JP2010132677A - 5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
pneumonia、Enterococcus spp.、及びPseudomonas aeruginosa株が多剤耐性となっており、従って治療が不可能ではなくとも困難である:
−S. aureusは、β-ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である;
−S. pneumoniaeは、ペニシリン、キノロン、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている;
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β-ラクタムは、これらの株に対して全く効果を有さなかった。
R1は、OH、OPO3H2又はOCOR5であり;
R2は、H、OH又はOPO3H2であり;
Aは、N又はCR6であり;
R3は、水素又はフッ素であり;
R4は、水素、(C1−C3)アルキル又はシクロアルキルであり;
R5は、天然に存在するアミノ酸、天然に存在するアミノ酸のエナンチオマー又はジメチルアミノグリシンの残基であり;
R6は、水素、アルコキシ又はハロゲンであり;そして
nは、0又は1である。
チル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、n−ヘキシル及びイソ−ヘキシルが含まれるが、これに制限されることはない。「(C1−Cx)アルキル」(xは整数)という用語は、1〜x個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
R1は、OH、OPO3H2又はOCOR5であり;
R2は、H、OH又はOPO3H2であり;
Aは、N又はCR6であり;
R3は、フッ素であり;
R4は、水素、(C1−C3)アルキル又はシクロアルキルであり;
R5は、天然に存在するアミノ酸の残基(特にAlaの残基)であり;
R6は、水素又はアルコキシであり;そして
nは、0又は1である。
R2は、H又はOHであり;
Aは、N又はCR6であり;
R3は、フッ素であり;
R4は、水素、(C1−C3)アルキル又はシクロアルキルであり;
R6は、水素又はアルコキシであり;そして
nは、0又は1である。
式中
R1がOHであり、かつR2がOPO3H2であるか、又はR1がOPO3H2又はOCOR5であり、かつR2がH、OH又はOPO3H2であり;
Aは、N又はCR6であり;
R3は、フッ素であり;
R4は、水素、(C1−C3)アルキル又はシクロアルキルであり;
R5は、天然に存在するアミノ酸の残基(特にAlaの残基)であり;
R6は、水素又はアルコキシであり;そして
nは、0又は1である。
−AがCR6である;
−R1がOH又はOPO3H2である;
−R2が水素又はOHである;
−R3がフッ素である;
−R4が(C1−C3)アルキル又はシクロアルキルである。
−nが0である;
−AがCR6であり、R6が水素又はアルコキシ(好ましくは、水素又はメトキシ)である;
−R1がOHである;
−R2が水素又はOHである;
−R3がフッ素である;
−R4がシクロアルキルである。
−nが0である;
−AがCR6であり、R6が水素又はメトキシである;
−R1がOHである;
−R2が水素又はOH(特にOH)である;
−R3がフッ素である;
−R4が(C3−C5)シクロアルキル(特にシクロプロピル)である。
しい:
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
7−(4−{4−[(R)−5−((S)−2−アミノ−プロピオニルオキシメチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−2−オキソ−5−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(R)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(S)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(R)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(S)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(R)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(S)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(R)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(S)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル
]−ピロリジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ホスフォノオキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−エチル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
7−(4−{4−[(R)−5−((S)−2−アミノ−プロピオニルオキシメチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸。
aureus、コアグラーゼ陰性staphylococcal種、又はEnterococcus spp.による感染に関連した非併発性急性尿路感染症;尿道炎及び子宮頚管炎;Chlamydia trachomatis、Haemophilus ducreyi、Treponema pallidum、Ureaplasma urealyticum、又はNeiserria gonorrhoeaeによる感染に関連した性感染症;S.aureusによる感染に関連した毒素疾患(食中毒及
び毒素ショック症候群)、又はA、B、及びC群streptococci;Helicobacter pyloriによる感染に関連した潰瘍;Borrelia recurrentisによる感染に関連した全身性熱性症候群;Borrelia burgdorferiによる感染に関連したライム病;Chlamydia trachomatis、Neisseria gonorrhoeae、S.aureus、S.pneumoniae、S.pyogenes、H.influenzae、又はListeria spp.による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎;Mycobacterium avium、又はMycobacterium intracellulareによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体(MAC)病;Mycobacterium tuberculosis、M.leprae、M.paratuberculosis、M.kansasii、又はM.cheloneiを原因とする感染症;Campylobacter jejuniによる感染に関連した胃腸炎;Cryptosporidium spp.による感染に関連した消化管内原虫;viridans streptococciによる感染に関連した歯性感染症;Bordetella pertussisによる感染に関連した持続性の咳;Clostridium perfringens又はBacteroides spp.による感染に関連したガス壊疽;並びにHelicobacter pylori又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適切である。
Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001;Remington, Science and Practice of PharmacY20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science参照)により、記載した式Iの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、場合により治療的に価値のある他の物質と組み合わせて、適切な、無毒かつ不活性な、治療的に適合し得る固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と共に製剤投与形態に組み合わせることにより製造することができる。
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる:
AD−mix α 1,4−ビス(ジヒドロキニン)フタラジン、K3Fe(CN)6、 K2CO3及びK2OsO4.2H2O
