NO344727B1 - 5-hydroksymetyl-oksazolidin-2-onderivater - Google Patents

5-hydroksymetyl-oksazolidin-2-onderivater Download PDF

Info

Publication number
NO344727B1
NO344727B1 NO20092209A NO20092209A NO344727B1 NO 344727 B1 NO344727 B1 NO 344727B1 NO 20092209 A NO20092209 A NO 20092209A NO 20092209 A NO20092209 A NO 20092209A NO 344727 B1 NO344727 B1 NO 344727B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fluoro
oxo
formula
carboxylic acid
compound
Prior art date
Application number
NO20092209A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20092209L (no
Inventor
Christian Hubschwerlen
Philippe Panchaud
Jean-Luc Specklin
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39170372&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO344727(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of NO20092209L publication Critical patent/NO20092209L/no
Publication of NO344727B1 publication Critical patent/NO344727B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye kimære antibiotika som oppnås fra oksazolidinonderivater bundet til kinolon eller naftyridinon via et mellomledd, farmasøytiske antibakterielle sammensetninger som inneholder dem og anvendelsen av disse forbindelsene i fremstillingen av et medikament for behandlingen av infeksjoner (f.eks. bakterielle infeksjoner). Disse kimære forbindelsene er nyttige antimikrobielle midler som er effektive mot mange forskjellige humane og veterinærpatogener inkludert bl.a. grampositive aerobe bakterier, gramnegative bakterier, anaerobe organismer og ”acidfast”organismer.
Den intensive bruken av antibiotika har utøvd et selektivt evolusjonært press på mikroorganismer for å produsere genetisk baserte resistensmekanismer. Moderne medisin og sosioøkonomisk atferd forverrer problemet med resistensutvikling ved å skape situasjoner med langsom vekst for patogene mikrober f.eks. i kunstige ledd, og ved å støtte langtidsvertslagre, f.eks. hos pasienter med nedsatt immunforsvar.
I sykehusmiljøer blir et økende antall stammer av Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp. og Pseudomonas aeruginosa som er hovedkilder for infeksjoner, multiresistente og derfor vanskelige, hvis ikke umulige, å behandle:
- S. aureus er ß-laktam-, kinolon- og nå også vankomycinresistent;
- S. pneumoniae blir resistent mot penicillin, kinolon og selv mot nye makrolider;
- Enteroccocci er kinolon- og vankomycinresistent, og ß-laktamer har aldri vært effektive mot disse stammene.
Videre blir nye, fremkomne organismer som Acinetobacter spp. eller C. difficile, som har blitt selektert under terapi med de for tiden brukte antibiotika, et reelt problem i sykehusmiljøer.
I tillegg gjenkjennes mikroorganismer som forårsaker vedvarende infeksjoner i økende grad som forårsakende agens eller kofaktorer ved alvorlige, kroniske sykdommer som magesår og hjertesykdommer.
I et kimært molekyl sammenføyes to eller flere molekyler som forekommer separat i sin naturlig forekomne tilstand for å danne en enkelt enhet (dvs. molekyl) som har den ønskede funksjonaliteten til alle dens bestanddelsmolekyler.
Molekyler der to antibiotika som har to forskjellige virkningsmåter har blitt bundet sammen har blitt rapportert i litteraturen (f.eks. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1994), 33, 197-200). Mange av dem er imidlertid slik at de to antibiotiske delene frigjøres etter biologisk aktivering (f.eks. sentral esterspalting, beta-laktamspalting). Kjemisk og biokjemisk stabile kimære molekyler som binder, som sådan, i to forskjellige mål har sjeldnere blitt rapportert. F.eks. har oksazolidinon-kinolon-hybrider blitt rapportert som nyttige antimikrobielle midler effektive mot mange forskjellige multilegemiddelresistente patogener (WO 03/032962, WO 03/031443 og
WO 2004/096221, WO 2005/023801 og WO 2005/058888). Videre har syntese og biologisk vurdering av disse hybridene (Bioorg. & Med. Chem. (2003), 11, 2313-2319) og innvirkningen av det sentrale mellomleddet på den antibakterielle aktiviteten i strukturaktivitetsforholdet i oksazolidinon-kinolon-serien også blitt rapportert (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 4229-4233). Alle disse derivatene inneholder en
4-aminometyl-oksazolidinonrest som del av oksazolidinonfarmakoforen.
Det er nå overraskende blitt funnet at de kimære derivatene med formel I, som definert nedenfor, er spesielt effektive antimikrobielle midler som viser effekt mot en rekke multilegemiddelresistente bakterier.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således forbindelser med formel I
I
hvori
R<1>representerer OH, OPO3H2eller OCOR<5>;
R<2>representerer H, OH eller OPO3H2;
A representerer N eller CR<6>;
R<3>representerer H eller fluor;
R<4>er H, (C1-C3)alkyl eller cykloalkyl;
R<5>er residuet av en naturlig forekommende aminosyre, av enantiomeren av en naturlig forekommende aminosyre eller av dimetylaminoglysin;
R<6>representerer H, alkoksy eller halogen; og
n er 0 eller 1;
og salter (spesielt farmasøytisk akseptable salter) av forbindelser med formel I eller et salt av en slik forbindelse.
Oppfinnelsen vedrører utførelsesformer av forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen, hvori n er 0; eller et salt av en slik forbindelse.
Oppfinnelsen vedrører utførelsesformer av forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen, hvori n er 1; eller et salt av en slik forbindelse.
Oppfinnelsen vedrører utførelsesformer av forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen, hvori A er CR<6>, R<6>representerer H eller alkoksy; eller et salt av en slik forbindelse.
Oppfinnelsen vedrører utførelsesformer av forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen, hvori R<3>er fluor; eller et salt av en slik forbindelse.
Oppfinnelsen vedrører utførelsesformer av forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen, hvori R<4>er cykloalkyl; eller et salt av en slik forbindelse.
Forbindelsene med formel I kan inneholde ett eller flere stereogene eller asymmetriske sentre, slik som ett eller flere asymmetriske karbonatomer. Forbindelsene med formel I kan derfor forekomme som blandinger av stereoisomerer eller fortrinnsvis som rene stereoisomerer. Blandinger av stereoisomerer kan separeres på en måte som er kjent for en fagmann.
Følgende avsnitt gir definisjoner av de forskjellige kjemiske enhetene i forbindelsene ifølge oppfinnelsen og er ment å gjelde uniformt gjennom hele beskrivelsen og kravene med mindre en ellers uttrykkelig angitt definisjon gir en bredere eller nøyaktigere definisjon.
Med mindre annet er spesifisert, refererer uttrykket “alkyl” (enten brukt alene eller i kombinasjon) til en mettet rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer, og fortrinnsvis 1 til 3 karbonatomer. Representative eksempler på alkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, iso-pentyl, n-heksyl og iso-heksyl. Uttrykket “(C1-Cx)alkyl” (der x er et heltall) refererer til en mettet rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1 til x karbonatomer.
Uttrykket “alkoksy” refererer til en mettet rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer og fortrinnsvis 1 til 3 karbonatomer. Representative eksempler på alkoksygrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, metoksy, etoksy, propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sek-butoksy, tert-butoksy eller nheksyloksy. Uttrykket “(C1-Cx)alkoksy” (der x er et heltall) refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe som inneholder 1 til x karbonatomer.
Uttrykket “halogen” refererer til fluor, klor, brom eller jod og fortrinnsvis til fluor eller klor.
Uttrykket “cykloalkyl”, anvendt alene eller i kombinasjon, refererer til en mettet cyklisk hydrokarbonenhet som inneholder 3 til 6 karbonatomer og fortrinnsvis 3 til 5 karbonatomer. Representative eksempler på cykloalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklopropyl og cyklopentyl.
Når det er skrevet at R<5>er residuet av en aminosyre, menes det at R<5>-COOH er den tilsvarende aminosyren.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" refererer til ikke-toksiske, uorganiske eller organiske syre- og/eller baseaddisjonssalter. Det kan henvises til "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Bortsett fra når det gjelder temperaturer refererer uttrykket “ca” plassert før en tallverdi “X” i den aktuelle avendelsen til et intervall som strekker seg fra X minus 10 % av X til X pluss 10 % av X og fortrinnsvis til et intervall som strekker seg fra X minus 5 % av X til X pluss 5 % av X. I det spesielle tilfellet med temperaturer, refererer uttrykket ”ca” plassert foran en temperatur “Y” i den foreliggende søknaden til et intervall som strekker seg fra temperaturen Y minus 10 ºC til Y pluss 10 ºC, og fortrinnsvis til et intervall som strekker seg fra Y minus 5 ºC til Y pluss 5 ºC; i tillegg betyr romtemperatur i den foreliggende patentsøknaden 25 ºC.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I som også er forbindelser med formel ICE
ICE
hvori
R<1>representerer OH, OPO3H2eller OCOR<5>;
R<2>representerer H, OH eller OPO3H2;
A representerer N eller CR<6>;
R<3>representerer fluor;
R<4>representerer H, (C1-C3)alkyl eller cykloalkyl;
R<5>er residuet av en naturlig forekommende aminosyre (spesielt residuet av Ala); R<6>representerer H eller alkoksy; og
n er 0 eller 1;
og salter (spesielt farmasøytisk akseptable salter) av forbindelser med formel ICE.
Ifølge en første hovedutførelsesform av denne oppfinnelsen er forbindelsene med formel I slik at n er 0. Slike forbindelser vil heretter bli referert til som “forbindelser med formel I5”.
Ifølge en spesiell variant av den første hovedutførelsesformen vil forbindelsene med formel I5være slik at de har den følgende stereokjemien:
I51
Ifølge en annen variant av den første hovedutførelsesformen vil forbindelsene med formel I5være slik at de har den følgende stereokjemien:
I52
Ifølge en andre hovedutførelsesform av denne oppfinnelsen er forbindelsene med formel I slik at n er 1. Slike forbindelser vil heretter bli referert til som “forbindelser med formel I6”.
Ifølge en ytterligere hovedutførelsesform av denne oppfinnelsen vil forbindelsene med formel I være slik at de også er forbindelser med formel ID
hvori
R<2>representerer H eller OH;
A representerer N eller CR<6>;
R<3>representerer fluor;
R<4>representerer H, (C1-C3)alkyl eller cykloalkyl;
R<6>representerer H eller alkoksy; og
n er 0 eller 1.
Ifølge enda en annen hovedutførelsesform av denne oppfinnelsen vil forbindelsene med formel I være slik at de også er forbindelser med formel IPDG
IPDG
hvori
R<1>representerer OH og R<2>representerer OPO3H2, eller R<1>representerer OPO3H2eller OCOR<5>og R<2>representerer H, OH eller OPO3H2;
A representerer N eller CR<6>;
R<3>representerer fluor;
R<4>representerer H, (C1-C3)alkyl eller cykloalkyl;
R<5>er residuet av en naturlig forekommende aminosyre (spesielt residuet av Ala);
R<6>representerer H eller alkoksy; og
n er 0 eller 1.
Ifølge en spesiell utførelsesform av denne oppfinnelsen vil forbindelsene med formel I være slik at A representerer N.
Ifølge en annen spesiell utførelsesform av denne oppfinnelsen vil forbindelsene med formel I være slik at A representerer CR<6>. I et slikt tilfelle vil R<6>fortrinnsvis representere H eller alkoksy (og spesielt H eller metoksy).
Ifølge en viktig variant av denne oppfinnelsen vil forbindelsene med formel I være slik at R<1>er OH.
Ifølge en annen viktig variant av denne oppfinnelsen vil forbindelsene med formel I være slik at R<1>er OPO3H2eller OCOR<5>.
Ifølge enda en annen viktig variant av denne oppfinnelsen vil forbindelsene med formel I være slik at R<2>er H.
Ifølge enda en annen viktig variant av denne oppfinnelsen vil forbindelsene med formel I være slik at R<2>er OH.
