陽性有機体に対して活性である新種の抗生物質であると同定された。特に問題のある病原体は、メチシリン−耐性黄色葡萄球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、グリコペプチド−中間体耐性黄色葡萄球菌（ＧＩＳＡ）、バンコマイシン−耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｃｉ）（ＶＲＥ）並びにペニシリン−およびセファロスポリン−耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を包含する。綱として、オキサゾリジノン類は独特な活性機構を示す。研究は、これらの化合物が選択的に５０Ｓリボソームサブユニットと結合しそして蛋白質合成の開始期に細菌翻訳を阻止することを示した。オキサゾリジノン類の例示員はリネゾリド（特許文献１参照）およびエペレゾリドである。

リードル（Ｒｉｅｄｌ）他に対する特許文献２は、抗細菌薬品として有用な一連の置換されたオキサゾリジノン類（シアノグアニジン、シアノアミジン類、およびアミジン類）を開示している。

ハッチンソン（Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ）に対する特許文献３は、抗細菌剤として有用なインドリル置換された化合物を包含する一連のヘテロ芳香族環置換フェニルオキサゾリジノン類を開示している。

特許文献４（ヘスター（Ｈｅｓｔｅｒ）他）は、抗細菌剤であるアミド類、チオアミド類、ウレア類、およびチオウレア類を開示している。

特許文献５（バーバチン（Ｂａｒｂａｃｈｙｎ）他）は、グラム−陽性の好気性細菌、例えば多種−耐性黄色葡萄球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）および腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、並びに嫌気性有機体、例えばバクテロイド種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）およびクロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ ｓｐｐ．）、並びに酸−耐性有機体、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビアム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）およびマイコバクテリウム種（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、を包含する多くの人間および動物病原体に対して有効な有用な抗微生物剤であるオキサジンおよびチアジンオキサゾリジノン誘導体、例えばリネゾリドおよびその同族体、を開示している。

特許文献６（バーバチン他）は、抗細菌剤として有用な置換されたアリール−およびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類を開示している。
国際公開第９５／０７２７１号パンフレット 米国特許第５，７９２，７６５号明細書 米国特許第５，９１０，５０４号明細書 国際公開第９８／５４１６１号パンフレット 国際公開第９５／０７２７１号パンフレット 国際公開第９３／０９１０３号パンフレット

本発明は、式Ｉ：

［式中、
ＲはＯＨ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ_３、ＯＲ’、ＯＳＯ_２Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｒ’’’’、または

よりなる群から選択され、
ここで
（ｉ）Ｒ’は炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルまたはベンジルであり、
（ｉｉ）Ｒ’’は炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニルまたはトリルであり、そして
（ｉｉｉ）Ｒ’’’およびＲ’’’’は独立してＨ、炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、場合によりシアノもしくは炭素数４までのアルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、−ＣＯ_２−Ｒ_１、−ＣＯ−Ｒ_１、−ＣＳ−Ｒ_１、および−ＳＯ_２−Ｒ_４よりなる群から選択され、ここで
Ｒ_１はＨ、炭素数３〜６のシクロアルキル、トリフルオロメチルもしくはフェニル、ベンジルまたは炭素数５までのアシル、炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルよりなる群から選択され、該アルキルは場合により炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル、ＯＨ、シアノ、３個までのハロゲン原子、および−ＮＲ_５Ｒ_６により置換されていてもよく、ここでＲ_５およびＲ_６は同一もしくは相異なりそしてＨ、フェニルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルから選択され、
Ｒ_４は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルから選択され、そして
Ｒ_４ａはＣＮ、ＣＯＲ_４ｃ、ＣＯＯＲ_４ｃ、ＣＯＮＨＲ_４ｃ、ＣＯ−ＮＲ_４ｃＲ_４ｄ、ＳＯ_２Ｒ_４ｃ、またはＮＯ_２であり、
Ｒ_４ｂはＨ、アルキル、ＯＲ_４ｃ、ＳＲ_４ｃ、アミノ、ＮＨＲ_４ｃ、ＮＲ_４ｃ、Ｒ_４ｄであり、
Ｒ_４ｃおよびＲ_４ｄは独立してＨ、アルキル、アリールから選択されるか、或いはいずれかのＮＲ_４ｃＲ_４ｄの場合にＲ_４ｃおよびＲ_４ｄはそれらが結合している窒素原子と一緒になって未置換のもしくは置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し、
Ｘはハロゲン、ＯＨ、ニトロ、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１−８−アルキル−）アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−８アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ_１−８アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキシアミド、ＣＮ、アミン、Ｃ_３−６シクロアルキル、場合によりＦ、Ｃｌ、ＯＨよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の員で置換されていてもよいＣ_１−８アルキルよりなる群から独立して選択される０〜４個の員であり、そして
Ｙは式ＩＩまたはＩＩＩ：

の基であり、
ここで
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、およびＲ_８は各々独立してＨ、アルキル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアミドであるか、或いはＲ_５およびＲ_６並びに／またはＲ_７およびＲ_８は一緒になってオキソ基を形成し、
Ｒ_９、およびＲ_１０は各々独立してＨ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_１−８アルコキシル、アミノ、Ｃ_１−８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１−８−アルキル−）アミノ、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ_１−８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキシアミド、またはアミンであり、

は縮合フェニル環またはＳ、Ｏ、およびＮよりなる群から選択される１〜４個の員を有する５−もしくは６−員のヘテロ芳香族環であり、
Ｚはハロゲン、アルキル、置換された−アルキル、アリール、置換された−アリール、ヘテロアリール、置換された−ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯアルキル、アミノ、アルコキシ、ＨＮＣＯ−（Ｃ_１−８アルキル）、アリル、プロパルギル、アレニル、またはＮ−アルキルチオカルバモイルであり、
そして
ｍは０または１である］
のフェニルオキサゾリジノン化合物、並びにその製薬学的に許容可能な塩類およびエステル類を提供する。

上記式の化合物は、人間および動物における細菌感染症の処置用の抗細菌剤として有用である。

本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、細菌感染により引き起こされるかまたはそれに起因する症状を有する患者の処置方法にも関する。

本発明はさらに、予防的に有効な薬用量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含んでなる、細菌感染により引き起こされるかまたはそれに起因する症状に罹っている患者の予防方法にも関する。

他の目的および利点は次の明細書の精査から当業者には明らかになるであろう。

詳細な記述
本発明のフェニルオキサゾリジノン化合物の以上の記述に関して、以下の定義が適用される。

断らない限り、用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は炭素数１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状基でありうる。

「置換されたアルキル」は、アミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、ホスホノオキシ、ジアルキルホスホノオキシ、ジベンジルホスホノオキシ、シアノ、ハロ、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロメチルベンゾイルオキシ、ジアルキルアミノメチルベンゾイルオキシ、ジアルキルアミノアルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノアルキルカルボニルオキシ、およびアミノアルキルカルボニルオキシよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基を有する炭素数１−８の直鎖状もしくは分枝鎖状部分でありうる。

「アシル」は、有機酸からヒドロキシル基の除去により誘導されるＲがＣＨ_３であるアセチルの場合のように式ＲＣＯを有する指定された炭素数を有する有機基を意味する。

「アリール」は、フェニル、１−または２−ナフチルなどを包含するがそれらに限定されない未置換の炭素環式芳香族基である。「ヘテロアリール」は、１〜３個の環原子が独立したヘテロ原子、例えばＳ、Ｏ、およびＮでありそして残りの環原子が炭素である５〜１０個の原子を環内に有する環式芳香族基、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロイル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、またはイソキノリニル基など、を指示する。

「置換されたアリール」または「置換されたヘテロアリール」は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、Ｃ_１−８−アルキル、ハロ−Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_１−８−アルコキシ、チオ−Ｃ_１−８−アルキル、アミノ、Ｃ_１−８−アルキル−アミン、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−）アミノ、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ_１−８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキシアミドによる１−３個の水素原子の独立置換により置換されたアリールまたはヘテロアリールを指示する。さらに、置換された−ヘテロアリールはモノ−オキソで置換されて、例えば、４−オキソ−１−Ｈ−キノリンを与えることもできる。置換された−ヘテロアリールはまた、置換された−アリールまたは第二の置換されたヘテロアリールで置換されて、例えば、４−フェニル−イミダゾール−１−イルまたは３−ピリジニル−イミダゾール−１−イルなどを与えることもできる。

用語「複素環」、「複素環式」、および「ヘテロシクロ」は、例えば、少なくとも１個の炭素原子を含有する環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する３−〜７−員の単環式、７−〜１１−員の二環式、または１０−〜１５−員の三環式の環系である場合により置換されていてもよい完全飽和、部分的飽和、または非芳香族環式基を指示する。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有することができ、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよい。窒素原子は場合により第四級化されていてもよい。複素環式基はいずれかのヘテロ原子または炭素原子に結合されうる。

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。（モノ−、ジ−、トリ−、およびペル−）ハロ−アルキルは、ハロゲンによる水素原子の独立置換により置換されたアルキル基である。Ｐは燐を示す。

本発明の化合物はオキサゾリジノン環内で５−位置において非対称性であり、従って光学対掌体として存在する。そのため、それらの光学対掌体、ラセミ体およびラセミ混合物中に存在しうる別の非対称性中心から生ずる全ての可能な光学対掌体、エナンチオマーまたはジアステレオマーも本発明の一部である。対掌体は、例えばエナンチオマー的に純粋な酸のジアステレオマー塩の分別再結晶化の如き当業者に既知である方法により、分離することができる。或いは、対掌体はパークル・カラム（Ｐｉｒｋｌｅ ｃｏｌｕｍｎ）上でのクロマトグラフィーにより分離することもできる。

語句「製薬学的に許容可能な塩」は、遊離塩基の所望する薬理学的活性を有し且つ生物学的にまたはその他の点で望まれざることのない遊離塩基の塩を示す。これらの塩は無機または有機酸から誘導することができる。無機酸の例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、または燐酸である。有機酸の例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸などである。適する塩はさらに、無機または有機塩基のもの、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２、Ａｌ（ＯＨ）_３、ピペリジン、モルホリン、エチルアミン、トリエチルアミンなどである。

種々の量の水を含有する化合物の水和された形態、例えば、水和物、半水和物および１．５水和物、も本発明の範囲内に包含される。

用語「患者」は動物または人工的に変化させた動物を包含するがそれらに限定されない。好ましい態様では、患者は人間である。

用語「薬物−耐性の」または「薬物−耐性」は、現在入手可能な抗微生物剤の存在下でその普遍的有効濃度において生存する微生物の特性を指示する。

本発明の化合物はグラム−陽性およびある種のグラム−陰性細菌に対する抗細菌活性を有する。それらは、人間および動物における細菌感染症の処置のための抗細菌剤として有用である。特に、これらの化合物は黄色葡萄球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、表皮葡萄球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、腸球菌種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）に対する抗微生物活性を有する。より特に、これらの化合物は耐性細菌、例えばＭＲＳＡおよびＧＩＳＡ、に対して有用であり、そして獲得性耐性機構に対する低い敏感性を有する。

そのような目的にとって好ましい式Ｉの化合物は、Ｒが下記のいずれかであるものである：

さらに、そのような目的にとって好ましい式Ｉの化合物はＹが下記のいずれかであるものである：

さらに、そのような目的にとって好ましい式Ｉの化合物はＺが下記のもの：アミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、ホスホノオキシ、ジアルキルホスホノオキシ、ジベンジルホスホノオキシ、シアノ、ハロ、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロメチルベンゾイルオキシ、ジアルキルアミノメチルベンゾイルオキシ、ジアルキルアミノアルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノアルキルカルボニルオキシ、およびアミノアルキルカルボニルオキシよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基を有するプロパルギル、アリル、アレニル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、アルキル、ヘテロアリール、置換された−ヘテロアリール、または置換された−アルキルのいずれかであるものである。

特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｚがプロパルギル、アリル、アレニル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノメチル、２−シアノエチル、シクロプロピルメチル、２−オキソプロピル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、メチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、メチルスルフィニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、２−カルボキシエチル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスホノオキシ）エチル、２−（ジベンジルホスホノオキシ）エチル、２−ホスホノオキシエチル、２−アミノエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−チオモルホリニル）エチル、トリメチルシリルメチル、ジメチルフェニルシリルメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジル、５−テトラゾリルメチル、２−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、２−オキシラニルメチル、２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロピル、２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニル）プロピル、２−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピル、２−ヒドロキシ−３−エチルチオプロピル、２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチルチオ）プロピル、３−［４−（１，１−ジオキソチオモルホリニル）］−２−ヒドロキシプロピル、３−エチルスルフィニル−２−ヒドロキシプロピル、２−［４−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイルオキシ］エチル、２−［４−（ジメチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ］エチル、２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）ベンゾイルオキシ］エチル、２−（ジメチルアミノアセトキシ）エチル、２−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチリルオキシ］エチル、２−（２−アミノ−３−メチルブチリルオキシ）エチル、２−ピリジニル、ピリダジニル、および２−ピリミジニルよりなる群から選択されるものである。

本発明の具体例は下記の化合物：
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（５−オキシド−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、および
（５Ｒ）−３−［４−（５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノン、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−［２，６−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−［２，６−ジヒドロ−２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−［２，６−ジヒドロ−２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，６−ジヒドロ−２−プロパルギルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，６−ジヒドロ−２−シアノメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
を包含する。

本発明の主題である式Ｉの化合物は、容易に入手可能な出発物質、例えばイソインドール（ガウリー（Ｇａｗｌｅｙ）他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、５３：５３８１）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（ペターセン（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ）他に対する米国特許第５，３７１，０９０号明細書）、から当該技術で既知である合成方法に従って製造することができる。代表的工程をスキームＩ−Ｖに概略記述する：

