WO2017146246A1 - ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
環Aは置換されていてもよい炭化水素環又は置換されていてもよいヘテロ環であり、但し、環Aはカルボスチリル又はジヒドロカルボスチリルではなく;
R1はハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-CHO、-COOH、-SH、-SO2H、-SO3H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、置換されていてもよいC2-6アルケニル-O-、置換されていてもよいC2-6アルキニル-O-、置換されていてもよいC1-6アルキル-CO-、置換されていてもよいC2-6アルケニル-CO-、置換されていてもよいC2-6アルキニル-CO-、置換されていてもよいC1-6アルキル-COO-、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-CO-、置換されていてもよいC1-6アルキル-S-、置換されていてもよいC1-6アルキル-SO-、置換されていてもよいC1-6アルキル-SO2-、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルコキシ、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル-O-、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル-CO-、置換されていてもよいC3-6シクロアルコキシ-CO-、置換されていてもよいC6-14アリール、置換されていてもよいC6-14アリール-O-、置換されていてもよいC6-14アリール-CO-、置換されていてもよいC6-14アリール-O-CO-、置換されていてもよいC7-17アラルキル、置換されていてもよいC7-17アラルキル-O-、置換されていてもよいC7-17アラルキル-CO-、置換されていてもよいC7-17アラルキル-O-CO-、アミノ(ここに、アミノは同一又は異なる少なくとも一つの-CHO、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルキル-CO-、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-CO-又は置換されていてもよいC6-14アリール-CO-で置換されていてもよい)又は-CONH2(ここに、アミノは同一又は異なる少なくとも一つの-CHO、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルキル-CO-、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-CO-又は置換されていてもよいC6-14アリール-CO-で置換されていてもよい)であり;
pは0~4の整数であり;
qは1~5の整数であり;
但し、qが2以上である場合、R1はそれぞれ互いに異なっていてもよい]
で示される化合物又はその塩である。
(a)飽和又は不飽和の3員~8員(好ましくは5員又は6員)の単環式炭化水素環;具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、ベンゼン等;
(b)飽和又は不飽和の7~15員の二環式又は三環式炭化水素環、好ましくは飽和又は不飽和の7~12員の二環式炭化水素環;具体的には、インデン、ジヒドロインデン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アントラセン、フェナントレン等
が挙げられる。
(a)環構成原子として1個~4個の窒素原子のみを含有する飽和又は不飽和の3員~8員、好ましくは3員~6員、より好ましくは5員又は6員の単環式ヘテロ環;具体的には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアゾール、テトラゾール、ジヒドロトリアジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、アゼパン、1,4-ジアゼパン等;
(b)環構成原子として1個~5個の窒素原子のみを含有する飽和又は不飽和の7員~15員二環式又は三環式ヘテロ環、好ましくは環構成原子として1個~3個の窒素原子のみを含有する飽和又は不飽和の7~12員二環式又は三環式ヘテロ環;具体的には、インドール、インドリン(ジヒドロインドール)、イソインドール、イソインドリン(ジヒドロイソインドール)、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、インダゾール、インダゾリン(ジヒドロインダゾール)、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾトリアゾール、テトラゾロピリジン、テトラゾロピリダジン、ジヒドロトリアゾロピリダジン、イミダゾピリジン、ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ヘキサヒドロナフチリジン、シンノリン、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ピラゾロピリジン、テトラヒドロピリドインドール、ベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、カルバゾール、フェナントリジン、ジヒドロフェナントリジン等;
(c)環構成原子として1個又は2個の酸素原子のみを含有する飽和又は不飽和の3員~8員(好ましくは5員又は6員)単環式ヘテロ環;具体的には、フラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等;
(d)環構成原子として1個~3個の酸素原子のみを含有する飽和又は不飽和の7員~12員二環式ヘテロ環;具体的には、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、クロマン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキサン等;
(e)環構成原子として1個の硫黄原子のみを含有する飽和又は不飽和の3員~8員(好ましくは5員又は6員)単環式ヘテロ環;具体的には、チオフェン等;
(f)環構成原子として1個~3個の硫黄原子のみを含有する飽和又は不飽和の7員~12員二環式ヘテロ環;具体的には、ベンゾチオフェン等;
(g)環構成原子として1個又は2個の酸素原子と1個~3個の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の3員~8員(好ましくは5員又は6員)単環式ヘテロ環;具体的には、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、モルホリン等;
(h)環構成原子として1個又は2個の酸素原子と1個~3個の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の7員~12員二環式ヘテロ環;具体的には、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、フロピリジン、フロピロール、ベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン等;
(i)環構成原子として1個又は2個の硫黄原子と1個~3個の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の3員~8員(好ましくは5員又は6員)単環式ヘテロ環;具体的には、チアゾール、チアゾリン(ジヒドロチアゾール)、チアジアゾール、イソチアゾール、チアゾリジン等;
(j)環構成原子として1個又は2個の硫黄原子と1個~3個の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の7員~12員二環式ヘテロ環;具体的には、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、チエノピリジン、イミダゾチアゾール、ジヒドロイミダゾチアゾール、チエノピラジン、ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン、ベンゾチアゼピン、テトラヒドロベンゾチアゼピン等;及び
(k)環構成原子として1個又は2個の酸素原子と1個~3個の硫黄原子とを含有する飽和又は不飽和の7員~12員二環式ヘテロ環;具体的には、ベンゾオキサチイン等
が挙げられる。
(A)ハロゲン、
(B)-CN、
(C)-NO2、
(D)=N-OH、
(E)-OH、
(F)-CHO、
(G)-COOH、
(H)-SO3H、
(I)-SO2H、
(J)-SH、
(K)=O、
(L)=S、
(M)置換基群(Ia)及び(Ib)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキル、
(N)置換基群(Ia)及び(Ib)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルケニル、
(O)置換基群(Ia)及び(Ib)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキニル、
(P)置換基群(Ia)及び(Ib)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルコキシ、
(Q)置換基群(Ia)及び(Ib)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルケニル-O-、
(R)置換基群(Ia)及び(Ib)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキニル-O-、
(S)置換基群(Ia)及び(Ib)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキル-CO-、
(T)置換基群(Ia)及び(Ib)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルケニル-CO-、
(U)置換基群(Ia)及び(Ib)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキニル-CO-、
(V)置換基群(Ia)及び(Ib)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキル-COO-、
(W)置換基群(Ia)及び(Ib)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルコキシ-CO-、
(X)置換基群(Ia)及び(Ib)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキル-S-、
(Y)置換基群(Ia)及び(Ib)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキル-SO-、
(Z)置換基群(Ia)及び(Ib)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキル-SO2-、
(AA)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいシクロアルキル、
(BB)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいシクロアルコキシ、
(CC)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいシクロアルケニル、
(DD)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいシクロアルケニル-O-、
(EE)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいシクロアルキル-CO-、
(FF)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいシクロアルコキシ-CO-、
(GG)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアリール、
(HH)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアリール-O-、
(II)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアリール-CO-、
(JJ)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアリール-O-CO-、
(KK)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアラルキル、
(LL)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアラルキル-O-、
(MM)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアラルキル-CO-、
(NN)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアラルキル-O-CO-、
(OO)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいヘテロ環基、
(PP)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいヘテロ環-O-、
(QQ)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいヘテロ環-CO-、
(RR)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいヘテロ環-O-CO-、
(SS)置換基群(Ia)及び(Ic)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアミノ、及び
(TT)置換基群(Ia)及び(Ic)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいカルバモイル
からなる群から独立して選ばれる少なくとも一つの基が挙げられる。
式[I]の化合物における置換基の数は、化学的に許容される限り制限されないが、例えば1~10個、1~8個、1~6個、1~4個、1~3個が挙げられる。αがアミノ又はカルバモイルである場合、αの置換基の数は1個又は2個である。置換基はまた、化学的に許容される限り、炭素原子及びヘテロ原子など任意の原子に結合してもよい。
(a)置換基群(IIa)及び(IIb)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキル-CO-、
(b)置換基群(IIa)及び(IIb)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルケニル-CO-、
(c)置換基群(IIa)及び(IIb)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキニル-CO-、
(d)置換基群(IIa)及び(IIb)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルコキシ-CO-、
(e)置換基群(IIa)及び(IIb)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキル-S-、
(f)置換基群(IIa)及び(IIb)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキル-SO-、
(g)置換基群(IIa)及び(IIb)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキル-SO2-、
(h)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいシクロアルキル、
(i)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいシクロアルコキシ、
(j)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいシクロアルケニル、
(k)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいシクロアルキル-CO-、
(l)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいシクロアルコキシ-CO-、
(m)置換基群(IIa)、(IIb)及び(IIc)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアリール、
(n)置換基群(IIa)、(IIb)及び(IIc)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアリール-CO-、
(o)置換基群(IIa)、(IIb)及び(IIc)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアリール-O-CO-、
(p)置換基群(IIa)、(IIb)及び(IIc)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアラルキル、
(q)置換基群(IIa)、(IIb)及び(IIc)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアラルキル-CO-、
(r)置換基群(IIa)、(IIb)及び(IIc)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアラルキル-O-CO-、
(s)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいヘテロ環基、
(t)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいヘテロ環-CO-、
(v)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいヘテロ環-O-CO-、及び
(w)置換基群(IIa)及び(IIc)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいカルバモイル
からなる群である。
(a)ハロゲン、
(b)-CN、
(c)-NO2、
(d)-OH、
(e)-CHO、
(f)-COOH、
(g)-SO3H、
(h)-SH、
(i)置換基群(IIa)及び(IIb)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルコキシ、
(j)置換基群(IIa)及び(IIb)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルケニル-O-、
(k)置換基群(IIa)及び(IIb)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキニル-O-、
(l)置換基群(IIa)及び(IIb)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキル-COO-、
(m)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいシクロアルケニル-O-、
(n)置換基群(IIa)、(IIb)及び(IIc)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアリール-O-、
(o)置換基群(IIa)、(IIb)及び(IIc)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアラルキル-O-、
(p)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及び=Oから独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいヘテロ環-O-、及び
(q)置換基群(IIa)及び(IIc)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアミノ
からなる群である。
(a)置換基群(IIa)及び(IIb)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキル、
(b)置換基群(IIa)及び(IIb)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルケニル、及び
(c)置換基群(IIa)及び(IIb)から独立して選ばれる少なくとも一つの基を有していてもよいアルキニル
からなる群である。
ある態様において、環Aは置換されていてもよい飽和又は不飽和の単環式又は多環式である、炭化水素環又はヘテロ環である。
本発明において、環Aはカルボスチリル又はジヒドロカルボスチリルではない。環Aが単環式芳香環である場合、その置換基は置換されていてもよいC6-10アリールではない。
(1)ハロゲン、
(2)-CN、
(3)-NO2、
(4)=N-OH、
(5)-OH、
(6)=O、
(7)=S、
(8)(i)ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-COORa(ここに、Raは水素又はC1-6アルキルである)、
(iv)-C6-10アリール及び
(v)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(9)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
(10)-CORd(ここに、Rdは-OH、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)、
(11)C1-6アルキル-S-、
(12)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(13)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(14)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(15)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール、
(16)C6-10アリール-O-、
(17)C7-12アラルキル-O-、及び
(18)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよい飽和3~6員単環式含窒素ヘテロ環
からなる群から独立して選択される、少なくとも一つ、例えば1~9、好ましくは1~6、より好ましくは1~4の基が挙げられる。
R2、R3、R4及びR5はそれぞれ独立して
(a1)水素、
(a2)ハロゲン、
(a3)-CN、
(a4)-NO2、
(a5)-OH、
(a6)(i)ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-COORa(ここに、Raは水素又はC1-6アルキルである)、
(iv)-C6-10アリール及び
(v)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(a7)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
(a8)-CORd(ここに、Rdは-OH、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)、
(a9)C1-6アルキル-S-、
(a10)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(a11)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(a12)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(a13)C6-10アリール-O-、
(a14)C7-12アラルキル-O-、又は
(a15)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよい飽和3~6員単環式含窒素ヘテロ環であり;
R2及びR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって単環又は縮合環である環Bを形成してもよく、この場合において環BはR6で置換されていてもよく、環Bを含む環Aは7~12員の二環式炭化水素環又は7~12員の二環式もしくは三環式ヘテロ環を形成し、及び/又は
R4及びR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になって単環又は縮合環である環Cを形成してもよく、この場合において環CはR6で置換されていてもよく、環Cを含む環Aは7~12員の二環式炭化水素環又は7~12員の二環式もしくは三環式ヘテロ環を形成し;
R6は、
(b1)ハロゲン、
(b2)-CN、
(b3)-NO2、
(b4)=N-OH、
(b5)-OH、
(b6)=O、
(b7)=S、
(b8)(i)ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-COORa(ここに、Raは水素又はC1-6アルキルである)、
(iv)-C6-10アリール及び
(v)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(b9)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
(b10)-CORd(ここに、Rdは-OH、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)、
(b11)C1-6アルキル-S-、
(b12)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(b13)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(b14)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、及び
(b15)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール
からなる群から独立して選択される、例えば1~6、好ましくは1~4の基であり;
波線は結合部である]
のいずれかの構造を有する。
R4及びR5がそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成する単環又は縮合環である環Cとしては、環Cを含む環Aが置換されていてもよい7~12員の二環式炭化水素環又は置換されていてもよい7~12員の二環式もしくは三環式ヘテロ環を形成するような任意の環が挙げられる。具体的には、環Cとしては5員もしくは6員の単環式炭化水素環、5~7員の単環式ヘテロ環又は7~12員の二環式ヘテロ環(ここに、ヘテロ環は環構成原子として窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を1~5個、好ましくは1又は2個含有する)が挙げられる。
(a1)水素、
(a2)ハロゲン、
(a3)(i)ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-COORa(ここに、Raは水素又はC1-6アルキルである)及び
(iv)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(a4)-COORf(ここに、Rfは水素又はC1-6アルキルである)、
(a5)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(a6)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(a7)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、又は
(a8)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよい飽和3~6員単環式含窒素ヘテロ環であり;
ここに、R2及びR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって単環又は縮合環である環Bを形成してもよく、この場合において環BはR6で置換されていてもよく、環Bを含む環Aは7~12員の二環式炭化水素環又は7~12員の二環式もしくは三環式ヘテロ環を形成し、及び/又は
R4及びR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になって単環又は縮合環である環Cを形成してもよく、この場合において環CはR6で置換されていてもよく、環Cを含む環Aは7~12員の二環式炭化水素環又は7~12員の二環式もしくは三環式ヘテロ環を形成する。
(b1)ハロゲン、
(b2)=N-OH、
(b3)-OH、
(b4)=O、
(b5)=S、
(b6)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲン又はC6-10アリールで置換されていてもよいC1-6アルキル、