Ifølge en ytterligere viktig variant av denne oppfinnelsen vil forbindelsene med formel I være slik at R<2>er OPO3H2.
Fortrinnsvis er aminosyreresiduet R<5>slik at R<5>-COOH representerer en naturlig aminosyre (særlig Ala).
Foretrukne forbindelser med formel I er også de hvori minst én av følgende karakteristikker er til stede:
� A representerer CR<6>;
� R<1>representerer OH eller OPO3H2;
� R<2>representerer H eller OH;
� R<3>representerer fluor;
� R<4>representerer (C1-C3)alkyl eller cykloalkyl.
Mer foretrukne forbindelser med formel I er de hvori minst én av følgende karakteristikker er til stede:
� n er 0;
� A representerer CR<6>, R<6>representerer H eller alkoksy (og fortrinnsvis H eller metoksy);
� R<1>representerer OH;
� R<2>representerer H eller OH;
� R<3>representerer fluor;
� R<4>representerer cykloalkyl.
Enda mer foretrukne forbindelser med formel I er de hvori minst én av følgende karakteristikker er til stede:
� n er 0;
� A representerer CR<6>, R<6>representerer H eller metoksy;
� R<1>representerer OH;
� R<2>representerer H eller OH (og særlig OH);
� R<3>representerer fluor;
� R<4>representerer (C3-C5)cykloalkyl (og spesielt cyklopropyl).
De følgende forbindelsene med formel I er spesielt foretrukne:
- 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre;
- 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre;
- 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboksylsyre;
- 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propionyloksymetyl)-2-okso-oksazolidin-3-yl]-2-fluorfenoksymetyl}-4-hydroksy-piperidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre;
- 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-2-okso-5-fosfonooksymetyl-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre;
- 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(R)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre;
- 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(S)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre;
- 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(R)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl}-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre;
- 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(S)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl}-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre;
- 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(R)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-pyrrolidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre; - 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(S)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-pyrrolidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre; - 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(R)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-pyrrolidin-1-yl}-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre;
- 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(S)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-pyrrolidin-1-yl}-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre;
- 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-fosfonooksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre;
- 1-etyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre;
- 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propionyloksymetyl)-2-okso-oksazolidin-3-yl]-2-fluorfenoksymetyl}-piperidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre;
- 6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre; - 6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboksylsyre;
samt salter derav (og spesielt farmasøytisk akseptable salter derav).
Kimære derivater med formel I er egnede for anvendelse som medikamenter, spesielt som antimikrobielle midler i humanmedisin, men også i veterinærmedisin i behandling av arter som griser, drøvtyggere, hester, hunder, katter og fjærkre.
Kimære derivater med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige for fremstillingen av et medikament for behandling av infeksjoner (særlig bakterielle infeksjoner eller protozoiske infeksjoner) og lidelser relatert til infeksjoner (særlig lidelser relatert til bakterielle infeksjoner og protozoiske infeksjoner).
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er spesielt aktive mot bakterier og bakterielignende organismer. De er derfor spesielt egnet i mennesker, samt i dyr, for profylakse og kjemoterapi av lokale og systemiske infeksjoner forårsaket av disse patogenene samt lidelser relatert til bakterielle infeksjoner som omfatter pneumoni, otitis media, sinusitt, bronkitt, tonsilitt og mastoiditt relatert til infeksjon av Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus eller Peptostreptococcus spp.; faryngitt, revmatisk feber og glomerulonefritt relatert til infeksjon av Streptococcus pyogenes, Gruppe C og G streptococci, Corynebacterium diphtheriae eller Actinobacillus haemolyticum; infeksjoner i respirasjonssystemet relatert til infeksjon av Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae eller Chlamydia pneumoniae; blod- og vevsinfeksjoner inkludert endokarditt og osteomyelitt forårsaket av S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, inkludert stammer resistente mot kjente antibiotika slik som, men ikke begrenset til, betalaktamer, vankomycin, aminoglykosider, kinoloner, kloramfenikol, tetracykliner og makrolider; ukompliserte hud- og bløtvevsinfeksjoner, abscesser, og barselfeber relatert til infeksjon av Staphylococcus aureus, koagulasenegative stafylokokker (dvs. S. epidermidis, S. haemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptokokkgruppe C-F (minuttkolonistreptokokker), viridansstreptokokker, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. eller Bartonella henselae; ukompliserte, akutte urinveisinfeksjoner relatert til infeksjon av Staphylococcus aureus, koagulasenegative stafylokokkarter eller Enterococcus spp.; uretritt og cervisitt; seksuelt overførte sykdommer relatert til infeksjon av Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum eller Neiserria gonorrhoeae; toksinsykdommer relatert til infeksjoner av S. aureus (matforgiftning og toksisk sjokksyndrom) eller gruppe A-, B- og C-streptokokker; ulcuser relatert til infeksjon av Helicobacter pylori; systemiske febrile syndromer relatert til infeksjon av Borrelia recurrentis; Lyme-syke relatert til infeksjon av Borrelia burgdorferi; konjunktivitt, keratitt og dakryocystitt relatert til infeksjon av Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae eller Listeria spp.; disseminert Mycobacterium avium-kompleks (MAC)-sykdom relatert til infeksjon av Mycobacterium avium eller Mycobacterium intracellulare; infeksjoner forårsaket av Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii eller M. chelonei; gastroenteritt relatert til infeksjon av Campylobacter jejuni; intestinal protozoa relatert til infeksjon av Cryptosporidium spp.; odontogen infeksjon relatert til infeksjon av viridansstreptokokker; vedvarende hoste relatert til infeksjon av Bordetella pertussis; gassgangren relatert til infeksjon av Clostridium perfringens eller Bacteroides spp.; og aterosklerose eller kardiovaskulær sykdom relatert til infeksjon av Helicobacter pylori eller Chlamydia pneumoniae.
Forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse er videre nyttige for fremstillingen av et medikament for behandlingen av infeksjoner som medieres av bakterier som E. coli, Klebsiella pneumoniae og andre Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes og bacteroide spp. I tillegg er forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse videre nyttige for fremstillingen av et medikament for behandlingen av infeksjoner som medieres av Clostridium difficile.
Forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse er videre nyttige for å behandle protozoiske infeksjoner forårsaket av Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei og Leishmania spp.
De foregående listene med patogener skal kun fortolkes som eksempler og ikke på noen måte som begrensende.
På samme måte som i mennesker kan bakterielle infeksjoner også behandles i andre arter som griser, drøvtyggere, hester, hunder, katter og fjærkre.
Derfor kan forbindelsene med formel I eller deres farmasøytisk akseptable salter anvendes for fremstillingen av et medikament, og er egnet for forebyggingen eller behandlingen av bakterielle infeksjoner (særlig de forårsaket av patogenene nevnt i listene over).
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske sammensetninger for enteral eller parenteral administrasjon.
Fremstillingen av de farmasøytiske sammensetningene kan utføres på en måte som vil være kjent for enhver fagmann (se for eksempel Mark Gibson, red., Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20. utgave, Philadelphia College of Pharmacy and Science) ved å bringe de beskrevne forbindelsene med formel I eller deres farmasøytisk akseptable salter, eventuelt i kombinasjon med andre terapeutisk verdifulle substanser, i en galenisk administrasjonsform sammen med passende, ikketoksiske, inerte, terapeutisk kompatible, faste eller flytende bærematerialer og, om ønsket, vanlige farmasøytiske adjuvantia.
Et annet eksempel av oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for behandling av en infeksjon omfattende administrasjonen til pasienten av en farmasøytisk aktiv mengde av en forbindelse i henhold til formel I eller av et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Videre kan forbindelsene med formel I også anvendes til rengjøringsformål, f.eks. for å fjerne patogene mikrober og bakterier fra kirurgiske instrumenter eller å gjøre et rom eller et område aseptisk. For slike formål kan forbindelsene med formel I inneholdes i en løsning eller i en sprayformulering.
Videre angår oppfinnelsen 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4 okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse. Enhver referanse til en forbindelse med formel I, I51, I52, I6, IDeller IPDGskal forstås som også å referere til et salt (spesielt et farmasøytisk akseptabelt salt) av en forbindelse med hhv. formel I, I51, I52, I6, IDeller IPDG, som passende og hensiktsmessig. Dessuten gjelder en hvilken som helst av preferansene indikert for forbindelsene med formel I (enten for forbindelsene selv, salter derav, sammensetninger som inneholder forbindelsene eller salter derav, anvendelser av forbindelsene eller saltene derav osv.) mutatis mutandis for forbindelser med formel ICE, forbindelsene med formel I5, forbindelsene med formel I51, forbindelsene med formel I52, forbindelsene med formel I6, forbindelsene med formel IDog forbindelsene med formel IPDG.
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med formel I fremstilles ved prosessen beskrevet nedenfor.
Fremstilling av forbindelsene med formel I
Forkortelser
Følgende forkortelser brukes gjennom beskrivelsen og eksemplene:
AcOH eddiksyre
AD-mix α� 1,4-bis(dihydrokinin)ftalazin, K3Fe(CN)6, K2CO3og K2OsO4.2H2O
AD-mix β� 1,4-bis(dihydrokinidin)ftalazin, K3Fe(CN)6, K2CO3og K2OsO4.2H2O
Alloc allyloksykarbonyl
aq. vandig
BnBr benzylbromid
Boc tert-butoksykarbonyl
t-BuOK kalium-tert-butylat
Cbz benzyloksykarbonyl
DBU 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en
DCM diklormetan
DIAD diisopropylazodikarboksylat
DIPEA N,N-diisopropyletylamin
DMA dimetylacetamid
DMAP 4-dimetylaminopyridin
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksid
EA etylacetat
EDC 1-(dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid ESI elektronsprayionisering
eter eller Et2O dietyleter
FC flashkromatografi
h time
Hex n-heksan
MeCN acetonitril
MCPBA meta-klorperbenzosyre
MeOH metanol
MS massespektroskopi
NaOMe natriummetylat
NMP N-metylpyrrolidinon
org. organisk
Pd/C eller Pd(OH)2/C palladium eller dihydroksypalladium på tjærekull PPh3trifenylfosfin
rt romtemperatur
sat. mettet
SiO2silikagel
TBDMSCl tert-butyldimetylsilylklorid
TEA trietylamin
TFA trifluoreddiksyre
THF tetrahydrofuran
TMSCl trimetylsilylklorid
Generelle fremstillingsruter:
De nye forbindelsene med formel I kan fremstilles i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse ved
a) å reagere forbindelsen med formel II
II
med en forbindelse med formel III
III
hvori n, A, R<3>og R<4>er som definert i formel I og R<7>er (C1-C3)alkylsulfonyl (f.eks. metylsulfonyl), trifluormetylsulfonyl eller arylsulfonyl (f.eks. fenyl- eller p-tolylsulfonyl) og R<2>er OH eller H, eller R<2>og R<7>danner sammen en binding (dvs. R<2>og OR<7>danner, sammen med karbonatomene som bærer dem, en epoksidring), fortrinnsvis mellom ca.10 °C og 100 °C (mer foretrukket mellom ca.40 °C og 80 °C), i nærvær av en uorganisk base slik som K2CO3eller en organisk base slik som TEA i et organisk løsningsmiddel (for eksempel DMF);
eller
b) ved å reagere en forbindelse med formel IV
IV
hvori n er som definert i formel I og R<2>er H eller OH,
med en forbindelse med formel V
V
hvori A, R<3>og R<4>er som definert i formel I, Y er halogen og R<8>er hydrogen, BF2eller B(OC(=O)(C1-C4)alkyl)2, (C1-C5)alkyl (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl eller tert-butyl), allyl, aryl-(C1-C5)alkyl (f.eks. benzyl, p-nitrobenzyl eller pmetoksybenzyl), tri-(C1-C5)alkylsilyl (f.eks. trimetylsilyl eller tert-butyldimetylsilyl) eller diaryl-(C1-C5)alkylsilyl (f.eks. tert-butyldifenylsilyl), fortrinnsvis mellom ca.
