JP2004518677A - 抗菌性キノロン誘導体および細菌感染を治療するためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリン化合物がキノロンと化学結合した置換キノロン誘導体に関する。また、本発明は、薬理学的に活性なキノロン誘導体の製法およびその方法に用いた種々の中間体に関する。そのキノロン誘導体は、特に、Staphylococci、例えば、S. aureus;Enterococci、例えば、E. faecalis;Streptococci、例えば、S. pneumoniae;Haemophilus、例えば、H. influenza;Moraxella、例えば、M. catarrhalis;およびEscherichia 例えば、E. coli;Mycobacteria、例えば、M. tuberculosis;細胞間微生物、例えば、ChlamydiaおよびRickettsiae;ならびにMycoplasma、例えば、M. pneumoniaeを含めた多数のヒトまたは動物のグラム陽性ならびにグラム陰性病原体に対して有効な広範囲のスペクトルの抗菌剤として有用である。また、本発明は、キノロン誘導体を含む医薬組成物、キノロン誘導体を用いて細菌感染を治療する方法、およびキノロン誘導体の製法に関する。
【0002】
発明の背景
現存する抗菌剤に対する細菌耐性の増加は主要な臨床的問題である。従って、細菌感染に罹り、通常の抗菌的処置に抵抗性である温血動物を治療する化合物、組成物および方法につき当該技術分野における要求が存在する。キノロンカルボン酸クラスの抗菌性化合物に対する耐性の発生および増加は、他の抗菌剤と同様には広がっていない。従って、新しいキノロンカルボン酸化合物は、耐性細菌と戦うのに有用であり得る。
【0003】
一般式(II)[式中、YはC−R5もしくはNのいずれかであり、R1ないしR5は非常に広範囲の置換基を含む]により表される7−置換キノロンカルボン酸誘導体は、抗真菌剤および抗菌剤、ならびに関連化合物への合成中間体としてよく知られている。化合物(II)の7−置換誘導体には、抗菌性のシノキサシン(米国特許第3,669,965号);シプロフロキサシン(米国特許第4,563,459号および第4,620,007号);オフロキサシン(米国特許第4,382,892号);ならびにレボフロキサシン(米国特許第4,985,557号、第5,053,407号および第5,142,046号)が含まれる。
【0004】
【化1】
【0005】
また、一般構造式(III)を有するオキサゾリジノンは、よく知られたクラスの経口的に活性な合成抗菌剤である。文献には、オキサゾリジノン(III)[式中、R1ないしR3には非常に広範囲の置換基が含まれる]に対する多数の参考文献が含まれる。フェニル環に1または2個の置換基を有するオキサゾリジノンは、例えば、米国特許第4,705,799号;第5,523,403号;および第5,654,435号に開示されている。オキサゾリジノン(III)には、DuP721として命名された抗菌剤が含まれ、J. Med. Chem.、32,1673(1989)を参照されたし。
【0006】
【化2】
【0007】
オキサゾリジノン環にアリールベンゼン置換基を有するオキサゾリジノン(III)は、米国特許第4,948,801号および第5,130,316号に開示されている。3−[(ジ−または縮合−環置換)フェニル]−2−オキサゾリジノンは、米国特許第4,977,173号;第4,921,869号;第4,801,600号;および第5,164,510号に開示されている。欧州特許出願第0697412号;第0694544号;第0694543号;および第0693491号ならびに国際特許公開番号WO93/09103は、抗菌剤として、5−ないし9−員の置換アリール−およびヘテロアリール−フェニルオキサゾリジノンを開示する。米国特許第5,254,577号は、抗菌剤として、アミノメチルオキソオキサゾリジニルアリールベンゼン誘導体を開示する。オキサゾリジノンを開示している他の参考文献には、米国特許第4,801,600号および第4,921,869号が含まれる。前記の特許に開示されたいくつかのピリジン置換のフェニルオキサゾリジノン誘導体は、Staphylococcus aureusおよびStreptococcus pneumoniaeのごときグラム陽性細菌に対して有効である。しかしながら、該オキサゾリジノンは、Escherichia coli、Klebsiella、ProteusおよびSeratia marcensesのごときグラム陰性細菌に対して活性ではない。さらに、オキサゾリジノンは、その遊離アミノ形態はやや溶けにくいために注射溶液として投与できない。
【0008】
一般構造式(IV)を有するイソオキサゾリノン誘導体は、抗菌剤としてWO00/10566に開示されている。また、単純なイソオキサゾリノンが、発芽前除草剤として用いられている。例えば、米国特許第4,065,463号は、2−メチル−4−(クロロ−m−トリル)−3−イソオキサゾリン−5−オンを開示し、それは、雑草成長を防止するのに有用である。
【0009】
【化3】
【0010】
一般構造式(V)を有するイソオキサゾリン誘導体が、抗菌剤として、WO99/41244、WO98/07708および米国特許第3,769,295号に開示されている。また、単純なイソオキサゾリンが、発芽前除草剤として用いられている。加えて、米国特許第4,283,403が、3−アリール−2−イソオキサゾリンを開示し、それは植物真菌病を防止するのに有用である。
【0011】
【化4】
【0012】
キノロン、オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンおよびイソオキサゾリンが知られているが、出願人は、オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリンにキノロンを共有結合させ、グラム陽性およびグラム陰性の細菌の双方に対する広範囲スペクトルの抗菌剤として得られたキノロン誘導体を用いることを開示する参考文献がないことを意識する。
【0013】
本発明は、抗菌性オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリン化合物を置換キノロン化合物に共有結合させることにより製造される構造上新規な化合物に指向される。本発明の化合物は、キノロンの1または7位の連結基(linking group)を介して、オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリンで置換されたキノリン構造を有する。
【0014】
本発明の化合物は、グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌に対して活性があり、従って、広範囲スペクトルの抗菌剤として有用である。本発明化合物は、驚くべきことに、Staphylococci、例えば、S. aureus;Enterococci、例えば、E. faecalis;Streptococci、例えば、S. pneumoniae;Haemophilus、例えば、H. influenza;Moraxella、例えば、M. catarrhalis;およびEscherichia、例えば、E. coli.を含めた多数のヒトおよび動物の病原体に対して有効である。他の例には、Mycobacteria、例えば、M. tuberculosis;細胞間微生物、例えば、ChlamydiaおよびRickettsiae;ならびにMycoplasma、例えば、M. pneumoniaeが含まれる。また、本発明の化合物は、細胞毒性抗癌剤として想定される。
【0015】
単純なキノロン誘導体の合成は、当該技術分野においてよく知られている。しかしながら、オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリンに共有結合したキノロンの合成は容易ではない。かくして、本発明の化合物の合成方法も開示される。
【0016】
発明の概要
本発明の一つの態様は、構造式(I):
【0017】
【化5】
【0018】
[式中、Y1はCHまたはN;
Y2、Y3およびY4は独立して、CまたはN;
Lは、キノリン環の7位の炭素にもしくはキノリン環の1位のNに結合した結合またはリンカー基であり、結合、NR7およびNR8(CR9 2)nNR8よりなる群から選択され;
mは0または1;
nは0〜3;
Qは、
【化6】
よりなる群から選択され;
R1は、不存在、H、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、C1−C4ハロアルキルおよびハロフェニルよりなる群から選択され;
R2は、Y2がNである場合、不存在であるか、またはY2がCである場合、H、アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロおよびハロアルコキシよりなる群から選択され、あるいはY2がCである場合、R1およびR2は一緒になって5−または6−員の、所望により置換されていてもよいヘテロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成でき;
R3は、Y3がCである場合、HもしくはFであるか、またはY3がNである場合、R3は不存在であり;
R4は、H、メチル、アミノおよびFよりなる群から選択され;
R5は、H、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され;
R6は、Y4がCである場合、H、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択されるか、またはY4がNである場合、R6は不存在であり;
R7は、H、C1−C4アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され;
R8は独立して、HもしくはC1−C4アルキルであるか、または一緒になって4−ないし9−員の、所望により置換されていてもよいヘテロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成し;
R9は独立して、HもしくはC1−C4アルキルであるか、または一緒になって、所望によりC1−C2アルキル、ハロアルキルもしくはメトキシイミノで置換されていてもよい4−ないし9−員の複素環もしくはヘテロ二環を形成し;
R10は、OH、アルコキシ、アリールオキシおよびNHC(=Z)R11よりなる群から選択され;
R11は、H、C1−C7アルキル、C3−C5シクロアルキル、ヒドロキシメチル、ハロアルキル、CH2SMe、NR12 2、C1−C4アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され;
R12は、C1−C4アルキル;および
ZはOまたはSである]
を有する置換キノロン誘導体またはその医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを提供することにある。
【0019】
本発明のもう一つの態様は、式(I)の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供することにある。
【0020】
本発明の一つの他の態様は、哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、医薬上有効量の式(I)の化合物を該哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする該方法を提供することにある。
【0021】
本発明のもう一つの態様は、癌を治療する方法であって、医薬上有効量の式(I)の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする該方法を提供することにある。
【0022】
本発明のさらにもう一つの態様は、構造式(I)の化合物の製法を提供することにある。
【0023】
好ましい具体例の詳細な記載
本明細書に用いた用語および語句は、当該技術分野において知られた意味および定義を有する。共通して用いたいくつかの語句を以下に詳細に記載する。
【0024】
「アルキル」とは、炭素および水素だけを含む環状、分岐鎖または直鎖の化学基、例えば、メチル、ペンチルおよびアダマンチルをいう。アルキル基は、1以上の置換基、例えば、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニルおよびベンジルで置換されいなくても置換されていてもよい。アルキル基は、1またはいくつかの位置で飽和されていても飽和されていなくてもよい(例えば、アルケニルまたはアルキニルサブユニットを含む)。典型的には、アルキル基は、1ないし約12個の炭素原子、例えば、1ないし約10個または1ないし約8個の炭素原子を含む。
【0025】
「ヘテロアルキル」とは、炭素、水素および少なくとも1つのヘテロ原子を含む環状、分岐鎖または直鎖の化学基をいう。ヘテロアルキルには、二環系化合物が含まれる。該ヘテロ原子は、典型的には、窒素、酸素または硫黄である。ヘテロアルキル基は、1以上の置換基、例えば、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニルおよびベンジルで置換されていなくても置換されていてもよい。該ヘテロアルキル基が窒素原子を含む場合、該窒素原子は第一級、第二級、第三級または第四級であり得るか、あるいはアミドまたはスルホンアミドのごとき種々の形態であり得る。ヘテロアルキル基は、1以上の不飽和の(例えば、アルケニルまたはアルキニル)サブユニットであり得る。典型的には、ヘテロアルキル基は、1ないし約12個の原子、例えば、1ないし約8個または1ないし約4個の炭素原子を含む。
【0026】
「アリール」とは、単環(例えば、フェニル)、多環(例えば、ビフェニル)または多縮合環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する一価の芳香族炭素環基をいう。アリール基は、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、メルカプトおよび他の置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。典型的には、該アリール基は、置換された単環系化合物である。例えば、該アリール基は、置換されたフェニル環である。