(b7)C1-6アルコキシ、
(b8)-CORd(ここに、Rdは-OH、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)、
(b9)-NHCORe(ここに、Reは上記と同義である)、
(b10)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、及び
(b11)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール
からなる群から独立して選択される、例えば1~6、好ましくは1~4の基である。
(1)(i)ハロゲン、
(ii)ハロゲン、-OH、-COOH、-CONH2及びC1-6アルコキシ-CO-からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(iii)-COORf(ここに、Rfは水素又はC1-6アルキルである)、
(iv)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(v)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)、
(vi)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、及び
(vii)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよい飽和3~6員単環式含窒素ヘテロ環
からなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゼン環、又は
(2)(i)ハロゲン、
(ii)=N-OH、
(iii)-OH、
(iv)=O、
(v)=S、
(vi)同一又は異なる少なくとも一つのC6-10アリールで置換されていてもよいC1-6アルキル、
(vii)C1-6アルコキシ、
(viii)-CORd(ここに、Rdは-OH、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)、
(ix)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(x)-NRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)及び
(xi)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール
からなる群から独立して選択される1~4つの基で置換されていてもよい、
ジヒドロインデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インドール、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ベンゾフラン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロナフチリジン、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ベンゾオキサチイン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾチアゼピン、カルバゾール又はジヒドロフェナントリジンである。
R2、R3、R4、R5及びR6は本明細書に定義されるとおりであり;
nは0~6、好ましくは0~4の整数であり;
但し、nが2以上である場合、R6はそれぞれ互いに異なっていてもよく;
R6が=N-OH、=O又は=Sである場合、R6は二重結合を介して環に結合する]
を有する。
(1)(i)ハロゲン、
(ii)ハロゲン、-OH、-COOH、-CONH2及びC1-6アルコキシ-CO-からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(iii)-COORf(ここに、Rfは水素又はC1-6アルキルである)、
(iv)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(v)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)、
(vi)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、及び
(vii)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよい飽和3~6員単環式含窒素ヘテロ環
からなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2)ハロゲン及びC1-6アルコキシ-CO-からなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいインドール、
(3)ハロゲン及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロインドール、
(4)ハロゲン、C1-6アルキル及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロイソインドール、
(5)ハロゲン、-OH、=N-OH及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロインデン、
(6)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいベンゾフラン、
(7)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいインダゾール、
(8)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいベンゾイミダゾール、
(9)C1-6アルキル及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾイミダゾール、
(10)同一又は異なる少なくとも一つのC1-6アルキルで置換されていてもよいベンゾオキサゾール、
(11)同一又は異なる少なくとも一つのC1-6アルキルで置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、
(12)ハロゲン、-NH2及びモノ-(C1-6アルキル)-アミノからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゾチアゾール、
(13)ハロゲン及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾチアゾール、
(14)同一又は異なる少なくとも一つの-NHCO-C1-6アルキルで置換されていてもよいナフタレン、
(15)-OH及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン、
(16)ハロゲン及びC1-6アルコキシからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいキノリン、
(17)ハロゲン及び=Sからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロキノリン、
(18)ハロゲン及びC1-6アルキル-CO-からなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキノリン、
(19)イソキノリン、
(20)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいジヒドロイソキノリン、
(21)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン、
(22)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロナフチリジン、
(23)同一又は異なる少なくとも一つのC1-6アルコキシで置換されていてもよいキノキサリン、
(24)C1-6アルキル及び=Oからなる群から独立して選択される1~4つの基で置換されていてもよいジヒドロキノキサリン、
(25)ハロゲン、C1-6アルキル及び=Oからなる群から独立して選択される1~4つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキノキサリン、
(26)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいベンゾオキサチイン、
(27)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいジヒドロキナゾリン、
(28)ハロゲン、C1-6アルキル及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキナゾリン、
(29)ハロゲン及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾオキサジン、
(30)=O及びベンジルからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゾチアジン、
(31)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいジヒドロベンゾチアジン、
(32)ハロゲン及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいテトラヒドロベンゾアゼピン、
(33)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロベンゾオキサゼピン、
(34)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロベンゾチアゼピン、
(35)カルバゾール、又は
(36)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいジヒドロフェナントリジンである。
(1)フルオロ、クロロ、メチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2COOCH2CH3、-CH2CH2COOCH2CH3、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-COOH、-NH2、-COOCH3、-CONHCH3、-NHCHO、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCO(CH2)2CH3、-NHCOOCH3、-NHCOPh、-NHCOCH2Ph、-NHCO(CH2)2Ph及びオキソイミダゾリジニルからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2)フルオロ、クロロ及び-COOCH3からなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいインドール、
(3)フルオロ、クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロインドール、
(4)クロロ、tert-ブチル及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロイソインドール、
(5)クロロ、-OH、=N-OH及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロインデン、
(6)1つのブロモで置換されていてもよいベンゾフラン、
(7)1つのクロロで置換されていてもよいインダゾール、
(8)1つのフルオロフェニルで置換されていてもよいベンゾイミダゾール、
(9)メチル及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾイミダゾール、
(10)1つのメチルで置換されていてもよいベンゾオキサゾール、
(11)1つのメチルで置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、
(12)フルオロ、クロロ、-NH2及びメチルアミノからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいベンゾチアゾール、
(13)フルオロ、クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾチアゾール、
(14)1つの-NHCOCH3で置換されていてもよいナフタレン、
(15)1つの-OH又は1つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン、
(16)フルオロ、クロロ及びメトキシからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいキノリン、
(17)クロロ及び=Sからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロキノリン、
(18)1つのフルオロ又は1つの-COCH3で置換されていてもよいテトラヒドロキノリン、
(19)イソキノリン、
(20)1つの=Oで置換されていてもよいジヒドロイソキノリン、
(21)1つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン、
(22)1つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロナフチリジン、
(23)1つのメトキシで置換されていてもよいキノキサリン、
(24)メチル及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロキノキサリン、
(25)フルオロ、メチル及び=Oからなる群から独立して選択される1~4つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキノキサリン、
(26)1又は2つの=Oで置換されていてもよいベンゾオキサチイン、
(27)1つの=Oで置換されていてもよいジヒドロキナゾリン、
(28)メチル、フルオロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキナゾリン、
(29)クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾオキサジン、
(30)ベンジル及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゾチアジン、
(31)1又は2つの=Oで置換されていてもよいジヒドロベンゾチアジン、
(32)クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいテトラヒドロベンゾアゼピン、
(33)1つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロベンゾオキサゼピン、
(34)1~3つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロベンゾチアゼピン、
(35)カルバゾール、又は
(36)1つの=Oで置換されていてもよいジヒドロフェナントリジンである。
(1)フルオロ、クロロ、メチル、-CH2OH、-CH2CONH2、-COOCH3、-CONHCH3、-NHCHO及び-NHCOCH3からなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2)1又は2つのクロロで置換されていてもよいインドール、
(3)フルオロ、クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロインドール、
(4)tert-ブチル及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロイソインドール、
(5)クロロ、-OH及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロインデン、
(6)1つのブロモで置換されていてもよいベンゾフラン、
(7)1つのクロロで置換されていてもよいインダゾール、
(8)ベンゾイミダゾール、
(9)メチル及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾイミダゾール、
(10)1つのメチルで置換されていてもよいベンゾオキサゾール、
(11)1つのメチルで置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、
(12)フルオロ、クロロ及び-NH2からなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいベンゾチアゾール、
(13)フルオロ、クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾチアゾール、
(14)1又は2つのクロロで置換されていてもよいキノリン、
(15)クロロ及び=Sからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロキノリン、
(16)1つのフルオロで置換されていてもよいテトラヒドロキノリン、
(17)イソキノリン、
(18)1つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロナフチリジン、
(19)メチル及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロキノキサリン、
(20)フルオロ、メチル及び=Oからなる群から独立して選択される1~4つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキノキサリン、
(21)メチル、フルオロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキナゾリン、
(22)クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾオキサジン、
(23)クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいテトラヒドロベンゾアゼピン、
(24)1つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロベンゾオキサゼピン、又は
(25)1つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロベンゾチアゼピンである。
(1)ハロゲン、
(2)-CN、
(3)-NO2、
(4)-OH、
(5)(i)ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)C1-6アルコキシ、及び
(iv)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール-O-
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(6)(i)ハロゲン、
(ii)同一又は異なる少なくとも一つのC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
(iii)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール-O-、
(iv)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよい同一又は異なる少なくとも一つのC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロ環、及び
(v)同一又は異なる1又は2つのC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよい、C1-6アルコキシ、
(7)C1-6アルコキシ-CO-、
(8)C1-6アルキル-S-、
(9)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよい、C6-10アリール、
(10)C6-10アリール-O-、又は
(11)(i)ハロゲン、
(ii)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、及び
(iii)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよい、C7-15アラルキル-O-である。
(1)ハロゲン、
(2)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、又は
(3)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシである。
さらに別の態様において、R1は同一又は異なるハロゲンである。
さらに別の態様において、R1は同一又は異なってフルオロ、クロロ又はブロモである。
[1]式[I]:
環Aは置換されていてもよい炭化水素環又は置換されていてもよいヘテロ環であり、但し、環Aはカルボスチリル又はジヒドロカルボスチリルではなく;
R1はハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-CHO、-COOH、-SH、-SO2H、-SO3H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、置換されていてもよいC2-6アルケニル-O-、置換されていてもよいC2-6アルキニル-O-、置換されていてもよいC1-6アルキル-CO-、置換されていてもよいC2-6アルケニル-CO-、置換されていてもよいC2-6アルキニル-CO-、置換されていてもよいC1-6アルキル-COO-、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-CO-、置換されていてもよいC1-6アルキル-S-、置換されていてもよいC1-6アルキル-SO-、置換されていてもよいC1-6アルキル-SO2-、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルコキシ、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル-O-、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル-CO-、置換されていてもよいC3-6シクロアルコキシ-CO-、置換されていてもよいC6-14アリール、置換されていてもよいC6-14アリール-O-、置換されていてもよいC6-14アリール-CO-、置換されていてもよいC6-14アリール-O-CO-、置換されていてもよいC7-17アラルキル、置換されていてもよいC7-17アラルキル-O-、置換されていてもよいC7-17アラルキル-CO-、置換されていてもよいC7-17アラルキル-O-CO-、アミノ(ここに、アミノは同一又は異なる少なくとも一つの-CHO、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルキル-CO-、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-CO-又は置換されていてもよいC6-14アリール-CO-で置換されていてもよい)又は-CONH2(ここに、アミノは同一又は異なる少なくとも一つの-CHO、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルキル-CO-、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-CO-又は置換されていてもよいC6-14アリール-CO-で置換されていてもよい)であり;
pは0~4の整数であり;
qは1~5の整数であり;
但し、qが2以上である場合、R1はそれぞれ互いに異なっていてもよい]
で示される化合物又はその塩。
環Aの置換基が
(1)ハロゲン、
(2)-CN、
(3)-NO2、
(4)=N-OH、
(5)-OH、
(6)=O、
(7)=S、
(8)(i)ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-COORa(ここに、Raは水素又はC1-6アルキルである)、
(iv)-C6-10アリール及び
(v)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(9)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
(10)-CORd(ここに、Rdは-OH、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)、
(11)C1-6アルキル-S-、
(12)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(13)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(14)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(15)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール、
(16)C6-10アリール-O-、
(17)C7-12アラルキル-O-、及び
(18)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよい飽和3~6員単環式含窒素ヘテロ環
からなる群から独立して選択される、少なくとも一つ、例えば1~9、好ましくは1~6、より好ましくは1~4の基であり;
但し、環Aが単環式芳香環である場合、その置換基は置換されていてもよいC6-10アリールではない、[1]記載の化合物又はその塩。
R2、R3、R4及びR5はそれぞれ独立して
(a1)水素、
(a2)ハロゲン、
(a3)-CN、
(a4)-NO2、
(a5)-OH、
(a6)(i)ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-COORa(ここに、Raは水素又はC1-6アルキルである)、
(iv)-C6-10アリール及び
(v)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(a7)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
(a8)-CORd(ここに、Rdは-OH、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)、
(a9)C1-6アルキル-S-、
(a10)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(a11)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(a12)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(a13)C6-10アリール-O-、
(a14)C7-12アラルキル-O-、又は
(a15)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよい飽和3~6員単環式含窒素ヘテロ環であり;
R2及びR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって単環又は縮合環である環Bを形成してもよく、この場合において環BはR6で置換されていてもよく、環Bを含む環Aは7~12員の二環式炭化水素環又は7~12員の二環式もしくは三環式ヘテロ環を形成し、及び/又は
R4及びR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になって単環又は縮合環である環Cを形成してもよく、この場合において環CはR6で置換されていてもよく、環Cを含む環Aは7~12員の二環式炭化水素環又は7~12員の二環式もしくは三環式ヘテロ環を形成し;
R6は、
(b1)ハロゲン、
(b2)-CN、
(b3)-NO2、
(b4)=N-OH、
(b5)-OH、
(b6)=O、
(b7)=S、
(b8)(i)ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-COORa(ここに、Raは水素又はC1-6アルキルである)、
(iv)-C6-10アリール及び
(v)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(b9)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
(b10)-CORd(ここに、Rdは-OH、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)、
(b11)C1-6アルキル-S-、
(b12)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(b13)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(b14)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)及び
(b15)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール
からなる群から独立して選択される、例えば1~6、好ましくは1~4の基であり;