10 °C og 100 °C, mer foretrukket mellom ca.40 °C og 80 °C i nærvær av en organisk base, slik som TEA eller DIPEA, i et organisk løsningsmiddel, for eksempel NMP;
eller
c) ved å omdanne en forbindelse med formel I hvori R<1>er OH til en forbindelse med formel I hvori R<1>er OPO3H2eller OCOR<5>, hvor R<5>er residuet av en naturlig forekommende aminosyre, av enantiomeren av en naturlig forekommende aminosyre eller av dimetylaminoglysin;
eller
d) ved å omdanne en forbindelse med formel IPG
hvori R<1>er OPG<1>(hvor PG<1>er en beskyttelsesgruppe for en alkoholfunksjon), R<2>er OH, og n, R<3>, R<4>og A har den samme betydningen som i formel I, til en forbindelse med formel I hvori R<2>er OPO3H2og deretter fjerne beskyttelsesgruppen PG<1>, eksempler på passende beskyttelsesgrupper PG<1>er alkylsilyl- eller diarylalkylsilylgrupper slik som trimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl eller tert-butyldifenylsilyl (strategier for å introdusere disse beskyttelsesgruppene og fjerne dem er oppsummert i Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));
eller
e) ved å omdanne en forbindelse med formel VI
VI
der R<9>er (C1-C5)alkyl (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl eller tert-butyl), aryl-(C1-C5)alkyl (f.eks. benzyl, p-nitrobenzyl eller p-metoksybenzyl), allyl, tri-(C1-C5)alkylsilyl (f.eks. trimetylsilyl eller tert-butyldimetylsilyl) eller diaryl
(C1-C5)alkylsilyl (f.eks. tert-butyldifenylsilyl) og n, A, R<1>, R<2>, R<3>og R<4>er som definert i formel I til den tilsvarende forbindelsen med formel I ved hydrolyse, forsåpning eller hydrogenolyse (f.eks. som gjennomgått i Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)).
Med hensyn til prosessen over, bør følgende bemerkes:
� når det gjelder variant a), kunne forbindelsen med formel III også erstattes av en ester derav, dvs. en forbindelse med formel IIIE
IIIE
hvori n, A, R<2>, R<3>, R<4>og R<7>er som definert i formel III og R<10>representerer alkyl, allyl eller arylalkyl, i hvilket tilfelle et esteravbeskyttelsestrinn vil etterfølge reaksjonen av forbindelsen med formel IIIEmed forbindelsen med formel II (generelle metoder for å utføre esteravbeskyttelsestrinnet er gjennomgått i Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));
� når det gjelder variant a), kunne forbindelsen med formel II også erstattes av en silyleter derav, dvs. en forbindelse med formel IIPG
IIPG
hvori PG<2>representerer en silylbeskyttelsesgruppe for en alkoholfunksjon slik som et tri-(C1-C5)alkylsilyl (f.eks. trimetylsilyl eller tert-butyldimetylsilyl) eller diaryl-(C1-C5)alkylsilyl (f.eks. tert-butyldifenylsilyl), i hvilket tilfelle et
avbeskyttelsetrinn vil etterfølge reaksjonen til forbindelsen med formel III eller IIIEmed forbindelsen med formel IIPG(generelle metoder for å utføre slike reaksjoner er gjennomgått i Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)), det skal forstås at når R<2>er H, kan koblingen mellom forbindelsen med formel IIPGog forbindelsen med formel III eller IIIEogså utføres under Mitsunobu-betingelser som beskrevet i Synthesis (1981), 1, 1-28, og særlig betingelser hvori reaksjonen utføres i nærvær av DIAD og PPh3;
� når det gjelder variant b), kunne forbindelsen med formel IV også erstattes av en forbindelse med formel IVp
IVP
hvori n og R<2>er som definert i formel IV og PG<2>representerer en beskyttelsesgruppe for en alkoholfunksjon (f.eks. en alkylsilyl- eller diarylalkylsilylgruppe slik som trimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl eller tert-butyldifenylsilyl), i hvilket tilfelle det passende avbeskyttelsestrinnet vil etterfølge reaksjonen av forbindelsen med formel IVPmed forbindelsen med formel V (generelle metoder for å utføre slike reaksjoner er gjennomgått i Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));
� når det gjelder variant b), når R<8>ikke er H, kreves det et ekstra esteravbeskyttelsestrinn (generelle metoder for å utføre slike reaksjoner er gjennomgått i Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)), bortsett fra tilfellene hvori R<8>er BF2eller B(OC(=O)(C1-C4)alkyl)2hvor hydrolysen skjer allerede under den sure opparbeidingen;
� når det gjelder variant c), kan forbindelsen med formel I hvori R<1>er OH erstattes med en forbindelse med formel VI hvori R<1>er OH og R<2>er H eller OH, i hvilket tilfelle et ekstra esteravbeskyttelsestrinn er påkrevd (generelle metoder for å utføre slike reaksjoner er gjennomgått i Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));
� med hensyn til variantene c) og d):
o forbindelser med formel I hvori R<1>eller R<2>er OPO3H2kan oppnås ved avbeskyttelse av de tilsvarende forbindelsene hvori R<1>eller R<2>er OPO(OR)2og R er allyl eller benzyl (i henhold til naturen av R kan forskjellige metoder for avbeskyttelse anvendes som gjennomgått i Protecting groups, Kocienski, P., J., Thieme (1994), som for eksempel katalytisk hydrogenering over en edelkatalysator slik som palladium eller hydrolyse med hydrobromsyre i et løsningsmiddel slik som AcOH når R er benzyl);
o forbindelser med formel I hvori R<1>er OCOR<5>kan oppnås for eksempel ved reaksjon av forbindelser med formel I hvori R<1>er OH eller forbindelser med formel VI hvori R<1>er OH og R<2>er H eller OH med dimetylaminoglysin eller en N-beskyttet aminosyre etterfulgt av avbeskyttelse av aminogruppen under standardbetingelser kjent for en fagmann (et ekstra esteravbeskyttelsestrinn kreves i tilfelle en reaksjon med en forbindelse med formel VI).
Forbindelsene med formel I oppnådd i henhold til de ovennevnte generelle fremstillingsfremgangsmåter kan deretter, hvis ønsket, omdannes til sine salter, og særlig til sine farmasøytisk akseptable salter.
Når forbindelsene med formel I oppnås i form av blandinger av enantiomerer, kan dessuten enantiomerene separeres ved å anvende metoder kjent for fagmannen (f.eks. ved dannelse og separasjon av diastereomere salter eller ved kromatografi over en kiral stasjonær fase). Når forbindelsene med formel I oppnås i form av blandinger av diasteromerer, kan de separeres ved en passende kombinasjon av silikagelkromatografi, HPLC og krystallisasjonsteknikker.
Fremstilling av de forskjellige synteseintermediatene:
Fremstilling av forbindelsen med formel II
Forbindelsen med formel II kan oppnås ved å hydrogenere forbindelse VII
VII
over en edelkatalysator slik som palladium eller platina på tjærekull i et løsningsmiddel slik som THF, MeOH eller AcOEt mellom 0 °C og 40 °C eller ved hydrolyse i nærvær av en løsning av HBr i vann eller AcOH mellom 0 °C og 80 °C i et løsningsmiddel slik som AcOH.
Fremstilling av forbindelsene med formel III
Forbindelsene med formel III kan fremstilles som oppsummert i skjema 1 nedenfor.
Skjema 1
I skjema 1 er R<8>H, alkyl, allyl eller arylalkyl, og de andre symbolene er som før.
Forbindelser med formel IIIShvori R<2>er H eller OH, R<7>er SO2R<11>, R<11>er alkyl, trifluormetyl eller aryl, som fenyl eller p-tolyl, oppnås (skjema 1) fra forbindelser med formel IIIAhvori R<7>er H ved reaksjon med de tilsvarende sulfonylkloridene i nærvær av en organisk base slik som TEA i et løsningsmiddel slik som DCM eller THF mellom -10 °C og 50 °C. Forbindelser med formel IIIAfremstilles ved reaksjon av forbindelsene med formel V med piperidinene med formel VIII i nærvær av en organisk base slik som TEA eller DIPEA mellom 40 °C og 100 °C i et løsningsmiddel slik som THF, DMF eller NMP. Hvis R<8>er benzyl, frigjøres karboksylsyren med formel IIISifølge standardprosedyrer som beskrevet i Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994) (f.eks. hydrogenering over Pd/C).
Forbindelsene med formel III hvori R<2>og R<7>sammen danner en binding, dvs. forbindelsene med formel IIIO
IIIO
kan fremstilles ved intramolekylær cyklisering av forbindelsene med formel IIIShvori R<2>er OH i nærværet av en organisk base (f.eks. TEA) eller en uorganisk base (f.eks. K2CO3eller et alkalimetylat slik som NaOMe eller et alkalihydrid slik som NaH).
Fremstilling av forbindelsene med formel IV
Forbindelsene med formel IV kan fremstilles som oppsummert i skjema 2 nedenfor.
IV
Skjema 2
Forbindelsene med formel IV kan oppnås ved avbeskyttelse av en forbindelse med formel X hvori PG<3>representerer en nitrogenbeskyttelsesgruppe slik som alkoksykarbonyl (f.eks. Boc), benzyloksykarbonyl (f.eks. Cbz), Alloc eller benzyl. Generelle metoder for å utføre slike beskyttelses-/avbeskyttelsesekvenser av sekundære nitrogenatomer er gjennomgått i Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994).
Forbindelsene med formel X hvori R<2>er OH oppnås ved å reagere en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel IX hvori enten R<2>er OH og R<7>er SO2R<11>, hvor R<11>er alkyl, trifluormetyl eller aryl, som fenyl eller p-tolyl; eller R<2>og R<7>sammen danner en binding (epoksid). Nevnte epoksid kan oppnås fra forbindelser med formel IX, hvori R<2>er OH og R<7>er SO2R<11>ved behandling med enten en organisk base slik som TEA, pyridin eller DBU eller en uorganisk base slik som K2CO3i et løsningsmiddel slik som THF, eter eller DCM mellom -10 °C og 40 °C. Forbindelser med formel X, hvori R<2>er H, oppnås ved å reagere en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel IX hvori R<7>er SO2R<11>. Forbindelser med formel IX er enten kommersielt tilgjengelige (f.eks. forbindelser med formel IX hvori PG<3>= Boc, n = 0 og R<2>og R<7>danner et epoksid eller hvori PG<3>= Boc, n = 1 og R<2>= R<7>= OH) eller lages som forklart senere. Alternativt kan forbindelser med formel X oppnås ved reaksjon av forbindelsen med formel II med forbindelser med formel IX hvori R<7>er H, under Mitsunobu-betingelser.
Fremstilling av forbindelsene med formel V
Forbindelser med formel V hvori R<8>er H og Y halogen er kommersielt tilgjengelig (f.eks. forbindelser hvori R<3>= F, R<4>= cyklopropyl og A = CH, CF eller COMe, eller R<3>= F, R<4>= Et og A = CH eller CF, eller R<3>= F, R<4>= cyklopropyl og A = N).
Forbindelser med formel V hvori R<8>er BF2eller B(OC(=O)(C1-C4)alkyl)2oppnås fra forbindelser med formel V hvori R<8>er H ifølge WO 88/07998.
Fremstilling av forbindelsene med formel VI
Forbindelsene med formel VI kan oppnås ved å koble forbindelser med formel IV eller, alternativt, forbindelser med formel IVPsom tidligere definert med forbindelser med formel V som tidligere definert bortsett fra at R<8>representerer (C1-C5)alkyl (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl eller tert-butyl), aryl-(C1-C5)alkyl (f.eks. benzyl, p-nitrobenzyl eller p-metoksybenzyl), allyl, tri-(C1-C5)alkylsilyl (f.eks. trimetylsilyl eller tertbutyldimetylsilyl) eller diaryl-(C1-C5)alkylsilyl (f.eks. tert-butyldifenylsilyl), under de samme betingelsene som de beskrevet for reaksjonen av forbindelsene med formel IV med forbindelsene med formel V. Hvis forbindelsene med formel IVPanvendes, kan avbeskyttelsestrinnet utføres etter koblingsreaksjonen.