【0027】
「ヘテロアリール」とは、炭素原子を含み、該環内に少なくとも1つのへテロ原子を有する単環(例えば、ピリジルまたはフリル)または多縮合環(例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル)を有する一価の芳香族基をいう。該ヘテロ原子は、好ましくは、窒素、酸素または硫黄である。ヘテロアリール基は、所望により、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、ヘテロアルキ、アルコキシ、ハロ、メルカプトおよび他の置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。一つの具体例において、該ヘテロアリール基は置換されたピリジルである。
【0028】
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は本明細書に定義され、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含む。
【0029】
「ハロアルキル」なる用語は、1以上のハロ置換基の、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはその組合せのいずれかで置換されたアルキル基と本明細書に定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は、1以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基と定義される。
【0030】
「アルコキシ」および「アリールオキシ」なる用語は、−OR(ここに、Rは、各々、アルキルまたはアリールである)と定義される。
【0031】
「ヒドロキシ」なる用語は、−OHと定義される。
【0032】
「アミノ」なる用語は、−NR2(ここに、各Rは独立して、アルキルまたは水素である)と定義される。
【0033】
「アルキルカルボニル」なる用語は、R−C(=O)−(ここに、Rはアルキルである)と定義される。
【0034】
「アルコキシカルボニル」なる用語は、RO−C(=O)−(ここに、Rはアルキルである)と定義される。
【0035】
「アルキルスルホニル」なる用語は、R−SO3(ここに、Rはアルキルである)と定義される。
該キノロン環系は、以下の通り番号付けされる:
【0036】
【化7】
【0037】
「生物学的に活性な化合物」または「生物活性化合物」とは、生物活性を示す本発明のキノロン誘導体をいう。例として、生物学的に活性な化合物は、酵素または受容体と、その各々の基質(群)または内因性リガンド(群)との間の相互作用を阻害できるか、または10−3モル濃度以下の溶液濃度にて少なくとも約15%微生物の細胞増殖を阻害できる(すなわち、阻害活性を有する)。例えば、生物学的に活性な化合物は、約10−4M以下、好ましくは、10−5M以下、より好ましくは、約10−6M以下の溶液濃度でかかるプロセスを阻害できる。
【0038】
本発明は、以下に定義される構造式(I):
【0039】
【化8】
【0040】
[式中、Y1はCHまたはN;
Y2、Y3およびY4は独立して、CまたはN;
Lは、キノリン環の7位の炭素にもしくはキノリン環の1位のNに結合した結合またはリンカー基であり、結合、NR7およびNR8(CR9 2)nNR8よりなる群から選択され;
mは0または1;
nは0〜3;
Qは、
【化9】
よりなる群から選択され;
R1は、不存在、H、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、C1−C4ハロアルキルおよびハロフェニルよりなる群から選択され;
R2は、Y2がNである場合、不存在であるか、またはY2がCである場合、H、アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロおよびハロアルコキシよりなる群から選択され、あるいはY2がCである場合、R1およびR2は一緒になって5−または6−員の、所望により置換されていてもよいヘテロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成でき;
R3は、Y3がCである場合、HもしくはFであるか、またはY3がNである場合、R3は不存在であり;
R4は、H、メチル、アミノおよびFよりなる群から選択され;
R5は、H、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され;
R6は、Y4がCである場合、H、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択されるか、またはY4がNである場合、R6は不存在であり;
R7は、H、C1−C4アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され;
R8は独立して、HもしくはC1−C4アルキルであるか、または一緒になって4−ないし9−員の、所望により置換されていてもよいヘテロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成し;
R9は独立して、HもしくはC1−C4アルキルであるか、または一緒になって、所望によりC1−C2アルキル、ハロアルキルもしくはメトキシイミノで置換されていてもよい4−ないし9−員の複素環もしくはヘテロ二環を形成し;
R10は、OH、アルコキシ、アリールオキシおよびNHC(=Z)R11よりなる群から選択され;
R11は、H、C1−C7アルキル、C3−C5シクロアルキル、ヒドロキシメチル、ハロアルキル、CH2SMe、NR12 2、C1−C4アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され;
R12は、C1−C4アルキル;および
ZはOまたはSである]
で表されるキノロン−オキサゾリジノン、キノロン−イソオキサゾリノンおよびキノロン−イソオキサゾリンまたはその医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグに指向される。
【0041】
本発明の化合物は、グラム陽性、グラム陰性および嫌気性細菌を含めた多数のヒトおよび動物病原体に対して、および哺乳動物における微生物感染を治療するのに有効な抗菌剤である。また、本化合物は、細胞毒性抗癌化合物として用いることができる。
【0042】
一般式(I)の好ましい化合物は、
Y1がCH;
Y2、Y3およびY4がC;
Lが結合またはNR8(CR9 2)nNR8;
nが2;
R4がHまたはF;
R4がH、メチル、アミノまたはF;
R5およびR6が独立して、H、メチル、ヒドロキシまたはハロ;
R10が、Qがオキサゾリジノンまたはイソオキサゾリン基である場合、OH、アルコキシ、アリールオキシまたはNHC(Z)R11であるか、またはQがイソオキサゾリン基である場合、アリールオキシ、NHC(Z)R11であって;
ZがOであるものである。
【0043】
好ましいQは、オキサゾリジノン基である。好ましいL−Q基(ここに、mは0である)は、
【0044】
【化10】
【0045】
[式中、R13およびR14は独立して、H、C1−2アルキルもしくはC1−2ハロアルキルであるか、または一緒になってシクロプロピルもしくはメトキシイミノ基を形成する]
よりなる群から選択される。
【0046】
また、式(I)の化合物は、オキサゾリジノンまたはイソオキサゾリン環の5位の炭素にてS配置を有する光学的に純粋なエナンチオマーであるのが好ましい。
【0047】
本発明の好ましい化合物には、(AcはC(=O)CH3である):
【0048】
【化11】
【0049】
が含まれる。
【0050】
また、医薬上活性なオキサゾリジノン−、イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換キノロン(I)の合成法およびその合成に用いた中間体化合物に指向される。本発明の置換キノロン誘導体は、以下の一般的な合成の反応図式により調製できる。
【0051】
反応図式1は、本発明の7−オキサゾリジノン−、イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換キノロン化合物(B)の一つの一般的な合成法を示す。反応図式2は、本発明のオキサゾリジノン−置換キノロン化合物(3および6)の特定の合成例を示す。
【0052】
【化12】
【0053】
反応図式1において、好ましくは、フルオロ、クロロまたはトリフレート誘導体のごとき7位(化合物A)にて脱離基(LG)を含む適当に置換されたキノロンが出発物質として用いられる。かかる化合物の特定の例は、化合物(1)、(4)および(5)により示される。化合物(1)、(4)および(5)は、多数の商業源から容易に入手可能であるか、あるいは化学文献で知られているか、または当業者により容易に調製できる。7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソヒドロキノリン−3−カルボン酸(1)は、Acros Organicsから商業的に入手でき、その合成は、ドイツ特許DE3142854、DE3248505およびDE3248507に記載されている。1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸は、Louston Internationalから商業的に入手でき、その合成は、ドイツ特許DE3248507に記載されている。9,10−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−λ]キノリン−6−カルボン酸は、Maybridge Chemical Companyから入手でき、その合成は、日本国特許JP57088182およびJP58072589ならびにEP47005に記載されている。9−クロロ−10−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−λ]キノリン−6−カルボン酸は、Zhejiang Hengdian Imp. & Exp. Co.、Ltd.から商業的に入手でき、その合成は、Chem. Pharm. Bull.,32,4907−13(1984)およびEP206283に記載されている。
【0054】
一つの具体例において、適当に置換されたキノロン(1)、(4)または(5)は、置換基の求核置換反応がワンポット反応系列にて、各々の粗製のオキサゾリジノン−、イソオキサゾリン−またはイソオキサゾリノン−置換キノロン(I)を供するように、十分に求核性の連結基Lで置換されたオキサゾリジノン、イソオキサゾリンまたはイソオキサゾリノンで処理される。
【0055】
オキサゾリジノン、イソオキサゾリンまたはイソオキサゾリノン上のL基は、後記のごとき商業的に入手可能な試薬から標準的合成法により誘導できる。例えば、キノロン(1)、(4)または(5)がN−メチルピロリン−2−オン(NMP)およびN−メチルモルホリン(NMM)中の5−(S)−アミノメチル−3−(3−フルオロ−4−ピペラジノフェニル)オキサゾリジン−2−オンで処理される場合、各粗製のオキサゾリジノン−置換キノロン(3)または(6)は、中ないし高収率で形成される。次いで、化合物(3)および(6)は、当該技術分野においてよく知られたクロマトグラフィー技術に従い精製できる。
【0056】
別法として、反応図式3は、炭素−炭素結合がキノロンフラグメントをフェニルオキサゾリジノンサブユニットに連結する場合の化合物の代表的な製法を概説する。
【0057】
【化13】
【0058】
キノロントリフレート7a,b(Kielyら J. Heterocyclc Chem. 1991,28,1581−1585)を、1,2−ジメトキシエタン、二塩基リン酸カリウム水溶液、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム 二塩化物またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのごとき適当なパラジウム触媒の存在下、適当な温度、好ましくは、還流にて、ボロン酸8と反応させて、各々の結合した生成物9a,bを生成する。化合物9a,bは共に抗菌化合物および合成中間体であることは当業者には明らかであろう。例えば、9a,bのtert−ブトキシカルボニル(BOC)基は、例えば、トリフルオロ酢酸で除去して、アミノ中間体を得、それをさらに、後記の条件を使用して、例えば、アシル化して合成できる。加えて、10または引き続いてのアシル化誘導体のエステル部分を酸性または塩基性条件下で加水分解して、対応するカルボン酸11を得ることができる。さらに、R1=Bnである場合、炭素上のパラジウムのごとき適当な触媒の存在下での水素化分解も対応するカルボン酸11を与える。
【0059】
以下の反応図式4に示すように、本発明のイソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換キノロンに誘導する合成手法は、前記の手法に密接に類似している。
【0060】
【化14】
【0061】
もう一つの具体例において、オキサゾリジノン、イソオキサゾリンまたはイソオキサゾリノン環と、本発明のキノロン化合物(反応図式1)のキノロン環との間の連結基は結合である。これらの場合には、オキサゾリジノン、イソオキサゾリンおよびイソオキサゾリノンは、求核置換反応に引き続いて形成される。これを反応図式5に示す。
【0062】
【化15】
【0063】
例えば、キノロン(1)を前記のごとく、NMPおよびNMM中の1−アセチル−3−アミノ−2−(S)−オキシプロピルアミンで処理して、アミノアルコール中間体(18)を得る。次いで、該アミノアルコール中間体(18)をワンポット反応系列にて、カルボニルジイミダゾール(CDI)での処理により、粗製のオキサゾリジノン−置換キノロン(19)に変換する。 アミノアルコールのオキサゾリジノンへの変換を、公知の製法(例えば、J. Med. Chem.、32,1673(1989)参照)により達成する。
【0064】