スキームＩに従い、一般式ＩＶの二環式複素環を適当な塩基および溶媒、例えばジイソプロピルアミンおよび酢酸エチル、の中で置換されたニトロベンゼン誘導体（Ｌは適当な脱離基、例えばハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ、である）で処理して、置換されたニトロフェニル化合物Ｖを与える。

ニトロフェニル化合物Ｖを次に適当な反応により、例えばＳｎＣｌ_２を用いる処理によりまたは適当な触媒、例えば炭素上パラジウム、の存在下における接触水素化により、アニリンに還元する。アニリンを次にクロロ蟻酸ベンジルまたはメチルおよび炭酸水素ナトリウムで処理して対応するカルバミン酸ベンジルまたはメチル誘導体ＶＩを生成する。

ＣｂｚアニリンＶＩを次にリチウム塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、を用いて脱プロトン化しそして（Ｒ）−酪酸グリシジルと反応させてオキサゾリジノンＶＩＩを与える。ヒドロキシメチル基を次に、スキームＩに示されているようにメシレートの製造、アジドＶＩＩへの転化、および例えば水素化の如き適当な工程によるアミンＩＸへの還元により、アミンに転化することができる。或いは、カリウムフタルイミドによるメシレート（スキームＩＩ）または適当な脱離基、例えばトシレートまたは塩素、の置換並びにヒドラジノ分解によるフタロイル保護基の除去がアミンＩＸを与えるであろう。アミンＩＸを当該技術で既知の技術、例えばピリジンの如き塩基の存在下における無水酢酸による処置、を用いるアシル化反応によりアミドＸに転化させることができる。或いは、アミンＩＸをクロロ蟻酸メチルおよびピリジンを用いる処理によりカルバメートＸＩに転化させることができ、或いは不活性溶媒中でピリジンのような有機塩基の存在下で塩化スルホニルと反応させてスルホンアミドＸＩＩを生成することもできる。

Ｒ＝Ｏ−ヘテロアリールであるオキサゾリジオン（ＸＩＩＩ）の生成のためには、オキサゾリジノンカルビノールＶＩＩを対応するメシレートまたは他の適当な脱離基に転化させそして塩基の存在下でＨＯ−Ｈｅｔ（適当なヒドロキシル含有複素環）とまたは適当な溶媒、例えばＤＭＦもしくはアセトニトリル、中で予め製造されたアルコキシドとしてのＨＯ−Ｈｅｔと反応させることができる（スキームＩＩＩ）。或いは、ミツノブ条件を使用して適当な溶媒、例えばＴＨＦ、中で適当な温度、好ましくは室温、においてトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）で処理することによりＶＩＩをＨＯ−複素環と結合させることができる。反応条件および主要な文献はグラベストック（Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ）他の国際公開第９９／６４４１６に見出すことができる。

さらに、ＶＩＩを適当な非親核性塩基、例えばＮａＨ、を用いて処理することにより、適当な反応性アザ−複素環（ＬＧ−Ｈｅｔ）から脱離基（ＬＧ）、例えば塩素または臭素、の置換を行なうこともできる（スキームＩＩＩ）。

構造ＸＩＶの化合物はスキームＩＶに示されているようにして製造することができる。アミンＩＸを、適当な溶媒、例えばトルエンまたはメタノール、中での触媒（例えばＡｇＮＯ_３）の存在下または不存在下での０−１１０℃の温度における活性化されたイミン類（ここでＱは脱離基、例えばメチルチオまたはメトキシ、である）との反応により種々の官能化されたアミジン類に転化させることができる。

スキームＶに従い、ピロリジノンＸＶ（国際公開第９６／１３５０２号パンフレットのようにして製造される）を最初にメトキシ−ビス（ジメチルアミン）または他の活性化されたジメチルホルムアミド試薬と反応させそして、次に、適当な溶媒（例えばＤＭＦおよびベンゼン）中で置換されたアミジン類と共に加熱してピロロピリミジンオキサゾリジノン類、例えばＸＶＩ、を生成するか、或いは置換されたヒドラジン類と共に加熱してピロロピラゾールオキサゾリジノン類、例えばＸＶＩＩ、を生成する。ブライティ（Ｂｒｉｇｈｔｙ）他の米国特許第５０３７８３４Ａ明細書に従うピロリジノンＸＶのエナミン、アルコキシメチレンまたはアルコキシカルボニル誘導体の生成もこれらの系統への到達を可能にするであろう。

スキームＶＩに示されているように、構造ＸＩＸを有する化合物は例えば塩化メチレンの如き適当な溶媒中での適当な酸化剤（例えば二酸化マンガン、ペルオキシ酢酸、ＤＤＱまたは空気）を用いる種々の化合物ＸＶＩＩＩの酸化により得られうる。

スキームＶＩＩにおける構造ＸＸＩＩのオキソ−誘導体（Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｈ_２またはＸ＝Ｈ_２、Ｙ＝Ｏ）は、１，２−アリールジカルボキシアルデヒド類（ここではＸＸＩ、Ｕ＝Ｈ）を酸、例えば酢酸、の存在下で、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、中でアニリンＸＸ（国際公開第９６／２３７８８号パンフレットのようにして製造される）と反応させることにより作成することができる。ジ−オキソ−誘導体（構造ＸＸＩＩ、ここでＸ＝Ｙ＝Ｏ）は、アニリンＸＸと適当な脱離基を有する選択された１，２−アリールジカルボニル試薬（ＸＸＩ、ここでＵ＝Ｃｌ、Ｂｒ、など）との反応から製造される。

構造ＸＸＩＶおよびＸＶＩＩの化合物はスキームＶＩＩＩに示されているようにして製造することができる。ピラゾールＸＸＩＩＩを、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、または炭酸セシウム、およびアルキル化剤、例えばアルキルハライド、との反応により、位置異性体状のアルキル化されたピラゾール類に転化させうる。

ピラゾールＸＸＶを、適当な脱離基、例えばメシレートまたはハライド、へのヒドロキシル基の転化、並びに親核性物質、例えばアミン、チオールなど、による置換によりさらに官能化させて（スキームＩＸ）、置換されたピラゾール類、例えばＸＸＶＩ（ここでＸは窒素、硫黄などを表す）、を与える。

より大きい水溶性を有する種々の誘導体［アミノ酸（ＸＸＶＩＩ）、燐酸エステル（ＸＸＶＩＩＩ）および置換された安息香酸（ＸＸＩＸ）］はスキームＸに示されているようにして製造することができる。ピラゾールＸＸＶとアミノ酸誘導体との結合は、結合剤、例えばＥＤＣｌおよびＤＭＡＰ、を用いて行なうことができる。結合後に、（所望するなら）アミノ酸保護基を当業者に既知である標準的文献方法により除去することができる。燐酸エステル誘導体ＸＸＶＩＩは三段階工程によりピラゾールＸＸＶと亜燐酸ジアルキル（ジアルキルアミノ）およびテトラゾールとの反応、メタ−クロロペルオキシ安息香酸を用いる燐の酸化、および塩化メチレン中での酸、例えばＴＦＡ、を用いるｔｅｒｔ−ブチル保護基の除去を介して製造することができる。水溶性安息香酸誘導体ＸＸＩＸは、塩基としてのトリエチルアミンを用いるピラゾールＸＸＶと２−（クロロメチル）ベンゾイルクロリドとの最初の結合、および触媒としてのヨウ化ナトリウムを使用するアミン、例えばモルホリン、ジメチルアミンなどによるハライドの次の置換により、製造することができる。

置換された２−ヒドロキシプロピルピラゾール類は、例えばＸＸＸＩの如きピラゾール類（ここでＸは窒素、硫黄などを表す）を与えるための種々の親核性物質、例えばアミン、チオールなどを用いる化合物ＸＸＸのエポキシド官能基に対する作用により、製造することができる（スキームＸＩ）。Ｘが不活性結合基を表す化合物ＸＸＸＩＩにより表示される硫黄含有同族体（スキームＸＩＩ）を、酸化剤、例えばメタ−クロロペルオキシ安息香酸またはテトラブチルアンモニウムオキソン、との反応によりさらに官能化させて、例えばＸＸＸＩＩＩの如きスルホキシドまたはスルホン同族体を与えることができる。

テトラゾールＸＸＸＶは、ニトリルＸＸＸＩＶとアジドトリメチルシランとの反応により製造することができ、そして触媒性酸化ジブチル錫がテトラゾールを与える（スキームＸＩＩＩ）。

定義
全ての温度は摂氏温度である。

食塩水は飽和塩化ナトリウム水溶液を指示する。

ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指示する。

ＴＨＦはテトラヒドロフランを指示する。

Ｃｂｚはカルボベンジルオキシを指示する。

ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムを指示する。

ＭＳはｍ／ｅまたは質量／充填単位として表示される質量分光計を指示する。

［Ｍ＋Ｈ］は親および水素原子の正イオンを指示する。

エーテルはジエチルエーテルを指示する。

ＲＴは室温を指示する。

Ｍｐは融点を指示する。

ＣＨ_２Ｃｌ_２は塩化メチレンを指示する。

ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを指示する。

ＭｅＯＨはメタノールを指示する。

ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを指示する。

ｐｐｔは沈澱を指示する。

これらの化合物は、敏感性および薬物耐性細菌病原体、例えば黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、腸球菌種、モラクセラ・カタラーリスおよびインフルエンザ菌、に対する抗微生物活性を有する。これらの化合物は薬物耐性グラム−陽性球菌、例えばメチシリン−耐性黄色葡萄球菌およびバンコマイシン−耐性腸球菌に対して特に有用である。これらの化合物は、地域−獲得性肺炎、上部および下部呼吸管感染症、皮膚および軟組織感染症、病院−獲得性肺感染症、骨および関節感染症、並びに他の細菌感染症の処置において有用である。

最小抑制濃度（ＭＩＣ）は当該技術で広く使用されているインビトロ抗細菌活性の指示値である。化合物のインビトロ抗微生物活性は、研究室標準用国内委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）（ＮＣＣＬＳ）からの試験方法に従う極小希釈ブロス方法（ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ ｂｒｏｔｈ ｍｅｔｈｏｄ）により測定された。この方法は、引用することにより本発明の内容となるＮＣＣＬＳ文書Ｍ７−Ａ４、１７巻、Ｎｏ．２、「好気的に成長する細菌に関する希釈抗微生物敏感性試験方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）−第４版」に記載されている。

この方法では、カチオン調節されたミュラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス中での薬品の二倍系列希釈物を極小希釈トレー内のウエルに加える。活発に成長するブロス培養物の懸濁度を調節してそれをウエルに加えた後の試験有機体の最終濃度が約５×１０^４ＣＦＵ／ウエルであるようにすることにより、試験有機体を製造する。

極小希釈トレーの接種後に、トレーを３５℃で１６−２０時間にわたりインキュベートしそして次に読み取る。ＭＩＣは、試験有機体の成長を完全に阻止する試験化合物の最低濃度である。試験化合物を含有するウエル内の成長量を各トレー中で使用した成長−対照ウエル（試験化合物なし）内の成長量と比較する。表１に示されるように、本発明のある種の化合物を種々の病原性細菌に対して試験して、試験した有機体によるが、１〜＞１２８μｇ／ｍＬの活性範囲を生ずる。黄色葡萄球菌ＯＣ２８７８はＭＲＳＡであり、そしてＥ．ファエシウムＯＣ３３１２はバンコマイシン耐性腸球菌である。

本発明はさらに、動物に本発明の化合物を単独でまたは別の抗細菌剤と混合して本発明に従う薬品の形態で投与することを含んでなる、細菌感染症により引き起こされるかまたはそれに起因する症状を有する患者において細菌性感染症を処置するかまたは他の抗細菌剤の活性を増強もしくは強化させる方法も提供する。「処置する」および「処置」の用語は、製薬学的に有効な量の１種もしくはそれ以上のここに開示された化合物を含有する組成物を細菌成長の抑制を所望する患者に対して、同時に、別個にまたは連続的に投与することを包含する。本発明を処置のために実施するのに使用される化合物の製薬学的に有効な量は、投与方法、処置する患者の年齢、体重、および全体的健康状態により変動し、そして最終的には医師または獣医師により決められるであろう。

本発明の化合物は例えば人間の如き患者に対して処置しようとする症状に適するいずれかの方式により投与することができ、適する方式は経口、直腸、鼻、局部（頬および舌下を包含する）、膣並びに非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外）を包含する。好ましい方式は、例えば、賦形剤の条件並びに製造および投与の容易さにより変動しうる。

化合物が上記用途のために使用される場合には、それらを１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な担体、例えば溶媒、希釈剤など、と組み合わせることができ、そして経口的に例えば錠剤、カプセル剤、分散性粉剤、粒剤、または例えば約０．５％〜５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤、例えば約１０％〜５０％の糖を含有するシロップ剤、および例えば約２０％〜５０％のエタノールを含有するエリキシル剤などの如き形態で、または非経口的に等張性媒体中に約０．５％〜５％の懸濁化剤を含有する殺菌性注射溶液もしくは懸濁剤の形態で投与することができる。これらの製薬調剤は、例えば０．５％から約９０％までの、より一般的には５％〜６０重量％の間の活性成分を担体と組み合わせて含有することができる。

局部適用のための組成物は、治療的に有効な濃度の本発明の化合物を皮膚学的に許容可能な担体と混合して含有する液体、クリームまたはゲルの形態をとることができる。

組成物を経口薬用量形態で製造する際には、一般的な薬剤媒体のいずれでも使用することができる。活性成分の性質および所望する特定の投与形態に適するように、固体担体は澱粉、ラクトース、燐酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンを包含し、液体担体は殺菌水、ポリエチレングリコール類、非イオン性界面活性剤並びに食用油、例えばトウモロコシ、ピーナッツおよびゴマ油、を包含する。薬剤組成物の製造で一般に使用される助剤、例えば香味剤、着色剤、防腐剤、並びに酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡを有利には包含することができる。

