JP4484965B2

JP4484965B2 - ５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン誘導体

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Publication number: JP4484965B2
Application number: JP2009535864A
Authority: JP
Inventors: ハブシューベレンクリスチャン; パンチャードフィリップ; スペックリンジーン−ラック
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2006-11-10
Filing date: 2007-11-09
Publication date: 2010-06-16
Anticipated expiration: 2027-11-09
Also published as: RU2009121812A; NO20092209L; EP2086968A1; SI2086968T1; CN101535305A; CL2007003232A1; PL2086968T3; ATE544764T1; JP5490553B2; HK1136276A1; JP2010132677A; BRPI0718862B1; CA2668280A1; BRPI0718862B8; PT2086968E; IL198645A0; MA30960B1; AU2007318901B2; NO344727B1; KR20090075875A

Description

本発明は、スペーサーを介してキノロン又はナフチリジノンに結合したオキサゾリジノン誘導体から得られる新規なキメラ抗生剤、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症（例、細菌感染症)の治療のための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。これらのキメラ化合物は、中でもグラム陽性好気性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌及び好酸菌を含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。

抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内で、病原菌の遅延した増殖状態を形成し、また例えば免疫障害を有する患者における長期間宿主保有の支持により、耐性の発達の問題を悪化させている。

病院の環境では、主な感染源である、益々多数のStaphylococcus aureus、Streptococcus pneumonia、Enterococcus spp.、及びPseudomonas aeruginosa株が多剤耐性となっており、従って治療が不可能ではなくとも困難である：
−S. aureusは、β-ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−S. pneumoniaeは、ペニシリン、キノロン、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β-ラクタムは、これらの株に対して全く効果を有さなかった。

さらに、現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたAcinetobacter spp.又はC. difficileのような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。

加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。

キメラ分子においては、天然の状態で別々に存在する２個又はそれ以上の分子が、一緒になって、その構成要素分子の全ての所望の機能を有する単一の実体（即ち、分子）を形成している。

２つの異なる作用モードを有する２種の抗生物質が結合した分子が、文献（例、非特許文献１)に報告されている。しかしながら、その多数は、２つの抗生物質部分が生物活性化（例、中央のエステル切断、β-ラクタム切断)後に解放される。そのようなものとして、２つの異なる標的に結合する化学的及び生化学的に安定なキメラ分子は、さらに報告数が少ない。例えば、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドが、多様な多剤耐性病原体に対して有効な、有用な抗菌剤として報告されている(特許文献１、２、３、４及び５：)。さらに、これらハイブリッドの合成及び生物学的評価(非特許文献２)、並びに抗菌活性上の中央スペーサーの影響も、一連のオキサゾリジノン−キノロンの構造と活性の関係において報告されている(非特許文献３)。これらの全誘導体は、オキサゾリジノン薬理作用団の一部として、４−アミノメチル−オキサゾリジノン残基を含む。

Journal of Antimicrobial Chemotherapy(1994), 33, 197-200 ＷＯ０３／０３２９６２ＷＯ０３／０３１４４３ＷＯ２００４／０９６２２１ＷＯ２００５／０２３８０１ＷＯ２００５／０５８８８８ Bioorg. & Med. Chem.(2003), 11, 2313-2319 Bioorg. Med. Chem. Lett.(2003), 13, 4229-4233

驚くべきことに、以後定義する式Ｉのキメラ誘導体は、多様な多剤耐性菌に対して有効性を示す、特に効果的な抗菌剤であることが見出された。

従って、本発明は、式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：

式中
Ｒ^１は、ＯＨ、ＯＰＯ_３Ｈ_２又はＯＣＯＲ^５であり；
Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ又はＯＰＯ_３Ｈ_２であり；
Ａは、Ｎ又はＣＲ^６であり；
Ｒ^３は、水素又はフッ素であり；
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^５は、天然に存在するアミノ酸、天然に存在するアミノ酸のエナンチオマー又はジメチルアミノグリシンの残基であり；
Ｒ^６は、水素、アルコキシ又はハロゲンであり；そして
ｎは、０又は１である。

式（I）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（I）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。

以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。

特に言及しない限り、「アルキル」という用語は（単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も）、１から６個の炭素原子、好ましくは、１から３個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びイソ−ヘキシルが含まれるが、これに制限されることはない。「（Ｃ_１−Ｃ_ｘ）アルキル」（ｘは整数）という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。

「アルキコシ」という用語は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分岐鎖アルキコシ基を指す。アルキコシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ又はｎ−ヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されることはない。用語「（Ｃ_１−Ｃ_ｘ）アルキコシ」（ｘは整数）は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキコシ基を指す。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。

「シクロアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、３〜６個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子を含む、飽和の環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基の代表的な例には、シクロプロピル及びシクロペンチルが含まれるが、これらに限定されることはない。

Ｒ^５がアミノ酸の残基と記されている場合、Ｒ^５−ＣＯＯＨが、対応するアミノ酸であることを意味する。

「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び/又は塩基付加塩を意味する。"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. （1986）, 33, 201-217を参照してもよい。

温度に関して、他の記載がされていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す；さらに、室温は、本出願において、２５℃を意味する。

特に、本発明は、式Ｉ_ＣＥの化合物でもある式Ｉの化合物及び式Ｉ_ＣＥの化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する：

式中
Ｒ^１は、ＯＨ、ＯＰＯ_３Ｈ_２又はＯＣＯＲ^５であり；
Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ又はＯＰＯ_３Ｈ_２であり；
Ａは、Ｎ又はＣＲ^６であり；
Ｒ^３は、フッ素であり；
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^５は、天然に存在するアミノ酸の残基（特にＡｌａの残基）であり；
Ｒ^６は、水素又はアルコキシであり；そして
ｎは、０又は１である。

本発明の第一の主態様によると、式Ｉの化合物は、ｎが０であるような化合物である。そのような化合物は、以降、「式Ｉ_５の化合物」と記載される。

第一の主態様の特定の変形によれば、式Ｉ_５の化合物は、下記の立体化学を持つような化合物である：

第一の主態様の別の変形によれば、式Ｉ_５の化合物は、下記の立体化学を持つような化合物である：

本発明の第二の主態様によると、式Ｉの化合物は、ｎが１であるような化合物である。そのような化合物は、以降、「式Ｉ_６の化合物」と記載される。

本発明のさらなる主態様によると、式Ｉの化合物は、式Ｉ_Ｄの化合物でもあるようなものである。

式中
Ｒ^２は、Ｈ又はＯＨであり；
Ａは、Ｎ又はＣＲ^６であり；
Ｒ^３は、フッ素であり；
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^６は、水素又はアルコキシであり；そして
ｎは、０又は１である。

本発明のさらに別の主態様によると、式Ｉの化合物は、式Ｉ_ＰＤＧの化合物でもあるようなものである。

式中
Ｒ^１がＯＨであり、かつＲ^２がＯＰＯ_３Ｈ_２であるか、又はＲ^１がＯＰＯ_３Ｈ_２又はＯＣＯＲ^５であり、かつＲ^２がＨ、ＯＨ又はＯＰＯ_３Ｈ_２であり；
Ａは、Ｎ又はＣＲ^６であり；
Ｒ^３は、フッ素であり；
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^５は、天然に存在するアミノ酸の残基（特にＡｌａの残基）であり；
Ｒ^６は、水素又はアルコキシであり；そして
ｎは、０又は１である。

本発明の特定の態様によると、式Ｉの化合物は、ＡがＮであるような化合物である。

本発明の別の特定の態様によると、式Ｉの化合物は、ＡがＣＲ^６であるような化合物である。このような場合、Ｒ^６は、水素又はアルコキシ（特に、水素又はメトキシ）であることが好ましい。

本発明の重要な変形によると、式Ｉの化合物は、Ｒ^１がＯＨであるような化合物である。

本発明の別な重要な変形によると、式Ｉの化合物は、Ｒ^１がＯＰＯ_３Ｈ_２又はＯＣＯＲ^５であるような化合物である。

本発明のさらに別な重要な変形によると、式Ｉの化合物は、Ｒ^２が水素であるような化合物である。

本発明のさらに別な重要な変形によると、式Ｉの化合物は、Ｒ^２がＯＨであるような化合物である。

本発明のさらに別な重要な変形によると、式Ｉの化合物は、Ｒ^２がＯＰＯ_３Ｈ_２であるような化合物である。

天然アミノ酸の残基Ｒ^５は、Ｒ^５−ＣＯＯＨが、天然アミノ酸（特にＡｌａ）であるようなものであることが好ましい。

式Ｉの好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する化合物でもある：
−ＡがＣＲ^６である；
−Ｒ^１がＯＨ又はＯＰＯ_３Ｈ_２である；
−Ｒ^２が水素又はＯＨである；
−Ｒ^３がフッ素である；
−Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はシクロアルキルである。

式Ｉのより好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する化合物である：
−ｎが０である；
−ＡがＣＲ^６であり、Ｒ^６が水素又はアルコキシ（好ましくは、水素又はメトキシ）である；
−Ｒ^１がＯＨである；
−Ｒ^２が水素又はＯＨである；
−Ｒ^３がフッ素である；
−Ｒ^４がシクロアルキルである。

式Ｉのさらにより好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する化合物である：
−ｎが０である；
−ＡがＣＲ^６であり、Ｒ^６が水素又はメトキシである；
−Ｒ^１がＯＨである；
−Ｒ^２が水素又はＯＨ（特にＯＨ）である；
−Ｒ^３がフッ素である；
−Ｒ^４が（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル（特にシクロプロピル）である。