もう一つの具体例において、該オキサゾリジノン−、イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換基は、該キノロン環系の1位の窒素に共有結合させる。反応図式6は、本発明の1−オキサゾリジノン置換キノロン化合物の合成を示す。
【0065】
【化16】
【0066】
略言すると、3−ジメチルアミノアクリル酸エチル(20)を2,4,5−トリフルオロベンゾイルクロリド、トリエチルアミンおよび1,4−ジオキサンの存在下で2−(ジメチルアミノ)メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル(21)に変換する。化合物(21)と5−(S)−アセトアミドメチル−3−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−オキサゾリジン−2−オンとの反応は化合物(22)を供し、次いで、それをジアゾビシクロ[4.4.0]ウンデカ−2−エン(DBU)および過剰のNMPの存在下で加熱して、キノロン−オキサゾリジノン(23)への環化を促す。キノロン−オキサゾリジノン(23)をNMPの存在下、1−メチルピペラジンでの処理により直接的に対応するN−メチルピペラジニル化合物(24)に変換できる。塩化水素水溶液の存在下の化合物(24)の加水分解は、酸アミン(25)を与える。アミン(25)のアシル化は、本発明のオキサゾリジノン−置換キノロン(26)を供する。本発明のN1−イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換キノロンを供する合成手法は、前記の手法に密接に類似している。
【0067】
イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン中間体(12)、(14)および(15)は、種々の合成で得ることができる。好ましい経路を反応図式7および8に示す。以下のものが代表例であり、開示された合成プロトコールの修飾は、イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン中間体の調製につき可能であることは当業者には明らかであろう。
【0068】
【化17】
【0069】
反応図式7に示すように、p−フルオロベンズアルデヒド(27)は、炭酸カリウムおよびピリジン(Py)のごとき適当な溶媒の存在下、適当な温度(例えば、還流)にて、商業的に入手可能なBOC−保護ピペラジン、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(Aldrich Chemical Company、Inc.、Milwaukee、WI)と反応させて、ピペラジニル中間体(28)を得ることができる。エステルアルコール(29)の形成は、Mahmoodら、J. Org. Chem.、63、pgs. 3333−3336(1998)に記載のごときジアゾ酢酸エチルとの化合物(28)の縮合から生じる。ヒドロキシルアミンの添加に続いて、メタノール水溶液中で還流温度まで温めると、ピペラジニルアリールイソオキサゾリノン(30)を得る。次いで、化合物(30)をN−(ヒドロキシメチル)アセトアミドアセテート/DMFとの反応により対応するメチルアセトアミド(31)に変換する。次いで、BOC基を酸、好ましくは、ジクロロメタン(DCM)中のトリフルオロ酢酸での処理により除去して、ピペラジニルアリールイソオキサゾリノン化合物(12)を得る。
【0070】
また、反応図式8に示すように、中間体(28)は、ピリジンのごとき塩基の存在下、メタノール(MeOH)のごとき極性プロトン溶媒中の塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、オキシム(32)を得ることができる。次いで、オキシム(32)を、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中のN−クロロスクシンアミド(NCS)により酸化して、塩化オキシミル(33)を得ることができる。別法として、塩化オキシミル(33)を系内にて形成でき、ジクロロメタン(DCM)のごとき適当な溶媒の存在下、アリル化合物で直接的に処理して、各々、化合物(34)および(35)を得る。次いで、BOC保護基は、酸、好ましくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸での反応により除去して、各々、ピペラジニルアリールイソオキサゾリノン化合物(14)および(15)を供する。
【0071】
【化18】
【0072】
また、キノロンと、オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリンとの他の組合せが可能である。一つの具体例は、オキサゾリジノン、イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリンの好ましいC−7キノロン置換基の側鎖、例えば、光学活性(アミノ)シクロアルキルアミノ C−7置換基の側鎖アミノ基への共有結合を含む。
【0073】
本発明のオキサゾリジノン−およびイソオキサゾリン−置換キノロン(I)は、少なくとも1つの不斉中心を含む。一つの不斉中心が存在する場合、その化合物は、2つの可能な光学異性体((R)および(S)エナンチオマー)のうちの一つ、または両者のラセミ体混合物として存在し得ることは当業者には明らかである。個々の(R)および(S)エナンチオマーの双方、ならびにその混合物は、本発明のオキサゾリジノン−およびイソオキサゾリン−置換キノロン(I)の範囲内にある。また、第二の不斉中心がオキサゾリジノン−およびイソオキサゾリン−置換キノロン(I)に存在する場合には、ラセミ体およびエナンチオマー的に富化した形態で得られたジアステレオマーは、本発明の化合物(I)の範囲内にある。
【0074】
本発明の好ましい化合物は、例えば、S−オフロキサシンがR−オフロキサシンよりも10ないし100倍大きな効力を示すために、オキサゾリジノンまたはイソオキサゾリン環のC5位にて(S)配置を有する光学的に純粋なエナンチオマーである。しかしながら、ラセミ体混合物も有用であるが、大量のラセミ体物質が純粋なS−エナンチオマーと同一の効果を生成するのに必要とされ得る。
【0075】
所望ならば、エナンチオマーの混合物を当業者に知られた手段により分割する。光学的に純粋な物質を、化合物15についての実施例4および6に記載され、反応図式2に示されるChiralpack AD カラムのごときキラル相を用いるHPLCによりラセミ体混合物の分割により得ることができる。別法として、ラセミ体混合物の分割は、当業者に知られた方法を用いて塩形態の選択的結晶化により達成できる。例えば、「Optical Remixture Procedures for Chemical Compounds、Vol 1;Amines and Related Compounds,」Paul Newman、Optical Remixture Information Center, Manhattan College、Riverdale、N. Y.、10471,1978参照。例えば、R、S−アミノメチル混合物(25)の(+)−酒石酸、あるいは(−)−酒石酸のごとき適当に光学活性な酸での処理は、ジアステレオマー塩の混合物を与え、それを分別結晶により分離して、ラセミ体混合物の一つのエナンチオマーを含む塩を得る。他の適当な光学活性の酸には、(−)−ジベンゾイル−酒石酸、(+)−ショウノウ酸、(+)−および(−)−リンゴ酸、ならびに(+)−カンファ−10−スルホン酸が含まれる。ジアステレオマー塩と塩基との反応により、光学的に純粋な遊離アミノ化合物(25)を得る。
【0076】
式(I)の化合物、またはそのプロドラッグもしくは生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を純粋な化合物として、またはいずれの物質も含む医薬組成物として、投与できる。
【0077】
本発明の医薬組成物は、標準的および慣用的な技術を使用して、式(I)の化合物と固体または液体の医薬上許容される担体、および所望により、医薬上許容される補助剤および賦形剤とを混和して調製できる。固体形態組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。固体担体は、少なくとも1つの物質であり得、それは希釈剤、矯味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化剤として機能し得る。不活性固体担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース系物質、低融解ワックス、カカオ脂等が含まれる。液体形態組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、本発明の化合物は、所望により、適当な慣用的な着色剤、矯味剤、安定化剤および増粘剤を含む水、水−プロピレングリコール、または水−ポリエチレングリコールに溶解できる。オキサゾリジノン−、イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換キノロン(I)は、単独で、または当業者に知られた他の抗菌剤および/または非−抗菌剤と組み合せて用いることができる。
【0078】
医薬上許容されるとは、組成、処方、安定性、患者の許容性およびバイオアべイラビリティに関して、薬理学的/毒性学的な観点から、また物理的/化学的な観点から許容されるその特性および/または物質をいう。医薬上許容される水和物は、本発明の化合物を投与するのに有用な水和物を意味し、適当な水和物には、少なくとも1つの水分子と錯体を形成する化合物が含まれる。
【0079】
医薬上許容される塩は、本発明の化合物を投与するのに有用な塩を意味する。適当な塩には、塩基性基が存在する場合の酸付加塩が含まれ、好ましいピペラジニル基で生じる。酸付加塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等、有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、2−ヒドロキシエチルスルホネート、有機カルボン酸、例えば、アミノ酸および炭水化物酸、例えば、グルコン酸、ガラクツロン酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸、フマル酸塩等が含まれると当業者に認められている。これらの塩は、水和形態であり得る。
【0080】
医薬上許容されるプロドラッグは、本発明の化合物を投与するのに有用なプロドラッグを意味する。適当なプロドラッグには、酸誘導体、例えば、アミド、エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル等が含まれる。また、オキサゾリジノン−、イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換キノロン(I)の窒素の適当なN−オキシドは、本発明の範囲内に含まれる。また、これらのプロドラッグは、水和形態であり得る。
【0081】
本発明の使用に適当な化合物および医薬組成物には、有効量にて投与して、その意図された目的を達成するものが含まれる。より詳細には、「治療上有効量」とは、治療されるべき患者の発症を予防するか、または彼らに存在する症状を緩和するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に、本明細書に供された詳細な開示に徴して当業者の技量内にある。
【0082】
「治療上有効量」とは、所望の効果の達成を生じる化合物の量をいう。かかる化合物の毒性および治療効果は、例えば、LD50(50%の集団に対する致死用量)およびED50(50%の集団に対する致死用量)を測定するための細胞培養または実験動物における標準的な医薬上の手法により決定できる。毒性および治療効果間の用量比は治療指数であり、それはLD50およびED50の間の比として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。かかるデータから得られたデータは、ヒトに用いた用量範囲を形成するのに用いることができる。かかる化合物の用量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性のないED50を含む循環濃度の範囲内にある。その用量は、使用される投与形態および利用される投与経路に依存してこの範囲で変更できる。
【0083】
ヒトならびに他の哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコを、本発明のオキサゾリジノン−、イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換キノロン(I)で治療できる。本発明のキノロン(I)は、前記の公知の抗菌剤と同様の方法および投与形態で投与できる。ヒトおよび温血動物における細菌感染を治療するまたはそれと戦うための治療上の使用において、式(I)の化合物、またはその医薬組成物は、抗菌的に有効または適当である治療を受けている動物における有効成分の濃度、すなわち、量または血中レベルを獲得および維持するための単位投与形態にて、固体および液体の投与形態で経口的におよび/または非経口的(IV、IM、SQ)のごとき慣用的な手法により投与される。
【0084】
一般的には、医薬組成物中の化合物(I)の量は、約0.5重量%ないし約90重量%である。式(I)の抗菌的に有効な用量は、約0.1ないし約100mg/kg体重/日、より好ましくは、約3ないし約50mg/kg体重/日である。該医薬組成物中の式(I)のオキサゾリジノン−、イソオキサゾリン−およびイソオキサゾリノン−置換キノロン化合物の量、投与されるべきその正確な単位投与形態、投与の頻度、および投与経路は、投与の特定の様式、用いられるべき特定の化合物、特定の化合物の効力、所望の濃度、患者の年齢、体重、性別および一般的な身体状態ならびに患者の要求、処置されるべき細菌感染の性質および重篤度等を含めた当業者に知られた多数の因子に依存して、広範囲に変化し、調整でき、それは感染疾患を治療する医師によく知られている。また、初期投与用量は、所望の血中レベルを迅速に達成するために上限レベルを超えて増加できるか、または初期用量は、最適より少なくでき、毎日用量は、特定の状態に依存して治療経過中に漸増できる。非経口(混合物、油中の懸濁剤)および経口(錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤等)投与に適当な通常の医薬投与形態は、当業者に知られている。