波線は結合部である]
のいずれかの構造を有する、[1]~[3]のいずれか記載の化合物又はその塩。
(a1)水素、
(a2)ハロゲン、
(a3)(i)ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-COORa(ここに、Raは水素又はC1-6アルキルである)及び
(iv)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(a4)-COORf(ここに、Rfは水素又はC1-6アルキルである)、
(a5)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(a6)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(a7)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、又は
(a8)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよい飽和3~6員単環式含窒素ヘテロ環であり;
R2及びR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって単環又は縮合環である環Bを形成してもよく、この場合において環BはR6で置換されていてもよく、環Bを含む環Aは7~12員の二環式炭化水素環又は7~12員の二環式もしくは三環式ヘテロ環を形成し、及び/又は
R4及びR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になって単環又は縮合環である環Cを形成してもよく、この場合において環CはR6で置換されていてもよく、環Cを含む環Aは7~12員の二環式炭化水素環又は7~12員の二環式もしくは三環式ヘテロ環を形成し;
R6が
(b1)ハロゲン、
(b2)=N-OH、
(b3)-OH、
(b4)=O、
(b5)=S、
(b6)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲン又はC6-10アリールで置換されていてもよいC1-6アルキル、
(b7)C1-6アルコキシ、
(b8)-CORd(ここに、Rdは-OH、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)、
(b9)-NHCORe(ここに、Reは上記と同義である)、
(b10)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、及び
(b11)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール
からなる群から独立して選択される、例えば1~6、好ましくは1~4の基である、[4]記載の化合物又はその塩。
(1)(i)ハロゲン、
(ii)ハロゲン、-OH、-COOH、-CONH2及びC1-6アルコキシ-CO-からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(iii)-COORf(ここに、Rfは水素又はC1-6アルキルである)、
(iv)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(v)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)、
(vi)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、及び
(vii)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよい飽和3~6員単環式含窒素ヘテロ環
からなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゼン環、又は
(2)(i)ハロゲン、
(ii)=N-OH、
(iii)-OH、
(iv)=O、
(v)=S、
(vi)同一又は異なる少なくとも一つのC6-10アリールで置換されていてもよいC1-6アルキル、
(vii)C1-6アルコキシ、
(viii)-CORd(ここに、Rdは-OH、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)、
(ix)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(x)-NRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)及び
(xi)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール
からなる群から独立して選択される1~4の基で置換されていてもよい、
ジヒドロインデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インドール、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ベンゾフラン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロナフチリジン、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ベンゾオキサチイン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾチアゼピン、カルバゾール又はジヒドロフェナントリジンである、[1]~[5]のいずれか記載の化合物又はその塩。
R2、R3、R4、R5及びR6は本明細書に定義されるとおりであり;
nは0~4の整数であり;
但し、nが2以上である場合、R6はそれぞれ互いに異なっていてもよく;
R6が=N-OH、=O又は=Sである場合、R6は二重結合を介して環に結合する]
を有する、[1]~[6]のいずれか記載の化合物又はその塩。
(1)(i)ハロゲン、
(ii)ハロゲン、-OH、-COOH、-CONH2及びC1-6アルコキシ-CO-からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(iii)-COORf(ここに、Rfは水素又はC1-6アルキルである)、
(iv)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(v)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)、
(vi)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、及び
(vii)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよい飽和3~6員単環式含窒素ヘテロ環
からなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2)ハロゲン及びC1-6アルコキシ-CO-からなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいインドール、
(3)ハロゲン及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロインドール、
(4)ハロゲン、C1-6アルキル及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロイソインドール、
(5)ハロゲン、-OH、=N-OH及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロインデン、
(6)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいベンゾフラン、
(7)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいインダゾール、
(8)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいベンゾイミダゾール、
(9)C1-6アルキル及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾイミダゾール、
(10)同一又は異なる少なくとも一つのC1-6アルキルで置換されていてもよいベンゾオキサゾール、
(11)同一又は異なる少なくとも一つのC1-6アルキルで置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、
(12)ハロゲン、-NH2及びモノ-(C1-6アルキル)-アミノからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゾチアゾール、
(13)ハロゲン及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾチアゾール、
(14)同一又は異なる少なくとも一つの-NHCO-C1-6アルキルで置換されていてもよいナフタレン、
(15)-OH及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン、
(16)ハロゲン及びC1-6アルコキシからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいキノリン、
(17)ハロゲン及び=Sからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロキノリン、
(18)ハロゲン及びC1-6アルキル-CO-からなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキノリン、
(19)イソキノリン、
(20)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいジヒドロイソキノリン、
(21)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン、
(22)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロナフチリジン、
(23)同一又は異なる少なくとも一つのC1-6アルコキシで置換されていてもよいキノキサリン、
(24)C1-6アルキル及び=Oからなる群から独立して選択される1~4つの基で置換されていてもよいジヒドロキノキサリン、
(25)ハロゲン、C1-6アルキル及び=Oからなる群から独立して選択される1~4の基で置換されていてもよいテトラヒドロキノキサリン、
(26)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいベンゾオキサチイン、
(27)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいジヒドロキナゾリン、
(28)ハロゲン、C1-6アルキル及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキナゾリン、
(29)ハロゲン及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾオキサジン、
(30)=O及びベンジルからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゾチアジン、
(31)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいジヒドロベンゾチアジン、
(32)ハロゲン及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいテトラヒドロベンゾアゼピン、
(33)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロベンゾオキサゼピン、
(34)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロベンゾチアゼピン、
(35)カルバゾール、又は
(36)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいジヒドロフェナントリジンである、[1]~[7]のいずれか記載の化合物又はその塩。
(1)ハロゲン、
(2)-CN、
(3)-NO2、
(4)-OH、
(5)(i)ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)C1-6アルコキシ、及び
(iv)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール-O-
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(6)(i)ハロゲン、
(ii)同一又は異なる少なくとも一つのC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
(iii)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール-O-、
(iv)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよい同一又は異なる少なくとも一つのC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロ環、及び
(v)同一又は異なる1又は2つのC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよい、C1-6アルコキシ、
(7)C1-6アルコキシ-CO-、
(8)C1-6アルキル-S-、
(9)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよい、C6-10アリール、
(10)C6-10アリール-O-、又は
(11)(i)ハロゲン、
(ii)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、及び
(iii)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよい、C7-15アラルキル-O-
である、[1]~[8]のいずれか記載の化合物又はその塩。
(1)ハロゲン、
(2)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、又は
(3)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシである、[1]~[9]のいずれか記載の化合物又はその塩。
(1)フルオロ、クロロ、メチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2COOCH2CH3、-CH2CH2COOCH2CH3、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-COOH、-NH2、-COOCH3、-CONHCH3、-NHCHO、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCO(CH2)2CH3、-NHCOOCH3、-NHCOPh、-NHCOCH2Ph、-NHCO(CH2)2Ph及びオキソイミダゾリジニルからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2)フルオロ、クロロ及び-COOCH3からなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいインドール、
(3)フルオロ、クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロインドール、
(4)クロロ、tert-ブチル及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロイソインドール、
(5)クロロ、-OH、=N-OH及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロインデン、
(6)1つのブロモで置換されていてもよいベンゾフラン、
(7)1つのクロロで置換されていてもよいインダゾール、
(8)1つのフルオロフェニルで置換されていてもよいベンゾイミダゾール、
(9)メチル及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾイミダゾール、
(10)1つのメチルで置換されていてもよいベンゾオキサゾール、
(11)1つのメチルで置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、
(12)フルオロ、クロロ、-NH2及びメチルアミノからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいベンゾチアゾール、
(13)フルオロ、クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾチアゾール、
(14)1つの-NHCOCH3で置換されていてもよいナフタレン、
(15)1つの-OH又は1の=Oで置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン、
(16)フルオロ、クロロ及びメトキシからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいキノリン、
(17)クロロ及び=Sからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロキノリン、
(18)1つのフルオロ又は1の-COCH3で置換されていてもよいテトラヒドロキノリン、
(19)イソキノリン、
(20)1つの=Oで置換されていてもよいジヒドロイソキノリン、
(21)1つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン、
(22)1つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロナフチリジン、
(23)1つのメトキシで置換されていてもよいキノキサリン、
(24)メチル及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロキノキサリン、
(25)フルオロ、メチル及び=Oからなる群から独立して選択される1~4つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキノキサリン、
(26)1又は2つの=Oで置換されていてもよいベンゾオキサチイン、
(27)1つの=Oで置換されていてもよいジヒドロキナゾリン、
(28)メチル、フルオロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキナゾリン、
(29)クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾオキサジン、
(30)ベンジル及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゾチアジン、
(31)1又は2つの=Oで置換されていてもよいジヒドロベンゾチアジン、
(32)クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいテトラヒドロベンゾアゼピン、
(33)1つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロベンゾオキサゼピン、
(34)1~3つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロベンゾチアゼピン、
(35)カルバゾール、又は
(36)1つの=Oで置換されていてもよいジヒドロフェナントリジンであり;
R1が同一又は異なってフルオロ、クロロ又はブロモであり;
pが0又は1の整数であり;
qが2又は3の整数である、[1]~[11]のいずれか記載の化合物又はその塩。
(1)フルオロ、クロロ、メチル、-CH2OH、-CH2CONH2、-COOCH3、-CONHCH3、-NHCHO及び-NHCOCH3からなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2)1又は2つのクロロで置換されていてもよいインドール、
(3)フルオロ、クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロインドール、
(4)tert-ブチル及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロイソインドール、
(5)クロロ、-OH及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロインデン、
(6)1つのブロモで置換されていてもよいベンゾフラン、
(7)1つのクロロで置換されていてもよいインダゾール、
(8)ベンゾイミダゾール、
(9)メチル及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾイミダゾール、
(10)1つのメチルで置換されていてもよいベンゾオキサゾール、
(11)1つのメチルで置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、
(12)フルオロ、クロロ及び-NH2からなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいベンゾチアゾール、
(13)フルオロ、クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾチアゾール、
(14)1又は2つのクロロで置換されていてもよいキノリン、
(15)クロロ及び=Sからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロキノリン、
(16)1つのフルオロで置換されていてもよいテトラヒドロキノリン、
(17)イソキノリン、
(18)1つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロナフチリジン、
(19)メチル及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロキノキサリン、
(20)フルオロ、メチル及び=Oからなる群から独立して選択される1~4つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキノキサリン、
(21)メチル、フルオロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキナゾリン、
(22)クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾオキサジン、
(23)1又は2つの=Oで置換されていてもよいジヒドロベンゾチアジン、(24)クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいテトラヒドロベンゾアゼピン、
(25)1つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロベンゾオキサゼピン、又は
(26)1つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロベンゾチアゼピンであり;
R1が同一又は異なってフルオロ、クロロ又はブロモであり;
pが0又は1の整数であり;
qが2又は3の整数である、[1]~[12]のいずれか記載の化合物又はその塩。
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(イソキノリン-5-イルオキシメチル)ピペリジン-4-オール;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(5-クロロキノリン-8-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール;
2-tert-ブチル-4-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-3H-イソインドール-1-オン;
3-メチル-4-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロインデン-1-オン;
(3R,4R)-4-[(4-ブロモ-1-ベンゾフラン-7-イル)オキシメチル]-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3,4-ジオール;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1H-インダゾール-4-イルオキシメチル)ピペリジン-3,4-ジオール;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(3-メチル-1,2-ベンゾオキサゾール-4-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール;
(3R,4R)-4-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシメチル)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3,4-ジオール;
3-メチル-5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-オン;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-[(7-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール;
5-[[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1H-キノキサリン-2-オン;
8-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1H-キノキサリン-2-オン;
1-メチル-5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]キノキサリン-2-オン;
N-[5-フルオロ-2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]フェニル]アセトアミド;
6-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-2-オン;
5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾチアジン-2-オン;
5-[[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-1,8-ナフチリジン-2-オン;
6-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾチアゼピン-2-オン;
8-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-4H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン;
9-クロロ-6-[[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾアゼピン-2-オン;
5-クロロ-8-[[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
9-クロロ-6-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾアゼピン-2-オン;
7-クロロ-4-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロインデン-1-オン;
5-クロロ-2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]安息香酸メチル;
7-クロロ-4-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,3-ジヒドロインドール-2-オン;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[[4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]メチル]ピペリジン-3,4-ジオール;
5-クロロ-2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-N-メチルベンズアミド;
N-[6-クロロ-3-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-2-メチルフェニル]ホルムアミド;
8-クロロ-5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1H-キノリン-2-チオン;
5-クロロ-8-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(7-クロロ-1H-インドール-4-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール;
2-[5-フルオロ-2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]フェニル]アセトアミド;