AD−mix β 1,4−ビス(ジヒドロキニジン)フタラジン、K3Fe
(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
Alloc アリルオキシカルボニル
aq. 水性
BnBr 臭化ベンジル
Boc tert−ブトキシカルボニル
t−BuOK カリウムtert−ブチラート
Cbz ベンジルオキシカルボニル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDC 1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸 塩
ESI 電子スプレーイオン化
ether又はEt2O ジエチルエーテル
FC フラッシュ・クロマトグラフィー
h 時間
Hex n−ヘキサン
MeCN アセトニトリル
MCPBA メタ−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
MS 質量分析法
NaOMe ナトリウムメチラート
NMP N−メチルピロリジノン
org. 有機
Pd/C又はPd(OH)2/C 木炭上パラジウム又は木炭上ジヒドロキシパラジウ ム
PPh3 トリフェニルホスフィン
rt 室温
sat. 飽和した
SiO2 シリカゲル
TBDMSCl tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMSCI トリメチルシリルクロリド
本発明に従い、式Iの新規な化合物は、
a) 式IIの化合物
を、式Vの化合物
c) R1がOHである式Iの化合物を、R1がOPO3H2又はOCOR5であり、R5が天然に存在するアミノ酸、天然に存在するアミノ酸のエナンチオマー又はジメチルアミノグリシンの残基である式Iの化合物に変換することにより;又は
d) 式IPGの化合物
e)式VIの化合物
P.J., Thieme (1994)に概説されているように)、式Iの対応する化合物に変換することにより製造できる。
−変形aに関し、式IIIの化合物は、そのエステル、すなわち式IIIEの化合物、で代替してもよく、
(1994)に概説されている。)。ただし、R8がBF2又はB(OC(=O)(C1−C4)アルキル)2の場合は別である。この場合は、酸性処理の間に加水分解が起こるからである;
R1又はR2OPO3H2である式Iの化合物は、R1又はR2がOPO(OR)2であり、Rがアリル又はベンジルである対応する化合物の脱保護により得ることができ(Rの性質に従い、Protecting Groups, Kocienski, P., J., Thieme (1994)に概説されているように、種々の脱保護方法、例えば、Rがベンジルの場合には、パラジウム等の貴触媒上での触媒水素化、又はAcOH等の溶媒中における臭化水素酸を用いた加水分解を用いることができる);
R1がOCOR5である式Iの化合物は、例えば、R1がOHである式Iの化合物、又はR1がOHで、R2が水素又はOHである式VIの化合物を、ジメチルアミノグリシン又はN−保護アミノ酸と反応させ、続いて、当業者に既知の通常の条件下でアミノ基を脱保護することにより得ることができる(式VIの化合物との反応の場合には、追加のエステル脱保護工程が必要となる。)。
できる。
式IIの化合物の製造
式IIの化合物は、THF、MeOH若しくはAcOEt等の溶媒中における、木炭上パラジウム若しくは白金等の貴触媒上での式VIIの化合物
式IIIの化合物は、以下のスキーム1に要約されるように製造することができる。
式IVの化合物は、以下のスキーム2に要約されるように製造することができる。
はSO2R11である。)と反応させることにより得られる。式IXの化合物は、商業的に入手可能であるか(例えば、PG3=Boc、n=0、R2及びR7がエポキシドを形成する式IXの化合物、又はPG3=Boc、n=1そしてR2=R7=OHである式IXの化合物)、又は後述するように製造される。また、式Xの化合物は、式IIの化合物を、R7が水素である式IXの化合物と、Mitsunobu条件下で反応させることにより得ることもできる。
R8が水素で、Yがハロゲンである式Vの化合物は、商業的に入手可能である(例えば、R3=F、R4=シクロプロピル、A=CH、CF若しくはCOMeである化合物、又はR3=F、R4=Et、A=CH若しくはCFである化合物、又はR3=F、R4=シクロプロピル、A=Nである化合物)。R8がBF2又はB(OC(=O)(C1−C4)アルキル)2である式Vの化合物は、R8が水素である式Vの化合物より、WO88/07998に従って得ることができる。
式VIの化合物は、R8が(C1−C5)アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル又はtert−ブチル)、アリール−(C1−C5)アルキル(例えば、ベンジル、p−ニトロベンジル又はp−メトキシベンジル)、アリル、トリ−(C1−C5)アルキルシリル(例えば、トリメチルシリル又はtert−ブチルジメチルシリル)又はジアリール−(C1−C5)アルキルシリル(例えば、tert−ブチルジフェニルシリル)である場合を除き、式IVの化合物又は本明細書で定義した式IVPの化合物を、本明細書で定義した式Vの化合物とカップリングすることにより得ることができる。この反応は、式IVの化合物の式Vの化合物との反応について記載した条件と同じ条件下で行われる。式IVPの化合物を用いる場合には、脱保護工程は、カップリング反応の後に行われる。
式VIIの化合物は、WO2004/096221に従って得られる。
式VIIIの化合物は商業的に入手可能であるか(R2=H)、又は式IXの化合物(R2=OH、かつR7=H)の脱保護、例えば、対応するBoc保護化合物をTFAで処理することにより、又は対応するCbz保護化合物をPd/Cで水素化することにより得ることができる。
粗生成物を最小限の溶出液(対応する実施例の記述を見よ。)に溶解し、SiO2上でクロマトグラフィーを行う。関連する画分をプールし、減圧下で溶媒を蒸発させる。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
1.i. (R)−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン:
(R)−3−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン(6.34g、WO2004/096221に従って製造。)のTHF/MeOH(1:1;200ml)溶液を、Pd/C 10%(1g)上で、一晩水素化した。触媒をろ過により除去し、減圧下、ろ液の溶媒を蒸発させ、残渣をEA中で撹拌した。結晶をろ過により集め、3.16g(収率70%)の無色の固体を得た。1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 3.5 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.74 (dd, J = 8.8, 6.4, 1 H), 3.99 (t, J = 8.8, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 5.16 (t, J = 5.6, 1 H), 6.93 (dd, J =
9.7, 8.8, 1 H), 7.08 (ddd, J = 8.8, 2.6, 1.2, 1 H), 7.45 (dd, J = 13.5, 2.6, 1 H), 9.66 (s, 1 H)。MS (ESI): 228.1。
中間体1.i(1.27g)及び1−オキサ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸 ベンジルエステル(1.60g;US4244961に従って製造。)の溶液をDMF(15ml)に溶解し、Na2CO3(1.16g)で処理した。混合物を100℃で一晩加熱した。処理(DCM)後に得られた残渣をEA中で撹拌し、固形物をろ過により集め、続いてEA及びHexで洗浄し、2.52g(収率94.5%)のベージュ色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.57 (m, 4 H), 3.14 (m, 2 H), 3.54 (m, 1 H), 3.64 (m, 1