【0085】
本発明の化合物は、いずれかの適当な経路、例えば、経口、局所、口腔内、吸入、舌下、直腸、膣内、経尿道的、経鼻、局所、皮内、すなわち、経皮、または非経口的(静脈内、筋肉内、皮下および冠動脈内を含む)投与により投与できる。非経口投与は、針およびシリンジを用いて、またはPOWDERJECTTMのように高圧技術を用いて達成できる。
【0086】
本発明の化合物または医薬組成物が、非経口的に、すなわち、注射、例えば、静脈内注射または他の非経口投与経路により投与されるならば、それは、一般的には、例えば、注射用水、および例えば、約3.5ないし約6のpHを有する適当な等張緩衝液を供する緩衝液のごとき医薬上許容される液体担体中に溶解された医薬上許容される量で式(I)に記載の化合物の可溶性塩(酸付加塩または塩基塩)として存在する。
【0087】
適当な緩衝化剤には、例えば、オルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、N−メチルグルカミン、L(+)−リジンおよびL(+)−アルギニンが含まれる。式(I)の化合物は、一般的には、溶液の約1ないし約400mg/mlの範囲の医薬上許容される注射濃度を供するのに十分な量にて、担体に溶解される。得られた液体医薬組成物は、前記の抗菌的に有効な量の用量を得るように投与される。
【0088】
ヒト使用では、式(I)の化合物は、単独で投与できるが、一般的には、意図された投与経路および標準的な医薬プラクティスに関して選択された医薬担体と混合して投与される。本発明に用いる医薬組成物は、式(I)の化合物の医薬上用いることができる製剤への加工を促す賦形剤および補助剤を含む1以上の生理学上許容される担体を用いて、通常の方法で処方できる。
【0089】
医薬組成物は、例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣製造、研和、懸濁化、カプセル化、閉じ込め(entrapping)、または凍結乾燥プロセスによる通常の方法で製造できる。適切な処方は、選定された投与経路に依存する。治療上有効量の本発明の化合物が経口投与される場合、該組成物は、典型的には、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤またはエリキシル剤の形態となる。錠剤形態で投与される場合、該組成物は、ゼラチンまたはアジュバントのごとき固体担体を付加的に含有できる。錠剤、カプセル剤および散剤は、約5ないし約95%の本発明の化合物、好ましくは、約25ないし約90%の本発明の化合物を含有する。液体形態にて投与される場合、水、鉱油、または動物または植物由来の油のごとき液体担体を添加できる。該組成物の液体形態は、さらに、生理食塩水、デキストロースまたは他の糖類溶液あるいはグリコールを含有できる。液体形態で投与される場合、該組成物は、約0.5ないし約90重量%の本発明の化合物、好ましくは、約1ないし約50重量%の本発明の化合物を含有する。
【0090】
治療上有効量の本発明の化合物が静脈内、皮膚、または皮下注射により投与される場合、該組成物は、パイロジェン・フリーの、非経口的に許容される水溶液の形態である。pH、等張性、安定性等に十分に配慮したかかる非経口的に許容される溶液の調製は当業者の技量内にある。静脈内、皮膚、または皮下注射に好ましい組成物は、典型的には、本発明の化合物に加えて、等張性ビヒクルを含有する。
【0091】
経口投与では、該化合物は、式(I)の化合物と、当該技術分野においてよく知られた医薬上許容される担体と組み合せて容易に処方できる。かかる担体は、この化合物が治療されるべき患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤等として処方されるのを可能とする。経口的に用いる医薬製剤は、式(I)の化合物を固体賦形剤と共に添加し、所望により、得られた混合物を研磨し、次いで、錠剤または糖衣錠のコアを得るために所望ならば適当な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工することにより得ることができる。適当な賦形剤には、例えば、充填剤およびセルロース製剤が含まれる。所望ならば、崩壊剤を添加できる。
【0092】
吸入投与では、本発明の化合物は、適当な高圧ガスを用いる加圧パックからのエアゾールスプレー提示またはネブライザーの形態で送達できる。加圧エアゾールの場合には、投与単位は、一定量を送達するためのバルブを設けることにより決定できる。インヘラーまたは吸入器中で用いる、化合物および乳糖またはデンプンのごとき適当な粉末基剤の粉末混合物を含有する、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方できる。
【0093】
該化合物は、例えば、ボーラス注射または持続性点滴の注射による非経口投与用に処方できる。注射用処方は、添加した保存剤と共に、単一投与形態、例えば、アンプルまたは複数用量容器中で存在できる。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のごとき形態で服用でき、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤のごとき処方剤を含有できる。
【0094】
非経口投与用の医薬処方には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁剤は、適当な油性注射懸濁剤として調製できる。適当な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注射懸濁剤は、該懸濁剤の粘度を増加できる物質を含有できる。また、所望により、該懸濁剤は、適当な安定剤または化合物の溶解性を増加させ、高度に濃縮された溶液の調製を可能とする剤を含有できる。あるいは、本組成物は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェン・フリー水と構成されるための散剤形態であり得る。
【0095】
また、本発明の化合物は、例えば、通常の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸剤のごとき直腸組成物に処方できる。また、従前に記載された処方に加えて、化合物は、デポ製剤として処方できる。かかる持続性の処方は、埋込み(例えば、皮下または筋肉内)または筋肉注射により投与できる。かくして、例えば、該化合物は、適当なポリマーまたは親水性の物質(例えば、許容される油中の乳剤として)またはイオン交換樹脂と共に、またはやや溶けにくい誘導体、例えば、溶けにくい塩として処方できる。
【0096】
局所投与では、本化合物は、例えば、該化合物が液体である場合に、純粋形態で適用できる。しかしながら、固体、半固体または液体であり得る皮膚学的に許容される担体と組み合せた組成物として、該化合物を皮膚に投与することが望ましい。有用な固体担体には、限定されるものではないが、タルク、クレー、結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等のごとき細かく分かれた固体が含まれる。有用な液体担体には、限定されるものではないが、水、アルコール、グリコールおよび水−アルコール/グリコールブレンドが含まれ、ここに、本化合物は、所望により、界面活性剤の援助で、有効レベルにて溶解または分散できる。芳香剤のごときアジュバンドおよびさらなる抗菌剤を添加して、所与の使用につき特性を最適化できる。得られた液体組成物は、吸収パッドにより局所的に適用でき、包帯および他の包帯剤に染み込ませるように用い、ポンプ−タイプまたはエアゾールスプレー缶を用いて罹患した領域にスプレーできる。
【0097】
獣医学的使用では、式(I)の化合物またはその非毒性セイル(sale)は、通常の獣医学的プラクティスにより適当に許容される製剤として投与される。獣医は、特定の動物に最適である投与法および投与経路を容易に決定できる。
【0098】
一般的方法および定義
試薬は、商用源から購入され、さらなる精製なくして用いた。全ての温度は、摂氏温度で表される。溶媒ペアを用いる場合、用いた溶媒の比は、容積/容積(v/v)である。溶媒中の固体の溶解度が用いられる場合、固体−対−溶媒の比は、重量/容積(wt/v)である。水分に敏感な試薬との反応は、窒素雰囲気下で行われた。溶液の濃縮は、減圧回転蒸発により行なった。ブラインとは、飽和塩化ナトリウム水溶液混合物をいう。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析および精製は、Beckman System GoldRを用いて行ない;220nmにて検出した。分析用HPLCをYMC 5 ミクロンC18(4.6mm×50mm)逆相(RP)カラム(6分間の100%の0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)水溶液からアセトニトリル(MeCN)中の100%の0.1% TFAの勾配、流速2.0mL/分)で行なった。分取用薄層クロマトグラフィー(TLC)をEMシリカゲル(SG)60 F254プレート(20×20cm、厚さ2mm)を用いて行なった。NMRとは、核磁気共鳴分光学をいう。1H NMRとは、プロトン核磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場へのppmで報告される。質量分析(MS)とは、m/eまたは質量/荷電単位で表された質量分析をいい、電子衝撃(EI)技術を用いて得られた。[M+H]+とは、親+水素原子の陽イオンをいう。保持時間(Rt)は分で表され、xをいう。IRとは、赤外分光学をいう。FTIRとは、Fourier Transform IRをいう。
【0099】
以下の実施例において、以下の略語が用いられる:ミリモル(mmol)、ミリリットル(mL)、炭酸カリウム(K2CO3)、酢酸エチル(EtOAc)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、硫酸マグネシウム(MgSO4)、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)およびエチルアルコール(EtOH)。
【0100】
実施例
以下の実施例は、種々の化合物の製法および/または本発明の種々の工程を行う方法を記載し、単に例示として構成され、何ら前記の開示を限定するものではない。当業者ならば、試薬に関してならびに反応条件および手法に関して共に手順からの適当な変形を即座に認識するであろう。
【0101】
キノロン−7−イル結合したキノロン−オキサゾリジノンおよび関連アナログの合成についての一般的な手順
N−メチルピロリジン−2−オン(NMP)(2mL)、N−メチルモルホリン(NMM)(0.4mL)および(所望により、さらなる共溶媒としてのDMSO中の求核性結合した適当なオキサゾリジノン、またはアミノアルコールのごときオキサゾリジノン前駆体(1〜2mmol)と、適当な7−置換キノロン(好ましくは、7−フルオロ、7−クロロまたは7−トリフレート誘導体)(1mmol)との混合物を、110−130℃にて、24−96時間(好ましくは、7−フルオロおよび7−クロロキノロンとの反応につき、各々、24−48時間および96時間)撹拌する。混合物を室温(r.t.)まで冷却し、大部分の溶媒を真空下で除去した。残渣を水(7mL)でトリチュレートし、沈殿させ、濾過し、過剰の水、THF(約4×15mL)、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。所望により、得られた中間体アミノアルコール誘導体を適当な溶媒(例えば、MeOH)からの結晶化により、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン−MeOH)により精製する。アミノアルコール(1mmol)を非プロトン性有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF)またはNMP)(2−5mL)に溶解させ、カルボニルジイミダゾール(1.1mmol)を添加する。所望により、有機塩基を添加する(例えば、イミダゾール)(1.1mmol)。混合物を20−40℃にて1−3時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を適当な溶媒(例えば、MeOH)からの結晶化により、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン−MeOH)により精製する。所望により、カルボン酸の官能性を(例えば、20−40℃の4−8時間のポリエチレングリコールと、NMP中のシアノリン酸ジエチル、4−ジメチルアミノピリジンとの)標準的なアルコールカップリング条件)下エステル化して、エステルプロドラッグ誘導体を得る。
【0102】
実施例1
【0103】
【化19】
【0104】
7−[4−[(5−(S)−アセトアミドメチルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−2−フルオロフェニル]ピペラジン−1−イル]−3−カルボキシ−1−シクロプロピル−−6−フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(化合物3)の調製
キノロン−7−結合したオキサゾリジノンの合成についての一般的な手順に従い、化合物3を、5−(S)−アミノメチル−3−(3−フルオロ−4−ピペラジノフェニル)オキサゾリジン−2−オン(0.372g、1.1mmol)および3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(0.282g、1mmol)から調製した。反応は、120℃にて96時間行なった。収量0.36g(62%)。MS(m/z):582[M+H]+. Rt 4.6分間.