7-クロロ-4-[[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,3-ジヒドロインドール-2-オン;
4-クロロ-7-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-3H-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン;
(3R,4R)-4-[(2-アミノ-4-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)オキシメチル]-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3,4-ジオール;
8-フルオロ-5-[[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
8-クロロ-5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(2-クロロ-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール;
4-フルオロ-7-[[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-3H-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン;
5-[[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン;
4-[[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-7-フルオロ-1,3-ジヒドロインドール-2-オン;
8-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-4-メチル-1H-キノキサリン-2,3-ジオン;及び
7-[[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-4-フルオロ-3H-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン
からなる群から選択される、[1]記載の化合物又はその塩。
以下、本発明の化合物[I]の製造法について説明する。本発明の化合物[I]は、例えば下記に示す製造方法に基づき製造することができる。下記に示す製造方法は例示であって、化合物[I]の製造方法はこれらに限定されない。
溶媒として示される「炭化水素類」の例としては、ヘキサン、ペンタンなどの脂肪族炭化水素;シクロペンタン、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素等が挙げられる。
溶媒として示される「ハロゲン化炭化水素類」の例としては、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。
溶媒として示される「アルコール類」の例としては、メタノール、エタノール、2-プロパノール、プロパノール、tert-ブタノール等が挙げられる。
溶媒として示される「エーテル類」の例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジフェニルエーテルなどの鎖状エーテル;1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル等が挙げられる。
溶媒として示される「エステル類」の例としては、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等が挙げられる。
溶媒として示される「ケトン類」の例としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が挙げられる。
溶媒として示される「アミド類」の例としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等が挙げられる。
溶媒として示される「ニトリル類」の例としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
溶媒として示される「スルホキシド類」の例としては、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
塩基として示される「アルカリ金属水素化物類」の例としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化セシウムなどが挙げられる。
塩基として示される「アルカリ金属カルボン酸塩類」の例としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酪酸ナトリウム等が挙げられる。
塩基として示される「アルカリ金属炭酸塩類」の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等が挙げられる。
塩基として示される「アルカリ金属炭酸水素塩類」の例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等が挙げられる。
塩基として示される「アルカリ金属リン酸塩類」の例としては、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどが挙げられる。
塩基として示される「芳香族アミン類」の例としては、ピリジン、ルチジン等が挙げられる。
塩基として示される「第3級アミン類」の例としては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン、テトラメチルエチレンジアミン、テトラメチルプロピレンジアミン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(ジアザビシクロウンデセン)等が挙げられる。
塩基として示される「金属アミド類」の例としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
塩基として示される「金属アルコキシド類」の例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムフェノキシド等が挙げられる。
酸として示される「無機酸類」の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等が挙げられる。
酸として示される「有機酸類」の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸等が挙げられる。
化合物[I]は、例えば、化合物(1)を、不活性溶媒中、塩基又は酸存在下で、化合物(2)と反応させることにより得ることができる。
化合物(2)の使用量は化合物(1)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(1)に対して、通常0.01から10モル当量、好ましくは0.1から5モル当量である。
酸としては、例えば、無機酸類及び有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸の使用量は化合物(1)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アルコール類、水、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃、好ましくは40から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)は、例えば、化合物(3)を不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(4)と反応させることにより得ることができる(Corey-Chaykovsky反応)。
化合物(4)の使用量は化合物(3)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(3)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、必要に応じて、塩を加えてもよい。
塩としては、例えば、フッ化セシウム、塩化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウム、フッ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、フッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムのようなハロゲン化アルカリ金属等が挙げられる。塩の使用量は化合物(3)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、アミド類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(5)は、例えば、化合物(3)を不活性溶媒中、塩基存在下にて化合物(6)と反応させることにより得ることができる(Wittig反応)。
化合物(6)の使用量は化合物(3)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、金属アルコキシド、有機リチウム試薬等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(3)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)は、例えば、化合物(5)を不活性溶媒中、酸化剤の存在下にて反応させることにより得ることができる。
酸化剤としては、無機過酸化物(例、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム)、有機過酸化物(例、m-クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸)、ジオキシラン類(例、ジメチルジオキシラン)等が挙げられる。酸化剤の使用量は化合物(5)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、必要に応じて塩基を用いてもよい。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(5)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(7)は、例えば、化合物(5)を、不活性溶媒中、四酸化オスミウム及び再酸化剤の存在下にて反応させることにより得ることができる。
四酸化オスミウムの使用量は化合物(5)に対して、通常0.01から0.5モル当量である。また、四酸化オスミウムの代わりにオスミウム酸カリウム(K2OsO2(OH)4)を用いてもよい。また、四酸化オスミウムとして、四酸化オスミウムを耐溶媒性ポリマーに担持した固定化触媒等を用いてもよい。固定化触媒としては、「Osmium Oxide, Immobilized Catalyst I(Os IC-I)」(商品名)(和光純薬工業)等が挙げられる。
再酸化剤としては、例えば、N-メチルモルホリンオキシド、トリメチルアミンオキシド、tert-ブチルヒドロペルオキシド、ヘキサシアノ鉄酸カリウム(K3Fe(CN)6)等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。再酸化剤の使用量は化合物(5)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(8)は、化合物(7)の特定のヒドロキシ基を脱離基に転換させることにより得ることができる。
例えば、化合物(8)の脱離基をアルキルスルホニルオキシ基類又はアリールスルホニルオキシ基類とする場合は、化合物(7)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、対応するスルホン酸無水物(例、トリフルオロメタンスルホン酸無水物)又はスルホニルハライド(例、ベンゼンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド)等と反応させることにより、化合物(8)を得ることができる。スルホン酸無水物又はスルホニルハライドの使用量は化合物(7)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(7)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物[I]は、例えば、化合物(8)を、不活性溶媒中、塩基又は酸存在下で、化合物(2)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A-1-1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(1)は、例えば、化合物(8)を不活性溶媒中、塩基存在下にて反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(8)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(3)のうち化合物(3b)は、例えば、化合物(3a)を不活性溶媒中、プロリン又はその誘導体の触媒の存在下で、ニトロソ化合物と反応させることによりα-アミノオキシ化を行い、さらに硫酸銅(II)触媒存在下で加水分解することにより得ることができる。
硫酸銅(II)の使用量は、化合物(3a)に対して、通常0.001から3モル当量である。
ニトロソ化合物としては、置換基を有していてもよいニトロソベンゼン等が挙げられる。ニトロソ化合物の使用量は化合物(3a)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から2モル当量である。
プロリン又はその誘導体としては、L-又はD-プロリン、5-(ピロリジン-2-イル)-1H-テトラゾール等が挙げられる。プロリン又はその誘導体の使用量は、化合物(3a)に対して、通常0.001から3モル当量である。
また、プロリン又はその誘導体として、L-プロリン、(S)-5-(ピロリジン-2-イル)-1H-テトラゾール等を用いることにより、化合物(3b)として、通常、主に、式(3ba):
で表される化合物を得ることができる。
また、プロリン又はその誘導体として、D-プロリン、(R)-5-(ピロリジン-2-イル)-1H-テトラゾール等を用いることにより、化合物(3b)として、通常、主に、式(3bb):
で表される化合物を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(12)は、例えば、化合物(3b)を不活性溶媒中、塩基存在下で化合物(4)と反応させることにより得ることができる(Corey-Chaykovsky反応)。当該反応は、上記工程A-2-1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(9)は、例えば、化合物(3a)を不活性溶媒中、塩基存在下で化合物(10)と反応させることにより得ることができる。
化合物(10)の使用量は化合物(3a)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、必要に応じて、ヨウ化ナトリウムを加えてもよい。ヨウ化ナトリウムの使用量は化合物(3a)に対して、通常0.01から10モル当量、好ましくは0.1から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(3a)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(11)は、例えば、化合物(9)を不活性溶媒中、酸化剤の存在下にて反応させることにより得ることができる。
酸化剤としては、無機過酸化物(例、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム)、有機過酸化物(例、m-クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸)、ジオキシラン類(例、ジメチルジオキシラン)等が挙げられる。酸化剤の使用量は化合物(9)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、史エポキシ化触媒(1-O,2-O:4-O,5-O-ジイソプロピリデン-β-D-エリトロ-2,3-ヘキソジウロ-2,6-ピラノース)を用いることにより、史不斉エポキシ化を行い、化合物(11)として、主に、式(11a):
で表される化合物を得ることもできる。史エポキシ化触媒の使用量は化合物(9)に対して、通常0.001から3モル当量である。
また、史エポキシ化触媒等のケトン化合物を用いる場合は、酸化剤の代わりに、酸化補助剤を用いてもよい。酸化補助剤としては、オキソン(登録商標)等が挙げられる。酸化補助剤の使用量は化合物(9)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、必要に応じて塩基を用いてもよい。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(9)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、必要に応じて添加剤を加えてもよい。添加剤としては、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム等が挙げられる。添加剤の使用量は化合物(9)に対して、通常0.0001から0.1モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(12)は、例えば、化合物(11)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(4)と反応させることにより得ることができる(Corey-Chaykovsky反応)。当該反応は、上記工程A-2-1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物[I]のうち化合物[Ia]は、例えば、化合物(12)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(2)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A-1-1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(3)のうち化合物(3b’)は、例えば、化合物(3a’)を不活性溶媒中、プロリン又はその誘導体の触媒の存在下で、ニトロソ化合物と反応させることによりα-アミノヒドロキシ化を行い、さらに硫酸銅(II)触媒存在下で加水分解することにより得ることができる。当該反応は、上記工程A-3-1と同様の反応条件下で行うことができる。なお、ニトロソ化合物の使用量は化合物(3a’)に対して、通常2から10モル当量、好ましくは2から5モル当量である。
化合物(12’)は、例えば、化合物(3b’)を不活性溶媒中、塩基存在下で化合物(4)と反応させることにより得ることができる(Corey-Chaykovsky反応)。当該反応は、上記工程A-2-1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物[I]のうち化合物[Ia’]は、例えば、化合物(12’)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(2)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A-1-1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(15)は、例えば、化合物(13)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(14)と反応させることにより得ることができる。化合物(14)の使用量は化合物(13)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(13)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
必要に応じて遷移金属触媒を用いてもよい。
遷移金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(トリ(tert-ブチルホスフィン))パラジウム(0)、フェニルアリルクロロ-[1,3-ビス(ジイソプロピルフェニル)-2-イミダゾール-2-イリデン]パラジウム(II)、フェニルアリルクロロ-[1,3-ビス(ジイソプロピルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]パラジウム(II)等のパラジウム触媒;ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)のような銅触媒;塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム触媒;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル触媒などが用いられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。遷移金属触媒の使用量は、化合物(13)に対して通常0.001から3モル当量である。
また、必要に応じて配位子を加えてもよい。配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ(tert-ブチル)ホスフィン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル、4,5’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9’-ジメチルキサンテン等が挙げられる。配位子の使用量は、化合物(13)に対して通常0.001から3モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アルコール類、水、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(3)は、例えば、化合物(15)を酸で処理することにより得ることができる。
酸としては、例えば、無機酸類及び有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸の使用量は化合物(15)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
酸を溶媒として用いてもよく、あるいは酸に加えてさらに不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、ケトン類、アミド類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(3)はまた、例えば、化合物(16)を不活性溶媒中にて化合物(17)と反応させることにより得ることもできる。
化合物(17)の使用量は化合物(16)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
また、必要に応じて、添加剤を加えてもよい。添加剤としては、例えば、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、プロリン、チオウレア類、第3級アミン類、酢酸等が挙げられる。添加剤の使用量は化合物(16)に対して、通常0.01から10モル当量、好ましくは0.02から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、水、アルコール類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常40から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(19)は、例えば、化合物(18)を、不活性溶媒中、塩基又は酸存在下にて、化合物(2)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A-1-1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(20)は、化合物(19)を脱保護反応に付すことにより得ることができる。
脱保護反応は、公知の反応を用いればよく、例えば、P1がtert-ブトキシカルボニル基(Boc)の場合は、化合物(19)を、不活性溶媒中又は無溶媒にて、酸(例、塩酸、トリフルオロ酢酸等)の存在下で脱保護し、化合物(20)を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物[I]は、例えば、化合物(20)を、不活性溶媒中、塩基存在下にて化合物(14)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A-4-1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(22)は、例えば、化合物(21)を不活性溶媒中、塩基存在下で化合物(4)と反応させることにより得ることができる(Corey-Chaykovsky反応)。当該反応は、上記工程A-2-1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(19)は、例えば、化合物(22)を、不活性溶媒中、塩基又は酸存在下で、化合物(2)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A-1-1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(24)は、例えば、公知の方法による化合物(19a)のヒドロキシ基の脱離基への転換に続くオレフィン化反応により得ることができる。
例えば、化合物(19a)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、スルホン酸無水物(例、トリフルオロメタンスルホン酸無水物)又はスルホニルハライド(例、ベンゼンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド)と反応させることによりヒドロキシ基を脱離基に転換し、続く脱離反応より化合物(24)を得ることができる。スルホン酸無水物又はスルホニルハライドの使用量は化合物(19a)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(19a)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(24)は、例えば、化合物(23)を、不活性溶媒中、塩基又は酸存在下にて、化合物(2)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A-1-1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(19)のうち化合物(19b)は、例えば、化合物(24)を、不活性溶媒中、四酸化オスミウム及び再酸化剤の存在下にて反応させることにより得ることができる。
四酸化オスミウムの使用量は化合物(24)に対して、通常0.01から0.5モル当量である。また、四酸化オスミウムの代わりにオスミウム酸カリウム(K2OsO2(OH)4)を用いてもよい。また、四酸化オスミウムとして、四酸化オスミウムを耐溶媒性ポリマーに担持した固定化触媒等を用いてもよい。固定化触媒としては、「Osmium Oxide, Immobilized Catalyst I(Os IC-I)」(商品名)(和光純薬工業)等が挙げられる。
再酸化剤としては、例えば、N-メチルモルホリンオキシド、トリメチルアミンオキシド、tert-ブチルヒドロペルオキシド、ヘキサシアノ鉄酸カリウム(K3Fe(CN)6)等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。再酸化剤の使用量は化合物(24)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、不斉アミン配位子を用いることにより、Sharpless不斉ジヒドロキシル化反応を行うこともできる。
不斉アミン配位子としては、例えば、ヒドロキニン アントラキノン-1,4-ジイル ジエーテル〔(DHQ)2AQN〕、ヒドロキニン 2,5-ジフェニル-4,6-ピリミジンジイル ジエーテル〔(DHQ)2PYR〕、ヒドロキニン 1,4-フタラジンジイル ジエーテル〔(DHQ)2PHAL〕等のヒドロキニンエーテル類;ヒドロキニジン アントラキノン-1,4-ジイル ジエーテル〔(DHQD)2AQN〕、ヒドロキニジン 2,5-ジフェニル-4,6-ピリミジンジイル ジエーテル〔(DHQD)2PYR〕、ヒドロキニジン 1,4-フタラジンジイル ジエーテル〔(DHQD)2PHAL〕等のヒドロキニジンエーテル類等が挙げられる。不斉アミン配位子の使用量は化合物(24)に対して、通常0.001から1モル当量である。
例えば、ヒドロキニンエーテル類を用いる場合、化合物(19b)として、通常、主に、式(19ba):
で表される化合物を得ることができる。
例えば、ヒドロキニジンエーテル類を用いる場合、化合物(19b)として、通常、主に、式(19bb):
で表される化合物を得ることができる。