H), 3.79 (m, 5 H), 4.03 (t, J = 9.1, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 5.16 (t, J = 5.6, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.32 (m, 5 H), 7.55 (d, J = 12, 1 H)。MS (ESI): 475.0。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.4-1.63 (m, 4 H), 2.67 (m, 2 H), 2.83 (m, 2 H), 3.53 (dd, J = 4.0 and 12.0, 1H); 3.66 (dd, J = 3.3及び12.0, 1H), 3.71 (s, 2H); 3.80 (m, 1 H), 4.05 (t, J = 9.0, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 7.20 (m, 2 H), 7.57 (d, 1 H)。MS (ESI): 341.5。
中間体1.iii(200mg)、7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸 ボロンジアセテート錯体(241mg;WO88/07998に従って製造。)及びDIPEA(100μl)のNMP(2ml)溶液を、85℃で5h撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を5M HClのMeOH(3ml)溶液中に取り、撹拌した。生成した固体をろ過により集め、MeOHで洗浄し、230mg(収率67%)の黄色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.66-1.35 (m, 4 H), 1.75 (d, J = 12.8, 2 H), 1.95 (m, 2
H), 3.33 (t broad, J = 11.0, 2 H), 3.57 (m, 3 H), 3.67 (dd, J = 12.3, 3.3, 1 H), 3.83 (m, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 4.06 (t, J = 9.0, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.60 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 13.3, 1 H), 8.66 (s, 1 H)。MS (ESI): 585.9。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
2.i. (R)−3−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−オキサゾリジン−2−オン:
TBDMSCl(3.77g)のDCM(5ml)溶液を、0℃にて、(R)−3−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン(6.35g;WO2004/096221に従って製造。)及びイミダゾール(2.04g)のDMF(15ml)溶液に滴下した。Rtで16h撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をDCM中に取り、続いて、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、8.41g(収率97%)の無色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.04 (6H, s); 0.79 (9H, s); 3.69-3.78 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 3及びJ = 12); 4.07 (1H, t, J = 9); 4.69-4.77 (1H, m); 5.15 (2H, s); 7.15-7.21 (1H, m); 7.25 (1H, t, J = 9); 7.30-7.36 (1H, m); 7.37-7.50 (4H, m); 7.57
(1H, dd, J = 3及びJ = 14)。
中間体2.i(7.22g)のTHF/MeOH(1:1;150ml)溶液を、10%
Pd/C(150mg)上で3h水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を真空濃縮し、5.51g(収率96%)の無色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.04 (6H, s); 0.80 (9H, s); 3.69-3.78 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 3及びJ = 12); 4.07 (1H, t, J = 9); 4.68-4.75 (1H, m); 6.94 (1H, t, J =
9); 7.04−7.10 (1H, m); 7.45 (1H, dd, J = 3及びJ = 14); 9.65 (1H, s)。MS (ESI):
342.2。
4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(200mg;市販)、中間体2.ii(317mg)及びPPh3(365mg)のTHF(5ml)懸濁液に、DIAD(0.294ml)を90分以上かけて滴下した。一晩、rtで撹拌した後、反応混合物を処理し(toluene/Hex 1:2)、クロマトグラフ(Hex/EA 2:1)に付して、351mg(収率70%)の薄灰色の固体を得た。MS (ESI): 539.2。
ェニル]−5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン:
中間体2.iii(351mg)のMeOH(2ml)溶液を5M HClのMeOH(1ml)溶液で処理し、rtで3h撹拌した。生成した固体をろ過により集め、MeOH(5ml)で洗浄し、180mg(収率85%)の無色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.48 (2H, m); 1.89 (2H, m); 2.05 (1H, m); 2.88 (2H, t, J = 10); 3.10 (2H, m); 3.55 (1H, m); 3.63 (1H, m); 3.78 (1H, dd, J = 6.4及びJ = 8.8); 3.91 (2H, d, J = 6.2); 4.02 (1H, t, J = 8.8); 4.66 (1H,m); 5.19 (1H, t, J = 5.6); 7.20 (2H, m); 7.56 (1H, dd, J = 2.35及びJ = 14)。MS (ESI): 325.5。
中間体2.iv(177mg)及び7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸 ボロンジアセテート錯体(205mg)から、実施例1、工程1、ivの手順に従い、表題化合物を、12%の収率で無色の粉末として得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.13-1.33 (m, 4 H), 1.45-1.6 (m, 2 H), 1.94 (dl, J = 12.0, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 2.98 (t, J = 12.0, 2 H), 3.50-3.69 (m, 2 H), 3.73-3.89 (m, 4 H), 3.98 (d, J = 6.2, 2 H), 4.02 (t, J = 9.3, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 5.18 (t, J = 5.6, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 7.56 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 13.5, 1 H), 8.64 (s,
1 H)。MS (ESI): 570.2。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸:
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸(166mg;市販)及び中間体1.iii(200mg)のNMP(5ml)溶液をTEA(0.32ml)及びTMSClで処理し、85℃で5h撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を5M HClのMeOH(3ml)に取り、30分間撹拌した。溶液の溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEA中に溶解した。生成した固体をろ過により集め、EAで洗浄して、271mg(収率78%)の黄色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.89-1.27 (4H, m); 1.78 (2H, d, J = 12.8); 1.90-2.04 (2H, m); 3.53-3.88 (6H, m); 3.88 (2H, s), 4.06 (1H, t, J = 9.0), 4.42 (2H, d broad, J = 13.2), 4.44 (1H, m); 7.11 (2H, m); 7.55 (1H, d, J = 14.5); 8.05 (1H, d, J = 13.5); 8.60 (1H,s)。MS (ESI): 586.8。