【0105】
実施例2
【0106】
【化20】
【0107】
10−[4−[(5−(S)−アセトアミドメチルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−2−フルオロフェニル]ピペラジン−1−イル]−6−カルボキシ−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de]−1,4−ベンゾオキサジン(化合物6)の調製。
キノロン−7−結合したオキサゾリジノンの合成についての一般的な手順に従い、化合物6を5−(S)−アミノメチル−3−(3−フルオロ−4−ピペラジノフェニル)オキサゾリジン−2−オン(0.372g、1.1mmol)および9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de]−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸(0.281g、1mmol)から調製した。反応は110℃にて24時間行なった。収量0.444g(74%). MS(m/z):598[M+H]+. Rt 4.5分間. キラルHPLCによるエナンチオマーの分割は、好ましい(S)−配置異性体を供する。
【0108】
実施例3
【0109】
【化21】
【0110】
7−(4{(5S)−5−[(アセチルアミノ)メチル]2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}−2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸(化合物11)の調製.
ベンジル−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート(化合物7a).
乾燥ピリジン(15mL)中の、Kiely、J. S.;Laborde、E.;Lesheshki、L. E.;Busch、R. A. J. Heterocyclic Chem. 1991,28,1581−1585に記載のごとく調製された1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート(1.51g、5.75モル)のスラリーを0℃まで冷却し、シリンジを介して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.5mL、14.86モル)で処理した。得られた均質な琥珀色の冷却溶液を室温までゆっくり温め、24時間撹拌した。ベンジルアルコール(20mL、193.3モル)を添加し、反応物を室温にて2時間撹拌した。該溶液を100mLの水に注いだ後、水相をCH2Cl2で抽出した(3×)。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をBiotage 40gカラムでクロマトグラフィーに付した。該カラムを調整し、CH2Cl2を負荷し、850mLのCH2Cl2および800mLの5% MeOH/CH2Cl2で溶出させた。画分7−13(A)および画分27−28(B)(約45mLカット)を合わせ、蒸発させたが、いずれも純粋ではなかった。不純な反応物Aはベンジルアルコールを含み、それを窒素流中で除去した。得られた固体をEtOAcでトリチュレートし、濾過し、乾燥(ハウス真空、55℃、1時間)させて、化合物7aを白色固体(36A)として得、それは99.0mg(3.5%)と秤量された。もう一つの67mgの7aを濾液から得た。不純な画分BをMeOH/CH2Cl2およびEtOAcから再結晶した。固体(36B)を吸引濾過により集め、乾燥(ハウス真空、55℃、1時間)させて、化合物7aを灰色がかった白色固体として得、それは285mg(10%)と秤量された。もう一つの235mgの化合物7aが母液中で得られた。これらの生成物のES−MSは、有用な情報を提供しなかった。1H NMR(DMS)−d6、TMS):δ 8.54(s、1H)、8.30(d、J= 8Hz、1H)、8.04(d、J=12Hz、1H)、7.49(m、2H)、7.42−7.33(m、3H)、5.29(s、2H)、3.69(m、1H)、1.26(m、2H)、1.11(m、2H). 36Bの1H NMRは、36Aのものと同一であった。(36Aおよび36Bの)TLC:Rf=0.67(5% EtOAc/MeOH);UV−−可視化
【0111】
[(5S)−3−(4−ブロノ−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン5−イル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(化合物8)
2−メチルプロピル(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)カルバメートの調製。
12Lの丸底フラスコ中の500g(4.50モル)の3−フルオロアニリン および2LのCH2Cl2の溶液に、2Lの水中の473g(3.42モル、0.76当量)のK2CO3の溶液を添加した。等温を可能とし、混合物を穏やかな還流にて温め、維持するように、攪拌しつつ、クロロギ酸イソブチル(663g、4.86モル、1.08当量)をさらなる漏斗を介して3時間にわたり添加した。気体は、添加の終わり近くに激しく発生する。有機相を添加の完了1時間前にGC分析用に採取し;0.5%未満の3−フルオロアニリンを残存させた。混合物を72mLの濃NH4OHの添加によりクエンチした。15分間の攪拌後、混合物を120mLの濃塩酸水溶液の添加によりpHを中性化した。層を分離し、水層を1.5LのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層に987g(3.45モル、0.77当量)の1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインおよび2.5Lの水を添加した。混合物を39℃で等温とし、穏やかな加熱によりその温度を2時間保った。反応は有機層のHPLC分析により完了を判断した。混合物を500gの氷の添加により32℃に冷却し、いずれの液体層にも溶解性でない固体(大部分はヒダントインで、部分的に臭素化ヒダントインである)を濾過により除去した。濾液層を分離し、その水層を500mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を急速に攪拌しつつ3Lの水中の410gのNa2SO3の溶液に添加した。層を分離し、水層を3400mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をロトバップ(rotovap)で蒸留し、ヘプタンで置き換え、一定量を維持した。得られた濃いスラリーを4°に2.5時間冷却した。固体を濾過により集め、ヘプタン(2×750mL)で洗浄し、空気乾燥させ、1097g(84%)の2−メチルプロピル(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)カルバメートを白色結晶性固体として得た。
【0112】
(5R)−3−(4−ブロモ−−3−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン.
22Lの丸底フラスコ中の−15℃に冷却した6.65LのTHF中の1056g(3.64モル)の2−メチルプロピル(4−ブロモ−3フルオロフェニル)カルバメートの溶液に428g(4.55モル、1.25当量)のリチウムt−アミレートの溶液を−15ないし−12°を維持しつつ、さらなる漏斗を介して10分間にわたり添加した。別の5Lフラスコ中で、1.75LのTHF中の438g(4.37モル、1.20当量)の(S)−3−クロロ−1,2−プロパンジオールの溶液を−25℃に冷却し、THF(2645mL、4.29モル、1.18当量)中の20% t−BuOK溶液で25分間処理し、濃いが攪拌可能なスラリーを得た。これを10°まで75分間温め、次いで、そのカルバメート溶液を含む22Lのフラスコに注いだ。得られたスラリーを−7°ないし7°に1.5時間温め、HPLCにより反応の進行をモニターした。完了(各約2.5%の残存2−メチルプロピル(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)カルバメートおよび過剰添加生成物)に際して、1.05 AcOHおよび3.5Lの水よりなるクエンチ溶液を添加した。その層を分離した。水層を1LのTHFで戻し抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。揮発性物質を除去し、酢酸で湿った白色固体を得た。この物質を1.6LのEtOAc中でスラリーとした。ヘキサン(4L)を1時間にわたり添加した。得られたスラリーを2°に1時間冷却し、濾過し、916g(87%)の(5R)−3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−5(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを粗い白色結晶 として得た:TLC Rf= 0.008(50% EtOAc/ヘキサン);HPLC rt = 2.55分間;mp 114−−121°;[α]D= +52.2°c=1、MeOH);1H NMR(DMSO)δ 7.49(m、2H)、7.15(d、1H、J=8.5Hz)、5.30(br s、1H)、4.54(m、1H)、3.89(t、1H、J=8.6Hz)、3.67(m、1H)、3.50(dd、1H、J=3.0、11.8Hz)、3.39(dd、1H、3.8、11.8Hz);13C NMR(DMSO)δ 158.1(s、JCF=241hz)、154.2(S)、139.7(s、JCF= 10hz)、133.3(D)、114.9(D)、105.9(d、JCF=29Hz)、100.9(s、JCF=21Hz)、73.3(d)、61.5(t)、45.9(t);元素分析 C10H9BrFNO3として計算値:C、41.40;H、3.13;N、4.83:Br、27.55;実測値:C、41.11;H、3.06;N、4.83;Br、26.97.
【0113】
[(5R)−3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル 3−ニトロベンゼンスルホネート.
22Lの丸底フラスコの4.5LのCH2Cl2中の907g(3.13モル)の(5R)−3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンのスラリーに、654mL(4.69モル、1.50当量)のトリエチルアミンを添加する。混合物を0℃に冷却し、温度を6℃未満の温度を保ちつつ、2LのCH2Cl2中の832g(34.75モル、1.20当量)のm−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの溶液を添加した。混合物をHPLC用に採取し、さらに55gの固体m−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを添加して、反応を完了まで駆動させた。塩酸(1M、4.5L)を該スラリーに添加した。固体を濾過により集め、水で洗浄した。濾液中の相を分離し、水層を2×500mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、先に単離した固体、2LのCH2Cl2および2Lのメタノールと合わせた。このスラリーを、メタノールの添加により容積を約5Lに保ちつつ、ロータリーエバポレーターで蒸留した。固体を濾過により集め、1LのMeOHで洗浄し、空気乾燥させて、1415g(95%)の[(5R)−3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル 3−ニトロベンゼンスルホネートを得た。TLC Rf= 0.15(50% EtOAc. ヘキサン);HPLC rt=5.68分間;mp 153−156°;[α]D=−76.6°C=1、MeOH/CH2Cl2);1H NMR(DMSO)δ8.77(d、1H、J=8.2Hz)、8.71(s、1H)、8.52(d、1H、7.9Hz)、8.14(t、1H、J=8.1Hz)、7.85(t、1H、J=8.5Hz)、7.73(dd、1H、J=2.3、11.4Hz)、7.40(d、1H、J=8.9Hz)、5.12(m、1H)、4.68(m、2H)、4.28(t、1H、J=9.4Hz)、3,89(m、1H);13C NMR(DMSO)δ 157.3(s、JCF=242hz)、152.4(S)、147.2(S)、138.3(S、JCF=10hz)、135.4(S)、132.7(D)、132.6(D)、131.1(D)、128.2(D)、121.7(D)、114.2(D)、105.3(D、JCF=29Hz)、100.6(s、JCF=20Hz)、70.4(t)、69.0(d)、44.8(t);元素分析 C16H12BrFN2O7Sとして計算値:C、40.44;H、2.55;N、5.89;Br、16.81;実測値:C、40.22;H、2.45;N、5.86;Br、16.60.
【0114】
[(5S)−3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチルカルバミン酸tert−ブチル.