Fremstilling av forbindelsen med formel VII
Forbindelsen med formel VII kan oppnås ifølge WO 2004/096221.
Fremstilling av forbindelsene med formel VIII
Forbindelser med formel VIII er enten kommersielt tilgjengelige (R<2>= H) eller oppnås ved avbeskyttelse av forbindelser med formel IX (R<2>= OH og R<7>= H), for eksempel ved behandling av de tilsvarende Boc-beskyttede forbindelsene med TFA eller ved å hydrogenere de tilsvarende Cbz-beskyttede forbindelsene over Pd/C.
Fremstilling av forbindelsene med formel IX
Forbindelsene med formel IX kan fremstilles fra metylidenderivatene med formel XI som oppsummert i skjema 3 nedenfor.
Skjema 3
Forbindelsene med formel IXb, dvs. forbindelsene med formel IX hvori R<2>er H eller OH og R<7>er SO2R<11>, fremstilles fra de tilsvarende forbindelsene med formel IXa hvori R<7>er H ved anvendelse av de samme fremgangsmåtene som anvendes for omdannelsen av forbindelser med formel IIIAtil forbindelser med formel IIIS. Forbindelser med formel IXa er enten kommersielt tilgjengelige (R<2>= H) eller oppnås fra de kjente metylidenderivatene med formel XI (f.eks. de hvori n = 0 og PG<3>= benzyl, Boc eller benzyloksykarbonyl - se EP 241206 og EP 550025; eller de hvori n = 1 og PG<3>= benzyl, Boc hvilke er kommersielle) enten ved osmiumtetroksid-katalysert cis-dihydroksylering eller ved dens asymmetriske utgave (Sharpless-dihydroksylering ved anvendelse av AD-mix α eller β) som beskrevet i J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 1968 (R<2>= OH). Forbindelser med formel IXc, dvs. forbindelsene med formel IX hvori R<2>og R<7>sammen danner en binding (epoksid), oppnås enten ved intramolekylær ringlukking av forbindelser med formel IXb med en uorganisk base slik som K2CO3eller NaH eller en organisk base slik som TEA eller DBU, eller ved epoksidering av metylidendobbeltbindingen med en persyre slik som MCPBA. Alternativt kan forbindelser med formel IXc også oppnås ved reaksjon av de tilsvarende oksoderivatene (kommersielt når n = 0 eller 1 og PG<3>= Cbz eller Boc) med trimetylsulfoksoniumjodid eller trimetylsulfoniumjodid i nærvær av et alkalihydroksid slik som KOH i et polart løsningsmiddel slik som MeCN mellom 20 og 100 °C (som beskrevet i J. Am. Chem. Soc. (1965), 87, 1353-1364 og Tetrahedron Lett. (1987), 28, 1877-1878).
De følgende eksemplene illustrerer ytterligere fremstillingen av de farmakologiske aktive forbindelsene av oppfinnelsen, men begrenser ikke omfanget derav.
EKSEMPLER
Alle temperaturer er oppgitt i °C. Alle analytiske og preparative HPLC-undersøkelser på ikke-kirale faser utføres ved bruk av RP-C18-baserte kolonner. Analytiske HPLC-undersøkelser utføres på to forskjellige instrumenter med syklustider på henholdsvis ~2,5 min og ~3,5 min. Dersom ikke noe annet er oppgitt, tilsvarer verdiene indikert for MS hovedtoppene ((M+H)<+>med en variasjon på /- 0,5 enhet). I NMR-spektre oppgis koblingskonstantene J i Hz.
Standard opparbeidingsprosedyre:
Etter fortynning i det passende org. løsningsmidlet (se tilsvarende eksempeltekst), separeres den org. fasen og vaskes sekvensielt med vann og saltløsning. I tilfelle med en reaksjon utført i et vannløselig løsningsmiddel (f.eks. MeOH, THF eller DMF) tilbakevaskes de kombinerte aq. lagene med det samme løsningsmidlet anvendt for å utføre opparbeidingen. De kombinerte org. fasene tørkes over MgSO4og filtreres.
Filtratet inndampes under redusert trykk.
Standard kromatografiprosedyre:
Råmaterialet løses i et minimum av eluenten (se tilsvarende eksempeltekst) og kromatograferes over SiO2. De relevante fraksjonene ble slått sammen og inndampet under redusert trykk
Eksempel 1: 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre:
1.i. (R)-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-5-hydroksymetyl-oksazolidin-2-on:
En løsning av (R)-3-(4-benzyloksy-3-fluor-fenyl)-5-hydroksymetyl-oksazolidin-2-on (6,34 g, fremstilt ifølge WO 2004/096221) i THF/MeOH (1:1; 200 ml) ble hydrogenert over Pd/C 10 % (1 g) natten over. Katalysatoren ble filtrert fra, filtratet inndampet under redusert trykk og residuet omrørt i EA. Krystallene ble samlet ved filtrering hvilket ga 3,16 g (70 % utbytte) av et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 3,5 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,74 (dd, J = 8,8, 6,4, 1 H), 3,99 (t, J = 8,8, 1 H), 4,64 (m, 1 H), 5,16 (t, J = 5,6, 1 H), 6,93 (dd, J = 9,7, 8,8, 1 H), 7,08 (ddd, J = 8,8, 2,6, 1,2, 1 H), 7,45 (dd, J = 13,5, 2,6, 1 H), 9,66 (s, 1 H).
MS (ESI): 228,1.
1.ii. 4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-karboksylsyre-benzylester:
En løsning av intermediat 1.i (1,27g) og 1-oksa-6-aza-spiro[2,5]oktan-6-karboksylsyrebenzylester (1,60 g; fremstilt ifølge US 4244961) ble løst i DMF (15 ml) og behandlet med Na2CO3(1,16 g). Blandingen ble varmet ved 100 °C natten over. Residuet oppnådd etter opparbeiding (DCM) ble omrørt i EA, og det faste stoffet ble samlet ved filtrering og vasket sekvensielt med EA og Hex som ga 2,52 g (94,5 % utbytte) av et beige, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,57 (m, 4 H), 3,14 (m, 2 H), 3,54 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,79 (m, 5 H), 4,03 (t, J = 9,1, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 5,16 (t, J = 5,6, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,32 (m, 5 H), 7,55 (d, J = 12, 1 H).
MS (ESI): 475,0.
1.iii. (R)-3-[3-fluor-4-(4-hydroksy-piperidin-4-ylmetoksy)-fenyl]-5-hydroksymetyloksazolidin-2-on:
En suspensjon av intermediat 1.ii (2,5 g) i EA/MeOH (1:1; 100 ml) ble hydrogenert over Pd/C i 48 h. Suspensjonen ble varmet ved 40 °C og katalysatoren ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet under redusert trykk som ga 1,61 g (89 % utbytte) av et gult pulver.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,4-1,63 (m, 4 H), 2,67 (m, 2 H), 2,83 (m, 2 H), 3,53 (dd, J = 4,0 og 12,0, 1H); 3,66 (dd, J = 3,3 og 12,0, 1H), 3,71 (s, 2H); 3,80 (m, 1 H), 4,05 (t, J = 9,0, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 5,20 (s, 1 H), 7,20 (m, 2 H), 7,57 (d, 1 H). MS (ESI): 341,5.
1.iv. 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre:
En løsning av intermediat 1.iii (200 mg), 7-klor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-bordiacetat-kompleks (241 mg; fremstilt ifølge
WO 88/07998) og DIPEA (100 μl) i NMP (2 ml) ble omrørt ved 85 °C i 5 h. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og residuet ble tatt opp i 5 M HCl i MeOH (3 ml) og omrørt. Det resulterende faste stoffet ble samlet ved filtrering og vasket med MeOH for å gi 230 mg (67 % utbytte) av et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,66-1,35 (m, 4 H), 1,75 (d, J = 12,8, 2 H), 1,95 (m, 2 H), 3,33 (t bred, J = 11,0, 2 H), 3,57 (m, 3 H), 3,67 (dd, J = 12,3, 3,3, 1 H), 3,83 (m, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 4,06 (t, J = 9,0, 1 H), 4,69 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,60 (m, 2 H), 7,90 (d, J = 13,3, 1 H), 8,66 (s, 1 H).
MS (ESI): 585,9.
Eksempel 2: 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre:
2.i. (R)-3-(4-benzyloksy-3-fluor-fenyl)-5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-oksazolidin-2-on:
En løsning av TBDMSCl (3,77 g) i DCM (5 ml) ble ved 0 °C satt dråpevis til en løsning av (R)-3-(4-benzyloksy-3-fluor-fenyl)-5-hydroksymetyl-oksazolidin-2-on (6,35 g; fremstilt ifølge WO 2004/096221) og imidazol (2,04 g) i DMF (15 ml). Etter omrøring ved rt i 16 h ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo. Residuet ble tatt opp i DCM og vasket sekvensielt med 1 N HCl, sat. NaHCO3aq. og saltløsning, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert for å gi 8,41 g (97 % utbytte) av et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 0,04 (6H, s); 0,79 (9H, s); 3,69-3,78 (2H, m), 3,86 (1H, dd, J = 3 og J = 12); 4,07 (1H, t, J = 9); 4,69-4,77 (1H, m); 5,15 (2H, s); 7,15-7,21 (1H, m); 7,25 (1H, t, J = 9); 7,30-7,36 (1H, m); 7,37-7,50 (4H, m); 7,57 (1H, dd, J = 3 og J = 14).
2.ii. (R)-5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-oksazolidin-2-on:
En løsning av intermediat 2.i (7,22 g) i THF/MeOH (1:1; 150 ml) ble hydrogenert over 10 % Pd/C (150 mg) i 3 h. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet konsentrert in vacuo for å gi 5,51 g (96 % utbytte) av et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 0,04 (6H, s); 0,80 (9H, s); 3,69-3,78 (2H, m), 3,86 (1H, dd, J = 3 og J = 12); 4,07 (1H, t, J = 9); 4,68-4,75 (1H, m); 6,94 (1H, t, J = 9);
7,04-7,10 (1H, m); 7,45 (1H, dd, J = 3 og J = 14); 9,65 (1H, s).
MS (ESI): 342,2.
2.iii. 4-{4-[(R)-5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-2-okso-oksazolidin-3-yl]-2-fluor-fenoksymetyl}-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester:
En suspensjon av 4-hydroksymetylpiperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester (200 mg; kommersiell), intermediat 2.ii (317 mg) og PPh3(365 mg) i THF (5 ml) ble behandlet dråpevis over 90 min med DIAD (0,294 ml). Etter omrøring natten over ved rt ble reaksjonsblandingen opparbeidet (toluen/Hex 1:2) og kromatografert (Hex/EA 2:1) for å gi 351 mg (70 % utbytte) av et offwhite, fast stoff.
MS (ESI): 539,2.
2.iv. (R)-3-[3-fluor-4-(piperidin-4-ylmetoksy)-fenyl]-5-hydroksymetyl-oksazolidin-2-on:
En løsning av intermediat 2.iii (351 mg) i MeOH (2 ml) ble behandlet med 5 M HCl i MeOH (1 ml) og omrørt ved rt i 3 h. Det resulterende faste stoffet ble samlet ved filtrering og vasket med MeOH (5 ml) som ga 180 mg (85 % utbytte) av et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,48 (2H, m); 1,89 (2H, m); 2,05 (1H, m); 2,88 (2H, t, J = 10); 3,10 (2H, m); 3,55 (1H, m); 3,63 (1H, m); 3,78 (1H, dd, J = 6,4 og J = 8,8); 3,91 (2H, d, J = 6,2); 4,02 (1H, t, J = 8,8); 4,66 (1H,m); 5,19 (1H, t, J = 5,6); 7,20 (2H, m); 7,56 (1H, dd, J = 2,35 og J = 14).
