JPH0269478A

JPH0269478A - キノロンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH0269478A
Application number: JP22042088A
Authority: JP
Inventors: Kenji Hirai; 憲次平井; Hiroyuki Otani; 裕之大谷; Masahiro Yokota; 正浩横多
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute; Chisso Corp
Current assignee: JNC Corp; Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1988-09-05
Filing date: 1988-09-05
Publication date: 1990-03-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗菌活性を有する新規なキノロンカルボン酸誘
導体に関する。更に詳しくは、本発明は一般式（式中、Ｒ１は低級アルキル基又はアルキニル基を表わ
し、Ｒ２，Ｒ：ｌ、およびＲ４は互いに独立して水素原
子又はアルキル基を表わす。）で示される、キノロン環
の６位にフッ素原子を有し、７位にアルキリデンオキサ
ゾリジンジオン環を有することを特徴とする新規なキノ
ロンカルボン酸誘導体に関する。

〔従来の技術〕

キノロンカルボン酸系合成抗菌剤は好気性グラム陰性菌
に有効な尿路感染症の経口治療薬として開発され、近年
では好気性グラム陰性菌のみならずグラム陽性菌にも活
性を示すニューキノロンと呼ばれるキノロンカルボン酸
系抗菌剤が開発されるに至っている〔例えば、診断と治
療、１１．１３１３（１９８６）、臨床と微生物、１４
．１６９（１９Ｂ？）参照〕。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、ニューキノロン剤においても中枢神経系
副作用の発現や、吸収性が必ずしも良好ではないなどの
問題点を有している。また、最近ではノルフロキサシン
等の市販されているニューキノロン剤に対し、一部の細
菌に既に耐性傾向が現われている可能性が指摘されてい
る。本発明の目的は抗菌活性に優れ、副作用が少→なく
、吸収性の良いキノロンカルボン酸誘導体を提供するこ
とにある。

〔問題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記の問題点を解決すべく鋭意検討した
結果、従来法では合成が困難であるアルキリデンオキサ
プリジンジオン環を７位に有する新しいキノロンカルボ
ン酸誘導体の合成に成功し、このものがグラム陰性菌に
対して抗菌活性を有していることが確認され、本発明を
完成するに至った。

本発明は一般式（式中、Ｒ１，ＲＺ、Ｒ３、およびＲ４は前記と同じ意
味を表わす。）、で示されるキノロンカルボン酸誘導体
に関するものである。

式中、Ｒ１で表わされる低級アルキル基の例としてはメ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ペンチル基、３−ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖
または分岐鎖アルキル基を挙げることができる。また、
アルキニル基としては、プロパルギル基、１−メチルプ
ロパルギル基、１．１＝ジメチルプロパルギル基、１−
エチルプロパルギル基、２−ブチニル基、３−ブチニル
基、２ペンチニル基、３−ペンチニル基等のアルキニル
基を挙げることができる。また、Ｒ２としては水素原子
又はメチル基、エチル基、プロピル基、あるいはブチル
基等の低級アルキル基を例示することができる。さらに
、Ｒ３およびＲ４としては互いに独立して水素原子又は
メチル基、エチル基、プロピル基、イソブチル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ヘキシル基、オクチル基等の直鎖
または分岐鎖アルキル基を例示することができる。

次に、本発明の一般式（１）で示されるキノロンカルボ
ン酸誘導体の製造方法について詳細に説明する。

一般式（１）で示されるキノロンカル宋ン酸誘導体は例
えば以下に示すルートに従って合成することができる。

（Ｉ゛）即ち、−最大（２）（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表
わし、Ｒ２’　　は低級アルキル基を表わす。）で示さ
れる７−アミノキノロンカルボン酸誘導体と一般式（３
）（式中、Ｒ３とＲ４は前記と同じ意味を表わし、Ｒ５
は低級アルキル基を表わす。）で示される０塩化力ルボ
ニルアルケニルグリコール酸エステル誘導体との縮合反
応によって、−最大（４）　（Ｒ’、　Ｒ机Ｒコ、Ｒ４
、およびＲ５は前記と同じ意味を表わすａ）で示される
カルバミン酸エステル誘導体を得ることができる。この
反応は通常適当な有機溶媒中で塩基の存在下で行なうも
のである。塩基としては、ピリジン、ルチジン、ピリミ
ジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類を
使用することができる００本反応は反応に害を及ぼさな
い非プロトン性の有機溶媒中で実施することができるが
、使用する塩基を溶媒として用いて実施することが収率
が良い点で好ましい。