3回に分けて、該スルホネート[(5R)−3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル 3−ニトロベンゼンスルホネート(1400g.、2.95モル)をオートクレーブ中の15mL/gの5:2.5:1の比の29%NH4OH水溶液、MeCNおよびMeOHの溶媒混合物に懸濁させた。この系を密閉し、攪拌しつつ80℃に3〜4時間加熱した。冷却に際して、混合物をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、粗製アミンを固体として得た。固体を8.5LのCH2Cl2に懸濁させた。ジ−t−ブチルジカーボネート(985g、4.42モル、1.5当量)を固体として15分間にわたって添加すると、激しくガスが発生した。混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、反応をTLCにより完了させた。水(3L)を添加し、30分間攪拌を続けた。混合物を濾過し、さらなるCH2Cl2で集めた固体を洗浄した。濾液中の層を分離した。有機層を白色固体の、粗製の[(5S)−3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチルカルバミン酸tert−ブチルまで濃縮した。これを3LのEtOAc中に懸濁させ、70℃まで加熱し、溶解させた。室温までの冷却に際して、3Lのヘキサンを1時間にわたって添加した。得られたスラリーを0℃まで冷却した。固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄して、763gの[(5S)−3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチルカルバミン酸tert−ブチルを得た。第二の収量は、母液を1.2Lに濃縮し、0℃まで冷却することにより得、さらに50gを得た。(合計813g、71%):TLC Rf= 0.31(50% EtOAc/ヘキサン);HPLC rt = 5.02分間;mp 145−146°;[α]D=+30.0° c=1、MeOH):1H NMR(CDCl3)δ 7.50(m、2H)、7.12(d、1H、8.5Hz)、5.04(br s、1H)、4.77(m、1H)、4.01(t、1H、J=8.7Hz)、3.84(m、1H)、3,53(m、2H)、1.40(S、9H);13C NMR(CDCl3)δ 160.2(S)、157.3(s、JCF=242Hz)、154.0(S)、138.8(s、JCF=9Hz)、133.5(d)、114.4(d)、106.8(d、JCF=28Hz)、103.3(s、JCF= 21Hz)、80.4(s)、72.1(d)、47.3(t)、43.2(t)、28.2(q);元素分析 C15H18BrFN2O4として計算値:C、46.29;H、4.66;N、7.20;Br、20.53;.実測値:C、46.32、H、4.57;N、7.21、Br、20.63.
【0115】
[(5S)−3−(4−ブロノ−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(化合物8).
40mLのTHF中の2.00g(5.14mmol)の[(5S)−3−(4−ブロモ−3フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチルカルバミン酸tert−ブチルの溶液に、1.94mL(1.49g、12.8mmol、2.50当量)のN,N,N´,N´−テトラメチレンジアミンを添加した。溶液を−50°に冷却し、THF溶液中の4.86mL(5.45mmol、1.06当量)の1.12M臭化エチルマグネシウムをシリンジを介して添加した。5分後、45℃未満の温度を保ちつつ、ヘキサン溶液中の4.06mL(10.8mmol、2.10当量)の2.66M n−ブチルリチウムをシリンジにより滴下した。濃いスラリーを得、それをさらに15分間撹拌した。ホウ酸トリメチル(1.17mL、1.07g、10.3mmol、2.00当量)をシリンジにより添加した。混合物を20℃に90分間温めた。次いで、それを25mLの4M塩酸に注ぎ、15分間撹拌した。層を分離し、水層を20mLのCH2Cl2で抽出して、ボロン酸の除去を完了した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して、粗製の化合物8を油状物質として得た。
【0116】
ベンジル−7−[4−((5S)−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリン−3−イル)−2−フルオロフェニル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート(化合物9a).
1,2−ジメトキシタン(8mL)中の化合物7a(369mg、0.76モル)および化合物8(298mg、0.84モル)の混合物を脱気し、窒素で数回勢いよく流した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(56.3mg、0.08モル)および2M K2HPO4(0.77mL、1.54モル)を添加した。混合物を脱気し、窒素で数回勢いよく流し、次いで、90℃にて22時間加熱した。室温まで冷却後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をBiotage 40 グラムカラムのクロマトグラフィーに付した。カラムを3:3:4のCH2Cl2/EtOAc/ヘプタンで濃縮し、CH2Cl2を負荷し、900mLの3:3:4のCH2Cl2/EtOAc/ヘプタンおよび500mLのEtOAcで溶出させた。画分23−49(約20mLカット)を合わせ、蒸発させ、乾燥(高真空、r. t.、1時間)して、257.1mg(52%)の化合物9を黄褐色の無定形固体として得た。MS(ESI+) C35H33F2N3O7としてm/z 646.3(M+H)+. 1H NMR(CDCl3、TMS);δ 8.64(S、1H)、8.24(D、J=13Hz、1H)、7.98(d、J=7hz、1H)、7.71−7.61(m、2H)、7.55−7.47(m、3H)、7.42−7.33(m、3H)、5.42(s、2H)、5.03(m、1H)、4.82(m、1H)、4.11(m、1H)、3.94(m、1H)、3.57(m、2H)、3.49(m、1H)、1.43(s、9H)、1.33(m、2H)、1.16(m、2H). TLC:Rf= 0.14(80% EtOAc/ヘキサン);UV−可視化.
【0117】
ベンジル−7−(4−{(5S)−5−{(アセチルアミノ)メチル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}−2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート(化合物10a).
0℃の5.2mLのCH2Cl2中の化合物9a(253mg、0.391モル)の溶液をシリンジを介してトリフルオロ酢酸(2.6mL、33.7モル)で処理した。得られた溶液を0℃にて30分間、次いで、室温にて1.5時間撹拌した。減圧下の反応物の濃縮後、残渣を乾燥(高真空、r. t.、2時間)させて、トリフルオロ酢酸塩として琥珀色の無定形固体(372mg、理論上)を得た。前記の塩を室温にて6.5mLのピリジンに溶解させ、無水酢酸(1.5mL、15.9モル)で処理した。室温にて17時間撹拌後、反応物を0℃まで冷却し、1.5mLのMeOHでクエンチした。反応物を0℃にて10分間、次いで、室温にて20分間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物(863mg)をBiotage 40 グラムカラムのクロマトグラフィーに付した。カラムをEtOAcで調整し、EtOAc(+少量のCH2Cl2)を負荷し、500mLのEtOAc、500mLの2% MeOH/CH2Cl2および500mLの5% MeOH/CH2Cl2で溶出させた。わずかに不純な画分42−70(約20mLカット)を合わせ、蒸発させ(271mg)、Biotage 8 グラムカラムのクロマトグラフィーに再び付した。カラムを5% MeOH/CH2Cl2で調整し、負荷し、次いで溶出させた。画分7−44(約7mLカット)を合わせ、蒸発させ、乾燥(ハウス真空(house vacuum)、r. t.、16時間)して、218.5mg(95%)の化合物10aをベージュ色固体として得た。MS(ESI+) C32H27F2N3O6としてm/z 588.2(M+H)+. 1H NMR(CDCl3、+2滴のCD3OD、TMS):δ 8.70(s、1H)、8.17(d、J=10Hz、1H)、8.03(m、1H)、7.60(m、1H)、7.50−7.46(m、3H)、7.41−7.31(m、4H)、5.41(s、2H)、4.83(m、1H)、4.11(t、J=9Hz、1H)、3.86(m、1H)、3.66(m、2H)、3.54(m、1H)、2.03(s、3H)、1.36(m、2H)、1.18(m、2H). TLC:Rf=0.28(5% MeOH/CH2Cl2);UV−視覚化
【0118】
7−(4−{(5S)−5−[(アセチル アミノ)メチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}−2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸(化合物11).
無水エタノール中の化合物10a(215mg、0.365モル)の溶液を30mgの10% Pd/Cで処理した。混合物を室温、40 psi H2にて、3時間水素添加器に入れた。TLC分析は出発物質の存在を示したので、さらに30mgの触媒を添加し、反応物を40 psi H2にて、16時間水素添加器に戻した。Eliteのパッドを通しての濾過によりその触媒を除去した後、フィルターケーキを無水アルコールで洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、黄色を帯びた黒色残渣(160mg)を残した。残渣をBiotage 8gカラムでクロマトグラフィーに付した。カラムを濃縮し、5% MeOH/CH2Cl2を負荷し、溶出させてたが、混合した画分だけが得られた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、EtOAc/ヘプタンから結晶化した形態である固体を残した。固体(22mg)のTLC分析は、結晶化が、生成物の純度を高めないことを明らかにした。従って、固体および母液を最小量のMeOH/CH2Cl2に溶解させ、2つの500μm分取用TLCプレートに負荷した。5% MeOH/CH2Cl2で一度溶出させた後、プレートを5% MeOH/CH2Cl2+0.5% HOAcで2度目に溶出させた。分離は完璧ではなかったが、所望のバンドのきれいな試料を単離し、金色固体として21.8mg(12%)の化合物11を得た。この生成物を120℃にて分解させた。MS(ESI+) C25H21F2N3)6としてm/z 498.2(M+H)+. 高分解能MS(FAB):C25H21F2N3O6+Hとして、498.1476;実測値、498.1474. 1H NMR(CDCl3+1滴のCD3OD、TMS):δ 8.890(s、1H)、8.24(d、J=13Hz、1H). 8.16(d、J=8Hz、1H)、7.66(m、1H)、7.52(m、1H)、7.38(m、1H)、4 86(m、1H)、4.14(m、1H)、3.89(m、1H)、3.70−3.61(m、3H)、2.05(s、3H)、1.41(m、2H)、1.25(m、2H). TLC:Rf=0.22(5% MeOH/CH2Cl2+1% HOAc);UV−可視化).
【0119】
7−[4−((5S{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(化合物9b).
9mLの1,2−ジメトキシタン中のKiely、J. S.;Laborde、E,;Lesheshki、L. E.;Busch、R. A. J. Heterocyclic Chem. 1991,28,1581−1585に記載されたごとく調製された化合物7b(380mg、0.898モル)および化合物8(350mg、0.988モル)の懸濁液を窒素での排気およびフラッシュの繰り返しにより脱気した。2M K2HPO4(0.9mL、1.8モル)の添加はピペットを介して行い、続いて、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(65mg、0.093モル)を添加した。得られた混合物を脱気し、窒素下で21時間還流した。暗茶色の均質溶液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。粗生成物(685mg)を40S Biotageカラムでクロマトグラフィーに付した。そのカラムを80% EtOAc/ヘプタンで調整し、EtOAc(+少量のCH2Cl2)を負荷し、80% EtOAc/ヘプタンに続いて500mLのEtOAcで溶出させた。画分30−52(20mLカット)を合わせ、蒸発させ、乾燥(ハウス真空、45℃、3日間)させて化合物9b(175.5mg、33.5%)をクリーム色固体として得た。MS(ESI+) C30H31F2N3O7として:m/z 584.1(M+H)+. 1H NMR(CDCl3、TMS):δ 8.65(s、1H)、8.23(d、J=10.0Hz、1H)、7.99(d、J=5.8Hz、1H)、7.63(m、1H)、7.50(m、1H)、7.36(m、1H)、5.01(m、1H)、4.82(m、1H)、4.42(q、J=7.1Hz、2H)、4.10(m、1H);3.94(m、1H);3.58−3.50(m、3H)、1.45−1.42(m、12H)、1.34(m、2H)、1.18(m、2H). TLC:Rf=0.32(5% MeOH/CH2Cl2);UV−視覚化.
【0120】
7−(4−{(5S)−5−[(アセチルアミノ)メチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}−2−フルオロフェニル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(化合物10b).