また、必要に応じて、塩基を加えてもよい。塩基としては、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属水酸化物類、芳香族アミン類、第3級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は化合物(24)に対して、通常0.001から3モル当量である。
また、必要に応じて、添加剤を加えてもよい。添加剤としては、メタンスルホンアミド等が挙げられる。添加剤の使用量は化合物(24)に対して、通常0.001から3モル当量である。
また、AD-mix-α(K2OsO2(OH)4、(DHQ)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3を含有)やAD-mix-β(K2OsO2(OH)4、(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3を含有)等の市販されている試薬キットを使用してもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(25)は、例えば、化合物(24)を不活性溶媒中、酸化剤の存在下にて反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A-3-4と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(19)のうち化合物(19c)は、例えば、化合物(25)を酸で処理することにより得ることができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸等の有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸の使用量は化合物(25)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
酸を溶媒として用いてもよく、あるいは酸に加えてさらに不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(26)は、例えば、公知の方法による化合物[Ia]のヒドロキシ基の脱離基への転換に続くオレフィン化反応により得ることができる。当該反応は、上記工程B-3-1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物[I]のうち化合物[Ib]は、例えば、化合物(26)を、不活性溶媒中、四酸化オスミウム及び再酸化剤の存在下にて反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程B-3-3と同様の反応条件下で行うことができる。
上記工程B-3-3と同様、触媒として、例えば、ヒドロキニンエーテル類を用いる場合、化合物[Ib]として、通常、主に、式[Iba]:
で表される化合物を得ることができる。
例えば、ヒドロキニジンエーテル類を用いる場合、化合物[Ib]として、通常、主に、式[Ibb]:
で表される化合物を得ることができる。
化合物[I]のうち化合物[Ibd]は、化合物[Ibc]から、光延反応、およびそれに続く加水分解反応により得ることができる。
光延反応は、例えば、化合物[Ibc]を、不活性溶媒中、アゾジカルボン酸エステル及びホスフィンの存在下、カルボン酸と反応させることにより行うことができる。
アゾジカルボン酸エステルとしては、例えば、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンなどが挙げられる。アゾジカルボン酸エステルの使用量は化合物[Ibc]に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
ホスフィンとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。ホスフィンの使用量は化合物[Ibc]に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
カルボン酸としては、安息香酸、p-ニトロ安息香酸、p-メトキシ安息香酸等が挙げられる。カルボン酸の使用量は化合物[Ibc]に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
また、光延反応に続く加水分解反応は、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下で反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属リン酸塩類、金属アミド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物[Ibc]に対して、通常1モル当量から過剰量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
また、同様の方法で化合物[Ibd]から化合物[Ibc]を得ることもできる。
本明細書において、以下の略語を用いることがある。
REX:参考例番号
EX:実施例番号
STR:構造式(式中、「Chiral」で示される構造は絶対配置を示す)
RProp:製造方法(数字は、その数字を参考例番号として有する参考例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す)
Prop:製造方法(数字は、その数字を実施例番号として有する実施例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す)
Data:物性データ(NMR1:ジメチルスルホキシド-d6中の1H-NMRにおけるδ(ppm);NMR2:CDCl3中の1H-NMRにおけるδ(ppm))
Ph:フェニル
9-BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
n-BuLi:n-ブチルリチウム
CDI:1,1’-カルボニルジイミダゾール
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシラート
DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム
DIBOC:ジ-t-ブチル ジカルボナート
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DPPA:ジフェニルリン酸アジド
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
KOtBu:カリウムt-ブトキシド
KOH:水酸化カリウム
LAH:水素化アルミニウムリチウム
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド
LiOH:水酸化リチウム
MCPBA:m-クロロ過安息香酸
NaH:水素化ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
Pd/C:パラジウム担持炭素
PEG:ポリエチレングリコール
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
WSC:3-エチル-1-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ZCl:クロロ蟻酸ベンジル
DCE:1,2-ジクロロエタン
DME:ジメトキシエタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
AcOEt:酢酸エチル
EtOH:エタノール
IPA:2-プロパノール
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
MEK:2-ブタノン
NMP:N-メチルピロリドン
THF:テトラヒドロフラン
DCM:ジクロロメタン
AcOH:酢酸
HCl:塩酸
PPTS:ピリジニウム p-トルエンスルホナート
BBr3:三臭化ホウ素
Et2O:ジエチルエーテル
Hexane:n-ヘキサン
IPE:ジイソプロピルエーテル
NaOtBu:ナトリウムt-ブトキシド
DHP:3,4-ジヒドロ-2H-ピラン
NCS:N-クロロスクシンイミド
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
K3PO4:リン酸三カリウム
Cs2CO3:炭酸セシウム
K2CO3:炭酸カリウム
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
KHCO3:炭酸水素カリウム
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
AcONa:酢酸ナトリウム
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃から約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
1HNMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)は室温におけるフーリエ変換型NMR(Bruker AVANCE 300(300MHz)、Bruker AVANCE 500(500MHz)、Bruker AVANCE III 400(400MHz)及びBruker AVANCE III 500(500MHz)の何れか)で測定した。
シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一において、塩基性と記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。
化合物の絶対配置は、公知のX線結晶構造解析法(例えば大場茂及び矢野重信著、「化学者のための基礎講座12 X線結晶構造解析」(第1版、1999年))により決定、又は史不斉エポキシ化の経験則(Waldemar Adam, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller and Cong-Gui Zhao : Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 397-401. Yuanming Zhu, Yong Tu, Hongwu Yu, Yian Shi :Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2437-2440)から推定した。
[試験例]
抗菌試験(寒天平板希釈法)
下記の表に示す試験化合物について、結核菌属(M.tuberculosis H37Rv及びM.tuberculosis Kurono)に対する最小発育阻止濃度を、7H11培地(BBL社製)を用いて求めた。上記菌株は、予め7H9培地(BBL社製)で培養し、-80℃で凍結保存し、生菌数を算出した。上記の保存した菌液を使用し、最終生菌数が約10の6乗CFU/mLの菌液を調製した。この菌液約5μLを試験化合物含有の7H11寒天培地に接種し、37℃で14日間培養した後、最小発育阻止濃度を測定した。例えば以下の実施例化合物について、結核菌属に対する最小発育阻止濃度が3.13μg/mL以下であることを確認した:
Ex 1、6、9、11、17、23、24、28、32、34、41、44、47、50、51、53、62、65、66、68、71、76、79、80、84、90、92、95、98、101、105、108、111、113、117、120、122、127、131、133、135、140、141、145、146、147。
参考例1
サリチルアルデヒド(8.73 mL)、アセトン(150 mL)、K2CO3(12.45 g)、4-メトキシベンジルクロリド(13.3 mL)及びヨウ化ナトリウム(13.5 g)の混合物を加熱還流下、終夜撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をAcOEtに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をEt2O/Hexaneで洗浄し、2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(14.0 g)を得た。
2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(10.0 g)、2-アミノ-2-メチルプロパン(8.67 mL)及びMeOH(80 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に0℃でNaBH4(2.34 g)を加えて、同温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて減圧下濃縮した。残渣に水を加えてAcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、N-[[2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-2-メチルプロパン-2-アミン(11.4 g)を得た。
0℃でトリホスゲン(3.0 g)のDCM(70 mL)溶液にN-[[2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-2-メチルプロパン-2-アミン(7.57 g)及びTEA(11.8 mL)をそれぞれ滴下し、室温で10分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をMeCN(35 mL)に溶解した後、室温でエチルキサントゲン酸カリウム(3.44 g)を加えて、同温で15分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えてAcOEtで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で精製し、O-エチル [tert-ブチル-[[2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]カルバモイル]スルファニルメタンチオアート(8.1 g)を得た。
O-エチル [tert-ブチル-[[2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]カルバモイル]スルファニルメタンチオアート(3.5 g)のDCE(40 mL)溶液を撹拌しながら、室温で過酸化ラウロイル(3.74 g)を4回に分けて加えた。4時間後、反応液を減圧下濃縮し、次いで残渣にMeCN(70 mL)を加え、室温で10分撹拌した。析出物を濾別して、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、2-tert-ブチル-4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-3H-イソインドール-1-オン(1.0 g)を得た。
2-tert-ブチル-4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-3H-イソインドール-1-オン(0.96 g)のTFA(10 mL)溶液を加熱還流下、30時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣にトルエンを加え、共沸させて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、高極性成分として4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オンを(0.33 g)得た。
参考例5の低極性成分として2-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-3H-イソインドール-1-オン(0.05 g)を得た。
1-メトキシ-5H-フェナントリジン-6-オン(140 mg)のDCM(2 mL)溶液に0℃でBBr3(1 mol/mL DCM溶液)(1.24 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、析出物を濾取し、1-ヒドロキシ-5H-フェナントリジン-6-オン(0.13 g)を得た。
3-フェニルメトキシベンゼン-1,2-ジアミン(7.70 g)のEtOH(40 mL)/水(80 mL)懸濁液にグリオキシル酸エチル(47%トルエン溶液)(7.84 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取した後、DCM(50 mL)で洗浄し、5-フェニルメトキシ-1H-キノキサリン-2-オン(3.97 g)を得た。
5-フェニルメトキシ-1H-キノキサリン-2-オン(3.85 g)の塩化ホスホリル(20 mL)溶液を60℃で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にDCMと氷を加え、飽和NaHCO3水溶液を用いて中和した後、DCMで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮し、2-クロロ-5-フェニルメトキシキノキサリン(3.00 g)を得た。
2-クロロ-5-フェニルメトキシキノキサリン(3.00 g)のDMF(30 mL)溶液にナトリウムメトキシド(5 mol/mL メタノール溶液)(6.65 mL)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応液に水(150 mL)を加えて撹拌した後、析出物を濾取し2-メトキシ-5-フェニルメトキシキノキサリン(2.81 g)を得た。
窒素雰囲気下、2-メトキシ-5-フェニルメトキシキノキサリン(2.81 g)のEtOH(28 mL)/AcOEt(28 mL)懸濁液に10%Pd/C(50%wet) (0.28 g)を加えた後、水素置換し、室温で30分撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt)で精製し、2-メトキシキノキサリン-5-オール(1.71 g)を得た。
アルゴン雰囲気下、2-アミノ-3-ニトロフェノール(25.0 g)のDMF(65 ml)溶液にK2CO3(26.9 g)を加え、室温で1時間撹拌した後、反応液にヨウ化メチル(12.2 mL)を滴下し、室温で48時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をDCMに溶解し、塩基性シリカゲル(150 g)を加えて撹拌し、不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をHexaneで洗浄して2-メトキシ-6-ニトロアニリン(23.6 g)を得た。
窒素雰囲気下、2-メトキシ-6-ニトロアニリン(3.0 g)のEtOH(30 mL)溶液に10%Pd/C(50%wet)(0.3 g)を加えた後、水素置換し、室温で3時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、3-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(2.5 g)を得た。
40%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)に4-フルオロベンズアルデヒド(1.45 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に3-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(1.7 g)のEtOH(45 mL)溶液を加え、加熱還流下、2時間撹拌した。反応液に水を加え、室温で10分撹拌した後、析出物を濾取し、得られた固体ををEt2Oで洗浄し、2-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(2.38 g)を得た。
2-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(2.0 g)に48%臭化水素酸水溶液(30 mL)及びAcOH(5 mL)を加え、加熱還流下、5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えて析出物を濾取した。得られた析出物にNaHCO3水溶液を加え、AcOEtで抽出した後、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をAcOEtで洗浄し、2-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-オール(1.46 g)を得た。
8-フルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(25 g)、DCM(500 mL)、DHP(37.8 mL)及びPPTS(6.94 g)の混合物を室温で42時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をEt2O/Hexaneで洗浄し、8-フルオロ-5-(オキサン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(36.1 g)を得た。
LAH(0.43 g)のTHF(80 mL)溶液に0℃で8-フルオロ-5-(オキサン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(3.0 g)を加え、室温で10分撹拌した後、加熱還流下、1時間撹拌した。反応液を氷冷して飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下し、水素の発生がなくなるまで撹拌した。反応液に5規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムを加えた後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮して8-フルオロ-5-(オキサン-2-イルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(2.84 g)を得た。
8-フルオロ-5-(オキサン-2-イルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(2.84 g)、DCM(60 mL)及びTEA(3.15mL)の混合物に、0℃で塩化アセチル(0.95 mL)を滴下し、同温度で5時間撹拌した。反応液に水を加えてDCMで抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、1-[8-フルオロ-5-(オキサン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル]エタノン(2.20 g)を得た。
1-[8-フルオロ-5-(オキサン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル]エタノン(2.5 g)にEtOH(30 mL)及び2規定HCl(6 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、EtOHを減圧下留去した。析出物濾取し、1-(8-フルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)エタノン(1.23 g)を得た。
氷冷下、メチルアミン(40% MeOH溶液)(100 mL)に2-(ブロモメチル)-1-メトキシ-3-ニトロベンゼン(10.0 g)を加え、同温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮して1-(2-メトキシ-6-ニトロフェニル)-N-メチルメタンアミン(7.97 g)を得た。
氷冷下、1-(2-メトキシ-6-ニトロフェニル)-N-メチルメタンアミン(7.97 g)、TEA(6.79 mL)のDCM(80 mL)溶液にクロロぎ酸フェニル(5.61 mL)を滴下し、同温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にAcOEtを加えた後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製してフェニル N-[(2-メトキシ-6-ニトロフェニル)メチル]-N-メチルカルバマート(11.6 g)を得た。
フェニル N-[(2-メトキシ-6-ニトロフェニル)メチル]-N-メチルカルバマート(11.6 g)のAcOH(100 mL)溶液に鉄粉末(8.16 g)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にIPEを加え、析出物を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH)で精製し、5-メトキシ-3-メチル-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-オン(5.03 g)を得た。
2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(7.0 g)のDCM(100 mL)溶液に-15℃で塩化メタンスルホニル(6.58 g)を加えた後、TEA(9.32 g)のDCM(10 mL)溶液を-10℃以下で滴下し、同温で1時間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応液を希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮して(2-ホルミル-6-メトキシフェニル) メタンスルホナート(10.3 g)を得た。
氷冷下、(2-ホルミル-6-メトキシフェニル) メタンスルホナート(5.0 g)のピリジン(30 mL)溶液に粉末の水酸化カリウム(3.05 g)を加え、同温で30分撹拌した。反応液を希塩酸に注ぎ、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をHexaneで洗浄し、8-メトキシ-2,2-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1,2-ベンゾオキサチイン-4-オール(1.92 g)を得た。
氷冷下、8-メトキシ-2,2-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1,2-ベンゾオキサチイン-4-オール(2.0 g)のピリジン(7 mL)溶液に塩化チオニル(0.95 mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、加熱還流下3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をDCMに溶解し、10%HCl、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/DCM)で精製し、8-メトキシ-1,2-ベンゾオキサチイン-2,2-ジオキシド(1.68 g)を得た。
8-メトキシ-1,2-ベンゾオキサチイン-2,2-ジオキシド(500 mg)に47%臭化水素酸水溶液(10 mL)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、DCMで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をHexaneで洗浄し、2,2-ジオキソ-1,2-ベンゾオキサチイン-8-オール(430 mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、(2-アミノ-6-メトキシフェニル)メタノール(5.00 g)のDMF(100 mL)溶液にエチルキサントゲン酸カリウム(26.2 g)を加え、100℃で24時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を1規定NaOH水溶液(300 mL)に溶解した後、3%過酸化水素水(300 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。析出物を濾取し、得られた固体にIPA(15 mL)を加え、2時間加熱環流した後、室温で2時間撹拌した。析出物を濾取し、5-メトキシ-1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾチアジン-2-オン(2.96 g)を得た。
氷冷下、5-メトキシ-1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾチアジン-2-オン(1.45 g)のDCM(14 mL)懸濁液にBBr3(1mol/mL DCM溶液)(14.9 mL)を滴下し、同温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液を加えて中和した後、析出物を濾取し、5-ヒドロキシ-1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾチアジン-2-オン(1.09 g)を得た。
氷冷下、(2-アミノ-6-メトキシフェニル)メタノール(5.00 g)のアセトン(40 mL)/H2O(20 mL)溶液にK2CO3(6.77 g)を加えた後、塩化クロロアセチル(3.12 mL)を滴下し、同温で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、2-クロロ-N-[2-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシフェニル]アセトアミド(4.15 g)を得た。