MS (ESI): 325,5.
2.v. 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3 karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst pulver i 12 % utbytte, startende fra intermediat 2.iv (177 mg) og 7-klor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso 3-kinolinkarboksylsyre-bordiacetat-kompleks (205 mg) og ved å følge prosedyren i eksempel 1, trinn 1.iv.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,13-1,33 (m, 4 H), 1,45-1,6 (m, 2 H), 1,94 (dl, J = 12,0, 2 H), 2,04 (m, 1 H), 2,98 (t, J = 12,0, 2 H), 3,50-3,69 (m, 2 H), 3,73-3,89 (m, 4 H), 3,98 (d, J = 6,2, 2 H), 4,02 (t, J = 9,3, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 5,18 (t, J = 5,6, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,56 (m, 2 H), 7,88 (d, J = 13,5, 1 H), 8,64 (s, 1 H).
MS (ESI): 570,2.
Eksempel 3: 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboksylsyre:
En løsning av 7-klor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre (166 mg; kommersiell) og intermediat 1.iii (200 mg) i NMP (5 ml) ble behandlet med TEA (0,32 ml) og TMSCl og varmet ved 85 °C i 5 h. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og residuet ble tatt opp i 5 M HCl i MeOH (3 ml) og omrørt i 30 min. Løsningen ble inndampet under redusert trykk og residuet ble tatt opp i EA. Det resulterende faste stoffet ble samlet ved filtrering og vasket med EA som ga 271 mg (78 % utbytte) av et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 0,89-1,27 (4H, m); 1,78 (2H, d, J = 12,8); 1,90-2,04 (2H, m); 3,53-3,88 (6H, m); 3,88 (2H, s), 4,06 (1H, t, J = 9,0), 4,42 (2H, d bred, J = 13,2), 4,44 (1H, m); 7,11 (2H, m); 7,55 (1H, d, J = 14,5); 8,05 (1H, d, J = 13,5); 8,60 (1H,s). MS (ESI): 586,8.
Eksempel 4: 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propionyloksymetyl)-2-okso-oksazolidin-3-yl]-2-fluor-fenoksymetyl}-4-hydroksy-piperidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre-hydroklorid:
4.i. 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre-benzylester:
En suspensjon av intermediat 1.iv (300 mg) og K2CO3(77,8 mg) i DMF (10 ml) ble behandlet med BnBr (82 μl) og omrørt ved 80 °C i 2 døgn. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble opparbeidet (DCM) og renset ved kromatografi (DCM/MeOH 95:5) for å gi 219 mg (63 % utbytte) av et hvitt pulver.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,0-1,25 (4H, m); 1,71 (2H, dd, J = 0,6 og J = 12,9);
1,92 (2H, m); 3,25 (2H, m); 3,50 (3H, m); 3,65 (2H, m); 3,78 (1H,dd, J = 6,4 og J = 8,8); 3,89 (2H, s); 4,03 (1H, t, J = 9,1); 4,65 (1H, m); 4,82 (1H, s); 5,17 (1H, t, J = 5,6); 5,25 (2H, s); 7,21 (2H, m); 7,35-7,60 (7H, m); 7,74 (1H, d, J = 13,5); 8,45 (1H, s).
MS (ESI): 676,2.
4.ii. 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-tert-butoksykarbonylamino-propionyloksymetyl)-2-oksooksazolidin-3-yl]-2-fluor-fenoksymetyl}-4-hydroksy-piperidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre-benzylester:
En løsning av intermediat 4.i (219 mg) i DMF (3 ml) ble behandlet med Boc-L-Ala-OH (79,7 mg), EDC (81 mg) og DMAP (20 mg). Reaksjonen ble omrørt ved rt i 2 h. DMF ble inndampet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi (DCM/MeOH 95:5). De relevante fraksjonene ble inndampet under redusert trykk og omrørt i eter. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering hvilket ga 280 mg (100 % utbytte) av et hvitt skum.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,06-1,11 (2H, m); 1,17-1,27 (5H, m); 1,34 (9H, s);
1,67-1,76 (2H, d, J = 12); 1,86-1,99 (2H, m); 3,18-3,25 (2H, m); 3,40-3,50 (2H, m); 3,60-3,72 (1H, m); 3,77-3,85 (1H, m,); 3,89 (2H, s); 3,96-4,04 (1H, t, J = 7,3); 4,10 (1H, t, J = 9); 4,2-43 (1H, dd, J = 4,7 og J = 13,2); 4,38-4,44 (1H, d, J = 11,7); 4,83-4,95 (1H, m); 5,26 (2H, s); 7,20-7,55 (9H, m); 7,75 (1H,d, J = 12,6); 8,46 (1H, s).
MS (ESI): 847,5.
4.iii. 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-tert-butoksykarbonylamino-propionyloksymetyl)-2-oksooksazolidin-3-yl]-2-fluor-fenoksymetyl}-4-hydroksy-piperidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre:
En løsning av intermediat 4.ii (285,3 mg) i dioksan/MeOH (1:1; 10 ml) ble hydrogenert over 10 % Pd/C (10 mg) i 4 h. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og vasket med MeOH (2 ml). Filtratet ble inndampet under redusert trykk hvilket ga 215 mg (84,4 % utbytte) gult skum.
MS (ESI): 757,3.
4.iv. 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propionyloksymetyl)-2-okso-oksazolidin-3 yl]-2-fluor-fenoksymetyl}-4-hydroksy-piperidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4 okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre-hydroklorid:
En løsning av intermediat 4.iii (193 mg) i dioksan (1 ml) ble behandlet med 0,15 ml HCl (5 M i dioksan). Reaksjonen ble omrørt ved rt i 14 h. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i dioksan (10 ml) og det resulterende faste stoffet ble samlet ved filtrering hvilket ga 153 mg (86,7 % utbytte) av et gult pulver.<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,15-1,33 (4H, m); 1,35 (3H, d, J = 6,4); 1,73 (2H, d, J = 13); 1,93 (2H, m) ; 3,31 (2H, t, J = 11); 3,84 (4H, m); 4,13 (2H, m); 4,35 (1H, dd, J = 5 og J = 12); 4,55 (2H, dd, J = 2 og J = 12); 4,95 (1H, m); 7,23 (2H, m);
7,56 (2H, m); 7,88 (1H, d, J = 13,2); 8,51 (2H, sl); 8,64 (1H, s).
MS (ESI): 657,3.
Eksempel 5: 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-2-okso-5-fosfonooksymetyl-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre:
5.i. 7-(4-{4-[(R)-5-(bis-benzyloksy-fosforyloksymetyl)-2-okso-oksazolidin-3-yl]-2-fluorfenoksymetyl}-4-hydroksy-piperidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre:
En suspensjon av intermediat 1.iv (300 mg) og 4,5-dicyanoimidazol (109 mg) i DCM (3 ml) ble behandlet ved 0 °C med dibenzyl-N,N-diisopropylfosforamidit (0,303 ml).
Reaksjonen ble omrørt ved rt i 1 h. En 70 % tert-butylhydroperoksidløsning i vann (0,147 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt 1 h ved rt. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble opparbeidet (DCM) og renset ved kromatografi (DCM/MeOH 95:5) hvilket ga 214 mg (49,45 % utbytte) av et offwhite skum.
MS (ESI): 846,3.
5.ii. 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-2-okso-5-fosfonooksymetyl-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre:
En løsning av intermediat 5.i (214 mg) i AcOH (1,5 ml) ble behandlet med HBr (1,5 ml; 33 % i AcOH). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 2 h og helt i vann (20 ml).
Gummien ble omrørt i 1 h og dekantert. Det oljeaktige materialet ble tatt opp i EA (20 ml) og ytterligere omrørt i 2 h. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering og ytterligere omrørt i DCM (10 ml). Det faste stoffet ble samlet ved filtrering som ga 110 mg (65 % utbytte) av et gult pulver.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,18-1,30 (4H, m); 1,73 (1H,d, J = 13); 1,95 (2H,m);
2,40 (2H, d, J = 13); 3,26 (2H, m); 3,58 (2H, m); 3,76-3,87 (2H, m); 3,90 (1H,s);
3,95-4,15 (3H, m); 4,47 (1H, s); 4,86 (1H,m); 7,21 (2H, m); 7,57 (2H, m); 7,89 (1H, dd, J = 5,9 og J = 13,2); 8,65 (1H, s).
MS (ESI): 666,2.
Eksempel 6: 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(RS)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre:
6.i. Diallyl-karbamidsyre-benzylester:
Benzoylklorid (15,5 ml) ble satt til dråpevis over 30 min til en løsning av diallylamin (12,3 ml) og TEA (21 ml) i DCM (100 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 16 h. Residuet oppnådd etter opparbeiding (DCM) ble renset ved kromatografi (Hex/EA 95:5) for å gi 20,71 g (88 % utbytte) av en fargeløs væske.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 3,83 (4H, dt, J = 1 og J = 6); 5,05-5,18 (6H, m);
5,70-5,86 (2H, m); 7,27-7,48 (5H, m).
6.ii. 2,5-dihydro-pyrrol-1-karboksylsyre-benzylester:
Benzyliden-bis(tricykloheksylfosfin)diklorruthenium (5 g) ble satt til en løsning av intermediat 6.i (17,56 g) i DCM (1,5 l) ved rt under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40 °C i 2 h og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved kromatografi (Hex/EA 90:10) for å gi 14,08 g (91 % utbytte) av en gul væske.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 4,05-4,16 (4H, m); 5,08 (2H, s); 5,81-5,92 (2H, m);
7,27-7,41 (5H, m).
6.iii. (RS)-3-hydroksy-pyrrolidin-1-karboksylsyre-benzylester:
En 1 M løsning av boran i THF (9 ml) ble satt til en løsning av intermediat 6.ii (1,81 g) i THF (25 ml) ved 0 °C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 16 h og ble avkjølt til 0 °C.20 % NaOH (1,8 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av 35 % aq. hydrogenperoksid (1,2 ml). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min og ved rt i 2 h. Et2O og en aq.40 % natriumbisulfittløsning ble tilsatt og reaksjonsblandingen kraftig omrørt i 15 min. Residuet oppnådd etter opparbeiding (Et2O) ble renset ved kromatografi (Hex/EA 5:5 til 3:7) for å gi 1,01 g (51 % utbytte) av en fargeløs olje.<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,67-1,82 (1H, m); 1,82-1,96 (1H, m); 3,16-3,25 (1H, m); 3,28-3,44 (3H, m); 4,20-4,29 (1H, bred); 4,92 (1H, d, J = 3); 5,06 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m).
6.iv. 3-okso-pyrrolidin-1-karboksylsyre-benzylester:
En løsning av intermediat 6.iii (1,10 g) i DCM (8 ml) ble avkjølt til 0 °C og DIPEA (2,5 ml) ble satt til dråpevis, etterfulgt av en løsning av svoveltrioksid-pyridin-kompleks (1,79 g) i DMSO (6,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 h og ble stanset ved tilsetting av vann (6 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med Et2O/Hex (1:1, 3 x 5 ml) og de kombinerte org. lagene ble konsentrert in vacuo. Residuet oppnådd etter opparbeiding (Et2O/Hex 1:1) ble renset ved kromatografi (Hex/EA 5:5) for å gi 1,05 g (96 % utbytte) av en gulaktig olje.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 2,48-2,61 (2H, m); 3,61-3,80 (4H, m); 5,09 (2H, s);
7,27-7,41 (5H, m).