7−(4−{4−[(R)−5−((S)−2−アミノ−プロピオニルオキシメチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸 塩酸塩:
4.i. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸 ベンジルエステル:
中間体1.iv(300mg)及びK2CO3(77.8mg)のDMF(10ml)懸
濁液をBnBr(82μl)で処理し、80℃で2日間処理した。溶媒を減圧下で除去した。残渣に処理(DCM)行い、クロマトグラフィー(DCM/MeOH 95:5)で精製し、219mg(収率63%)の白色の粉末を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.0-1.25 (4H, m); 1.71 (2H, dd, J = 0.6及びJ = 12.9); 1.92 (2H, m); 3.25 (2H, m); 3.50 (3H, m); 3.65 (2H, m); 3.78 (1H,dd, J = 6.4 and J = 8.8); 3.89 (2H, s); 4.03 (1H, t, J = 9.1); 4.65 (1H, m); 4.82 (1H, s); 5.17 (1H, t, J = 5.6); 5.25 (2H, s); 7.21 (2H, m); 7.35-7.60 (7H, m); 7.74 (1H, d, J = 13.5); 8.45 (1H, s)。MS (ESI): 676.2。
中間体4.i(219mg)のDMF(3ml)溶液を、Boc−L−Ala−OH(79.7mg)、EDC(81mg)及びDMAP(20mg)で処理した。反応液をrtで2h撹拌した。DMFを減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(DCM/MeOH 95:5)で精製した。関連画分の溶媒を減圧下で蒸発させ、エーテル中で撹拌した。固形物をろ過により集め、280mg(収率100%)の白色の泡状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.06-1.11 (2H, m); 1.17-1.27 (5H, m); 1.34 (9H, s); 1.67−1.76 (2H, d, J = 12); 1.86-1.99 (2H, m); 3.18-3.25 (2H, m); 3.40-3.50 (2H, m); 3.60−3.72 (1H, m); 3.77-3.85 (1H, m,); 3.89 (2H, s); 3.96-4.04 (1H, t, J = 7.3); 4.10 (1H, t, J = 9); 4.2-43 (1H, dd, J = 4.7及びJ = 13.2); 4.38-4.44 (1H, d,
J = 11.7); 4.83−4.95 (1H, m); 5.26 (2H, s); 7.20-7.55 (9H, m); 7.75 (1H,d, J =
12.6); 8.46 (1H, s)。MS (ESI): 847.5。
中間体4.ii(285.3mg)のジオキサン/MeOH(1:1;10ml)溶液を、10% Pd/C(10mg)上で4h、水素化した。触媒をろ過により除き、MeOH(2ml)で洗浄した。ろ液の溶媒を減圧下で蒸発させ、215mg(収率84.4%)の黄色の泡状物を得た。MS (ESI): 757.3。
中間体4.iii(193mg)のジオキサン(1ml)溶液を、0.15ml HCl(ジオキサン中5M)で処理した。反応液をrtで14h攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジオキサン(10ml)中に取り、生成した固形物をろ過により集め、153mg(収率86.7%)の黄色の粉末を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.15-1.33 (4H, m); 1.35 (3H, d, J = 6.4); 1.73 (2H, d, J = 13); 1.93 (2H, m) ; 3.31 (2H, t, J = 11); 3.84 (4H, m); 4.13 (2H, m); 4.35 (1H, dd, J = 5及びJ = 12); 4.55 (2H, dd, J = 2及びJ = 12); 4.95 (1H, m); 7.23 (2H, m); 7.56 (2H, m); 7.88 (1H, d, J = 13.2); 8.51 (2H, sl); 8.64 (1H, s)。MS (ESI): 657.3。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−2−オキソ−5−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
5.i. 7−(4−{4−[(R)−5−(ビス−ベンジルオキシ−ホスフォリルオキシメチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
中間体1.iv(300mg)及び4,5−ジシアノイミダゾール(109mg)のDCM(3ml)懸濁液を、0℃にて、ジベンジル N,N−ジイソプロピルホスホラミド(0.303ml)で処理した。反応液をrtで1h攪拌した。70% tert−ブチルヒドロペルオキシド水溶液(0.147ml)を添加した。溶液をrtで1h攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を処理し(DCM)、クロマトグラフィー(DCM/MeOH 95:5)で精製して、214mg(収率49.45%)の薄灰色の泡状物を得た。MS (ESI): 846.3。
中間体5.i(214mg)のAcOH(1.5ml)溶液をHBr(1.5ml;AcOH中33%)で処理した。反応混合物をrtで2h攪拌し、水(20ml)中に注いだ。樹脂状物を1h攪拌し、デカントした。油状物をEA(20ml)中に取り、さらに2h攪拌した。固形物をろ過により集め、DCM(10ml)中でさらに攪拌した。固形物をろ過によって集め、110mg(収率65%)の黄色の粉末を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.18-1.30 (4H, m); 1.73 (1H,d, J = 13); 1.95 (2H,m); 2.40 (2H, d, J = 13); 3.26 (2H, m); 3.58 (2H, m); 3.76-3.87 (2H, m); 3.90 (1H,s); 3.95−4.15 (3H, m); 4.47 (1H, s); 4.86 (1H,m); 7.21 (2H, m); 7.57 (2H, m); 7.89 (1H, dd, J = 5.9及びJ = 13.2); 8.65 (1H, s)。MS (ESI): 666.2。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(RS)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
6.i. ジアリル−カルバミン酸 ベンジルエステル:
塩化ベンゾイル(15.5ml)を、ジアリルアミン(12.3ml)及びTEA(21ml)のDCM(100ml)溶液に、0℃にて、30分以上かけて滴下した。反応混合物をrtで16h攪拌した。処理(DCM)後に得られた残渣をクロマトグラフィー(Hex/EA 95:5)で精製し、20.71g(収率88%)の無色の液体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 3.83 (4H, dt, J = 1及びJ = 6); 5.05-5.18 (6H, m); 5.70−5.86 (2H, m); 7.27-7.48 (5H, m)。
ベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム(5g)を、中間体6.i(17.56g)のDCM(1.5l)溶液に、窒素下、室温にて添加した。反応混合物を40℃で2h攪拌し、真空乾燥した。残渣をクロマトグラフィー(Hex/EA 90:10)で精製し、14.08g(収率91%)の黄色の液体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 4.05-4.16 (4H, m); 5.08 (2H, s); 5.81-5.92 (2H, m); 7.2