製造および投与の容易さの観点から好ましい薬剤組成物は、固体組成物、特に錠剤および硬質充填または液体充填カプセル剤である。化合物の経口投与が好ましい。これらの活性化合物は非経口的にまたは腹腔内に投与することもできる。遊離塩基または薬理学的に許容可能な塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は適切には界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、と混合されている水の中で製造することができる。分散液をグリセロール、液体ポリエチレングリコール類およびそれらの油中混合物の中で製造することもできる。貯蔵および使用の一般的条件下で、これらの調剤は微生物の成長を防止するために防腐剤を含有することができる。

注射使用に適する薬剤形態は殺菌性水溶液または分散液および殺菌性注射溶液または分散液のその場での処方通りの製造用の殺菌性粉剤を包含する。全ての場合、この形態は殺菌性でなければならずしかも易注射性が存在する程度まで流体性でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければならずしかも例えば細菌およびカビの如き微生物の汚染作用に対して防止されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、並びに植物油を含有する溶媒または分散媒体でありうる。

使用される活性成分の有効薬用量は、使用する特定の化合物、投与方式および処置する症状の重篤度によって変動しうる。しかしながら、一般的に、本発明の化合物は好ましくは１日に２〜３回の分割薬用量で与えられる約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇの動物体重の１日薬用量で、または持続放出形態で与えられる。ほとんどの大型哺乳動物に関しては、合計１日薬用量は約０．０７ｇ〜７．０ｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜１０００ｍｇである。内部使用に適する薬用量形態は、固体または液体の製薬学的に許容可能な担体と密に混合された約１００ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含んでなる。この薬用量処方を調節して最適な治療応答を与えることができる。例えば、１日当たり数回の分割薬用量を投与することができ、或いは薬用量を治療状況の緊急性により指示されて比例して減少させることができる。

上記の薬剤組成物および薬品の製造は当該技術で既知のいずれかの方法により、例えば、１種もしくは複数の活性成分を１種もしくは複数の希釈剤と混合して薬剤組成物（例えば顆粒）を製造しそして次にこの組成物を薬品（例えば錠剤）に成形することにより、行なわれる。

以下の実施例は本発明の代表的化合物の化学合成を詳細に記述する。工程が説明されており、そしてそれらが示している化学反応および条件により本発明が限定されるとみなすべきでない。これらの反応で得られる収率を最適化するための試みはなされておらず、そして反応時間、温度、溶媒、および／または試薬における変動が収率を増加させうることは当業者に明らかであろう。

（５Ｒ）−３−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノン

Ｒ．Ｅ．ガウレイ（Ｇａｗｌｅｙ）、Ｓ．Ｒ．チェンバーカー（Ｃｈｅｍｂｕｒｋａｒ）、Ａ．Ｌ．スミス（Ｓｍｉｔｈ）、Ｔ．Ｖ．アンクルカー（Ａｎｋｌｅｋａｒ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、５３、５３８１の方法を用いてイソインドリンを合成した。
段階１：

酢酸エチル中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（３．０２ｍＬ、２７．３ミリモル）に室温でジイソプロピルエチルアミン（５．０３ｍＬ、２８．９ミリモル）および次にイソインドリン（３．５０ｇ、２９．４ミリモル）を加えそして一晩攪拌した。黄色沈澱（ｐｐｔ）が生成しそしてフィルター上で集め、水およびエーテルで洗浄しそして真空炉（３０℃）中で乾燥して、生成物を明るい黄色固体（６．６９ｇ、９５％収率）として与えた。融点＝２００−２０２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２７ｍ／ｚ。
段階２：

エタノール（１００ｍＬ）中の上記のニトロ化合物（２．６２ｇ、１０．２ミリモル）にＳｎＣｌ_２（９．８４ｇ、５０．９ミリモル）を加え、そして１６時間にわたり還流させた。室温への冷却後に、反応混合物を１０％水性ＮａＯＨ（３００ｍＬ）に加えそしてＣＨ_２Ｃｌ_２（６×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機洗浄液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥しそして濃縮して２．６３ｇのオリーブグリーン色固体（アニリン）を与え、それをさらなる精製なしに使用した。アセトン（１５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のこのアニリンにＮａＨＣＯ_３（１．８４ｇ、２１．９ミリモル）および次にクロロ蟻酸ベンジル（１．６８ｍＬ、１１．８ミリモル）を加えた。一晩攪拌した後に、混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎそして生じた黄褐色沈澱をフィルター上で集め、水で洗浄しそして真空中で乾燥して、Ｃｂｚアニリンを黄褐色固体（３．５０ｇ、９５％収率）として与えた。融点１４６−１４８℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６３ｍ／ｚ。
段階３：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記のＣｂｚアニリン（０．７４ｇ、２．０４ミリモル）に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．８２ｍＬ、２．０５ミリモル）を滴下した。４０分間攪拌した後に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−酪酸グリシジル（０．３１ｍＬ、２．１０ミリモル）を滴下しそして生じた混合物を一晩にわたり自然に室温に暖めた。白色沈澱が生成しそしてフィルター上で集めそして水およびエーテルで洗浄した。溶離剤として２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーが生成物を白色固体（０．５８ｇ、８７％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２９ｍ／ｚ。

（５Ｒ）−３−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［［（メチルスルホニル）オキシ］メチル］−２−オキサゾリジノン

ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例１からのオキサゾリジノンカルビノール（０．５８ｇ、１．７９ミリモル）に０℃でトリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３１ミリモル）および１０分後にメタンスルホニルクロリド（０．２８ｍＬ、３．６２ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間にわたり室温に自然に暖めた後に出発物質が依然として存在していたため、冷却並びにトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６５ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ、１．８１ミリモル）の添加を繰り返した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎそしてＣＨ_２Ｃｌ_２（６×２０ｍＬ）で抽出し、食塩水（４×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、粗製生成物を褐色油（０．９５ｇ）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０７ｍ／ｚ。

（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキサゾリジノン

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の実施例２からのメシレート（０．９５ｇ、１．７８ミリモル）にナトリウムアジド（０．４７ｇ、７．２３ミリモル）を加えそして１６時間にわたり７０℃に加熱した。室温に冷却した後に、水を加えそして混合物を酢酸エチル（６×２５ｍＬ）で抽出し、食塩水（４×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、０．４８ｇの黄褐色固体を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５４ｍ／ｚ。

Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド

化合物１
酢酸エチル（２５ｍＬ）中の実施例３からのアジドをパルフラスコ中に入れそして１５分間にわたり窒素を泡立たせ、そこで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ、０．１４ミリモル）を加えた。混合物を５０ｐｓｉのＨ_２（ｇ）で加圧しそして１６時間にわたり振り、そこで追加量の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ、０．１４ミリモル）を加えそして混合物をさらに６時間にわたり振った（この時点で、ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２８ｍ／ｚ）。混合物を窒素下に入れた後に、ピリジン（０．２２ｍＬ、２．７２ミリモル）および次にＡｃ_２Ｏ（０．５１ｍＬ、５．３０ミリモル）を加えそして混合物を２時間にわたり攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、そしてシリカ上でクロマトグラフィーにかけ（勾配溶離１％−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）そして次に酢酸エチル（３×３ｍＬ）と共に粉砕して、０．１９ｇの白色固体（化合物１、４段階に関して２９％収率）を与えた。融点２４０−２４２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７０ｍ／ｚ。

化合物２
段階１：

６，７−ジヒドロ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン： ＤＭＦ（１．２Ｌ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（ピーターセン（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ）他により（バイエル（Ｂａｙｅｒ））欧州特許第０５２０２７７Ａ２号明細書に記載されている通りのもの）（４２．８ｇ、２２２ミリモル）に２，４−ジフルオロニトロベンゼン（２５ｍＬ、２２４ミリモル）を加えた。混合物を６０℃に加熱しそしてＤＩＰＥＡ（１９５ｍＬ、１．１２モル）を添加漏斗から２時間にわたり滴下した。一晩加熱した後に、反応混合物を室温に冷却し、水（３Ｌ）中に注ぎ、濾過しそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、黄緑色固体（５３．８ｇ、９４％収率）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２６０ｍ／ｚ。
段階２：

６，７−ジヒドロ−６−（２−フルオロ−４−アミノフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン： ＴＨＦ（１７５ｍＬ）およびメタノール（６００ｍＬ）中の上記のニトロ化合物（５３．８ｇ、２０８ミリモル）に蟻酸アンモニウム（５９．０ｇ、９０７ミリモル）を加えた。窒素を反応物中に約３０分間にわたり泡立たせ、そこで１０％Ｐｄ／Ｃ（２．２０ｇ、２１ミリモル）を加えた。室温で窒素の雰囲気下で一晩攪拌した後に、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノール（４００ｍＬ）で充分洗浄し、そして約２００ｍＬの量に濃縮した。水（３００ｍＬ）を加えそして混合物を酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そしてさらなる精製なしに次の段階で直接使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２３０ｍ／ｚ。
段階３：

６，７−ジヒドロ−６−（２−フルオロ−４−（アミノカルボキシベンジル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン： アセトン（１Ｌ）および水（１６０ｍＬ）中の上記のアニリン（〜２８０ミリモル）を０℃に冷却し、そこで炭酸水素ナトリウム（３７．４ｇ、４４５ミリモル）を加え、引き続きクロロ蟻酸ベンジル（３４．２ｍＬ、２２８ミリモル）を滴下した。反応混合物を自然に室温に暖めそして一晩攪拌すると、ｐｐｔが生成した。反応物を氷水（２Ｌ）中に注ぎそして生じた沈澱を濾過により集めた。固体を水で洗浄しそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、Ｃｂｚ誘導体（７３．０ｇ、９７％収率）を淡桃色粉末として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６４ｍ／ｚ。
段階４：
（化合物２）。 ＴＨＦ（１Ｌ）中の上記のＣｂｚ誘導体（４０．８ｇ、１１２ミリモル）を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。この混合物にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４５．８ｍＬ、１１４．５ミリモル）を注射器を通して１５分間にわたり滴下した。反応物を室温に暖めそしてそのまま４５分間攪拌し、その後に再び−７８℃に冷却した。この時点で（Ｒ）−酪酸グリシジル（１７．２ｍＬ、１１７ミリモル）を加えそして反応混合物を一晩にわたり自然に室温に暖め、その期間中に沈澱が生成した。ｐｐｔを集め、数部分のエーテル（５×１００ｍＬ）で洗浄しそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、４０．６ｇのリチウムアルコキシドのエーテル溶媒和物を黄褐色のふわふわした粉末として与えた。この物質を次に数部分の水（４×２００ｍＬ）で洗浄しそして真空炉（５０℃）中で乾燥してオキサゾリジノンアルコール（３４．１ｇ、９２％収率）を黄褐色の顆粒状固体として与えた。融点＝２０８−２１２℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３０ｍ／ｚ。

オキサゾリジノンメシレート。 上記のオキサゾリジノンカルビノール（実施例４から）（３３．８ｇ、１０３ミリモル）をＤＭＦ（１．２５Ｌ、予め窒素で脱気された）中に室温で窒素雰囲気下で懸濁させた。トリエチルアミン（５０ｍＬ、３６０ミリモル）を加え、引き続きメタンスルホニルクロリド（１３．５ｍＬ、１７４ミリモル）を滴下した。３時間攪拌した後に、反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎそして塩化メチレン（１Ｌ）を加えた。ｐｐｔを濾別し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄しそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、メシレートを黄褐色固体（２８．１ｇ、６７％）として与えた。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過しそして蒸発させて、メシレート（１１．７ｇ、２８％収率）を黄褐色固体として与えた。同定された両者はＭＳ（Ｍ＋１）＝４０８ｍ／ｚを有する。

オキサゾリジノンアジド。 予め窒素を用いて脱気された無水ＤＭＦ（１Ｌ）中の上記のメシレート（実施例５から）（２７．８ｇ、６８．２ミリモル）およびナトリウムアジド（１７．７ｇ、２７１ミリモル）を６時間にわたり窒素雰囲気下で９５℃に加熱した。冷却後に、混合物を攪拌されている氷水（２Ｌ）中に注ぎそして綿状の白色ｐｐｔを生成した。ｐｐｔをフィルター上で集めそして水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、真空炉（５０℃）中で乾燥して、アジドを淡ベージュ色固体（２２．７ｇ、９４％収率）として与えた。融点＝１７５−１８０℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５５ｍ／ｚ。

化合物３
オキサゾリジノンアセトアミド。 ＤＭＦ（４００ｍＬ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解させた上記のアジド（実施例６から）（２１．６７ｇ、６１．１６ミリモル）を窒素を用いて３０分間にわたり脱気し、そこで１０％Ｐｄ／Ｃ（４．７４ｇ、４．４ミリモル）を加えそして反応物をパル装置（６０ｐｓｉの水素）上で１４時間にわたり水素化した。反応混合物をパル装置から除去しそして窒素雰囲気下に入れ、そこでピリジン（５．４４ｍＬ、６７．３ミリモル）および無水酢酸（６．３５ｍＬ、６７．３ミリモル）を加えた。１時間攪拌した後に、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノールおよび次に大量の５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（約２Ｌ）で充分洗浄した。濾液を蒸発させて、ＤＭＦ中の粗製アセトアミドを与えた。混合物を水（２Ｌ）にゆっくり加えそしてｐｐｔをフィルター上で集め、水（５×４００ｍＬ）で洗浄しそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、アセトアミドを分析的に純粋な白色固体（１４．２ｇ、６３％収率）として与えた。一緒にした濾液を塩化メチレン（５×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥しそして濃縮した。水を残渣に加えそして生じたｐｐｔを濾別しそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、アセとアミドの第二収量を淡黄褐色のふわふわした固体（５．６１ｇ、２５％）を与えた。分析的に純粋な物質に関する融点＝２２９−２３０℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７１ｍ／ｚ。