式Ｉの下記の化合物、及びそれらの塩（特にそれらの薬学的に許容される塩）が特に好ましい：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（Ｒ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（Ｒ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（Ｒ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（Ｒ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ホスフォノオキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−エチル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸。

式Ｉのキメラ誘導体は、ヒト医療において、医薬、特に抗菌剤としての使用に適切であるが、動物医療においても、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような種の治療に適切である。

本発明による式Ｉのキメラ誘導体は、感染症（とりわけ細菌感染症又は原虫感染症）及び感染症に関連した疾患（とりわけ細菌感染症又は原虫感染症に関連した疾患）の治療のための医薬の製造にも有用である。

本発明による化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Staphylococcus aureus、Enterococcus faecalis、E.faecium、E.casseliflavus、S.epidermidis、S.haemolyticus、又はPeptostreptococcus spp.による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Streptococcus pyogenes、Groups C及びG streptococci、Corynebacterium diphtheriae、又はActinobacillus haemolyticumによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Mycoplasma pneumoniae、Legionella pneumophila、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連した気道感染症；例えば非限定的にβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含む、S.aureus、S.haemolyticus、E.faecalis、E.faecium、E.duransを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococci（即ち、S.epidermidis、S.haemolyticus等）、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcal群Ｃ−Ｆ（minute colony streptococci）、viridans streptococci、Corynebacterium minutissimum、Clostridium spp.、又はBartonella henselaeによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococcal種、又はEnterococcus spp.による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Chlamydia trachomatis、Haemophilus ducreyi、Treponema pallidum、Ureaplasma urealyticum、又はNeiserria gonorrhoeaeによる感染に関連した性感染症；S.aureusによる感染に関連した毒素疾患（食中毒及び毒素ショック症候群）、又はＡ、Ｂ、及びＣ群streptococci;Helicobacter pyloriによる感染に関連した潰瘍；Borrelia recurrentisによる感染に関連した全身性熱性症候群；Borrelia burgdorferiによる感染に関連したライム病；Chlamydia trachomatis、Neisseria gonorrhoeae、S.aureus、S.pneumoniae、S.pyogenes、H.influenzae、又はListeria spp.による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Mycobacterium avium、又はMycobacterium intracellulareによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；Mycobacterium tuberculosis、M.leprae、M.paratuberculosis、M.kansasii、又はM.cheloneiを原因とする感染症；Campylobacter jejuniによる感染に関連した胃腸炎；Cryptosporidium spp.による感染に関連した消化管内原虫；viridans streptococciによる感染に関連した歯性感染症；Bordetella pertussisによる感染に関連した持続性の咳；Clostridium perfringens又はBacteroides spp.による感染に関連したガス壊疽；並びにHelicobacter pylori又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適切である。

本発明による式Ｉの化合物は、さらに、例えばE.coli、Klebsiella pneumoniae及び他のEnterobacteriaceae、Acinetobacter spp.、Stenothrophomonas maltophilia、Neisseriameningitidis、Bacillus cereus、Bacillus anthracis、Corynebacterium spp.、Propionibacterium acnes並びにbacteroide spp等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。加えて、本発明による式Ｉの化合物は、さらに、C.difficileにより仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。

本発明による式Ｉの化合物は、さらに、Plasmodium malaria、Plasmodium falciparum、Toxoplasma gondii、Pneumocystis carinii、Trypanosoma brucei及びLeishmania sppを原因とする原虫感染症の治療に有用である。

上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。

ヒトと同様、細菌感染症は、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。

従って、式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用することができ、細菌感染（特に、上記のリストで言及した病原体によって引き起こされるもの）の予防又は治療に適している。

式Ｉの化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

医薬組成物は、当業者に馴染みのある方法(例えばMark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001;Remington, Science and Practice of PharmacY20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science参照)により、記載した式Ｉの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、場合により治療的に価値のある他の物質と組み合わせて、適切な、無毒かつ不活性な、治療的に適合し得る固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と共に製剤投与形態に組み合わせることにより製造することができる。

本発明の別の側面は、薬剤的に活性な量の式Ｉによる化合物、又はその薬剤的に許容される塩を患者に投与することを含む、感染症の治療方法に関する。

さらに、式Ｉの化合物は、例えば外科器具から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。

式Ｉ、Ｉ_５１、Ｉ_５２、Ｉ_６、Ｉ_Ｄ又はＩ_ＰＤＧの化合物へのいかなる言及も、適宜かつ好都合なように、それぞれ式Ｉ、Ｉ_５１、Ｉ_５２、Ｉ_６、Ｉ_Ｄ又はＩ_ＰＤＧの化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。また、式Ｉの化合物（化合物自体、その塩、化合物又はその塩を含有する組成物、化合物又はその塩の使用等のいずれかに関して）に示される優先性はいずれも、式Ｉ_ＣＥの化合物、式Ｉ_５の化合物、式Ｉ_５１の化合物、式Ｉ_５２の化合物、式Ｉ_６の化合物、式Ｉ_Ｄの化合物及びＩ_ＰＤＧの化合物について準用される。

本発明によれば、式Ｉの化合物は、下記の方法によって製造することができる。

[式Ｉの化合物の製造]
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる：

ＡｃＯＨ酢酸
ＡＤ−ｍｉｘ α １，４−ビス（ジヒドロキニン）フタラジン、Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、Ｋ_２ＣＯ_３及びＫ_２ＯｓＯ_４．２Ｈ_２Ｏ
ＡＤ−ｍｉｘ β １，４−ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン、Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、Ｋ_２ＣＯ_３及びＫ_２ＯｓＯ_４．２Ｈ_２Ｏ
Ａｌｌｏｃアリルオキシカルボニル
ａｑ．水性
ＢｎＢｒ臭化ベンジル
Ｂｏｃｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｔ−ＢｕＯＫカリウムｔｅｒｔ−ブチラート
Ｃｂｚベンジルオキシカルボニル
ＤＢＵ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＡＤジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥＡ酢酸エチル
ＥＤＣ１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ電子スプレーイオン化
ｅｔｈｅｒ又はＥｔ_２Ｏジエチルエーテル
ＦＣフラッシュ・クロマトグラフィー
ｈ時間
Ｈｅｘｎ−ヘキサン
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＭＣＰＢＡメタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨメタノール
ＭＳ質量分析法
ＮａＯＭｅナトリウムメチラート
ＮＭＰＮ−メチルピロリジノン
ｏｒｇ．有機
Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ木炭上パラジウム又は木炭上ジヒドロキシパラジウム
ＰＰｈ_３トリフェニルホスフィン
ｒｔ室温
ｓａｔ．飽和した
ＳｉＯ_２シリカゲル
ＴＢＤＭＳＣｌｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＩトリメチルシリルクロリド

一般的製造ルート
本発明に従い、式Ｉの新規な化合物は、
ａ）式ＩＩの化合物

を式ＩＩＩの化合物

（式中、ｎ、Ａ、Ｒ^３及びＲ^４は式Ｉに定義された意味を有し、Ｒ^７は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、トリフルオロメチルスルホニル若しくはアリールスルホニル（例えば、フェニル−若しくはｐ−トリル−スルホニル）であり、Ｒ^２はＯＨ若しくは水素であり、又はＲ^２とＲ^７は一緒になって結合を形成する（すなわち、Ｒ^２及びＯＲ^７は、それらを保持する炭素原子と共に、エポキシド環を形成する。）。）と、有機溶媒（例、ＤＭＦ）中、例えばＫ_２ＣＯ_３等の無機塩基若しくは例えばＴＥＡ等の有機塩基の存在下、好ましくは約１０℃〜１００℃（より好ましくは、約４０℃〜８０℃）で反応させることにより、又は

ｂ）式ＩＶの化合物

（式中、ｎは式Ｉに定義された意味を有し、Ｒ^２は水素又はＯＨである。），
を、式Ｖの化合物

（式中、Ａ、Ｒ^３及びＲ^４は式Ｉに定義された意味を有し、Ｙはハロゲンであり、Ｒ^８は水素、ＢＦ_２若しくはＢ（ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル又はｔｅｒｔ−ブチル）、アリル、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル（例えば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル又はｐ−メトキシベンジル）、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）又はジアリール−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルシリル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）である。）と、ＮＭＰ等の有機溶媒中にて、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下、好ましくは約１０℃と１００℃の間、より好ましくは約４０℃と８０℃の間で反応させることにより；又は
ｃ）Ｒ^１がＯＨである式Ｉの化合物を、Ｒ^１がＯＰＯ_３Ｈ_２又はＯＣＯＲ^５であり、Ｒ^５が天然に存在するアミノ酸、天然に存在するアミノ酸のエナンチオマー又はジメチルアミノグリシンの残基である式Ｉの化合物に変換することにより；又は
ｄ）式Ｉ_ＰＧの化合物

（式中、Ｒ^１はＯＰＧ^１であり（ＰＧ^１はアルコール官能基の保護基である。）、Ｒ^２はＯＨであり、ｎ、Ｒ^３、Ｒ^４及びＡは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。）を、Ｒ^２がＯＰＯ_３Ｈ_２である式Ｉの化合物に変換し、続いて保護基ＰＧ^１を除去することにより（好適な保護基ＰＧ^１の例は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等のアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル基である。（これらの保護基を導入し又は除去する戦略は、Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)に要約されている。)）；又は
ｅ）式ＶＩの化合物

