BRPI0718862B1 - composto, composição farmacêutica que o contém e uso do composto - Google Patents

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Christian Hubschwerlen
Philippe Panchaud
Jean-Luc Specklin
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Actelion Pharmaceuticals Ltd.
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE O CONTÉM E USO DO COMPOSTO. A invenção refere-se a novos antibióticos quiméricos da fórmula I em que RI representa OH, OPO3H2 Ou OCOR5; R2 representa H, OH or OPO3H2; A representa N ou CR6; R3 representa H ou flúor; R4 é H, (C1-C3) alquila, ou cicloalquila; R5 é o resíduo de um aminoácido que se apresenta naturalmente, do enantiômero de um aminoácido que se apresenta naturalmente, ou de dimetilaminoglicina; R6 representa H, alcoxila ou halogêNio; e n é 0 ou 1; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) dos compostos da fórmula I. Estes compostos quiméricos são de utilidade na manufatura de medicamentos para o tratamento de infecções (por exemplo, infecções bacterianas).

Description

[001] A presente invenção relaciona-se com novos antibióticos quiméricos que são obtidos a partir de derivados de oxazolidinona ligados a uma quinolona ou naftiridinona por meio de um espaçador, com composições farmacêuticas antibacterianas que os contêm e ao uso destes compostos na manufatura de um medicamento para o tratamento de infecções (por exemplo, infecções bacterianas). Estes compostos quiméricos são de utilidade como agentes antimicrobianos efetivos contra uma variedade de agentes patogênicos humanos e veterinários, incluindo, entre outros, bactérias aeróbias Gram-positivas, bactérias Gram- negativas, organismos anaeróbios e organismos resistentes a ácidos.
[002] O uso intenso de antibióticos exerceu uma pressão evolucionária seletiva em microorganismos para produzir mecanismos de resistência baseados geneticamente. A moderna medicina e comportamento sócio-económico exacerbam o problema de desenvolvimento de resistência pela criação de situações de crescimento lento para micróbios patogênicos, por exemplo, em juntas artificiais, e pelo suporte de reservatórios receptores de longo prazo, por exemplo, em pacientes imuno-comprometidos.
[003] Nas instalações hospitalares, um número crescente de variedades de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp., e Pseudomonas aeruginosa, fontes principais de infecções, tornaram-se resistentes a multi-drogas e portanto difíceis, quando não impossíveis, de tratar: - S. aureus é resistente à β-lactama, quinolona e agora mesmo à vancomicina; 5. pneumoniae tornou-se resistente à penicilina, quinolona e até aos novos macrolidas; - Enteroccocci são resistentes à quinolona e vancomicina e as β-lactamas nunca foram eficazes contra estas variedades.
[004] Ainda outros organismos emergentes, tais como Acinetobacter spp. ou C. difficile, que foram selecionados durante a terapia com os antibióticos atualmente usados, estão se tornando um problema real nas instalações hospitalares.
[005] Além disso, microorganismos que estão causando infecções persistentes estão sendo cada vez mais reconhecidos como agentes causadores ou co-fatores de sérias enfermidades crônicas tais como úlceras pépticas ou doenças cardíacas.
[006] Em uma molécula quimérica duas ou mais moléculas que existem separadamente no seu estado nativo são unidas entre si para formarem uma única entidade (isto é, molécula) que tem a funcionalidade desejada de todas as suas moléculas constituintes.
[007] Reportaram-se na literatura moléculas em que dois antibióticos que são dotados de duas modalidades de ação diferentes foram ligados (e.g. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1994), 33, 197-200) . Entretanto, muitos deles tais que as duas partes antibióticas são liberadas depois da ativação biológica (por exemplo,.g. divagem de éster central, clivagem de beta-lactama). Moléculas quiméricas quimicamente e bioquimicamente estáveis que se ligam, como tais, em dois objetivos diferentes, foram mais raramente reportadas. Por exemplo, reportaram-se hibridos de oxazolidinona-quinolona como agentes antimicrobianos de utilidade efetivos contra uma variedade de agentes patogênicos resistentes a multi- drogas (WO 03/032962, WO 03/031443 e WO 2004/096221, WO 2005/023801 e WO 2005/058888) . Além disso, também foram reportadas a sintese e avaliação biológica destes hibridos (Bioorg. & Med. Chem. (2003), 11, 2313-2319) e a influência do espaçador central na atividade antibacteriana na relação estrutura-atividade das séries oxazolidinona-quinolona {Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 4229-4233). Todos estes derivados contêm um resto de 4-aminometil- oxazolidinona como parte da farmacoforo de oxazolidinona.
[008] Descobriu-se agora, surpreendentemente, que derivados quiméricos da fórmula I, tal como definida adiante, são agentes antimicrobianos particularmente efetivos que se mostram efetivos contra uma variedade de bactérias resistentes a multi-drogas.
[009] Assim, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I O F
Figure img0001
em que R1 representa OH, OPO3H2 ou OCOR5; R2 representa H, OH ou OPO3H2; A representa N ou CR6; R3 representa H ou flúor; R4 é H, (C1-C3) alquila ou cicloalquila; R5 é o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural, do enantiômero de um aminoácido de ocorrência natural ou de dimetilaminoglicina; Rb representa H, alcoxila ou halogênio; e n é 0 ou 1; e aos sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) dos compostos da fórmula I.
[0010] Os compostos da fórmula I podem conter um ou mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Desta forma, os compostos da fórmula I podem estar presentes como misturas de estereoisômeros ou preferentemente como estereoisômeros puros. As misturas de estereoisômeros podem ser separadas de uma maneira por si conhecida da pessoa versada na técnica.
[0011] Os parágrafos expostos em seguida proporcionam definições das várias metades químicas para os compostos de acordo com a invenção e destinam-se a ser aplicados uniformemente por todo o relatório e nas reivindicações a não ser que uma outra definição expressamente estabelecida proporcione uma definição mais ampla ou mais restrita.
[0012] A não ser que de outro modo especificado, o termo "alquila" (seja ele usado isoladamente ou em combinação) refere-se a um grupo de alquila de cadeia normal ou ramificada saturada que contém de 1 a 6 átomos de carbono e preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos alquila incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, metila, etila, propila, fso-propila, butila, fso-butila, sec-butila, terc- butila, n-pentila, neopentila, iso-pentila, n-hexila, e fso-hexila. 0 termo
[0013] O termo " (Ci-Cx) alquila" (sendo x um inteiro), refere-se a um grupo alquila de cadeia normal ou ramificada saturada que contem de 1 a x átomos de carbono.alcoxila refere-se a um grupo alcoxila de cadeia normal ou ramificada saturada, que contém de 1 a 6 átomos de carbono, e preferentemente 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos alcoxila incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, metoxila, etoxila, propoxila, 1so-propoxila, n-butoxila, iso-butoxila, sec- butoxila, terc-butoxila, n-hexiloxila). O termo "(Ci— Cx) alcoxila" (sendo x um inteiro), refere-se a um grupo alcoxila de cadeia normal ou ramificada que contém de 1 a x átomos de carbono.
[0014] O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo, e preferentemente a flúor ou cloro.
[0015] O termo "cicloalquila", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a uma metade de hidrocarboneto ciclico saturado que contém de 3 a 6 átomos de carbono e preferentemente 3 a 5 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos de cicloalquila incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, ciclopropila e ciclopentila.
[0016] Quando se escreve que R5 é o residue de um aminoácido, entende-se dessa forma que R5-COOH é o aminoácido correspondente.
[0017] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais de adição ácida e/ou básica inorgânicos ou orgânicos, não tóxicos. Pode-se fazer referência a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201- 217 .
[0018] A não ser que usado com referência a temperaturas, o termo "cerca de" colocado antes de um valor numérico "X" refere-se no presente pedido a um intervalo que se estende desde X menos 10% de X até X mais 10% de X, e preferentemente a um intervalo que se estende desde X menos 5% de X até X mais 5% de X. No caso particular de temperaturas, o termo "cerca de" (ou alternativamente, o termo "em torno de") colocado antes de uma temperatura "Y" refere-se, no caso do presente pedido a um intervalo que se estende desde a temperatura Y menos 10°C até Y mais 10°C, e preferentemente a um intervalo que se estende desde Y menos 5°C até Y mais 5°C; além disso, temperatura ambiente significará no presente pedido de patente 25°C.
[0019] Em particular, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I que também são compostos da fórmula ICE
Figure img0002
em que R1 representa OH, OPO3H2 ou OCOR5; R2 representa H, OH ou OPO3H2; A representa N ou OR6; R3 representa flúor; R4 representa H, (C1-C3) alquila ou cicloalquila; R5 é o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural (em particular o resíduo de Ala); R6 representa H ou alcoxila; e n é 0 ou 1; e aos sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) dos compostos da fórmula ICE.
[0020] De acordo com uma primeira concretização principal desta invenção, os compostos da fórmula I são tais que n é 0. Tais compostos serão doravante chamados de "compostos da fórmula I5".
[0021] De acordo com uma variante particular da primeira concretização principal, os compostos da fórmula Is serão tais que eles têm a seguinte estereoquímica:
Figure img0003
[0022] De acordo com outra variante da primeira concretização principal, os compostos da fórmula I5 serão tais que eles têm a seguinte estereoquímica:
Figure img0004
[0023] De acordo com uma segunda concretização principal desta invenção, os compostos da fórmula I são tais que n é 1. Estes compostos serão doravante chamados de "compostos da fórmula le".
[0024] De acordo com outra concretização principal desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que eles também são compostos da ID
Figure img0005
em que R2 representa H ou OH; A representa N ou CR6; R3 representa flúor; R4 representa H, (C1-C3) alquila ou cicloalquila; R6 representa H ou alcoxila; e
[0025] Ainda de acordo com outra concretização desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que eles também são compostos da fórmula IPDG
Figure img0006
em que R1 representa OH e R2 representa OPO3H2, ou R1 representa OPO3H2 ou OCOR5 e R2 representam H, OH ou OPO3H2; A representa N ou CR6; R3 representa flúor; R4 representa H, (C1-C3) alquila ou cicloalquila; R5 é o residue de um aminoácido de ocorrência natural (em particular o residue de Ala); R6 representa H ou alcoxila; e n é 0 ou 1.
[0026] De acordo com uma concretização particular desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que A representa N.
[0027] De acordo com outra concretização particular desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que A representa CR6. Em tal caso, R6 representará preferentemente H ou alcoxila (e em particular H ou metoxila).
[0028] De acordo com uma variante importante desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que R1 é OH.
[0029] De acordo com outra variante importante desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que R1 é OPO3H2 ou OCOR5.
[0030] De acordo ainda com outra variante importante desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que R2 é H.
[0031] De acordo ainda com outra variante importante desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que R2 é OH.
[0032] De acordo com outra variante importante desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que R2 é OPO3H2.
[0033] Preferentemente, o residue de aminoácido R5 é tal que R5-COOH representa um aminoácido natural (notavelmente Ala).
[0034] Os compostos preferidos da fórmula I também são aqueles em que se encontra presente pelo menos uma das seguintes características: ■ A representa CR6; ■ R1 representa OH ou OPO3H2; ■ R2 representa H ou OH; ■ R3 representa flúor; ■ R4 representa (C1-C3) alquila ou cicloalquila.
[0035] Os compostos da fórmula I de maior preferência são aqueles em que se encontra presente pelo menos uma das seguintes características: ■ n é 0 ; ■ A representa CR6, R6 representando H ou alcoxila (e preferentemente H ou metoxila); ■ R1 representa OH; ■ R2 representa H ou OH; ■ R3 representa flúor; ■ R4 representa cicloalquila.
[0036] Os compostos da fórmula I ainda de maior preferência são aqueles em que se encontra presente pelo menos uma das seguintes características: ■ n é 0 ; ■ A representa CR6, R6 representando H ou metoxila; ■ R1 representa OH; ■ R2 representa H ou OH (e notavelmente OH); ■ R3 representa flúor; ■ R4 representa (C3-C5) cicloalquila (e em particular ciclopropila).