化合物４
実施例８からの上記のアセトアミド（２．５１ｇ、６．７８ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２中に加えそしてＭｎＯ_２（２３．９ｇ、２３４ミリモル）を加えた。一晩攪拌した後に、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮しそしてシリカ上で溶離剤として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるクロマトグラフィーにかけて、生成物を淡黄色固体（０．４８ｇ、１９％収率）として与えた。融点＝２２０−２２５℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６９ｍ／ｚ。

化合物５
オキサゾリジノン生成において（Ｓ）−酪酸グリシジルを使用したこと以外は実施例８の通りにして化合物５を製造した。生成物を淡黄褐色固体として単離した。融点＝２２７−２３０℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７１ｍ／ｚ。

化合物６酸化されたエナンチオマー
化合物６を実施例９の通りにして製造しそして淡黄色固体として単離した。融点＝１８１−１８５℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６９ｍ／ｚ。

化合物７
ＤＭＦ中の５−ヒドロキシイソキサゾール（Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ １９６６、１４（１１）、１２７７の通りにして製造された）（０．１７４ｇ、２．０４ミリモル）にＮａＨ（油中６０％）（０．１０５ｇ、２．６２ミリモル）を加えた。３０分間攪拌した後に、メシレート（実施例６から）（０．７４４ｇ、１．８２ミリモル）を１回で加えそして混合物を６０℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後に、水を加えそしてｐｐｔをフィルター上で集め、空気乾燥しそしてシリカ上で溶離剤として２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色固体（０．１４０ｇ、１９％収率）として与えた。融点＝１８２−１８５℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９７ｍ／ｚ。

化合物８
上記のオキサゾリジノン（実施例１２から）（０．２６４ｇ、６．６６ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２中に加えそしてＭｎＯ_２（１．６６ｇ、１６．２ミリモル）を２部分で２日間にわたり加えた。２日間攪拌した後に、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮しそしてシリカ上で溶離剤として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を淡黄色固体（０．０８６ｇ、３２％収率）として与えた。融点＝１３３−１３５℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９５ｍ／ｚ。

化合物９
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０重量％）（０．０３ｇ、０．７６ミリモル）にオキサゾリジノンカルビノール（実施例５から）（０．２３ｇ、０．７１ミリモル）を４部分で加えた。３０分間攪拌した後に、２−クロロプラジン（０．０６５ｍＬ、０．７１ミリモル）を注射器を介して加えそして室温で一晩攪拌した。水を加えそしてｐｐｔをフィルター上で集め、空気乾燥しそしてシリカ上で溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色固体（０．０６７ｇ、２３％収率）として与えた。融点＝２２５−２３０℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０８ｍ／ｚ。

化合物１０
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の上記のオキサゾリジノン（実施例１４から）（０．０２４ｇ、０．０５８ミリモル）にＭｎＯ_２（０．０７ｇ、０．７ミリモル）を加えた。一晩攪拌した後に、反応混合物をセライトを通して濾過しそして濃縮して、生成物を非常に淡い黄色固体（０．０１５ｇ、６４％収率）として与えた。融点＝１９２−１９４℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０６ｍ／ｚ。

化合物１１
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のオキサゾリジノンカルビノール（実施例５で製造された）（３３０ｍｇ、１．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ、１．１ミリモル）および４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール（１００ｍｇ、１．０ミリモル）（米国特許第３，３９１，１５０号明細書［７／２／６８］の通りにして製造された）の懸濁液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２０ｍＬ、１．１ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌した後に、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、そして空気乾燥して、黄色の結晶性固体（６０ｍｇ、１５％収率）を与えた。融点＝１８５−１８７℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４ｍ／ｚ。

化合物１２
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）中に懸濁させたオキサゾリジノン（実施例１６で製造された）（１６０ｍｇ、０．３９ミリモル）にＭｎＯ_２（４日間にわたる１５０ｍｇの４回添加）を加えた。反応混合物をセライトの栓を通して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、生成物を白色結晶性固体（６３ｍｇ、４０％収率）として与えた。融点＝１８５−１８８℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１２ｍ／ｚ。

化合物１３
メタノール（１．０ｍＬ）中に懸濁させたアミン（実施例８で製造された）（１００ｍｇ、０．３０ミリモル）および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ミリモル）に塩化プロピオニル（５０ｍｇ、０．５４ミリモル）を加えた。８０℃において一晩攪拌した後に、反応混合物を冷却しそして水を加えた。沈澱を濾別し、メタノールで洗浄しそして空気乾燥して、褐色の結晶性固体（１５ｍｇ、１３％収率）を与えた。融点１１０−１１２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５ｍ／ｚ。

化合物１４
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）中に懸濁させたアミド（実施例１８で製造された）（１５ｍｇ、０．０４ミリモル）にＭｎＯ_２（２００ｍｇ）を室温で加えた。一晩攪拌した後に、反応混合物をセライトの栓を通して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、生成物を淡褐色結晶性固体（１．６ｍｇ、８％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８３ｍ／ｚ。

化合物１５
メタノール（１．０ｍＬ）中に懸濁させたアミン（実施例８で製造された）（６０ｍｇ、０．１８ミリモル）および酢酸カリウム（６０ｍｇ、０．６１ミリモル）にシクロプロピルカルボニルクロリド（１２０ｍｇ、１．１５ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌した後に、反応混合物を濾過し、メタノールですすぎ、そして次に減圧下で濃縮乾固した。生じた固体残渣を水と共に粉砕しそして濾過して、生成物を褐色の結晶性固体（３６ｍｇ、５０％収率）として与えた。融点＝２３５−２４０℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９７ｍ／ｚ。

化合物１６
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）中に懸濁させたアミド（実施例２０で製造された）（３６ｍｇ、０．０９ミリモル）にＭｎＯ_２（３日間にわたる３部分の１００ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物をセライトの栓を通して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、生成物を灰白色結晶性固体（３ｍｇ、８％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９５ｍ／ｚ。

化合物１７
メタノール（１．０ｍＬ）中に懸濁させたアミン（実施例８で製造された）（６０ｍｇ、０．１８ミリモル）および酢酸カリウム（６０ｍｇ、０．６１ミリモル）にクロロ蟻酸メチル（１２０ｍｇ、１．２７ミリモル）を加えた。室温で４時間攪拌した後に、反応混合物を濾過し、水で希釈し、そして減圧下で濃縮してメタノールを除去した。水溶液を酢酸エチル（５×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物質を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を与え、それをエーテルと共に粉砕して褐色の結晶性固体（３５ｍｇ、５０％収率）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８７ｍ／ｚ。

化合物１８
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）中に懸濁させたカルバミン酸エステル（実施例２２で製造された）（３３ｍｇ、０．０８ミリモル）にＭｎＯ_２（１５０ｍｇ）を加えた。室温で一晩攪拌した後に、反応混合物をセライトの栓を通して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減下で濃縮して、生成物を黄色の結晶性固体（６．０ｍｇ、１８％収率）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５ｍ／ｚ。

化合物１９
メタノール（１．０ｍＬ）中に懸濁させたアミン（実施例８で製造された）（６０ｍｇ、０．１８ミリモル）および酢酸カリウム（６０ｍｇ、０．６１ミリモル）にクロロ蟻酸エチル（０．１ｍＬ、１．０４ミリモル）を滴下した。室温で一晩攪拌した後に、反応混合物を濾過し、水で希釈し、そして減圧下で濃縮してメタノールを除去した。水溶液を酢酸エチル（５×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物質を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生じた半固体を水で処理し、濾過しそして空気乾燥して、褐色の結晶性固体（１８ｍｇ、３０％収率）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０１ｍ／ｚ。

化合物２０
ピリジン（０．５ｍＬ）中に懸濁させたアミン（実施例８で製造された）（９５ｍｇ、０．２９ミリモル）にメタンスルホニルクロリド（０．０８ｍＬ、１．０ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌した後に、ピリジンを窒素の蒸気下で除去した。残渣を水で処理し、濾過しそして空気乾燥して褐色固体（４５ｍｇ、３８％収率）を与えた。融点＝１７２−１７６℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０７ｍ／ｚ。

化合物２１
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）中に懸濁させたスルホンアミド（実施例２５で製造された）（１０ｍｇ、０．０２ミリモル）にＭｎＯ_２（１００ｍｇ、１０ミリモル）を加えた。一晩攪拌した後に、反応混合物をセライトの栓を通して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、生成物を褐色の結晶性固体（０．５ｍｇ、５％収率）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０５ｍ／ｚ。

化合物２２
トルエン（８ｍＬ）中に懸濁させたアミン（実施例８で製造された）（２００ｍｇ、０．６１ミリモル）にＮ−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル（８９ｍｇ、０．６１ミリモル）を加えた。室温で還流下で一晩攪拌した後に、トルエンを傾斜させそして油状残渣をメタノールで処理し、濾過し、そして空気乾燥して、褐色の結晶性固体（６２ｍｇ、２０％収率）を与えた。融点＝２０４−２０７℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２７ｍ／ｚ。

化合物２３
ＣＨ_２Ｃｌ_２中のチオイミド酸エステル（実施例２７から）（４５ｍｇ、０．１０ミリモル）およびＭｎＯ_２（２００ｍｇ、２．０ミリモル）の懸濁液を室温で一日間攪拌し、そこで第二添加量のＭｎＯ_２（１５０ｍｇ、１．５ミリモル）を加えた。さらに一日間の攪拌後に、混合物をセライトを通して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、黄色の結晶性固体（２０ｍｇ、４５％収率）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２６ｍ／ｚ。

化合物２４
メタノール（２ｍＬ）中のアミン（実施例８で製造された）（１６５ｍｇ、０．５ミリモル）および２−メチル−１−ニトロ−２−チオプソイドウレア（９４ｍｇ、０．７０ミリモル）（欧州特許第０５３９２０４号明細書／１９９３の通りにして製造された）の懸濁液を４時間にわたり還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過しそして空気乾燥して黄色の結晶性固体（５０ｍｇ、２４％収率）を与えた。融点＝２０２−２０６℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１６ｍ／ｚ。

化合物２５
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）中に懸濁させたニトログアニジン（実施例２９で製造された）（３５ｍｇ、０．０８ミリモル）にＭｎＯ_２（３日間にわたる１００ｍｇの３回添加）を加えた。反応混合物をセライトの栓を通して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、生成物を黄色の結晶性固体（１．６ｍｇ、４％収率）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４ｍ／ｚ。

化合物２６
出発物質である６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンをペターセン他に対する米国特許第５，３７１，０９０号明細書の通りにして製造した。次にアセトアミドをアセトニトリルから再結晶化させて淡黄褐色固体を与えたこと以外は実施例８の通りにして化合物２６を製造した。融点１８２−１９０℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７１ｍ／ｚ。

化合物２７
化合物２７を実施例３１の最終段階から再結晶化から集められた母液のクロマトグラフィー（溶離剤としての５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により単離した。淡黄色固体、融点＝２１９−２２５℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５ｍ／ｚ。

化合物２８
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離剤として用いること以外は実施例９の通りにして化合物２８を製造した。淡黄色固体、融点＝２１９−２２５℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６９ｍ／ｚ。

化合物２９

化合物３０
イソチアゾール（０．０８８ｇ、０．８７ミリモル）（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ １９７１、８、５９１の通りにして製造された）を室温でＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．９１ミリモル、油中６０％）の懸濁液に一部分ずつ窒素下で加えた。混合物を３０分間攪拌し、そこでＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例３１からのメシレート（０．３１ｇ、０．７６ミリモル）を一度に加えた。６０℃で６時間攪拌した後に、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物質を水で数回、次に食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカ上で溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーにかけた。２種の生成物をクロマトグラフィーから単離した：０．０５０ｇの化合物２９、および０．０２２ｇの化合物３０。全収率、３０％。
化合物２９ ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１３．０
化合物３０ ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１１．１

化合物３１

化合物３２
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．９１ミリモル、油中６０％）の懸濁液に室温で窒素下で４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール（０．０８８ｇ、０．８７ミリモル）（米国特許第３，３９１，１５０号明細書［７／２／６８］の通りにして製造された）を一部分ずつ加えた。３０分間攪拌した後に、ＤＦＭ（１０ｍＬ）中の実施例３１からのメシレート（０．３１０ｇ、０．７６ミリモル）を一度に加えた。６０℃で６時間攪拌した後に、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物質を水で数回、次に食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカ上で溶離剤として２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーにかけた。２種の生成物をクロマトグラフィーから単離した：０．０３５ｇの化合物３１、および０．００９３ｇの化合物３２。全収率、１４％。
化合物３１ ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４．０
化合物３２ ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１２．１

化合物３３

段階１：
脱気されたＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解させた実施例３１からのメシレート（２．４５ｇ、６．０１ミリモル）に窒素下でカリウムフタルイミド（２．２３ｇ、１２．０ミリモル）を加えた。３時間にわたり６５℃に加熱した後に、反応混合物を冷却し、水（３００ｍＬ）中に注ぎ、そして塩化メチレン（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物質を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して黄褐色固体とした。この固体を水で洗浄しそして高真空炉中で５０℃で乾燥して、２．２０ｇ（８０％）のオキサゾリジノンフタルイミドを与えた。ＭＳ＝４５９．１（Ｍ＋１）。