7−7.41 (5H, m)。
ボランのTHF(9ml)中1M溶液を、中間体6.ii(1.81g)のTHF(25ml)溶液に、窒素下、0℃にて添加した。反応混合物をrtで16h攪拌し、0℃に冷却した。20% NaOH(1.8ml)、続いて35% 過酸化水素水(1.2ml)を注意深く滴下した。混合物を0℃で30分間、そしてrtで2h攪拌した。Et2O及び40% 亜硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を15分間、激しく攪拌した。処理(Et2O)後に得られた残渣をクロマトグラフィー(Hex/EA 5:5〜3:7)で精製し、1.01g(収率51%)の無色の油状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.67-1.82 (1H, m); 1.82-1.96 (1H, m); 3.16-3.25 (1H, m); 3.28-3.44 (3H, m); 4.20-4.29 (1H, broad); 4.92 (1H, d, J = 3); 5.06 (2H, s); 7.27−7.41 (5H, m)。
中間体6.iii(1.10g)のDCM(8ml)溶液を0℃に冷却し、DIPEA(2.5ml)、続いて三酸化硫黄 ピリジン 錯体(1.79g)のDMSO(6.5ml)溶液を滴下した。反応混合物を0℃で1h攪拌し、水(6ml)の添加によりクェンチした。水相をEt2O/Hex(1:1、3x5ml)で抽出し、合わせた有機相を真空濃縮した。処理(Et2O/Hex 1:1)後に得られた残渣をクロマトグラフィー(Hex/EA 5:5)で精製して、1.05g(収率96%)の黄色がかった油状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 2.48-2.61 (2H, m); 3.61-3.80 (4H, m); 5.09 (2H, s); 7.27−7.41 (5H, m)。
t−BuOK(617mg)を、メチル トリフェニルホスフォニウムブロミド(1.98g)のTHF(10ml)中白色懸濁液に、窒素下、rtにて、一度に添加した。黄色の懸濁液をrtで1h攪拌し、そして−10℃に冷却した。中間体6.iv(1.05g)のTHF(2ml)溶液を10分以上かけて滴下し、反応混合物を2h以上かけてrtに温めた。反応を飽和NH4Cl水溶液(1ml)の添加によりクェンチし、EAで希釈した。処理(EA)後に得られた残渣をクロマトグラフィー(Hex/EA 90:10)で精製し、633mg(収率64%)の黄色がかった液体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 2.48-2.61 (2H, m); 3.36-3.53 (2H, m); 3.84-4.01 (2H, m); 4.97-5.03 (2H, m); 5.08 (2H, s); 7.27-7.41 (5H, m)。
中間体6.v(7.21g)のDCM(400ml)溶液を、rtにて、MCPBA(20.1g)及びNaHCO3(22.3g)で処理した。反応液をrtで2h攪拌し、DCM(200ml)で希釈し、Na2SO3(45g)水溶液(400ml)に注いだ。混合物を10分間攪拌し、有機相を分離した。処理(DCM)後に得られた残渣をクロマトグラフィー(Hex/EA 6:4)で精製し、4.37g(収率56%)の黄色の油状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.70-1.83 (1H, m); 2.22-2.37 (1H, m); 2.90-2.94 (1H, m); 2.95-2.99 (1H, m); 3.15 (1H, t, J = 11); 3.39-3.77 (3H, m); 5.09 (2H, s); 7.27−7.41 (5H, m)。
ル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル:
K2CO3(274mg)を、中間体1.i(300mg)及び中間体6.vi(338mg)のDMF(3ml)懸濁液に添加した。反応混合物を80℃で3h攪拌し、溶媒を真空除去した。処理(DCM)後に得られた残渣をクロマトグラフィー(DCM/MeOH 95:5)で精製し、531mg(収率87%)のベージュ色の泡状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.80-1.92 (1H, m); 1.96-2.08 (1H, m); 3.32-3.59 (5H, m); 3.66 (1H, ddd, J = 3, J = 6及びJ = 13); 3.80 (1H, dd, J = 6及びJ = 9); 3.97-4.09 (3H, m); 4.64-4.72 (1H, m); 5.07 (2H, s); 5.19 (1H, t, J = 6); 5.23 (1H, s); 7.18-7.23 (2H, m); 7.27-7.38 (5H, m); 7.57 (1H, dd, J = 2及びJ = 14)。MS (ESI): 460.9。
中間体6.vii(259mg)のTHF/MeOH(1:1;20ml)溶液を、10% Pd/C(60mg)上で20h、rtにて水素化した。反応混合物を真空濃縮し、DCM/MeOH 90:10(20ml)中に取り、rtで30分間攪拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を真空濃縮して、184mg(収率100%)のオレンジ色の泡状物を得た。MS (ESI): 327.3。
中間体6.viii(226mg)及び7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸 ボロンジアセテート錯体(270mg;WO88/07998に従って製造。)のNMP(5ml)溶液をDIPEA(120μl)で処理し、60℃で2h攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を5M HClのMeOH溶液(2ml)中に取った。溶液をrtで1h攪拌し、真空濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM/MeOH/AcOH 95:4:1〜90:9:1)で精製した。泡状の残渣をMeOH(2ml)中に取り、1h攪拌し、ろ過した。結晶を集め、真空乾燥して、23mg(収率6%)のベージュ色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.10-1.34 (4H, m); 1.98-2.10 (1H, m); 2.14-2.26 (1H, m); 3.48-3.70 (3H, m); 3.71-3.89 (5H, m); 4.05 (1H, t, J = 9); 4.09-4.18 (2H, m); 4.66−4.74 (1H, m); 5.19 (1H, t, J = 6); 5.40 (1H, s); 7.09 (1H, d, J = 8); 7.18-7.31 (2H, m); 7.59 (1H, dd, J = 2及びJ = 14); 7.82 (1H, d, J = 14); 8.59 (1H, s); 15.52 (1H, s)。MS (ESI): 572.3。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(RS)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
中間体6.viii(85mg)、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸 ボロンジアセテート錯体(100mg;Sakuraiら, Bioorg. Med. Chem. Lett.(1998), 8, 2185-2190に従って製造。)及びDIPEA(43μl)より、実施例6、工程6.ixの手順に従って、この化合物を、52%の収率で黄色の固体として得た。泡状の残渣をEA(5ml)中で攪拌し、乾燥した。MS (ESI): 602.2。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(RS)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
8.i. (RS)−3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル:
中間体6.v(630mg)及びboraneの1M THF(9ml)溶液より、実施例6、工程6.iiiの手順に従って、この化合物を、68%の収率で、無色の油状物として得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.51-1.71 (1H, m); 1.79-1.97 (1H, m); 2.19-2.35 (1H, m); 3.00-3.15 (1H, m); 3.19-3.50 (5H, m); 4.65 (1H, t, J = 5); 5.05 (2H, s); 7.27−7.40 (5H, m)。MS (ESI): 235.9。