[0037] São particularmente preferidos os seguintes compostos da fórmula I: ■ ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) -5- hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -4- hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxilico; ■ ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) -5- hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] piperidin-l-il4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-carboxilico; ■ ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) -5- hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -4- hidroxi -piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro -[1,8] naftiridina -3-carboxilico; ■ ácido 7-(4-{4-[(R) -5-((S) -2-amino-propioniloximetil) - 2-oxo-oxazolidin-3-il] -2-fluoro-fenoximetil} -4-hidroxi- piperidin-l-il) -l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-diidro- quinolina -3-carboxilico; ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) -2- oxo-5-fosfonooximetil-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -4- hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxilico; ■ ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R) -3-[2-fluoro-4-( (R) - 5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -3- hidroxi-pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxilico; ■ ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S) -3-[2—fluoro-4-((R) - 5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -3- hidroxi-pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxilico; ■ ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R) -3- [2 —fluoro-4-( (R) - 5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -3- hidroxi-pirrolidin-l-il} -8-metoxi-4-oxo-l,4-diidro- quinolina -3-carboxilico; ■ ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{ (S) -3-[2 —fluoro-4-( (R) - 5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil] -3- hidroxi-pirrolidin-l-il} -8-metoxi-4-oxo -1,4-diidro - quinolina -3-carboxilico; ■ ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{(R) -3-[2—fluoro-4-((R)- 5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil] pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro -quinolina -3- carboxilico; ■ ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{ (S) -3-[2-fluoro-4-( (R) - 5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil] pirrolidin-l-il} -4-oxo-l, 4-diidro -quinolina-3- carboxilico; ■ ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{ (R) -3-[2-fluoro-4-( (R) - 5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil] pirrolidin-l-il} -8-metoxi-4-oxo -1,4-diidro-quinolina -3- carboxilico; ■ ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{(S) -3- [2 —fluoro-4-( (R)- 5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil] pirrolidin-l-il} -8-metoxi-4-oxo -1,4-diidro-quinolina -3- carboxilico; ■ ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro -4-( (2) -5- hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -4- fosfonooxi -piperidin-1-i1} -4-oxo-l,4 -diidro-quinolina - 3-carboxilico; ácido l-etil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((2) -5- hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] ~ piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-carboxilico; - ácido 7-(4-{4-[(2) -5-((S) -2-amino-propioniloximetil) - 2-oxo-oxazolidin-3-il] -2-fluoro-fenoximetil} -piperidin-l- il) -l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxilico; ■ ácido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((2) -5-hidroximetil -2- oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -4-hidroxi-piperidin-l- il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-carboxilico; ■ ácido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((2) -5-hidroximetil -2- oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -4-hidroxi-piperidin-l- il} -4-oxo-l,4-diidro -[1,8]naftiridina -3-carboxilico; bem como os seus sais (e em particular os seus sais farmaceuticamente aceitáveis).
[0038] Os derivados quiméricos da fórmula I são adequados para o uso como medicamentos, particularmente como agentes antimicrobianos, em medicina para humanos, mas também em medicina veterinária no tratamento de espécies tais como porcos, ruminantes, cavalos, cães, gatos e aves domésticas.
[0039] Os derivados quiméricos da fórmula I de acordo com a presente invenção também são de utilidade para a fabricação de um medicamento para o tratamento de infecções (notavelmente infecções bacterianas ou infecções por protozoários) e distúrbios relacionados com infecções (com particularidade distúrbios relacionados com infecções bacterianas ou infecções por protozoários).
[0040] Os compostos de acordo com esta invenção são particularmente ativos contra bactérias e organismos semelhantes a bactérias. Conseqüentemente, eles são particularmente adequados em seres humanos, bem como em animais, para a profilaxia e quimioterapia de infecções locais e sistêmicas provocadas por estes agentes patogênicos, bem como distúrbios relacionados com infecções bacterianas que compreendem pneumonia, otite média, sinusite, bronquite, amidalite, e mastoidite relacionadas com infecções por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, ou Peptostreptococcus spp. ; faringite, febre reumática, e glomerulonefrite relacionada com infecção por Streptococcus pyogenes, Grupos C e G streptococci, Corynebacteriurn diphtherias, ou Actinobacillus haemolyticum; infecções do trato respiratório relacionadas com infecção por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, ou Chlamydia pneumoniae; infecções do sangue e tecido, incluindo endocardite e osteomielite, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluindo variedades resistentes a agentes antibacterianos conhecidos tais como, mas não limitados aos mesmos, beta-lactamas, vancomicina, aminoglicosidas, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas e macrolidas; infecções e abscessos da pele e tecido mole simples, e febre puerperal relacionada com infecção por Staphylococcus aureus, estafilococos de coagulase-negativa {isto é, S. epidermidis, S. haemolyticus, e outros), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos de estreptococos C-F (estreptococos de colônias minúsculas), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. , ou Bartonella henselae; infecções do trato urinário agudas simples relacionadas com infecção por Staphylococcus aureus, espécies de estafilococos de coagulase-negativa, ou Enterococcus spp.; uretrite e cervicite; enfermidades transmitidas sexualmente relacionadas com infecção por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, ou Neiserria gonorrhoeas; enfermidades por toxinas relacionadas com infecção por S. aureus (envenenamento alimentar e sindrome de choque tóxico), ou estreptococos dos Grupos A, B, e C; úlceras relacionadas com infecção por Helicobacter pylori; sindromes febris sistêmicas relacionadas com infecção por Borrelia recurrentis; enfermidade de Lyme relacionada com infecção por Borrelia burgdorferi; conjuntivite, ceratite, e dacrocistite relacionada com infecção por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, ou Listeria spp.; doença de Mycobacterium avium complex (MAC) disseminada, relacionada com infecção por Mycobacterium avium, ou Mycobacterium intracellulare; infecções causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii, ou M. chelonei; gastrenterite relacionada com infecção por Campylobacter jejuni; protozoários intestinais relacionados com infecção por Cryptosporidium spp.; infecção odontogênica relacionada com infecção por estreptococos viridans; tosse persistente relacionada com infecção por Bordetella pertussis; gangrena de gás relacionada com infecção por Clostridium perfringens ou Bacteroides spp.; e aterosclerose ou enfermidade cardiovascular relacionada com infecção por Helicobacter pylori ou Chlamydia pneumoniae.
[0041] Os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção são ainda de utilidade para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções que são mediadas por bactérias tais como E. coll, Klebsiella pneumoniae e outras Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes e bacteroide spp. Além disso, os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção são ainda de utilidade para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções que são mediadas por Clostridium difficile.
[0042] Os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção são ainda de utilidade para o tratamento de infecções por protozoários causadas por Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei e Leishmania spp.
[0043] As listas de agentes patogênicos precedentes devem ser interpretadas meramente como exemplos e de forma nenhuma como limitativas.
[0044] Da mesma forma que em seres humanos, as infecções bacterianas também podem ser tratadas em outras espécies tais como porcos, ruminantes, cavalos, cães, gatos e aves domésticas.
[0045] Conseqüentemente, os compostos da fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para a preparação de um medicamento, e são adequados para a prevenção ou tratamento de infecções bacterianas (principalmente aquelas causadas pelos agentes patogênicos mencionados nas listas expostas anteriormente).
[0046] Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, for exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração entérica ou parentética.
[0047] A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Prefórmulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science) ao levarem-se os compostos da fórmula I descritos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, a uma forma de administração galênica em conjunto com materiais carreadores sólidos ou liquidos terapeuticamente compatíveis, inertes, não-tóxicos, adequados, e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
[0048] Outro aspecto da invenção relaciona-se com um método para o tratamento de uma infecção que compreende a administração ao paciente de uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto de acordo com a fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0049] Além disso, os compostos da fórmula I também podem ser usados para propósitos de limpeza, for exemplo, para a remoção de micróbios patogênicos e bactérias de instrumentos cirúrgicos ou para proporcionar a assepsia de um recinto ou área. Para estes propósitos, os compostos da fórmula I poderão estar contidos em uma solução ou em uma formulação de spray.
[0050] Qualquer referência a um composto da fórmula I, I51, I52, Is, ID OU IPDG deve ser compreendida também como fazendo referência a um sal (especialmente um sal farmaceuticamente aceitável) de um composto da fórmula I, I51, I52, le, ID OU IPDG respectivamente, tal como for apropriado e aconselhável. Além disso, quaisquer preferências indicadas para os compostos da fórmula I (sejam elas para os próprios compostos, seus sais, composições que contêm os compostos ou os seus sais, usos dos compostos ou seus sais, e outros) aplicam-se mutatis mutandis aos compostos da fórmula ICE, aos compostos da fórmula I5, aos compostos da fórmula I51, aos compostos da fórmula I52, aos compostos da fórmula le, aos compostos da fórmula ID e aos compostos da fórmula IPDG.
[0051] De acordo com a invenção, os compostos da fórmula I podem ser preparados por meio do processo descrito adiante. Preparação dos compostos da fórmula I Abreviaturas:
[0052] As abreviaturas expostas em seguida são usadas em todo o relatório e nos exemplos: AcOH ácido acético AD-mix α 1,4-bis(diidroquinina)ftalazina, KaFe(CN)e, K2CO3 e K2OSO4.2H2O AD-mix β 1,4-bis(diidroquinidina)ftalazina, K3Fe (CN) 6, K2CO3 e K2OSO4.2H2O Alloc aliloxicarbonila aq. aquoso BnBr brometo de benzila Boc terc-butoxicarbonila t-BuOK terc-butilato de potássio Cbz benziloxicarbonila DBU l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM diclorometano DIAD azodicarboxilato diisopropilico DIPEA N, N-diisopropiletilamina DMA dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfoxido EA acetato de etila EDC cloridrato de 1-(dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida ESI Ionização de Spray de Elétrons éter ou Et2<3 dietil éter FC cromatografia instantânea h hora  Hex n-hexano MeCN acetonitrila MCPBA ácido meta-cloroperbenzóico MeOH metanol MS Espectroscopia de Massa NaOMe metilato de sódio NMP N-metilpirrolidinona org. orgânico Pd/C ou Pd(OH) 2/C paládio ou diidroxipaládio em carvão vegetal PPh3 trifenilfosfina rt temperatura ambiente sat. saturado SiO2 gel de silica TBDMSC1 cloreto de terc-butildimetilsilil TEA trietilamina TEA ácido trifluoroacético THE tetraidrofurano TMSC1 cloreto de trimetilsilil
Vias de preparação geral:
[0053] Os novos compostos da fórmula I podem ser manufaturados de acordo com a presente invenção por a) Fazer reagir o composto da fórmula II
Figure img0007
com um composto da fórmula III
Figure img0008
em que n, A, R7 θ R4 são tais como definidos na fórmula I θ R7 é (C1-C3)alquilsulfonila (for exemplo, metilsulfonil), trifluorometilsulfonil ou arilsulfonila (for exemplo, fenil- ou p-tolil-sulfonil) e R2 é OH ou H, ou R2 e R7 em conjunto formam uma ligação (isto é, R2 e OR7 formam, em conjunto com os átomos de carbono que os carregam, um anel de epóxida), preferentemente entre cerca de 10°C e 100°C (com maior preferência entre cerca de 40°C e 80°C), na presença de uma base inorgânica, tal como K2CO3 ou uma base orgânica, tal como TEA em um solvente orgânico (for exemplo, DMF); ou b) fazer reagir um composto da fórmula IV
Figure img0009
em que n é tal como definido na fórmula I e R2 é H ou OH, com um composto da fórmula V
Figure img0010
em que A, R3 e R4 são tais como definidos na fórmula I, Y é halogênio e R8 é hidrogênio, BF2 ou B(OC(=O) (Ci- C4) alquila) 2, (C1-C5) alquila (for exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila ou terc-butila), alila, arila- (C1-C5) alquila (for exemplo, benzila, p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila) , tri- (C1-C5) alquilsilila (for exemplo, trimetilsilila ou terc-butildimetilsilila) ou diaril- (C1-C5) alquilsili-la (for exemplo, terc- butildifenilsilila), preferentemente entre cerca de 10°C e 100°C, com maior preferência entre cerca de 40°C e 80°C na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA, em um solvente orgânico, for exemplo, NMP; ou c) converter um composto da fórmula I em que R1 é OH em um composto da fórmula I em que R1 é OPO3H2 ou OCOR5, R5 sendo o residuo de um aminoácido de ocorrência natural, do enantiômero de um aminoácido de ocorrência natural ou de dimetilaminoglicina; ou d) converter um composto da fórmula IPG 
Figure img0011
em que R1 é OPG1 (sendo PG1 um grupo de proteção para uma função de álcool) , R2 é OH, e n, R3, R4 e A têm o mesmo significado que na fórmula I, em um composto da fórmula I em que R2 é OPO3H2 e subsequentemente remover o grupo de proteção PG1, sendo exemplos de grupos de proteção PG1 adequados os grupos alquilsilila ou diarilalquilsilila, tais como trimetilsilila, terc-butildimetilsilila ou terc-butildifenilsilila (as estratégias para introduzir estes grupos de proteção e para removê-los foram resumidas em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)); ou e) converter um composto da fórmula VI
Figure img0012
CE) alquila (for exemplo, benzila, p-nitrobenzila ou p- metoxibenzila), alila, tri- (C1-C5) alquilsilila (por exemplo, trimetilsilila ou terc-butildimetilsilila) ou diaril- (C1-C5) alquilsilila (por exemplo, terc- butildifenilsilila) e n, A, R1, R2, R3 e R4 são tais como definidos na fórmula I no correspondente composto da fórmula I por hidrólise, saponificação ou hidrogenólise (for exemplo, como considerado em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)).