（式中、Ｒ^９は（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル又はｔｅｒｔ−ブチル）、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル（例えば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル又はｐ−メトキシベンジル）、アリル、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）又はジアリール−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルシリル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）であり、ｎ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は式Ｉにおいて定義した意味を有する。）を、加水分解、けん化又は水素化分解により(例えば、Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)に概説されているように)、式Ｉの対応する化合物に変換することにより製造できる。

上記の方法に関して、以下を留意する必要がある：
−変形ａに関し、式ＩＩＩの化合物は、そのエステル、すなわち式ＩＩＩ_Ｅの化合物、で代替してもよく、

（式中、ｎ、Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^７は式ＩＩＩにおいて定義した意味を有し、Ｒ^１０はアルキル、アリル又はアリールアルキルである。）、この場合、式ＩＩＩ_Ｅの化合物の式ＩＩの化合物との反応に、エステル脱保護工程が続くであろう(エステル脱保護工程を行う一般的な方法は、Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)に概説されている。）；

−変形a)に関し、式ＩＩの化合物は、そのシリルエーテル、すなわち、式ＩＩ_ＰＧの化合物、で代替してもよく、

（式中、ＰＧ^２は、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）又はジアリール−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルシリル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）等のアルコール官能基のためのシリル保護基である。）、この場合、式ＩＩＩ又はＩＩＩ_Ｅの化合物の式ＩＩ_ＰＧの化合物との反応に、脱保護工程が続くであろう（このような反応を行う一般的な方法は、Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)に概説されている。）。Ｒ^２がＨの場合には、式ＩＩ_ＰＧの化合物と式ＩＩＩ又はＩＩＩ_Ｅの化合物とのカップリングは、Synthesis (1981), 1, 1-28に記載されているＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、特に、反応がＤＩＡＤ及びＰＰｈ_３の存在下で行われる条件下で、行うこともできることが理解されるべきである；

−変形ｂ)に関し、式ＩＶの化合物は、式ＩＶ_Ｐの化合物、で代替してもよく、

（式中、ｎ及びＲ^２は式ＩＶにおいて定義した意味を有し、ＰＧ^２はアルコール官能基の保護基(例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等のアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル基)である。）、この場合、式ＩＶ_Ｐの化合物の式Ｖの化合物との反応に、適宜な脱保護工程が続くであろう（このような反応を行う一般的な方法は、Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)に概説されている。）。

−変形ｂ)に関し、Ｒ^８が水素ではない場合には、追加のエステル保護工程が必要である（このような反応を行う一般的な方法は、Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)に概説されている。）。ただし、Ｒ^８がＢＦ_２又はＢ（ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２の場合は別である。この場合は、酸性処理の間に加水分解が起こるからである；

−変形ｃ)に関し、Ｒ^１がＯＨである式Ｉの化合物は、Ｒ^１がＯＨで、Ｒ^２が水素又はＯＨである式ＶＩの化合物で代替してもよく、この場合、追加のエステル保護工程が必要である（このような反応を行う一般的な方法は、Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)に概説されている。）。

−変形ｃ)及びｄ）に関し：
Ｒ^１又はＲ^２ＯＰＯ_３Ｈ_２である式Ｉの化合物は、Ｒ^１又はＲ^２がＯＰＯ（ＯＲ）_２であり、Ｒがアリル又はベンジルである対応する化合物の脱保護により得ることができ（Ｒの性質に従い、Protecting Groups, Kocienski, P., J., Thieme (1994)に概説されているように、種々の脱保護方法、例えば、Ｒがベンジルの場合には、パラジウム等の貴触媒上での触媒水素化、又はＡｃＯＨ等の溶媒中における臭化水素酸を用いた加水分解を用いることができる）；
Ｒ^１がＯＣＯＲ^５である式Ｉの化合物は、例えば、Ｒ^１がＯＨである式Ｉの化合物、又はＲ^１がＯＨで、Ｒ^２が水素又はＯＨである式ＶＩの化合物を、ジメチルアミノグリシン又はＮ−保護アミノ酸と反応させ、続いて、当業者に既知の通常の条件下でアミノ基を脱保護することにより得ることができる(式ＶＩの化合物との反応の場合には、追加のエステル脱保護工程が必要となる。)。

上記の一般的製造方法に従って得られた式Ｉの化合物は、所望であれば、続いて、それらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。

更に、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは当業者に周知の方法を用いて（例えば、ジアステレオマー塩の形成及び分離、又はキラル固定相上でのクロマトグラフィーにより）分離することができる。式Ｉの化合物がジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、それらはシリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ及び結晶化技術の適切な組み合わせにより分離することができる。

種々の合成中間体の製造
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ若しくはＡｃＯＥｔ等の溶媒中における、木炭上パラジウム若しくは白金等の貴触媒上での式ＶＩＩの化合物

の水素化、又はＡｃＯＨ等の溶媒中、２０〜８０℃における、ＨＢｒの水若しくはＡｃＯＨ溶液の存在下での式ＶＩＩの化合物の加水分解により得ることができる。

式ＩＩＩの化合物の製造
式ＩＩＩの化合物は、以下のスキーム１に要約されるように製造することができる。

（スキーム１中、Ｒ^８は水素、アルキル、アリル又はアリールアルキルであり、他の記号は前記と同じ意味を有する。）

式ＩＩＩ_Ｓの化合物（式中、Ｒ^２は水素又はＯＨであり、Ｒ^７はＳＯ_２Ｒ^１１であり、Ｒ^１１はアルキル、トリフルオロメチル又はフェニル若しくはｐ−トリルのようなアリールである。）は、式ＩＩＩ_Ａの化合物（式中、Ｒ^７はＨである。）から、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＴＥＡ等の有機塩基の存在下、−１０℃〜５０℃で、対応する塩化スルホニルと反応させることにより得られる（スキーム１）。式III_Ａの化合物は、式Ｖの化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＮＭＰ等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下、４０℃〜１００℃の間で、式ＶＩＩＩのピペリジンと反応させることにより製造することができる。Ｒ^８がベンジルの場合、式ＩＩＩ_Ｓのカルボン酸は、Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme(1994)に記載されている標準的な手順（例えば、Pd/C上での水素化）に従って、遊離させることができる。

Ｒ^２及びＲ^７が一緒になって結合を形成する式ＩＩＩの化合物、すなわち式ＩＩＩ_Ｏの化合物

は、有機塩基（例えば、ＴＥＡ）又は無機塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３又はＮａＯＭｅ等のアルカリメチレート、又はＮａＨ等のアルカリ水素化物）の存在下における、式ＩＩＩ_Ｓの化合物（式中、Ｒ^２はＯＨである。）の分子内環化により製造することができる。

式ＩＶの化合物の製造
式ＩＶの化合物は、以下のスキーム２に要約されるように製造することができる。

式ＩＶの化合物は、式Ｘの化合物（式中、ＰＧ^３は、アルコキシカルボニル(例えば、Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル(例えば、Ｃｂｚ）、Ａｌｌｏｃ又はベンジル等の窒素保護基である。）の脱保護により得ることができる。第二窒素原子のこのような保護／脱保護を行う一般的方法は、Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)に概説されている。

式Ｘの化合物（式中、Ｒ^２はＯＨである。）は、式ＩＩの化合物を、式ＩＸの化合物（式中、Ｒ^２がＯＨ、Ｒ^７がＳＯ_２Ｒ^１１、Ｒ^１１がアルキル、トリフルオロメチル又はフェニル若しくはp−トリル等のアリールであるか、又はＲ^２及びＲ^７が一緒になって結合を形成する（エポキシド））と反応させることにより得られる。当該エポキシドは、式ＩＸの化合物（式中、Ｒ^２はＯＨであり、Ｒ^７はＳＯ_２Ｒ^１１である。）から、ＴＨＦ、エーテル又はＤＣＭ等の溶媒中における、−１０℃及び４０℃の間での、ＴＥＡ、ピリジン若しくはＤＢＵ等の有機塩基又はＫ_２ＣＯ_３等の無機塩基での処理により得られる。式Ｘの化合物（式中、Ｒ^２は水素である）は、式ＩＩの化合物を、式ＩＸの化合物（式中、Ｒ^７はＳＯ_２Ｒ^１１である。）と反応させることにより得られる。式ＩＸの化合物は、商業的に入手可能であるか（例えば、ＰＧ^３＝Ｂｏｃ、ｎ＝０、Ｒ^２及びＲ^７がエポキシドを形成する式ＩＸの化合物、又はＰＧ^３＝Ｂｏｃ、ｎ＝１そしてＲ^２＝Ｒ^７＝ＯＨである式ＩＸの化合物）、又は後述するように製造される。また、式Ｘの化合物は、式ＩＩの化合物を、Ｒ^７が水素である式ＩＸの化合物と、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で反応させることにより得ることもできる。

式Ｖの化合物の製造
Ｒ^８が水素で、Ｙがハロゲンである式Ｖの化合物は、商業的に入手可能である（例えば、Ｒ^３＝Ｆ、Ｒ^４＝シクロプロピル、Ａ＝ＣＨ、ＣＦ若しくはＣＯＭｅである化合物、又はＲ^３＝Ｆ、Ｒ^４＝Ｅｔ、Ａ＝ＣＨ若しくはＣＦである化合物、又はＲ^３＝Ｆ、Ｒ^４＝シクロプロピル、Ａ＝Ｎである化合物）。Ｒ^８がＢＦ_２又はＢ（ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２である式Ｖの化合物は、Ｒ^８が水素である式Ｖの化合物より、ＷＯ８８／０７９９８に従って得ることができる。