中間体8.i(456mg)、中間体2.ii(630mg)及びPPh3(726mg)のTHF(8ml)懸濁液に、DIAD(0.55ml)を、rtにて、2h以上かけて滴下した。反応混合物を、rtでさらに2h攪拌し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(Hex/EA 7:3〜6:4)で精製し、966mg(収率94%)の黄色の油状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.04 (6H, s); 0.79 (9H, s); 1.65-1.82 (1H, m); 1.93−2.08 (1H, m); 2.56-2.74 (1H, m); 3.14-3.25 (1H, m); 3.30-3.59 (3H, m); 3.69−3.78 (1H, m); 3.74 (1H, dd, J = 3及びJ = 12); 3.87 (1H, dd, J = 3及びJ = 12); 3.95−4.12 (3H, m); 4.70-4.83 (1H, m); 5.05-5.08 (2H, m); 7.16-7.21 (2H, m); 7.27−7.38
(5H, m); 7.56 (1H, dd, J = 2及びJ = 14)。MS (ESI): 559.3。
中間体8.ii(200mg)のジオキサン(1ml)溶液を、rtにて、6M HClのジオキサン溶液(0.30ml)で処理した。反応混合物をrtで2h攪拌し、濃縮乾固した。残渣をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、処理(DCM)を行った。粗生成物をFC(DCM/MeOH 98:2〜96:4)で精製し、258mg(収率81%)の黄色がかった油状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.66-1.82 (1H, m); 1.96-2.10 (1H, m); 2.58-2.74 (1H, m); 3.14-3.26 (1H, m); 3.28-3.38 (1H, m); 3.39-3.61 (3H, m); 3.66 (1H, ddd, J = 4,
J = 6及びJ = 13); 3.80 (1H, dd, J = 6及びJ = 9); 3.94-4.08 (3H, m); 4.62-4.71 (1H, m); 5.05 (2H, s); 5.19 (1H, t, J = 6); 7.18-7.21 (2H, m); 7.27-7.38 (5H, m);
7.57 (1H, dd, J = 2及びJ = 14)。MS (ESI): 445.2。
中間体8.iii(230mg)の10% Pd/C(72mg)上での水素化により、実施例6、工程6.viiiの手順に従い、この化合物を、ピンクがかった固体として、100%の収率で製造した。MS (ESI): 311.3。
−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
中間体8.iv(67mg)、7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸 ボロンジアセテート錯体(80mg;WO88/07998に従って製造。)及びDIPEA(36μl)より、実施例6、工程6.ixの手順に従い、この化合物を、黄色の固体として、17%の収率で製造した。粗生成物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH/AcOH 98:1:1〜94:5:1)で精製し、泡状の残渣をMeOH(1ml)中で攪拌した。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.10-1.34 (4H, m); 1.85-2.01 (1H, m); 2.14-2.28 (1H, m); 2.75-2.90 (1H, m); 3.48-3.60 (2H, m); 3.60-3.88 (6H, m); 4.05 (1H, t, J = 9); 4.09−4.18 (2H, m); 4.63-4.72 (1H, m); 5.19 (1H, t, J = 6); 7.09 (1H, d, J = 8);
7.18−7.29 (2H, m); 7.58 (1H, dd, J = 3及びJ = 14); 7.80 (1H, d, J = 14); 8.58 (1H, s); 14.48 (1H, s)。MS (ESI): 556.3。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(RS)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
中間体8.iv(65mg)、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸 ボロンジアセテート錯体(80mg;Sakuraiら, Bioorg. Med. Chem. Lett.(1998), 8, 2185-2190に従って製造。)及びDIPEA(27μl)より、実施例6、工程6.ixの手順に従い、この化合物を、黄色の固体として、12%の収率で得た。粗生成物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH/AcOH 98:1:1〜94:5:1)で精製し、泡状の残渣をEA/Et2O(2:1;1.5ml)中で攪拌した。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.90-1.18 (4H, m); 1.76-1.93 (1H, m); 2.10-2.24 (1H, m); 2.70-2.81 (1H, m); 3.57 (3H, s); 3.56-3.83 (7H, m); 3.99-4.20 (4H, m); 4.62-4.73 (1H, m); 5.19 (1H, t, J = 6); 7.18-7.29 (2H, m); 7.58 (1H, dd, J = 3及びJ = 14); 7.68 (1H, d, J = 14); 8.64 (1H, s); 15.13 (1H, s)。MS (ESI): 586.3。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ホスフォノオキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
10.i. 7−(4−{4−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸 ベンジルエステル:
イミダゾール(67mg)及びTBDMSCl(162mg)を、中間体4.i(600mg)のDMF溶液(6ml)に添加した。溶液をrtで6h撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を処理し(DCM)、クロマトグラフィー(DCM/MeOH;95:5)で精製して、544mg(収率75.6%)の黄色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.03 (6H, s); 0.78 (9H, s); 1.10 (2H, m); 1.22 (2H, m);
1.70 (2H, m); 1.92 (2H, m); 3.2 (2H, m); 3.45 (2H, m); 3.70 (3H, m); 3.83-3.88 (1H, dd, J = 2.6及びJ = 12); 3.89 (2H, s); 4.07 (1H, t, J = 9); 4.73 (1H, m); 4.82 (1H, s); 5.26 (2H, s); 7.20 (2H, m); 7.28-7.58 (7H, m); 7.75 (1H, d, J = 13.5); 8.46 (1H, s)。MS (ESI): 790.5。
中間体10.i(523mg)のDCM懸濁液(4ml)を、順番に、4,5−ジシアノイミダゾール(140mg)及びジベンジル N,N−ジイソプロピルホスホラミド(392μl)で処理した。Rtで1h置いた後、反応混合物を、190μlのtert−ブチル ヒドロペルオキシド(水中70%)で処理し、さらにrtで1h撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を処理し(DCM)、クロマトグラフィー(DCM/MeOH;