[0054] Com referência ao processo retro, deverá observar-se o seguinte: ■ com referência à variante a), o composto da fórmula III também poderá ser substituído por um éster do mesmo, isto é, um composto da fórmula IIIE
Figure img0013
IIIE em que n, A, R2, R3, R4 e R7 são tais como definidos na fórmula III e R10 representa alquila, alila ou arilalquila, caso este em que uma etapa de desproteção de éster seguir-se-á à reação do composto da fórmula IIIE com o composto da fórmula II (métodos gerais para realizar a etapa de desproteção de éster foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)); com relação à variante a) , o composto da fórmula II também poderá ser substituído por um éster de silila do mesmo, isto é, um composto da fórmula IIPG
Figure img0014
em que PG2 representa um grupo de proteção de silila para uma função de álcool, tal como um tri- (Ci- Cp) alquilsilila (for exemplo, trimetilsilila ou terc- butildimetilsilila) ou diaril-(C1-C5)alquil-silila (for exemplo, terc-butildifenilsilila) , caso este em que seguir-se-á uma etapa de desproteção após a reação do composto da fórmula III ou IIIE com o composto da fórmula IIPG (OS métodos gerais para a execução destas reações foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)), ficando entendido que quando R2 é H, o acoplamento entre o composto da fórmula 11p(; e o composto da fórmula III ou IIIE também pode ser executado sob condições de Mitsunobu, tais como descritas em Synthesis (1981), 1, 1-28, e principalmente condições em que a reação é realizada na presença de DIAD e PPh3; com relação à variante b) , o composto da fórmula IV também poderá ser substituído por um composto da fórmula IVp
Figure img0015
em que n e R2 são tais como definidos na fórmula IV e PG2 representa um grupo de proteção para uma função de álcool (for exemplo, um grupo de alquilsilila ou diarilalquilsilila, tal como trimetilsilila, terc- butildimetilsilila ou terc-butildifenilsilila), caso este em que a etapa de desproteção apropriada será realizada em seguida à reação do composto da fórmula IVp com o composto da fórmula V (os métodos gerais para executar tais reações foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)); ■ com relação à variante b), quando R8 não é H, é requerida uma etapa de desproteção de éster adicional (os métodos gerais para executar tais reações foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)), exceto para os casos em que R8 é BFp ou B(OC(=O) (Ci- C4)alquila)2 em que a hidrólise já ocorre durante a operação ácida; ■ com relação à variante c) , o composto da fórmula I em que R1 é OH pode ser substituído por um composto da fórmula VI em que R1 é OH e R2 é H ou OH, caso este em que é requerida uma etapa de desproteção de éster adicional (os métodos gerais para executar tais reações foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)); ■ com relação às variantes c) e d): o os compostos da fórmula I em que R1 ou R2 é OPO3H2 podem ser obtidos por desproteção dos correspondentes compostos em que R1 ou R2 é OPO(OR)2 e R é alila ou benzila (de acordo com a natureza de, podem ser usados vários métodos para desproteção conforme considerado em Protecting Groups, Kocienski, P., J., Thieme (1994), como, por exemplo, hidrogenação catalítica sobre um catalisador nobre, tal como paládio ou hidrólise com ácido bromídrico em um solvente, tal como AcOH quando R é benzila); o compostos da fórmula I em que R1 é OCOR- podem ser obtidos, por exemplo, por reação dos compostos da fórmula I em que R1 é OH ou compostos da fórmula VI em que R1 é OH e R2 é H ou OH com dimetilaminoglicina ou um aminoácido N- protegido seguido por desproteção do grupo amino sob condições padrão conhecidas daqueles versados na técnica (sendo requerido um grupo de desproteção de éster adicional no caso de uma reação com um composto da fórmula VI).
[0055] Os compostos da fórmula I obtidos de acordo com os métodos de preparação gerais mencionados anteriormente podem, então, se desejado, ser convertidos em seus sais, e principalmente em seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0056] Além disso, sempre que os compostos da fórmula I são obtidos na forma de misturas de enantiômeros, os enantiômeros podem ser separados utilizando-se métodos conhecidos daqueles versados na técnica (for exemplo, por formação e separação de sais diastereoméricos ou por cromatografia sobre uma fase estacionária quiral). Sempre que os compostos da fórmula I são obtidos na forma de misturas de diasterômeros eles podem ser separados por uma combinação apropriada de técnicas de cromatografia de gel de sílica, HPLC e cristalização.
Preparação dos vários intermediários de síntese: Preparação do composto da fórmula II
[0057] O composto da fórmula II pode ser obtido por hidrogenação do composto VII
Figure img0016
sobre um catalisador nobre, tal como paládio ou platina em carvão vegetal em um solvente tal como THF, MeOH ou AcOEt entre 0°C e 40°C ou por hidrólise na presença de uma solução de HBr em água ou AcOH entre 0°C e 80°C em um solvente, tal como AcOH. Preparação dos compostos da fórmula III
[0058] Os compostos da fórmula III podem ser preparados conforme sumariado no Esquema 1 em seguida.
Figure img0017
[0059] No Esquema 1, R8 é H, alquila, alila ou arilalquila, e os outros símbolos são como expostos anteriormente.
[0060] Os compostos da fórmula Ills em que R2 é H ou OH, R7 é SO2R11, sendo R11 alquila, trif luorometila ou arila tal como fenila ou p-tolila são obtidos (Esquema 1) a partir dos compostos da fórmula IIIA em que R7 é H por reação com os correspondentes cloretos de sulfonila na presença de uma base orgânica tal como TEA em um solvente tal como DCM ou THE entre -10°C e 50°C. Os compostos da fórmula IIIA são preparados por reação dos compostos da fórmula V com os piperidinas da fórmula VIII na presença de uma base orgânica tal como TEA ou DIPEA entre 40°C e 100°C em um solvente tal como THE, DMF ou NMP. Na eventualidade de R2 ser benzila, o ácido carboxilico da fórmula Ills é liberado de acordo com procedimentos padrão, tais como descritos in Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994) (for exemplo, hidrogenação sobre Pd/C).
[0061] Os compostos da fórmula III em que R2 e R7 em conjunto formam uma ligação, isto é, os compostos da fórmula IIIo
Figure img0018
Podem ser preparados por ciclização intramolecular dos compostos da fórmula Ills em que R2 é OH na presença de uma base orgânica (for exemplo, TEA) ou uma base inorgânica (for exemplo, K2CO3 ou um metilato alcalino, tal como NaOMe ou um hidreto alcalino, tal como NaH).
[0062] Preparação dos compostos da fórmula IV
[0063] Os compostos da fórmula IV podem ser preparados conforme sumariado no
Figure img0019
[0064] Os compostos da fórmula IV podem ser obtidos por desproteção de um composto da fórmula X em que PG3 representa um grupo de proteção de nitrogênio, tal como alcoxicarbonila (por exemplo, Boc), benziloxicarbonila (por exemplo, Cbz), Alloc ou benzila. Métodos gerais para executar tais seqüências de proteção/desproteção de átomos de nitrogênio secundários foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994).
[0065] Os compostos da fórmula X em que R2 é OH são obtidos por meio de reação de um composto da fórmula II com um composto da fórmula IX, em que ou R2 é OH e R7 é SO2R1-1, sendo R11 alquila, trifluorometila ou arila tal como fenila ou p-tolila, ou R2 e R7 em conjunto formam uma ligação (epóxida). O dito epóxida pode ser obtido a partir dos compostos da fórmula IX, em que R2 é OH e R7 é SO2R11 no tratamento com seja uma base orgânica, tal como TEA, piridina ou DBU ou uma base inorgânica, tal como K2CO3 em um solvente tal como THE, éter ou DCM entre -10°C e 40°C. Os compostos da fórmula X, em que R2 é H são obtidos por reação de um composto da fórmula II com um composto da fórmula IX, em que R7 é SO2R11. Os compostos da fórmula IX são ou disponíveis comercialmente (for exemplo, compostos da fórmula IX em que PG3 = Boc, n = 0 e R2 e R7 formam um epóxida ou em que PG3 = Boc, n = 1 e R2 = R7 = OH) ou preparados conforme exposto mais adiante. Alternativamente, os compostos da fórmula X podem ser obtidos por reação do composto da fórmula II com os compostos da fórmula IX, em que R7 é H sob condições de Mitsunobu. Preparação dos compostos da fórmula V
[0066] Os compostos da fórmula V em que R3 é H e Y halogênio estão disponíveis comercialmente (for exemplo, compostos em que R3 = F, R4 = ciclopropila e A = CH, CF ou COMe, ou R3 = F, R4 = Et e A = CH ou CF, ou R3 = F, R4 = ciclopropila and A = N) . Os compostos da fórmula V em que R3 é BF2 ou B(OC(=O) (C1-C4) alquila) 2 são obtidos a partir de compostos da fórmula V em que R3 é H de acordo com WO 88/07998. Preparação dos compostos da fórmula VI
[0067] Os compostos da fórmula VI podem ser obtidos por acoplamento de compostos da fórmula IV ou, alternativamente, compostos da fórmula IVp tais como definidos anteriormente com compostos da fórmula V conforme definidos anteriormente, com a exceção de que R3 representa (C1-C5)alquila (for exemplo, metila, etila, n-propila, iso- propila ou terc-butil), arila-(C1-C5)alquila (for exemplo, benzila, p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila), alila, tri- (C1-C5) alquilsilila (for exemplo, trimetilsilila ou terc- butildimetilsilila) ou diaril- (C1-C5) alquilsilila (for exemplo, terc-butildifenilsilila) , sob as mesmas condições que foram descritas para a reação dos compostos da fórmula IV com os compostos da fórmula V. Na eventualidade de serem usados os compostos da fórmula IVp, a etapa de desproteção pode ser realizada depois da reação de acoplamento. Preparação do composto da fórmula VII
[0068] O composto da fórmula VII pode ser obtido de acordo com WO 2004/096221. Preparação dos compostos da fórmula VIII
[0069] Os compostos da fórmula VIII encontram-se ou disponíveis comercialmente (R2 = H) ou são obtidos por desproteção dos compostos da fórmula IX (R2 = OH e R7 = H), por exemplo, por tratamento dos correspondentes compostos Boc protegidos com TFA ou por hidrogenação dos correspondentes compostos Cbz protegidos sobre Pd/C. Preparação dos compostos da fórmula IX
[0070] Os compostos da fórmula IX podem ser preparados a partir de derivados de metilideno da fórmula XI tais como sumariados no Esquema 3 em seguida.
Figure img0020
[0071] Os compostos da fórmula IXb, isto é, os compostos da fórmula IX em que R2 é H ou OH e R7 é SO2R11, são preparados a partir dos correspondentes compostos da fórmula IXa em que R7 é H utilizando-se os mesmo métodos usados para a conversão dos compostos da fórmula IIIA em compostos da fórmula Ills. Os compostos da fórmula IXa encontram-se ou disponíveis comercialmente (R2 = H) ou são obtidos a partir de derivados de metilideno conhecidos da fórmula XI (for exemplo, aqueles em que n = 0 e PG3 = benzila, Boc ou benziloxicarbonil - vide EP 241206 e EP 550025; ou aqueles em que n = 1 e PG3 = benzila, Boc que são comerciais) seja por cís-diidroxilação catalisada por tetróxido de ósmio ou por sua versão assimétrica (diidroxilação suave utilizando-se AD-mix α ou β) conforme descrito em J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 1968 (R2 = OH). Os compostos da fórmula IXc, isto é, os compostos da fórmula IX em que R2 e R7 em conjunto formam uma ligação (epóxida), são obtidos seja por fechamento em anel intramolecular dos compostos da fórmula IXb com uma base inorgânica, tal como K2CO3 ou NaH ou uma base orgânica, tal como TEA ou DBU, ou por epoxidação da ligação dupla de metilideno com um perácido, tal como MCPBA. Alternativamente, os compostos da fórmula IXc também podem ser obtidos por reação dos correspondentes derivados oxo (comercial quando n = 0 ou 1 e PG3 = Cbz ou Boc) com iodeto de trimetilsulfoxônio ou iodeto de trimetlsulfônio na presença de um hidróxido alcalino, tal como KOH em um solvente polar, tal como MeCN entre 20 e 100°C (tal como descrito em J. Am. Chem. Soc. (1965), 87, 1353-1364 e Tetrahedron Lett. (1987), 28, 1877-1878).