アルゴン雰囲気下、2-クロロ-N-[2-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシフェニル]アセトアミド(4.15 g)のTHF(180 mL)溶液に、氷冷下、55%NaH(1.03 g)を加えた後、室温で17時間撹拌した。反応液にAcOH(0.41 mL)を滴下した後、減圧下濃縮した。残渣に水及びAcOEtを加えた後、析出物を濾取し、6-メトキシ-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-2-オン(1.28 g)を得た。
アルゴン雰囲気下、6-メトキシ-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-2-オン(1.47 g)、4-メチルベンゼンチオール ナトリウム塩(1.67 g)及びNMP(15 mL)の混合物を130~140℃で2.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水及びAcOH(0.9 8mL)を加え、AcOEtで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、6-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-2-オン(0.84 g)を得た。
アルゴン雰囲気下、2-(ブロモメチル)-1-メトキシ-3-ニトロベンゼン(15.0 g)及びチオグリコール酸メチル(6.00 mL)のDMF(75 mL)溶液にNaHCO3(10.2 g)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮してメチル 2-[(2-メトキシ-6-ニトロフェニル)メチルスルファニル]アセタート(16.6 g)を得た。
メチル 2-[(2-メトキシ-6-ニトロフェニル)メチルスルファニル]アセタート(16.5 g)のEtOH(160 mL)/水(80 mL)溶液に塩化アンモニウム(9.77 g)及び亜鉛粉末(39.8 g)を加え、室温で15分撹拌した後、90℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にDCMと無水硫酸ナトリウムを加えて撹拌した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をEtOH(160 mL)に溶解した後、5規定NaOH水溶液(18.3 mL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水(100 mL)及び5規定HCl(18.5 mL)を加え、AcOEtで抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮して2-[(2-アミノ-6-メトキシフェニル)メチルスルファニル]酢酸(10.9 g)を得た。
2-[(2-アミノ-6-メトキシフェニル)メチルスルファニル]酢酸(10.1 g)のDMF(100 mL)溶液にHOBt(0.340 g)、DIPEA(11.6 mL)及びWSC(11.1 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水(500 mL)を加えた後、析出物を濾取し、6-メトキシ-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾチアゼピン-2-オン(5.41 g)を得た。
アルゴン雰囲気下、6-メトキシ-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾチアゼピン-2-オン(5.23 g)、4-メチルベンゼンチオール ナトリウム塩(5.48 g)及びNMP(50 mL)の混合物を130~140℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水、AcOH(3.22 mL)及びAcOEtを加え、析出物を濾取し、6-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾチアゼピン-2-オン(3.96 g)を得た。
氷冷下、6-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾチアゼピン-2-オン(2.50 g)のNMP(75 mL)懸濁液にオキソン(登録商標)(15.7 g)の水(50 mL)溶液を滴下し、室温で20時間撹拌した。反応液にオキソン(登録商標)(3.94 g)の水(12 mL)溶液を加え、11時間撹拌した。反応液に水(200 mL)とAcOEt(50 mL)を加えた後、不溶物を濾取し、6-ヒドロキシ-4,4-ジオキソ-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾチアゼピン-2-オン(1.92 g)を得た。
アルゴン雰囲気下、5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-1,8-ナフチリジン-2-オン(3.85 g)、4-メチルベンゼンチオール ナトリウム塩(4.74 g)及びDMF(38 mL)の混合物を130~140℃で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にMeOH(75 mL)及びAcOH(1.98 mL)を加えた後、析出物を濾取し、5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-1,8-ナフチリジン-2-オン(2.99 g)を得た。
氷冷下、9-クロロ-6-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾアゼピン-2-オン(804 mg)のDCM(8 mL)溶液にBBr3(1 mol/mL DCM溶液)(7.13 mL)を加えた後、室温で3時間撹拌した。析出物を濾取した後、水、Hexane及びEt2Oで洗浄し、9-クロロ-6-ヒドロキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾアゼピン-2-オン(748 mg)を得た。
8-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-5-クロロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン(1.95 g)のTHF(10 mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1 mol/mL THF溶液)(5.34 mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をIPEで洗浄して5-クロロ-8-ヒドロキシ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン(0.79 g)を得た。
氷冷下、N-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)プロパンアミド(564 mg)のDCM(6 mL)溶液にBBr3(1 mol/mL DCM溶液)(6.6 mL)を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をHexaneで洗浄し、N-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド(377 mg)を得た。
2-クロロ-5-メトキシアニリン(500 mg)及びTEA(0.49 mL)のMeCN(4 mL)溶液に、0℃でフェニルアセチルクロリド(0.42 mL)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、N-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-フェニルアセトアミド(657 mg)を得た。
N-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)ホルムアミド(1.04 g)のMeCN(12.6 mL)溶液にNCS(0.925 g)を加え、室温で1時間撹拌した後、加熱還流下、2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をAcOEt及びHexaneで洗浄し、N-(6-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェニル)ホルムアミド(560 mg)を得た。
氷冷下、N-(6-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェニル)ホルムアミド(345 mg)のDCM(35 mL)溶液にBBr3(1 mol/mL DCM溶液)(3.46 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液にTHF(20 mL)を加え、50℃で30分撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をAcOEt及びHexaneで洗浄し、N-(6-クロロ-3-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)ホルムアミド(142 mg)を得た。
3-メトキシ-2-メチルアニリン(1.0 g)のMeCN(10 mL)溶液に0℃でクロロギ酸メチル(0.704 mL)を加え、同温で30分撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮してメチル N-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)カルバマート(815 mg)を得た。
8-クロロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(3.0 g)のTHF(30 mL)溶液にローソン試薬(3.82 g)を加え、加熱還流下、3.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をAcOEt及びHexaneで洗浄して8-クロロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-チオン(2.44 g)を得た。
氷冷下、4-クロロ-7-ヒドロキシ-3H-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン(1.2 g)のDCM(12 mL)懸濁液にTEA(1.83 mL)及び塩化アセチル(0.93 mL)を加えた後、室温で30分撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、(2-アセチルオキシ-4-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル) アセタート(1.02 g)を得た。
(2-アセチルオキシ-4-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル) アセタート(1.02 g)のMeOH(50 mL)溶液に28%アンモニア水(0.5 mL)を加え、室温で10分撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、析出物を濾取し、(4-クロロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル) アセタート(573 mg)を得た。
(4-クロロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル) アセタート(872 mg)に塩化ホスホリル(9 mL)を加え、加熱還流下、16時間撹拌した。反応液を氷水に注いだ後、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、(2,4-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル) アセタート(207 mg)を得た。
(2,4-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル) アセタート(207 mg)のMeOH(5 mL)/THF(1 mL)溶液に濃HCl(0.3 mL)を加えて、室温で7時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取し、2,4-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-オール(160 mg)を得た。
窒素雰囲気下、メチル 7-フルオロ-4-フェニルメトキシ-1H-インドール-2-カルボキシラート(3.9 g)のDMF(30 mL)溶液に10%Pd/C(300 mg)を加えた後、水素置換し、70℃で6時間撹拌した。反応液に10%Pd/C(300 mg)及びMeOH(30 mL)を加え、水素雰囲気下、50℃で10時間撹拌した。不溶物を濾別後、濾液に水を加え、AcOEt/MeOH混合溶媒で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、メチル 7-フルオロ-4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボキシラート(653 mg)を得た。
氷冷下、2-アミノ-3-フルオロ-6-メトキシベンゾニトリル(820 mg)のTHF(8 mL)溶液にボラン-THF錯体(0.9 mol/mL THF溶液)(22.2 mL)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液にMeOH(2 mL)を加えて撹拌した後、4規定HCl(3 mL)を加え、析出物を濾取し、AcOEtで洗浄した。得られた固体を水に溶解し、30%アンモニア水で弱塩基性とした後、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮して2-(アミノメチル)-6-フルオロ-3-メトキシアニリン(730 mg)を得た。
氷冷下、2-(アミノメチル)-6-フルオロ-3-メトキシアニリン(730 mg)のTHF(15 mL)懸濁液にトリホスゲン(471 mg)及びDIPEA(2.62 mL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に水、AcOEt及びhexaneを加え、析出物を濾取し、8-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(577 mg)を得た。
氷冷下、5-ヒドロキシ-1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン(6.42 g)及びt-ブチルジフェニルクロロシラン(15.0 mL)のDMF(96 mL)溶液にイミダゾール(5.29 g)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、5-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン(11.5 g)を得た。
5-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン(8.39 g)のDCE(125 mL)溶液にNCS(2.78 g)を加え、80℃で17時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製して5-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-8-クロロ-1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン(6.0 g)を得た。
氷冷下、4-フルオロ-7-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(4.46 g)の濃HCl(83 mL)及びAcOH/DCE/H2O(1/4/3)(224 mL)溶液に亜硝酸ナトリウム(4.66 g)の水(10 mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、DCMで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製し、2-クロロ-4-フルオロ-7-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール(3.89 g)を得た。
5-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)アニリン(1.5 g)、2-クロロエチルイソシアネート(0.897 mL)及びTHF(10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取した。得られた固体をEt2Oで洗浄し、1-(2-クロロエチル)-3-[5-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル]尿素(2.28 g)を得た。
氷冷下、1-(2-クロロエチル)-3-[5-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル]尿素(2.25 g)及びDMF(20 ml)の混合物に55%NaH(0.43 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をEt2Oで洗浄し、1-[5-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル]イミダゾリジン-2-オン(0.36 g)を得た。
1-[5-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル]イミダゾリジン-2-オン(0.36 g)、MeOH(3 mL)及び4規定HCl-AcOEt溶液(3 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をEt2Oで洗浄して1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)イミダゾリジン-2-オン(0.28g)を得た。
3-アミノ-4-フルオロフェノール(7.8 g)及びピリジン(5.46 mL)のDMA(70 mL)溶液に、氷冷下、塩化 (2E)-3-エトキシプロパ-2-エノイル(8.67 g)のDMA(30 mL)溶液を滴下した。同温で2時間撹拌した後、室温で30分撹拌した。反応液を水(500 mL)へ注いだ後、析出物を濾取し、(E)-3-エトキシ-N-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)プロプ-2-エンアミド(8.16 g)を得た。
濃HCl(270 mL)に65℃で(E)-3-エトキシ-N-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エンアミド(27.0 g)のMeOH(135 mL)溶液を滴下し、85℃で30分撹拌した。反応液を水へ注ぎ、室温で1時間撹拌した後、析出物を濾取し、メタノールで洗浄して8-フルオロ-5-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(19.2 g)を得た。
8-フルオロ-5-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン(8.0 g)のDMF(40 mL)溶液に塩化チオニル(8.15 mL)を滴下し、40℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液を氷水へ注ぎ、析出物を濾取した。得られた固体をAcOEtに溶解させて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をEt2O/Hexaneで洗浄し、2-クロロ-8-フルオロキノリン-5-オール(8.48 g)を得た。
2-クロロ-8-フルオロキノリン-5-オール(2.0 g)のDCM(30 mL)懸濁液にDHP(2.78 mL)及びPPTS(0.25 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液を加えた後、DCMで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、2-クロロ-8-フルオロ-5-(オキサン-2-イルオキシ)キノリン(2.65 g)を得た。
2-クロロ-8-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)キノリン(2.65 g)のDMF(25 mL)溶液にナトリウムメトキシド(5 mol/mL メタノール溶液)(5.6 mL)を滴下し、室温で10時間撹拌した。反応液を水へ注ぎ、AcOH(1.1 mL)で中和した後、AcOEtで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をMeOH(25 mL)に溶解し、5規定HCl(2 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液(150 mL)と水(150 mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、析出物を濾取し、8-フルオロ-2-メトキシキノリン-5-オール(1.61 g)を得た。
マイクロウェーブ反応用チューブに2-ブロモ-5-クロロ-1,3-ジフルオロベンゼン(1.02 g)、NaOtBu(519 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(41.2 mg)、2,2'‐ビス(ジフェニルホスフィノ-1,1'-ビナフチル(84 mg)、1,4‐ジオキサ‐8‐アザスピロ[4,5]デカン(0.65 mL)及びトルエン(3 mL)を加えて封管し、マイクロウェーブ照射下、130℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(0.48 g)を得た。
8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(482 mg)のアセトン(10 mL)溶液に5規定HCl(5 mL)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に5規定NaOH水溶液を加えて中和し、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOE)で精製し、1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(330 mg)を得た。
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(20.0 g)のMeCN(60 mL)溶液に、氷冷下、TEA(12.8 mL)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(12.7 g)及びヨウ化ナトリウム(12.7 g)を加え、窒素雰囲気下及び加熱還流下で1時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、Hexaneを加え、不溶物を濾別した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮して[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]オキシ-tert-ブチル-ジメチルシラン(28.8 g)を得た。
K2CO3(9.44 g)及びエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(4.7 mg)の水(32 mL)溶液に[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]オキシ-tert-ブチル-ジメチルシラン(8.80 g)のMeCN/1-プロパノール/トルエン(1/1/2)(95 mL)溶液を加えた後、氷冷下でShi触媒(1.77 g)を加えた。内温2℃で30%過酸化水素水溶液(9.31 mL)を30分かけて滴下した後、内温10℃以下で12時間撹拌した。反応液にHexaneを加えて抽出し、水、飽和食塩水、亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮して[(1R,6R)-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-イル]オキシ-tert-ブチル-ジメチルシラン(8.79 g)を得た。
参考例92と同様の手順に従い反応を行った後、EtOHより再結晶することにより(3R,4R)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オールを(99%ee)得た。
tert-ブチル-ジメチル-[[(1R,6R)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-イル]オキシ]シラン(41.8 g)のDMSO(300 mL)溶液にトリメチルスルホキソニウムヨージド(28.3 g)を加えた後、水浴下、85%水酸化カリウム(粉末)(8.50 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を氷水(500 mL)-飽和塩化アンモニウム水溶液(250 mL)へ注ぎ、トルエン/AcOEt混合溶媒で抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、(3R,4R)-6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール(11.1 g, 99%ee)を得た。
参考例92と同様の手順に従い反応を行った後、Hexane/AcOEtより再結晶することにより(3R,4R)-6-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール(99%ee)を得た。
トリメチルスルホキソニウムヨージド(2.19 g)のDMSO(11 mL)溶液にNaOtBu(0.96 g)を加え、室温で30分撹拌した後、反応液に1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(2.16 g)のDMSO(11 mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOE)で精製し、6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(1.92 g)を得た。
8-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン(3.57 g)のMeCN(36 mL)溶液にNCS(1.30 g)を加え、加熱還流下、2時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮してクロロ化位置異性体混合物(1:1)を得た。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、低極性成分として8-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-5-クロロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン(1.95 g)を得た。
実施例1
6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(232 mg)に5-ヒドロキシイソキノリン(153 mg)、DMF(2 mL)、IPA(2 mL)及びK3PO4(41 mg)を加え、70℃で19時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製した後、得られた固体をHexane/AcOEtで洗浄して1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(イソキノリン-5-イルオキシメチル)ピペリジン-4-オール(90 mg)を得た。
2-キノリノール(151.2 mg)のDMF(5 mL)溶液に6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(302.2 mg)及びCs2CO3(1.02 g)を加え、70℃で終夜撹拌した。反応液にAcOEtを加えた後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(キノリン-2-イルオキシメチル)ピペリジン-4-オール(88 mg)を得た。
窒素雰囲気下、5-クロロ-8-キノリノール(200 mg)に(3R,4R)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール(307 mg)、IPA/H2O(5/1)(3 mL)及びK2CO3(30.8 mg)を加え、加熱還流下、7時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(5-クロロキノリン-8-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール(262 mg)を得た。
4-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロインデン-1-オン(150 mg)に塩酸ヒドロキシルアミン(36.9 mg)、AcONa(43.5 mg)及びEtOH(4 mL)を加え、加熱還流下、2時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取し、(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[[(1E)-1-ヒドロキシイミノ-2,3-ジヒドロインデン-4-イル]オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール(152 mg)を得た。
4-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロインデン-1-オン(150 mg)のMeOH(3 mL)溶液に、室温でNaBH4(13.4 mg)を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール(145 mg)を得た。
1-[8-フルオロ-5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル]エタノン(400 mg)及び5規定HCl(8 mL)を加え、100℃で38時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、5規定NaOH水溶液を加えて塩基性にした後、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をEtOH(1 mL)に溶解し、4規定HCl-酢酸エチル溶液を加え、室温で30分撹拌した。析出物を濾取し、(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール塩酸塩(245 mg)を得た。
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-[(2-メトキシキノキサリン-5-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール(0.33 g)のEtOH(5 mL)懸濁液に5規定NaOH水溶液(2.28 mL)を加え、85℃で39時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、AcOHでpH値4程度とした後、析出物を濾取した。得られた固体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(THF/MeOH)で精製した後、EtOHで洗浄し、5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1H-キノキサリン-2-オン(0.19 g)を得た。
アルゴン雰囲気下、(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(2-メトキシキノキサリン-5-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール(0.37 g)及び臭化リチウム(0.356 g)のDMF(4 mL)溶液を140℃で24時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、AcOEt/THF混合溶媒で抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(THF/MeOH)で低極性成分と高極性成分に分離した。低極性成分をエーテルで洗浄し、1-メチル-5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]キノキサリン-2-オン(0.105 g)を得た。
実施例53の高極性成分をエーテルで洗浄して5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1H-キノキサリン-2-オン(0.024g)を得た。
実施例53と同様に反応及び分離操作を行い、低極性成分をエーテルで洗浄して1-メチル-8-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]キノキサリン-2-オンを得た。
実施例55の高極性成分をエーテルで洗浄して8-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1H-キノキサリン-2-オンを得た。
6-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾチアゼピン-2-オン(0.15 g)、(3R,4R)-6-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール(0.21 g)及びKHCO3(0.014 g)のIPA(1.6 mL)/DMF(0.4 mL)懸濁液を70-80℃で20時間撹拌した。反応液に5規定NaOH水溶液(6 mL)を加え、AcOEt/THF混合溶媒で抽出し、5規定NaOH水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、得られた固体をDCMで洗浄して6-[[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾチアゼピン-2-オン(0.064 g)を得た。
2-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(227 mg)、(3R,4R)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール(335 mg)、K2CO3(33.6 mg)及びIPA/H2O(5/1)(4.5mL)を加え、加熱還流下、7時間撹拌した後、5規定NaOH水溶液(2.43 mL)を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、5規定HClを加えて酸性にし、終夜撹拌した。析出物を濾取し、水及びEt2Oで洗浄して2-クロロ-5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]安息香酸(385mg)を得た。
7-クロロ-4-ヒドロキシ-1-インダノン(71 mg)、(3R,4R)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール(107 mg)及びK2CO3(10.8 mg)のDMF(1.4 mL)懸濁液を80℃で10時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEt-MeOHで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、7-クロロ-4-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロインデン-1-オン(58 mg)を得た。
5-クロロ-2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]安息香酸メチル(178 mg)のTHF(1.8 mL)溶液に、5規定NaOH水溶液(0.6 mL)を加え、室温で2.5時間撹拌した後、80℃で3.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、5規定HClを加え、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムで洗浄し、5-クロロ-2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]安息香酸(170 mg)を得た。
5-クロロ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(513 mg)、(3R,4R)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール(505 mg)及びK2CO3(50.7 mg)のDMF(5 mL)懸濁液を100℃で6時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニア水を加え、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に、室温でDME(7 mL)及びNaBH4(347 mg)を加えた後、MeOH(1.7mL)を滴下し、同温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をHexane/Et2Oで洗浄し、(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[[4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]メチル]ピペリジン-3,4-ジオール(311 mg)を得た。
2-クロロ-5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]安息香酸(260 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(167 mg)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(133 mg)のNMP(10 mL)溶液に、25%メチルアミン水溶液(0.22 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、2-クロロ-5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-N-メチルベンズアミド(133 mg)を得た。
2-クロロ-5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]安息香酸メチル(475 mg)のDME(3.3 mL)溶液に、室温でNaBH4(194 mg)を加えた後、MeOH(1.6 mL)を滴下し、同温で2時間撹拌した後、60℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製した後、Hexane/Et2Oで洗浄し、(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]メチル]ピペリジン-3,4-ジオール(244 mg)を得た。
3-[2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-5-フルオロフェニル]プロパン酸(81 mg)のTHF(15 mL)溶液にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(134 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11 mL)及び塩化アンモニウム(25.4 mg)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製して3-[2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-5-フルオロフェニル]プロパンアミド(59 mg)を得た。
エチル 2-[2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-5-フルオロフェニル]アセタート(129 mg)のTHF(2.6 mL)溶液に5規定NaOH水溶液(0.44 mL)を加え、室温で3時間撹拌した後、60℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、2規定HClで弱酸性とした後、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、2-[2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-5-フルオロフェニル]酢酸(108 mg)を得た。
窒素雰囲気下、LAH(95 mg)のTHF(2 mL)懸濁液に、エチル 3-[2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-5-フルオロフェニル]プロパノエート(240 mg)のTHF(6 mL)溶液を加え、室温で20時間撹拌した後、60℃で10時間、室温で3日間撹拌した。反応液に水(0.1 mL)、5規定NaOH水溶液(0.1 mL)及び水(2 mL)を順番に加えてしばらく撹拌した後、無水硫酸ナトリウムを加え、、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製して(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[[4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]メチル]ピペリジン-3,4-ジオール(56 mg)を得た。
2-[2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-5-フルオロフェニル]酢酸(91 mg)のTHF(15 mL)溶液にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(155 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.12 mL)及び塩化アンモニウム(29.5 mg)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製して2-[5-フルオロ-2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]フェニル]アセトアミド(58 mg)を得た。
エチル 2-[2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-5-フルオロフェニル]アセタート(67 mg)のTHF(1.3 mL)溶液にNaBH4(26.7 mg)を加えた後、EtOH(0.65 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[[4-フルオロ-2-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]メチル]ピペリジン-3,4-ジオール(58 mg)を得た。
7-フルオロ-4-ヒドロキシインドリン-2-オン(203 mg)、(3R,4R)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール(335 mg)及びK2CO3(185 mg)の混合物に2-ブタノン(4 mL)を加えて、60℃で2時間、70℃で9時間撹拌した後、7-フルオロ-4-ヒドロキシインドリン-2-オン(102 mg)を加え、同温で6時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、AcOEt-MeOHで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製した後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、7-フルオロ-4-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,3-ジヒドロインドール-2-オン(38 mg)を得た。
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(2,4-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール(44 mg)のTHF(1 mL)溶液に2規定メチルアミン水溶液(0.89 mL)を加えて封管し、60℃で8時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にAcOEtを加え、NaHCO3水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をDIPEで洗浄し、(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[[4-クロロ-2-(メチルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール(39 mg)を得た。
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(2,4-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール(44 mg)に0.5規定アンモニア/ジオキサン溶液(7.1 mL)を加えて封管し、100℃で19時間撹拌した後、0.5規定アンモニア/ジオキサン溶液(3.55 mL)を加え、120℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製して(3R,4R)-4-[(2-アミノ-4-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)オキシメチル]-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3,4-ジオール(15 mg)を得た。
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(2-クロロ-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール(223 mg)の酢酸(2.2 mL)懸濁液にAcONa(382 mg)を加え、140℃で26時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、EtOH(3.3 mL)及び5規定HCl(2.2 mL)を加え、加熱還流下、2時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEt-MeOHで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、4-フルオロ-7-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-3H-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン(120 mg)を得た。
7-フルオロ-4-ヒドロキシインドリン-2-オン(45 mg)、6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(69.9 mg)及びK2CO3(40.9 mg)の混合物に2-ブタノン(1 mL)を加え、70℃で9時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製し、4-[[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-7-フルオロ-1,3-ジヒドロインドール-2-オン(6.8 mg)を得た。
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(2-クロロ-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)オキシメチル]ピペリジン-4-オール(400 mg)のAcOH(4 mL)懸濁液にAcONa(708 mg)を加え、140℃で26時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、EtOH(6 mL)及び5規定HCl(4 mL)を加え、加熱還流下、2時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEt-MeOHで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をAcOEt-Hexaneで洗浄し、7-[[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-4-フルオロ-3H-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン(195 mg)を得た。
Claims (15)
- 式[I]:
環Aは置換されていてもよい炭化水素環又は置換されていてもよいヘテロ環であり、但し、環Aはカルボスチリル又はジヒドロカルボスチリルではなく;
R1はハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-CHO、-COOH、-SH、-SO2H、-SO3H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、置換されていてもよいC2-6アルケニル-O-、置換されていてもよいC2-6アルキニル-O-、置換されていてもよいC1-6アルキル-CO-、置換されていてもよいC2-6アルケニル-CO-、置換されていてもよいC2-6アルキニル-CO-、置換されていてもよいC1-6アルキル-COO-、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-CO-、置換されていてもよいC1-6アルキル-S-、置換されていてもよいC1-6アルキル-SO-、置換されていてもよいC1-6アルキル-SO2-、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル、置換されていてもよいC3-6シクロアルコキシ、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル-O-、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル-CO-、置換されていてもよいC3-6シクロアルコキシ-CO-、置換されていてもよいC6-14アリール、置換されていてもよいC6-14アリール-O-、置換されていてもよいC6-14アリール-CO-、置換されていてもよいC6-14アリール-O-CO-、置換されていてもよいC7-17アラルキル、置換されていてもよいC7-17アラルキル-O-、置換されていてもよいC7-17アラルキル-CO-、置換されていてもよいC7-17アラルキル-O-CO-、アミノ(ここに、アミノは同一又は異なる少なくとも一つの-CHO、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルキル-CO-、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-CO-又は置換されていてもよいC6-14アリール-CO-で置換されていてもよい)又は-CONH2(ここに、アミノは同一又は異なる少なくとも一つの-CHO、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルキル-CO-、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-CO-又は置換されていてもよいC6-14アリール-CO-で置換されていてもよい)であり;
pは0~4の整数であり;
qは1~5の整数であり;
但し、qが2以上である場合、R1はそれぞれ互いに異なっていてもよい]
で示される化合物又はその塩。 - 環Aが置換されていてもよい6員の単環式炭化水素環、置換されていてもよい6員の単環式ヘテロ環、置換されていてもよい7~12員の二環式炭化水素環又は置換されていてもよい7~12員の二環式もしくは三環式ヘテロ環(ここに、ヘテロ環は環構成原子として窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を1~5個含有する)であり;
環Aの置換基が
(1)ハロゲン、
(2)-CN、
(3)-NO2、
(4)=N-OH、
(5)-OH、
(6)=O、
(7)=S、
(8)(i)ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-COORa(ここに、Raは水素又はC1-6アルキルである)、
(iv)-C6-10アリール及び
(v)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(9)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
(10)-CORd(ここに、Rdは-OH、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)、
(11)C1-6アルキル-S-、
(12)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(13)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(14)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(15)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール、
(16)C6-10アリール-O-、
(17)C7-12アラルキル-O-、及び
(18)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよい飽和3~6員単環式含窒素ヘテロ環
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基であり;
但し、環Aが単環式芳香環である場合、その置換基は置換されていてもよいC6-10アリールではない、請求項1記載の化合物又はその塩。 - 環Aが式(A-I)~(A-III):
R2、R3、R4及びR5はそれぞれ独立して
(a1)水素、
(a2)ハロゲン、
(a3)-CN、
(a4)-NO2、
(a5)-OH、
(a6)(i)ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-COORa(ここに、Raは水素又はC1-6アルキルである)、
(iv)-C6-10アリール及び
(v)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(a7)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
(a8)-CORd(ここに、Rdは-OH、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)、
(a9)C1-6アルキル-S-、
(a10)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(a11)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(a12)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(a13)C6-10アリール-O-、
(a14)C7-12アラルキル-O-、又は
(a15)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよい飽和3~6員単環式含窒素ヘテロ環であり;
R2及びR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって単環又は縮合環である環Bを形成してもよく、この場合において環BはR6で置換されていてもよく、環Bを含む環Aは7~12員の二環式炭化水素環又は7~12員の二環式もしくは三環式ヘテロ環を形成し、及び/又は
R4及びR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になって単環又は縮合環である環Cを形成してもよく、この場合において環CはR6で置換されていてもよく、環Cを含む環Aは7~12員の二環式炭化水素環又は7~12員の二環式もしくは三環式ヘテロ環を形成し;
R6は、
(b1)ハロゲン、
(b2)-CN、
(b3)-NO2、
(b4)=N-OH、
(b5)-OH、
(b6)=O、
(b7)=S、
(b8)(i)ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-COORa(ここに、Raは水素又はC1-6アルキルである)、
(iv)-C6-10アリール及び
(v)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(b9)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
(b10)-CORd(ここに、Rdは-OH、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)、
(b11)C1-6アルキル-S-、
(b12)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(b13)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(b14)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)及び
(b15)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール
からなる群から独立して選択される、1~6の基であり;
波線は結合部である]
のいずれかの構造を有する、請求項1又は2のいずれか記載の化合物又はその塩。 - R2、R3、R4及びR5がそれぞれ独立して
(a1)水素、
(a2)ハロゲン、
(a3)(i)ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-COORa(ここに、Raは水素又はC1-6アルキルである)及び
(iv)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(a4)-COORf(ここに、Rfは水素又はC1-6アルキルである)、
(a5)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(a6)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、
(a7)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、又は
(a8)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよい飽和3~6員単環式含窒素ヘテロ環であり;
R2及びR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって単環又は縮合環である環Bを形成してもよく、この場合において環BはR6で置換されていてもよく、環Bを含む環Aは7~12員の二環式炭化水素環又は7~12員の二環式もしくは三環式ヘテロ環を形成し、及び/又は
R4及びR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になって単環又は縮合環である環Cを形成してもよく、この場合において環CはR6で置換されていてもよく、環Cを含む環Aは7~12員の二環式炭化水素環又は7~12員の二環式もしくは三環式ヘテロ環を形成し;
R6が
(b1)ハロゲン、
(b2)=N-OH、
(b3)-OH、
(b4)=O、
(b5)=S、
(b6)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲン又はC6-10アリールで置換されていてもよいC1-6アルキル、
(b7)C1-6アルコキシ、
(b8)-CORd(ここに、Rdは-OH、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)、
(b9)-NHCORe(ここに、Reは上記と同義である)、
(b10)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、及び
(b11)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール
からなる群から独立して選択される1~4の基である、請求項3記載の化合物又はその塩。 - 環Aが
(1)(i)ハロゲン、
(ii)ハロゲン、-OH、-COOH、-CONH2及びC1-6アルコキシ-CO-からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(iii)-COORf(ここに、Rfは水素又はC1-6アルキルである)、
(iv)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(v)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)、
(vi)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、及び
(vii)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよい飽和3~6員単環式含窒素ヘテロ環
からなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゼン環、又は
(2)(i)ハロゲン、
(ii)=N-OH、
(iii)-OH、
(iv)=O、
(v)=S、
(vi)同一又は異なる少なくとも一つのC6-10アリールで置換されていてもよいC1-6アルキル、
(vii)C1-6アルコキシ、
(viii)-CORd(ここに、Rdは-OH、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)、
(ix)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(x)-NRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)及び
(xi)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール
からなる群から独立して選択される1~4つの基で置換されていてもよい、
ジヒドロインデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インドール、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ベンゾフラン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロナフチリジン、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ベンゾオキサチイン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾチアゼピン、カルバゾール又はジヒドロフェナントリジンである、請求項1~4のいずれか記載の化合物又はその塩。 - 環Aが
(1)(i)ハロゲン、
(ii)ハロゲン、-OH、-COOH、-CONH2及びC1-6アルコキシ-CO-からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(iii)-COORf(ここに、Rfは水素又はC1-6アルキルである)、
(iv)-NHCORe(ここに、Reは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール又はC7-12アラルキルである)、
(v)-CONRbRc(ここに、Rb及びRcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルである)、
(vi)-NRbRc(ここに、Rb及びRcは上記と同義である)、及び
(vii)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよい飽和3~6員単環式含窒素ヘテロ環
からなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2)ハロゲン及びC1-6アルコキシ-CO-からなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいインドール、
(3)ハロゲン及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロインドール、
(4)ハロゲン、C1-6アルキル及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロイソインドール、
(5)ハロゲン、-OH、=N-OH及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロインデン、
(6)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいベンゾフラン、
(7)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいインダゾール、
(8)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいベンゾイミダゾール、
(9)C1-6アルキル及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾイミダゾール、
(10)同一又は異なる少なくとも一つのC1-6アルキルで置換されていてもよいベンゾオキサゾール、
(11)同一又は異なる少なくとも一つのC1-6アルキルで置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、
(12)ハロゲン、-NH2及びモノ-(C1-6アルキル)-アミノからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゾチアゾール、
(13)ハロゲン及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾチアゾール、
(14)同一又は異なる少なくとも一つの-NHCO-C1-6アルキルで置換されていてもよいナフタレン、
(15)-OH及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン、
(16)ハロゲン及びC1-6アルコキシからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいキノリン、
(17)ハロゲン及び=Sからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロキノリン、
(18)ハロゲン及びC1-6アルキル-CO-からなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキノリン、
(19)イソキノリン、
(20)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいジヒドロイソキノリン、
(21)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン、
(22)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロナフチリジン、
(23)同一又は異なる少なくとも一つのC1-6アルコキシで置換されていてもよいキノキサリン、
(24)C1-6アルキル及び=Oからなる群から独立して選択される1~4つの基で置換されていてもよいジヒドロキノキサリン、
(25)ハロゲン、C1-6アルキル及び=Oからなる群から独立して選択される1~4つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキノキサリン、
(26)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいベンゾオキサチイン、
(27)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいジヒドロキナゾリン、
(28)ハロゲン、C1-6アルキル及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキナゾリン、
(29)ハロゲン及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾオキサジン、
(30)=O及びベンジルからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゾチアジン、
(31)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいジヒドロベンゾチアジン、
(32)ハロゲン及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいテトラヒドロベンゾアゼピン、
(33)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロベンゾオキサゼピン、
(34)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロベンゾチアゼピン、
(35)カルバゾール、又は
(36)少なくとも一つの=Oで置換されていてもよいジヒドロフェナントリジンである、請求項1~5のいずれか記載の化合物又はその塩。 - R1が同一又は異なって
(1)ハロゲン、
(2)-CN、
(3)-NO2、
(4)-OH、
(5)(i)ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)C1-6アルコキシ、及び
(iv)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール-O-
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(6)(i)ハロゲン、
(ii)同一又は異なる少なくとも一つのC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
(iii)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC6-10アリール-O-、
(iv)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよい同一又は異なる少なくとも一つのC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロ環、及び
(v)同一又は異なる1又は2つのC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよい、C1-6アルコキシ、
(7)C1-6アルコキシ-CO-、
(8)C1-6アルキル-S-、
(9)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよい、C6-10アリール、
(10)C6-10アリール-O-、又は
(11)(i)ハロゲン、
(ii)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、及び
(iii)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ
からなる群から独立して選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよい、C7-15アラルキル-O-
である、請求項1~6のいずれか記載の化合物又はその塩。 - R1が同一又は異なって
(1)ハロゲン、
(2)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、又は
(3)同一又は異なる少なくとも一つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシである、請求項1~7のいずれか記載の化合物又はその塩。 - 環Aが
(1)フルオロ、クロロ、メチル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2COOCH2CH3、-CH2CH2COOCH2CH3、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-COOH、-NH2、-COOCH3、-CONHCH3、-NHCHO、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCO(CH2)2CH3、-NHCOOCH3、-NHCOPh、-NHCOCH2Ph、-NHCO(CH2)2Ph及びオキソイミダゾリジニルからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2)フルオロ、クロロ及び-COOCH3からなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいインドール、
(3)フルオロ、クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロインドール、
(4)クロロ、tert-ブチル及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロイソインドール、
(5)クロロ、-OH、=N-OH及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロインデン、
(6)1つのブロモで置換されていてもよいベンゾフラン、
(7)1つのクロロで置換されていてもよいインダゾール、
(8)1つのフルオロフェニルで置換されていてもよいベンゾイミダゾール、
(9)メチル及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾイミダゾール、
(10)1つのメチルで置換されていてもよいベンゾオキサゾール、
(11)1つのメチルで置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、
(12)フルオロ、クロロ、-NH2及びメチルアミノからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいベンゾチアゾール、
(13)フルオロ、クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾチアゾール、
(14)1つの-NHCOCH3で置換されていてもよいナフタレン、
(15)1つの-OH又は1の=Oで置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン、
(16)フルオロ、クロロ及びメトキシからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいキノリン、
(17)クロロ及び=Sからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロキノリン、
(18)1つのフルオロ又は1つの-COCH3で置換されていてもよいテトラヒドロキノリン、
(19)イソキノリン、
(20)1つの=Oで置換されていてもよいジヒドロイソキノリン、
(21)1つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン、
(22)1つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロナフチリジン、
(23)1つのメトキシで置換されていてもよいキノキサリン、
(24)メチル及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロキノキサリン、
(25)フルオロ、メチル及び=Oからなる群から独立して選択される1~4つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキノキサリン、
(26)1又は2つの=Oで置換されていてもよいベンゾオキサチイン、
(27)1つの=Oで置換されていてもよいジヒドロキナゾリン、
(28)メチル、フルオロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいテトラヒドロキナゾリン、
(29)クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいジヒドロベンゾオキサジン、
(30)ベンジル及び=Oからなる群から独立して選択される1~3つの基で置換されていてもよいベンゾチアジン、
(31)1又は2つの=Oで置換されていてもよいジヒドロベンゾチアジン、
(32)クロロ及び=Oからなる群から独立して選択される1又は2つの基で置換されていてもよいテトラヒドロベンゾアゼピン、
(33)1つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロベンゾオキサゼピン、
(34)1~3つの=Oで置換されていてもよいテトラヒドロベンゾチアゼピン、
(35)カルバゾール、又は
(36)1つの=Oで置換されていてもよいジヒドロフェナントリジンであり;
R1が同一又は異なってフルオロ、クロロ又はブロモであり;
pが0又は1の整数であり;
qが2又は3の整数である、請求項1~8のいずれか記載の化合物又はその塩。 - 以下の化合物:
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(イソキノリン-5-イルオキシメチル)ピペリジン-4-オール;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(5-クロロキノリン-8-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール;
2-tert-ブチル-4-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-3H-イソインドール-1-オン;
3-メチル-4-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロインデン-1-オン;
(3R,4R)-4-[(4-ブロモ-1-ベンゾフラン-7-イル)オキシメチル]-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3,4-ジオール;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1H-インダゾール-4-イルオキシメチル)ピペリジン-3,4-ジオール;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(3-メチル-1,2-ベンゾオキサゾール-4-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール;
(3R,4R)-4-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシメチル)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3,4-ジオール;
3-メチル-5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-オン;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-[(7-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール;
5-[[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1H-キノキサリン-2-オン;
8-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1H-キノキサリン-2-オン;
1-メチル-5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]キノキサリン-2-オン;
N-[5-フルオロ-2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]フェニル]アセトアミド;
6-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-2-オン;
5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾチアジン-2-オン;
5-[[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-1,8-ナフチリジン-2-オン;
6-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾチアゼピン-2-オン;
8-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-4H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン;
9-クロロ-6-[[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾアゼピン-2-オン;
5-クロロ-8-[[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
9-クロロ-6-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾアゼピン-2-オン;
7-クロロ-4-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロインデン-1-オン;
5-クロロ-2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]安息香酸メチル;
7-クロロ-4-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,3-ジヒドロインドール-2-オン;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[[4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]メチル]ピペリジン-3,4-ジオール;
5-クロロ-2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-N-メチルベンズアミド;
N-[6-クロロ-3-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-2-メチルフェニル]ホルムアミド;
8-クロロ-5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1H-キノリン-2-チオン;
5-クロロ-8-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(7-クロロ-1H-インドール-4-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール;
2-[5-フルオロ-2-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]フェニル]アセトアミド;
7-クロロ-4-[[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,3-ジヒドロインドール-2-オン;
4-クロロ-7-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-3H-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン;
(3R,4R)-4-[(2-アミノ-4-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)オキシメチル]-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3,4-ジオール;
8-フルオロ-5-[[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
8-クロロ-5-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン;
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(2-クロロ-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)オキシメチル]ピペリジン-3,4-ジオール;
4-フルオロ-7-[[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-3H-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン;
5-[[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン;
4-[[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-7-フルオロ-1,3-ジヒドロインドール-2-オン;
8-[[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-4-メチル-1H-キノキサリン-2,3-ジオン;及び
7-[[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ]-4-フルオロ-3H-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物又はその塩。 - 請求項1~10のいずれか記載の化合物又はその塩及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1~10のいずれか記載の化合物又はその塩及び薬学的に許容可能な担体を含む、結核を診断、予防及び/又は治療するための剤。
- 結核を診断、予防及び/又は治療するための請求項1~10のいずれか記載の化合物又はその塩。
- 結核の診断薬、予防薬及び/又は治療薬の製造における請求項1~10のいずれか記載の化合物又はその塩の使用。
- 有効量の請求項1~10のいずれか記載の化合物又はその塩を対象に投与することを特徴とする、結核を診断、予防及び/又は治療する方法。
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