式ＶＩの化合物の製造
式ＶＩの化合物は、Ｒ^８が（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル又はｔｅｒｔ−ブチル）、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル（例えば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル又はｐ−メトキシベンジル）、アリル、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）又はジアリール−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルシリル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）である場合を除き、式ＩＶの化合物又は本明細書で定義した式ＩＶ_Ｐの化合物を、本明細書で定義した式Ｖの化合物とカップリングすることにより得ることができる。この反応は、式ＩＶの化合物の式Ｖの化合物との反応について記載した条件と同じ条件下で行われる。式ＩＶ_Ｐの化合物を用いる場合には、脱保護工程は、カップリング反応の後に行われる。

式ＶＩＩの化合物の製造
式ＶＩＩの化合物は、ＷＯ２００４／０９６２２１に従って得られる。

式ＶＩＩＩの化合物の製造
式ＶＩＩＩの化合物は商業的に入手可能であるか（Ｒ^２＝Ｈ）、又は式ＩＸの化合物（Ｒ^２＝ＯＨ、かつＲ^７＝Ｈ）の脱保護、例えば、対応するＢｏｃ保護化合物をＴＦＡで処理することにより、又は対応するＣｂｚ保護化合物をＰｄ／Ｃで水素化することにより得ることができる。

式ＩＸの化合物の製造
式ＩＸの化合物は、式ＸＩのメチリデン誘導体より、以下のスキーム３に要約するように製造することができる。

式ＩＸｂの化合物、すなわち、Ｒ^２が水素又はＯＨで、Ｒ^７がＳＯ_２Ｒ^１１である式ＩＸの化合物は、Ｒ^７が水素である対応する式ＩＸａの化合物より、式ＩＩＩ_Ａの化合物の式ＩＩＩ_Ｓの化合物への変換に用いた方法と同じ方法で製造することができる。式ＩＸａの化合物は、商業的に入手可能であるか（Ｒ^２＝Ｈ）、又は式ＸＩの既知のメチリデン誘導体(例えば、商業的に入手可能な、ｎ＝０で、ＰＧ^３＝ベンジル、Ｂｏｃ又はベンジルオキシカルボニルである化合物、ＥＰ２４１２０６及びＥＰ５５００２５を見よ；又はｎ＝１で、ＰＧ^３＝ベンジル、Ｂｏｃである化合物）から、四酸化オスミウム触媒ｃｉｓ−ジヒドロキシ化又は、J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 1968に記載されている、その不斉態様（ＡＤ−ｍｉｘ α又はβを用いたシャープレス・ジヒドロキシ化）により製造することができる（Ｒ^２＝ＯＨ）。式ＩＶｃの化合物、すなわちＲ^２とＲ^７が一緒になって結合を形成する式ＩＸの化合物（エポキシド）は、Ｋ_２ＣＯ_３若しくはＮａＨ等の無機塩基又はＴＥＡ若しくはＤＢＵ等の有機塩基を用いた式ＩＸｂの化合物の分子内環閉鎖、又は、ＭＣＰＢＡ等の過酸を用いたメチリデン二重結合のエポキシ化により得ることができる。又、式ＩＸ_Ｃの化合物は、(J. Am. Chem. Soc. (1965), 87, 1353-1364及びTetrahedron Lett. (1987), 28, 1877-1878に記載されているように）、ＭｅＣＮ等の極性溶媒中での、ＫＯＨ等の水酸化アルカリの存在下における、２０と１００℃の間での、対応するオキソ誘導体（ｎ＝０又は１、ＰＧ^３＝Ｃｂｚ又はＢｏｃの場合は市販）のトリメチルスルホキソニウムヨージド又はトリメチルスルホニウムヨージドとの反応によっても得ることができる。

以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の製造についてをさらに説明するが、発明の範囲を限定するものではない。

全ての温度は、℃で表す。非キラル相に関する全ての分析及び調製ＨＰＬＣ検査は、ＲＰ−Ｃ１８ベースのカラムを用いて行われる。分析ＨＰＬＣ検査は、２つの異なる機器上で、各々〜２．５分及び〜３．５分のサイクル時間で行う。特に示さない限り、ＭＳに関して示す値は、主ピーク（＋／−０．５単位の変動を伴う（Ｍ＋Ｈ）^＋）に対応する。ＮＭＲスペクトルにおいて、カップリング定数Ｊは、Ｈｚで示す。

適宜な有機溶媒（対応する実施例の記述を見よ。）での希釈の後、有機相を分離し、続いて水及び塩水で洗浄する。反応を水溶性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＤＭＦ）中で行った場合には、合わせた水相を、処理を行うために用いた溶媒と同じ溶媒にて洗浄する。合わせた有機相は、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過する。ろ液は、減圧下で溶媒を蒸発させる。

標準のクロマトグラフィー手順：
粗生成物を最小限の溶出液(対応する実施例の記述を見よ。）に溶解し、ＳｉＯ_２上でクロマトグラフィーを行う。関連する画分をプールし、減圧下で溶媒を蒸発させる。

実施例１
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
１．ｉ．（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン：
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（６．３４ｇ、ＷＯ２００４／０９６２２１に従って製造。）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１；２００ｍｌ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ１０％（１ｇ）上で、一晩水素化した。触媒をろ過により除去し、減圧下、ろ液の溶媒を蒸発させ、残渣をＥＡ中で撹拌した。結晶をろ過により集め、３．１６ｇ（収率７０％）の無色の固体を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 3.5 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.74 (dd, J = 8.8, 6.4, 1 H), 3.99 (t, J = 8.8, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 5.16 (t, J = 5.6, 1 H), 6.93 (dd, J = 9.7, 8.8, 1 H), 7.08 (ddd, J = 8.8, 2.6, 1.2, 1 H), 7.45 (dd, J = 13.5, 2.6, 1 H), 9.66 (s, 1 H)。MS (ESI): 228.1。

１．ｉｉ．４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
中間体１．ｉ（１．２７ｇ）及び１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ベンジルエステル（１．６０ｇ；ＵＳ４２４４９６１に従って製造。）の溶液をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．１６ｇ）で処理した。混合物を１００℃で一晩加熱した。処理（ＤＣＭ）後に得られた残渣をＥＡ中で撹拌し、固形物をろ過により集め、続いてＥＡ及びＨｅｘで洗浄し、２．５２ｇ（収率９４．５％）のベージュ色の固体を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.57 (m, 4 H), 3.14 (m, 2 H), 3.54 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.79 (m, 5 H), 4.03 (t, J = 9.1, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 5.16 (t, J = 5.6, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.32 (m, 5 H), 7.55 (d, J = 12, 1 H)。MS (ESI): 475.0。

１．ｉｉｉ．（Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン：
中間体１．ｉｉ（２．５ｇ）のＥＡ／ＭｅＯＨ（１：１；１００ｍｌ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ上で４８時間水素化した。懸濁液を４０℃で加熱し、触媒をろ過により除去した。ろ液の溶媒を減圧下で蒸発させ、１．６１ｇ（収率８９％）の黄色の粉末を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.4-1.63 (m, 4 H), 2.67 (m, 2 H), 2.83 (m, 2 H), 3.53 (dd, J = 4.0 and 12.0, 1H); 3.66 (dd, J = 3.3及び12.0, 1H), 3.71 (s, 2H); 3.80 (m, 1 H), 4.05 (t, J = 9.0, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 7.20 (m, 2 H), 7.57 (d, 1 H)。MS (ESI): 341.5。

１．ｉｖ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体１．ｉｉｉ（２００ｍｇ）、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ボロンジアセテート錯体（２４１ｍｇ；ＷＯ８８／０７９９８に従って製造。）及びＤＩＰＥＡ（１００μｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ）溶液を、８５℃で５ｈ撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を５ＭＨＣｌのＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液中に取り、撹拌した。生成した固体をろ過により集め、ＭｅＯＨで洗浄し、２３０ｍｇ（収率６７％）の黄色の固体を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.66-1.35 (m, 4 H), 1.75 (d, J = 12.8, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 3.33 (t broad, J = 11.0, 2 H), 3.57 (m, 3 H), 3.67 (dd, J = 12.3, 3.3, 1 H), 3.83 (m, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 4.06 (t, J = 9.0, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.60 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 13.3, 1 H), 8.66 (s, 1 H)。MS (ESI): 585.9。

実施例２：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
２．ｉ．（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾリジン−２−オン：
ＴＢＤＭＳＣｌ（３．７７ｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を、０℃にて、（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（６．３５ｇ；ＷＯ２００４／０９６２２１に従って製造。）及びイミダゾール（２．０４ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に滴下した。Ｒｔで１６ｈ撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り、続いて、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、８．４１ｇ（収率９７％）の無色の固体を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 0.04 (6H, s); 0.79 (9H, s); 3.69-3.78 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 3及びJ = 12); 4.07 (1H, t, J = 9); 4.69-4.77 (1H, m); 5.15 (2H, s); 7.15-7.21 (1H, m); 7.25 (1H, t, J = 9); 7.30-7.36 (1H, m); 7.37-7.50 (4H, m); 7.57 (1H, dd, J = 3及びJ = 14)。

２．ｉｉ．（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン：
中間体２．ｉ（７．２２ｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１；１５０ｍｌ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）上で３ｈ水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を真空濃縮し、５．５１ｇ（収率９６％）の無色の固体を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 0.04 (6H, s); 0.80 (9H, s); 3.69-3.78 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 3及びJ = 12); 4.07 (1H, t, J = 9); 4.68-4.75 (1H, m); 6.94 (1H, t, J = 9); 7.04−7.10 (1H, m); 7.45 (1H, dd, J = 3及びJ = 14); 9.65 (1H, s)。MS (ESI): 342.2。