[0072] Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente a preparação dos compostos farmacologicamente ativos da invenção, mas não limitam o seu escopo.
EXEMPLOS
[0073] Todas as temperaturas estão estabelecidas em °C. Todas as pesquisas de HPLC analíticas e de preparação nas fases não-quirais são realizadas utilizando- se colunas baseadas em RP-C18. As investigações de HPLC analíticas são realizadas em dois instrumentos diferentes com ciclos de tempo de ~2,5 minutos e ~3,5 minutos, respectivamente. A não ser que de outro modo estabelecido, os valores indicados para MS correspondem aos picos principais ( (M+H) + com uma variação de + /- 0,5 unidade) . Nos espectros de NMR, as constantes de acoplamento J são dadas em Hz. Procedimento de trabalho padrão:
[0074] Depois de diluição no solvente orgânico apropriado (vide texto de exemplo correspondente), a fase orgânica é separada e lavada sucessivamente com água e salmoura. No caso da reação realizada em solvente solúvel em água (for exemplo, MeOH, THF ou DMF), as camadas aquosas combinadas são lavadas de volta com o mesmo solvente usado para realizar o trabalho. As fases orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre MgSOí e filtradas. O filtrado é evaporado sob pressão reduzida. Procedimento de cromatografia padrão:
[0075] Dissolve-se o material bruto no minimo de eluente (vide texto de exemplo correspondente) e submete-se o mesmo a cromatografia sobre SiCg. As frações relevantes foram agrupadas e evaporadas sob pressão reduzida. Exemplo 1: ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -4-hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxi1i co: l.i. (R) -3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -5-hidroximetil - oxazolidin-2-ona:
[0076] Submeteu-se a hidrogenação uma solução de (R) -3-(4-benziloxi-3-fluoro-fenil) -5-hidroximetil oxazoli-din-2-ona (6,34 g, preparada de acordo com WO 2004/096221) em THF/MeOH (1:1; 200 ml) sobre Pd/C 10% (1 g) durante a noite. O catalisador foi removido por filtragem, o filtrado evaporado sob pressão reduzida e o residue submetido a agitação em EA. Os cristais foram coletados por filtragem, proporcionando 3,16 g (70% rendimento) de um sólido incolor. !H NMR (DMSOde; δ ppm): 3,5 (m, 1 H) , 3,64 (m, 1 H) , 3,74 (dd, J = 8,8, 6,4, 1 H) , 3,99 (t, J = 8,8, 1 H) , 4,64 (m, 1 H) , 5,16 (t, J = 5,6, 1 H) , 6,93 (dd, J = 9,7, 8,8, 1 H) , 7,08 (ddd, J = 8,8, 2,6, 1,2, 1 H) , 7,45 (dd, J = 13,5, 2,6, 1 H) , 9,66 (s, 1 H) . MS (ESI): 228,1. l.ii. éster benzílico de ácido 4-[2-fluoro-4-((R) -5- hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -4- hidroxi-piperidina-1-carboxílíco:
[0077] Dissolveu-se uma solução do intermediário l.i (l,27g) e éster benzilico de ácido l-oxa-6-aza- spiro[2.5]octana-6-carboxilico (1,60 g; preparado de acordo com a US 4244961) em DMF (15 ml) e tratou-se com NadCOa (1,16 g). A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. O residue obtido depois do trabalho (DCM) foi submetido a agitação em EA, e o sólido foi coletado por filtragem e lavagem sucessiva com EA e Hex, proporcionando 2,52 g (94,5% de rendimento) de um sólido bege. iH NMR (DMSOde; δ ppm): 1,57 (m, 4 H) , 3,14 (m, 2 H) , 3,54 (m, 1 H) , 3,64 (m, 1 H) , 3,79 (m, 5 H) , 4,03 (t, J = 9,1, 1 H) , 4,66 (m, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 5,05 (s, 2 H) , 5,16 (t, J = 5,6, 1 H) , 7,18 (m, 2 H) , 7,32 (m, 5 H) , 7,55 (d, J = 12, 1 H) . MS (ESI): 475,0. l.iii. (R) -3-[3-fluoro-4-(4-hidroxi-piperidin-4-ilmetoxi) -fenil] -5-hidroximetil -oxazolidin-2-ona:
[0078] Uma suspensão do intermediário l.ii (2,5 g) em EA/MeOH (1:1; 100 ml) foi hidrogenada sobre Pd/C durante 48 h. A suspensão foi aquecida para 40°C e o catalisador foi removido por filtragem. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 1,61 g (89% de rendimento) de um pó amarelo. 1H NMR (DMSOde; δ ppm): 1,4-1,63 (m, 4 H) , 2,67 (m, 2 H) , 2,83 (m, 2 H) , 3,53 (dd, J = 4,0 e 12,0, 1H) ; 3,66 (dd, J = 3,3 e 12,0, 1H) , 3,71 (s, 2H) ; 3,80 (m, 1 H) , 4,05 (t, J = 9,0, 1 H) , 4,48 (s, 1 H) , 4,68 (m, 1 H) , 5,20 (s, 1 H) , 7,20 (m, 2 H), 7,57 (d, 1 H). MS (ESI): 341,5. l.iv. ácido 1-ciclopropila-6-f luoro-7-{ 4-[ 2-f luoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxime-til] -4- hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxílico:
[0079] Uma solução do intermediário l.iii (200 mg) , complexo de diacetato de boro de ácido 7-cloro-l- ciclopropila-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolina- carboxilico (241 mg; preparado de acordo com WO 88/07998) e DIPEA (100 |11) em NMP (2 ml), foi submetida a agitação a 85°C durante 5 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e o residue foi recolhido em 5M HC1 em MeOH (3 ml) e submetido a agitação. O sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com MeOH para proporcionar 230 mg (67% de rendimento) de um sólido amarelo. 1H NMR (DMSOde; δ ppm): 1, 66-1,35 (m, 4 H) , 1,75 (d, J = 12,8, 2 H) , 1,95 (m, 2 H) , 3,33 (t amplo, J = 11,0, 2 H) , 3,57 (m, 3 H) , 3,67 (dd, J = 12,3, 3,3, 1 H) , 3,83 (m, 2 H) , 3,92 (s, 2 H) , 4,06 (t, J = 9,0, 1 H) , 4,69 (m, 1 H) , 7,24 (m, 2 H) , 7,60 (m, 2 H) , 7,90 (d, J = 13,3, 1 H) , 8,66 (s, 1 H) . MS (ESI): 585,9.
Exemplo 2: ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxilico: 2.1. (R) -3- (4-benzlloxl-3-fluoro-fenll) -5-(terc-butll- dlmetll-sllanlloxlmetll) -oxazolidin-2-ona:
[0080] Uma solução de TBDMSC1 (3,77 g) em DCM (5 ml) foi adicionada gota a gota a 0°C a uma solução de (R) - 3-(4-benziloxi-3-fluoro-fenil) -5-hidroximetil -oxazolidin- 2-ona (6,35 g; preparada de acordo com WO 2004/096221) e imidazol (2,04 g) em DMF (15 ml) . Depois de agitação sob temperature ambiente durante 16 h, a mistura de reação foi concentrada In vacuo. O residuo foi coletado em DCM e lavado sucessivamente com IN HC1, NaHCOe aquoso saturado e salmoura, submetido a secagem sobre MgSOe, filtrado e concentrado para proporcionar 8,41 g (97% de rendimento) de um sólido incolor. XH NMR (DMSOde; δ ppm): 0,04 (6H, s); 0,79 (9H, s); 3,69- 3,78 (2H, m), 3,86 (1H, dd, J = 3 e J = 12); 4,07 (1H, t, J = 9); 4, 69-4, 77 (1H, m) ; 5,15 (2H, s); 7,15-7,21 (1H, m) ; 7,25 (1H, t, J = 9); 7,30-7,36 (1H, m) ; 7,37-7,50 (4H, m) ; 7,57 (1H, dd, J = 3 e J = 14) . 2.11. (R) -5-(terc-butll-dlmetll-sllanlloxlmetll) -3-(3- fluoro-4-hldroxl-fenil) -oxazolldln-2-ona:
[0081] Uma solução do intermediário 2.i (7,22 g) em THF/MeOH (1:1; 150 ml) foi hidrogenada sobre 10% Pd/C (150 mg) durante 3 h. O catalisador foi removido por filtragem e o filtrado concentrado In vacuo proporcionando 5,51 g (96% de rendimento) de um sólido incolor. 1H NMR (DMSOdβ; δ ppm): 0,04 (6H, s); 0,80 (9H, s); 3,69- 3,78 (2H, m), 3,86 (1H, dd, J = 3 e J = 12); 4,07 (1H, t, J = 9); 4, 68-4,75 (1H, m) ; 6,94 (1H, t, J = 9); 7,04-7,10 (1H, m); 7,45 (1H, dd, J = 3 e J = 14); 9,65 (1H, s). MS (ESI): 342,2. 2.111. éster terc-butíllco de ácido 4-{4-[(R) -5- (terc- butll-dlmetll-sllanyloxymetll) -2-oxo-oxazolidin-3-il] - 2-fluoro-fenoximetil} -plperldlna-1-carboxíllco:
[0082] Uma suspensão de éster terc-butilico de ácido 4-hidroximetilpiperidina-l-carboxilico (200 mg; comercial), intermediário 2.ii (317 mg) e PPha (365 mg) em THE (5 ml) foi tratada gota a gota durante 90 min com DIAD (0,294 ml) . Depois de agitação durante a noite sob temperatura ambiente, a mistura de reação foi trabalhada (tolueno/Hex 1:2) e cromatografada (Hex/EA 2:1), proporcionando 351 mg (70% de rendimento) de um sólido incolor. MS (ESI): 539,2. 2.iv. (R) -3-[ 3-fluoro-4-(piperidin-4-ilmetoxi) -fenll] - 5-hidroximetil -oxazolidin-2-ona:
[0083] Uma solução do intermediário 2.iii (351 mg) em MeOH (2 ml) foi tratada com 5M HC1 em MeOH (1 ml) e submetida a agitação a temperatura ambiente durante 3 h. O sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com MeOH (5 ml), proporcionando 180 mg (85% de rendimento) de um sólido incolor. !H NMR (DMSOde; δ ppm): 1,48 (2H, m) ; 1,89 (2H, m) ; 2,05 (1H, m) ; 2,88 (2H, t, J = 10); 3,10 (2H, m) ; 3,55 (1H, m) ; 3,63 (1H, m) ; 3,78 (1H, dd, J = 6,4 e J = 8,8); 3,91 (2H, d, J = 6,2); 4,02 (1H, t, J = 8,8); 4,66 (lH,m); 5,19 (1H, t, J = 5,6); 7,20 (2H, m) ; 7,56 (1H, dd, J = 2,35 e J = 14) . MS (ESI): 325,5. 2.v. ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) - 5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxime-til] - piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina-3 carboxilico acid:
[0084] O composto do titulo foi obtido na forma de um pó incolor em 12% de rendimento, partindo-se do intermediário 2.iv (177 mg) e complexo de diacetato de boro de ácido 7-cloro-l-ciclopropila-6-fluoro-l,4-diidro-4-oxo- 3-quinolinecarboxilico (205 mg) e seguindo-se o procedimento do Exemplo 1, etapa l.iv. !H NMR (DMSOde; δ ppm): 1,13-1,33 (m, 4 H) , 1,45-1,6 (m, 2 H) , 1,94 (dl, J = 12,0, 2 H) , 2,04 (m, 1 H) , 2,98 (t, J = 12,0, 2 H) , 3,50-3,69 (m, 2 H) , 3,73-3, 89 (m, 4 H) , 3,98 (d, J = 6,2, 2 H) , 4,02 (t, J = 9,3, 1 H) , 4,66 (m, 1 H) , 5,18 (t, J = 5,6, 1 H) , 7,21 (m, 2 H) , 7,56 (m, 2 H) , 7,88 (d, J = 13,5, 1 H) , 8,64 (s, 1 H) , MS (ESI): 570,2.
Exemplo 3: ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro- 4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) - fenoximetil] -4-hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro- [1,8]naftiridina -3-carboxilico:
[0085] Uma solução de ácido 7-cloro-l- ciclopropila-6-fluoro-l,4-diidro-4-oxo-l,8-naftiridina -3- carboxilico (166 mg; comercial) e intermediário l.iii (200 mg) em NMP (5 ml) foi tratada com TEA (0,32 ml) e TMSC1 e aquecida a 85°C durante 5 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e o residuo foi recolhido em 5M HC1 em MeOH (3 ml) e submetido a agitação durante 30 min. A solução foi evaporada sob pressão reduzida e o residuo foi coletado em EA. O sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com EA, proporcionando 271 mg (78% de rendimento) de um sólido amarelo. XH NMR (DMSOds; δ ppm): 0, 89-1,27 (4H, m) ; 1,78 (2H, d, J = 12,8); 1,90-2,04 (2H, m) ; 3,53-3, 88 (6H, m) ; 3,88 (2H, s), 4,06 (1H, t, J = 9,0), 4,42 (2H, d broad, J = 13,2), 4,44 (1H, m); 7,11 (2H, m); 7,55 (1H, d, J = 14,5); 8,05 (1H, d, J = 13,5) ; 8,60 (1H, s) . MS (ESI) : 586, 8.