0℃の2mLの塩化メチレン中の化合物9b(90mg、0.154モル)の溶液をシリンジを介してトリフルオロ酢酸(1.0mL、12.98モル)で処理した。得られた黄色溶液を0℃にて30分間、次いで、室温にて1時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を室温にて高真空下で2時間乾燥させて、エチル−7 {40[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩(94.9mg、定量)を粘着性の金色固体として得た。MS:(ESI+) C25H23F2N3O5としてm/z 484.4(M+H)+. TLC:Rf=0.19(4% MeOH/CH2Cl2 + 1% NH4OH);UV−視覚化。室温の2.5mLのピリジン中のエチル−7 {40[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩(94.5mg、0.158モル)の溶液をシリンジを介して無水酢酸(640μL、6.78モル)で作成した。得られた琥珀色溶液を窒素下室温にて1時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。溶液を0℃に冷却し、0.6mLのメタノールでクエンチした。窒素下で0℃にて15分間、次いで、室温にて20分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物(112.2mg)を14×80mm Biotageカラム.のクロマトグラフィーに付した。カラムを5% 4N NH3 −MeOH/CH2Cl2で調整し、負荷し、溶出させた。画分6−12(5mLカット)を合わせ、蒸発させ、高真空下、室温にて16時間乾燥させて、186−187℃で融解する灰色がかった白色固体として化合物10b(45.9mg、55%)を得た。MS(ESI+) C27H25F2N3O6として:m/z 526.3(M+H)+.
【0121】
実施例4
キノロン−イソオキサゾリノンの合成:7−[2−アセトアミドメチル−2−ヒドロイソキサゾール−5−オン−4−イル]−3−カルボキシ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(化合物13).
【0122】
【化22】
【0123】
化合物13の合成は、後記のいくつかの工程を含む。
【0124】
4−(4−ホルミルフェニル)ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(化合物28).
乾燥ピリジン(10mL)中の1−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(1.86g、10mmol)、p−フルオロベンズアルデヒド 27(1.24g、10mmol)およびK2CO3(1.74g、11mmol)を窒素雰囲気下、還流にて24時間撹拌する。大部分の溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAc(150mL)および水(100mL)間に分配させた。水層をEtOAc(2×50mL)で洗浄させ、合わせた有機層を、順次、3%クエン酸水溶液(2×100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物をそれ自体用いることができ、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン−MeOH勾配)により精製できる。
【0125】
エチル(2E)−2−(4−{4−[(tert−ブチル)オキシカルボニル]ピペラジニル} フェニル)−3−ヒドロキシプロポ−2−エノアート(化合物29).
合成は、Mahmoodら、J Org. Chem.、63、pgs. 3333−3336(1998)に記載された方法に類似する方法にて行なった。ジクロロメタン(40mL)中のジアゾ酢酸エチル(6mmol)を0℃、窒素雰囲気下のジクロロメタン(60mL)中のアルデヒド27(1.45g、5mmol)および[Fe(Cp)(CO)2(THF)]BF4(0.5mmol)の溶液にゆっくり添加(シリンジポンプ、約7時間)する。混合物を0℃にてさらに12時間撹拌し、次いで、エチルエーテル(100mL)を添加する。得られた懸濁液をシリカゲルのプラグを通して濾過し、溶媒を真空下で除去し、得られた化合物27をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【0126】
4−[4−(5−オキソ−2−ヒドロイソキサゾール−4−イル)フェニル]ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(化合物30).
MeOH(70mL)および水(18mL)中のヒドロキシルアミン水溶液(50%、10mmol)および化合物29(4mmol)を還流下、3時間加熱する。MeOHを減圧下で除去し、残渣を水でトリチュレートする。その沈殿した化合物30を濾過し、冷水で洗浄させ、真空下で乾燥させた。
【0127】
4−(4−{2−[(アセチルアミノ)メチル]−5−オキソ−2−ヒドロイソキサゾール−4−イル} フェニル)ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(化合物31).
N−(ヒドロキシメチル)アセトアミドアセテート(10mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド(18mL)中の化合物30(2mmol)に添加し、続いて、K2CO3(10mmol)を添加する。混合物を5時間撹拌し、次いで、氷水中に注いだ。約18時間後に、沈殿した化合物31を濾過し、真空下にて乾燥させる。
【0128】
N−{[5−オキソ−4−(4−ピペラジニルフェニル)−2−ヒドロイソキサゾール−2−イル]メチル}アセトアミド(化合物12).
トリフルオロ酢酸(2mL)をジクロロメタン(5mL)中の化合物31(1mmol)の溶液に添加する。30分間後、ジクロロメタンを真空下で除去し、生成物12をエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、真空下で乾燥させる。
【0129】
7−[2−アセトアミドメチル−2−ヒドロイソキサゾール−5−オン−4−イル]−3−カルボキシ−1−シクロプロピル−−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(化合物13).
N−メチルピロリジン−2−オン(2.0mL)およびN−メチルモルホリン(0.4mL)中の化合物12(1.1mmol)および3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(1mmol)の混合物を110−130℃にて48時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、大部分の溶媒を真空下除去する。残渣を水でトリチュレートし、得たれた沈殿を濾過し、順次、過剰の水、THFおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。化合物13は、分取用HPLCにより精製する。
【0130】
実施例5
【0131】
【化23】
【0132】
キノロン−イソオキサゾリンの合成:7−(5−アセトアミドメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3−カルボキシ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(化合物16、R1=NHAc).
化合物16の合成は、後記のいくつかの工程を含む。
【0133】
4−[4−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェニル]ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(化合物32).
ピリジン(2mL)を含むMeOH(20mL)中のアルデヒド28(10mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(15mmol)の混合物を室温にて12〜15時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAc(100mL)および水(30mL)間に分配させる。有機層を2%クエン酸水溶液(2×30mL)、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させる。溶媒を蒸発させ、化合物32を真空下で乾燥させる。
【0134】
4−[4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)フェニル]ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(化合物33).
N−クロロスクシンイミド(12mmol)を、攪拌しつつ、0℃にてジクロロメタン(50mL)およびピリジン(10mL)中のアルドキソム(aldoxiome) 32(10mmol)の溶液に滴下する。混合物をこの温度にて3時間、次いで、室温にて1〜2時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を氷水でトリチュレートし、沈殿した化合物33を順次、氷水、3%冷クエン酸水溶液、水で洗浄し、真空下で乾燥させる。
【0135】
4−(4−{5−[(アセチルアミノ)メチル]−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル} フェニル)ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(化合物34).
トリエチルアミン(7.5mmol)を、攪拌しつつ、ジクロロメタン(20mL)中のN−アセチルアリルアミン(7.5mmol)および化合物33(5mmol)の混合物に滴下する。混合物を室温にて一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAc(100mL)および水(30mL)間に分配させる。有機層を順次、2%クエン酸水溶液(2×30mL)、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させる。溶媒を蒸発させ、化合物34をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン−MeOH勾配)により精製する。
【0136】
N−{[3−(4−ピペラジニルフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル]メチル}アセトアミド(化合物14).
トリフルオロ酢酸(2mL)をジクロロメタン(5mL)中の化合物34(1mmol)の溶液に添加する。30分後、ジクロロメタンを真空下で除去し、化合物14をエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、真空下で乾燥させる。
【0137】
7−(5−アセトアミドメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3−カルボキシ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(化合物16).
NMP(2.0mL)およびNMM(0.4mL)中の化合物14(1.1mmol)および3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(1mmol)の混合物を110〜130℃にて48時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、大部分の溶媒を真空下で除去する。残渣を水でトリチュレートし、得られた沈殿を濾過し、過剰の水、THF、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。化合物16を分取用HPLCにより精製する。所望により、(該イソオキサゾリン基におけるラセミ中心から生じる)個々の5−(R)−および5−(S)−エナンチオマーに(Chiralpack AD カラムのごとき)キラル相を用いてHPLCにより分割する。
【0138】
実施例6
【0139】
【化24】
【0140】
キノロン−イソオキサゾリンの合成:7−(5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3−カルボキシ−1−シクロプロピル−−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(化合物17、R10=OH).
化合物17の合成は、後記のいくつかの工程を含む。
【0141】
4−(4−{5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル}フェニル)ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(化合物35).
トリエチルアミン(7.5mmol)を、攪拌しつつ、ジクロロメタン(20mL)中のアリルアルコール(7.5mmol)および化合物32(5mmol)の混合物に滴下する。得られた混合物を室温にて一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAc(100mL)および水(30mL)間に分配させる。有機層を2%クエン酸水溶液(2×30mL)、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させる。 溶媒を蒸発させ、化合物35をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン−MeOH勾配)により精製する。
【0142】
3−(4−ピペラジニルフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イルメチロール(化合物15).
トリフルオロ酢酸(2mL)をジクロロメタン(5mL)中の化合物35(1mmol)の溶液に添加する。30分後、ジクロロメタンを真空下で除去し、化合物15をエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、真空下で乾燥させる。
【0143】
7−(5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3−カルボキシ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(化合物17).
NMP(2.0mL)およびNMM(0.4mL)中の化合物15(1.1mmol)および3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(1mmol)の混合物を110〜130℃にて48時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、大部分の溶媒を真空下で除去する。残渣を水でトリチュレートし、得られた沈殿を濾過し、順次、過剰の水、THF、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。化合物17を分取用HPLCにより精製する。所望により、(該イソオキサゾリン基におけるラセミ中心から生じる)個々の5−(R)−および5−(S)−エナンチオマーに(Chiralpack AD カラムのごとき)キラル相を用いてHPLCにより分割する。
【0144】
実施例7
【0145】
【化25】
【0146】
7−[5−(S)−アセトアミドメチルオキサゾリジン−2−オン−3−イル]−3−カルボキシ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(化合物19).
化合物19を3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(0.282g、1mmol)を用いる1−アセチル−3−アミノ−2−(S)−オキシプロピルアミン(2mmol)からのキノロン−7−イル結合オキサゾリジノンの一般的な合成手順に従い調製する。第1の反応工程は、120〜130℃にて48時間行なう。混合物を室温(r.t.)まで冷却し、大部分の溶媒を真空下で除去する。得られたアミノアルコール中間体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン−MeOH)により精製する。環化は、カルボニルジイミダゾール(1.1mmol)の存在下、非プロトン性有機溶媒(例えば、THFまたはNMP)(2−5mL)に当該アミノアルコール(1mmol)を溶解し、イミダゾール(1.0mmol)を添加することにより行なう。混合物を20〜40℃にて1〜3時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン−MeOH)により精製する。
【0147】
実施例8〜10
【0148】
【化26】
【0149】
N1−結合キノロン−オキサゾリジノン:3−カルボエトキシ−1−[4−(5−(S)−アセトアミドメチルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−2−フルオロフェニル]−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(化合物24、R15=Et、R16=Ac)、3−カルボキシ−1−[4−(5−(S)−アミノメチルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−2−フルオロフェニル]−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(化合物25、R15=H、R16=H)および3−カルボキシ−1−[4−(5−(S)−アセトアミドメチルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−2−フルオロフェニル]−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(化合物26、R15=H、R16=Ac).
前記化合物の合成は、後記の手順によりいくつかの工程において行なった。
【0150】
エチル(2Z)−3−[(4−{5−[(アセチルアミノ)メチル]−2−オキソ(1,3−オキサゾリジン−3−イル)}−2−フルオロフェニル)アミノ]−2−[(2、4,5−トリフルオロフェニル)カルボニル]プロポ−2−エノアート(化合物22).