段階２：
脱気されたＤＭＦ（３０ｍＬ）中の上記のフタルイミド（０．９７ｇ、２．１ミリモル）に窒素下でヒドラジン一水和物（０．２ｍＬ、４．３ミリモル）を滴下した。１２時間にわたり還流させた後に、反応混合物を室温に冷却しそして濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に懸濁させそして濾過した。粗製オキサゾリジノンアミンを濃縮しそしてさらなる精製なしに使用した。
段階３：
化合物３３
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の粗製アミン（０．１４ｇ、０．４４ミリモル）にピリジン（０．１４ｍＬ、１８ミリモル）および引き続き塩化プロピオニル（０．７６ｍＬ、０．８８ミリモル）を加えた。室温で５時間攪拌した後に、溶液を水（２０ｍＬ）中に注ぎそして塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（１０ｍＬ）および１ＭＮａＯＨ（水性）（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮しそして溶離剤として純粋なＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーにかけて、プロピオニルアミドを金色油（０．０２０ｇ、１２％収率）として与えた。ＭＳ＝３８５．２（Ｍ＋１）。

化合物３４
塩化メチレン（５ｍＬ）中の粗製アミン（実施例３６で製造された）（０．１４４ｇ、０．４３７ミリモル）にピリジン（０．１４ｍＬ、１．７ミリモル）および引き続きシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０８ｍＬ、０．８８ミリモル）を加えた。室温で５時間攪拌した後に、溶液を水（２０ｍＬ）中に注ぎそして塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（１０ｍＬ）および１ＭＮａＯＨ（水性）（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮しそして１％〜５％〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いてクロマトグラフィーにかけた。所望する生成物を５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離させそして濃縮して、生成物を白色粉末（０．０１２ｇ、７％収率）を与えた。ＭＳ＝３９７．２（Ｍ＋１）。

化合物３５
段階１：

Ｎ−［（３−ピロリジノン−３−フルオロフェニル）５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド（国際公開第９６／１３５０２号パンフレットに従い製造される）（０．１５０ｇ、０．４４７ミリモル）にメトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１ｍＬ）を加えた。１５分間にわたり５０℃に加熱した後に、反応混合物を濃縮して粗製β−ケトエナミンを与え、それをさらなる精製なしに使用した。
段階２：
化合物３５
エタノール性ＮａＯＥｔ（３ｍＬのＥｔＯＨ中で０．０２７ｇのＮａから製造された）にアセトアミジン塩酸塩（０．１１３ｇ、１．１９ミリモル）および上記のβ−ケトエナミンオキサゾリジノンアセトアミドを加えた。３時間にわたり還流させた後に、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロロホルム中に加え、そして水（３×８ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、粗製生成物を濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、そして濾過して、生成物を灰白色固体（０．０５２ｇ、４５％収率）として与えた。融点＝２３４℃、分解。ＭＳ＝３８５．９（Ｍ＋１）。

化合物３６
Ｎ−［（３−ピロリジノン−３−フルオロフェニル）５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド（国際公開第９６／１３５０２号パンフレットに従い製造される）（０．０９９ｇ、０．２９ミリモル）にメトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１．０ｍＬ）を加えた。２時間にわたり５０℃に加熱した後に、反応混合物を濃縮して粗製β−ケトエナミンを与えた。この混合物にベンゼン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および酢酸ホルムアミジン（０．５５ｇ、５．３ミリモル）を加えた。９５℃に一晩加熱した後に、反応混合物を室温に冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてシリカ上で溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色粉末（０．０３７ｇ、３４％収率）を与えた。融点＝２３０−２３２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７２ｍ／ｚ。

化合物３７
実施例３９からの上記のアセトアミド（０．０２０ｍｇ、０．０５４ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に加えそしてＭｎＯ_２（０．１０ｇ、０．９８ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌した後に、混合物をセライトを通して濾過しそして濃縮して、生成物を淡黄色固体（０．０１６ｇ、８０％収率）として与えた。融点＝１６４−１６６℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７０ｍ／ｚ。

化合物３８
β−ケトエナミン（実施例３９で製造された）にベンゼン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびピラジン−２−カルボキシアミジン塩酸塩（０．６２ｇ、３．９ミリモル）を加えた。９５℃で一晩加熱した後に、反応混合物を室温に冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてシリカ上で溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を淡黄色固体（０．００２６ｇ、２％収率）を与えた。融点＝２１２−２１４℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５０ｍ／ｚ。

化合物３９

化合物４０
実施例３９からの上記のアセトアミド（０．０４０ｇ、０．０８８ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に加えそしてＭｎＯ_２（０．３６ｇ、３．５ミリモル）を３日間にわたり３部分で加えた。３日間攪拌した後に、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮しそしてシリカ上で溶離剤として７％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけた。２種の生成物をクロマトグラフィーから単離した：０．００１ｇの淡黄色固体としての化合物３９（４％収率）、および０．００２ｇの黄色固体としての化合物４０（４％収率）。
化合物３９：ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４８ｍ／ｚ。
化合物４０：ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６４ｍ／ｚ。

化合物４１
β−ケトエナミン（実施例３９の通りにして製造された）にベンゼン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および４−アミジノピリジン塩酸塩（０．８１ｇ、５．２ミリモル）を加えた。９５℃に一晩加熱した後に、反応混合物を室温に冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてシリカ上で溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を淡黄色固体（０．０７２ｇ、５５％収率）を与えた。融点＝２４５−２５０℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４９ｍ／ｚ。

化合物４２
β−ケトエナミン（実施例３９の通りにして製造された）にベンゼン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および２−アミジノピリジン塩酸塩（０．６１ｇ、３．９ミリモル）を加えた。９５℃で一晩加熱した後に、反応混合物を室温に冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてシリカ上で溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を黄色粉末（０．０５４ｇ、４０％収率）を与えた。融点＝２１６−２２０℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４９ｍ／ｚ。

化合物４３
β−ケトエナミン（実施例３９の通りにして製造された）にベンゼン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）および３−アミジノピリジン塩酸塩（０．４９ｇ、３．１ミリモル）を加えた。９５℃で一晩加熱した後に、反応混合物を室温に冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてシリカ上で溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を淡紫色の結晶性固体（０．０４４ｇ、３３％収率）を与えた。融点＝２６５−２７０℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４９ｍ／ｚ。

化合物４４
β−ケトエナミン（実施例３９の通りにして製造された）にベンゼン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびヒドラジン塩酸塩（０．２２ｇ、３．２ミリモル）を加えた。９５℃で一晩加熱した後に、反応混合物を室温に冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてシリカ上で溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を灰白色固体（０．０２２ｇ、２１％収率）を与えた。融点＝２４４−２４７℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６０ｍ／ｚ。

化合物４５
β−ケトエナミン（実施例３９の通りにして製造された）にベンゼン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびシュウ酸ｎ−プロピルヒドラジン（０．８７ｇ、５．３ミリモル）を加えた。９５℃で一晩加熱した後に、反応混合物を室温に冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてシリカ上で溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を淡黄色固体（０．０８１ｇ、５５％収率）を与えた。融点＝２０４−２０８℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０２ｍ／ｚ。

化合物４６
出発物質であるアニリン（Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド）を国際公開第９６／２３７８８号パンフレットの通りにして製造した。アセトニトリル（１ｍＬ）中のフタル酸ジカルボキシアルデヒド（０．０５２２ｇ、０．３７８ミリモル）に氷酢酸（０．０５ｍＬ、０．８７ミリモル）および次にアセトニトリル（５ｍＬ）中の上記のアニリン（０．０９５５ｇ、０．３５７ミリモル）を滴下した。４時間後に、水（１０ｍＬ）を加えそして沈澱をフィルター上で集めそして水およびエーテルで洗浄して、化合物４６を淡緑色固体（０．０６５５ｇ、４８％）として与えた。融点＝２１１−２１４℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８４ｍ／ｚ。

化合物４７
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の出発物質であるアニリン（Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド）（０．０９５ｇ、０．３６ミリモル）（国際公開第９６／２３７８８号パンフレットの通りにして製造した）にトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル）およびフタロイルジクロリド（０．０５６ｍＬ、０．３９ミリモル）を加えた。一晩攪拌した後に、固体をフィルター上で集め、水（１０ｍＬ）で洗浄しそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、生成物を灰白色固体（０．０６０、４２％）として与えた。融点＝２４０−２４２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９８ｍ／ｚ。

化合物４８

化合物４９
アセトニトリル（５ｍＬ）中の出発物質であるアニリン（Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド）（０．２０ｇ、０．７５ミリモル）（国際公開第９６／２３７８８号パンフレットの通りにして製造した）に２，３−ピリジンジカルボキシアルデヒド（０．１０ｇ、６．６ミリモル）および氷酢酸（０．０５０ｍＬ、０．８７ミリモル）を加えた。５時間攪拌した後に、反応混合物を濃縮しそしてシリカ上で溶離剤として２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、２種の生成物を与えた：０．０３５ｇの黄色固体としての化合物５２（１２％）、および０．０１１ｇの黄色固体としての化合物５３（４％）。
化合物４８：融点＝２３０−２３２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５ｍ／ｚ。
化合物４９：融点＝２０７−２０９℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５ｍ／ｚ。

化合物５０
実施例３８からの粗製β−ケトエナミン（〜０．２７６ミリモル）にベンゼン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、メチルヒドラジン（０．１５ｍＬ、２．８ミリモル）およびエーテル中ＨＣｌ（２．７５ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。９０℃で一晩にわたり加熱した後に、反応混合物を室温に冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてシリカ上で溶離剤として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を淡黄色固体（０．０２８５ｇ、２８％収率）として与えた。融点＝２１１−２１３℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７４ｍ／ｚ。

化合物５１
実施例３８からの粗製β−ケトエナミン（０．２８２ミリモル）にベンゼン（３ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、２−ヒドラジノピリジン（０．３２１４ｇ、２．８ミリモル）およびエーテル中ＨＣｌ（２．８５ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。９０℃で一晩にわたり加熱した後に、反応混合物を室温に冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてシリカ上で溶離剤として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を黄褐色固体（０．００４６ｇ、４％収率）として与えた。融点＝２５９−２６１℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３７ｍ／ｚ。

化合物５２
実施例３８からの粗製β−ケトエナミン（０．２４８１ミリモル）にベンゼン（３ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（０．３０９０ｇ、２．４８ミリモル）を加えた。９０℃で一晩にわたり加熱した後に、反応混合物を室温に冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そして１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２と共に粉砕して、生成物を淡黄色のガラス状固体（０．０５７０ｇ、５５％収率）として与えた。融点＝１５５−１５７℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１６ｍ／ｚ。

化合物５３
実施例３８からの粗製β−ケトエナミン（〜０．２９８ミリモル）にベンゼン（３ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（０．２３ｍＬ、３．４ミリモル）およびエーテル中ＨＣｌ（３．００ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。９０℃で一晩にわたり加熱した後に、反応混合物を室温に冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてシリカ上で溶離剤として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を淡黄色固体（０．０５１７ｇ、４３％収率）として与えた。融点＝１６３−１６５℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０４ｍ／ｚ。

化合物５４

化合物５５
ＤＭＦ中の化合物４４（０．０４８１ｇ、０．１３４ミリモル）に室温で水素化ナトリウム（油中６０％）（０．００８ｇ、０．２ミリモル）を加えそして混合物を２０分間攪拌した。この混合物に２−（ジエチルアミノ）エチルクロリド（０．１６ｍＬ、ベンゼン中１．０Ｍ）を加えそして混合物を４０℃で一晩攪拌した。混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮しそしてシリカ上で溶離剤として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、２種の生成物を与えた。最初に溶離された異性体は化合物５４として同定されそして淡黄色油（０．００５４ｇ、９％）として単離された。よりゆっくり溶離する異性体である化合物５５は淡黄色固体（０．０１０７ｇ、１７％収率）として単離された。両者：ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５９ｍ／ｚ。

化合物５６
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物４４（０．１０９８ｇ、０．３０６ミリモル）に室温で水素化ナトリウム（油中６０％）（０．０１８ｇ、０．４５ミリモル）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこでＭｅＩ（２３．０μＬ、０．３６９ミリモル）を加えた。位置異性体の混合物（^１ＨＮＭＲにより示された）を２時間攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてシリカ上で溶離剤として２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色固体（０．０２１５ｇ、１９％）として与えた。融点＝２３４−２３８℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７４ｍ／ｚ。

化合物５７
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４４（０．０７０１ｇ、０．１９５ミリモル）に室温で水素化ナトリウム（油中６０％）（０．０１４ｇ、０．３４ミリモル）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこでクロロアセトニトリル（１７．５μＬ、０．２７６ミリモル）を加えた。混合物を２時間攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてメタノールから再結晶化させて、生成物を黄褐色固体（０．０１０２ｇ、１３％）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９９ｍ／ｚ。

化合物５８
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４４（０．０７４４ｇ、０．２０７ミリモル）に室温で水素化ナトリウム（油中６０％）（０．０１５ｇ、０．３７ミリモル）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこでクロロピラジン（２６．５μＬ、０．２９９ミリモル）を加えた。混合物を一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてメタノールと共に粉砕して、生成物を黄褐色固体（０．０４１８ｇ、４６％）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３８ｍ／ｚ。

化合物５９
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４４（０．０６７６ｇ、０．１８８ミリモル）に室温で水素化ナトリウム（油中６０％）（０．０１８ｇ、０．４５ミリモル）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこで２−クロロピリミジン（０．０３９１ｇ、０．３２４ミリモル）を加えた。混合物を一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてメタノールと共に粉砕して、生成物を黄褐色固体（０．０２１４ｇ、２６％）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３８ｍ／ｚ。

化合物６０

化合物６１
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４４（０．０７１２ｇ、０．１９８ミリモル）に室温でＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中）（０．２６ｍＬ、１．０Ｍ）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこで２−（メチルアミノ）エチルクロリド（ベンゼン中）（０．２４ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。混合物を一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（１０×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮しそしてシリカ上で溶離剤として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、２種の生成物を与えた。最初に溶離された異性体は化合物６０として同定されそして淡黄色のガラス（０．００７４ｇ、９％）として単離された。よりゆっくり溶離する異性体（化合物６１）は淡黄色ガラス（０．０２６９ｇ、３２％収率）として単離された。両者：ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３１ｍ／ｚ。