次に、−ｉ式（４）で示されるカルバミン酸エステル誘
導体を塩基で処理することにより容易に一般式（１’）
　（式中、Ｒ’、　Ｒ宜°、Ｒ３、およびＲ４は前記と
同じ意味を表わす。）で示される７−（アルキリデンジ
オキソオキサゾリジン−３−イル）キノロンカルボン酸
エステル誘導体を得ることができる。

このものは前記−最大（１）において置換基Ｉ？ｚが低
級アルキル基である本発明のキノロンカルボン酸誘導体
である。反応は通常の有機溶媒中で加熱もしくは環流下
に実施することが好ましい。塩基としては、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性無機化合
物を使用することができる。塩基の使用量は一般に触媒
■で十分である。有機溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族系溶
媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の
溶媒を使用することができる。

次いでこのようにして得られた一般式（１゛）で示され
るキノロンカルボン酸エステルのエステル部分をヨウ化
トリメチルシランを用いて選択的に加水分解することに
よって一般式（１”）　（式中、Ｒ１、Ｒ３および「は
前記と同じ意味を表わす。）で示される７−（アルキリ
デンジオキソオキサゾリジン−３−イル）キノロンカル
ボン酸誘導体を得ることができる。このものは前記−最
大（１）において置換基Ｒ２が水素原子である本発明の
キノロンカルボン酸誘導体である。

反応は四塩化炭素、クロロホルム、アセトニトリル、ジ
メチルボルムアミド等の溶媒中室温から化合物が分解し
ない程度の高温の範囲内で実施することができる。

このようにして合成することのできる本発明の一般式（
１）で示されるキノロンカルボン酸誘導体として代表的
なものを表−１に示す。

表−ｔ　　キノロンカルボン酸誘導体、なお、原料化合物である７−アミノキノロンカルボン
酸誘導体（２）は、例えば次のルートにより合成するこ
とができる。

＾Ｃ八〇即ち、２−フルオロ−５−ニトロアニリンのアセチル化
により得られる２−フルオロ−５−ニトロアセトアニリ
ドを、酸化白金触媒存在下に還元し３−アセチルアミノ
−４−フルオロアニリンヘと変換した。次いでこのもの
とエトキシメチレンマロン酸ジエチルとを縮合させ（３
−アセチルアミノ−４−フルオロフェニル）アミノメチ
レンマロン酸ジエチルとし、加熱下に環化させることに
より６−フルオロ−ツーアセチルアミノ−４−ヒドロキ
シキノリン−３−カルボン酸エチルへと誘導した。次い
でこのものに塩基の存在下にハロゲン化低級アルキルあ
るいはハロゲン化アルキニルと反応させ１位窒老原子上
に低級アルキル基あるいはアルキニル基を導入した。最
後に酸性条件下で脱アセチル化することにより７−アミ
ノキノロン誘導体→を製造することができる。

また、〇−塩塩化シルボニルアルケニルグリコール酸エ
ステル誘導体４）は−最大（式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は前記と同じ意味を表
わす。）で示される２−ヒドロキシ−３−アルケン酸エ
ステル誘導体とホスゲンガスあるいはり。

口蟻酸トリクロロメチルエステル（ホスゲンダ２イマー
）との反応により製造できる。

以下、実施例、参考例、および試験例を挙げて本発明を
更に詳しく説明する。また、得られたキノロンカルボン
酸誘導体の融点およびスペクトルデータは表−２および
３に示した。