２．ｉｉｉ．４−｛４−［（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ；市販）、中間体２．ｉｉ（３１７ｍｇ）及びＰＰｈ_３（３６５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に、ＤＩＡＤ（０．２９４ｍｌ）を９０分以上かけて滴下した。一晩、ｒｔで撹拌した後、反応混合物を処理し（ｔｏｌｕｅｎｅ／Ｈｅｘ１：２）、クロマトグラフ（Ｈｅｘ／ＥＡ２：１）に付して、３５１ｍｇ（収率７０％）の薄灰色の固体を得た。MS (ESI): 539.2。

２．ｉｖ．（Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン：
中間体２．ｉｉｉ（３５１ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液を５ＭＨＣｌのＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液で処理し、ｒｔで３ｈ撹拌した。生成した固体をろ過により集め、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で洗浄し、１８０ｍｇ（収率８５％）の無色の固体を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.48 (2H, m); 1.89 (2H, m); 2.05 (1H, m); 2.88 (2H, t, J = 10); 3.10 (2H, m); 3.55 (1H, m); 3.63 (1H, m); 3.78 (1H, dd, J = 6.4及びJ = 8.8); 3.91 (2H, d, J = 6.2); 4.02 (1H, t, J = 8.8); 4.66 (1H,m); 5.19 (1H, t, J = 5.6); 7.20 (2H, m); 7.56 (1H, dd, J = 2.35及びJ = 14)。MS (ESI): 325.5。

２．ｖ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３カルボン酸：
中間体２．ｉｖ（１７７ｍｇ）及び７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ボロンジアセテート錯体（２０５ｍｇ）から、実施例１、工程１、ｉｖの手順に従い、表題化合物を、１２％の収率で無色の粉末として得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.13-1.33 (m, 4 H), 1.45-1.6 (m, 2 H), 1.94 (dl, J = 12.0, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 2.98 (t, J = 12.0, 2 H), 3.50-3.69 (m, 2 H), 3.73-3.89 (m, 4 H), 3.98 (d, J = 6.2, 2 H), 4.02 (t, J = 9.3, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 5.18 (t, J = 5.6, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 7.56 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 13.5, 1 H), 8.64 (s, 1 H)。MS (ESI): 570.2。

実施例３
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１６６ｍｇ；市販）及び中間体１．ｉｉｉ（２００ｍｇ）のＮＭＰ（５ｍｌ）溶液をＴＥＡ（０．３２ｍｌ）及びＴＭＳＣｌで処理し、８５℃で５ｈ撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を５ＭＨＣｌのＭｅＯＨ（３ｍｌ）に取り、３０分間撹拌した。溶液の溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥＡ中に溶解した。生成した固体をろ過により集め、ＥＡで洗浄して、２７１ｍｇ（収率７８％）の黄色の固体を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 0.89-1.27 (4H, m); 1.78 (2H, d, J = 12.8); 1.90-2.04 (2H, m); 3.53-3.88 (6H, m); 3.88 (2H, s), 4.06 (1H, t, J = 9.0), 4.42 (2H, d broad, J = 13.2), 4.44 (1H, m); 7.11 (2H, m); 7.55 (1H, d, J = 14.5); 8.05 (1H, d, J = 13.5); 8.60 (1H,s)。MS (ESI): 586.8。

実施例4:
７−（４−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩：
４．ｉ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル：
中間体１．ｉｖ（３００ｍｇ）及びＫ_２ＣＯ_３（７７．８ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液をＢｎＢｒ（８２μｌ）で処理し、８０℃で２日間処理した。溶媒を減圧下で除去した。残渣に処理（ＤＣＭ）行い、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）で精製し、２１９ｍｇ（収率６３％）の白色の粉末を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.0-1.25 (4H, m); 1.71 (2H, dd, J = 0.6及びJ = 12.9); 1.92 (2H, m); 3.25 (2H, m); 3.50 (3H, m); 3.65 (2H, m); 3.78 (1H,dd, J = 6.4 and J = 8.8); 3.89 (2H, s); 4.03 (1H, t, J = 9.1); 4.65 (1H, m); 4.82 (1H, s); 5.17 (1H, t, J = 5.6); 5.25 (2H, s); 7.21 (2H, m); 7.35-7.60 (7H, m); 7.74 (1H, d, J = 13.5); 8.45 (1H, s)。MS (ESI): 676.2。

４．ｉｉ．７−（４−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル：
中間体４．ｉ（２１９ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（７９．７ｍｇ）、ＥＤＣ（８１ｍｇ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ）で処理した。反応液をｒｔで２ｈ撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）で精製した。関連画分の溶媒を減圧下で蒸発させ、エーテル中で撹拌した。固形物をろ過により集め、２８０ｍｇ（収率１００％）の白色の泡状物を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.06-1.11 (2H, m); 1.17-1.27 (5H, m); 1.34 (9H, s); 1.67−1.76 (2H, d, J = 12); 1.86-1.99 (2H, m); 3.18-3.25 (2H, m); 3.40-3.50 (2H, m); 3.60−3.72 (1H, m); 3.77-3.85 (1H, m,); 3.89 (2H, s); 3.96-4.04 (1H, t, J = 7.3); 4.10 (1H, t, J = 9); 4.2-43 (1H, dd, J = 4.7及びJ = 13.2); 4.38-4.44 (1H, d, J = 11.7); 4.83−4.95 (1H, m); 5.26 (2H, s); 7.20-7.55 (9H, m); 7.75 (1H,d, J = 12.6); 8.46 (1H, s)。MS (ESI): 847.5。

４．ｉｉｉ．７−（４−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体４．ｉｉ（２８５．３ｍｇ）のジオキサン／ＭｅＯＨ（１：１；１０ｍｌ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）上で４ｈ、水素化した。触媒をろ過により除き、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で洗浄した。ろ液の溶媒を減圧下で蒸発させ、２１５ｍｇ（収率８４．４％）の黄色の泡状物を得た。MS (ESI): 757.3。

４．ｉｖ．７−（４−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３ｙｌ］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩：
中間体４．ｉｉｉ（１９３ｍｇ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液を、０．１５ｍｌＨＣｌ（ジオキサン中５Ｍ）で処理した。反応液をｒｔで１４ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジオキサン（１０ｍｌ）中に取り、生成した固形物をろ過により集め、１５３ｍｇ（収率８６．７％）の黄色の粉末を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.15-1.33 (4H, m); 1.35 (3H, d, J = 6.4); 1.73 (2H, d, J = 13); 1.93 (2H, m) ; 3.31 (2H, t, J = 11); 3.84 (4H, m); 4.13 (2H, m); 4.35 (1H, dd, J = 5及びJ = 12); 4.55 (2H, dd, J = 2及びJ = 12); 4.95 (1H, m); 7.23 (2H, m); 7.56 (2H, m); 7.88 (1H, d, J = 13.2); 8.51 (2H, sl); 8.64 (1H, s)。MS (ESI): 657.3。

実施例５
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
５．ｉ．７−（４−｛４−［（Ｒ）−５−（ビス−ベンジルオキシ−ホスフォリルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体１．ｉｖ（３００ｍｇ）及び４，５−ジシアノイミダゾール（１０９ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍｌ）懸濁液を、０℃にて、ジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミド（０．３０３ｍｌ）で処理した。反応液をｒｔで１ｈ攪拌した。７０％ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（０．１４７ｍｌ）を添加した。溶液をｒｔで１ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を処理し（ＤＣＭ）、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）で精製して、２１４ｍｇ（収率４９．４５％）の薄灰色の泡状物を得た。MS (ESI): 846.3。

５．ｉｉ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体５．ｉ（２１４ｍｇ）のＡｃＯＨ（１．５ｍｌ）溶液をＨＢｒ（１．５ｍｌ；ＡｃＯＨ中３３％）で処理した。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌し、水（２０ｍｌ）中に注いだ。樹脂状物を１ｈ攪拌し、デカントした。油状物をＥＡ（２０ｍｌ）中に取り、さらに２ｈ攪拌した。固形物をろ過により集め、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中でさらに攪拌した。固形物をろ過によって集め、１１０ｍｇ（収率６５％）の黄色の粉末を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.18-1.30 (4H, m); 1.73 (1H,d, J = 13); 1.95 (2H,m); 2.40 (2H, d, J = 13); 3.26 (2H, m); 3.58 (2H, m); 3.76-3.87 (2H, m); 3.90 (1H,s); 3.95−4.15 (3H, m); 4.47 (1H, s); 4.86 (1H,m); 7.21 (2H, m); 7.57 (2H, m); 7.89 (1H, dd, J = 5.9及びJ = 13.2); 8.65 (1H, s)。MS (ESI): 666.2。

実施例６：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（ＲＳ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
６．ｉ．ジアリル−カルバミン酸ベンジルエステル：
塩化ベンゾイル（１５．５ｍｌ）を、ジアリルアミン（１２．３ｍｌ）及びＴＥＡ（２１ｍｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液に、０℃にて、３０分以上かけて滴下した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。処理（ＤＣＭ）後に得られた残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ９５：５）で精製し、２０．７１ｇ（収率８８％）の無色の液体を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 3.83 (4H, dt, J = 1及びJ = 6); 5.05-5.18 (6H, m); 5.70−5.86 (2H, m); 7.27-7.48 (5H, m)。

６．ｉｉ．２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル：
ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（５ｇ）を、中間体６．ｉ（１７．５６ｇ）のＤＣＭ（１．５ｌ）溶液に、窒素下、室温にて添加した。反応混合物を４０℃で２ｈ攪拌し、真空乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ９０：１０）で精製し、１４．０８ｇ（収率９１％）の黄色の液体を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 4.05-4.16 (4H, m); 5.08 (2H, s); 5.81-5.92 (2H, m); 7.27−7.41 (5H, m)。