化合物６２
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物４４（０．９８９ｇ、０．２７５ミリモル）に室温でＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中）（０．３６ｍＬ、１．０Ｍ）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこでＥｔＩ（２６．４μＬ、０．３３０ミリモル）を加えた。混合物を２時間攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成し、そしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥した。位置異性体の混合物（^１ＨＮＭＲにより示された）をシリカ上で溶離剤として２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色固体（０．００１６ｇ、２％）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８８ｍ／ｚ。

化合物６３

化合物６４
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４４（０．１１２０ｇ、０．３１２ミリモル）に室温でＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中）（０．４０ｍＬ、１．０Ｍ）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこで４−（２−クロロエチル）モルホリン（ベンゼン中）（０．３７ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。混合物を一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（１０×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮しそしてシリカ上で溶離剤として５−＞１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、２種の生成物を与えた。最初に溶離された異性体は化合物６３として同定されそして淡黄色のガラス（０．０１０２ｇ、７％）として単離された。よりゆっくり溶離する異性体（化合物６４）は淡黄色固体（０．０５１８ｇ、３５％収率）として単離された。融点＝１８０−１９０℃、分解。両者：ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７３ｍ／ｚ。

化合物６５
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の化合物４４（０．０７９３ｇ、０．２２１ミリモル）に室温でＣｓ_２ＣＯ_３（０．７１ｇ、２．２ミリモル）を加えそして混合物を１５分間攪拌し、そこで２−クロロエタノール（２０μＬ、０．３０ミリモル）を加えた。混合物を一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、生成物を淡黄色固体（０．０６３２ｇ、７０％）として与えた。融点＝２３２−２４２℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０４ｍ／ｚ。

化合物６６
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４４（０．１５４６ｇ、０．４３０ミリモル）に室温でＣｓ_２ＣＯ_３（１．６２ｇ、５．０ミリモル）を加えそして混合物を１５分間攪拌し、そこで（Ｒ）−（−）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（４５μＬ、０．５４ミリモル）を加えた。混合物を一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、生成物を淡黄色固体（０．１３１６ｇ、７０％）として与えた。融点＝１８８−１９１℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３４ｍ／ｚ。

化合物６７
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４４（０．１５２４ｇ、０．４２４ミリモル）に室温でＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中）（０．５５ｍＬ、１．０Ｍ）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこで臭化プロパルギル（トルエン中８０％）（０．０６ｍＬ、０．５４ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、０．１４８３ｇの位置異性体の混合物（^１ＨＮＭＲにより示された）を与えた。粗製物質の一部（４０ｍｇ、０．５ｍＬのＤＭＳＯ中）を逆相ＨＰＬＣ上で溶離剤として５−３０％アセトニトリル／０．１％のＴＦＡを含有する水を用いてクロマトグラフィーにかけた。化合物６７を含有するプールした画分を１０％Ｋ_２ＣＯ_３で処理しそしてアセトニトリルをロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）上で除去した。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、生成物を白色固体（０．００９６ｇ、推定２１％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９８ｍ／ｚ。

化合物６８
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４４（０．１４６０ｇ、０．４０６ミリモル）に室温でＣｓ_２ＣＯ_３（１．２６ｇ、３．８７ミリモル）を加えそして混合物を１５分間攪拌し、そこで３−クロロプロパノール（４５μＬ、０．５４ミリモル）を加えた。混合物を一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、生成物を淡黄色固体（０．１５２６ｇ、９０％）として与えた。融点＝１７１−１７３℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１８ｍ／ｚ。

化合物６９
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４４（０．３５２３ｇ、０．３５２ミリモル）に室温でＣｓ_２ＣＯ_３（１．２６ｇ、３．８７ミリモル）を加えそして混合物を１５分間攪拌し、そこで（Ｓ）−（＋）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（３７μＬ、０．４４ミリモル）を加えた。混合物を一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、生成物を淡褐色固体（０．０８６２ｇ、９０％）として与えた。融点＝１８４−１８８℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３４ｍ／ｚ。

化合物７０
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物４４（０．１０７０ｇ、０．２９８ミリモル）に室温でＣｓ_２ＣＯ_３（０．９７ｇ、３．０ミリモル）を加えそして混合物を１５分間攪拌し、そこで２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（３７μＬ、０．３８ミリモル）を加えた。混合物を３日間攪拌し、そこで追加量の２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（３７μＬ、０．３８ミリモル）を加えた。２日後に、混合物を氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてシリカ上で溶離剤そてい２．５−＞５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を淡黄色固体（０．０１６１ｇ、１２％）として与えた。融点＝１７０−１７２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４２ｍ／ｚ。

化合物７１
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物４４（０．０５３０ｇ、０．１４８ミリモル）に室温でＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中）（０．２０ｍＬ、１．０Ｍ）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこで臭化ベンジル（２１μＬ、０．１８ミリモル）を加えた。混合物を一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、０．０５２１ｇの位置異性体の混合物（^１ＨＮＭＲにより示された）を与えた。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ上で溶離剤として５−３０％アセトニトリル／０．１％のＴＦＡを含有する水を用いてクロマトグラフィーにかけた。化合物７１を含有するプールした画分を１０％Ｋ_２ＣＯ_３で処理しそしてアセトニトリルをロトバップ上で除去した。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、生成物を黄色固体（０．０１１１ｇ、１７％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５０ｍ／ｚ。

化合物７２

化合物７３
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物４４（０．１０６５ｇ、０．２９６ミリモル）に室温でＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中）（０．４０ｍＬ、１．０Ｍ）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこで（クロロメチル）シクロプロパン（３３μＬ、０．３５ミリモル）を加えた。混合物を一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、０．０８６８ｇの位置異性体の混合物を与えた。粗製物質をシリカ上で溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけそして次に逆相ＨＰＬＣ上で溶離剤として１５−２５％アセトニトリル／０．１％のＴＦＡを含有する水を用いてクロマトグラフィーにかけた（０．５ｍＬのＤＭＳＯ中）。プールした画分を１０％Ｋ_２ＣＯ_３で処理しそしてアセトニトリルをロトバップ上で除去した。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥した。より早く溶離する化合物が化合物７２（０．００２６ｇ、２％収率）として同定された。より後で溶離する化合物が融点＝２３４−２３６℃の白色固体である化合物７３（０．００８２ｇ、７％）として同定された。両者：ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４ｍ／ｚ。

化合物７４
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物４４（０．０４５ｇ、０．１２５ミリモル）に室温でＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中）（０．１６ｍＬ、１．０Ｍ）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこでクロロアセトン（１３μＬ、０．１６ミリモル）を加えた。混合物を７日間攪拌し、そして上記の通りの塩基およびアルキル化剤［ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中）（０．１６ｍＬ、１．０Ｍ）およびクロロアセトン（１３μＬ、０．１６ミリモル）］に再び呈した。さらに２日後に、混合物を氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてシリカ上で溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色固体（０．００８７ｇ、１７％）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１６ｍ／ｚ。

化合物７５
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物４４（０．１０１８ｇ、０．２８３ミリモル）に室温でＣｓ_２ＣＯ_３（０．９２ｇ、２．８ミリモル）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこで５−クロロメチル−２−オキサゾリジノン（０．０５１１ｇ、０．３７８ミリモル）を加えた。混合物を６０℃で６日間攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５℃）中で乾燥して、０．０４２９ｇの粗製混合物を与えた。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ上で溶離剤として５−３０％アセトニトリル／０．１％のＴＦＡを含有する水を用いてクロマトグラフィーにかけた。プールした画分を１０％Ｋ_２ＣＯ_３で処理しそしてアセトニトリルをロトバップ上で除去した。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、白色固体をジアステレオマー類の混合物（示された通り）（０．００５４ｇ、４％）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５９ｍ／ｚ。

化合物７６

化合物７７
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４４（０．４５６６ｇ、１．２７ミリモル）に室温でＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中）（２．５４ｍＬ、１．０Ｍ）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこでブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｍＬ、２．６ミリモル）を加えた。混合物を３５℃で一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、０．４４０４ｇの位置異性体の混合物を与えた。粗製物質（２００ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣ上で溶離剤として５−２０％アセトニトリル／０．１％のＴＦＡを含有する水を用いてクロマトグラフィーにかけた。プールした画分を１０％Ｋ_２ＣＯ_３で処理しそしてアセトニトリルをロトバップ上で除去した。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥した。より早く溶離する化合物が融点＝８５−９０℃の白色固体である化合物７６（０．００３２ｇ、１％）として同定された。より後で溶離する化合物が融点＝１３６−１３８℃の白色固体である化合物７７（０．０５０５ｇ、１８％）として同定された。両者：ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７４ｍ／ｚ。

化合物７８

化合物６７

化合物７９

化合物８０
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物４４（０．２６８９ｇ、０．７４８ミリモル）に室温でＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中）（１．５０ｍＬ、１．０Ｍ）を加えそして混合物を１５分間攪拌し、そこで臭化プロパルギル（トルエン中８０％）（０．１７ｍＬ、１．５ミリモル）を加えた。混合物を３５℃で一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中出乾燥した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ上で溶離剤として５−２５％アセトニトリル／０．１％のＴＦＡを含有する水を用いてクロマトグラフィーにかけた。プールした画分を１０％Ｋ_２ＣＯ_３で処理しそしてアセトニトリルをロトバップ上で除去した。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥した。４種の化合物が下記の順序で、より早い溶離からより後での溶離で、分離可能であった：第１化合物が融点＝１４０−１４２℃の白色固体である化合物７８（０．００８２ｇ、３％）として同定され、第２化合物が白色固体である異常で合成された化合物６７（０．０７３４ｇ、２５％）として同定され、第３化合物が融点＝１８０−１８２℃の白色固体である化合物７９（０．０１０１ｇ、３％）として同定され、第４化合物が融点＝１８３−１８６℃の白色固体である化合物８０（０．００６２ｇ、３％）として同定された。全部：ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９８ｍ／ｚ。

化合物８１

化合物８２
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物４４（０．０７６６ｇ、０．２１３ミリモル）に室温でＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中）（０．４３ｍＬ、１．０Ｍ）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこでクロロメチルトリメチルシラン（６１μＬ、０．４４ミリモル）を加えた。混合物を一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥し、そして逆相ＨＰＬＣ上で溶離剤として５−５０％アセトニトリル／０．１％のＴＦＡを含有する水を用いてクロマトグラフィーにかけた。プールした画分を１０％Ｋ_２ＣＯ_３で処理しそしてアセトニトリルをロトバップ上で除去した。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥した。より早く溶離する化合物が融点＝１４８−１５０℃の白色固体である化合物８１（０．０１４８ｇ、１６％）として同定された。より後で溶離する融点＝１５１−１５３℃の白色固体である化合物が化合物８２（０．０２１７ｇ、２３％収率）として同定された。両者：ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４６ｍ／ｚ。

化合物８３

化合物８４
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物４４（０．１０５０ｇ、０．２９２ミリモル）に室温でＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中）（０．５８ｍＬ、１．０Ｍ）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこで（クロロメチル）ジメチルフェニルシラン（０．１２ｍＬ、０．６６ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（６×１６ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥しそして濃縮した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ上で溶離剤として５−５０％アセトニトリル／０．１％のＴＦＡを含有する水を用いてクロマトグラフィーにかけた。プールした画分を１０％Ｋ_２ＣＯ_３で処理しそしてアセトニトリルをロトバップ上で除去した。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥した。より早く溶離する化合物が白色固体である化合物８３（０．００２６ｇ、２％）として同定された。より後で溶離する化合物が白色固体である化合物８４（０．００６４ｇ、４％収率）として同定された。両者：ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０８ｍ／ｚ。

化合物８５

化合物８６
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物４４（０．０９９８ｇ、０．２７８ミリモル）に室温でＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中）（０．４２ｍＬ、１．０Ｍ）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこでベンジルクロロメチルエーテル（６２．１μＬ、０．４１７ミリモル）を加えた。混合物を３５℃で一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、０．１１５７ｇの位置異性体の混合物を与えた。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ上で溶離剤として５−３０％アセトニトリル／０．１％のＴＦＡを含有する水を用いてクロマトグラフィーにかけた。プールした画分を１０％Ｋ_２ＣＯ_３で処理しそしてアセトニトリルをロトバップ上で除去した。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥した。より早く溶離する化合物が融点＝１２７−１３０℃の白色固体である化合物８５（０．０１２０ｇ、９％）として同定された。より後で溶離する融点＝１５６−１５９℃の白色固体である化合物が化合物８６（０．０２６２ｇ、２０％収率）として同定された。両者：ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８０ｍ／ｚ。

化合物８７
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の化合物４４（０．２９８３ｇ、０．８３０ミリモル）に室温でＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中）（１．０ｍＬ、１．０Ｍ）を加えそして混合物を３０分間攪拌し、そこでイソチオシアン酸メチル（０．１１ｍＬ、１．６ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥して、０．２９０３ｇの粗製物質を与えた。この物質の一部（１００ｇ）を逆相ＨＰＬＣ上で溶離剤として５−２５％アセトニトリル／０．１％のＴＦＡを含有する水を用いてクロマトグラフィーにかけた。プールした画分を１０％Ｋ_２ＣＯ_３で処理しそしてアセトニトリルをロトバップ上で除去した。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集めそして真空炉（５０℃）中で乾燥した。化合物８７が黄褐色固体（０．０１６２ｇ、１３％収率）として単離された。融点＝２４６−２４９℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３３ｍ／ｚ。

化合物８８
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例５７からの化合物５７（０．０９５５ｇ、０．２４０ミリモル）に室温で酸化ジブチル錫（０．００６５ｇ、０．０３ミリモル）および次にアジドトリメチルシラン（６４μＬ、０．４８ミリモル）を加えた。混合物を１００℃で一晩間攪拌しそして次に氷水中に注いだ。ｐｐｔが生成しそしてフィルター上で集め、真空炉（５０℃）中で乾燥し、そしてシリカ上で溶離剤として１０ＭｅＯＨ／１％の酢酸を含有するＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるクロマトグラフィーにかけた。生成物が黄褐色固体（０．０３７９ｇ、３６％収率）として単離された。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４２ｍ／ｚ。