6.v. 3-metylen-pyrrolidin-1-karboksylsyre-benzylester:
t-BuOK (617 mg) ble tilsatt i én porsjon til en hvit suspensjon av metyltrifenylfosfoniumbromid (1,98 g) i THF (10 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Dern gule suspensjonen ble omrørt ved rt i 1 h og deretter avkjølt til -10 °C. En løsning av intermediat 6.iv (1,05 g) i THF (2 ml) ble tilsatt dråpevis over 10 min og reaksjonsblandingen ble tillatt å varme til rt i løpet av 2 h. Reaksjonen ble stanset ved tilsetting av sat. aq. NH4Cl (1 ml) og fortynnet med EA. Residuet oppnådd etter opparbeiding (EA) ble renset ved kromatografi (Hex/EA 90:10) for å gi 633 mg (64 % utbytte) av en gulaktig væske.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 2,48-2,61 (2H, m); 3,36-3,53 (2H, m); 3,84-4,01 (2H, m); 4,97-5,03 (2H, m); 5,08 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m).
6.vi. 1-oksa-5-aza-spiro[2,4]heptan-5-karboksylsyre-benzylester:
En løsning av intermediat 6.v (7,21 g) i DCM (400 ml) ble behandlet med MCPBA (20,1 g) og NaHCO3(22,3 g) ved rt. Reaksjonen ble omrørt ved rt i 2 h, fortynnet med DCM (200 ml) og helt i en løsning av Na2SO3(45 g) i vann (400 ml). Blandingen ble omrørt i 10 min og det org. laget ble separatert. Residuet oppnådd etter opparbeiding (DCM) ble renset ved kromatografi (Hex/EA 6:4) for å gi 4,37 g (56 % utbytte) av en gul olje.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,70-1,83 (1H, m); 2,22-2,37 (1H, m); 2,90-2,94 (1H, m); 2,95-2,99 (1H, m); 3,15 (1H, t, J = 11); 3,39-3,77 (3H, m); 5,09 (2H, s);
7,27-7,41 (5H, m).
6.vii. (RS)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-3-hydroksy-pyrrolidin-1-karboksylsyre-benzylester:
K2CO3(274 mg) ble satt til en suspensjon av intermediat 1.i (300 mg) og intermediat 6.vi (338 mg) i DMF (3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C i 3 h og løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. Residuet oppnådd etter opparbeiding (DCM) ble renset ved kromatografi (DCM/MeOH 95:5) for å gi 531 mg (87 % utbytte) av et beige skum.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,80-1,92 (1H, m); 1,96-2,08 (1H, m); 3,32-3,59 (5H, m); 3,66 (1H, ddd, J = 3, J = 6 og J = 13); 3,80 (1H, dd, J = 6 og J = 9); 3,97-4,09 (3H, m); 4,64-4,72 (1H, m); 5,07 (2H, s); 5,19 (1H, t, J = 6); 5,23 (1H, s); 7,18-7,23 (2H, m); 7,27-7,38 (5H, m); 7,57 (1H, dd, J = 2 og J = 14).
MS (ESI): 460,9.
6.viii. (R)-3-[3-fluor-4-((RS)-3-hydroksy-pyrrolidin-3-ylmetoksy)-fenyl]-5-hydroksymetyl-oksazolidin-2-on:
En løsning av intermediat 6.vii (259 mg) i THF/MeOH (1:1; 20 ml) ble hydrogenert over 10 % Pd/C (60 mg) i 20 h ved rt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, tatt i DCM/MeOH 90:10 (20 ml) og omrørt ved rt i 30 min. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet konsentrert in vacuo for å gi 184 mg (100 % utbytte) av et oransje skum. MS (ESI): 327,3.
6.ix. 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(RS)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl}-4-okso-1,4 dihydrokinolin-3-karboksylsyre:
En løsning av intermediat 6.viii (226 mg) og 7-klor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-bordiacetat-kompleks (270 mg; fremstilt ifølge WO 88/07998) i NMP (5 ml) ble behandlet med DIPEA (120 μl) og omrørt ved 60 °C i 2 h. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og residuet ble tatt i 5M HCl i MeOH (2 ml). Løsningen ble omrørt ved rt i 1 h, konsentrert in vacuo og residuet ble renset ved kromatografi (DCM/MeOH/AcOH 95:4:1 til 90:9:1). Det skumaktige residuet ble tatt i MeOH (2 ml), omrørt i 1 h og filtrert. Krystallene ble samlet og tørket in vacuo for å gi 23 mg (6 % utbytte) av et beige, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,10-1,34 (4H, m); 1,98-2,10 (1H, m); 2,14-2,26 (1H, m); 3,48-3,70 (3H, m); 3,71-3,89 (5H, m); 4,05 (1H, t, J = 9); 4,09-4,18 (2H, m);
4,66-4,74 (1H, m); 5,19 (1H, t, J = 6); 5,40 (1H, s); 7,09 (1H, d, J = 8); 7,18-7,31 (2H, m); 7,59 (1H, dd, J = 2 og J = 14); 7,82 (1H, d, J = 14); 8,59 (1H, s); 15,52 (1H, s). MS (ESI): 572,3.
Eksempel 7: 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(RS)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl}-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre:
Denne forbindelsen ble oppnådd som et gult, fast stoff i 52 % utbytte, startende fra intermediat 6.viii (85 mg), 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-bordiacetat-kompleks (100 mg; fremstilt ifølge Sakurai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 2185-2190) og DIPEA (43 μl) og ved å følge prosedyren i eksempel 6, trinn 6.ix. Det skumaktige residuet ble omrørt i EA (5 ml) og tørket.
MS (ESI): 602,2.
Eksempel 8: 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(RS)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-pyrrolidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre:
8.i. (RS)-3-hydroksymetyl-pyrrolidin-1-karboksylsyre-benzylester:
Denne forbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje i 68 % utbytte, startende fra intermediat 6.v (630 mg) og en 1 M løsning av boran i THF (9 ml), og ved å følge prosedyren i eksempel 6, trinn 6.iii.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,51-1,71 (1H, m); 1,79-1,97 (1H, m); 2,19-2,35 (1H, m); 3,00-3,15 (1H, m); 3,19-3,50 (5H, m); 4,65 (1H, t, J = 5); 5,05 (2H, s);
7,27-7,40 (5H, m).
MS (ESI): 235,9.
8.ii. (RS)-3-{4-[(R)-5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-2-okso-oksazolidin-3-yl]-2-fluor-fenoksymetyl}-pyrrolidin-1-karboksylsyre-benzylester:
En suspensjon av intermediat 8.i (456 mg), intermediat 2.ii (630 mg) og PPh3(726 mg) i THF (8 ml) ble behandlet dråpevis over 2 h med DIAD (0,55 ml) ved rt.
Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt ved rt i 2 h og ble konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved kromatografi (Hex/EA 7:3 til 6:4) for å gi 966 mg (94 % utbytte) av en gul olje.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 0,04 (6H, s); 0,79 (9H, s); 1,65-1,82 (1H, m);
1,93-2,08 (1H, m); 2,56-2,74 (1H, m); 3,14-3,25 (1H, m); 3,30-3,59 (3H, m);
3,69-3,78 (1H, m); 3,74 (1H, dd, J = 3 og J = 12); 3,87 (1H, dd, J = 3 og J = 12);
3,95-4,12 (3H, m); 4,70-4,83 (1H, m); 5,05-5,08 (2H, m); 7,16-7,21 (2H, m);
7,27-7,38 (5H, m); 7,56 (1H, dd, J = 2 og J = 14).
MS (ESI): 559,3.
8.iii. (RS)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-pyrrolidin-1-karboksylsyre-benzylester:
En løsning av intermediat 8.ii (200 mg) i dioksan (1 ml) ble behandlet med 6 M HCl i dioksan (0,30 ml) ved rt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 2 h og konsentrert til tørrhet. Residuet ble fortynnet i DCM, vasket med sat. aq. NaHCO3og opparbeidet (DCM). Råproduktet ble renset ved FC (DCM/MeOH 98:2 til 96:4) for å gi 258 mg (81 % utbytte) av en gulaktig olje.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,66-1,82 (1H, m); 1,96-2,10 (1H, m); 2,58-2,74 (1H, m); 3,14-3,26 (1H, m); 3,28-3,38 (1H, m); 3,39-3,61 (3H, m); 3,66 (1H, ddd, J = 4, J = 6 og J = 13); 3,80 (1H, dd, J = 6 og J = 9); 3,94-4,08 (3H, m); 4,62-4,71 (1H, m); 5,05 (2H, s); 5,19 (1H, t, J = 6); 7,18-7,21 (2H, m); 7,27-7,38 (5H, m); 7,57 (1H, dd, J = 2 og J = 14).
MS (ESI): 445,2.
8.iv. (R)-3-[3-fluor-4-((RS)-1-pyrrolidin-3-ylmetoksy)-fenyl]-5-hydroksymetyloksazolidin-2-on:
Denne forbindelsen ble fremstilt i 100 % utbytte som et rosaaktig fast stoff ved å hydrogenere intermediat 8.iii (230 mg) over 10 % Pd/C (72 mg) ved å følge prosedyren i eksempel 6, trinn 6.viii.
MS (ESI): 311,3.
8.v. 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(RS)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-pyrrolidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre:
Denne forbindelsen ble fremstilt i 17 % utbytte som et gult, fast stoff, startende fra intermediat 8.iv (67 mg), 7-klor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-bordiacetat-kompleks (80 mg; fremstilt ifølge WO 88/07998) og DIPEA (36 μl), og ved å følge prosedyren i eksempel 6, trinn 6.ix. Råproduktet ble renset ved kromatografi (DCM/MeOH/AcOH 98:1:1 til 94:5:1) og det skumaktige residuet ble omrørt i MeOH (1 ml).
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,10-1,34 (4H, m); 1,85-2,01 (1H, m); 2,14-2,28 (1H, m); 2,75-2,90 (1H, m); 3,48-3,60 (2H, m); 3,60-3,88 (6H, m); 4,05 (1H, t, J = 9);
4,09-4,18 (2H, m); 4,63-4,72 (1H, m); 5,19 (1H, t, J = 6); 7,09 (1H, d, J = 8);
7,18-7,29 (2H, m); 7,58 (1H, dd, J = 3 og J = 14); 7,80 (1H, d, J = 14); 8,58 (1H, s); 14,48 (1H, s).
MS (ESI): 556,3.
Eksempel 9: 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(RS)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-pyrrolidin-1-yl}-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre:
Denne forbindelsen ble oppnådd som et gult, fast stoff i 12 % utbytte, startende fra intermediat 8.iv (65 mg), 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-bordiacetat-kompleks (80 mg; fremstilt ifølge Sakurai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 2185-2190) og DIPEA (27 μl) og ved å følge prosedyren i eksempel 6, trinn 6.ix. Råproduktet ble renset ved kromatografi (DCM/MeOH/AcOH 98:1:1 til 94:5:1), og det skumaktige residuet ble omrørt i EA/Et2O (2:1; 1,5 ml).
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 0,90-1,18 (4H, m); 1,76-1,93 (1H, m); 2,10-2,24 (1H, m); 2,70-2,81 (1H, m); 3,57 (3H, s); 3,56-3,83 (7H, m); 3,99-4,20 (4H, m); 4,62-4,73 (1H, m); 5,19 (1H, t, J = 6); 7,18-7,29 (2H, m); 7,58 (1H, dd, J = 3 og J = 14); 7,68 (1H, d, J = 14); 8,64 (1H, s); 15,13 (1H, s).
MS (ESI): 586,3.
Eksempel 10: 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-fosfonooksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre:
10.i. 7-(4-{4-[5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-2-okso-oksazolidin-3-yl]-2-fluorfenoksymetyl}-4-hydroksy-piperidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-benzylester:
Imidazol (67 mg) og TBDMSCl (162 mg) ble satt til en løsning av intermediat 4.i (600 mg) i DMF (6 ml). Løsningen ble omrørt ved rt i 6 h. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble opparbeidet (DCM) og renset ved kromatografi (DCM/MeOH; 95:5) hvilket ga 544 mg (75,6 % utbytte) av et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 0,03 (6H, s); 0,78 (9H, s); 1,10 (2H, m); 1,22 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,92 (2H, m); 3,2 (2H, m); 3,45 (2H, m); 3,70 (3H, m); 3,83-3,88 (1H, dd, J = 2,6 og J = 12); 3,89 (2H, s); 4,07 (1H, t, J = 9); 4,73 (1H, m); 4,82 (1H, s); 5,26 (2H, s); 7,20 (2H, m); 7,28-7,58 (7H, m); 7,75 (1H, d, J = 13,5); 8,46 (1H, s).