97.5:2.5)で精製した。生成した固形物(369mg)をエーテル(5ml)中で撹拌し、287mg(収率41%)の黄色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.02 (6H, s); 0.77 (9H, m); 1.07 (2H, m); 1.19 (2H, dd,
J = 1.2及びJ = 6.4), 2.07 (2H, t broad, J = 9); 2.29 (2H, d, J = 13.5); 3.18 (2H, t, J = 11); 3.49 (2H, m); 3.61 (1H, m); 3.73 (2H, m); 3.85 (1H, dd, J = 2.6及びJ = 12); 4.07 (1H, t, J = 9.1); 4.38 (2H, s); 4.73 (1H, m); 5.02 (4H, d, J = 7.6); 5.26 (2H, s); 7.17 (2H, m); 7.42 (17H, m); 7.77 (1H, d, J = 13.2); 8.46 (1H, s)。MS (ESI): 1050.3。
中間体10.ii(200mg)のAcOH懸濁液(1.5ml)をHBr(1ml;AcOH中33%)で処理し、rtで2h撹拌した。反応混合物を冷水(10ml)に注いだ。処理(DCM)後、残渣をエーテル(30ml)中で撹拌した。生成した黄色の固形物をろ過により集めた(144.5mg;収率95%)。MS (ESI): 798.1。
中間体10.iii(144.5mg)のジオキサン/MeOH/水(3ml;1:1:1)溶液を酢酸ナトリウム(29mg)で処理し、Pd/C 10%(10mg)上、rtで10h水素化した。触媒をろ過により除去し、水(5ml)で洗浄した。ろ液の溶媒を減圧下で蒸発させ、水(1ml)中に取り、沈殿するまで1N HCl(400μl)で処理した。固形物をろ過により集め、MeOH(10ml)に溶解し、K2CO3(56.25mg)で処理した。混合物をrtで30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水(4ml)に溶解し、沈殿するまで1N HCl(814μl)で処理した。固形物をろ過により集め、水で洗浄し、減圧乾燥して、105mg(収率82%)の黄色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.13-1.30 (4H, m); 1.95-2.11 (2H, t broad, J = 10); 2.24 (2H, d, J = 12.5); 3.59 (3H, t, J = 10); 3.5-3.69 (3H, m); 3.74-3.87 (2H, m); 4.02 (1H, t, J = 9); 4.31 (2H, m); 4.66 (1H, m); 5.17 (1H, m); 7.19 (2H, m); 7.56 (2H, m); 7.87 (1H, d, J = 13.2); 8.63 (1H, s)。MS (ESI): 666.2。
1−エチル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピペリジン−
1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
中間体2.iv(250mg)及び7−クロロ−1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸 ボロン 錯体(280mg;WO87/03595に従って製造。)より、実施例1、工程1.ivと同様に、この化合物を製造した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に得られた残渣を水(100ml)及びDCM/MeOH(500ml;9:1)に溶解した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を蒸発させ、DCM/MeOH(10ml;9:1)で撹拌した。黄色の固体をろ過により集めた(171mg;収率44%)。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.45 (3H, t, J = 7); 1.57 (2H, dq, J = 4.7及びJ = 9); 1.95 (2H, d, J = 12.5); 2.01-2.09 (1H, m); 3.00 (2H, m); 3.62. (3H, dq, J = 4及びJ = 13.2), 3.73-3.78 (1H, m); 3.80 (1H, dd, J = 6.5及びJ = 9); 3.99-4.07 (3H, m); 4.49 (2H, q, J = 7), 4.65 (1H, m); 7.16 (3H, m); 7.47-7.54 (1H, m); 7.88 (1H, d, J = 13.8); 8.83 (1H, s)。MS (ESI): 558.2。
7−(4−{4−[(R)−5−((S)−2−アミノ−プロピオニルオキシメチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸 塩酸塩:
12.i. 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸 ベンジルエステル:
実施例2の化合物(600mg)のDMF(10ml)溶液をK2CO3(155mg)及びBnBr(160μl)で処理し、80℃で24h撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を処理(DCM)した。残渣をエーテル(100ml)中で撹拌し、生成した結晶をろ過により集め、612mg(収率90.6%)の薄灰色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.08-1.27 (4H, m); 1.45-1.60 (2H,m); 1.88-2.05 (3H, m);
2.89 (2H, t, J = 10.8); 3.50-3.57 (1H, m); 3.62-3.71 (4H, m); 3.78 (1H, dd, J =
6.2及びJ = 8.8); 3.98 (2H, d, J = 6.2); 4.03 (1H, t, J = 8.8); 4.62-4.71 (1H, m); 5.17 (1H, t, J = 5.9); 5.25 (2H, s); 7.19-7.22 (2H, m); 7.31-7.41 (3H, m); 7.43-7.49 (3H, m); 7.53−7.55 (1H,dd, J = 2.0及びJ=13.8); 7.75(1H,d, J = 13.8); 8.46 (1H,s)。MS (ESI): 660.3。
中間体12.i(300mg)、Boc−L−Ala−OH(111mg)、EDC(113mg)及びDMAP(27mg)より、実施例4の工程4.iiと同様に、この化合物(307mg;収率81%)を無色の固体として得た。
1H NMR (DMSOd6; δppm): 1.05-1.11 (2H, m);, 1.17-1.26 (5H, m); 1.32 (9H, s); 1.52 (2H, m); 1.96 (3H, m); 2.90 (2H, t, J = 11); 3.59-3.72 (3H, m); 3.81 (1H, dd, J = 6.7及びJ = 9.7); 3.94-4.00 (3H, m); 4.12 (1H, t, J = 9); 4.25 (1H, dd, J = 4.7及びJ = 11); 4.40 (1H, dd, J = 2.6及びJ = 12.3); 4.85-4.95 (1H, m); 5.26 (2H, s); 7.18−7.23 (2H, m); 7.26-7.46 (7H, m); 7.75 (1H, d, J = 13.5); 8.45 (1H, s)。MS (ESI): 831.3。
カルボニルアミノ−プロピオニルオキシメチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
中間体12.ii(279mg)のPd/C(10mg)上での水素化により、実施例4、工程4.iiiと同様に、この化合物(252mg;収率100%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.12-1.22 (5H, m); 1.26-1.36 (11H, m); 1.47-1.59 (2H, m); 1.92 (2H, d, J = 12); 1.98-2.10 (1H, m); 2.99 (2H, t, J = 12); 3.79 (4H, m); 3.97 (3H, d, J = 7.6); 4.10 (1H, t, J = 9); 4.26 (1H, dd, J = 5.3及びJ = 12.6); 4.36-4.43 (1H, m); 4.84−4.96 (1H, m); 7.17-7.32 (3H, m); 7.52 (1H, d, J = 12.9); 7.54 (1H, d, J = 8.2); 7.88 (1H, d, J = 13.5); 8.64 (1H, s)。MS (ESI): 741.3。