化合物８９
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物４４（０．１１０ｇ、０．３０６ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．０３ｇ、３．０３ミリモル）に３−ピコリルクロリド塩酸塩を加えた。室温で２０時間攪拌した後に、反応物を水中に注ぎそしてＥｔＯＡＣ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そして真空中で濃縮して橙色フィルムとした。混合物をシリカ上での溶離剤として５％メタノール／酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、位置異性体の混合物（^１ＨＮＭＲにより示された）を与えた。化合物８９を分取逆相ＨＰＬＣにより精製することができそして白色粉末（７％）として単離された。ＭＳ＝４５１（Ｍ＋１）。

化合物９０

化合物９１
上記の工程により２−ピコリルクロリド塩酸塩を用いて、２種の位置異性体を合成した。分取逆相ＨＰＬＣ精製後に、化合物９０が黄色固体（６％）として単離されそして化合物９１が黄色フィルム（２％）として単離された。両者ＭＳ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物９２
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４４（０．０５１ｇ、０．１４３ミリモル）にＫＯｔ−Ｂｕ（０．１７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応物を室温で１０分間攪拌し、そして次に臭化アリル（０．０１４ｍＬ、０．１６ミリモル）を加えた。２０分後に、反応物を水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物質を水、食塩水で洗浄し、そして次にＭｇＳＯ_４上で乾燥した。位置異性体の混合物（^１ＨＮＭＲにより示された）を真空中で濃縮して黄色残渣とし、そして分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、無色フィルムを与えて化合物９２（３％）を与えた。ＭＳ＝４３８（Ｋ＋）。

化合物９３
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４４（１．１５ｇ、３．２０ミリモル）に室温で（Ｓ）−エピクロロヒドリン（０．２８ｍＬ、３．５ミリモル）を加え、引き続きＫＯｔ−Ｂｕ（３．８４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下した。３時間後に、反応物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、そして微細な白色粉末が溶液から沈澱した。粉末を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空中で５０℃で乾燥して、生成物を単一立体異性体として６３％収率で与えた。ＭＳ＝４５４（Ｋ＋）。

化合物９４
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４４（０．０５０ｇ、０．１３９ミリモル）に室温で（Ｒ）−エピクロロヒドリン（０．０１ｍＬ、０．２ミリモル）を加え、引き続きＫＯｔ−Ｂｕ（０．１７４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下した。３時間後に、反応物を水（４０ｍＬ）中に注ぎそしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物質を水、次に食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥した。濾液を真空中で濃縮して粗製生成物を黄色固体として与えた。固体をシリカ上で３％メタノール／塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を単一立体異性体として溶離させた。化合物９４が黄色粉末（３７％）として単離された。ＭＳ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）、４３８（Ｎａ＋）。

化合物９５
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物４４（０．０４８ｇ、０．１３ミリモル）にＫ_２ＣＯ_３（０．０７４ｇ、０．５４ミリモル）およびブロモプロピオニトリル（０．０１３ｍＬ、０．１６ミリモル）を加え、そして反応物を４０分間にわたり５０℃に加熱した。冷却時に、反応物を水（６ｍＬ）に加えそしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水、次に食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥した。濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカ上で溶離剤して４％メタノール／塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーにかけて、化合物９５（１８％）を与えた。ＭＳ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）、４３５（Ｎａ＋）。

化合物９６
化合物９３（０．０５０ｇ、０．１２０ミリモル）を過剰のピペリジン（１ｍＬ）中に溶解させそして２０時間にわたり還流させた。反応混合物を真空中で濃縮しそして生じた残渣をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物質を水および食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。濾液を真空中で濃縮して橙色油とし、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を１０％メタノール／塩化メチレンで溶離させて、白色固体を２０％収率で与えた。ＭＳ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）、５２３（Ｎａ＋）。

化合物９７
化合物９３（０．０５２ｇ、０．１２４ミリモル）を過剰のモルホリン（１ｍＬ）中に溶解させそして２０時間にわたり還流させた。反応混合物を真空中で濃縮しそして生じた残渣をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物質を水および食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。濾液を真空中で濃縮して橙色油とし、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を１５％メタノール／塩化メチレンで溶離させて、化合物９７を白色固体として２０％収率で与えた。ＭＳ＝５０３．３（Ｍ＋Ｈ）、５２５．３（Ｎａ＋）。

化合物９８
ベンゼンチオールのナトリウム塩（０．０４５６ｇ、０．３４５ミリモル）を化合物９３（０．１２０ｇ、０．２８８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に室温で加えた。淡層クロマトグラフィーにより判定した反応の完了時に、反応混合物を水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水、次に食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥した。濾液を真空中で濃縮して灰白色固体を７％収率で与えた。ＭＳ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）、５４８（Ｎａ＋）。

化合物９９
化合物９３（０．１０２ｇ、０．２４６ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（０．８０２ｇ、２．４６ミリモル）を加え、引き続きエタンチオール（０．０２ｍＬ、０．２９５ミリモル）を滴下した。室温で３時間攪拌した後に、水（１５ｍＬ）を加えそして反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、次に食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥した。濾液を真空中で濃縮して、粗製生成物を黄色フィルムとして与えた。塩化メチレン／ヘキサンを用いる粉砕で、生成物を金色固体（３％）として与えた。ＭＳ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）、５００（Ｎａ＋）。

化合物１００
化合物９４（０．０９２１ｇ、０．２２２ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（０．７２２ｇ、２．２２ミリモル）を加え、引き続きメルカプトエタノール（０．０２ｍＬ、０．２６６ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を反応物中に注ぎそして生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、次に食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥した。濾液を真空中で濃縮しそして１０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３％）を溶離させた。ＭＳ＝５１６（Ｎａ＋）。

化合物１０１
化合物４４（０．１２３ｇ、０．３４３ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に臭化２−プロピル（０．０４ｍＬ、０．４１１ミリモル）を加え、引き続きＫＯｔ−Ｂｕ（０．４１ｍＬ、０．４１１ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、水（１５ｍＬ）中に注ぎそしてＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物質を水、次に食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。濾液を真空中で濃縮して、出発物質および所望する生成物の混合物を黄色油として与えた。これらの２種の化合物を分取逆相ＨＰＰＰＬＣにより分離して、化合物１０１（２％）を与えた。ＭＳ＝４４０（Ｋ＋）。

化合物１０２
メシレート生成：
化合物６５（０．０５２１ｇ、０．１２９ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液にトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３ミリモル）を加え、引き続きメタンスルホニルクロリド（０．０１ｍＬ、０．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。この時点で、反応物を水（２０ｍＬ）中に注ぎそしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物質を水、次に食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥した。濾液を真空中で濃縮して、金色残渣を与えた。メシチレンをさらなる精製なしに次の反応で使用した。
フタルイミド生成：
上記の化合物（０．０６０ｇ、０．１２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にカリウムフタルイミド（０．０４６ｇ、０．２５ミリモル）を加えそして反応物を６０℃に加熱した。２０時間にわたり加熱した後に、溶液を室温に冷却しそして水（４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして有機物質を水および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で乾燥した後に、有機物質を濃縮して橙色固体とし、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望するフタルイミドをカラムから５％メタノール／塩化メチレンを用いて１４％収率で溶離させた。
アミン生成：
上記からのフタルイミド化合物（０．００９５ｇ、０．０１８ミリモル）を含有するメタノール溶液にヒドラジン一水和物（０．０１０ｍＬ、０．０３６ミリモル）を加えそして反応混合物を１０時間にわたり加熱還流した。メタノールを真空中で除去しそして反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解させ、水および次に食塩水で洗浄した。有機物質を次にＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濾液を濃縮して金色フィルムとした。残渣を５％メタノール／酢酸エチルと共に粉砕して不純物を除去しそして生成物を淡黄色フィルム（２０％）として与えた。ＭＳ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）、４２５（Ｎａ＋）。

化合物１０３
チオモルホリン化合物の生成
化合物９３（０．１４７ｇ、０．３５３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に６０℃でチオモルホリン（０．１８ｍＬ、１．７６ミリモル）を加えそして反応物を５時間にわたり８５℃に加熱した。室温に冷却した後に、水（１５ｍＬ）を加えそして灰白色沈澱が生成し、それを真空濾過により集めそして傾斜させた。濾液をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出しそして抽出物を水で繰り返し洗浄して残存ＤＭＦを除去した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そして濾液を真空中で濃縮して黄色フィルムとした。スルフィドが３０％収率で単離されそしてさらなる精製なしに使用された。
スルホンの生成：
上記からの化合物（０．０５３ｇ、０．０３ミリモル）を塩化メチレン（５ｍＬ）中に加えそしてｍ−ＣＰＢＡ（７７％過酸化物）（０．０６９ｇ、０．３１ミリモル）をこの溶液に室温で加えた。３時間後に、水性ＮａＨＣＯ_３を用いて反応を停止させ、そして白色沈澱が生成した。固体を真空濾過により集めそして乾燥してスルホン（７％）を回収した。ＭＳ＝５７３（Ｎａ＋）。

化合物１０４
スルフィドの生成
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の化合物９３（０．１３０ｇ、０．３１３ミリモル）に室温でＣｓ_２ＣＯ_３（０．５１０ｇ、１．５６ミリモル）を加え、引き続きエタンチオール（０．０３ｍＬ、０．４ミリモル）を加え、そして反応物を３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈しそして水性部分をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物質をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濾液を真空中で濃縮して白色フィルムとした。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、純粋な生成物（２３％）を５％メタノール／酢酸エチルを用いて溶離させた。
スルホキシドの生成：
上記からのスルフィド（０．０１６２ｇ、０．０３４０ミリモル）を塩化メチレン（２ｍＬ）中に溶解させそしてメタ過ヨウ素酸（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（０．０２８３ｇ、２．４０ミリモル／ｇ）（ノバビオヘム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）^（Ｒ））を加えた。反応物を室温で静かに２０時間攪拌した。樹脂を濾過により除去し、そして塩化メチレンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、生成物の粗製混合物を与えた。スルホキシドを１０％メタノール／ＥｔＯＡｃを用いて溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生じた生成物はスルホキシド類のジアステレオマー混合物であった。ＭＳ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）、５１６（Ｎａ＋）。

化合物１０５
化合物６５（０．４４６８ｇ、１．１１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液を−７８℃に冷却しそしてＬＤＡ（０．７２ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を滴下した。１５分後に、ピロ燐酸テトラベンジル（０．７７５３ｇ、１．４４ミリモル）を加えそして混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温に自然に暖めそして次に２４時間攪拌した。粗製生成物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけそして生成物（４０％）を２％メタノール／塩化メチレンを用いて溶離させた。ＭＳ＝６６４（Ｍ＋Ｈ）、６８６（Ｎａ＋）。

化合物１０６
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例９２からの粗製メシレート（０．０８７ｇ、０．１８１ミリモル）にチオモルホリン（０．０５５ｍＬ、０．５４３ミリモル）を加えそして反応物を８０℃に２０時間加熱した。冷却時に、反応混合物を水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物質を水、食塩水で洗浄し、そして次にＭｇＳＯ_４上で乾燥した。混合物を濾過しそして真空中で濃縮して金色油を与えた。油を１０％メタノール／酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物１０６を９％収率で与えた。ＭＳ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）、５１１（Ｎａ＋）。

化合物１０７

化合物１０８
化合物４４（０．４１２６ｇ、１．１４８ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に３７℃でＫＯｔ−Ｂｕ（２．３ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えそして反応混合物を２０分間攪拌した。この混合物にメチル硫化クロロメチル（０．１５ｍＬ、１．７ミリモル）を加えそして反応物を２０時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎそして沈澱が生成した。固体を真空濾過により集めそして真空下で５０℃で数時間乾燥した。２種の位置異性体を分取逆相ＨＰＬＣにより分離して、化合物１０７を６％の収率でそして化合物１０８を１２％の収率で与えた。ＭＳ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）、４４２（Ｎａ＋）。

化合物１０９
塩化メチレン（５ｍＬ）中の化合物１０８（０．０５４０ｇ、０．１２８９ミリモル）にテトラブチルアンモニウムオキソン（０．３５１７ｇ、０．３８６６ミリモル）を加えた。溶液を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈しそして水で洗浄した。有機溶液をＮａ_ｓＳＯ_４上で乾燥し、濾過しそして濃縮して黄色固体とした。溶離剤として３％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して生成物を精製した。化合物１０９が、ＥｔＯＡｃを用いる粉砕後に、白色固体として１２％の収率で単離された。ＭＳ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）、４７４（Ｎａ＋）。

化合物１１０
化合物６５（０．１１８５ｇ、０．２９４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液にトリエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６５ミリモル）を加え、引き続きメタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．４ミリモル）を加えた。室温で３０分間攪拌した後に、ナトリウムチオメトキシド（０．０２４７ｇ、０．３５２ミリモル）を反応混合物に直接加え、それを３時間にわたり５０℃に加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎそしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物質を水、次に食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。濾液を真空中で濃縮して橙色油を約３８％収率で与え、それをさらなる精製なしに次の反応で使用した。ＭＳ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）、４５６（Ｎａ＋）。

化合物１１１
実施例９９からの粗製油（０．０９８２ｇ、０．２２６ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解させそしてテトラブチルアンモニウムオキソン（０．２３２１ｇ、０．６８０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌しそして次に塩化メチレンで希釈した。有機部分を水で数回洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。有機溶液を濃縮して黄色固体としそしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を３％メタノール／塩化メチレンを用いて溶離させて、生成物を２％収率で与えた。ＭＳ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）、４８８（Ｎａ＋）。