トリエチルアミン(2.09mL、15mmol)を、攪拌しつつ、1,4−ジオキサン(20mL)中の2,4,5−トリフルオロベンゾイルクロリド(1.95g、10mmol)および3−ジメチルアミノアクリル酸エチル 20(1.43g、10mmol)の溶液に添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をエチルエーテル(100mL)およびヘキサン(20mL)に溶解させ、得られた混合物を水(2×100mL)、2%クエン酸水溶液(2×100ml)、ブライン(100mL)、2.5%NaHCO3水溶液(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空下で除去して、エチル−2(ジメチルアミノ)メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)アセテート21を薄オレンジ色油状物質として得た(収量2.55g(85%)。MS(m/z):302.[M+H]+. Rt 4.9分間.)。EtOH(9mL)中の化合物21(0.301g、1.0mmol)および5−(S)−アセトアミドメチル−3−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−オキサゾリジン−2−オン(0.267g、1.0mmol)の溶液を40℃にて16時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をエチルエーテル(75mL)に溶解させた。そのエーテル溶液を3%クエン酸水溶液(2×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を真空下で除去して、薄オレンジ色の濃い油状物質を得た。収量0.50g(90%). MS(m/z):524[M+H]+. Rt 5.5分間.
【0151】
1−(4−{5−[(アセチルアミノ)メチル]−2−オキソ(1,3−オキサゾリジン−3−イル)}−2−フルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−4−オキソヒドロキノリン−3−カルボキシレート(化合物23).
化合物22(0.40g、0.76mmol)を窒素雰囲気下でN−メチルピロリジン−2−オン(4mL)中の3%ジアザビシクロ[4.4.0]ウンデカ−2−エンと共に80℃にて30分間加熱した。大部分の溶媒を高真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(EtOAc)(50mL)および水(30mL)間に分配させた。有機層を順次、水(30mL)、3%クエン酸水溶液(2×30mL)、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を過剰のエチルエーテルで洗浄して、化合物23をオレンジ色結晶物質として得た。収量0.275g(72%). MS(m/z):504[M+H]+. Rt 4.5分間.
【0152】
3−カルボエトキシ−1−[4−(5−(S)−アセトアミドメチルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−2−フルオロフェニル]−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(化合物24)および3−カルボキシ−1−[4−(5−(S)−アミノメチルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−2−フルオロフェニル]−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(化合物25).
N−メチルピロリジン−2−オン中の化合物23(0.05g、約0.1mmol)および1−メチルピペラジン(0.04mL、0.34mmol)の溶液を80℃にて18時間加熱した。大部分の溶媒を高真空下で除去し、得られた粗製の化合物24を密閉バイアル中で6N HCl水溶液と共に80℃にて4時間加熱した。溶媒を真空下約2mLまで蒸発させ、次いで、アミン25を分取用RP HPLCにより精製した。MS(m/z):514[M+H]+. Rt 3.5分間.
【0153】
3−カルボキシ−1−[4−(5−(S)−アセトアミドメチルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−2−フルオロフェニル]−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オン(化合物26).
無水酢酸(0.05mL)をMeCN(3mL)中のポリ(ビニルピリジン)(0.1g)を含むアミン25(0.01g、0.016mmol)の懸濁液に添加する。混合物を室温にて30分間攪拌した。 上清を濾過し、分離した樹脂をMeOH(2×3mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空下で蒸発させた。得られた固体を最小のMeOHから再結晶させて、化合物26を白色結晶物質として得た。収量6.9mg(64%). MS(m/z):556[M+H]+. Rt 3.7分間.
【0154】
表1に示すように、実施例1、2および3の化合物は、強力な抗菌活性を示した。
【0155】
【表1】
【0156】
本発明の化合物は、種々の細菌により惹起される感染障害の治療および予防に用いることができる。実施例には、Staphylococci、例えば、S. aureus;Entterococci、例えば、E. faecalis;Streptococci、例えば、S. pneumoniae;Haemophilus、例えば、H. influenza;Moraxella、例えば、M. catarrhalis;およびEscherichia 例えば、E. coli.を含めたグラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性細菌が含まれる。他の例には、 Mycobacteria、例えば、M. tuberculosis;細胞間微生物、例えば、ChlamydiaおよびRickettsiae;およびMycoplasma、例えば、M. pneumoniaeが含まれる。
【0157】
本発明の範囲または精神から逸脱することなく、種々の修飾および変形を本発明において成すことができることは当業者には明らかであろう。本発明の他の具体例は、本明細書に開示された本明細書の考えおよび本発明の実施から明らかであろう。明細書および実施例は単に例示として考えられることを意図し、本発明の本当の範囲および精神は以下の特許請求の範囲により示される。
Claims (30)
- 構造式:
Y2、Y3およびY4は独立して、CまたはN;
Lは、キノリン環の7位の炭素にもしくはキノリン環の1位のNに結合した結合またはリンカー基であり、結合、NR7およびNR8(CR9 2)nNR8よりなる群から選択され;
mは0または1;
nは0〜3;
Qは、
R1は、不存在、H、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、C1−C4ハロアルキルおよびハロフェニルよりなる群から選択され;
R2は、Y2がNである場合、不存在であるか、またはY2がCである場合、H、アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロおよびハロアルコキシよりなる群から選択され、あるいはY2がCである場合、R1およびR2は一緒になって5−または6−員の、所望により置換されていてもよいヘテロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成でき;
R3は、Y3がCである場合、HもしくはFであるか、またはY3がNである場合、R3は不存在であり;
R4は、H、メチル、アミノおよびFよりなる群から選択され;
R5は、H、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され;
R6は、Y4がCである場合、H、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択されるか、またはY4がNである場合、R6は不存在であり;
R7は、H、C1−C4アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され;
R8は独立して、HもしくはC1−C4アルキルであるか、または一緒になって4−ないし9−員の、所望により置換されていてもよいヘテロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成し;
R9は独立して、HもしくはC1−C4アルキルであるか、または一緒になって、所望によりC1−C2アルキル、ハロアルキルもしくはメトキシイミノで置換されていてもよい4−ないし9−員の複素環もしくはヘテロ二環を形成し;
R10は、OH、アルコキシ、アリールオキシおよびNHC(=Z)R11よりなる群から選択され;
R11は、H、C1−C7アルキル、C3−C5シクロアルキル、ヒドロキシメチル、ハロアルキル、CH2SMe、NR12 2、C1−C4アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され;
R12は、C1−C4アルキル;および
ZはOまたはSである]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。 - Lが結合である請求項1記載の化合物。
- LがNR7またはNR8(CR9 2)nNR8である請求項1記載の化合物。
- Qがオキサゾリジノン基である請求項1記載の化合物。
- Qがイソオキサゾリン基である請求項1記載の化合物。
- Qがイソオキサゾリノン基である請求項1記載の化合物。
- Y2、Y3およびY4がCである請求項1記載の化合物。
- Y2がNであって、Y3およびY4がCである請求項1記載の化合物。
- Y2およびY3がNであって、Y4がCである請求項1記載の化合物。
- 構造式:
R1は、H、C1−C4アルキル,C3−C5シクロアルキル、C1−C4ハロアルキルおよびハロフェニルよりなる群から選択され;
R2は、H、アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロおよびハロアルコキシよりなる群から選択され;
R3はHもしくはF;
R4は、H、メチル、アミノおよびFよりなる群から選択され;
R5は、H、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され;
R6は、H、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され;
R10は、OH、アルコキシ、アリールオキシおよびNHC(=Z)R11よりなる群から選択され;
R11は、H、C1−C7アルキル、C3−C5シクロアルキル、ヒドロキシメチル、ハロアルキル、CH2SMe、NR12 2、C1−C4アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され;
R12は、C1−C4アルキル;および
ZはOまたはSである]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。 - 構造式:
R1は、H、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、C1−C4ハロアルキルおよびハロフェニルよりなる群から選択され;
R2は、H、アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロおよびハロアルコキシよりなる群から選択され;
R3は、HまたはF;
R4は、H、メチル、アミノおよびFよりなる群から選択され;
R5は、H、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され;
R6は、H、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され;
R10は、OH、アルコキシ、アリールオキシおよびNHC(=Z)R11よりなる群から選択され;
R11は、H、C1−C7アルキル、C3−C5シクロアルキル、ヒドロキシメチル、ハロアルキル、CH2SMe、NR12 2、C1−C4アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され;
R12は、C1−C4アルキル;および
ZはOまたはSである]
を有する化合物、または医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。 - 構造式:
R2は、H、アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロおよびハロアルコキシよりなる群から選択され;
R3は、HまたはF;
R4は、H、メチル、アミノ、およびFよりなる群から選択され;
R5は、H、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され;
R6は、H、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され;
R7は、H、C1−C4アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され;
R10は、OH、アルコキシ、アリールオキシおよびNHC(=Z)R11よりなる群から選択され;
R11は、H、C1−C7アルキル、C3−C5シクロアルキル、ヒドロキシメチル、ハロアルキル、CH2SMe、NR12 2、C1−C4アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され;
R12は、C1−C4アルキル;および
ZはOまたはSである]
を有する化合物または医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。 - 該化合物が、オキサゾリジノンまたはイソオキサゾリン環のC5にてS配置を有する光学的に純粋なエナンチオマーである請求項1記載の化合物。
- 該化合物が、オキサゾリジノン環のC5にてS配置を有する光学的に純粋なエナンチオマーである請求項12記載の化合物。
- 2−メチルプロピル(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)カルバメート、(5R)−3−(4−ブロモ−−3−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン、[(5R)−3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル 3−ニトロベンゼンスルホネートおよびtert−ブチル[(5S)−3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチルカルバメート
よりなる群から選択される化合物。 - 一般構造式:
を有するボロン酸、またはその塩もしくは水和物を製造する方法であって、
一般構造式:
- 該アルキルボラートがトリメチルボラートであることを特徴とする請求項22記載の方法。
- 一般構造式:
R1は、H、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、C1−C4ハロアルキルおよびハロフェニルよりなる群から選択され;
R2は、H、アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロおよびハロアルコキシよりなる群から選択され;
R3は、HまたはF;
R4は、H、メチル、アミノおよびFよりなる群から選択され;
R5は、H、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され;
R6は、H、メチル、ヒドロキシおよびハロよりなる群から選択され;
R10は、OH、アルコキシ、アリールオキシおよびNHC(=Z)R11よりなる群から選択され;
R11は、H、C1−C7アルキル、C3−C5シクロアルキル、ヒドロキシメチル、ハロアルキル、CH2SMe、NR12 2、C1−C4アルコキシおよびアリールオキシよりなる群から選択され;
R12はC1−C4アルキル;および
ZはOまたはSである]
を有する化合物またはその塩もしくは水和物を製造する方法であって、
パラジウム触媒の存在下、一般構造式:
を有するキノロンまたはその塩もしくは水和物とを接触させることを含むことを特徴とする該方法。 - 該パラジウム触媒がジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)であることを特徴とする請求項24記載の方法。
- 医薬上許容される補助剤、希釈剤または担体と混合して請求項1の化合物を含む医薬組成物。
- 温血動物における微生物感染を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1の化合物を該動物に投与することを特徴とする該方法。
- 該動物がヒトであることを特徴とする請求項27記載の方法。
- 温血動物における微生物感染を治療する方法であって、医薬上許容される補助剤、希釈剤または担体と混合した請求項1の化合物を含む治療上有効量の組成物を該動物に投与することを含むことを特徴とする該方法。
- 該動物がヒトであることを特徴とする請求項29記載の方法。
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