MS (ESI): 790,5.
10.ii. 7-(4-(bis-benzyloksy-fosforyloksy)-4-{4-[(R)-5-(tert-butyl-dimetylsilanyloksymetyl)-2-okso-oksazolidin-3-yl]-2-fluor-fenoksymetyl}-piperidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre-benzylester:
En suspensjon av intermediat 10.i (523 mg) i DCM (4 ml) ble sekvensielt behandlet med 4,5-dicyanoimidazol (140 mg) og dibenzyl-N,N-diisopropylfosforamidit (392 μl). Etter 1 h ved rt ble reaksjonsblandingen behandlet med 190 μl tert-butylhydroperoksid (70 % i vann) og ytterligere omrørt ved rt i 1 h. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble opparbeidet (DCM) og renset ved kromatografi (DCM/MeOH; 97,5:2,5). Det resulterende faste stoffet (369 mg) ble omrørt i eter (5 ml) hvilket ga 287 mg (41 % utbytte) av et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 0,02 (6H, s); 0,77 (9H, m); 1,07 (2H, m); 1,19 (2H, dd, J = 1,2 og J = 6,4), 2,07 (2H, t bred, J = 9); 2,29 (2H, d, J = 13,5); 3,18 (2H, t, J = 11); 3,49 (2H, m); 3,61 (1H, m); 3,73 (2H, m); 3,85 (1H, dd, J = 2,6 og J = 12); 4,07 (1H, t, J = 9,1); 4,38 (2H, s); 4,73 (1H, m); 5,02 (4H, d, J = 7,6); 5,26 (2H, s); 7,17 (2H, m); 7,42 (17H, m); 7,77 (1H, d, J = 13,2); 8,46 (1H, s).
MS (ESI): 1050,3.
10.iii. 7-{4-[4-((R)-5-acetoksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-2-fluor-fenoksymetyl]-4-fosfonooksy-piperidin-1-yl}-1-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre-benzylester:
En suspensjon av intermediat 10.ii (200 mg) i AcOH (1,5 ml) ble behandlet med HBr (1 ml; 33 % i AcOH) og omrørt ved rt i 2 h. Reaksjonsblandingen ble helt i kaldt vann (10 ml). Etter opparbeiding (DCM) ble residuet omrørt i eter (30 ml). Det resulterende gule faste stoffet ble samlet ved filtrering (144,5 mg; 95 % utbytte).
MS (ESI): 798,1.
10.iv. 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-fosfonooksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4 dihydro-kinolin-3-karboksylsyre:
En løsning av intermediat 10.iii (144,5 mg) i dioksan/MeOH/vann (3 ml; 1:1:1) ble behandlet med natirumacetat (29 mg) og hydrogenert over Pd/C 10 % (10 mg) i 10 h ved rt. Katalysatoren ble filtrert fra og vasket med vann (5 ml). Filtratet ble inndampet under redusert trykk og tatt opp i vann (1 ml) og behandlet med 1 N HCl (400 μl) inntil utfelling. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering, løst på nytt i MeOH (10 ml) og behandlet med K2CO3(56,25 mg). Etter omrøring av blandingen ved rt i 30 min ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, og residuet ble løst i vann (4 ml) og behandlet med 1 N HCl (814 μl) inntil utfelling. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under redusert trykk for å gi 105 mg (82 % utbytte) av et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,13-1,30 (4H, m); 1,95-2,11 (2H, t bred, J = 10);
2,24 (2H, d, J = 12,5); 3,59 (3H, t, J = 10); 3,5-3,69 (3H, m); 3,74-3,87 (2H, m); 4,02 (1H, t, J = 9); 4,31 (2H, m); 4,66 (1H, m); 5,17 (1H, m); 7,19 (2H, m);
7,56 (2H, m); 7,87 (1H, d, J = 13,2); 8,63 (1H, s).
MS (ESI): 666,2.
Eksempel 11: 1-etyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre:
Denne forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel 1, trinn 1.iv, startende fra intermediat 2.iv (250 mg) og 7-klor-1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-bor-kompleks (280 mg; fremstilt ifølge WO 87/03595).
Residuet oppnådd etter avdamping av løsningsmidlet under redusert trykk ble løst i vann (100 ml) og DCM/MeOH (500 ml; 9:1). Den org. fasen ble tørket over MgSO4og filtrert. Filtratet ble inndampet og omrørt i DCM/MeOH (10 ml; 9:1). Det gule faste stoffet ble samlet ved filtrering (171 mg; 44 % utbytte).
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,45 (3H, t, J = 7); 1,57 (2H, dq, J = 4,7 og J = 9);
1,95 (2H, d, J = 12,5); 2,01-2,09 (1H, m); 3,00 (2H, m); 3,62. (3H, dq, J = 4 og J = 13,2), 3,73-3,78 (1H, m); 3,80 (1H, dd, J = 6,5 og J = 9); 3,99-4,07 (3H, m); 4,49 (2H, q, J = 7), 4,65 (1H, m); 7,16 (3H, m); 7,47-7,54 (1H, m); 7,88 (1H, d, J = 13,8); 8,83 (1H, s).
MS (ESI): 558,2.
Eksempel 12: 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propionyloksymetyl)-2-oksooksazolidin-3-yl]-2-fluor-fenoksymetyl}-piperidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre-hydroklorid:
12.i. 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyrebenzylester:
En løsning av forbindelsen i eksempel 2 (600 mg) i DMF (10 ml) ble behandlet med K2CO3(155 mg) og BnBr (160 μl) og omrørt ved 80 °C i 24 h. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble opparbeidet (DCM). Residuet ble omrørt i eter (100 ml), og de resulterende krystallene ble samlet ved filtrering hvilket ga 612 mg (90,6 % utbytte) av et offwhite, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,08-1,27 (4H, m); 1,45-1,60 (2H,m); 1,88-2,05 (3H, m); 2,89 (2H, t, J = 10,8); 3,50-3,57 (1H, m); 3,62-3,71 (4H, m); 3,78 (1H, dd, J = 6,2 og J = 8,8); 3,98 (2H, d, J = 6,2); 4,03 (1H, t, J = 8,8); 4,62-4,71 (1H, m); 5,17 (1H, t, J = 5,9); 5,25 (2H, s); 7,19-7,22 (2H, m); 7,31-7,41 (3H, m); 7,43-7,49 (3H, m);
7,53-7,55 (1H,dd, J = 2,0 og J=13,8); 7,75(1H,d, J = 13,8); 8,46 (1H,s).
MS (ESI): 660,3.
12.ii. 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-tert-butoksykarbonylamino-propionyloksymetyl)-2-oksooksazolidin-3-yl]-2-fluor-fenoksymetyl}-piperidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre-benzylester:
Denne forbindelsen (307 mg; 81 % utbytte) ble oppnådd som et fargeløst fast stoff analogt med eksempel 4, trinn 4.ii, startende fra intermediat 12.i (300 mg), Boc-L-Ala-OH (111 mg), EDC (113 mg) og DMAP (27 mg).
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,05-1,11 (2H, m);, 1,17-1,26 (5H, m); 1,32 (9H, s);
1,52 (2H, m); 1,96 (3H, m); 2,90 (2H, t, J = 11); 3,59-3,72 (3H, m); 3,81 (1H, dd, J = 6,7 og J = 9,7); 3,94-4,00 (3H, m); 4,12 (1H, t, J = 9); 4,25 (1H, dd, J = 4,7 og J = 11); 4,40 (1H, dd, J = 2,6 og J = 12,3); 4,85-4,95 (1H, m); 5,26 (2H, s);
7,18-7,23 (2H, m); 7,26-7,46 (7H, m); 7,75 (1H, d, J = 13,5); 8,45 (1H, s).
MS (ESI): 831,3.
12.iii. 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-tert-butoksykarbonylamino-propionyloksymetyl)-2-oksooksazolidin-3-yl]-2-fluor-fenoksymetyl}-piperidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre:
Denne forbindelsen (252 mg; 100 % utbytte) ble oppnådd som et gult, fast stoff analogt med eksempel 4, trinn 4.iii ved å hydrogenere intermediat 12.ii (279 mg) over Pd/C (10 mg).
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,12-1,22 (5H, m); 1,26-1,36 (11H, m); 1,47-1,59 (2H, m); 1,92 (2H, d, J = 12); 1,98-2,10 (1H, m); 2,99 (2H, t, J = 12); 3,79 (4H, m); 3,97 (3H, d, J = 7,6); 4,10 (1H, t, J = 9); 4,26 (1H, dd, J = 5,3 og J = 12,6); 4,36-4,43 (1H, m);
4,84-4,96 (1H, m); 7,17-7,32 (3H, m); 7,52 (1H, d, J = 12,9); 7,54 (1H, d, J = 8,2); 7,88 (1H, d, J = 13,5); 8,64 (1H, s).
MS (ESI): 741,3.
12.iv. 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propionyloksymetyl)-2-okso-oksazolidin-3 yl]-2-fluor-fenoksymetyl}-piperidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4 dihydro-kinolin-3-karboksylsyre-hydroklorid:
Denne forbindelsen (84 mg; 97 % utbytte) ble oppnådd som et gult, fast stoff analogt med eksempel 4, trinn 4.iv, startende fra intermediat 12.iii (100 mg) og 5 M HCl i dioksan (0,5 ml).
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,13-1,32 (4H, m); 1,36 (3H, d, J = 7,3); 1,46-1,61 (2H, m); 1,92(2H, d bred, J = 12); 1,98-2,10 (1H, m); 2,99 (2H, t, J = 12); 3,74-3,91 (5H, m); 3,98 (2H, d, J = 6,4); 4,10-4,18 (1H, m); 4,35 (1H, dd, J = 5,3 og J = 12,3); 4,55 (1H, dd, J = 2,6 og J = 12,3); 4,96 (1H, m); 7,19-7,24 (2H, m); 7,52-7,58 (2H, m); 7,88 (1H, d, J = 13,5); 8,47 (3H, m); 8,64 (1H, s).
MS (ESI): 641,2.
Eksempel 13: 6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre:
En løsning av intermediat 1.iv (150 mg) i DMA (10 ml) ble hydrogenert over 20 % Pd(OH)2/C (100 mg) i 5 døgn ved 80 °C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, tatt i DCM/MeOH 90:10 (50 ml) og omrørt ved rt i 30 min. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet konsentrert in vacuo. Residuet ble tatt i MeOH (0,2 ml) og EA (2 ml) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved rt i 30 min og filtrert. Krystallene ble samlet og tørket in vacuo for å gi 48 mg (34 % utbytte) av et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,64-1,77 (2H, m); 1,82-1,98 (2H, m); 3,14-3,30 (2H, m); 3,38-3,59 (3H, m); 3,59-3,71 (1H, m); 3,78 (1H, dd, J = 6 og J = 9); 3,89 (2H, s);
4,03 (1H, t, J = 9); 4,62-4,73 (1H, m); 4,84 (1H, s); 5,17 (1H, t, J = 6); 7,16-7,23 (2H, m); 7,28 (1H, d, J = 8); 7,51-7,60 (1H, m); 7,81 (1H, d, J = 13); 8,79 (1H, s); 13,09 (1H, bred); 15,44 (1H, s).
MS (ESI): 546,2.