化合物１１２

化合物１１３
化合物１０８（０．０７５８ｇ、０．１８１ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、その後にｍ−ＣＰＢＡ（０．０４０５ｇ、０．１８１ミリモル）を塩化メチレン溶液として２０分間にわたり滴下した。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌し、次に室温に暖めた。混合物を水性炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、そして次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液を真空中で濃縮して黄色固体とし、そして次にＨＰＬＣにより精製して、未確定の立体化学の別個のジアステレオマースルホキシド生成物を１２％の全収率で与えた。ＭＳ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）、４５８（Ｎａ＋）。

化合物１１４
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド燐酸ジ−ｔ−ブチル（０．１３ｍＬ、０．４５ミリモル）を化合物６５（０．１１３４ｇ、０．２８１ミリモル）のＴＨＦ中の攪拌された懸濁液および１Ｈ−テトラゾール（０．１９６９ｇ、２．８１ミリモル）に室温で窒素下で滴下した。反応物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却した後に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．０６３１ｇ、０．２８１ミリモル）を数部分で加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次にさらに１時間にわたり室温に暖めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして連続的に１０％水性亜硫酸水素ナトリウム、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、および水で洗浄した。一緒にした有機物質をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して黄褐色油とした。粗製油をシリカ上でクロマトグラフィーにかけそして化合物１１４を５％メタノール／ＥｔＯＡｃで溶離させそして濃縮して淡黄色フィルム（７％）を与えた。ＭＳ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）、６１８（Ｎａ＋）。

化合物１１５
塩化ベンジル生成：
塩化メチレン／アセトニトリルの２：１溶液中に懸濁させた化合物６５（０．０５９４ｇ、０．１４７ミリモル）にトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７４ミリモル）を加え、引き続き（４−クロロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０３５ｇ、０．１８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去しそして水を加えて黄色固体を沈澱させた。固体を濾過により集めそして乾燥して淡黄色粉末とした。生成物をさらなる精製なしに使用した。
最終生成物：
上記の塩化ベンジル（０．０４０ｇ、０．０７４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物にＮａＩ（０．００５ｇ）およびモルホリン（０．０５０ｍＬ、０．５６ミリモル）を５０℃で２０時間にわたり加えた。反応混合物を水中に注ぎ、そして塩化メチレン（３×１５ｍＬ）で抽出しそして一緒にした有機物質を水、次に食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥した。有機層を濾過しそして真空中で濃縮して黄色固体とした。化合物１１５をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しそして５％メタノール／塩化メチレンを用いて白色フィルム（２７％）として溶離させた。ＭＳ＝６０７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１１６
塩化ベンジル（実施例１０３で製造された）（０．１２８０ｇ、０．２３０ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物にＮａＩ（０．００５ｇ）およびジメチルアミン（０．９２ｍＬ、ＭｅＯＨ中２．０Ｍ）を５０℃で１時間にわたり加えた。メタノールを真空中で除去し、そして反応混合物を塩化メチレンで希釈し、その後に水および食塩水で洗浄した。一緒にした有機物質をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして真空中で濃縮して黄色のワックス状固体とした。粗製生成物を２％メタノール／塩化メチレンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらなる精製を分取逆相ＨＬＰＣにより行なって、化合物１１６を白色粉末（３％）として与えた。ＭＳ＝５６５（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１１７
塩化ベンジル（実施例１０３で製造された）（０．１３３０ｇ、０．２３９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物にＮａＩ（０．０１０ｇ）およびＮ−メチルピペリジン（０．１３ｍＬ、１．２ミリモル）を５０℃で２時間にわたり加えた。反応混合物を水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物質を水、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥した。有機層を濾過しそして真空中で濃縮して黄色フィルムとした。化合物１１７をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しそして１０％メタノール／塩化メチレンを用いて黄色フィルム（２％）として溶離させた。ＭＳ＝６２０（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１１８
ＤＣＣ（０．５０３３ｇ、０．４９６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１０２０ｇ、０．９９２ミリモル）、およびＤＭＡＰ（０．０６０６ｇ、０．４９６ミリモル）の塩化メチレン中スラリーを室温で５分間攪拌し、その後に化合物６５を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、塩化メチレンで希釈しそして水で洗浄した。有機物質をＭｇＳＯ_４上で乾燥しそして濃縮して黄色油とした。油をＥｔＯＡｃと共に粉砕して白色固体を与え、それを濾過により集めた。濾液を濃縮して黄色油とし、そして２％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（２％）。ＭＳ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）、５１１（Ｎａ＋）。

化合物１１９
ＥＤＣＩ（０．９５０ｇ、４．９６ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．１２１ｇ、０．９９２ミリモル）およびカルボベンジルオキシ−Ｌ−バリンの混合物を室温で２０ｍＬの塩化メチレン中で１５分間攪拌した。化合物６５（０．４００ｇ、０．９９２ミリモル）を加えそして反応混合物を室温で数時間攪拌した。混合物を水で希釈しそして塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水、食塩水で洗浄し、そして次にＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。粗製生成物を濃縮して黄色油とし、そして３％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色フォームが生成物（４３％）として回収された。ＭＳ＝６３７（Ｍ＋Ｈ）、６５９（Ｎａ＋）。

化合物１２０
化合物１１９（０．１３４ｇ、０．２１０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液を０．６７ｍＬの０．５Ｎ水性ＨＣｌおよび０．０１４ｇのＣ上１０％Ｐｄに加えた。混合物を５０ｐｓｉのＨ_２の初期圧力下で室温で１８時間にわたり振った。この時点で、反応混合物をセライトを通して濾過し、生成物をメタノールで溶離させた。濾液を真空中で濃縮して、灰白色フォームを与えた。この生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより添加剤として０．１％のＡｃＯＨを用いて精製した。この二酢酸塩は白色粉末（０．０６０ｇ、４３％）として単離された。ＭＳ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）、５２５（Ｎａ＋）。

化合物１２１
化合物１１４のＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液にＴＦＡを加えた。反応混合物を３０分間攪拌しそして溶媒をロタバップ上で除去した。生成物をエーテルと共に粉砕することにより単離して固体を与えた。（Ｍ＋Ｈ）＝４８４。

本発明を上記のその態様を特に参照しながら詳細に記載してきた。上記の態様および実施例は本発明の範囲および精神を説明するために示されている。これらの態様および実施例は当業者に対して別の態様および実施例を明白にするであろう。これらの別の態様および実施例は本発明の意図内である。変更および改変を本発明の精神および範囲内で行いうることは理解されるであろうし、従って本発明は添付された請求項によってのみ限定されるべきである。

Claims (50)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   ＲはＯＨ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ_３、ＯＲ’、ＯＳＯ_２Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｒ’’’’、または
   

   

   よりなる群から選択され、
   ここで
   （ｉ）Ｒ’は炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルまたはベンジルであり、
   （ｉｉ）Ｒ’’は炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニルまたはトリルであり、そして
   （ｉｉｉ）Ｒ’’’およびＲ’’’’は独立してＨ、炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、場合によりシアノもしくは炭素数４までのアルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、−ＣＯ_２−Ｒ_１、−ＣＯ−Ｒ_１、−ＣＳ−Ｒ_１、および−ＳＯ_２−Ｒ_４よりなる群から選択され、ここで
   Ｒ_１はＨ、炭素数３〜６のシクロアルキル、トリフルオロメチルもしくはフェニル、ベンジルまたは炭素数５までのアシル、炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルよりなる群から選択され、該アルキルは場合により炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル、ＯＨ、シアノ、３個までのハロゲン原子、および−ＮＲ_５Ｒ_６により置換されていてもよく、ここでＲ_５およびＲ_６は同一もしくは相異なりそしてＨ、フェニルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルから選択され、
   Ｒ_４は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルから選択され、そして
   Ｒ_４ａはＣＮ、ＣＯＲ_４ｃ、ＣＯＯＲ_４ｃ、ＣＯＮＨＲ_４ｃ、ＣＯ−ＮＲ_４ｃＲ_４ｄ、ＳＯ_２Ｒ_４ｃ、またはＮＯ_２であり、
   Ｒ_４ｂはＨ、アルキル、ＯＲ_４ｃ、ＳＲ_４ｃ、アミノ、ＮＨＲ_４ｃ、ＮＲ_４ｃ、Ｒ_４ｄであり、
   Ｒ_４ｃおよびＲ_４ｄは独立してＨ、アルキル、アリールから選択されるか、或いはいずれかのＮＲ_４ｃＲ_４ｄの場合にＲ_４ｃおよびＲ_４ｄはそれらが結合している窒素原子と一緒になって未置換のもしくは置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し、
   Ｘはハロゲン、ＯＨ、ニトロ、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１−８−アルキル−）アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−８アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ_１−８アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキシアミド、ＣＮ、アミン、Ｃ_３−６シクロアルキル、場合によりＦ、Ｃｌ、ＯＨよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の員で置換されていてもよいＣ_１−８アルキルよりなる群から独立して選択される０〜４個の員であり、そして
   Ｙは式ＩＩまたはＩＩＩ：
   

   

   の基であり、
   ここで
   Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、およびＲ_８は各々独立してＨ、アルキル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアミドであるか、或いはＲ_５およびＲ_６並びに／またはＲ_７およびＲ_８は一緒になってオキソ基を形成し、
   Ｒ_９、およびＲ_１０は各々独立してＨ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_１−８アルコキシル、アミノ、Ｃ_１−８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１−８−アルキル−）アミノ、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１−８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ_１−８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキシアミド、またはアミンであり、
   

   

   は縮合フェニル環またはＳ、Ｏ、およびＮよりなる群から選択される１〜４個の員を有する５−もしくは６−員のヘテロ芳香族環であり、
   Ｚはハロゲン、アルキル、置換された−アルキル、アリール、置換された−アリール、ヘテロアリール、置換された−ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯアルキル、アミノ、アルコキシ、ＨＮＣＯ−（Ｃ_１−８アルキル）、アリル、プロパルギル、アレニル、またはＮ−アルキルチオカルバモイルであり、
   そして
   ｍは０または１である］
   の化合物、並びにその製薬学的に許容可能な塩およびエステル。
2. Ｙが
   

   

   

   よりなる群から選択される請求項１の化合物。
3. Ｒが
   

   

   

   よりなる群から選択される請求項１の化合物。
4. Ｚがアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、ホスホノオキシ、ジアルキルホスホノオキシ、ジベンジルホスホノオキシ、シアノ、ハロ、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロメチルベンゾイルオキシ、ジアルキルアミノメチルベンゾイルオキシ、ジアルキルアミノアルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノアルキルカルボニルオキシ、およびアミノアルキルカルボニルオキシよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基を有するプロパルギル、アリル、アレニル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、ヘテロアリール、置換された−ヘテロアリール、アルキル、または置換された−アルキルである請求項１の化合物。
5. Ｚがプロパルギル、アリル、アレニル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノメチル、２−シアノエチル、シクロプロピルメチル、２−オキソプロピル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、メチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、メチルスルフィニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、２−カルボキシエチル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスホノオキシ）エチル、２−（ジベンジルホスホノオキシ）エチル、２−ホスホノオキシエチル、２−アミノエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−チオモルホリニル）エチル、トリメチルシリルメチル、ジメチルフェニルシリルメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジル、５−テトラゾリルメチル、２−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、２−オキシラニルメチル、２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロピル、２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニル）プロピル、２−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピル、２−ヒドロキシ−３−エチルチオプロピル、２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチルチオ）プロピル、３−［４−（１，１−ジオキソチオモルホリニル）］−２−ヒドロキシプロピル、３−エチルスルフィニル−２−ヒドロキシプロピル、２−［４−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイルオキシ］エチル、２−［４−（ジメチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ］エチル、２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）ベンゾイルオキシ］エチル、２−（ジメチルアミノアセトキシ）エチル、２−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチリルオキシ］エチル、２−（２−アミノ−３−メチルブチリルオキシ）エチル、２−ピリジニル、ピリダジニル、および２−ピリミジニルよりなる群から選択される請求項４の化合物。
6. 式：
   

   

   を有する請求項１の化合物。
7. 式：
   

   

   を有する請求項１の化合物。
8. 式：
   

   

   を有する請求項１の化合物。
9. 式：
   

   

   を有する請求項１の化合物。
10. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
11. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
12. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
13. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
14. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
15. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
16. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
17. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
18. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
19. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
20. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
21. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
22. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
23. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
24. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
25. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
26. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
27. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
28. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
29. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
30. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
31. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
32. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
33. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
34. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
35. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
36. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
37. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
38. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
39. 式：
    

    

    を有する請求項１の化合物。
40. 請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる薬剤組成物。
41. 治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、細菌感染により引き起こされるかまたはそれに起因する症状を有する患者の処置方法。
42. 予防的に有効な薬用量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含んでなる、細菌感染により引き起こされるかまたはそれに起因する症状に罹っている患者の予防方法。
43. 該症状が地域−獲得性肺炎、上部および下部呼吸管感染症、皮膚および軟組織感染症、骨および関節感染症並びに病院−獲得性肺感染症よりなる群から選択される請求項４１の方法。
44. 該症状が地域−獲得性肺炎、上部および下部呼吸管感染症、皮膚および軟組織感染症、骨および関節感染症並びに病院−獲得性肺感染症よりなる群から選択される請求項４２の方法。
45. 該細菌が黄色葡萄球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、表皮葡萄球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、腸球菌種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）よりなる群から選択される請求項４１の方法。
46. 該細菌が黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、腸球菌種、モラクセラ・カタラーリスおよびインフルエンザ菌よりなる群から選択される請求項４２の方法。
47. 該細菌がグラム−陽性球菌である請求項４１の方法。
48. 該細菌がグラム−陽性球菌である請求項４２の方法。
49. 該グラム−陽性球菌が薬物−耐性である請求項４７の方法。
50. 該グラム−陽性球菌が薬物−耐性である請求項４８の方法。