６．ｉｉｉ．（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
ボランのＴＨＦ（９ｍｌ）中１Ｍ溶液を、中間体６．ｉｉ（１．８１ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、窒素下、０℃にて添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌し、０℃に冷却した。２０％ＮａＯＨ（１．８ｍｌ）、続いて３５％過酸化水素水（１．２ｍｌ）を注意深く滴下した。混合物を０℃で３０分間、そしてｒｔで２ｈ攪拌した。Ｅｔ_２Ｏ及び４０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を１５分間、激しく攪拌した。処理（Ｅｔ_２Ｏ）後に得られた残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ５：５〜３：７）で精製し、１．０１ｇ（収率５１％）の無色の油状物を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.67-1.82 (1H, m); 1.82-1.96 (1H, m); 3.16-3.25 (1H, m); 3.28-3.44 (3H, m); 4.20-4.29 (1H, broad); 4.92 (1H, d, J = 3); 5.06 (2H, s); 7.27−7.41 (5H, m)。

６．ｉｖ．３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
中間体６．ｉｉｉ（１．１０ｇ）のＤＣＭ（８ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍｌ）、続いて三酸化硫黄ピリジン錯体（１．７９ｇ）のＤＭＳＯ（６．５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１ｈ攪拌し、水（６ｍｌ）の添加によりクェンチした。水相をＥｔ_２Ｏ／Ｈｅｘ（１：１、３ｘ５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を真空濃縮した。処理（Ｅｔ_２Ｏ／Ｈｅｘ１：１）後に得られた残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ５：５）で精製して、１．０５ｇ（収率９６％）の黄色がかった油状物を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 2.48-2.61 (2H, m); 3.61-3.80 (4H, m); 5.09 (2H, s); 7.27−7.41 (5H, m)。

６．ｖ．３−メチレン−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
ｔ−ＢｕＯＫ（６１７ｍｇ）を、メチルトリフェニルホスフォニウムブロミド（１．９８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中白色懸濁液に、窒素下、ｒｔにて、一度に添加した。黄色の懸濁液をｒｔで１ｈ攪拌し、そして−１０℃に冷却した。中間体６．ｉｖ（１．０５ｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を１０分以上かけて滴下し、反応混合物を２ｈ以上かけてｒｔに温めた。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１ｍｌ）の添加によりクェンチし、ＥＡで希釈した。処理（ＥＡ）後に得られた残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ９０：１０）で精製し、６３３ｍｇ（収率６４％）の黄色がかった液体を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 2.48-2.61 (2H, m); 3.36-3.53 (2H, m); 3.84-4.01 (2H, m); 4.97-5.03 (2H, m); 5.08 (2H, s); 7.27-7.41 (5H, m)。

６．ｖｉ．１−オキサ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ベンジルエステル：
中間体６．ｖ（７．２１ｇ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）溶液を、ｒｔにて、ＭＣＰＢＡ（２０．１ｇ）及びＮａＨＣＯ_３（２２．３ｇ）で処理した。反応液をｒｔで２ｈ攪拌し、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_３（４５ｇ）水溶液（４００ｍｌ）に注いだ。混合物を１０分間攪拌し、有機相を分離した。処理（ＤＣＭ）後に得られた残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ６：４）で精製し、４．３７ｇ（収率５６％）の黄色の油状物を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.70-1.83 (1H, m); 2.22-2.37 (1H, m); 2.90-2.94 (1H, m); 2.95-2.99 (1H, m); 3.15 (1H, t, J = 11); 3.39-3.77 (3H, m); 5.09 (2H, s); 7.27−7.41 (5H, m)。

６．ｖｉｉ．（ＲＳ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
Ｋ_２ＣＯ_３（２７４ｍｇ）を、中間体１．ｉ（３００ｍｇ）及び中間体６．ｖｉ（３３８ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液に添加した。反応混合物を８０℃で３ｈ攪拌し、溶媒を真空除去した。処理（ＤＣＭ）後に得られた残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）で精製し、５３１ｍｇ（収率８７％）のベージュ色の泡状物を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.80-1.92 (1H, m); 1.96-2.08 (1H, m); 3.32-3.59 (5H, m); 3.66 (1H, ddd, J = 3, J = 6及びJ = 13); 3.80 (1H, dd, J = 6及びJ = 9); 3.97-4.09 (3H, m); 4.64-4.72 (1H, m); 5.07 (2H, s); 5.19 (1H, t, J = 6); 5.23 (1H, s); 7.18-7.23 (2H, m); 7.27-7.38 (5H, m); 7.57 (1H, dd, J = 2及びJ = 14)。MS (ESI): 460.9。

６．ｖｉｉｉ．（Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン：
中間体６．ｖｉｉ（２５９ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１；２０ｍｌ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）上で２０ｈ、ｒｔにて水素化した。反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０：１０（２０ｍｌ）中に取り、ｒｔで３０分間攪拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を真空濃縮して、１８４ｍｇ（収率１００％）のオレンジ色の泡状物を得た。MS (ESI): 327.3。

６．ｉｘ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（ＲＳ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体６．ｖｉｉｉ（２２６ｍｇ）及び７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ボロンジアセテート錯体（２７０ｍｇ；ＷＯ８８／０７９９８に従って製造。）のＮＭＰ（５ｍｌ）溶液をＤＩＰＥＡ（１２０μｌ）で処理し、６０℃で２ｈ攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を５ＭＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）中に取った。溶液をｒｔで１ｈ攪拌し、真空濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ９５：４：１〜９０：９：１）で精製した。泡状の残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に取り、１ｈ攪拌し、ろ過した。結晶を集め、真空乾燥して、２３ｍｇ（収率６％）のベージュ色の固体を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.10-1.34 (4H, m); 1.98-2.10 (1H, m); 2.14-2.26 (1H, m); 3.48-3.70 (3H, m); 3.71-3.89 (5H, m); 4.05 (1H, t, J = 9); 4.09-4.18 (2H, m); 4.66−4.74 (1H, m); 5.19 (1H, t, J = 6); 5.40 (1H, s); 7.09 (1H, d, J = 8); 7.18-7.31 (2H, m); 7.59 (1H, dd, J = 2及びJ = 14); 7.82 (1H, d, J = 14); 8.59 (1H, s); 15.52 (1H, s)。MS (ESI): 572.3。

実施例７
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（ＲＳ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体６．ｖｉｉｉ（８５ｍｇ）、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ボロンジアセテート錯体（１００ｍｇ；Sakuraiら, Bioorg. Med. Chem. Lett.(1998), 8, 2185-2190に従って製造。）及びＤＩＰＥＡ（４３μｌ）より、実施例６、工程６．ｉｘの手順に従って、この化合物を、５２％の収率で黄色の固体として得た。泡状の残渣をＥＡ（５ｍｌ）中で攪拌し、乾燥した。MS (ESI): 602.2。

実施例８
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（ＲＳ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
８．ｉ．（ＲＳ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
中間体６．ｖ（６３０ｍｇ）及びｂｏｒａｎｅの１ＭＴＨＦ（９ｍｌ）溶液より、実施例６、工程６．ｉｉｉの手順に従って、この化合物を、６８％の収率で、無色の油状物として得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.51-1.71 (1H, m); 1.79-1.97 (1H, m); 2.19-2.35 (1H, m); 3.00-3.15 (1H, m); 3.19-3.50 (5H, m); 4.65 (1H, t, J = 5); 5.05 (2H, s); 7.27−7.40 (5H, m)。MS (ESI): 235.9。

８．ｉｉ．（ＲＳ）−３−｛４−［（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
中間体８．ｉ（４５６ｍｇ）、中間体２．ｉｉ（６３０ｍｇ）及びＰＰｈ_３（７２６ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）懸濁液に、ＤＩＡＤ（０．５５ｍｌ）を、ｒｔにて、２ｈ以上かけて滴下した。反応混合物を、ｒｔでさらに２ｈ攪拌し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ７：３〜６：４）で精製し、９６６ｍｇ（収率９４％）の黄色の油状物を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 0.04 (6H, s); 0.79 (9H, s); 1.65-1.82 (1H, m); 1.93−2.08 (1H, m); 2.56-2.74 (1H, m); 3.14-3.25 (1H, m); 3.30-3.59 (3H, m); 3.69−3.78 (1H, m); 3.74 (1H, dd, J = 3及びJ = 12); 3.87 (1H, dd, J = 3及びJ = 12); 3.95−4.12 (3H, m); 4.70-4.83 (1H, m); 5.05-5.08 (2H, m); 7.16-7.21 (2H, m); 7.27−7.38 (5H, m); 7.56 (1H, dd, J = 2及びJ = 14)。MS (ESI): 559.3。

８．ｉｉｉ．（ＲＳ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
中間体８．ｉｉ（２００ｍｇ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液を、ｒｔにて、６ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．３０ｍｌ）で処理した。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌し、濃縮乾固した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、処理（ＤＣＭ）を行った。粗生成物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２〜９６：４）で精製し、２５８ｍｇ（収率８１％）の黄色がかった油状物を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.66-1.82 (1H, m); 1.96-2.10 (1H, m); 2.58-2.74 (1H, m); 3.14-3.26 (1H, m); 3.28-3.38 (1H, m); 3.39-3.61 (3H, m); 3.66 (1H, ddd, J = 4, J = 6及びJ = 13); 3.80 (1H, dd, J = 6及びJ = 9); 3.94-4.08 (3H, m); 4.62-4.71 (1H, m); 5.05 (2H, s); 5.19 (1H, t, J = 6); 7.18-7.21 (2H, m); 7.27-7.38 (5H, m); 7.57 (1H, dd, J = 2及びJ = 14)。MS (ESI): 445.2。