Eksempel 14: 6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboksylsyre:
En løsning av intermediat 3.i (110 mg) i DMA (10 ml) ble hydrogenert over 10 % Pd/C (35 mg) i 16 h ved 80 °C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, tatt i DCM/MeOH 90:10 (25 ml) og omrørt ved rt i 30 min. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet konsentrert in vacuo. Residuet ble tatt opp i EA (2 ml), omrørt ved rt i 16 h og filtrert. Krystallene ble samlet og tørket in vacuo for å gi 35 mg (34 % utbytte) av et gult, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,62-1,92 (4H, m); 3,41-3,60 (3H, m); 3,60-3,69 (1H, m); 3,78 (1H, dd, J = 6 og J = 9); 3,86 (2H, s); 4,02 (1H, t, J = 8); 4,22-4,37 (2H, m);
4,60-4,72 (1H, m); 4,95 (1H, bred); 5,18 (1H, bred); 7,13-7,23 (2H, m); 7,50-7,59 (1H, m); 8,01 (1H, d, J = 14); 8,79 (1H, bred); 13,26 (1H, bred); 15,34 (1H, bred).
MS (ESI): 547,3.
BIOLOGISKE ASSAYER
In vitro-assay
Eksperimentelle metoder:
Disse assayene har blitt utført i henhold til beskrivelsen gitt i “Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4. utg; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997”. Minste inhiberende konsentrasjoner (MIC-er; mg/l) ble bestemt i kationjustert Mueller–Hinton Broth (BBL) ved en mikrofortynningsmåte i henhold til NCCLS-retningslinjer (National Committee for Clinical Laboratory Standards, Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility). pH i testmediet var 7,2–7,3,
I det spesielle tilfellet hvori forbindelsen som skal testes er en forbindelse med formel IPDGhvori minst én av R<1>og R<2>representerer OPO3H2, så ble testen utført i nærvær av human alkalisk fosfatase (konsentrasjon: 1 U/ml).
I det spesielle tilfellet hvori forbindelsen som skal testes er en forbindelse med formel IPDGhvori R<1>representerer en gruppe OCOR<5>, så kan testen utføres i nærvær av 50 % humant serum. Dette var imidlertid ikke nødvendig for forbindelsene i eksemplene 4 og 12, som allerede viste signifikant aktivitet i fravær av humant serum.
Resultater:
Alle eksemplene ovenfor ble testet mot flere grampostive og gramnegative bakterier, Typiske antibakterielle spektre er gitt i tabellen under (MIC i mg/l),
Dessuten har de følgende resultene blitt oppnådd for eksempelforbindelsene tilsvarende formel IDpå S. aureus A798 (MIC i mg/l):
I tillegg har forbindelsen i eksempel 11 en MIC på 8 mg/l mot E. faecalis 29212-bakterier.
Videre omdannes forbindelsene med formel IPDGraskt til de tilsvarende forbindelsene med formel IDi fysiologiske omgivelser (omfattende fosfataser og esteraser). Faktisk: - har forbindelsene i eksemplene 5 og 10 i nærværet av human alkalisk fosfatase MIC-er på henholdsvis 0,25 og 0,5 mg/l mot S. aureus A798, mens de samme forbindelsene har MIC-er på henholdsvis > 16 mg/l og 16 mg/l mot S. aureus A798 når fosfatasen er fraværende; og
forbindelsene i eksemplene 4 og 12, selv i fraværet av humant serum, har hver en MIC på 0,5 mg/l mot S. aureus A798.

Claims (11)

  1. Patentkrav 1. Forbindelse med formel I
    I hvori R<1>representerer OH, OPO3H2eller OCOR<5>; R<2>representerer H, OH eller OPO3H2; A representerer N eller CR<6>; R<3>representerer H eller fluor; R<4>er H, (C1-C3)alkyl eller cykloalkyl; R<5>er residuet av en naturlig forekommende aminosyre, av enantiomeren av en naturlig forekommende aminosyre eller av dimetylaminoglysin; R<6>representerer H, alkoksy eller halogen; og n er 0 eller 1; eller et salt av en slik forbindelse.
  2. 2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvori n er 0; eller et salt av en slik forbindelse.
  3. 3. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvori n er 1; eller et salt av en slik forbindelse.
  4. 4. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvori A er CR<6>, R<6>representerer H eller alkoksy; eller et salt av en slik forbindelse.
  5. 5. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvori R<3>er fluor; eller et salt av en slik forbindelse.
  6. 6. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvori R<4>er cykloalkyl; eller et salt av en slik forbindelse.
  7. 7. Forbindelse ifølge krav 1, som er valgt fra de følgende: - 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre; - 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre; - 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboksylsyre; - 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propionyloksymetyl)-2-okso-oksazolidin-3-yl]-2-fluorfenoksymetyl}-4-hydroksy-piperidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre; - 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-2-okso-5-fosfonooksymetyl-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre; - 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(R)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre; - 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(S)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre; - 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(R)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl}-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre; - 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(S)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl}-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre; - 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(R)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-pyrrolidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre; - 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(S)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-pyrrolidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre; - 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(R)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-pyrrolidin-1-yl}-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre; - 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{(S)-3-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-pyrrolidin-1-yl}-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre; - 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-fosfonooksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre; - 1-etyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre; - 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propionyloksymetyl)-2-okso-oksazolidin-3-yl]-2-fluorfenoksymetyl}-piperidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre; - 6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre; - 6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboksylsyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
  8. 8. Forbindelse ifølge krav 7, som er 1-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-((R)-5-hydroksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenoksymetyl]-4-hydroksy-piperidin-1-yl}-4 okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
  9. 9. Som et medikament, en forbindelse med formel I som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  10. 10. Farmasøytisk sammensetning inneholdende, som aktivt prinsipp, en forbindelse med formel I som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 8 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst én terapeutisk inert eksipiens.
  11. 11. Anvendelse av en forbindelse med formel I som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 8 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament tiltenkt for forebyggingen eller behandlingen av bakterielle infeksjoner.
NO20092209A 2006-11-10 2009-06-09 5-hydroksymetyl-oksazolidin-2-onderivater NO344727B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2006054189 2006-11-10
PCT/IB2007/054557 WO2008056335A1 (en) 2006-11-10 2007-11-09 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20092209L NO20092209L (no) 2009-06-09
NO344727B1 true NO344727B1 (no) 2020-03-23

Family

ID=39170372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20092209A NO344727B1 (no) 2006-11-10 2009-06-09 5-hydroksymetyl-oksazolidin-2-onderivater

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP2086968B1 (no)
JP (2) JP4484965B2 (no)
KR (1) KR101118402B1 (no)
CN (1) CN101535305B (no)
AR (1) AR063788A1 (no)
AT (1) ATE544764T1 (no)
AU (1) AU2007318901B2 (no)
BR (1) BRPI0718862B8 (no)
CA (1) CA2668280C (no)
CL (1) CL2007003232A1 (no)
CY (1) CY1112696T1 (no)
DK (1) DK2086968T3 (no)
ES (1) ES2380388T3 (no)
HK (1) HK1136276A1 (no)
HR (1) HRP20120385T1 (no)
IL (1) IL198645A (no)
MA (1) MA30960B1 (no)
MX (1) MX2009004764A (no)
MY (1) MY148847A (no)
NO (1) NO344727B1 (no)
NZ (1) NZ577538A (no)
PL (1) PL2086968T3 (no)
PT (1) PT2086968E (no)
RU (1) RU2453546C2 (no)
SI (1) SI2086968T1 (no)
TW (1) TWI374138B (no)
WO (1) WO2008056335A1 (no)
ZA (1) ZA200904028B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003031443A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
CA2529347C (en) 2003-04-30 2011-09-06 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
WO2005058888A2 (en) † 2003-12-18 2005-06-30 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US8158797B2 (en) 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US8124623B2 (en) 2006-11-10 2012-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials
TWI447115B (zh) * 2008-05-09 2014-08-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 用於治療細菌性腸疾病之５－羥基甲基－唑啶－２－酮衍生物
KR20140096337A (ko) * 2011-11-08 2014-08-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 ２-옥소-옥사졸리딘-３,５-디일 항생제 유도체
KR102242998B1 (ko) 2013-05-28 2021-04-21 모르포켐 게엠베하 박테리아 감염 치료의 용도를 위한 옥사졸리디논-퀴놀론을 포함하는 병용 용법
MX371037B (es) 2013-05-28 2020-01-14 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Komb Chemie Antibacterianos híbridos de oxazolidinona-quinolona para el tratamiento parenteral o profilaxis de enfermedades bacterianas.
WO2016079757A2 (en) * 2014-11-19 2016-05-26 Symed Labs Limited Novel processes for preparing 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives
WO2017146246A1 (ja) * 2016-02-26 2017-08-31 大塚製薬株式会社 ピペリジン誘導体
US10087171B2 (en) 2016-12-19 2018-10-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of cadazolid

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002059116A2 (en) * 2000-12-21 2002-08-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
WO2004096221A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
WO2005058886A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Dong-A Pharm.Co.,Ltd. Novel oxazolidinone derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1156597A3 (ru) * 1982-04-28 1985-05-15 Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма) Способ получени производных 3-( @ -алкилсульфонилфенил)оксазолидинона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US4461773A (en) * 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
US6608081B2 (en) * 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6413981B1 (en) * 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
WO2002064574A2 (en) * 2001-02-07 2002-08-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
CN100544719C (zh) * 2003-04-30 2009-09-30 莫弗凯姆联合化学股份公司 噁唑烷酮-喹啉杂化物抗生素用于制备治疗炭疽和其它感染的药物中的用途
WO2005058888A2 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002059116A2 (en) * 2000-12-21 2002-08-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
WO2004096221A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
WO2005058886A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Dong-A Pharm.Co.,Ltd. Novel oxazolidinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200904028B (en) 2010-08-25
NO20092209L (no) 2009-06-09
CL2007003232A1 (es) 2008-06-27
CA2668280A1 (en) 2008-05-15
BRPI0718862A2 (pt) 2013-12-17
CY1112696T1 (el) 2016-02-10
CA2668280C (en) 2015-02-10
RU2009121812A (ru) 2010-12-20
KR20090075875A (ko) 2009-07-09
HRP20120385T1 (hr) 2012-06-30
TW200829580A (en) 2008-07-16
JP5490553B2 (ja) 2014-05-14
KR101118402B1 (ko) 2012-03-07
BRPI0718862B1 (pt) 2020-10-13
TWI374138B (en) 2012-10-11
JP2010132677A (ja) 2010-06-17
HK1136276A1 (en) 2010-06-25
NZ577538A (en) 2011-11-25
AU2007318901B2 (en) 2013-03-14
ATE544764T1 (de) 2012-02-15
DK2086968T3 (da) 2012-03-19
JP4484965B2 (ja) 2010-06-16
PT2086968E (pt) 2012-04-13
MA30960B1 (fr) 2009-12-01
SI2086968T1 (sl) 2012-06-29
JP2010509314A (ja) 2010-03-25
IL198645A0 (en) 2010-02-17
MX2009004764A (es) 2009-05-21
IL198645A (en) 2014-05-28
BRPI0718862B8 (pt) 2021-05-25
ES2380388T3 (es) 2012-05-11
CN101535305B (zh) 2013-09-18
AR063788A1 (es) 2009-02-18
AU2007318901A1 (en) 2008-05-15
EP2086968A1 (en) 2009-08-12
PL2086968T3 (pl) 2012-07-31
CN101535305A (zh) 2009-09-16
MY148847A (en) 2013-06-14
WO2008056335A1 (en) 2008-05-15
RU2453546C2 (ru) 2012-06-20
EP2086968B1 (en) 2012-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2668280C (en) 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives
JP5258118B2 (ja) 抗菌剤としての４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３イル）−フェノキシメチル誘導体
EP2776431B1 (en) 2-oxo-oxazolidin-3,5-diyl antibiotic derivatives
JP6723242B2 (ja) 新規な抗菌性化合物
EP2256120A1 (en) Oxazolidinone-quinolone hybrids as antibacterial compounds
US8124623B2 (en) 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials