ES2380388T3 - Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona - Google Patents

Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona Download PDF

Info

Publication number
ES2380388T3
ES2380388T3 ES07827038T ES07827038T ES2380388T3 ES 2380388 T3 ES2380388 T3 ES 2380388T3 ES 07827038 T ES07827038 T ES 07827038T ES 07827038 T ES07827038 T ES 07827038T ES 2380388 T3 ES2380388 T3 ES 2380388T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
fluoro
oxo
formula
compound
oxazolidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07827038T
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Hubschwerlen
Philippe Panchaud
Jean-Luc Specklin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39170372&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2380388(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2380388T3 publication Critical patent/ES2380388T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I **Fórmula** en la que R1 representa OH, OPO3H2 o OCOR5; R2 representa H, OH o OPO3H2; A representa N o CR6; R3 representa H o flúor; R4 es H, alquilo (C1-C3) o cicloalquilo; R5 es el residuo de un aminoácido natural, del enantiomero de un aminoácido natural o de dimetilaminoglicina; R6 representa H, alcoxi o halógeno; y n es 0 o 1; o una sal de dicho compuesto.

Description

Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona.
La presente invención se refiere a nuevos antibióticos quiméricos que se obtienen a partir de derivados de oxazolidinona unidos a una quinolona o naftiridinona mediante un espaciador, composiciones farmacéuticas 5 antibacterianas que los contienen y el uso de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas). Estos compuestos quiméricos son útiles como agentes antimicrobianos efectivos contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios que incluyen entre otras, bacterias aerobias Gram-positivas, bacterias Gram-negativas, organismos anaerobios y organismos acidófilos.
El intensivo uso de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva en los microorganismos produciendo
10 mecanismos de resistencia de base genética. La medicina moderna y el comportamiento socio-económico exacerban el problema de desarrollo de resistencia creando situaciones de crecimiento lento para los microbios patogénicos, por ejemplo en las uniones artificiales, y manteniendo los sepósitos en el huésped de largo plazo, como por ejemplo, en los pacientes immuno-comprometidos.
En la situación hospitalaria, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae,
15 Enterococcus ssp., y Pseudomona aeruginosa, principales fuentes de infecciones, se han vuelto resistentes a múltiples fármacos y por consiguiente difíciles, si no imposibles de tratar:
-
S. aureus es resistente a ß-lactama, quinolona y ahora incluso a vancomicina;
-
S. pneumoniae se ha vuelto resistente a penicilina, quinolona e incluso a los nuevos macrólidos;
-
Enteroccocci son resistentes a quinolona y vancomicina y las ß-lactamas nunca fueron eficaces contra estas cepas.
20 Además, los nuevos organismos emergentes como el Acinetobacter spp. o el C. difficile, los cuales han sido seleccionados durante la terapia con los antibióticos usados actualmente, están volviéndose un problema real en la situación hospitalaria.
Además, cada vez más microorganismos que causan infecciones persistentes se están reconociendo como agentes causantes o cofactores de enfermedades crónicas severas como úlceras pépticas o enfermedades del corazón.
25 En una molécula quimérica dos o más moléculas que existen separadamente en su estado nativo se unen para formar una sola entidad (es decir una molécula) teniendo la funcionalidad deseada de todas sus moléculas constituyentes.
En la literatura se han dado a conocer moléculas en las que se han unido dos antibióticos que tienen dos modos de acción diferentes (por ej. Journal de Antimicrobial Chemotherapy (1994), 33, 197-200). Muchos de ellos, sin 30 embargo, son de tal modo que las dos partes antibióticas son liberadas después de la activación biológica (por ejemplo escisión del éster central, escisión beta-lactama). Químicamente y bioquímicamente las moléculas quiméricas estables que ligan, como éstos, en dos dianas diferentes se han informado más raramente. Por ejemplo, híbridos de oxazolidinona-quinolona han sido reportados como útiles agentes antimicrobianos efectivos contra una variedad de patógenos resistentes a múltiples fármacos (WO 03/032962, WO 03/031443 y WO 2004/096221,
35 WO 2005/023801 y WO 2005/058888). Además, la síntesis y evaluación biológica de estos híbridos (Bioorg. & Med. Chem. (2003), 11, 2313-2319) y la influencia del espaciador central en la actividad antibacteriana en la relación de estructura-actividad en la serie de oxazolidinona-quinolona también ha sido reportado (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 4229-4233). Todos estos derivados contienen un residuo de 4 aminometil-oxazolidinona como parte del farmacóforo de la oxazolidinona.
40 Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los derivados quiméricos de fórmula I, como se definen de ahora en adelante, son agentes antimicrobianos particularmente eficaces que se muestran efectivos contra una variedad de bacterias resistentes a múltiples fármacos.
Por tanto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I
OF
R3 O N
O
O [CH2]n
ON
R2
A
R 1 N
OH
R4
en la que
R1 representa OH, OPO3H2 o OCOR5;
R2 representa H, OH o OPO3H2;
A representa N o CR6;
R3 representa H o flúor;
R4 es H, alquilo (C1-C3) o cicloalquilo;
R5 es el residuo de un aminoácido natural, del enantiómero de un aminoácido natural o de dimetilaminoglicina;
R6 representa H, alcoxi o un halógeno; y
n es 0 ó 1;
y a sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula I pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de una manera conocida por una persona experimentada en la técnica.
Los párrafos siguientes proveen definiciones de varios restos químicos para los compuestos según la invención y son considerados para aplicarlos uniformemente a lo largo de la especificación y reivindicaciones, a menos que otra definición expuesta de otro modo proporcine una definición más amplia o más estrecha.
A menos que se especifique en contra, el término "alquilo" (utilizado solo o en combinación) se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada conteniendo 1 a 6 átomos de carbono, y preferentemente 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, neopentilo, iso-pentilo, n-hexilo e iso-hexilo. El término “alquilo (C1-Cx)” (x es un numero entero) se refiere a un grupo alquil de cadena saturada o cadena ramificada conteniendo 1 a x átomos de carbono.
El término “alcoxi” se refiere a grupo alcoxi de cadena saturada o cadena ramificada, conteniendo 1 a 6 átomos de carbono, y preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen, pero no estan limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi o n-hexiloxi. El término “alcoxi (C1-Cx)” (x es un número entero) se refiere a un grupo alcoxi de cadena saturada o cadena ramificada conteniendo 1 a x átomos de carbono.
El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, y preferiblemente flúor o cloro.
El término “cicloalquiloo”, usado solo o en combinación, se refiere a un resto hidrocarburo saturado cíclico conteniendo 3 a 6 átomos de carbono y preferiblemente 3 a 5 átomos carbono. Ejemplos representativos de grupos cicloalquiloo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo y ciclopentilo.
Cuando es escrito que R5 es el residuo de un aminoácido, esto significa que R5-COOH es el correspondiente aminoácido.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácidos no-tóxicas y/o bases inorgánicas u orgánicas. La referencia puede obtenerce de "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
A menos que se utilice con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" puesto antes de un valor numérico "X" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X a X más 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5 % de X a X más 5 % de X. En el caso particular de temperaturas, el término "aproximadamenre" puesto antes de una temperatura "Y" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 ºC a Y más 10 ºC, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 ºC a Y más 5 ºC; además, temperatura ambiente significará, en la patente actual, 25 ºC.
En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula I que son también compuestos de fórmula ICE
OF
R4
ICE en la que R1 representa OH, OPO3H2 o OCOR5;
R2 representa H, OH o OPO3H2; A representa N o CR6;
5 R3 representa flúor; R4 representa H, alquilo (C1-C3)o cicloalquilo; R5 es el residuo de un aminoácido natural (en particular el residuo de Ala); R6 representa H o alcoxi; y n es 0 ó 1;
10 y a sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de compuestos de fórmula ICE.
De acuerdo la primera y principal realización de esta invención, los compuestos de fórmula I son tal que n es 0. Tales compuestos estarán de aquí en adelante referidos como "compuestos de fórmula I5”.
Según una variante particular de la principal primera realización, los compuestos de fórmula I5 serán tales que ellos 15 tendrán la siguiente estereoquímica:
R4
I51
De acuerdo a otra variante de la principal primera realización, los compuestos de fórmula I5 serán tales que ellos tendrán la estereoquímica siguiente:
OF
R4
I52
Según una segunda realización principal de esta invención, los compuestos de fórmula I son aquellos en que n es 1. Tales compuestos estarán de ahora en adelante referidos como "compuestos de fórmula I6”.
Según una realización adicional principal de esta invención, los compuestos de fórmula I son tal que ellos también son compuestos de fórmula ID
OF
R3
O
O [CH2]n
N
R2
OH
en la que R2 representa H o OH; A representa N o CR6; R3 representa flúor;
10 R4 representa H, alquilo (C1-C3) o cicloalquilo; R6 representa H o alcoxi; y n en 0 ó 1.
N O
OH
R4
ID
Según otra realización principal de esta invención, los compuestos de fórmula I son tales que también son compuestos de fórmula IPDG
OF
R3
O
O
O [CH2]n
N
O
N
R2
A
R1
N OH
R4
IPDG
en la que R1 representa OH y R2 representa OPO3H2, o R1 representa OPO3H2 o OCOR5 y R2 representa H, OH o OPO3H2; A representa N o CR6;
5 R3 representa flúor; R4 representa H, alquilo (C1-C3)o cicloalquilo; R5 es el residuo de un aminoácido natural (en particular el residuo de Ala); R6 representa H o alcoxi; y n es 0 ó 1.
10 Según una realización particular de esta invención, los compuestos de fórmula I son aquellos en que A representa N.
Según otra realización particular de esta invención, los compuestos de fórmula I son aquellos en que A representa CR6. En este caso, R6 preferiblemente representa H o alcoxi (y en particular H o metoxi). De acuerdo a una variante importante de esta invención, los compuestos de fórmula I son aquellos en que R1 es OH. Según otra importante variante de esta invención, los compuestos de fórmula I son aquellos en que R1 es OPO3H2 o
15 OCOR5. Según otra importante variante de esta invención, los compuestos de fórmula I son aquellos en que R2 es H. Según otra importante variante de esta invención, los compuestos de fórmula I son aquellos en que R2 es OH. Según otra amplia e importante variante de esta invención, los compuestos de fórmula I son aquellos en que R2 es
OPO3H2.
20 Preferiblemente, el residuo aminoácido R5 es aquel en que R5-COOH representa un aminoácido natural (preferentemente Ala). Compuestos de fórmula I preferidos son también aquellos donde por lo menos una de las siguientes características
está presente:
• A representa CR6; 25 � R1 representa OH o OPO3H2;
�
R2 representa H o OH;
�
R3 representa flúor;
�
R4 representa (C1-C3)alquil o cicloalquilo.
Compuestos de fórmula I más preferidos son aquellos en qué por lo menos una de las siguientes características está 30 presente:
•
n es 0;
•
A representa CR6, R6 representando H o alcoxi (y preferiblemente H o metoxi);
�
R1 representa OH;
�
R2 representa H o OH;
�
R3 representa flúor;
�
R4 representa cicloalquilo.
Compuestos de fórmula I más preferentes son aquellos donde al menos una de las siguientes caracteristicas esta presente:
•
n es 0;
•
A representa CR6, R6 representando H o metoxi;
�
R1 representa OH;
�
R2 representa H o OH (y preferentemente OH);
�
R3 representa flúor;
�
R4 representa (C3-C5)cicloalquilo (y en particular ciclopropil). Los siguientes compuestos de fórmula I son particularmente preferidos:
�?cido-1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxipiperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
�?cido-1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-piperidin-1-il}- 4oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
�?cido-1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5- hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxipiperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico;
�?cido-7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4-hidroxi-piperidin-1-il)1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
�?cido-1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-2-oxo-5-fosfonooximetil-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxipiperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
�?cido-1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxipirrolidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
�?cido-1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxipirrolidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
�?cido-1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxipirrolidin-1-il}-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
�?cido-1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxipirrolidin-1-il}-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
�?cido-1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-4oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
�?cido-1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-4oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
�?cido-1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-8metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
�?cido-1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-8metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
�?cido-1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-fosfonooxipiperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
�?cido-1-etil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-piperidin-1-il}-4-oxo-1,4dihidro-quinolina-3-carboxílico;
�?cido-7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-piperidin-1-il)-1ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
�?cido-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-1-il}-4-oxo-1,4dihidro-quinolina-3-carboxílico;
�?cido-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-1-il}-4-oxo-1,4dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico;
Así como las sales de éstos (y en particular las sales farmacéuticamente aceptables de éstos).
Los derivados quiméricos de fórmula I son adecuados para el uso como medicamentos, particularmente como agentes antimicrobianos, en medicina humana pero también en medicina veterinaria en el tratamiento de especies como los cerdos, rumiantes, caballos, perros, gatos y aves.
Los derivados quiméricos de fórmula I según la presente invención también son útiles para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infecciones (infecciones preferentemente bacterianas o infecciones por protozoos) y trastornos relacionados a las infecciones (preferentemente trastornos relacionados a las infecciones bacterianas o a las infecciones por protozoos).
Los compuestos de acuerdo a esta invención son particularmente activos contra las bacterias y los organismos similares a bacterias. Ellos son por consiguiente, particularmente adecuados en el ser humano, así como en los animales, para la profiláxis y la quimioterapia de infecciones locales y sistémicas causadas por estos patógenos, así como los trastornos relacionados a infecciones bacterianas que comprenden la pulmonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, amigdalitis, y mastoiditis relacionadas a la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumatica, y glomerulonefritis relacionadas a la infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos Grupos C y G, Corynebacterium diphtheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionados a infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la sangre y tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluyendo cepas resistentes a antibacterianos conocidos tales como, pero no limitados a, beta-lactámicos , vancomicina, aminoglucósidos, quinolonas, cloramfenicol, tetraciclinas y macrólidos; infecciones y abscesos no complicados de la piel y tejidos blandos, y fiebre puerperal relacionadas a infección por Staphylococcus aureus, coagulasa-negativa estafilococos (por ej., S. epidermidis, S. haemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, estreptococos grupos C-F (colonia estreptococos minúsculas), Streptococcus viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas del tracto urinario no complicadas relacionadas a infecciones por Staphylococcus aureus, coagulasa-negativa estafilococos species, o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades transmitidas sexualmente relacionadas a infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, o Neiseria gonorrhoeae; enfermedades relacionadas a toxinas por infección por S. aureus (intoxicación alimentaria y sindrome de shock tóxico), o estreptococos Grupos A, B, y C; úlceras relacionadas a infección por Helicobacter pylori; sindromes sistémicos febriles relacionados a infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada a infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis, y dacrocistitis relacionadas a infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, o Listeria spp.; enfermedad diseminativa por Mycobacterium avium complex (MAC) relacionada a infección por Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii, o M. chelonei; gastroenteritis relacionadas a infección por Campylobacter jejuni; infección intestinal por protozoo causada por Cryptosporidium spp.; infección odontogenica relacionada a infección por Streptococcus viridans; tos convulsiva relacionada a infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada a infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada a infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae.
Compuestos de fórmula I según la presente invención son adicionalmente útiles para la preparación de medicamentos para el tratamiento de infecciones que son mediadas por bacterias tales como E. coli, Klebsiella pneumoniae y otras Enterobacterias, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes y bacteroide spp. Además, compuestos de fórmula I de acuerdo a la presente invención son ampliamente utilizados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones que son mediadas por Clostridium difficile.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo a la presente invención son ampliamente útiles para el tratamiento de infecciones por protozoos causadas por Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei y Leishmania spp.
Las listas precedentes de patógenos serán interpretadas meramente como ejemplos y de ninguna manera como 5 limitantes.
Así como en los seres humanos, también pueden tratarse las infecciones bacterianas en otras especies como los cerdos, rumiantes, caballos, perros, gatos y aves.
Por consiguiente, los compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o el tratamiento de infecciones bacterianas
10 (preferentemente aquellos causados por los patógenos mencionados en las listas de arriba).
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral.
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será familiar a cualquier persona experimentada en la técnica (vea por ejemplo Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and
15 Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science y Practice de Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College de Pharmacy y Science) por incorporación de compuestos descritos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galenica junto con adecuados, materiales portadores no-tóxicos, inertee, sólidos o líquidos terapéuticamente compatibles y, si se desea, adjuvantes farmacéuticos usuales.
20 Otro aspecto de la invención concierne al uso de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento concebido para la prevención o tratamiento de una infección que comprende la administración al paciente de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de acuerdo a la fórmula I o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Además, los compuestos de fórmula I también pueden utilizarse para propósitos de limpieza, por ejemplo para
25 remover microbios patógenos y bacterias del instrumental quirúrgico o para hacer aséptica una sala o un área. Para estos propositos, los compuestos de fórmula I pueden estar contenidos en una solución o en una formulación de spray.
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula I, I51, I52, I6, ID o IPDG será entendido como que también se refiere a una sal (aproximadamente todo una sal farmacéuticamente aceptable) de un compuesto de fórmula I, I51, I52, I6, ID o
30 IPDG respectivamente, como apropiado y adecuado. Además, cualquier preferencia indicada para los compuestos de fórmula I (tanto para los mismos compuestos, sales de éstos, composiciones que contienen los compuestos o sales de estos, usos de los compuestos o sales de éstos, etc.) aplica mutatis mutandis a compuestos de fórmula ICE, compuestos de fórmula I5, compuestos de fórmula I51, compuestos de fórmula I52, compuestos de fórmula I6, compuestos de fórmula ID y compuestos de fórmula IPDG.
35 De acuerdo a la invención, los compuestos de fórmula I pueden ser preparados por los procesos descritos de aquí en adelante.
Preparación de compuestos de fórmula I
Abreviaturas
Las siguientes abreviaciones se utilizan a lo largo de la memoria y en los ejemplos:
AcOH ácido acético
AD-mix a 1,4-bis(dihidroquinina)ftalazina, K3Fe(CN)6, K2CO3 y K2OsO4 x 2H2O
AD-mix � 1,4-bis(dihidroquinidina)ftalazina, K3Fe(CN)6, K2CO3 y K2OsO4 x 2H2O
Alloc aliloxicarbonil
45 aq. acuoso
BnBr bromuro de bencilo
Boc ter-butoxicarbonil
t-BuOK
ter-butilato de potasio
Cbz
benciloxicarbonil
DBU
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
DCM
diclorometano
DIAD
azodicarboxilato de diisopropilo
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina
DMA
dimetilacetamida
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
EA
Acetato de etilo
EDC
1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro
ESI
Ionización por electro-spray
éter o Et2O
dietil éter
FC
cromatografía rapida
h
hora
Hex
n-hexano
MeCN
acetonitrilo
MCPBA
ácido meta-cloroperbenzoico
MeOH
metanol
MS
espectroscopía de Masa
NaOMe
metilato de sodio
NMP
N-metilpirrolidinona
org.
orgánico
Pd/C o Pd(OH)2/C paladio o dihidroxipaladio en carbón PPh3 trifenilfosfina TA Temperatura ambiente sat. saturado SiO2 gel de sílice TBDMSCl cloruro de ter-butildimetilsililo TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMSCl trimetilsilil cloruro
Vías Generales de preparación:
Los nuevos compuestos de fórmula I pueden ser producidos en concordancia con la presente invención por a) reacción del compuesto de fórmula II
II
Con un compuesto de fórmula III R3
III
en la que n, A, R3 y R4 son como se definen en la fórmula I y R7 es alquil (C1-C3) sulfonil (por ej. metilsulfonil),
5 trifluorometilsulfonil o arilsulfonil (por ej. fenil- o p-tolil-sulfonil) y R2 es OH o H, o R2 y R7 juntos forman un enlace (por ej. forma R2 y OR7, junto con los átomos de carbono que los llevan, un anillo epóxido ), preferiblemente entre aproximadamente los 10 °C y 100 °C (más preferiblemente entre aproximadamente los 40 °C y 80 °C), en presencia de una base inorgánica como K2CO3 o una base orgánica como TEA en un solvente orgánico (por ej. DMF);
o
10 b) reaccionando un compuesto de fórmula IV
O F R2 [CH2]n
NH
O N
O HO
IV en la que n es como se define en la fórmula I y R2 es H o OH, con un compuesto de fórmula V
OO
R4
V
donde A, R3 y R4 son como se define en la fórmula I, Y es un halógeno y R8 es hidrógeno, BF2 o B(OC(=O)(C1C4)alquil)2, (C1-C5)alquil (por ej. metil, etil, n-propil, iso-propil o ter-butil), alil, aril-(C1-C5)alquil (por ej. bencil, pnitrobencil o p-metoxibencil), tri-(C1-C5)alquilsilil (por ej. trimetilsilil o ter-butildimetilsilil) o diaril-(C1-C5)alquilsilil (por ej. ter-butildifenilsilil), preferiblemente entre aproximadamente 10 °C y 100 °C, más preferiblemente entre
5 aproximadamente 40 °C y 80 °C en la presencia de una base orgánica, como TEA o DIPEA, en un solvente orgánico, por ej. NMP;
o
c) convirtiendo un compuesto de fórmula I donde R1 es OH en un compuesto de fórmula I donde R1 es OPO3H2 o OCOR5, R5 siendo el residuo de un aminoácido natural, de el enantiómero de un aminoácido natural o de 10 dimetilaminoglicina;
o
d) convirtiendo un compuesto de fórmula IPG
O F
R3 O N
O [CH2]n
N
R2 R 1 OH
IPG
en la que R1 es OPG1 (siendo PG1 un grupo protector para una función alcohol), R2 es OH, y n, R3, R4 y A tienen el mismo significado que en la fórmula I, en un compuesto de fórmula I donde R2 es OPO3H2 y subsecuentemente con 15 la remoción del grupo protector PG1, ejemplos de grupos protectores PG1 adecuados son los grupos alquilsilil o diarilalquilsilil como también trimetilsilil, ter-butildimetilsilil o ter-butildifenilsilil (estrategias para introducir éstos grupos protectores y remover los mismos han sido resumidos en Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));
o
e) convirtiendo un compuesto de fórmula VI
OO
R3
OR9
F [CH2]n N A N O
R4 O
R2 N
O
R1
VI
en la que R9 es alquil (C1-C5) (por ej. metil, etil, n-propil, iso-propil o ter-butil), aril-(C1-C5)alquil (por ej. bencil, pnitrobencil o p-metoxibencil), alil, tri-(C1-C5)alquilsilil (por ej. trimetilsilil o ter-butildimetilsilil) o diaril-(C1-C5)alquilsilil (por ej. ter-butildifenilsilil) y n, A, R1, R2, R3 y R4 son como se definió en la fórmula I en el correspondiente compuesto de fórmula I por hidrolisis, saponificación o hidrogenolisis (por ej. Como es revisado en Protecting groups, Kocienski,
5 P.J., Thieme (1994)).
Acerca del proceso anterior, lo siguiente debe notarse:
• Con respecto a la variante a), el compuesto de fórmula III también puede ser reemplazado por un éster de éste, por ej. un compuesto de fórmula IIIE
R3
O [CH2]n
R2 N
O
R7 O
A R10
N O
R4
IIIE
en la que n, A, R2, R3, R4 y R7 son como se define en la fórmula III y R10 representa alquil, alil o arilalquil, en cuyo
10 caso una etapa de desprotección del éster seguiría la reacción del compuesto de fórmula IIIE con el compuesto de fórmula II (procedimientos generales para desarrollar la etapa de desprotección del éster ha sido revisada en Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));
• Con respecto a la variante a), el compuesto de fórmula II también puede ser reemplazado por un silil éter de éste, por ej. un compuesto de fórmula IIPG
IIPG
15 en la que PG2 representa un grupo silil protector para una función alcohol como un tri-(C1-C5)alquilsilil (por ej. trimetilsilil o ter-butildimetilsilil) o diaril-alquil(C1-C5)silil (por ej. ter-butildifenilsilil), en cuyo caso una etapa de desprotección seguiría la reacción del compuesto de fórmula III o IIIE con el compuesto de fórmula IIPG (procedimientos generales para desarrollar estas reacciones han sido revisados en Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)), él que se entiende que cuando R2 es H, el acoplamiento entre el compuesto de fórmula IIPG y
20 el compuesto de fórmula III o IIIE puede también ser desarrollado bajo condiciones Mitsunobu como se describe en Synthesis (1981), 1, 1-28, y preferentes condiciones donde la reacción es llevada a cabo en presencia de DIAD y PPh3;
• Con respecto a la variante b), el compuesto de fórmula IV también puede ser reemplazado por un compuesto de fórmula IVp
O F R2 [CH2]n
NH
O
N
O
PG2 O
IVP
en la que n y R2 son como se define en la fórmula IV y PG2 representa a grupo protector para una función alcohol (por ej. un grupo alquilsilil o diarilalquilsilil como también trimetilsilil, ter-butildimetilsilil o ter-butildifenilsilil), en cuyo caso el paso apropiado de desprotección puede seguir la reacción del compuesto de fórmula IVP con el compuesto de fórmula V (procedimientos generales para desarrollar estas reacciones han sido revisados en Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));
•
Con respecto a la variante b), cuando R8 no es H, es necesario un paso de desprotección adicional del éster (procedimientos generales para desarrollar estas reacciones han sido revisados en Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)), excepto para los casos donde R8 es BF2 o B(OC(=O)(C1-C4)alquil)2 donde la hidrolisis toma lugar ya durante la acidificación;
•
Con respecto a la variante c), el compuesto de fórmula I donde R1 es OH puede ser reemplazado por un compuesto de fórmula VI donde R1 es OH y R2 es H o OH, en cuyo caso una etapa adicional de desprotección éster es requerida (procedimientos generales para desarrollar estas reacciones han sido revisados en Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));
•
Con relación a las variantes c) y d):
o compuestos de fórmula I donde R1 o R2 es OPO3H2 pueden obtenerse por desprotección del compuestos correspondiente donde R1 o R2 es OPO(OR)2 y R es alil o bencil (de acuerdo a la naturaleza de R, varios procedimientos de desprotección pueden ser utilizados, como es revisado en Protecting Groups, Kocienski, P., J., Thieme (1994), como por ejemplo hidrogenación catalítica aproximadamente un catalizador noble tal como paladio o hidrolisis con ácido hidrobrómico en un solvente como AcOH cuando R es bencil);
o compuestos de fórmula I donde R1 es OCOR5 pueden obtenerse por ejemplo por reacción de compuestos de fórmula I donde R1 es OH o compuestos de fórmula VI donde R1 es OH y R2 es H o OH con dimetilaminoglicina o un aminoácido N-protegido seguido por desprotección del grupo amino bajo condiciones estandar conocidas por un especialista en la técnica (un paso adicional de desprotección del éster es requerido en el caso de una reacción con un compuesto de fórmula VI).
Los compuestos de fórmula I obtenidos de acuerdo a los procedimientos generales de preparación arriba mencionados pueden entonces, si se desea, ser convertidos en sus sales, y preferentemente en sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, siempre que el compuesto de fórmula I es obtenido en la forma de mezclas de enantiómeros, los enantiómeros pueden ser separados utilizando procedimientos conocidos por un especialista en la técnica (por ej. por formación y separación de sales diastereoméricas por cromatografía aproximadamente una fase quiral estacionaria). Siempre que los compuestos de fórmula I son obtenidos en forma de mezclas de diastereómeros éstos pueden ser separados por una apropiada combinación de cromatografia en silica gel, HPLC y técnicas de cristalización.
Preparación de varios intermediarios de síntesis:
Preparación del compuesto de fórmula II
El compuesto de fórmula II puede ser obtenido por hidrogenación del compuesto VII
VII
Aproximadamente un catalizador noble como paladio o platino en carbon activado en un solvente tal como THF, MeOH o AcOEt entre 0 °C y 40 °C o por hidrolisis en presencia de una solución de HBr en agua o AcOH entre 0 °C y 80 °C en un solvente como AcOH.
Preparación de compuestos de fórmula III
Los compuestos de fórmula III pueden ser preparados como se resume a continuación en el Esquema 1.
R3
O R 3
O
R2 [CH2]n
Y
O R2 [CH2]n
NH A
O HO
N
+
R7O
N OR8
A
R 4 NOR8 R 4
VIII V IIIA: R7 = H
IIIS: R7 = SO2R11
Esquema 1
En el Esquema 1, R8 es H, alquil, alil o arilalquil, y los otros simbolos son como antes.
Compuestos de fórmula IIIS donde R2 es H o OH, R7 es SO2R11, siendo R11 alquil, trifluorometil o aril como fenil o ptolil son obtenidos (Esquema 1) desde compuestos de fórmula IIIA donde R7 es H por reacción con el 5 correspondiente sulfonil cloruro en presencia de una base orgánica como TEA en un solvente como DCM o THF entre -10 °C y 50 °C. Compuestos de fórmula IIIA son preparados por reacción de compuestos de fórmula V con las piperidinas de fórmula VIII en la presencia de una base orgánica tal como TEA o DIPEA entre 40 °C y 100 °C en un solvente como THF, DMF o NMP. Si R8 es bencil, el ácido carboxílico de fórmula IIIS es liberada de acuerdo a procedimientos estandar como se describe en Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994) (por ej.
10 hidrogenación aproximadamente Pd/C).
Los compuestos de fórmula III donde R2 y R7 juntos forman un enlace, por ej. los compuestos de fórmula IIIO
R3
R4
IIIO
pueden ser preparados por ciclación intramolecular de los compuestos de fórmula IIIS donde R2 es OH en presencia de una base orgánica (por ej. TEA) o una base inorgánica (por ej. K2CO3 o un álcalis metilado como NaOMe o un
15 álcalis hidrido como NaH).
Preparación de compuestos de fórmula IV
Los compuestos de fórmula IV pueden ser preparados como se resume a continuación en el Esquema 2.
OF OF
R2 [CH2]n
R2 [CH2]n
N PG3
O
N PG3 O
N
N
OH + R7O
O
HO
HO
IIIX X
O F R2 [CH2]n NHO
N
O HO
IV
Esquema 2
Los compuestos de fórmula IV pueden obtenerse por desprotección de un compuesto de fórmula X donde PG3 representa un nitrógeno como un grupo de protección alcoxicarbonil (por ej. Boc), benciloxicarbonil (por ej. Cbz), Alloc o bencil. Procedimientos generales de como desarrollar secuencias de protección / desprotección de átomos de nitrógeno secundario han sido revisados en Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994).
5 Los compuestos de fórmula X donde R2 es OH son obtenidos por reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IX donde o R2 es OH y R7 es SO2R11, siendo R11 alquil, trifluorometil o aril como fenil o p-tolil,
o R2 y R7 juntos forman un enlace (epóxido). Dicho epóxido puede ser obtenido desde compuestos de fórmula IX, donde R2 es OH y R7 es SO2R11 en tratamiento con, o una base orgánica como TEA, piridina o DBU o una base inorgánica como K2CO3 en un solvente como THF, éter o DCM entre -10 °C y 40 °C. Compuestos de fórmula X,
10 donde R2 es H son obtenidos por reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IX donde R7 es SO2R11. Compuestos de fórmula IX son ya sea disponibles comercialmente (por ej. compuestos de fórmula IX donde PG3 = Boc, n = 0 yR2 y R7 desde un epóxido o donde PG3 = Boc, n = 1 yR2 = R7= OH) o hechos como explicaremos después. Alternativamente, compuestos de fórmula X pueden obtenerse por reacción del compuesto de fórmula II con compuestos de fórmula IX donde R7 es H bajo condiciones Mitsunobu.
15 Preparación de compuestos de fórmula V
Compuestos de fórmula V donde R8 es H e Y un halógeno están comercialmente disponibles (por ej. compuestos donde R3 = F, R4 = ciclopropil y A = CH, CF o COMe, o R3 = F, R4 = Et y A = CH o CF, o R3 = F, R4 = ciclopropil y A = N). Compuestos de fórmula V donde R8 es BF2 o B(OC(=O)(C1-C4)alquil)2 son obtenidos desde compuestos de fórmula V donde R8 es H de acuerdo a WO 88/07998.
20 Preparación de compuestos de fórmula VI
Los compuestos de fórmula VI pueden obtenerse por acoplamiento de compuestos de fórmula IV o, alternativamente, compuestos de fórmula IVP como previamente se definió con compuestos de fórmula V como previamente se definió excepto que R8 representa (C1-C5)alquil (por ej. metil, etil, n-propil, iso-propil o ter-butil), aril-(C1-C5)alquil (por ej. bencil, p-nitrobencil o p-metoxibencil), alil, tri-(C1-C5)alquilsilil (por ej. trimetilsilil o ter25 butildimetilsilil) o diaril-(C1-C5)alquilsilil (por ej. ter-butildifenilsilil), bajo las mismas condiciones como aquéllas descritas para la reacción de los compuestos de fórmula IV con los compuestos de fórmula V. Si los compuestos de fórmula IVP son utilizados, el paso de desprotección puede llevarse a cabo después del acoplamiento de la reacción.
Preparación del compuesto de fórmula VII
El compuesto de fórmula VII puede ser obtenido de acuerdo a WO 2004/096221.
30 Preparación de los compuestos de fórmula VIII
Compuestos de fórmula VIII estan ya sea disponibles comercialmente (R2 = H) u obtenidas por desprotección de compuestos de fórmula IX (R2 = OH y R7 = H), por ejemplo por tratamiento de los correspondientes compuestos protectores Boc con TFA o por hidrogenación de los correspondientes compuestos protectores Cbz aproximadamente Pd/C.
35 Preparación de los compuestos de fórmula IX
Los compuestos de fórmula IX pueden ser preparados desde los derivados metilideno de fórmula XI como esta resumido a continuación en el Esquema 3.
O
[CH2]n N PG3 [CH2]n N PG3 R7 O R2 [CH2]n N PG3
IXc
XI IXa: R7 = H IXb: R7 = SO2R11
Esquema 3
Los compuestos de fórmula IXb, por ej. los compuestos de fórmula IX donde R2 es H o OH y R7 es SO2R11, son preparados desde los correspondientes compuestos de fórmula IXa donde R7 es H utilizando algunos procedimientos usados para la conversión de compuestos de fórmula IIIA en compuestos de fórmula IIIS. Compuestos de fórmula IXa o están comercialmente disponibles (R2 = H) o son obtenidos desde los conocidos derivados metilidenos de fórmula XI (por ej. aquellos donde n = 0 y PG3 = bencil, Boc o benciloxicarbonil - ver EP 241206 y EP 550025; o aquellos donde n = 1 y PG3 = bencil, Boc que son comerciales) o por cis-dihidroxilación catalizada por tetróxido de osmio o por sus versiones asimétricas (dihidroxilación aguda utilizando AD-mix a o �) como se describe en J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 1968 (R2 = OH). Compuestos de fórmula IXc, por ej. los compuestos de fórmula IX donde R2 y R7 juntos forman un enlace (epóxido), son obtenidos o por el cierre del anillo intramolecular de compuestos de fórmula IXb con una base inorgánica como K2CO3 o NaH o una base orgánica como TEA o DBU, o por epoxidación del doble enlace metilideno con un perácido como MCPBA. Alternativamente, compuestos de fórmula IXc pueden también obtenerse por reacción de los correspondientes oxo derivados (commercial cuando n = 0 ó 1 y PG3 = Cbz o Boc) con ioduro de trimetilsulfoxonio o ioduro de trimetilsulfonio en presencia de un álcalis hidróxido como KOH en un solvente polar como MeCN entre 20 °C y 100 °C (como se describe en J. Am. Chem. Soc. (1965), 87, 1353-1364 y Tetrahedron Lett. (1987), 28, 1877-1878).
Los siguientes ejemplos ilustran ampliamente la preparación de los compuestos farmacologicamente activos de la invention, pero no limitan el alcance de ésta.
Ejemplos
Todas las temperaturas son indicadas en °C. Todas las investigaciones de HPLC analíticas y preparativas en fase no quiral son desarrolladas utilizando columnas en base RP-C18. Las investigaciones analíticas por HPLC son desarrolladas en dos diferentes instrumentos con tiempos de ciclo de ~2,5 min y ~3,5 min, respectivamente. A menos que en otra parte se indique, los valores indicados para MS correspondencia a los picos principales ((M+H)+ con una variación de +/- 0,5 unidades). En el espectro NMR, las constantes acopladas J son dadas en Hz.
Procedimiento de trabajo estándar:
Despues de la dilución en el solvente orgánico apropiado (ver Ejemplo correspondiente en el texto), la fase orgánica es separada y secuencialmente lavada con agua y salmuera. En caso de reacción desarrollar en un solvente soluble en agua (por ej. MeOH, THF o DMF), el combinado acuoso separado es retrolavado con el mismo solvente utilizado para desarrollar el trabajo. Las fases orgánicas combinadas son secadas aproximadamente MgSO4 y filtradas. El filtrado es evaporado bajo presión reducida.
Procedimiento estándar de cromatografía:
El material crudo es disuelto en el mínimo de eluyente (ver Ejemplo correspondiente en el texto) y cromatografiado aproximadamente SiO2. La fracción relevante fue colectada y evaporada bajo presión reducida.
Ejemplo 1: ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]4-hidroxi-piperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
1.i. (R)-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona:
Una solución de (R)-3-(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona (6,34 g, preparada de acuerdo a WO 2004/096221) en THF / MeOH (1 : 1; 200 ml) fue hidrogenada aproximadamente Pd/C 10 % (1 g) toda la noche. El catalizador fue retirado por filtración, el filtrado fue evaporado bajo presión reducida y el residuo agitado en acetato de etilo. Los cristales fueron colectados por filtración, obteniendo 3,16 g (70 % de rendimiento) de un sólido levemente coloreado.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 3,5 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,74 (dd, J = 8,8, 6,4, 1 H), 3,99 (t, J = 8,8, 1 H), 4,64 (m, 1 H), 5,16 (t, J = 5,6, 1 H), 6,93 (dd, J = 9,7, 8,8, 1 H), 7,08 (ddd, J = 8,8, 2,6, 1,2, 1 H), 7,45 (dd, J = 13,5, 2,6, 1 H), 9,66 (s, 1 H), MS (ESI): 228,1.
1.ii. bencil éster del ácido 4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidine-1carboxílico:
Una solución del intermediario 1.i (1,27 g) y bencil éster del ácido 1-oxa-6-aza-spiro[2,5]octano-6-carboxílico (1,60 g; preparado de acuerdo a US 4244961) es disuelta en DMF (15 ml) y tratada con Na2CO3 (1,16 g). La mezcla fue calentada a 100 °C toda la noche.
El residuo obtenido después del trabajo (DCM) fue agitado en acetato de etilo, y el sólido fue colectado por filtración y secuencialmente lavado con acetato de etilo y Hex, obteniéndose 2,52 g (94,5 % de rendimiento) de un sólido beige.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,57 (m, 4 H), 3,14 (m, 2 H), 3,54 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,79 (m, 5 H), 4,03 (t, J = 9,1, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 5,16 (t, J = 5,6, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,32 (m, 5 H), 7,55 (d, J = 12, 1 H). MS (ESI): 475,0.
1.iii. (R)-3-[3-fluoro-4-(4-hidroxi-piperidin-4-il-metoxi)-fenil]-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona:
Una suspensión del intermediario 1.ii (2,5 g) en acetato de etilo / MeOH (1 : 1; 100 ml) fue hidrogenado aproximadamente Pd/C por 48 h. La suspensión fue calentada a 40 °C y el catalizador fue eliminado por filtración. El filtrado fue evaporado bajo presión reducida obteniéndose 1,61 g (89 % de rendimiento) de un polvo amarillo.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,4-1,63 (m, 4 H), 2,67 (m, 2 H), 2,83 (m, 2 H), 3,53 (dd, J = 4,0 y 12,0, 1H); 3,66 (dd, J = 3,3 y 12,0, 1H), 3,71 (s, 2H); 3,80 (m, 1 H), 4,05 (t, J = 9,0, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 5,20 (s, 1 H), 7,20 (m, 2 H), 7,57 (d, 1 H). MS (ESI): 341,5.
1.iv. ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxipiperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Una solución del intermediario 1.iii (200 mg), complejo diacetato de boro del ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (241 mg; preparado de acuerdo a WO 88/07998) y DIPEA (100 1l) en NMP (2 ml) fue agitada a 85 °C durante 5 h. La mezcla de reacción fue evaporada bajo presión reducida y el residuo fue extraído en HCl 5 M en MeOH (3 ml) y agitado. El sólido resultante fue colectado por filtración y lavado con MeOH para obtener 230 mg (67% de rendimiento) de un amarillo sólido.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,66-1,35 (m, 4 H), 1,75 (d, J = 12,8, 2 H), 1,95 (m, 2 H), 3,33 (t ancho, J = 11,0, 2 H), 3,57 (m, 3 H), 3,67 (dd, J = 12,3, 3,3, 1 H), 3,83 (m, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 4,06 (t, J = 9,0, 1 H), 4,69 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,60 (m, 2 H), 7,90 (d, J = 13,3, 1 H), 8,66 (s, 1 H). MS (ESI): 585,9.
Ejemplo 2: ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]piperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
2.i. (R)-3-(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxazolidin-2-ona:
Una solución de TBDMSCl (3.77 g) en DCM (5 ml) fue agregada por goteo a 0 °C a Una solución de (R)-3-(4benciloxi-3-fluoro-fenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona (6,35 g; preparado de acuerdo a WO 2004/096221) e imidazol (2,04 g) en DMF (15 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h la mezcla de reacción fue concentrada al vacío. El residuo fue extraído en DCM y secuencialmente lavado con HCl 1 N, NaHCO3 acuoso saturado y luego secado sobre MgSO4, filtrado y concentrado para dar 8,41 g (97% de rendimiento) de sólido incoloro.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 0,04 (6H, s); 0,79 (9H, s); 3,69-3,78 (2H, m), 3,86 (1H, dd, J = 3 y J = 12); 4,07 (1H, t, J = 9); 4,69-4,77 (1H, m); 5,15 (2H, s); 7,15-7,21 (1H, m); 7,25 (1H, t, J = 9); 7,30-7,36 (1H, m); 7,37-7,50 (4H, m); 7,57 (1H, dd, J = 3 y J = 14).
2.ii. (R)-5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-oxazolidin-2-ona:
Una solución de intermediario 2.i (7,22 g) en THF/MeOH (1:1; 150 ml) fue hidrogenado aproximadamente 10 % Pd/C (150 mg) por 3 h. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado concentrado al vacío obteniéndose 5,51 g (96% de rendimiento) de a sólido incoloro.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 0,04 (6H, s); 0,80 (9H, s); 3,69-3,78 (2H, m), 3,86 (1H, dd, J = 3 y J = 12); 4,07 (1H, t, J = 9); 4,68-4,75 (1H, m); 6,94 (1H, t, J = 9); 7,04-7,10 (1H, m); 7,45 (1H, dd, J = 3 y J = 14); 9,65 (1H, s). MS (ESI): 342,2.
2.iii. ter-butil éster del ácido 4-{4-[(R)-5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}piperidina-1-carboxílico:
Una suspensión de 4-hidroximetilpiperidina-1-carboxílico ácido ter-butil éster (200 mg; commercial), intermediario
2.ii (317 mg) y PPh3 (365 mg) en THF (5 ml) fue goteado por 90 min con DIAD (0,294 ml). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, La mezcla de reacción fue extraída (tolueno / Hexano = 1 : 2) y cromatografiada (Hex / acetato de etilo = 2 : 1), obteniéndose 351 mg (70% de rendimiento) de un sólido oscuro.
MS (ESI): 539,2.
2.iv. (R)-3-[3-fluoro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona:
Una solución de intermediario 2.iii (351 mg) en MeOH (2 ml) fue tratada con HCl 5 M en MeOH (1 ml) y agitada at temperatura ambiente durante 3 h. El sólido resultante fue colectado por filtración y lavado con MeOH (5 ml), obteniéndose 180 mg (85 % de rendimiento) de sólido incoloro.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,48 (2H, m); 1,89 (2H, m); 2,05 (1H, m); 2,88 (2H, t, J = 10); 3,10 (2H, m); 3,55 (1H, m); 3,63 (1H, m); 3,78 (1H, dd, J = 6,4 y J = 8,8); 3,91 (2H, d, J = 6,2); 4,02 (1H, t, J = 8,8); 4,66 (1H,m); 5,19 (1H, t, J = 5,6); 7,20 (2H, m); 7,56 (1H, dd, J = 2,35 y J = 14). MS (ESI): 325,5.
2.v. ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-piperidin-1-il}-4oxo-1,4-dihidro-quinolina-3 carboxílico:
El compuesto fue obtenido como un polvo incoloro en 12 % de rendimiento, partiendo desde un intermediario 2.iv (177 mg) y 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico, complejo de ácido boro diacético (205 mg) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, paso 1.iv.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,13-1,33 (m, 4 H), 1,45-1,6 (m, 2 H), 1,94 (dl, J = 12,0, 2 H), 2,04 (m, 1 H), 2,98 (t, J = 12,0, 2 H), 3,50-3,69 (m, 2 H), 3,73-3,89 (m, 4 H), 3,98 (d, J = 6,2, 2 H), 4,02 (t, J = 9,3, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 5,18 (t, J = 5,6, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,56 (m, 2 H), 7,88 (d, J = 13,5, 1 H), 8,64 (s, 1 H). MS (ESI): 570,2.
Ejemplo 3: acido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]4-hidroxi-piperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico:
Una solución de 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico ácido (166 mg; comercial)
1.iii (200 mg) en NMP (5 ml) fue tratada con TEA (0.32 ml) y TMSCl y calentada at 85 °C durante 5 h. La mezcla de reacción fue evaporada bajo presión reducida y el residuo fue extraído en HCl 5 M con MeOH (3 ml) y agitada por 30 min. The solución fue evaporada bajo presión reducida y el residuo fue extraído en acetato de etilo. El sólido resultante fue colectado por filtración y lavado con acetato de etilo, obteniéndose 271 mg (78% de rendimiento) de un sólido amarillo.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 0,89-1,27 (4H, m); 1,78 (2H, d, J = 12,8); 1,90-2,04 (2H, m); 3,53-3,88 (6H, m); 3,88 (2H, s), 4,06 (1H, t, J = 9,0), 4,42 (2H, d ancho, J = 13,2), 4,44 (1H, m); 7,11 (2H, m); 7,55 (1H, d, J = 14,5); 8,05 (1H, d, J = 13,5); 8,60 (1H,s). MS (ESI): 586,8.
Ejemplo 4: hidrocloruro del ácido 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2fluoro-fenoximetil}-4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
4.i. bencil éster del ácido-1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]4-hidroxi-piperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Una suspensión del intermediario 1.iv (300 mg) y K2CO3 (77,8 mg) en DMF (10 ml) fue tratada con BnBr (82 0l) y agitada at 80°C durante 2 días. Los solventes fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue extraído (DCM) y purificado por cromatografía (DCM / MeOH = 95 : 5) obteniéndose 219 mg (63% de rendimiento) de un polvo blanco.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,0-1,25 (4H, m); 1,71 (2H, dd, J = 0,6 y J = 12,9); 1,92 (2H, m); 3,25 (2H, m); 3,50 (3H, m); 3,65 (2H, m); 3,78 (1H,dd, J = 6,4 y J = 8,8); 3,89 (2H, s); 4,03 (1H, t, J = 9,1); 4,65 (1H, m); 4,82 (1H, s); 5,17 (1H, t, J = 5,6); 5,25 (2H, s); 7,21 (2H, m); 7,35-7,60 (7H, m); 7,74 (1H, d, J = 13,5); 8,45 (1H, s). MS (ESI): 676,2.
4.ii. bencil éster del ácido 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2fluoro-fenoximetil}-4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Una solución del intermediario 4.i (219 mg) en DMF (3 ml) fue tratada con Boc-L-Ala-OH (79,7 mg), EDC (81 mg) y DMAP (20 mg). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h. El DMF fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía (DCM / MeOH = 95 : 5). Las fracciones relevantes fueron evaporadas bajo presión reducida y agitadas en éter. El sólido fue colectado por filtración obteniéndose 280 mg (100% de rendimiento) de una espuma blanca.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,06-1,11 (2H, m); 1,17-1,27 (5H, m); 1,34 (9H, s); 1,67-1,76 (2H, d, J = 12); 1,86-1,99 (2H, m); 3,18-3,25 (2H, m); 3,40-3,50 (2H, m); 3,60-3,72 (1H, m); 3,77-3,85 (1H, m,); 3,89 (2H, s); 3,96-4,04 (1H, t, J = 7,3); 4,10 (1H, t, J = 9); 4,2-43 (1H, dd, J = 4,7 y J = 13,2); 4,38-4,44 (1H, d, J = 11,7); 4,83-4,95 (1H, m); 5,26 (2H, s); 7,20-7,55 (9H, m); 7,75 (1H,d, J = 12,6); 8,46 (1H, s). MS (ESI): 847,5.
4.iii. ácido 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Una solución del intermediario 4.ii (285.3 mg) en dioxano / MeOH (1 : 1; 10 ml) fue hidrogenado aproximadamente 10 % Pd/C (10 mg) por 4 h. El catalizador fue removido por filtración y lavado con MeOH (2 ml). El filtrado fue evaporado bajo presión reducida obteniéndose 215 mg (84,4% de rendimiento) de espuma amarilla.
MS (ESI): 757,3.
4.iv. hidrocloruro del ácido 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4hidroxi-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4 oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Una solución del intermediario 4.iii (193 mg) en dioxano (1 ml) fue tratada con 0,15 ml HCl (5M en dioxano). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 14 h. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue extraída en dioxano (10 ml) y el sólido resultante fue colectado por filtración obteniéndose 153 mg (86,7 % de rendimiento) de un polvo amarillo.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,15-1,33 (4H, m); 1,35 (3H, d, J = 6,4); 1,73 (2H, d, J = 13); 1,93 (2H, m) ; 3,31 (2H, t, J = 11); 3,84 (4H, m); 4,13 (2H, m); 4,35 (1H, dd, J = 5 y J = 12); 4,55 (2H, dd, J = 2 y J = 12); 4,95 (1H, m); 7,23 (2H, m); 7,56 (2H, m); 7,88 (1H, d, J = 13,2); 8,51 (2H, sl); 8,64 (1H, s). MS (ESI): 657,3.
Ejemplo 5: ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-2-oxo-5-fosfonooxymetil-oxazolidin-3-il)fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
5.i. ácido 7-(4-{4-[(R)-5-(bis-benciloxi-fosforiloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4-hidroxi-piperidin-1il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Una suspensión del intermediario 1.iv (300 mg) y 4,5-dicianoimidazol (109 mg) en DCM (3 ml) fue tratada a 0 °C con dibencil N,N-diisopropilfosforamidite (0,303 ml). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. Fue agregado a una solución de ter-butil hidroperóxido al 70 % en agua (0,147 ml). La solución fue agitada 1 h a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue extraído (DCM) y purificado por cromatografía (DCM / MeOH = 95 : 5), obteniéndose 214 mg (49,45 % de rendimiento) de una espuma oscura.
MS (ESI): 846,3.
5.ii. ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-2-oxo-5-fosfonooximetil-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxipiperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Una solución del intermediario 5.i (214 mg) en AcOH (1,5 ml) fue tratada con HBr (1,5 ml; 33 % en AcOH). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h y vertido en agua (20 ml). La goma obtenida fue agitada por 1 h y decantada. El material oleoso fue extraída en acetato de etilo (20 ml) y posteriormente agitada durante 2 h. El sólido fue colectado por filtración y posteriormente agitada en DCM (10 ml). El sólido fue colectado por filtración, obteniéndose 110 mg (65 % de rendimiento) de un polvo amarillo.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,18-1,30 (4H, m); 1,73 (1H,d, J = 13); 1,95 (2H,m); 2,40 (2H, d, J = 13); 3,26 (2H, m); 3,58 (2H, m); 3,76-3,87 (2H, m); 3,90 (1H,s); 3,95-4,15 (3H, m); 4,47 (1H, s); 4,86 (1H,m); 7,21 (2H, m); 7,57 (2H, m); 7,89 (1H, dd, J = 5,9 y J = 13,2); 8,65 (1H, s). MS (ESI): 666,2.
Ejemplo 6: ácido 1 -ciclopropil-6-fluoro-7-{(RS)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)fenoximetil]-3-hidroxi-pirrolidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
6.i. Bencil éster del ácido Dialil-carbamico:
Cloruro de benzoílo (15,5 ml) fue afregado gota a gota durante 30 min a una solución de dialilamina (12,3 ml) y TEA (21 ml) en DCM (100 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h. El residuo obtenido después de extraído (DCM) fue purificado por cromatografía (Hex / acetato de etilo = 95 : 5) originando 20,71 g (88% de rendimiento) de un liquido incoloro.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 3,83 (4H, dt, J = 1 y J = 6); 5,05-5,18 (6H, m); 5,70-5,86 (2H, m); 7,27-7,48 (5H, m).
6.ii. Bencil éster del ácido 2,5-dihidro-pirrol-1-carboxílico:
Bencilideno-bis(triciclohexilfosfina)diclororutenio (5 g) fue agregado a una solución del intermediario 6.i (17,56 g) en DCM (1,5 l) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a 40 °C durante 2 h y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía (Hex / acetato de etilo = 90 : 10) dando 14,08 g (91 % de rendimiento) de un líquido amarillo.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 4,05-4,16 (4H, m); 5,08 (2H, s); 5,81-5,92 (2H, m); 7,27-7,41 (5H, m).
6.iii. Bencil éster del ácido (RS)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico:
Una solución 1 M de borano en THF (9 ml) fue agregada a una solución del intermediario 6.ii (1,81 g) en THF (25 ml) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h y fue colectada a 0 °C. NaOH al 20 % (1,8 ml) fue cuidadosamente agregado por goteo seguida por peróxido de hidrógeno acuoso al 35 %. (1,2 ml). La mezcla fue agitada a 0 °C por 30 min y a temperatura ambiente durante 2 h. Et2O y una solución acuosa de bisulfito de sodio al 40 % fue agregada y la mezcla de reacción agitada vigorosamente por 15 min. El residuo obtenido después de la extracción (Et2O) fue purificado por cromatografía (Hex / acetato de etilo 5 : 5 a 3 : 7) dando 1,01 g (51% de rendimiento) de un aceite incoloro.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,67-1,82 (1H, m); 1,82-1,96 (1H, m); 3,16-3,25 (1H, m); 3,28-3,44 (3H, m); 4,20-4,29 (1H, ancho); 4,92 (1H, d, J = 3); 5,06 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m).
6.iv. Bencil éster del ácido 3-oxo-pirrolidina-1-carboxílico:
Una solución del intermediario 6.iii (1,10 g) en DCM (8 ml) fue colectada a 0 °C y DIPEA (2,5 ml) fue agragada gota a gota, seguido por una solución del complejo trióxido de azufre piridina (1,79 g) en DMSO (6,5 ml). La mezcla de reacción fue agitada a 0 °C durante 1 h y fue detenida por la adición de agua (6 ml). La capa aq. fue extraída con Et2O / Hex (1 : 1,3 x 5 ml) y el combinado de capas orgánicas fue concentrado al vacío. El residuo obtenido después de la extracción (Et2O / Hex = 1 : 1) fue purificado por cromatografía (Hex / acetato de etilo = 5 : 5) dando 1,05 g (96 % de rendimiento) de un aceite amarillo.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 2,48-2,61 (2H, m); 3,61-3,80 (4H, m); 5,09 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m).
6.v. bencil éster del ácido 3 -metileno-pirrolidina-1-carboxílico:
t-BuOK (617 mg) fue agregado en una porción a una suspensión blanca de bromuro de metil trifenilfosfonio (1,98 g) en THF (10 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La suspensión amarilla fue agitada a temperatura ambiente por 1 h y entonces enfriada a -10 °C. Una solución del intermediario 6.iv (1,05 g) en THF (2 ml) fue agregada gota a gota durante 10 min y la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción fue apagada por la adición de NH4Cl (1 ml) acuoso sat. y diluido con acetato de etilo . El residuo obtenido después de la extracción (acetato de etilo) fue purificado por cromatografía (Hex / acetato de etilo = 90 : 10) dando 633 mg (64 % de rendimiento) de un líquido amarillento.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 2,48-2,61 (2H, m); 3,36-3,53 (2H, m); 3,84-4,01 (2H, m); 4,97-5,03 (2H, m); 5,08 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m).
6.vi. bencil éster del ácido 1-oxa-5-aza-spiro[2.4]heptano-5-carboxílico:
Una solución del intermediario 6.v (7,21 g) en DCM (400 ml) fue tratada con MCPBA (20,1 g) y NaHCO3 (22,3 g) a temperatura ambiente. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h, diluído con DCM (200 ml) y vertido en una solución de Na2SO3 (45 g) en agua (400 ml). La mezcla fue agitada durante 10 min y la capa orgánica fue separada. El residuo obtenido después de la extracción (DCM) fue purificado por cromatografía (Hex / acetato de etilo = 6 : 4) dando 4,37 g (56 % de rendimiento) de un aceite amarillo.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,70-1,83 (1H, m); 2,22-2,37 (1H, m); 2,90-2,94 (1H, m); 2,95-2,99 (1H, m); 3,15 (1H, t, J = 11); 3,39-3,77 (3H, m); 5,09 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m).
6.vii. bencil éster del ácido (RS)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxipirrolidina-1-carboxílico:
K2CO3 (274 mg) fue agregado a una suspensión del intermediario 1.i (300 mg) e intermediario 6.vi (338 mg) en DMF (3 ml). La mezcla de reacción fue agitada a 80 °C durante 3 h y el solvente fue removido al vacío. El residuo obtenido después de la extracción (DCM) fue purificado por cromatografía (DCM / MeOH = 95 : 5) dando 531 mg (87 % de rendimiento) de una espuma beige.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,80-1,92 (1H, m); 1,96-2,08 (1H, m); 3,32-3,59 (5H, m); 3,66 (1H, ddd, J = 3, J = 6 y J = 13); 3,80 (1H, dd, J = 6 y J = 9); 3,97-4,09 (3H, m); 4,64-4,72 (1H, m); 5,07 (2H, s); 5,19 (1H, t, J = 6); 5,23 (1H, s); 7,18-7,23 (2H, m); 7,27-7,38 (5H, m); 7,57 (1H, dd, J = 2 y J = 14). MS (ESI): 460,9.
6.viii. (R)-3-[3-fluoro-4-((RS)-3-hidroxi-pirrolidin-3-ilmetoxi)-fenil]-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona:
Una solución del intermediario 6.vii (259 mg) en THF / MeOH (1 : 1; 20 ml) fue hidrogenado aproximadamente 10 % Pd/C (60 mg) durante 20 h a temperatura ambiente . La mezcla de reacción fue concentrada al vacío, disuelta en DCM / MeOH = 90 : 10 (20 ml) y agitada a temperatura ambiente por 30 min. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado concentrado al vacío, dando 184 mg (100 % de rendimiento) de una espuma anaranjada.
MS (ESI): 327,3.
6.ix. ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(RS)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxipirrolidin-1-il}-4-oxo-1,4 dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Una solución del intermediario 6.viii (226 mg) y ácido de complejo boro diacético 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico (270 mg; preparado de acuerdo to WO 88/07998) en NMP (5 ml) fue tratada con DIPEA (120 1l) y agitada a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción fue concentrada al vacíoy el residuo fue disuelto en HCl 5 M en MeOH (2 ml). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h, concentrada al vacío y el residuo fue purificado por cromatografía (DCM / MeOH / AcOH = 95 : 4 : 1 a 90 : 9 : 1). La espuma residual fue disuelto en MeOH (2 ml), agitada por 1 h y filtrada. Los cristales fueron colectados y secados al vacíopara obtener 23 mg (6 % de rendimiento) de a sólido beige.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,10-1,34 (4H, m); 1,98-2,10 (1H, m); 2,14-2,26 (1H, m); 3,48-3,70 (3H, m); 3,71-3,89 (5H, m); 4,05 (1H, t, J = 9); 4,09-4,18 (2H, m); 4,66-4,74 (1H, m); 5,19 (1H, t, J = 6); 5,40 (1H, s); 7,09 (1H, d, J = 8); 7,18-7,31 (2H, m); 7,59 (1H, dd, J = 2 y J = 14); 7,82 (1H, d, J = 14); 8,59 (1H, s); 15,52 (1H, s). MS (ESI): 572,3.
Ejemplo 7: ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(RS)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)fenoximetil]-3-hidroxi-pirrolidin-1-il}-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Este compuesto fue obtenido como un sólido amarillo en 52 % de rendimiento, comenzando desde el intermediario 6.viii (85 mg), el complejo boro diabético del ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo3-quinolinacarboxílico (100 mg; preparado de acuerdo a Sakurai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 21852190) y DIPEA (43 1l) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, paso 6.ix. La espuma residual fue agitada en acetato de etilo (5 ml) y secada.
MS (ESI): 602,2.
Ejemplo 8: ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(RS)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
8.i. bencil éster del ácido (RS)-3-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico:
Este compuesto fue obtenido como un aceite incoloro en 68 % de rendimiento, comenzando desde el intermediario
6.v (630 mg) y una solución de borano en THF 1 M (9 ml), y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, paso 6.iii.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,51-1,71 (1H, m); 1,79-1,97 (1H, m); 2,19-2,35 (1H, m); 3,00-3,15 (1H, m); 3,19-3,50 (5H, m); 4,65 (1H, t, J = 5); 5,05 (2H, s); 7,27-7,40 (5H, m). MS (ESI): 235,9.
8.ii. bencil éster del ácido (RS)-3-{4-[(R)-5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}pirrolidina-1-carboxílico:
Una suspensión del intermediario 8.i (456 mg), intermediario 2.ii (630 mg) y PPh3 (726 mg) en THF (8 ml) fue tratada gota a gota durante 2 h con DIAD (0,55 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue posteriormente agitada a temperatura ambiente durante 2 h y fue concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía (Hex / acetato de etilo = 7 : 3 a 6 : 4) dando 966 mg (94 % de rendimiento) de un aceite amarillo.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 0,04 (6H, s); 0,79 (9H, s); 1,65-1,82 (1H, m); 1,93-2,08 (1H, m); 2,56-2,74 (1H, m); 3,143,25 (1H, m); 3,30-3,59 (3H, m); 3,69-3,78 (1H, m); 3,74 (1H, dd, J = 3 y J = 12); 3,87 (1H, dd, J = 3 y J = 12); 3,95-4,12 (3H, m); 4,70-4,83 (1H, m); 5,05-5,08 (2H, m); 7,16-7,21 (2H, m); 7,27-7,38 (5H, m); 7,56 (1H, dd, J = 2 y J = 14). MS (ESI): 559,3.
8.iii. bencil éster del ácido (RS)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-pirrolidina-1carboxílico:
Una solución del intermediario 8.ii (200 mg) en dioxano (1 ml) fue tratada con HCl 6 M en dioxano (0,30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h y concentrada a sequedad. El residuo fue diluído en DCM, lavado con NaHCO3 sat. aq. y extraída (DCM). El producto crudo fue purificado por FC (DCM / MeOH = 98 : 2 a 96 : 4) para dar 258 mg (81 % de rendimiento) de un aceite amarillento.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,66-1,82 (1H, m); 1,96-2,10 (1H, m); 2,58-2,74 (1H, m); 3,14-3,26 (1H, m); 3,28-3,38 (1H, m); 3,39-3,61 (3H, m); 3,66 (1H, ddd, J = 4, J = 6 y J = 13); 3,80 (1H, dd, J = 6 y J = 9); 3,94-4,08 (3H, m); 4,624,71 (1H, m); 5,05 (2H, s); 5,19 (1H, t, J = 6); 7,18-7,21 (2H, m); 7,27-7,38 (5H, m); 7,57 (1H, dd, J = 2 y J = 14). MS (ESI): 445,2.
8.iv. (R)-3-[3-fluoro-4-((RS)-1-pirrolidin-3-ilmetoxi)-fenil]-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona:
Este compuesto fue preparado con un 100% de rendimiento como un sólido rosa por hidrogenación del intermediario
8.iii (230 mg) aproximadamente 10 % Pd/C (72 mg) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, paso 6.viii.
MS (ESI): 311,3.
8.v. ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(RS)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-pirrolidin-1il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Este compuesto fue preparado con un 17 % de rendimiento como un solido amarillo, comenzando desde el intermediario 8.iv (67 mg), el complejo boro diabético del ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo3-quinolinacarboxílico (80 mg; preparado de acuerdo a WO 88/07998) y DIPEA (36 1l), y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, paso 6.ix. El producto crudo fue purificado por cromatografía (DCM / MeOH / AcOH = 98 : 1 : 1 a 94 :
5 : 1) y la espuma residual fue agitada en MeOH (1 ml).
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,10-1,34 (4H, m); 1,85-2,01 (1H, m); 2,14-2,28 (1H, m); 2,75-2,90 (1H, m); 3,48-3,60 (2H, m); 3,60-3,88 (6H, m); 4,05 (1H, t, J = 9); 4,09-4,18 (2H, m); 4,63-4,72 (1H, m); 5,19 (1H, t, J = 6); 7,09 (1H, d, J = 8); 7,18-7,29 (2H, m); 7,58 (1H, dd, J = 3 y J = 14); 7,80 (1H, d, J = 14); 8,58 (1H, s); 14,48 (1H, s). MS (ESI): 556,3.
Ejemplo 9: ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(RS)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Este compuesto fue obtenido como un sólido amarillo con un 12 % de rendimiento, comenzando desde el intermediario 8.iv (65 mg), el complejo boro acético del ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo3-quinolinacarboxílico (80 mg; preparado de acuerdo a Sakurai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 21852190) y DIPEA (27 1l) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, paso 6.ix. El producto crudo fue purificado por cromatografía (DCM / MeOH / AcOH = 98 : 1 : 1 a 94 : 5 : 1) y la espuma residual fue agitada en acetato de etilo /Et2O (2 : 1; 1,5 ml).
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 0,90-1,18 (4H, m); 1,76-1,93 (1H, m); 2,10-2,24 (1H, m); 2,70-2,81 (1H, m); 3,57 (3H, s); 3,56-3,83 (7H, m); 3,99-4,20 (4H, m); 4,62-4,73 (1H, m); 5,19 (1H, t, J = 6); 7,18-7,29 (2H, m); 7,58 (1H, dd, J = 3 y J = 14); 7,68 (1H, d, J = 14); 8,64 (1H, s); 15,13 (1H, s). MS (ESI): 586,3.
Ejemplo 10: ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)fenoximetil]-4-fosfonooxi-piperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
10.i. bencil éster del ácido 7-(4-{4-[5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4hidroxi-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Imidazol (67 mg) y TBDMSCl (162 mg) fueron agregados a una solución del intermediario 4.i (600 mg) en DMF (6 ml). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 6 h. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue extraído (DCM) y purificado por cromatografía (DCM / MeOH = 95 : 5), obteniéndose 544 mg (75,6 % de rendimiento) de un sólido amarillo.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 0,03 (6H, s); 0,78 (9H, s); 1,10 (2H, m); 1,22 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,92 (2H, m); 3,2 (2H, m); 3,45 (2H, m); 3,70 (3H, m); 3,83-3,88 (1H, dd, J = 2,6 y J = 12); 3,89 (2H, s); 4,07 (1H, t, J = 9); 4,73 (1H, m); 4,82 (1H, s); 5,26 (2H, s); 7,20 (2H, m); 7,28-7,58 (7H, m); 7,75 (1H, d, J = 13,5); 8,46 (1H, s). MS (ESI): 790,5.
10.ii. bencil éster del ácido 7-(4-(bis-benciloxi-fosforyloxi)-4-{4-[(R)-5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Una suspensión del intermediario 10.i (523 mg) en DCM (4 ml) fue secuencialmente tratada con 4,5-dicianoimidazol (140 mg) y dibencil N,N-diisopropilfosforamidita (392 1l). Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue tratada con 190 1l de ter-butil hidroperóxido (70 % en agua) y posteriormente agitada a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue extraído (DCM) y purificado por cromatografía (DCM / MeOH = 97,5 : 2,5). El sólido resultante (369 mg) fue agitado en eter (5 ml), obteniéndose 287 mg (41 % de rendimiento) de un sólido amarillo.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 0,02 (6H, s); 0,77 (9H, m); 1,07 (2H, m); 1,19 (2H, dd, J = 1,2 y J = 6,4), 2,07 (2H, t ancho, J = 9); 2,29 (2H, d, J = 13,5); 3,18 (2H, t, J = 11); 3,49 (2H, m); 3,61 (1H, m); 3,73 (2H, m); 3,85 (1H, dd, J = 2,6 y J = 12); 4,07 (1H, t, J = 9,1); 4,38 (2H, s); 4,73 (1H, m); 5,02 (4H, d, J = 7,6); 5,26 (2H, s); 7,17 (2H, m); 7,42 (17H, m); 7,77 (1H, d, J = 13,2); 8,46 (1H, s). MS (ESI): 1050,3.
10.iii. bencil éster del ácido 7-{4-[4-((R)-5-acetoximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-fluoro-fenoximetil]-4-fosfonooxipiperidin-1-il}-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Una suspensión del intermediario 10.ii (200 mg) en AcOH (1,5 ml) fue tratada con HBr (1 ml; 33 % en AcOH) y agitada a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción fue vertida en agua fría (10 ml). Después de la extracción (DCM), El residuo fue agitado en éter (30 ml). El resultado fue un sólido amarillo colectado por filtración (144,5 mg; 95 % de rendimiento).
MS (ESI): 798,1.
10.iv. ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-fosfonooxipiperidin-1-il}-4-oxo-1,4 dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Una solución del intermediario 10.iii (144,5 mg) en dioxano / MeOH / agua (3 ml; 1 : 1 : 1) fue tratada con acetato de sodio (29 mg) y hidrogenado aproximadamente Pd/C 10 % (10 mg) por 10 h a temperatura ambiente. El catalizador fue eliminado por filtración y lavado con agua (5 ml). El filtrado fue evaporado bajo presión reducido, disuelto en agua (1 ml) y tratado con HCl 1N (400 1l) hasta precipitación. El sólido fue colectado por filtración, redisuelto en MeOH (10 ml) y tratado con K2CO3 (56,25 mg). Después de agitar la mezcla a temperatura ambientedurante 30 min, el solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en agua (4 ml) y tratado con HCl 1 N (814 1l) hasta precipitación. El sólido fue colectado por filtración, lavado con agua y secado bajo presión reducida, obteniéndose 105 mg (82 % de rendimiento) de un sólido amarillo.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,13-1,30 (4H, m); 1,95-2,11 (2H, t ancho, J = 10); 2,24 (2H, d, J = 12,5); 3,59 (3H, t, J = 10); 3,5-3,69 (3H, m); 3,74-3,87 (2H, m); 4,02 (1H, t, J = 9); 4,31 (2H, m); 4,66 (1H, m); 5,17 (1H, m); 7,19 (2H, m); 7,56 (2H, m); 7,87 (1H, d, J = 13,2); 8,63 (1H, s). MS (ESI): 666,2.
Ejemplo 11: ácido 1-etil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]piperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Este compuesto fue preparado en analogía al Ejemplo 1, paso 1.iv, comenzando desde el intermediario 2.iv (250 mg) y el complejo bórico del ácido 7-cloro-1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (280 mg; preparado de acuerdo a WO 87/03595). El residuo obtenido después de evaporación del solvente bajo presión reducida fue disuelto en agua (100 ml) y DCM / MeOH (500 ml; 9 : 1). La fase org. fue secada sobre MgSO4 y filtrado. El filtrado fue evaporado y agitado en DCM / MeOH (10 ml; 9 : 1). El sólido amarillo fue colectado por filtración (171 mg; 44 % de rendimiento).
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,45 (3H, t, J = 7); 1,57 (2H, dq, J = 4,7 y J = 9); 1,95 (2H, d, J = 12,5); 2,01-2,09 (1H, m); 3,00 (2H, m); 3,62, (3H, dq, J = 4 y J = 13,2), 3,73-3,78 (1H, m); 3,80 (1H, dd, J = 6,5 y J = 9); 3,99-4,07 (3H, m); 4,49 (2H, q, J = 7), 4,65 (1H, m); 7,16 (3H, m); 7,47-7,54 (1H, m); 7,88 (1H, d, J = 13,8); 8,83 (1H, s). MS (ESI): 558,2.
Ejemplo 12: hidrocloruro del ácido 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2fluoro-fenoximetil}-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
12.i. Bencil éster del ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]piperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Una solución del compuesto del Ejemplo 2 (600 mg) en DMF (10 ml) fue tratada con K2CO3 (155 mg) y BnBr (160 1l) y agitada a 80 °C por 24 h. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue extraído (DCM). El residuo fue agitado en éter (100 ml) y los cristales resultantes fueron colectados por filtración obteniéndose 612 mg (90,6 % de rendimiento) de un sólido oscuro.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,08-1,27 (4H, m); 1,45-1,60 (2H,m); 1,88-2,05 (3H, m); 2,89 (2H, t, J = 10,8); 3,50-3,57 (1H, m); 3,62-3,71 (4H, m); 3,78 (1H, dd, J = 6,2 y J = 8,8); 3,98 (2H, d, J = 6,2); 4,03 (1H, t, J = 8,8); 4,62-4,71 (1H, m); 5,17 (1H, t, J = 5,9); 5,25 (2H, s); 7,19-7,22 (2H, m); 7,31-7,41 (3H, m); 7,43-7,49 (3H, m); 7,53-7,55 (1H,dd, J = 2,0 y J=13,8); 7,75(1H,d, J = 13,8); 8,46 (1H,s). MS (ESI): 660,3.
12.ii. Bencil éster del ácido 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2fluoro-fenoximetil}-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Este compuesto (307 mg; 81 % de rendimiento) fue obtenido como un sólido incoloro en analogía al Ejemplo 4, paso 4.ii, comenzando desde el intermediario 12.i (300 mg), Boc-L-Ala-OH (111 mg), EDC (113 mg) y DMAP (27 mg).
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,05-1,11 (2H, m);, 1,17-1,26 (5H, m); 1,32 (9H, s); 1,52 (2H, m); 1,96 (3H, m); 2,90 (2H, t, J = 11); 3,59-3,72 (3H, m); 3,81 (1H, dd, J = 6,7 y J = 9,7); 3,94-4,00 (3H, m); 4,12 (1H, t, J = 9); 4,25 (1H, dd, J = 4,7 y J = 11); 4,40 (1H, dd, J = 2,6 y J = 12,3); 4,85-4,95 (1H, m); 5,26 (2H, s); 7,18-7,23 (2H, m); 7,26-7,46 (7H, m); 7,75 (1H, d, J = 13,5); 8,45 (1H, s). MS (ESI): 831,3.
12.iii. ácido 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}piperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Este compuesto (252 mg; 100% de rendimiento) fue obtenido como un sólido amarillo en analogía al Ejemplo 4, paso 4.iii por hidrogenación del intermediario 12.ii (279 mg) aproximadamente Pd/C (10 mg).
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,12-1,22 (5H, m); 1,26-1,36 (11H, m); 1,47-1,59 (2H, m); 1,92 (2H, d, J = 12); 1,98-2,10 (1H, m); 2,99 (2H, t, J = 12); 3,79 (4H, m); 3,97 (3H, d, J = 7,6); 4,10 (1H, t, J = 9); 4,26 (1H, dd, J = 5,3 y J = 12,6); 4,36-4,43 (1H, m); 4,84-4,96 (1H, m); 7,17-7,32 (3H, m); 7,52 (1H, d, J = 12,9); 7,54 (1H, d, J = 8,2); 7,88 (1H, d, J = 13,5); 8,64 (1H, s). MS (ESI): 741,3.
12.iv. hidrocloruro del ácido 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3 yl]-2-fluoro-fenoximetil}piperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4 dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Este compuesto (84 mg; 97 % de rendimiento) fue obtenido como un sólido amarillo en analogía al Ejemplo 4, paso 4.iv, comenzando desde el intermediario 12.iii (100 mg) y HCl 5M en dioxano (0,5 ml).
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,13-1,32 (4H, m); 1,36 (3H, d, J = 7,3); 1,46-1,61 (2H, m); 1,92(2H, d ancho , J = 12); 1,98-2,10 (1H, m); 2,99 (2H, t, J = 12); 3,74-3,91 (5H, m); 3,98 (2H, d, J = 6,4); 4,10-4,18 (1H, m); 4,35 (1H, dd, J = 5,3 y J = 12,3); 4,55 (1H, dd, J = 2,6 y J = 12,3); 4,96 (1H, m); 7,19-7,24 (2H, m); 7,52-7,58 (2H, m); 7,88 (1H, d, J = 13,5); 8,47 (3H, m); 8,64 (1H, s). MS (ESI): 641,2.
Ejemplo 13: ácido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxipiperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico:
Una solución del intermediario 1.iv (150 mg) en DMA (10 ml) fue hidrogenado aproximadamente 20 % Pd(OH)2/C (100 mg) durante 5 días a 80 °C. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío, disuelto en DCM / MeOH = 90 : 10 (50 ml) y agitada a temperatura ambiente por 30 min. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado concentrado al vacío. El residuo fue disuelto en MeOH (0,2 ml) y acetato de etilo (2 ml) fue agregado. La suspensión fue agitada a temperatura ambiente por 30 min y filtrado. Los cristales fueron colectados y secados al vacío dando 48 mg (34 % de rendimiento) de un sólido amarillo.
1H NMR (DMSOd6; 5 ppm): 1,64-1,77 (2H, m); 1,82-1,98 (2H, m); 3,14-3,30 (2H, m); 3,38-3,59 (3H, m); 3,59-3,71 (1H, m); 3,78 (1H, dd, J = 6 y J = 9); 3,89 (2H, s); 4,03 (1H, t, J = 9); 4,62-4,73 (1H, m); 4,84 (1H, s); 5,17 (1H, t, J = 6); 7,16-7,23 (2H, m); 7,28 (1H, d, J = 8); 7,51-7,60 (1H, m); 7,81 (1H, d, J = 13); 8,79 (1H, s); 13,09 (1H, ancho); 15,44 (1H, s). MS (ESI): 546,2.
Ejemplo 14: ácido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxipiperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico:
Una solución del intermediario 3.i (110 mg) en DMA (10 ml) fue hidrogenado aproximadamente 10 % Pd/C (35 mg) por 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío, disuelto en DCM / MeOH = 90 : 10 (25 ml) y agitada a temperatura ambiente por 30 min. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado concentrado al vacío. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (2 ml), agitada a temperatura ambiente por 16 h y filtrado. Los cristales fueron colectados y secados al vacío dando 35 mg (34 % de rendimiento) de un sólido amarillo.
RMN de 1H (DMSOd6; 5 ppm): 1,62-1,92 (4H, m); 3,41-3,60 (3H, m); 3,60-3,69 (1H, m); 3,78 (1H, dd, J = 6 y J = 9); 3,86 (2H, s); 4,02 (1H, t, J = 8); 4,22-4,37 (2H, m); 4,60-4,72 (1H, m); 4,95 (1H, ancho ); 5,18 (1H, ancho ); 7,13-7,23 (2H, m); 7,50-7,59 (1H, m); 8,01 (1H, d, J = 14); 8,79 (1H, ancho ); 13,26 (1H, ancho ); 15,34 (1H, ancho).
EM (ESI): 547,3.
Ensayos Biológicos
Ensayo in vitro
Procedimientos experimentales:
Estos ensayos se han sido realizados siguiendo la descripción dada en “Methods por Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests For Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.; Approved Standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee For Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997”. Concentraciones inhibitorias mínimas (MICs; mg/l) fueron determinadas en caldo Mueller–Hinton catión-ajustado (BBL) por un procedimiento de microdilución siguiendo los lineamientos del NCCLS (National Committee For Clinical Laboratory Standards. Methods por Dilution Antimicrobial Susceptibility). El pH del medio de prueba fue 7,2 – 7,3.
En el caso paricular donde el compuesto a ser probado es un compuesto de fórmula IPDG donde al menos uno de los R1 y R2 representa OPO3H2, entonces el test fue llevado a cabo en presencia de fosfatasa alcalina humana (concentración: 1 U/ml).
En el caso particular donde el compuesto a ser probado es un compuesto de fórmula IPDG donde R1 representa un grupo OCOR5, entonces el test fue llevado a cabo en presencia de 50 % de suero humano. Sin embargo, esto no fue necesario para los compuestos de los Ejemplos 4 y 12 ya que éstos mostraron una actividad significativa en ausencia de suero humano.
Resultados:
Todos los Ejemplos anteriores fueron probados contra varias bacterias Gram positivas y Gram negativas. Los espectros antibacterianos son mostrados en la tabla dada a continuación (CMI en mg/l).
Ejemplo N°
S. aureus A798 S. Pneumoniae 49619 M. catarrhalis A894
3
0,25 0,125 0,5
7
1 0,25 0,063
Además, los siguientes resultados han sido obtenidos para el compuesto correspondiente al Ejemplo de fórmula ID en S. aureus A798 (CMI en mg/l):
Ejemplo N°
S. aureus A798 Ejemplo N° S. aureus A798
1
0,25 8 0,125
2
0,25 9 1
3
0,25 11 > 16
6
1 13 2
7
1 14 4
Adicionalmente, el compuesto del Ejemplo 11 tiene una CMIde 8 mg/l contra la bacteria E. faecalis 29212.
Es más, en el ambiente fisiológico (que comprende fosfatasas y esterasas), los compuestos de fórmula IPDG son 5 rapidamente convertidos en los correspondientes compuestos de fórmula ID. De hecho:
-
Los compuestos de los Ejemplos 5 y 10, en presencia de fosfatasa alcalina humana, tienen un MICs respectivamente de 0,25 y 0,5 mg/l contra S. aureus A798, mientras que los mismos compuestos tienen un MICs respectivamente de > 16 mg/l y 16 mg/l contra S. aureus A798 cuando la fosfatasa esta ausente; y
10 - Los compuestos de los Ejemplos 4 y 12, incluso en ausencia de suero humano, tienen cada uno una CMI de 0,5 mg/l contra S. aureus A798.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I
    OF
    R3
    O
    O
    O [CH2]n
    N
    O
    N
    R2
    A
    OH
    N
    R4
    I en la que R1 representa OH, OPO3H2 o OCOR5;
    5 R2 representa H, OH o OPO3H2; A representa N o CR6; R3 representa H o flúor; R4 es H, alquilo (C1-C3)o cicloalquilo; R5 es el residuo de un aminoácido natural, del enantiomero de un aminoácido natural o de dimetilaminoglicina;
    10 R6 representa H, alcoxi o halógeno; y n es 0 o 1;
    o una sal de dicho compuesto.
  2. 2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula ICE
    15 en la que R1 representa OH, OPO3H2 o OCOR5; R2 representa H, OH o OPO3H2; A representa N o CR6; R3 representa flúor;
    20 R4 representa H, alquilo (C1-C3) o cicloalquiloo; R5 es el residuo de un aminoácido natural (en particular el residuo de Ala); R6 representa H o alcoxi; y n es 0 o 1;
    o una sal de dicho compuesto.
  3. 3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula ID
    en la que R2 representa H u OH; A representa N o CR6; R3 representa flúor; R4 representa H, alquilo (C1-C3) o cicloalquiloo; R6 representa H o alcoxi; y n es 0 o 1;
    o una sal de dicho compuesto
  4. 4.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 representa OH o una sal de dicho compuesto.
  5. 5.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 0; o una sal de dicho compuesto
  6. 6.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 1; o una sal de dicho compuesto.
  7. 7.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A es CR6, R6 representa H
    o alcoxi, o una sal de dicho compuesto.
  8. 8.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en el que A es CR6, R6 representa H o metoxi; o una sal de dicho compuesto.
  9. 9.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es flúor; o una sal de dicho compuesto.
  10. 10.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4 es cicloalquiloo; o una sal de dicho compuesto.
  11. 11.
    Un compuesto de fórmula I de que se selecciona de:
    �?cido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxipiperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
    �?cido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-piperidin1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
    �?cido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5- hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxipiperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico;
    �?cido 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4-hidroxipiperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
    �?cido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-2-oxo-5-fosfono-oximetil-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4hidroxi-piperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico; �?cido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3hidroxi-pirrolidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
    �?cido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3hidroxi-pirrolidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
    �?cido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3hidroxi-pirrolidin-1-il}-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
    �?cido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3hidroxi-pirrolidin-1-il}-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
    �?cido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]pirrolidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
    �?cido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]pirrolidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
    �?cido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]pirrolidin-1-il}-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
    �?cido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]pirrolidin-1-il}-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
    �?cido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-fosfonooxi-piperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
    �?cido 1-etil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-piperidin-1-il}-4oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
    �?cido 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-piperidin-1-il)1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
    �?cido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-1-il}4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico;
    �?cido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-1-il}4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  12. 12.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, que es ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxipiperidin-1-il}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  13. 13.
    Como un medicamento, un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14.
    Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuestote fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente inerte terapéuticamente.
  15. 15.
    Uso de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento concebido para la prevención o tratamiento de infecciones bacterianas.
  16. 16.
    Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o tratamiento de infecciones bacterianas.
ES07827038T 2006-11-10 2007-11-09 Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona Active ES2380388T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2006054189 2006-11-10
WOPCT/IB2006/054189 2006-11-10
PCT/IB2007/054557 WO2008056335A1 (en) 2006-11-10 2007-11-09 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2380388T3 true ES2380388T3 (es) 2012-05-11

Family

ID=39170372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07827038T Active ES2380388T3 (es) 2006-11-10 2007-11-09 Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP2086968B1 (es)
JP (2) JP4484965B2 (es)
KR (1) KR101118402B1 (es)
CN (1) CN101535305B (es)
AR (1) AR063788A1 (es)
AT (1) ATE544764T1 (es)
AU (1) AU2007318901B2 (es)
BR (1) BRPI0718862B8 (es)
CA (1) CA2668280C (es)
CL (1) CL2007003232A1 (es)
CY (1) CY1112696T1 (es)
DK (1) DK2086968T3 (es)
ES (1) ES2380388T3 (es)
HK (1) HK1136276A1 (es)
HR (1) HRP20120385T1 (es)
IL (1) IL198645A (es)
MA (1) MA30960B1 (es)
MX (1) MX2009004764A (es)
MY (1) MY148847A (es)
NO (1) NO344727B1 (es)
NZ (1) NZ577538A (es)
PL (1) PL2086968T3 (es)
PT (1) PT2086968E (es)
RU (1) RU2453546C2 (es)
SI (1) SI2086968T1 (es)
TW (1) TWI374138B (es)
WO (1) WO2008056335A1 (es)
ZA (1) ZA200904028B (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003031443A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
CA2529347C (en) 2003-04-30 2011-09-06 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
WO2005058888A2 (en) † 2003-12-18 2005-06-30 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US8158797B2 (en) 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US8124623B2 (en) 2006-11-10 2012-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials
TWI447115B (zh) * 2008-05-09 2014-08-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 用於治療細菌性腸疾病之５－羥基甲基－唑啶－２－酮衍生物
KR20140096337A (ko) * 2011-11-08 2014-08-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 ２-옥소-옥사졸리딘-３,５-디일 항생제 유도체
KR102242998B1 (ko) 2013-05-28 2021-04-21 모르포켐 게엠베하 박테리아 감염 치료의 용도를 위한 옥사졸리디논-퀴놀론을 포함하는 병용 용법
MX371037B (es) 2013-05-28 2020-01-14 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Komb Chemie Antibacterianos híbridos de oxazolidinona-quinolona para el tratamiento parenteral o profilaxis de enfermedades bacterianas.
WO2016079757A2 (en) * 2014-11-19 2016-05-26 Symed Labs Limited Novel processes for preparing 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives
WO2017146246A1 (ja) * 2016-02-26 2017-08-31 大塚製薬株式会社 ピペリジン誘導体
US10087171B2 (en) 2016-12-19 2018-10-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of cadazolid

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1156597A3 (ru) * 1982-04-28 1985-05-15 Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма) Способ получени производных 3-( @ -алкилсульфонилфенил)оксазолидинона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US4461773A (en) * 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
US6608081B2 (en) * 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6413981B1 (en) * 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
ATE319710T1 (de) * 2000-12-21 2006-03-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Antimikrobielle chinolonderivate und ihre verwendung zur behandlung bakterieller infektionen
WO2002064574A2 (en) * 2001-02-07 2002-08-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
CA2529347C (en) * 2003-04-30 2011-09-06 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
CN100544719C (zh) * 2003-04-30 2009-09-30 莫弗凯姆联合化学股份公司 噁唑烷酮-喹啉杂化物抗生素用于制备治疗炭疽和其它感染的药物中的用途
KR100854211B1 (ko) * 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
WO2005058888A2 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200904028B (en) 2010-08-25
NO20092209L (no) 2009-06-09
CL2007003232A1 (es) 2008-06-27
CA2668280A1 (en) 2008-05-15
BRPI0718862A2 (pt) 2013-12-17
CY1112696T1 (el) 2016-02-10
CA2668280C (en) 2015-02-10
RU2009121812A (ru) 2010-12-20
KR20090075875A (ko) 2009-07-09
HRP20120385T1 (hr) 2012-06-30
TW200829580A (en) 2008-07-16
JP5490553B2 (ja) 2014-05-14
KR101118402B1 (ko) 2012-03-07
BRPI0718862B1 (pt) 2020-10-13
TWI374138B (en) 2012-10-11
JP2010132677A (ja) 2010-06-17
HK1136276A1 (en) 2010-06-25
NZ577538A (en) 2011-11-25
AU2007318901B2 (en) 2013-03-14
ATE544764T1 (de) 2012-02-15
DK2086968T3 (da) 2012-03-19
JP4484965B2 (ja) 2010-06-16
PT2086968E (pt) 2012-04-13
MA30960B1 (fr) 2009-12-01
SI2086968T1 (sl) 2012-06-29
JP2010509314A (ja) 2010-03-25
IL198645A0 (en) 2010-02-17
MX2009004764A (es) 2009-05-21
NO344727B1 (no) 2020-03-23
IL198645A (en) 2014-05-28
BRPI0718862B8 (pt) 2021-05-25
CN101535305B (zh) 2013-09-18
AR063788A1 (es) 2009-02-18
AU2007318901A1 (en) 2008-05-15
EP2086968A1 (en) 2009-08-12
PL2086968T3 (pl) 2012-07-31
CN101535305A (zh) 2009-09-16
MY148847A (en) 2013-06-14
WO2008056335A1 (en) 2008-05-15
RU2453546C2 (ru) 2012-06-20
EP2086968B1 (en) 2012-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2380388T3 (es) Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
ES2618492T3 (es) Antibióticos de oxazolidinona
KR101424839B1 (ko) 항생제로서 4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페녹시메틸 유도체
EP2776431B1 (en) 2-oxo-oxazolidin-3,5-diyl antibiotic derivatives
ES2370123T3 (es) Derivados de 3-amino-6-(1-aminoetil)-tetrahidropirano.
ES2380398T3 (es) Derivados 5-aminociclilmetil-oxazolidin-2-ona
US8124623B2 (en) 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials
ES2628091T3 (es) Antibióticos de oxazolidinilo