実施例１ ■−エチルー６−フルオローフーアミノー１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル（０
，４０ｇ、　１．４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２０ｍ
２）に水冷下に２−塩化カルボニルオキシ−３メチル−
３−ブテン酸メチル（０，７９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の
エーテル溶液（５ｍｌ）を加えた後、室温で１０時間攪
拌した。反応終了後減圧下に濃縮し、２Ｎ塩酸を加えて
からクロロホルムで抽出した。次いで、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。得られた黄
色油状物にエーテルを加えて固体を析出させ濾取するこ
とにより、１−エチル−６−フルオロ−７−（Ｎ−（１
″−メトキシカルボニル−２゛−メチル−２°−プロペ
ニル）オキシカルボニル）アミノ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルの無色固体
（０，５０ｇ１収率８２％）を得た。’Ｉｆ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｈ、ＴＭＳ、　　６ｐｐｍ）：８．５１（ｓ、Ｉ
ＩＩ）、　８．３９（ｄ、ＩＩＩ、Ｊｎｙ＝７．６Ｈｚ
）、　８．２４（ｄ、Ｉｎ。

ＪＰＦ＝Ｉ−１−７ｔｌｚ）＋　７．６５（ｂｒ、ｓ、
ＩＮ）、　５．３０（ｓ、１）１）、　５．２２（ｓ、
ＩＨ）、　５．１４（ｓ、ＩＩＩ）、　４．４０（ｑ、
２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　４．２８（ｑ、２Ｈ＋Ｊ＝
７．０Ｈｚ）＋　３．７４（ｓ、３Ｈ）、　１．８２（
ｓ、３１１）、　１．４８（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．９１１
ｚ）、　１．３５（ｔ、３１１．Ｊ＝７．０ＩＩｚ）。

実施例２実施例１と同様の掻作により１−エチル−６フルオロー
７−アミノー１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル（０，６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）
と２＝塩化カルボニルオキシ−３−＝メチルー３−プロ
ペン酸メチル（０，８８ｇ、４　、２ｍｍｏ　Ｉ　）と
を反応させて、１−エチル−６−フルオロ−７（Ｎ−（
１’−メトキシカルボニル−２゛−メチル２′−ブテニ
ル）オキシカルボニル）アミノ−１４ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチルの黄色油状物（０
，７９ｇ、収率８６％）を得た。

このものは精製することなく次の反応（実施例１３参照
）に用いた。

実施例３実施例１と同様の操作により１−プロパルギル６−フル
オロ−ツーアミノ−１，４−ジヒドロ−４オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチル（０，８６ｇ、３．０＋ｎｍ
ｏｌ）と２−塩化力ルボニルオキシ−３−メチル−３−
プロパン酸メチル（１，５０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とを
反応させて、■−プロパルギル−６−フルオロ−７（Ｎ
−（１’−メトキシカルボニル−２゛−メチル−２１−
ブテニル）オキシカルボニル）アミノ１．４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルの黄色油
状物（１，２２ｇ、収率８５％）を得た。このものは精
製することなく次の反応（実施例１４参照）に用いた。

実施例４１−エチル−６−フルオロ−７−（Ｎ−（１’−メトキ
シカルボニル−２′−メチル−２゛−プロペニル）オキ
シカルボニル）アミノ−１，４−ジヒドロ４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル（０，５０ｇ−、１，２
ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３ｈ＋ｊりに無水酢酸ナト
リウム（０，５ｇ）を加え、５時間加熱還流した。

反応終了後減圧下に濃縮した。次いで水を加えクロロホ
ルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮した。得られた黄色結晶をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル
＝２／１）により＋Ｗ”Ａし、さらにエーテル−ヘキサ
ンから再結晶して純品の１−エチル−６−フルオロ−７
−（５−イソプロピリデン−２，４−ジオキソ−１，３
−オキサゾリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル〔化合物番号
１〕の無色結晶（０，２０ｇ、収率４３％）を得た。

実施例５１−エチル−６−フルオロ−７（５５ｅｃ−ブチリデン
−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イ
ル）　−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル〔化合物番号２〕の無色結晶（０，４
５ｇ、収率６３％）を得た。

実施例６実施例４と同様の操作により、ｌ−エチル−６フルオロ
ー７−　（Ｎ−（１°−メトキシカルボニル−２′−メ
チル−２’−フチニル）オキシカルボニル）アミノ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチル（０，７９ｇ、　１．８ｍｍｏｌ）から実施例４
と同様の操作により１−プロパルギル−６−フルオロ−
７−（Ｎ−（１“−メトキシカルボニル−２′−メチル
−２′−ブテニル）オキシカルボニル）アミノ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル（１，２２ｇ、　２．６ｍｍｏｌ）から１−プロパル
ギル−６−フルオロ−７−（５−５ｅｅ−ブチリデン−
２，４−ジオキソ−１３−オキサゾリジン−３−イル）
　−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル〔化合物番号３〕の無色結晶（０，４０ｇ
、収率３６％）を得た。

実施例７化メチレンから再結晶して、純品の１−エチル−６−フ
ルオロ−７−（５−イソプロピリデン−２，４−シオー
１−ソー１３−オキサゾリジン−３−イル）１４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［化合物番
号４］の無色結晶（０，１５ｇ、収率８０％）を得た。

実施例８１−エチル−６−フルオロ−７−（５−イソプロピリデ
ン−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−
イル）　−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチル（０，２０ｇ、　０．５ｍｍｏｌ）
の四塩化炭素溶液（３０戚）にヨウ化トリメチルシラン
（１，４ｄ、　１０ｍｍｏｌ）を加え、５５〜６０°Ｃ
に加温し４８時間攪拌した。反応終了後１０％チオ硫酸
ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後減圧下に濃
縮した。得られた無色固体をエーテル−塩実施例７と同
様の操作により、１−エチル−６−フルオロ−７（５−
ｓｅｃ−ブチリデン−２，４−ジオキソ−１３−オキサ
ゾリジン−３−イル）　−Ｌ４ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル（０，１０＋ｎｇ、　０
．３ｍｍｏりのヨウ化トリメチルシラン（０，８ｍｆｆ
１．４０ｍｍｏｌ）による加水分解反応により、１−エ
チル−６−フルオロ−７（５−５ｅｃブチリデン−２，
４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン３−イル）　ｉ
、４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
〔化合物番号５］の無色結晶（０，０８ｇ、収率８５％
）を得た。

実施例９実施例７と同様の操作により、１−プロパルギル−６−
フルオロ−７（５−ｓｅｃ−ブチリデン２．４−ジオキ
ソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）１４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル（０，
２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のヨウ化トリメチルシラン０
．４ｍｌ、ｌｏｍｍｏｌ）による加水分解反応により、
１−プロパルギル−６−フルオロ−７（５−ｓｅｅ−ブ
チリデン−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン
−３−イル）　−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸〔化合物番号６〕の無色結晶（０，
１５ｇ、収率７７％）を得た。

参考例１ＡＣ無水酢酸（１３０ｍＩｌ）に水冷下で２−フルオロ−５
−ニトロアニリン（２５，０ｇ　、　０．１６０ｍｏｌ
）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応終了後、減
圧下に濃縮し、析出物を濾取し十分エーテルで洗浄して
、Ｎ−アセチル−２−フルオロ−５−ニトロアニリンの
黄色結晶（３０，３ｇ、収率９６％）を得た。

’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、ＴＭＳ、δｐｐｍ）　：　
９．０３（ｄｄ、ｉｌｌ、ＪＨｒ＝６．３Ｈｚ）、　８
．０７〜７．８２（ｎ＋、ＩＩＩ）、　７．２３（ｄｄ
、ＩＩＩ、Ｊｇｒ＝１０．５１１ｚ）２．１９（ｓ、３
１１）。

参考例２Ｎ−アセチル−２−フルオロ−５−ニトロアニリン（６
，０１ｇ、３０．０ｍｏ＋）のエタノール溶液（１２０
ｍＲ）に酸化白金（０，３ｇ）を加え、常温常圧で吸収
が止まるまで水素ガスを添加した。反応終了後、酸化白
金を濾別し、減圧下に濃縮し、析出物を濾取した。次い
で、エタノール−酢酸エチルから再結晶して純品の３−
アセチルアミノ−４−フルオロアニリンの無色針状晶（
４，７２ｇ、収率９２％）を（）だ。

＋１−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ：１．ＴＭｓ、　　δｐｐｍ）
　：　７．６７（ｄｄ、ｌ１１）、　７．３１（ｂｒ、
ｓ、１ＩＩ）、　６．８２（ｄｄ、ＩＨ＋ＪＨｐ□１２
．３ｔｌｚ）＋　６．１６〜６．４１（ｍ　１ｌｌ）、
　３．５６（ｂｒ、Ｓ、２１１）、　２．１４（ｓ、３
１１）。

参考例３Ａｃ　　　　　　ｌｌ３−アセチルアミノ−４−フルオロアニリン（３，０９
ｇ、　１８．４１ｏｆ）にエトキシメチレンマロン酸ジ
エチル（４，４０ｇ、２０．３ｍｍｏ＋）を加え、１２
０°Ｃで１．５時間加熱した。反応終了後減圧下に未反
応のエトキシメチレンマロン酸ジエチルを留去し、析出
物を濾取した。次いで、エーテル−ヘキサンから再結晶
して純品のＮ−（（３’−アセチルアミノ）−４’−フ
ルオロ）フェニル）アミノメチレンマロン酸ジエチルの
無色結晶（６，０１ｇ、収率９８％）を得た。’Ｉｆ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、ＴＭＳ、　　δｐｐｍ）　：　８．
５２ａｎｄ８．３８（ｅａｃｈ　Ｓ＋ｔｏｔａｌ　１Ｂ
）＋　８．２６（ｄｄ、ｌＨ，ＪＨｙ・６．０ｌ１２）
。

７．６４（ｂｒ、ｓ、１１１）、　７．１５（ｄｄ、Ｉ
ＩＩ、Ｊｎｙ＝１１．ＩＩＩｚ）、　６．８０（ｍ、１
ｔｌ）、　４．２９　ａｎｄ　４．３７（ｅａｃｈ　ｑ
、ｔｏｔａｌ　４１１．Ｊ＝７．０ｆｉｚ）、　２．２
６（！１．３）１）、　１．３４　ａｎｄ　１．３９（
ｅａｃｈ　Ｌ、ｔｏｔａ１６１１、　Ｊ＝７．０ＩＩｚ
）。

参考例４ミノ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル
の無色結晶（２，９８ｇ、収率５７％）を得た。

＋１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、ＴＭＳ、　　δｐｐｍ
）　：　１０．１６（ｂｒ、ｓ、ＩＩＩ）。

８．６７（ｄ、ＩＩＩ、ＪｘＦ＝７．２１１ｚ）、　８
．５５（ｓ、ＩＩＩ）、　７．９１（ｄ、ｌｔｌ。

Ｊｕｒ□１２．６１１Ｚ）＋　４．２８（Ｑ、２１１．
Ｊ＝７．１１１ｚ）１２．２２（ｓ、３１１）１．３Ｈ
ｔ、３１１．Ｊ＝７．１ｔｌｚ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、　　シｃｍ−’）　　：３４６０．３０
２０．１？１０．１６９０゜ｍ、ｐ、＞　３００°Ｃ６参考例５Ｎ−［（３”−アセチルアミノ）−４゛−フルオロ）フ
ェニル）アミノメチレンマロン酸ジエチル（６，旧ｇ　
、　１７．９ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル溶液（３
０ｍｊりを２５０°Ｃで１．５時間加熱した。反応終了
後室温で１晩放置し、析出物を濾取した後、クロロホル
ムで十分洗浄して、６−フルオロ−ツーアセチルア６−
ツルオローフーアセチルアミノー４−ヒドロキシキノリ
ン−３−カルボン酸エチル（１，４６ｇ、５．０ｍｍｏ
＋）のＤＭＦ溶？＆（６０ｄ）に、ヨウ化エチル（０，
８７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（０，７
７ｇ　。

５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間攪拌した。反
応終了後析出物を除去し、減圧下に濃縮した。得られた
褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）により精
製し、淡黄色結晶を得た。このものはさらにクロロホル
ム−ヘキサンから再結晶して、純品の１−エチル−６−
フルオロ−ツーアセチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルの無色結晶
（１，１４ｇ　。

収率７１％）を得た。　’１１−１１ＭＲ（Ｃ１１−１
ｌ、ＴＭＳ、　　δｐｐｍ）　：８．８３（ｄ、ＬＨ，
ＪＨＦ□７．２１１ｚ）、　８．５１（ｓ、１！ｌ）、
　８．２３（ｄ、ＩＩｌ、Ｌ＋ｙ＝１１．７１（ｚ）、
　７．９１（ｂｒ、ｓ＋１）１）、　４．４２（ｑ、２
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　４．２８（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ）、　２．３３（ｓ、３１（）、　１．５６（
ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝７．０ＩＩｚ）、　１．４０（ｔ、３Ｈ，Ｊ
＝７．ｌ１１ｚ）　。

ＩＲ（ＸＢｒ、　　シｃｍ−’）　　：３４４０，３０
５０．１７０５．１６８０，１６１５゜信、ｐ、　　１
９７〜１９９℃。

参考例６ローフルオロ−７−アセチルアミノ−４−ヒドロキシキ
ノリン−３−カルボン酸エチル（２，９８ｇ　。

１０、Ｏｍｍｏｌ）の［１ＭＩ’溶液（１２０ｍｌ）　
ニ、臭化プロハルギル（１，３５ｇ、１１．Ｏｍｍｏｌ
）　、ヨウ化カリウム（１，３３ｇ、１１．Ｏｍｍｏｌ
）　、および無水炭酸カリウム（１，５３ｇ、１１．Ｏ
ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応終了
後析出物を除去し、減圧下に濃縮した。得られた褐色油
状物をシ、ＩＪ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（）吉
川溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）により梼
製し、淡黄色結晶を得た。このものはさらにエーテル−
ヘキサンから再結晶して純品の１−プロパルギル−６−
フルオロ−ツーアセチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルの無色結晶（
２，１５ｇ、収率６５％）を得た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３，ＴＭＳ。

δｐｐｍ）　：　８．９４（ｄ、１１（、Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ）、　８．６７（ｓ、１）１）、　８．２７（ｄ、Ｌ
Ｈ，ＪＨｒ＝１１．７Ｈ２）、７．７６（ｂｒ、ｓ、１
８）、　４．９５（ｄ、２Ｈ。

Ｊ＝２．３１１ｚ）、　４．４３（ｑ、２Ｂ、Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、　２．６７（ｔ、１１１．Ｊ＝２．３Ｈｚ）
、　２．３５（ｓ、３１１）、　１．４３（ｔ、３Ｈ，
Ｊ＝７．１１１ｚ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、　　ｖｃｍ−’）　　：３４４０．３０
５０．２１００．１７２５゜１６８０、１６１５゜ｍ、ｐ、　　１８０〜１８３°Ｃ０参考例７１−エチル−６−フルオロ−ツーアセチルアミノ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チル（０，６６ｇ、２．Ｏｍｍｏｌ）のエタノール？＠
液（２５ｍｌ）に濃塩酸（０，５ｍｌ）を加え、３時間
加熱還流した。反応終了後５％炭酸水素す）　ＩＪウム
水溶液を加えクロロホルムで抽出した。次いで、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し、析出
物を濾取した。このものをクロロホルム−エタノールか
ら再結晶して、純品の１−エチル−６−フルオロ−ツー
アミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルの無色結晶（０，４６ｇ、収率８２％
）を得た。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−ＣＤ３０Ｄ、ＴＭＳ、　
　δｐｐｍ）　７８．５６（ｓ、ＩＩＩ）。

７．９７（ｄ、１１１．ＪＨｒ＝１１．７Ｈ２）、７．
０７（ｄ、ＩＨ，ＪＨＦ□６．３１１ｚ）。

４．４４（ｑ、２Ｈ，Ｊ、７．１Ｈｚ）、　４．３６（
ｑ、２１１．Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．５４（Ｌ、３ｔ
ｌ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．４０（ｔ、３１１．Ｊ＝
７．２Ｈｚ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｖｃｍ−’）　　：３４９０．３３２０
．３０２０．　１７２０゜１６４０゜ｍ、ｐ、　　　２８０〜２Ｂ２　　°Ｃ参考例８参考例８と同様の操作により、■−プロパルギルー６−
フルオローフーアセチルアミノー１．４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル（０，６５ｇ
、　２．Ｏｍｍｏｌ）からｌ−プロパルギル６−フルオ
ロ−ツーアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルの無色結晶（０，５３ｇ　、
収率９３％）を得た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３ＣＤｚ
ＯＤ、ＴＭＳ、δｐｐｍ）　：　８．６８（ｓ、ＬＨ）
、　７．９４（ｄ、ＩＨ，Ｊ。

＝１１．６Ｈｚ）、　７．００（ｄ、ＩＩＩ、Ｊｇｒ＝
４．６１１ｚ）、　５．０２（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ）、　４．３９（ｑ、２１．Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　３
．３７（ｂｒ、ｓ、２１１）。

２．８４（ｄ、ＩＩＩ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、　１．４０
（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、　　ｖｃｍ−’）　　：３５００．３３
３０．３１１０．２１２０゜１？１５．１６４０゜ｍ、ｐ、　　　＞３００’Ｃ。

参考例９２−ヒドロキシ−３−メチル−３−ブテン酸メチル（］
、７７６ｇ１２．Ｏｍｍｏｌ）　とクロロ蟻酸トリクロ
ロメチルエステル（１，５ｍＬ　１２．Ｏｍｍｏｌ）　
とのトルエン溶液（５０ｍｌ）に水冷下にトリエチルア
ミン（２ｍｌ、１５．Ｏｍｍｏｌ）を加えた後、室温で
４時間攪拌した。反応終了後水を加えエーテルで抽出し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後減
圧下に濃縮して、はぼ純品の２−塩化力ルボニルオキシ
−３−メチル−３ブテン酸メチルの黄色油状物（１，９
０ｇ、７７％）を得た。’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３
７Ｍ５．δｐｐｍ）　：　５．３９（ｓ、１！ｌ）、　
５．２４（ｓ、ＩＨ）、　５．２０（ｓＩｌｌ）、　３
．４０（ｓ、３Ｈ）、　１．８０（ｓ、３１１）［Ｒ（
ｎｅａｔ、　シｃｍ−’）　　：　２９９０．２９７０
．１７８２．１７５５゜参考例１０参考例２と同様の操作により、２−ヒドロキシ−３−メ
チル−ペンテン酸メチル（１，３０ｇ　、　９．０ｍｍ
ｏ　Ｉ　）　とクロロ蟻酸トリクロロメチルエステル（
１，０ｍＲ，８，Ｏｍｍｏｌ）とより、２−塩化力ルボ
ニルオキシ−３−メチル−３−ペンテン酸メチルの黄色
油状物（１，５０ｇ、収率８０％）を得た。’ＩＩ−Ｎ
ＭＩ？（ＣＤＣＩ３．　ＴＭＳ、　　δｐｐｍ）　：　
５．７７（ｍ、ｉｌ＋）、　５．４０（ｓ、１）り。

３．４Ｈｓ、３１１Ｌ　１．６６（ｄ、３１１）、　１
．６４（ｄ、３１１）。

ＩＲ（ｎｅａｔ、　シｃｍ−’）　　：　２９９０．２
９７０．１７８０．１７５５゜薬理効果試験例ＩＣ抗菌スペクトル〕抗菌力の測定は、日本化学療法学会のｈｒｃｉｆｉｌｌ
定法に準じて、寒天平板希釈法によって行なった。

すなわち、３７°Ｃ１１８時間培養した菌液を増菌用培
地で１０６ｃＦＵ／ｍ１になるように希釈し、ミクロブ
ランターＭＩＴ−Ｐ　　（佐久間製作所）を使用して、
約５μｌを薬バｊｌ含有寒天’Ｌｍ地に接種し、３７°
Ｃ２１８時間培養後、抗菌力を測定した。薬剤は５０％
酢酸）８液で溶解した。薬剤の濃度は供試菌株に対して
、酢酸の影響を受けない濃度を最高濃度とした。抗菌力
をＷｌｌ＋定した結果を表−４に示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、又はアルキニル基を
表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３、およびＲ＾４は互いに独立し
て水素原子又は低級アルキル基を表わす。）で示されるキノロンカルボン酸誘導体。