中間体12.iii(100mg)及びジオキサン中5M HCl(0.5ml)より、実施例4、工程4.ivと同様に、この化合物(84mg;収率97%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.13-1.32 (4H, m); 1.36 (3H, d, J = 7.3); 1.46-1.61 (2H, m); 1.92(2H, d broad, J = 12); 1.98-2.10 (1H, m); 2.99 (2H, t, J = 12); 3.74-3.91 (5H, m); 3.98 (2H, d, J = 6.4); 4.10-4.18 (1H, m); 4.35 (1H, dd, J = 5.3及びJ = 12.3); 4.55 (1H, dd, J = 2.6及びJ = 12.3); 4.96 (1H, m); 7.19-7.24 (2H, m); 7.52-7.58 (2H, m); 7.88 (1H, d, J = 13.5); 8.47 (3H, m); 8.64 (1H, s)。MS (ESI):
641.2。
6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
中間体1.iv(150mg)のDMA(10ml)溶液を、20% Pd(OH)2/C(100mg)上で5日間、80℃にて水素化した。反応混合物を真空濃縮し、DCM/MeOH 90:10(50ml)に取り、rtで30分間撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を真空濃縮した。残渣をMeOH(0.2ml)中に取り、EA(2ml)を添加した。懸濁液をrtで30分間撹拌し、ろ過した。結晶を集め、真空乾燥し、48mg(収率34%)の黄色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.64-1.77 (2H, m); 1.82-1.98 (2H, m); 3.14-3.30 (2H, m); 3.38-3.59 (3H, m); 3.59-3.71 (1H, m); 3.78 (1H, dd, J = 6及びJ = 9); 3.89 (2H,
s); 4.03 (1H, t, J = 9); 4.62-4.73 (1H, m); 4.84 (1H, s); 5.17 (1H, t, J = 6); 7.16-7.23 (2H, m); 7.28 (1H, d, J = 8); 7.51-7.60 (1H, m); 7.81 (1H, d, J = 13);
8.79 (1H, s); 13.09 (1H, broad); 15.44 (1H, s)。MS (ESI): 546.2。
6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸:
中間体3.i(110mg)のDMA(10ml)溶液を、10% Pd/C(35mg)上で16h、80℃にて水素化した。反応混合物を真空濃縮し、DCM/MeOH 90:10(25ml)に取り、rtで30分間撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液
を真空濃縮した。残渣をEA(2ml)中に取り、16h、rtで撹拌し、ろ過した。結晶を集め、真空乾燥し、35mg(収率34%)の黄色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.62-1.92 (4H, m); 3.41-3.60 (3H, m); 3.60-3.69 (1H, m); 3.78 (1H, dd, J = 6及びJ = 9); 3.86 (2H, s); 4.02 (1H, t, J = 8); 4.22-4.37 (2H, m); 4.60−4.72 (1H, m); 4.95 (1H, broad); 5.18 (1H, broad); 7.13-7.23 (2H, m); 7.50−7.59 (1H, m); 8.01 (1H, d, J = 14); 8.79 (1H, broad); 13.26 (1H, broad);
15.34 (1H, broad)。MS (ESI): 547.3。
インビトロアッセイ
実験方法:
これらのアッセイは、“Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Testsfor
Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.;Approved standard:NCCLS Document M7-A4;National Committee for Clinical Laboratory Standards:Villanova, PA, USA,1997”の記載に従って実施した。NCCLSガイドライン(National Committee for ClinicalLaboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Mueller Hinton Broth(BBL)中で、最小阻害濃度(MIC;mg/l)を測定した。試験培地のpHは、7.2〜7.3であった。
−ヒトアルカリホスファターゼの存在下において、実施例5及び10の化合物は、S.aureus A798に対し、それぞれ0.25及び0.5mg/lのMICを示すのに対し、ホスファターゼの非存在下においては、同じ化合物が、S.aureus A798に対し、それぞれ>16mg/l及び16mg/lのMICを示した。また、
−実施例4及び12の化合物は、ヒト血清非存在下においても、S.aureus A798に対し、それぞれ0.5mg/lのMICを示した。
Claims (10)
- nが0である、請求項1に記載の式IDの化合物、又はそのような化合物の塩。
- nが1である、請求項1に記載の式IDの化合物、又はそのような化合物の塩。
- AがCR6であり、R6が水素又はアルコキシである、請求項1に記載の式IDの化合物、
又はそのような化合物の塩。 - R4がシクロアルキルである、請求項1に記載の式IDの化合物、又はそのような化合物の塩。
- R2がOHである、請求項1に記載の式IDの化合物、又はそのような化合物の塩。
- 以下から選択される請求項1に記載の式IDの化合物:
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(R)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(S)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(R)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(S)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(R)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(S)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(R)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{(S)−3−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
1−エチル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。 - 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−フルオロ−4−((R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェノキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸である、請求項7に記載の式IDの化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
- 請求項1に定義された式IDの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を活性成分として、そして少なくとも1つの薬学的に不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1に定義された式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、細菌感染症の予防又は治療に使用するための医薬。
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