８．ｉｖ．（Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（（ＲＳ）−１−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン：
中間体８．ｉｉｉ（２３０ｍｇ）の１０％Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ）上での水素化により、実施例６、工程６．ｖｉｉｉの手順に従い、この化合物を、ピンクがかった固体として、１００％の収率で製造した。MS (ESI): 311.3。

８．ｖ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（ＲＳ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体８．ｉｖ（６７ｍｇ）、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ボロンジアセテート錯体（８０ｍｇ；ＷＯ８８／０７９９８に従って製造。）及びＤＩＰＥＡ（３６μｌ）より、実施例６、工程６．ｉｘの手順に従い、この化合物を、黄色の固体として、１７％の収率で製造した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ９８：１：１〜９４：５：１）で精製し、泡状の残渣をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中で攪拌した。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.10-1.34 (4H, m); 1.85-2.01 (1H, m); 2.14-2.28 (1H, m); 2.75-2.90 (1H, m); 3.48-3.60 (2H, m); 3.60-3.88 (6H, m); 4.05 (1H, t, J = 9); 4.09−4.18 (2H, m); 4.63-4.72 (1H, m); 5.19 (1H, t, J = 6); 7.09 (1H, d, J = 8); 7.18−7.29 (2H, m); 7.58 (1H, dd, J = 3及びJ = 14); 7.80 (1H, d, J = 14); 8.58 (1H, s); 14.48 (1H, s)。MS (ESI): 556.3。

実施例９
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（ＲＳ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体８．ｉｖ（６５ｍｇ）、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ボロンジアセテート錯体（８０ｍｇ；Sakuraiら, Bioorg. Med. Chem. Lett.(1998), 8, 2185-2190に従って製造。)及びＤＩＰＥＡ（２７μｌ）より、実施例６、工程６．ｉｘの手順に従い、この化合物を、黄色の固体として、１２％の収率で得た。粗生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ９８：１：１〜９４：５：１）で精製し、泡状の残渣をＥＡ／Ｅｔ_２Ｏ（２：１；１．５ｍｌ）中で攪拌した。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 0.90-1.18 (4H, m); 1.76-1.93 (1H, m); 2.10-2.24 (1H, m); 2.70-2.81 (1H, m); 3.57 (3H, s); 3.56-3.83 (7H, m); 3.99-4.20 (4H, m); 4.62-4.73 (1H, m); 5.19 (1H, t, J = 6); 7.18-7.29 (2H, m); 7.58 (1H, dd, J = 3及びJ = 14); 7.68 (1H, d, J = 14); 8.64 (1H, s); 15.13 (1H, s)。MS (ESI): 586.3。

実施例１０
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ホスフォノオキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
１０．ｉ．７−（４−｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル：
イミダゾール（６７ｍｇ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（１６２ｍｇ）を、中間体４．ｉ（６００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（６ｍｌ）に添加した。溶液をｒｔで６ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を処理し（ＤＣＭ）、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９５：５）で精製して、５４４ｍｇ（収率７５．６％）の黄色の固体を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 0.03 (6H, s); 0.78 (9H, s); 1.10 (2H, m); 1.22 (2H, m); 1.70 (2H, m); 1.92 (2H, m); 3.2 (2H, m); 3.45 (2H, m); 3.70 (3H, m); 3.83-3.88 (1H, dd, J = 2.6及びJ = 12); 3.89 (2H, s); 4.07 (1H, t, J = 9); 4.73 (1H, m); 4.82 (1H, s); 5.26 (2H, s); 7.20 (2H, m); 7.28-7.58 (7H, m); 7.75 (1H, d, J = 13.5); 8.46 (1H, s)。MS (ESI): 790.5。

１０．ｉｉ．７−（４−（ビス−ベンジルオキシ−ホスフォリルオキシ）−４−｛４−［（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル：
中間体１０．ｉ（５２３ｍｇ）のＤＣＭ懸濁液（４ｍｌ）を、順番に、４，５−ジシアノイミダゾール（１４０ｍｇ）及びジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミド（３９２μｌ）で処理した。Ｒｔで１ｈ置いた後、反応混合物を、１９０μｌのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％）で処理し、さらにｒｔで１ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を処理し（ＤＣＭ）、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９７．５：２．５）で精製した。生成した固形物（３６９ｍｇ）をエーテル（５ｍｌ）中で撹拌し、２８７ｍｇ（収率４１％）の黄色の固体を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 0.02 (6H, s); 0.77 (9H, m); 1.07 (2H, m); 1.19 (2H, dd, J = 1.2及びJ = 6.4), 2.07 (2H, t broad, J = 9); 2.29 (2H, d, J = 13.5); 3.18 (2H, t, J = 11); 3.49 (2H, m); 3.61 (1H, m); 3.73 (2H, m); 3.85 (1H, dd, J = 2.6及びJ = 12); 4.07 (1H, t, J = 9.1); 4.38 (2H, s); 4.73 (1H, m); 5.02 (4H, d, J = 7.6); 5.26 (2H, s); 7.17 (2H, m); 7.42 (17H, m); 7.77 (1H, d, J = 13.2); 8.46 (1H, s)。MS (ESI): 1050.3。

１０．ｉｉｉ．７−｛４−［４−（（Ｒ）−５−アセトキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノキシメチル］−４−ホスフォノオキシ−ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル：
中間体１０．ｉｉ（２００ｍｇ）のＡｃＯＨ懸濁液（１．５ｍｌ）をＨＢｒ（１ｍｌ；ＡｃＯＨ中３３％）で処理し、ｒｔで２ｈ撹拌した。反応混合物を冷水（１０ｍｌ）に注いだ。処理（ＤＣＭ）後、残渣をエーテル（３０ｍｌ）中で撹拌した。生成した黄色の固形物をろ過により集めた（１４４．５ｍｇ；収率９５％）。MS (ESI): 798.1。

１０．ｉｖ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ホスフォノオキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体１０．ｉｉｉ（１４４．５ｍｇ）のジオキサン／ＭｅＯＨ／水（３ｍｌ；１：１：１）溶液を酢酸ナトリウム（２９ｍｇ）で処理し、Ｐｄ／Ｃ１０％（１０ｍｇ）上、ｒｔで１０ｈ水素化した。触媒をろ過により除去し、水（５ｍｌ）で洗浄した。ろ液の溶媒を減圧下で蒸発させ、水（１ｍｌ）中に取り、沈殿するまで１ＮＨＣｌ（４００μｌ）で処理した。固形物をろ過により集め、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（５６．２５ｍｇ）で処理した。混合物をｒｔで３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（４ｍｌ）に溶解し、沈殿するまで１ＮＨＣｌ（８１４μｌ）で処理した。固形物をろ過により集め、水で洗浄し、減圧乾燥して、１０５ｍｇ（収率８２％）の黄色の固体を得た。
¹H NMR (DMSOd₆; δ ppm): 1.13-1.30 (4H, m); 1.95-2.11 (2H, t broad, J = 10); 2.24 (2H, d, J = 12.5); 3.59 (3H, t, J = 10); 3.5-3.69 (3H, m); 3.74-3.87 (2H, m); 4.02 (1H, t, J = 9); 4.31 (2H, m); 4.66 (1H, m); 5.17 (1H, m); 7.19 (2H, m); 7.56 (2H, m); 7.87 (1H, d, J = 13.2); 8.63 (1H, s)。MS (ESI): 666.2。

実施例１１
１−エチル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体２．ｉｖ（２５０ｍｇ）及び７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ボロン錯体（２８０ｍｇ；ＷＯ８７／０３５９５に従って製造。）より、実施例１、工程１．ｉｖと同様に、この化合物を製造した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に得られた残渣を水（１００ｍｌ）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００ｍｌ；９：１）に溶解した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ；９：１）で撹拌した。黄色の固体をろ過により集めた（１７１ｍｇ；収率４４％）。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.45 (3H, t, J = 7); 1.57 (2H, dq, J = 4.7及びJ = 9); 1.95 (2H, d, J = 12.5); 2.01-2.09 (1H, m); 3.00 (2H, m); 3.62. (3H, dq, J = 4及びJ = 13.2), 3.73-3.78 (1H, m); 3.80 (1H, dd, J = 6.5及びJ = 9); 3.99-4.07 (3H, m); 4.49 (2H, q, J = 7), 4.65 (1H, m); 7.16 (3H, m); 7.47-7.54 (1H, m); 7.88 (1H, d, J = 13.8); 8.83 (1H, s)。MS (ESI): 558.2。

実施例１２
７−（４−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩：
１２．ｉ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル：
実施例２の化合物（６００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液をＫ_２ＣＯ_３（１５５ｍｇ）及びＢｎＢｒ（１６０μｌ）で処理し、８０℃で２４ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を処理（ＤＣＭ）した。残渣をエーテル（１００ｍｌ）中で撹拌し、生成した結晶をろ過により集め、６１２ｍｇ（収率９０．６％）の薄灰色の固体を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.08-1.27 (4H, m); 1.45-1.60 (2H,m); 1.88-2.05 (3H, m); 2.89 (2H, t, J = 10.8); 3.50-3.57 (1H, m); 3.62-3.71 (4H, m); 3.78 (1H, dd, J = 6.2及びJ = 8.8); 3.98 (2H, d, J = 6.2); 4.03 (1H, t, J = 8.8); 4.62-4.71 (1H, m); 5.17 (1H, t, J = 5.9); 5.25 (2H, s); 7.19-7.22 (2H, m); 7.31-7.41 (3H, m); 7.43-7.49 (3H, m); 7.53−7.55 (1H,dd, J = 2.0及びJ=13.8); 7.75(1H,d, J = 13.8); 8.46 (1H,s)。MS (ESI): 660.3。