Exemplo 4: cloridrato de ácido 7-(4—{4—[(R) -5-((S) -2- amino-propioniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2-fluoro- fenoximetil} -4-hidroxi-piperidin-l-il) -l-ciclopropila-6- fluoro-4-oxo-1,4-diidro-quinolina -3-carboxilico: 4.1. éster benzílico de ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7- {4-[2-fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -4-hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-lr4-diidro- quinolina -3-carboxllico:
[0086] Tratou-se uma suspensão do intermediário 1. iv (300 mg) e K2CO3 (77,8 mg) em DMF (10 ml) com BnBr (82 p.1) e submeteu-se a agitação a 80°C durante 2 dias. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. 0 residuo foi trabalhado (DCM) e purificado por cromatografia (DCM/MeOH 95:5) proporcionando 219 mg (63% de rendimento) de um pó branco. !H NMR (DMSOde; δ ppm): 1,0-1,25 (4H, m) ; 1,71 (2H, dd, J = 0,6 e J = 12,9); 1,92 (2H, m) ; 3,25 (2H, m) ; 3,50 (3H, m) ; 3,65 (2H, m) ; 3,78 (lH,dd, J = 6,4 e J = 8,8); 3,89 (2H, s); 4,03 (1H, t, J = 9,1); 4,65 (1H, m) ; 4,82 (1H, s); 5,17 (1H, t, J = 5,6); 5,25 (2H, s); 7,21 (2H, m) ; 7,35-7,60 (7H, m); 7,74 (1H, d, J = 13,5); 8,45 (1H, s). MS (ESI) : 676, 2. 4.11. éster benzlllco de ácido 7- (4-{4-[ (R) -5-((S) -2- terc-butoxicarbonilamino-propioniloxlmetil) -2-oxo- oxazolldln-3-11] -2-fluoro-fenoximetil} -4-hldroxl- plperldln-1-11) -1-clcloproplla-6-fluoro-4-oxo-1,4-dlldro- qulnollna -3-carboxíllco:
[0087] Tratou-se uma solução do intermediário 4.i (219 mg) em DMF (3 ml) com Boc-L-Ala-OH (79,7 mg), EDC (81 mg) e DMAP (20 mg). A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h. Evaporou-se o DMF sob pressão reduzida e o residue foi purificado por cromatografia (DCM/MeOH 95:5). As frações relevantes foram evaporadas sob pressão reduzida e submetidas a agitação em éter. The sólido foi coletado por filtragem proporcionando 280 mg (100% de rendimento) de uma espuma branca. iH NMR (DMSOde; δ ppm): 1,06-1,11 (2H, m) ; 1,17-1,27 (5H, m) ; 1,34 (9H, s); 1, 67-1,76 (2H, d, J = 12); 1, 86-1,99 (2H, m) ; 3,18-3,25 (2H, m) ; 3,40-3,50 (2H, m) ; 3,60-3,72 (1H, m) ; 3,77-3, 85 (1H, m, ) ; 3,89 (2H, s); 3, 96-4, 04 (1H, t, J = 7,3); 4,10 (1H, t, J = 9); 4,2-43 (1H, dd, J = 4,7 e J = 13,2); 4,38-4,44 (1H, d, J = 11,7); 4,83-4,95 (1H, m); 5,26 (2H, s); 7,20-7,55 (9H, m) ; 7,75 (lH,d, J = 12,6); 8,46 (1H, s), MS (ESI): 847,5. 4. Hi. ácido 7-(4-{4-[(R) -5-((S) -2-terc- butoxicarbonilamino-propioniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3- il] -2-fluoro-fenoximetil} -4-hidroxi-piperidin-l-il) -1- ciclopropila-6-fluoro-4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxllico:
[0088] Uma solução do intermediário 4.ii (285.3 mg) em dioxana/MeOH (1:1; 10 ml) foi hidrogenada sobre 10% Pd/C (10 mg) durante 4 h. O catalisador foi removido por filtragem e lavado com MeOH (2 ml). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida proporcionando 215 mg (84,4% de rendimento) de espuma amarela. MS (ESI): 757,3. 4.iv. cloridrato de ácido 7-(4-{4-[(R) -5-((S) -2-amino- propionyloxymetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2-fluoro- fenoximetil} -4-hidroxi-piperidin-l-il) -1-ciclopropila-6- fluoro-4 oxo-1,4-diidro-quinolina -3-carboxllico:
[0089] Uma solução do intermediário 4.iii <193 mg) em dioxana (1 ml) foi tratada com 0,15 ml de HC1 (5M em dioxana). A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 14 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 residue foi recolhido em dioxana (10 ml) e o sólido resultante foi coletado por filtragem, proporcionando 153 mg (86,7% de rendimento) de um pó amarelo. !H NMR (DMSOde; δ ppm): 1,15-1,33 (4H, m) ; 1,35 (3H, d, J = 6,4); 1,73 (2H, d, J = 13); 1,93 (2H, m) ; 3,31 (2H, t, J = 11); 3,84 (4H, m) ; 4,13 (2H, m) ; 4,35 (1H, dd, J = 5 e J = 12); 4,55 (2H, dd, J = 2 e J = 12); 4,95 (1H, m) ; 7,23 (2H, m) ; 7,56 (2H, m) ; 7,88 (1H, d, J = 13,2); 8,51 (2H, si); 8, 64 (1H, s) . MS (ESI): 657,3. Exemplo 5: ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4- ((R) -2-oxo-5-fosfonooximetil-oxazolidin-3-il) - fenoximetil] -4-hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro- quinolina -3-carboxilico: 5.1. ácido 7-(4-{4-[(R) -5- (bis-benziloxi-fosforiloxi- metil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2-fluoro-fenoximetil} -4- hidroxi-piperidin-1-il) -1-ciclopropila-6-fluoro-4-oxo-lr4- diidro-quinolina -3-carboxilico:
[0090] Uma suspensão do intermediário 1. iv (300 mg) e 4,5-dicanoimidazol (109 mg) em DCM (3 ml) foi tratada a 0°C com N, N-diisopropilfosforamidite de dibenzila (0,303 ml) . A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se uma solução de terc- butil hidroperóxido a 70% em água (0,147 ml). A solução foi submetida a agitação 1 h sob temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo was trabalhado (DCM) e purificado por cromatografia (DCM/MeOH 95:5), proporcionando 214 mg (49,45 % de rendimento) de uma espuma incolor. MS (ESI) : 846, 3. 5.11. ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) -2-oxo-5-fosfonooximetil-oxazolidin-3-il) -fenoxi-metil] - 4-hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxílico:
[0091] Uma solução do intermediário 5.i (214 mg) em AcOH (1,5 ml) foi tratada com HBr (1,5 ml; 33% em AcOH). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperature ambiente sob temperatura ambiente durante 2 h e vazada em água (20 ml) . A goma foi submetida a agitação durante lhe decantada. 0 material oleoso foi recolhido em EA (20 ml) e ainda submetido a agitação durante 2 h. O sólido foi coletado por filtragem e foi ainda submetido a agitação em DCM (10 ml). O sólido foi coletado por filtragem, proporcionando 110 mg (65% de rendimento) de um pó amarelo. ÍH NMR (DMSOde; δ ppm): 1,18-1,30 (4H, m) ; 1,73 (lH,d, J = 13); 1,95 (2H,m) ; 2,40 (2H, d, J = 13); 3,26 (2H, m) ; 3,58 (2H, m) ; 3,76-3, 87 (2H, m) ; 3,90 (lH,s); 3,95-4,15 (3H, m) ; 4,47 (1H, s); 4,86 (lH,m); 7,21 (2H, m) ; 7,57 (2H, m) ; 7,89 (1H, dd, J = 5,9 e J = 13,2); 8,65 (1H, s). MS (ESI): 666,2. Exemplo 6: ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{(RS) -3-[2- fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) - fenoximetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro- quinolina -3-carboxilico: 6.1. Éster benzlllco de ácido dlalll-carbâmlco:
[0092] Adicionou-se cloreto de benzoila (15,5 ml) gota a gota durante 30 min a uma solução de dialilamina (12,3 ml) e TEA (21 ml) em DCM (100 ml) a 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 h. O residue obtido depois de trabalhado (DCM) foi purificado por cromatografia (Hex/EA 95:5) para proporcionar 2 0,71 g (88% de rendimento) de um liquido incolor. iH NMR (DMSOde; δ ppm): 3,83 (4H, dt, J = 1 e J = 6); 5,05- 5,18 (6H, m); 5,70-5,86 (2H, m); 7,27-7,48 (5H, m). 6.11. éster benzllico de ácido 2,5-diidro-pirrol-l- carboxlllco:
[0093] Adicionou-se benzilideno- bis (tricicloexilfosfi-na)dicloro-rutênio (5 g) a uma solução do intermediário 6.i (17,56 g) em DCM (1,5 1) sob temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi submetida a agitação a 40°C durante 2 h e concentrada In vacuo. 0 residue foi purificado por cromatografia (Hex/EA 90:10) para proporcionar 14,08 g (91% de rendimento) de um liquido amarelo. !H NMR (DMSOde; δ ppm): 4,05-4,16 (4H, m) ; 5,08 (2H, s); 5,81-5,92 (2H, m) ; 7,27-7,41 (5H, m) . 6.111. éster benzllico de ácido(RS) -3-hldroxl- plrrolldlna-1-carboxilico: Adicionou-se uma solução IM de borano em THE (9 ml) a uma solução do intermediário 6.ii (1,81 g) em THE (25 ml) a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 h e foi refrigerada para 0°C. Adicionou-se cuidadosamente NaOH a 20% (1,8 ml) gota a gota seguido por peróxido de hidrogênio aq. a 35% (1,2 ml) . A mistura foi submetida a agitação a 0°C durante 30 min e sob temperatura ambiente durante 2 h. Adicionaram-se EtdO e uma solução aquosa de bissulfito de sódio a 40% e a mistura de reação foi submetida a agitação vigorosamente durante 15 min. 0 residuo obtido depois de trabalhado (Et2θ) foi purificado por cromatografia (Hex/EA 5:5 para 3:7) para proporcionar 1,01 g (51% de rendimento) de um oleo incolor. iH NMR (DMSOde; δ ppm): 1, 67-1,82 (1H, m) ; 1, 82-1, 96 (1H, m) ; 3,16-3,25 (1H, m) ; 3,28-3,44 (3H, m) ; 4,20-4,29 (1H, amplo); 4,92 (1H, d, J = 3); 5,06 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m) . 6.iv. éster benzlllco de ácido 3-oxo-plrrolldlna-l- carboxíllco:
[0094] Uma solução do intermediário 6.iii (1,10 g) em DCM (8 ml) foi refrigerada para 0°C e adicionou-se gota a gota DIPEA (2,5 ml), seguido por uma solução de complexo de trióxido de piridina enxofre (1,79 g) em DMSO (6,5 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação a 0°C durante lhe foi resfriada bruscamente pela adição de água (6 ml) . A camada aquosa foi extraída com Et2O/Hex (1:1, 3x5 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas ln vacuo. O residuo obtido depois da trabalhado (Et2O/Hex 1:1) foi purificado por cromatografia (Hex/EA 5:5) para proporcionar 1,05 g (96% de rendimento) de um óleo amarelo. !H NMR (DMSOcie; δ ppm): 2,48-2,61 (2H, m) ; 3,61-3,80 (4H, m) ; 5,09 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m) . 6. v. éster benzlllco de ácido 3-metileno-pirrolidina-l- carboxllico:
[0095] Adicionou-se t-BuOK (617 mg) em uma parte a uma suspensão branca de brometo de metil trifenilfosfônio (1,98 g) em THE (10 ml) sob temperatura ambiente sob nitrogênio. A suspensão amarela foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante lhe então refrigerada para -10°C. Uma solução do intermediário 6. iv (1,05 g) em THE (2 ml) foi adicionada gota a gota durante 10 min e a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperature ambiente durante 2 h. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de sat. aq. NH4CI aq. saturado (1 ml) e diluida com EA. 0 residuo obtido depois de trabalhado (EA) foi purificado por cromatografia (Hex/EA 90:10) para proporcionar 633 mg (64% de rendimento) de um liquido amarelado. i-H NMR (DMSOde; δ ppm): 2,48-2,61 (2H, m) ; 3,36-3,53 (2H, m) ; 3,84-4,01 (2H, m) ; 4,97-5,03 (2H, m) ; 5,08 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m). 6. vi. éster benzílico de ácido l-oxa-5-aza- spiro[2.4]heptano-5-carboxílico:
[0096] Tratou-se uma solução do intermediário 6.v (7,21 g) em DCM (400 ml) com MCPBA (20,1 g) e NaHCOa (22.3 g) sob temperatura ambiente. A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h, diluida com DCM (200 ml) e vazada em uma solução de NaeSOa (45 g) em água (400 ml) . A mistura foi submetida a agitação durante 10 min e a camada orgânica foi separada. O residuo obtido depois de trabalhado (DCM) foi purificado por cromatografia (Hex/EA 6:4) para proporcionar 4,37 g (56% de rendimento) de um oleo amarelo. !H NMR (DMSOde; δ ppm): 1,70-1, 83 (1H, m) ; 2,22-2,37 (1H, m) ; 2,90-2,94 (1H, m) ; 2,95-2,99 (1H, m) ; 3,15 (1H, t, J = 11); 3,39-3,77 (3H, m) ; 5,09 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m) . 6. vii. éster benzílico de ácido (RS) -3-[2-fluoro-4-((R) - 5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxime-til] -3- hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico:
[0097] Adicionou-se K2CO3 (274 mg) a uma suspensão do intermediário l.i (300 mg) e intermediário 6.vi (338 mg) em DMF (3 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação a 80°C durante 3 h e o solvente foi removido in vacuo. O residuo obtido depois de trabalhado (DCM) foi purificado por cromatografia (DCM/MeOH 95:5) para proporcionar 531 mg (87% de rendimento) de uma espuma bege. 1H NMR (DMSOd&; δ ppm): 1, 80-1,92 (1H, m) ; 1,96-2,08 (1H, m) ; 3,32-3,59 (5H, m) ; 3,66 (1H, ddd, J=3, J=6eJ = 13); 3,80 (1H, dd, j = 6 e J = 9); 3, 97-4,09 (3H, m) ; 4,64- 4,72 (1H, m) ; 5,07 (2H, s); 5,19 (1H, t, J = 6); 5,23 (1H, s); 7,18-7,23 (2H, m); 7,27-7,38 (5H, m); 7,57 (1H, dd, J= 2 e J = 14) . MS (ESI): 460,9. β.viii. (R) -3-[3-fluoro-4-((RS) -3-hidroxi-pirrolidin-3- ilmetoxi) -fenil] -5-hidroximetil -oxazolidin-2-ona:
[0098] Uma solução do intermediário 6.vii (259 mg) em THF/MeOH (1:1; 20 ml) foi hidrogenada sobre 10% Pd/C (60 mg) durante 20 h sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, recolhida em DCM/MeOH 90:10 (20 ml) e submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 min. O catalisador foi removido por filtragem e o filtrado concentrado in vacuo para proporcionar 184 mg (100% de rendimento) de uma espuma de cor laranja. MS (ESI): 327,3. 6.ix. ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{(RS) -3-[2-fluoro- 4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) - fenoximetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4 diidro- quinolina -3-carboxílico:
[0099] Uma solução do intermediário δ.viii (226 mg) e complexo de diacetato de boro de ácido 7-cloro-l- ciclopropila-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolina- carboxilico (270 mg; preparado de acordo com WO 88/07998) em NMP (5 ml) foi tratada com DIPEA (120 p.1) e submetida a agitação a 60°C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi recolhido em 5M HC1 em MeOH (2 ml). A solução foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 h, concentrado in vacuo e o resíduo foi purified por cromatografia (DCM/MeOH/AcOH 95:4:1 a 90:9:1). O resíduo espumoso foi recolhido em MeOH (2 ml), submetido a agitação durante 1 h e filtrado. Os cristais foram coletados e submetidos a secagem in vacuo para proporcionarem 23 mg (6% de rendimento) de um sólido bege. XH NMR (DMSOds; δ ppm): 1,10-1,34 (4H, m) ; 1,98-2,10 (1H, m) ; 2,14-2,26 (1H, m) ; 3, 48-3, 70 (3H, m) ; 3,71-3,89 (5H, m) ; 4,05 (1H, t, J = 9); 4,09-4,18 (2H, m) ; 4, 66-4,74 (1H, m) ; 5,19 (1H, t, J = 6); 5,40 (1H, s); 7,09 (1H, d, J = 8); 7,18-7,31 (2H, m) ; 7,59 (1H, dd, J = 2 e J = 14); 7,82 (1H, d, J = 14); 8,59 (1H, s); 15,52 (1H, s). MS (ESI): 572,3.
Exemplo 7: ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{(RS) -3-[2- fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) - fenoximetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il} -8-metoxi-4-oxo- 1,4-diidro-quinolina -3-carboxilico:
[00100] Este composto foi obtido na forma de urn sólido amarelo com 52% de rendimento, partindo-se do intermediário δ.viii (85 mg), complexo de diacetato de boro de ácido l-ciclopropila-6,7-difluoro-1,4-diidro-8-metoxi-4- oxo-3-quinolinacarboxilico (100 mg; preparado de acordo com Sakurai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 2185- 2190) e DIPEA (43 p.1) e seguindo-se o procedimento do Exemplo 6, etapa 6.lx. O resíduo espumoso foi submetida a agitação em EA (5 ml) e submetido a secagem. MS (ESI): 602,2. Exemplo 8: ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{(RS) -3-[2- fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) - fenoximetil] -pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-carboxi1i co: 8.1. éster benzílico de ácido (RS) -3-hidroximetil - pirrolidina-1-carboxilico:
[00101] Este composto foi obtido na forma de um oleo incolor com 68% de rendimento, partindo-se do intermediário 6.v (630 mg) e uma solução 1M de borano em THE (9 ml), e seguindo-se o procedimento do seguindo-se o procedimento do Exemplo 6, etapa 6.iii. !H NMR (DMSOds; δ ppm): 1,51-1,71 (1H, m) ; 1,79-1,97 (1H, m) ; 2,19-2,35 (1H, m) ; 3,00-3,15 (1H, m) ; 3,19-3,50 (5H, m) ; 4,65 (1H, t, J = 5); 5,05 (2H, s); 7,27-7,40 (5H, m) . MS (ESI): 235,9. 8.ii. éster benzílico de ácido (RS) -3-{4-[ (R) -5- (terc- butil-dimetil-silaniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2- fluoro-fenoximetil} -pirrolidina-1-carboxilico:
[00102] Uma suspensão do intermediário 8.i (456 mg), intermediário 2.ii (630 mg) e PPhj (726 mg) em THF (8 ml) foi tratada gota a gota durante 2 h com DIAD (0,55 ml) sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi ainda submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h e foi concentrada in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia (Hex/EA 7:3 para 6:4) para proporcionar 966 mg (94% de rendimento) de um oleo amarelo. !H NMR (DMSOde; δ ppm): 0,04 (6H, s); 0,79 (9H, s); 1,65- 1,82 (1H, m) ; 1, 93-2, 08 (1H, m) ; 2,56-2,74 (1H, m) ; 3,14- 3,25 (1H, m) ; 3,30-3,59 (3H, m) ; 3, 69-3,78 (1H, m) ; 3,74 (1H, dd, J = 3 e J = 12); 3,87 (1H, dd, J = 3 e J = 12); 3,95-4,12 (3H, m) ; 4,70-4,83 (1H, m) ; 5,05-5,08 (2H, m) ; 7,16-7,21 (2H, m) ; 7,27-7,38 (5H, m) ; 7,56 (1H, dd, J = 2 e J = 14), MS (ESI): 559,3. 8.Hi. éster benzllico de ácido (RS) -3-[2-fluoro-4-((R) - 5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxime-til] - pirrolidina-1-carboxilico:
[00103] Uma solução do intermediário 8.ii (200 mg) em dioxane (1 ml) foi tratada com 6M HC1 em dioxana (0,30 ml) sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h e concentrada para secagem. 0 residue foi diluido em DCM, lavado com NaHCOj aquoso saturado e trabalhado (DCM). 0 produto bruto foi purificado por FC (DCM/MeOH 98:2 para 96:4) para proporcionar 258 mg (81% de rendimento) de urn oleo amarelado. XH NMR (DMSOcie; δ ppm): 1, 66-1,82 (1H, m) ; 1,96-2,10 (1H, m) ; 2,58-2,74 (1H, m) ; 3,14-3,26 (1H, m) ; 3,28-3,38 (1H, m) ; 3,39-3,61 (3H, m) ; 3,66 (1H, ddd, J=4, J = 6 e J = 13); 3,80 (1H, dd, J = 6 e J = 9); 3, 94-4, 08 (3H, m) ; 4,62- 4,71 (1H, m) ; 5,05 (2H, s); 5,19 (1H, t, J = 6); 7,18-7,21 (2H, m); 7,27-7,38 (5H, m); 7,57 (1H, dd, J = 2 e J = 14). MS (ESI): 445,2. 8.iv. (R) -3-[3-fluoro-4-((RS) -l-pirrolidin-3-ilmetoxi) - fenil] -5-hidroximetil -oxazolidin-2-ona:
[00104] Este composto foi preparado em 100% de rendimento na forma de um sólido rosado por hidrogenaçao do intermediário 8.iii (230 mg) sobre Pd/C a 10% (72 mg) seguindo-se o procedimento do Exemplo 6, etapa 6.viii. MS (ESI): 311,3. 8.v. ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{ (RS) -3-[2-fluoro-4- ((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -pirrolidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxllico:
[00105] Este composto foi preparado em 17% de rendimento na forma de um um sólido amarelo, partindo-se do intermediário 8. iv (67 mg), complexo de diacetato de boro de ácido 7-cloro-l-ciclopropila-6-fluoro-l,4-diidro-4-oxo- 3-quinolina-carboxilico (80 mg; preparado de acordo com WO 88/07998) e DIPEA (36 |11), e seguindo-se o procedimento do Exemplo 6, etapa 6.ix. O produto bruto foi purificado por cromatografia (DCM/MeOH/AcOH 98:1:1 para 94:5:1) e o residuo espumoso foi submetido a agitação em MeOH (1 ml). XH NMR (DMSOde; δ ppm): 1,10-1,34 (4H, m) ; 1,85-2,01 (1H, m) ; 2,14-2,28 (1H, m) ; 2,75-2,90 (1H, m) ; 3,48-3, 60 (2H, m) ; 3, 60-3, 88 (6H, m) ; 4,05 (1H, t, J = 9); 4,09-4,18 (2H, m) ; 4, 63-4,72 (1H, m) ; 5,19 (1H, t, J = 6); 7,09 (1H, d, J = 8); 7,18-7,29 (2H, m) ; 7,58 (1H, dd, J = 3 e J = 14); 7,80 (1H, d, J = 14); 8,58 (1H, s); 14,48 (1H, s). MS (ESI): 556,3.
Exemplo 9: ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{(RS) -3-[2- fluoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) - fenoximetil] -pirrolidin-l-il} -8-metoxi-4-oxo-l,4-diidro- quinolina -3-carboxilico:
[00106] Este composto foi obtido na forma de um sólido amarelo em 12% de rendimento, partindo-se do intermediário 8. iv (65 mg), complexo de diacetato de boro de ácido l-ciclopropila-6,7-difluoro-1,4-diidro-8-metoxi-4- oxo-3-quinolina-carboxilico (80 mg; preparado de acordo com Sakurai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 2185- 2190) e DIPEA (27 Dl) e seguindo-se o procedimento do Exemplo 6, etapa 6.ix. O produto bruto foi purificado por cromatografia (DCM/MeOH/AcOH 98:1:1 para 94:5:1) e o residuo espumoso foi submetida a agitação em EA/Et2O (2:1; 1,5 ml). 1H NMR (DMSOdg; δ ppm): 0,90-1,18 (4H, m) ; 1,76-1, 93 (1H, m) ; 2,10-2,24 (1H, m) ; 2,70-2,81 (1H, m) ; 3,57 (3H, s); 3,56-3,83 (7H, m) ; 3, 99-4,20 (4H, m) ; 4,62-4,73 (1H, m) ; 5,19 (1H, t, J = 6); 7,18-7,29 (2H, m) ; 7,58 (1H, dd, J = 3 e J = 14); 7,68 (1H, d, J = 14); 8,64 (1H, s); 15,13 (1H, s) . MS (ESI): 586,3.
Exemplo 10: ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro- 4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) - fenoximetil] -4-fosfonooxi-piperidin-l-il} -4-oxo- 1,4-diidro-quinolina -3-carboxilico: 10.i. éster benzílico de ácido 7- (4-{4-[5- (terc-butil- dimetil-silaniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2-fluoro- fenoximetil} -4-hidroxi-piperidin-l-il) -l-ciclopropila-6- fluoro-4-oxo-1,4-diidro-quinolina -3-carboxilico:
[00107] Adicionaram-se imidazol (67 mg) e TBDMSC1 (162 mg) a uma solução do intermediário 4.i (600 mg) em DMF (6 ml). A solução foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 6 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi trabalhado (DCM) e purificado por cromatografia (DCM/MeOH; 95:5), proporcionando 544 mg (75,6% de rendimento) de um sólido amarelo. ifi NMR (DMSOcm; δ ppm): 0,03 (6H, s) ; 0,78 (9H, s); 1,10 (2H, m); 1,22 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,92 (2H, m); 3,2 (2H, m) ; 3,45 (2H, m); 3,70 (3H, m); 3,83-3,88 (1H, dd, J = 2,6 e J = 12); 3,89 (2H, s); 4,07 (1H, t, J = 9); 4,73 (1H, m) ; 4,82 (1H, s); 5,26 (2H, s); 7,20 (2H, m) ; 7,28-7,58 (7H, m) ; 7,75 (1H, d, J = 13,5); 8,46 (1H, s). MS (ESI): 790,5. 10.ii. éster benzllico de ácido 7- (4-(bls-benzlloxl- fosforiloxi) -4-{4-[(R) -5-(terc-butil-dlmetll- silaniloximetil) -2-oxo-oxazolldln-3-ll] -2-fluoro- fenoximetil} -piperidin-l-il) -l-ciclopropila-6-fluoro-4- oxo-1,4-diidro-quinolina -3-carboxilico:
[00108] A suspensão do intermediário 10.i (523 mg) em DCM (4 ml) foi tratada sucessivamente com 4,5- dicianoimidazol (140 mg) e dibenzila N, N- diisopropilfosforamidite (392 p.1) . Depois de 1 h sob temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com 190 |il terc-butil hidroperóxido (70% em água) e adicionalmente submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residue foi trabalhado (DCM) e purificado por cromatografia (DCM/MeOH; 97,5:2,5). O sólido resultante (369 mg) foi submetido a agitação em éter (5 ml), proporcionando 287 mg (41% de rendimento) de um sólido amarelo. 1H NMR (DMSOdo; δ ppm): 0,02 (6H, s); 0,77 (9H, m) ; 1,07 (2H, m) ; 1,19 (2H, dd, J = 1,2 e J = 6,4), 2,07 (2H, t amplo, J = 9); 2,29 (2H, d, J = 13,5); 3,18 (2H, t, J = 11); 3,49 (2H, m) ; 3,61 (1H, m) ; 3,73 (2H, m) ; 3,85 (1H, dd, J = 2,6 e J = 12); 4,07 (1H, t, J = 9,1); 4,38 (2H, s); 4,73 (1H, m) ; 5,02 (4H, d, J = 7,6); 5,26 (2H, s); 7,17 (2H, m) ; 7,42 (17H, m) ; 7,77 (1H, d, J = 13,2); 8,46 (1H, s) . MS (ESI): 1050,3. lO.iii. éster benzlllco de ácido 7-{4-[4-((R) -5- acetoxlmetll-2-oxo-oxazolldln-3-ll) -2-fluoro-fenoximetil] -4-fosfonooxl-plperldln-l-il} -l-clcloproplla-6-fluoro-4- oxo-1,4-diidro-quinolina -3-carboxllico:
[00109] Tratou-se uma suspensão do intermediário 10.ii (200 mg) em AcOH (1,5 ml) foi tratada com HBr (1 ml; 33% em AcOH) e submeteu-se a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi vazada em água fria (10 ml) . Depois de trabalhada (DCM), o residuo foi submetida a agitação em éter (30 ml). O sólido amarelo resultante foi coletado por filtragem (144,5 mg; 95% de rendimento). MS (ESI): 798,1. 10.iv. ácido 1-cicloproplla-6-f luoro-7 - { 4-[2-f luoro-4-((R) -5-hldroxlmetll -2-oxo-oxazolldln-3-ll) -fenoximetil] -4- fosfonooxl-plperidln-1-11} -4-oxo-l,4 dlldro-qulnollna -3- carboxíllco:
[00110] Uma solução do intermediário lO.iii (144.5 mg) em dioxana/MeOH/água (3 ml; 1:1:1) foi tratada com acetato de sódio (29 mg) e hidrogenada sobre Pd/C 10% (10 mg) durante 10 h sob temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtragem e lavado com água (5 ml) . O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e recolhido en água (1 ml) e tratado com IN HC1 (400 p.1) até a precipitação. O sólido foi coletado por filtragem, novamente dissolvido em MeOH (10 ml) e tratado com K2CO3 (56, 25 mg) . Depois de agitação da mistura sob temperatura ambiente durante 30 min, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido em água (4 ml) e tratado com IN HC1 (814 p.1) até ocorrer a precipitação. The sólido foi coletado por filtragem, lavado com water e submetido a secagem sob pressão reduzida, proporcionando 105 mg (82% de rendimento) de sólido amarelo. 1H NMR (DMSOde; δ ppm): 1,13-1,30 (4H, m) ; 1,95-2,11 (2H, t amplo, J = 10); 2,24 (2H, d, J = 12,5); 3,59 (3H, t, J = 10); 3,5-3,69 (3H, m) ; 3, 74-3, 87 (2H, m) ; 4,02 (1H, t, J = 9); 4,31 (2H, m) ; 4,66 (1H, m) ; 5,17 (1H, m) ; 7,19 (2H, m) ; 7,56 (2H, m) ; 7,87 (1H, d, J = 13,2); 8,63 (1H, s). MS (ESI): 666,2.
Exemplo 11: ácido l-etil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R) - 5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoxime-til] - piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-carboxilico:
[00111] Este composto foi preparado em analogia ao Exemplo 1, etapa 1.iv, partindo-se do intermediário 2. iv (250 mg) e complexo de coro de ácido 7-cloro-l-etil-6- fluoro-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilico (280 mg; preparado de acordo com WO 87/03595). O residuo obtido depois de evaporação do solvente sob pressão reduzida foi dissolvido em água (100 ml) e DCM/MeOH (500 ml; 9:1) . A fase orgânica foi submetida a secagem sobre MgSOt e filtrada. O filtrado foi evaporado e submetido a agitação em DCM/MeOH (10 ml; 9:1). O sólido amarelo foi coletado por filtragem (171 mg; 44% de rendimento). iH NMR (DMSOde; δ ppm): 1,45 (3H, t, J = 7); 1,57 (2H, dg, J = 4,7 e J = 9); 1,95 (2H, d, J = 12,5); 2,01-2,09 (1H, m) ; 3,00 (2H, m) ; 3,62, (3H, dg, J = 4 e J = 13,2), 3,73-3,78 (1H, m) ; 3,80 (1H, dd, J = 6,5 e J = 9); 3, 99-4, 07 (3H, m) ; 4,49 (2H, g, J = 7), 4,65 (1H, m) ; 7,16 (3H, m) ; 7,47-7,54 (1H, m); 7,88 (1H, d, J = 13,8); 8,83 (1H, s), MS (ESI): 558,2.
Exemplo 12: cloridrato de ácido 7-(4 —{4— [ (R) -5-((S) -2- amino-propioniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2-fluoro- fenoximetil} -piperidin-l-il) -l-ciclopropila-6-fluoro-4- oxo-1,4-diidro-quinolina -3-carboxilico: 12.i. éster benzílico de ácido l-ciclopropila-6-fluoro-7- { 4-[2-f luoro-4-((R) -5-hidroximetil -2-oxo~oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-carboxilico:
[00112] Uma solução do composto do Exemplo 2 (600 mg) em DMF (10 ml) foi tratada com K2CO3 (155 mg) e BnBr (160 p,l) e submetida a agitação a 80°C durante 24 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi trabalhado (DCM). 0 residuo foi submetido a agitação em éter (100 ml) e os cristais resultantes foram coletados por filtragem, proporcionando 612 mg (90,6% de rendimento) de um sólido incolor. !H NMR (DMSOdó,- δ ppm): 1, 08-1,27 (4H, m) ; 1,45-1, 60 (2H,m); 1, 88-2, 05 (3H, m) ; 2,89 (2H, t, J = 10,8); 3,50-3,57 (1H, m) ; 3,62-3,71 (4H, m) ; 3,78 (1H, dd, J = 6,2 e J = 8,8); 3,98 (2H, d, J = 6,2); 4,03 (1H, t, J = 8,8); 4,62-4,71 (1H, m) ; 5,17 (1H, t, J = 5,9); 5,25 (2H, s); 7,19-7,22 (2H, m) ; 7,31-7,41 (3H, m) ; 7,43-7,49 (3H, m) ; 7,53-7,55 (lH,dd, J = 2,0 e J=13,8); 7,75(lH,d, J = 13,8); 8,46 (1H,s) . MS (ESI) : 660,3. 12. ii. éster benzílico de ácido 7- (4-{ 4-[ (R) -5-((S) -2- terc-butoxicarbonilamino-propioniloximetil) -2-oxo- oxazolidin-3-il] -2-fluoro-fenoximetil} -piperidin-l-il) - 1-ciclopropila-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidro-quinolina -3- carboxílico:
[00113] Este composto (307 mg; 81% de rendimento) foi obtido na forma de um sólido incolor em analogia ao Exemplo 4, etapa 4.ii, partindo-se do intermediário 12. i (300 mg), Boc-L-Ala-OH (111 mg), EDC (113 mg) e DMAP (27 mg) . !H NMR (DMSOde; δ ppm): 1,05-1,11 (2H, m) ; 1,17-1,26 (5H, m) ; 1,32 (9H, s); 1,52 (2H, m) ; 1,96 (3H, m) ; 2,90 (2H, t, J = 11); 3,59-3, 72 (3H, m) ; 3,81 (1H, dd, J = 6,7 e J = 9,7); 3, 94-4, 00 (3H, m) ; 4,12 (1H, t, J = 9); 4,25 (1H, dd, J = 4,7 e J = 11); 4,40 (1H, dd, J = 2,6 e J = 12,3); 4,85- 4,95 (1H, m) ; 5,26 (2H, s); 7,18-7,23 (2H, m) ; 7,26-7,46 (7H, m) ; 7,75 (1H, d, J = 13,5); 8,45 (1H, s). MS (ESI): 831,3. ácido 7-(4-{4-[(R) -5- ((S) -2-terc-butoxicarbo- nilamino-propioniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2- fluoro-fenoximetil} -piperidin-1-il) -l-ciclopropila-6- fluoro-4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-carboxílico:
[00114] Este composto (252 mg; 100% de rendimento) foi obtido na forma de um sólido amarelo em analogia ao Exemplo 4, etapa 4.iii por hidrogenação do intermediário 12.ii (279 mg) sobre Pd/C (10 mg). !H NMR (DMSOde; δ ppm): 1,12-1,22 (5H, m) ; 1,26-1,36 (11H, m) ; 1,47-1,59 (2H, m) ; 1,92 (2H, d, J = 12); 1,98-2,10 (1H, m) ; 2,99 (2H, t, J = 12); 3,79 (4H, m) ; 3,97 (3H, d, J = 7,6); 4,10 (1H, t, J = 9); 4,26 (1H, dd, J = 5,3 e J = 12,6); 4,36-4,43 (1H, m) ; 4, 84-4, 96 (1H, m) ; 7,17-7,32 (3H, m) ; 7,52 (1H, d, J = 12,9); 7,54 (1H, d, J = 8,2); 7,88 (1H, d, J=13,5); 8,64 (1H, s). MS (ESI): 741,3. 12.iv. cloridrato de ácido 7-(4-{4-[(R) -5-((S) -2-amino- propioniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -2-fluoro- fenoximetil} -piperidin-l-il) -l-ciclopropila-6-fluoro-4- oxo-1,4 diidro-quinolina -3-carboxilico:
[00115] Este composto (84 mg; 97% de rendimento) foi obtido na forma de um sólido amarelo em analogia ao Exemplo 4, etapa 4.iv, partindo-se do intermediário 12.iii (100 mg) e 5M HC1 em dioxana (0, ml) . :H NMR (DMSOde; δ ppm): 1,13-1,32 (4H, m) ; 1,36 (3H, d, J = 7,3); 1,46-1,61 (2H, m) ; 1,92(2H, d amplo, J = 12); 1,98- 2,10 (1H, m) ; 2,99 (2H, t, J = 12); 3,74-3,91 (5H, m) ; 3,98 (2H, d, J = 6,4); 4,10-4,18 (1H, m) ; 4,35 (1H, dd, J = 5,3 e J = 12,3); 4,55 (1H, dd, J = 2,6 e J = 12,3); 4,96 (1H, m) ; 7,19-7,24 (2H, m) ; 7,52-7,58 (2H, m) ; 7,88 (1H, d, J = 13,5); 8,47 (3H, m) ; 8,64 (1H, s). MS (ESI): 641,2.
Exemplo 13: ácido 6-fluoro -7-{4-[2-fluoro-4-((R) -5- hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -4- hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3- carboxilico:
[00116] Hidrogenou-se uma solução do intermediário 1. iv (150 mg) em DMA (10 ml) sobre 20% Pd(OH)2/C (100 mg) durante 5 dias a 80°C. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, recolhida em DCM/MeOH 90:10 (50 ml) e submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 min. O catalisador foi removido por filtragem e o filtrado concentrado in vacuo. O residue foi recolhido em MeOH (0,2 ml) e adicionou-se EA (2 ml) . A suspensão foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 min e filtrada. Os cristais foram coletados e submetidos a secagem in vacuo para proporcionarem 48 mg (34% de rendimento) de um sólido amarelo. 1H NMR (DMSOde; δ ppm): 1, 64-1, 77 (2H, m) ; 1,82-1, 98 (2H, m) ; 3,14-3,30 (2H, m) ; 3,38-3,59 (3H, m) ; 3,59-3,71 (1H, m) ; 3,78 (1H, dd, J = 6 e J = 9); 3,89 (2H, s); 4,03 (1H, t, J = 9); 4,62-4,73 (1H, m); 4,84 (1H, s); 5,17 (1H, t, J = 6); 7,16-7,23 (2H, m) ; 7,28 (1H, d, J = 8); 7,51-7,60 (1H, m) ; 7,81 (1H, d, J = 13); 8,79 (1H, s); 13,09 (1H, amplo); 15,44 (1H, s). MS (ESI) : 546, 2.
Exemplo 14: ácido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-( (R) -5- hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil] -4- hidroxi-piperidin-l-il} -4-oxo-l,4-diidro-[1,8]naftiri-dina -3-carboxi1i co:
[00117] Uma solução do intermediário 3.i (110 mg) em DMA (10 ml) fol hidrogenada sobre 10% Pd/C (35 mg) durante 16 h a 80°C. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, recolhida em DCM/MeOH 90:10 (25 ml) e submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 min. 0 catalisador foi removido por filtragem e o filtrado concentrado in vacuo. O residuo foi recolhido em EA (2 ml), submetido a agitação sob temperatura ambiente durante 16 h e filtrado. Os cristais foram coletados e submetidos a secagem in vacuo para proporcionarem 35 mg (34% de rendimento) de um sólido amarelo. !H NMR (DMSOde; δ ppm): 1, 62-1,92 (4H, m) ; 3,41-3,60 (3H, m) ; 3,60-3, 69 (1H, m) ; 3,78 (1H, dd, J = 6 e J = 9); 3,86 (2H, s); 4,02 (1H, t, J = 8); 4,22-4,37 (2H, m); 4,60-4,72 (1H, m) ; 4,95 (1H, amplo); 5,18 (1H, amplo); 7,13-7,23 (2H, m) ; 7,50-7,59 (1H, m) ; 8,01 (1H, d, J = 14); 8,79 (1H, amplo); 13,26 (1H, amplo); 15,34 (1H, amplo). MS (ESI): 547,3.
ENSAIOS BIOLÓGICOS Ensaio in vitro Métodos experimentais:
[00118] Estes ensaios foram realizados seguindo-se a descrição apresentada em "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.; Approved standard: NCCLS Document M7- A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997". As concentrações inibitórias minimas (MICs; mg/1) foram determinadas em Mueller-Hinton Broth (BBL) ajustado por cátions por meio de um método de micro-diluição seguindo-se diretrizes NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility) . 0 pH do meio de teste foi de 7,2-7,3.
[00119] No caso particular em que o composto a ser testado é um composto da fórmula IPDG em que pelo menos um de R1 e R2 representa OPO3H2, então o teste foi realizado na presence de fosfatase alcalina humana (concentração: 1 U/ml).
[00120] No caso particular em que o composto a ser testado é um composto da fórmula IPDG em que R1 representa um grupo OCOR5, então o test epode ser realizado na presença de soro humano 50%. Entretanto, isto não foi necessário para os compostos dos Exemplos 4 e 12 que já mostraram atividade significativa na ausência de soro humano.
[00121] Resultados:
[00122] Todos os Exemplos retro foram testados contra várias bactérias gram-positivas e gram-negativas. Espectros antibacterianos tipicos estão expostos na tabela seguinte (MIC em mg/1).
Figure img0021
[00123]Além disso, os resultados seguintes foram obtidos para os compostos de Exemplos correspondentes à fórmula ID em S. aureus A798 (MIC em mg/1):
Figure img0022
adicionalmente, o composto do Exemplo 11 tem um MIC de 8 mg/1 contra as bactérias E. faecalis 29212.
[00124] Além disso, em ambiente fisiológico (que compreende fosfatases e esterases), os compostos da fórmula IPDG são rapidamente convertidos nos correspondentes compostos da fórmula ID. Realmente: - os compostos dos Exemplos 5 e 10, na presence de fosfatase alcalina humna, têm MICs de respectiivamente 0,25 e 0,5 mg/1 contra S. aureus A798, enquanto que os mesmos compostos têm MICs de respectivamente > 16 mg/1 e 16 mg/1 contra S. aureus A798 quando a fosfatase está ausente; e os compostos dos Exemplos 4 e 12, mesmo na ausência de soro humano, têm cada um deles um MIC de 0,5 mg/l contra S. aureus A798.

Claims (16)

1. - Composto caracterizado por ter a fórmula I
Figure img0023
em que R1 representa OH, OPO3H2 ou OCOR5; R2 representa H, OH ou OPO3H2; A representa N ou CR6; R3 representa H ou flúor; R4 é H, (C1-C3) alquila ou cicloalquila; R5 é o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural, do enantiômero de um aminoácido de ocorrência natural ou de dimetilaminoglicina; R6 representa H, alcoxila ou halogênio; e n é 0 ou 1; ou um sal de tal composto.
2. - Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser também um composto de fórmula ICE
Figure img0024
em que R1 representa OH, OPO3H2 ou OCOR5; R2 representa H, OH ou OPO3H2; A representa N ou CR6; R3 representa flúor; R4 representa H, (C1-C3) alquila ou cicloalquila; R5 é o residuo de um aminoácido de ocorrência natural, em particular o residuo de Ala; R6 representa H ou alcoxila; e n é 0 ou 1; ou um sal de tal composto.
3. - Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser também um composto de fórmula ID
Figure img0025
R2 representa H ou OH; A representa N ou CR6; R3 representa flúor; R4 representa H, (C1-C3) alquila ou cicloalquila; R6 representa H ou alcoxila; e n é 0 ou 1; ou um sal de tal composto.
4. - Composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R2 representar OH; ou um sal de tal composto.
5. - Composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por n ser 0; ou um sal de tal composto.
6. - Composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por n ser 1; ou um sal de tal composto.
7. - Composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por A ser CR6, com R6 representando H ou alcoxila; ou um sal de tal composto.
8. - Composto da fórmula I, de acordo com a rei-vindicação 7, caracterizado por A ser CR6, com R6 repre-sentando H ou metoxila; ou um sal deste composto.
9. - Composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R3 ser flúor; ou um sal de tal composto.
10. - Composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R4 Ml ser cicloalquila; ou um sal de tal composto.
11. - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir dos seguintes : - ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)- 5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4- hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-diidro-quinolina-3- carboxilico; - ácido 1-ciclopropil -6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-( (R) - 5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]- piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-diidro-quinolina-3- carboxilico; - ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5- hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4- hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l, 4-diidro-[1, 8] naftiri- dina-3-carboxilico ; - ácido 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propioniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4- hidroxi-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo- 1,4-diidro-quinolina-3-carboxilico; - ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-2- oxo-5-fosfonooximetil-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4- hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-diidro-quinolina-3- carboxilico; ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R)-3-[2-fluoro-4- ((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il]-4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-carboxilico; ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4- ((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il}-4-oxo-l,4-diidro-quinolina -3-carboxilico; ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{ (.R)-3-[2-fluoro-4- ((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il}-8-metoxi-4-oxo-l,4-diidro- quinolina -3-carboxilico; ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4- ((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil] -3-hidroxi-pirrolidin-l-il}-8-metoxi-4-oxo-l,4-diidro- quinolina -3-carboxilico; ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{ (.R)-3-[2-fluoro-4- ((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil] -pirrolidin-l-il}-4-oxo-l,4-diidro-quinolina-3- carboxilico; ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4- ((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)- fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-l, 4-diidro- quinolina -3-carboxilico; ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{ (.R)-3-[2-fluoro-4- ((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil] -pirrolidin-l-il}-8-metoxi-4-oxo-l,4-diidro-quinolina- 3-carboxilico; ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4- ((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil] -pirrolidin-l-il}-8-metoxi-4-oxo-l,4-diidro-quinolina - 3-carboxilico; - ácido l-ciclopropil-6-f luoro-7-{ 4-[2-f luoro-4-( (.R) 5-hidroximetil -2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil] -4- fosfonooxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-dlidro-quino11na - 3-carboxilico; ácido l-etil-6-f luoro-7-{ 4-[2-f luoro-4-( (.R)-5- hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]- piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-diidro-quinolina-3- carboxilico; - ácido 7-(4-{ 4-[ (.R)-5-( (S)-2-amino-propioniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}- piperidin-l-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-diidro -quinolina -3-carboxilico; - ácido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil - 2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi- piperidin-1-11}-4-oxo-l,4-diidro-quinolina-3- carboxilico; - ácido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil - 2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin -1-11}-4-oxo-l,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxilico; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
12. - Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por ser ácido l-ciclopropil-6-fluoro- 7 —{4 —[2-fluoro-4-( (R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin- 3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-1-il}-4-oxo-l,4- diidro-quinolina-3-carboxilico; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
13. - Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por ser um medicamento.
14. - Composição farmacêutica caracterizada por conter como principio ativo um composto da fórmula I, conforme definido na reivindicação 1 ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste, e pelo menos um excipien- te terapeuticamente inerte.
15. - Uso de um composto da fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento destinado à prevenção ou tratamento de infecções bacterianas.
16. - Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para o uso na prevenção ou tratamento de infecções bacterianas.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003031443A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
CA2529347C (en) 2003-04-30 2011-09-06 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
WO2005058888A2 (en) † 2003-12-18 2005-06-30 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US8158797B2 (en) 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US8124623B2 (en) 2006-11-10 2012-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials
TWI447115B (zh) * 2008-05-09 2014-08-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 用於治療細菌性腸疾病之５－羥基甲基－唑啶－２－酮衍生物
KR20140096337A (ko) * 2011-11-08 2014-08-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 ２-옥소-옥사졸리딘-３,５-디일 항생제 유도체
KR102242998B1 (ko) 2013-05-28 2021-04-21 모르포켐 게엠베하 박테리아 감염 치료의 용도를 위한 옥사졸리디논-퀴놀론을 포함하는 병용 용법
MX371037B (es) 2013-05-28 2020-01-14 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Komb Chemie Antibacterianos híbridos de oxazolidinona-quinolona para el tratamiento parenteral o profilaxis de enfermedades bacterianas.
WO2016079757A2 (en) * 2014-11-19 2016-05-26 Symed Labs Limited Novel processes for preparing 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives
WO2017146246A1 (ja) * 2016-02-26 2017-08-31 大塚製薬株式会社 ピペリジン誘導体
US10087171B2 (en) 2016-12-19 2018-10-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of cadazolid

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1156597A3 (ru) * 1982-04-28 1985-05-15 Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма) Способ получени производных 3-( @ -алкилсульфонилфенил)оксазолидинона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US4461773A (en) * 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
US6608081B2 (en) * 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6413981B1 (en) * 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
ATE319710T1 (de) * 2000-12-21 2006-03-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Antimikrobielle chinolonderivate und ihre verwendung zur behandlung bakterieller infektionen
WO2002064574A2 (en) * 2001-02-07 2002-08-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
CA2529347C (en) * 2003-04-30 2011-09-06 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
CN100544719C (zh) * 2003-04-30 2009-09-30 莫弗凯姆联合化学股份公司 噁唑烷酮-喹啉杂化物抗生素用于制备治疗炭疽和其它感染的药物中的用途
KR100854211B1 (ko) * 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
WO2005058888A2 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics

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