１２．ｉｉ．７−（４−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル：
中間体１２．ｉ（３００ｍｇ）、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（１１１ｍｇ）、ＥＤＣ（１１３ｍｇ）及びＤＭＡＰ（２７ｍｇ）より、実施例４の工程４．ｉｉと同様に、この化合物（３０７ｍｇ；収率８１％）を無色の固体として得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δppm): 1.05-1.11 (2H, m);, 1.17-1.26 (5H, m); 1.32 (9H, s); 1.52 (2H, m); 1.96 (3H, m); 2.90 (2H, t, J = 11); 3.59-3.72 (3H, m); 3.81 (1H, dd, J = 6.7及びJ = 9.7); 3.94-4.00 (3H, m); 4.12 (1H, t, J = 9); 4.25 (1H, dd, J = 4.7及びJ = 11); 4.40 (1H, dd, J = 2.6及びJ = 12.3); 4.85-4.95 (1H, m); 5.26 (2H, s); 7.18−7.23 (2H, m); 7.26-7.46 (7H, m); 7.75 (1H, d, J = 13.5); 8.45 (1H, s)。MS (ESI): 831.3。

１２．ｉｉｉ．７−（４−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体１２．ｉｉ（２７９ｍｇ）のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）上での水素化により、実施例４、工程４．ｉｉｉと同様に、この化合物（２５２ｍｇ；収率１００％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.12-1.22 (5H, m); 1.26-1.36 (11H, m); 1.47-1.59 (2H, m); 1.92 (2H, d, J = 12); 1.98-2.10 (1H, m); 2.99 (2H, t, J = 12); 3.79 (4H, m); 3.97 (3H, d, J = 7.6); 4.10 (1H, t, J = 9); 4.26 (1H, dd, J = 5.3及びJ = 12.6); 4.36-4.43 (1H, m); 4.84−4.96 (1H, m); 7.17-7.32 (3H, m); 7.52 (1H, d, J = 12.9); 7.54 (1H, d, J = 8.2); 7.88 (1H, d, J = 13.5); 8.64 (1H, s)。MS (ESI): 741.3。

１２．ｉｖ．７−（４−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３ｙｌ］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩：
中間体１２．ｉｉｉ（１００ｍｇ）及びジオキサン中５ＭＨＣｌ（０．５ｍｌ）より、実施例４、工程４．ｉｖと同様に、この化合物（８４ｍｇ；収率９７％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.13-1.32 (4H, m); 1.36 (3H, d, J = 7.3); 1.46-1.61 (2H, m); 1.92(2H, d broad, J = 12); 1.98-2.10 (1H, m); 2.99 (2H, t, J = 12); 3.74-3.91 (5H, m); 3.98 (2H, d, J = 6.4); 4.10-4.18 (1H, m); 4.35 (1H, dd, J = 5.3及びJ = 12.3); 4.55 (1H, dd, J = 2.6及びJ = 12.3); 4.96 (1H, m); 7.19-7.24 (2H, m); 7.52-7.58 (2H, m); 7.88 (1H, d, J = 13.5); 8.47 (3H, m); 8.64 (1H, s)。MS (ESI): 641.2。

実施例１３
６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体１．ｉｖ（１５０ｍｇ）のＤＭＡ（１０ｍｌ）溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ）上で５日間、８０℃にて水素化した。反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０：１０（５０ｍｌ）に取り、ｒｔで３０分間撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）中に取り、ＥＡ（２ｍｌ）を添加した。懸濁液をｒｔで３０分間撹拌し、ろ過した。結晶を集め、真空乾燥し、４８ｍｇ（収率３４％）の黄色の固体を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.64-1.77 (2H, m); 1.82-1.98 (2H, m); 3.14-3.30 (2H, m); 3.38-3.59 (3H, m); 3.59-3.71 (1H, m); 3.78 (1H, dd, J = 6及びJ = 9); 3.89 (2H, s); 4.03 (1H, t, J = 9); 4.62-4.73 (1H, m); 4.84 (1H, s); 5.17 (1H, t, J = 6); 7.16-7.23 (2H, m); 7.28 (1H, d, J = 8); 7.51-7.60 (1H, m); 7.81 (1H, d, J = 13); 8.79 (1H, s); 13.09 (1H, broad); 15.44 (1H, s)。MS (ESI): 546.2。

実施例１４
６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
中間体３．ｉ（１１０ｍｇ）のＤＭＡ（１０ｍｌ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）上で１６ｈ、８０℃にて水素化した。反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０：１０（２５ｍｌ）に取り、ｒｔで３０分間撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を真空濃縮した。残渣をＥＡ（２ｍｌ）中に取り、１６ｈ、ｒｔで撹拌し、ろ過した。結晶を集め、真空乾燥し、３５ｍｇ（収率３４％）の黄色の固体を得た。
¹H NMR (DMSO_d6; δ ppm): 1.62-1.92 (4H, m); 3.41-3.60 (3H, m); 3.60-3.69 (1H, m); 3.78 (1H, dd, J = 6及びJ = 9); 3.86 (2H, s); 4.02 (1H, t, J = 8); 4.22-4.37 (2H, m); 4.60−4.72 (1H, m); 4.95 (1H, broad); 5.18 (1H, broad); 7.13-7.23 (2H, m); 7.50−7.59 (1H, m); 8.01 (1H, d, J = 14); 8.79 (1H, broad); 13.26 (1H, broad); 15.34 (1H, broad)。MS (ESI): 547.3。

生物学的アッセイ
インビトロアッセイ
実験方法：
これらのアッセイは、“Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Testsfor Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.；Approved standard：NCCLS Document M7-A4；National Committee for Clinical Laboratory Standards：Villanova, PA, USA,1997”の記載に従って実施した。ＮＣＣＬＳガイドライン(National Committee for ClinicalLaboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整ＭｕｅｌｌｅｒＨｉｎｔｏｎＢｒｏｔｈ（ＢＢＬ）中で、最小阻害濃度（ＭＩＣ；ｍｇ／ｌ）を測定した。試験培地のｐＨは、７．２〜７．３であった。

試験化合物が、少なくともＲ^１とＲ^２の一方がＯＰＯ_３Ｈ_２である式Ｉ_ＰＤＧの化合物である特定の場合には、試験はヒトアルカリホスファターゼ（濃度：１Ｕ／ｍｌ）の存在下で行われた。

試験化合物が、Ｒ^１がＯＣＯＲ^５である式Ｉ_ＰＤＧの化合物である特定の場合には、試験は５０％ヒト血清の存在下で行ってもよい。しかし、ヒト血清非存在下においても既に十分な活性を示した実施例４及び１２の化合物に対しては不必要であった。

結果：
上記の全実施例を、数種のＧｒａｍ陽性菌及びＧｒａｍ陰性菌に対して試験した。下の表に、典型的な抗菌剤スペクトルを示す（ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す）：

さらに、式Ｉ_Ｄに対応する実施例化合物を、Ｓ．ａｕｒｅｕｓＡ７９８に対して試験し、以下の結果が得られた(ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す）:

加えて、実施例１１の化合物は、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ２９２１２菌に対し、８ｍｇ／ｌのＭＩＣを示した。

さらに、（ホスファターゼ及びエステラーゼを含む）生理的環境において、式Ｉ_ＰＤＧの化合物は、急速に対応する式Ｉ_Ｄの化合物に変換された。実際：
−ヒトアルカリホスファターゼの存在下において、実施例５及び１０の化合物は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓＡ７９８に対し、それぞれ０．２５及び０．５ｍｇ／ｌのＭＩＣを示すのに対し、ホスファターゼの非存在下においては、同じ化合物が、Ｓ．ａｕｒｅｕｓＡ７９８に対し、それぞれ＞１６ｍｇ／ｌ及び１６ｍｇ／ｌのＭＩＣを示した。また、
−実施例４及び１２の化合物は、ヒト血清非存在下においても、Ｓ．ａｕｒｅｕｓＡ７９８に対し、それぞれ０．５ｍｇ／ｌのＭＩＣを示した。

Claims

式I _Dの化合物、又はそのような化合物の塩：

式中
Ｒ^２は、Ｈ又はＯＨであり；
Ａは、Ｎ又はＣＲ^６であり；
Ｒ^３は、フッ素であり；
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、アルコキシ又はハロゲンであり；そして
ｎは、０又は１である。
ｎが０である、請求項1に記載の式I _Dの化合物、又はそのような化合物の塩。
ｎが１である、請求項1に記載の式I _Dの化合物、又はそのような化合物の塩。
ＡがＣＲ^６であり、Ｒ^６が水素又はアルコキシである、請求項1に記載の式I _Dの化合物、
又はそのような化合物の塩。
Ｒ^４がシクロアルキルである、請求項1に記載の式I _Dの化合物、又はそのような化合物の塩。
Ｒ ^２がＯＨである、請求項1に記載の式I _D の化合物、又はそのような化合物の塩。
以下から選択される請求項１に記載の式I _Dの化合物：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（Ｒ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（Ｒ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（Ｒ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（Ｒ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−エチル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸である、請求項７に記載の式I _D の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
請求項１に定義された式I _Dの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を活性成分として、そして少なくとも１つの薬学的に不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、細菌感染症の予防又は治療に使用するための医薬。