JP2003516404A - 抗細菌性の複素二環式の置換フェニルオキサゾリジノン類 - Google Patents
抗細菌性の複素二環式の置換フェニルオキサゾリジノン類Info
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Abstract
(57)【要約】
式（Ｉ）［式中、Ｙは式（II）または（III）の基であり、ここで置換基は明細書中に示された意味を有する］の二環複素環式の置換されたフェニルオキサゾリジノン化合物。これらの化合物は抗細菌剤として有用である。
【化１】
Description
【０００１】
発明の分野
本発明はグラム−陽性およびグラム−陰性細菌に対する抗細菌活性を有するフ
ェニルオキサゾリジノン化合物、該化合物を含有する薬剤組成物、および該化合
物を用いる細菌性感染症の処置方法の分野に関する。
ェニルオキサゾリジノン化合物、該化合物を含有する薬剤組成物、および該化合
物を用いる細菌性感染症の処置方法の分野に関する。
【０００２】
発明の背景
オキサゾリジノン類は、最近２０年間に、多くの複数の薬剤に耐性であるグラ
ム陽性有機体に対して活性である新種の抗細菌剤として同定されている。特に問
題のある病原体はメチシリン−耐性の黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)（
ＭＲＳＡ）、グリコペプチド−介在耐性の黄色葡萄球菌（ＧＩＳＡ）、バンコマ
イシン−耐性の腸球菌(enterocci)（ＶＲＥ）並びにペニシリン−およびセファ
ロスポリン−耐性の肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)を包含する。種類
として、オキサゾリジノン類は独特な活性機構を示す。研究によれば、これらの
化合物は５０Ｓリボソームサブユニットと選択的に結合しそして蛋白質合成の初
期段階で細菌の翻訳を抑制することが示された。オキサゾリジノン類の構成要素
の例はリネゾリド(linezolid)（ＷＯ ９５／０７２７１参照）およびエペレゾリ
ド(eperezolid)である。
ム陽性有機体に対して活性である新種の抗細菌剤として同定されている。特に問
題のある病原体はメチシリン−耐性の黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)（
ＭＲＳＡ）、グリコペプチド−介在耐性の黄色葡萄球菌（ＧＩＳＡ）、バンコマ
イシン−耐性の腸球菌(enterocci)（ＶＲＥ）並びにペニシリン−およびセファ
ロスポリン−耐性の肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)を包含する。種類
として、オキサゾリジノン類は独特な活性機構を示す。研究によれば、これらの
化合物は５０Ｓリボソームサブユニットと選択的に結合しそして蛋白質合成の初
期段階で細菌の翻訳を抑制することが示された。オキサゾリジノン類の構成要素
の例はリネゾリド(linezolid)（ＷＯ ９５／０７２７１参照）およびエペレゾリ
ド(eperezolid)である。
【０００３】
【化４１】
【０００４】
リエドル(Riedl)らの米国特許第５,７９２,７６５号は抗細菌薬として有用な
一連の置換されたオキサゾリジノン類（シアノグアニジン、シアノアミジン類、
およびアミジン類）を開示している。
一連の置換されたオキサゾリジノン類（シアノグアニジン、シアノアミジン類、
およびアミジン類）を開示している。
【０００５】
ハッチンソン(Hutchinson)の米国特許第５,９１０,５０４号は抗細菌剤として
有用なインドリル置換された化合物を包含する一連のヘテロ芳香族環である置換
されたフェニルオキサゾリジノン類を開示している。
有用なインドリル置換された化合物を包含する一連のヘテロ芳香族環である置換
されたフェニルオキサゾリジノン類を開示している。
【０００６】
ＷＯ ９８／５４１６１（ヘスター(Hester)ら）は抗細菌剤であるアミド類、
チオアミド類、ウレア類、およびチオウレア類を開示している。
チオアミド類、ウレア類、およびチオウレア類を開示している。
【０００７】
ＷＯ ９５／０７２７１（バルバチン(Barbachyn)ら）はグラム−陽性の好気性
細菌、例えば多剤−耐性の葡萄球菌属、連鎖球菌属および腸球菌属並びに嫌気性
有機体、例えばバクテロイデス種(Bacteroides spp.)およびクロストリジウム種
(Clostridia spp.)、並びに抗酸有機体、例えば結核菌(Mycobacterium tubercul
osis)、マイコバクテリウム・アビアム(Mycobacterium avium)およびマイコバク
テリウム種(Mycobacterium spp.)を包含する多くの人間および動物病原体に対し
て有効な有用な抗微生物剤であるオキサジンおよびチアジンオキサゾリジノン誘
導体、例えばリネゾリドおよびその同族体を開示している。
細菌、例えば多剤−耐性の葡萄球菌属、連鎖球菌属および腸球菌属並びに嫌気性
有機体、例えばバクテロイデス種(Bacteroides spp.)およびクロストリジウム種
(Clostridia spp.)、並びに抗酸有機体、例えば結核菌(Mycobacterium tubercul
osis)、マイコバクテリウム・アビアム(Mycobacterium avium)およびマイコバク
テリウム種(Mycobacterium spp.)を包含する多くの人間および動物病原体に対し
て有効な有用な抗微生物剤であるオキサジンおよびチアジンオキサゾリジノン誘
導体、例えばリネゾリドおよびその同族体を開示している。
【０００８】
ＷＯ ９３／０９１０３（バルバチンら）は抗細菌剤として有用である置換さ
れたアリール−およびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類を開示してい
る。
れたアリール−およびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類を開示してい
る。
【０００９】
発明の要旨
本発明は式１：
【００１０】
【化４２】
【００１１】
［式中、
ＲはＯＨ、Ｎ3、ＯＲ′、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＯＳＯ2Ｒ″、−
ＮＲ″′Ｒ″″、または
ＮＲ″′Ｒ″″、または
【００１２】
【化４３】
【００１３】
よりなる群から選択され、
ここで：
（ｉ）Ｒ′は炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルまたはベンジルで
あり、 （ii）Ｒ″は炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニルまた
はトリルであり、そして （iii）Ｒ″′およびＲ″″は独立してＨ、炭素数３〜６のシクロアルキル、フ
ェニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、場合によりシアノもしくは炭素数４までのアルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−ＳＲ1、−ＣＳ−Ｒ1、Ｐ(
Ｏ)(ＯＲ2)(ＯＲ3)、および−ＳＯ2−Ｒ4よりなる群から選択され、ここで Ｒ1はＨ、炭素数３〜６のシクロアルキル、トリフルオロメチルまたはフェニル
、ベンジル、または各々炭素数５までのアシル、炭素数６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル（該アルキルは場合により炭素数５までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシカルボニル、ＯＨ、シアノ、３個までのハロゲン原子により
置換されていてもよい）および−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5およびＲ6は同一もしくは相異な
りそしてＨ、フェニルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
から選択される）よりなる群から選択され、 Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なりそして水素または炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルから選択され、そして Ｒ4は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルから選
択され、そして Ｒ4aはＣＮ、ＣＯＲ4c、ＣＯＯＲ4c、ＣＯＮＨＲ4c、ＣＯ−ＮＲ4cＲ4d、ＳＯ2
Ｒ4c、ＳＯ2ＮＨＲ4c、ＳＯ2−ＮＲ4cＲ4d、またはＮＯ2であり、 Ｒ4bはＨ、アルキル、ＯＲ4c、ＳＲ4c、アミノ、ＮＨＲ4c、ＮＲ4cＲ4d、(Ｃ１
−Ｃ８)アルキルアリールまたはモノ−、ジ−、トリ、およびペル−ハロ(Ｃ１−
Ｃ８)アルキルであり、 Ｒ4cおよびＲ4dは独立してＨ、アルキル、アリールから選択され、或いはＮＲ4c Ｒ4d基の場合にはＲ4cおよびＲ4dはそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て未置換であるかもしくは置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホ
リニル基を形成し、 Ｘは独立してハロゲン、ＯＨ、メルカプト、ニトロ、ハロ−Ｃ1-8−アルキル、
Ｃ1-8アルコキシ、チオ−Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8−アルキル−アミノ、ジ(Ｃ1- 8 −アルキル−)アミノ、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1-8
アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、アリ
ール、置換された−アリール、ヘテロアリール、置換された−ヘテロアリール、
ＣＮ、アミン、Ｃ3-6シクロアルキル、場合によりＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ1-8アルコ
キシルおよびＣ1-8アシルオキシよりなる群から選択される１個もしくはそれ以
上の構成要素により置換されていてもよいＣ1-8アルキルよりなる群から選択さ
れる０〜４個の構成要素であり、そして Ｙは式IIまたはIII：
あり、 （ii）Ｒ″は炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニルまた
はトリルであり、そして （iii）Ｒ″′およびＲ″″は独立してＨ、炭素数３〜６のシクロアルキル、フ
ェニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、場合によりシアノもしくは炭素数４までのアルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−ＳＲ1、−ＣＳ−Ｒ1、Ｐ(
Ｏ)(ＯＲ2)(ＯＲ3)、および−ＳＯ2−Ｒ4よりなる群から選択され、ここで Ｒ1はＨ、炭素数３〜６のシクロアルキル、トリフルオロメチルまたはフェニル
、ベンジル、または各々炭素数５までのアシル、炭素数６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル（該アルキルは場合により炭素数５までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシカルボニル、ＯＨ、シアノ、３個までのハロゲン原子により
置換されていてもよい）および−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5およびＲ6は同一もしくは相異な
りそしてＨ、フェニルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
から選択される）よりなる群から選択され、 Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なりそして水素または炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルから選択され、そして Ｒ4は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルから選
択され、そして Ｒ4aはＣＮ、ＣＯＲ4c、ＣＯＯＲ4c、ＣＯＮＨＲ4c、ＣＯ−ＮＲ4cＲ4d、ＳＯ2
Ｒ4c、ＳＯ2ＮＨＲ4c、ＳＯ2−ＮＲ4cＲ4d、またはＮＯ2であり、 Ｒ4bはＨ、アルキル、ＯＲ4c、ＳＲ4c、アミノ、ＮＨＲ4c、ＮＲ4cＲ4d、(Ｃ１
−Ｃ８)アルキルアリールまたはモノ−、ジ−、トリ、およびペル−ハロ(Ｃ１−
Ｃ８)アルキルであり、 Ｒ4cおよびＲ4dは独立してＨ、アルキル、アリールから選択され、或いはＮＲ4c Ｒ4d基の場合にはＲ4cおよびＲ4dはそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て未置換であるかもしくは置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホ
リニル基を形成し、 Ｘは独立してハロゲン、ＯＨ、メルカプト、ニトロ、ハロ−Ｃ1-8−アルキル、
Ｃ1-8アルコキシ、チオ−Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8−アルキル−アミノ、ジ(Ｃ1- 8 −アルキル−)アミノ、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1-8
アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、アリ
ール、置換された−アリール、ヘテロアリール、置換された−ヘテロアリール、
ＣＮ、アミン、Ｃ3-6シクロアルキル、場合によりＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ1-8アルコ
キシルおよびＣ1-8アシルオキシよりなる群から選択される１個もしくはそれ以
上の構成要素により置換されていてもよいＣ1-8アルキルよりなる群から選択さ
れる０〜４個の構成要素であり、そして Ｙは式IIまたはIII：
【００１４】
【化４４】
【００１５】
の基であり、
ここで
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は各々独立してＨ、アルキル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ1-8
アルキル、ハロ−Ｃ1-8−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、カルボキサミド、アリール、置換された−アリール、ヘテロアリール、置
換された−ヘテロアリールであるか、或いはＲ5およびＲ6並びに／またはＲ7お
よびＲ8は一緒になってオキソ基を形成し、 Ｒ9およびＲ10は各々独立してＨ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、ＣＮ、メルカプ
ト、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、チオ
−Ｃ1-8−アルキル、アミノ、Ｃ1-8−アルキル−アミノ、ジ(Ｃ1-8−アルキル−
)アミノ、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1-8−アルキル−Ｃ
Ｏ−Ｏ−、Ｃ1-8−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、アリール、置換
されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、またはアミンで
あり、 Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環を形成するた
めにＣ、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択され、該ヘテロ芳香族環はＳ、Ｏ、およびＮ
よりなる群から選択される１〜４個の構成要素を有し、 Ｚはハロゲン、アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置
換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯアルキル、アミン、(ジアルキル
アミノ)アルキル（該ジアルキルアミノは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルよりなる）またはフェニル、またはＳ、ＯおよびＮから選択される
０〜２個の原子を有する炭素数２〜５の環、またはアルコキシ、またはＮＨＣＯ
−(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)から選択され、そして ｍは０または１である］ のフェニルオキサゾリジノン化合物並びにその薬剤学的に許容可能な塩類および
エステル類を提供する。
アルキル、ハロ−Ｃ1-8−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、カルボキサミド、アリール、置換された−アリール、ヘテロアリール、置
換された−ヘテロアリールであるか、或いはＲ5およびＲ6並びに／またはＲ7お
よびＲ8は一緒になってオキソ基を形成し、 Ｒ9およびＲ10は各々独立してＨ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、ＣＮ、メルカプ
ト、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、チオ
−Ｃ1-8−アルキル、アミノ、Ｃ1-8−アルキル−アミノ、ジ(Ｃ1-8−アルキル−
)アミノ、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1-8−アルキル−Ｃ
Ｏ−Ｏ−、Ｃ1-8−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、アリール、置換
されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、またはアミンで
あり、 Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環を形成するた
めにＣ、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択され、該ヘテロ芳香族環はＳ、Ｏ、およびＮ
よりなる群から選択される１〜４個の構成要素を有し、 Ｚはハロゲン、アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置
換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯアルキル、アミン、(ジアルキル
アミノ)アルキル（該ジアルキルアミノは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルよりなる）またはフェニル、またはＳ、ＯおよびＮから選択される
０〜２個の原子を有する炭素数２〜５の環、またはアルコキシ、またはＮＨＣＯ
−(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)から選択され、そして ｍは０または１である］ のフェニルオキサゾリジノン化合物並びにその薬剤学的に許容可能な塩類および
エステル類を提供する。
【００１６】
上記式の化合物は人間および動物の細菌感染症の処置のための抗細菌剤として
有用である。
有用である。
【００１７】
本発明はまた細菌感染により引き起こされるかまたはそれが一因である症状の
ある患者を処置する方法であって、該哺乳動物に治療に有効な量の式Ｉの化合物
を投与することを含んでなる方法にも関する。
ある患者を処置する方法であって、該哺乳動物に治療に有効な量の式Ｉの化合物
を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００１８】
本発明はさらに患者が細菌感染により引き起こされるかまたはそれが一因であ
る症状を患うことを予防する方法であって、患者に予防に有効な薬用量の式Ｉの
化合物を投与することを含んでなる方法にも関する。
る症状を患うことを予防する方法であって、患者に予防に有効な薬用量の式Ｉの
化合物を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００１９】
他の目的および利点は当業者には以下の明細書を概観することにより明らかに
なるであろう。
なるであろう。
【００２０】
詳細な記述
本発明のフェニルオキサゾリジノン化合物の上記の記述に関しては、下記の定
義が適用される。
義が適用される。
【００２１】
断らない限り、用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は
炭素数１−８の直鎖状もしくは分枝鎖状の基であることができる。
炭素数１−８の直鎖状もしくは分枝鎖状の基であることができる。
【００２２】
「アシル」は有機酸から、ＲがＣＨ3であるアセチルの場合のように、式ＲＣ
Ｏを有するヒドロキシル基の除去により誘導される表示された炭素数の有機基を
意味する。
Ｏを有するヒドロキシル基の除去により誘導される表示された炭素数の有機基を
意味する。
【００２３】
「アリール」はフェニル、１−もしくは２−ナフチルなどを包含するが、それ
らに限定されない未置換の炭素環式芳香族基である。「ヘテロアリール」は環中
に５〜１０個の原子を有する環式芳香族基を示し、ここで１〜３個の環原子は独
立してヘテロ原子、例えばＳ、Ｏ、およびＮであり、そして残りの環原子は炭素
であり、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、
イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、
オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、またはイソキノリニル基
などである。
らに限定されない未置換の炭素環式芳香族基である。「ヘテロアリール」は環中
に５〜１０個の原子を有する環式芳香族基を示し、ここで１〜３個の環原子は独
立してヘテロ原子、例えばＳ、Ｏ、およびＮであり、そして残りの環原子は炭素
であり、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、
イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、
オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、またはイソキノリニル基
などである。
【００２４】
「置換されたアリール」または「置換されたヘテロアリール」は、その上の１
−３個の水素原子が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、Ｃ1-8アル
キル、ハロ−Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8アルコキシル、チオ−Ｃ1-8−アルキル、
アミノ、Ｃ1-8−アルキル−アミン、ジ(Ｃ1-8−アルキル)アミノ、ホルミル、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1-8−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ1-8−アル
キル−ＣＯ−ＮＨ−またはカルボキサミドで独立する置換により置換されたアリ
ールまたはヘテロアリールを示す。さらに、置換されたヘテロアリールはモノ−
オキソで置換されて、例えば、４−オキソ−１−Ｈ−キノリンを与えてもよい。
置換されたヘテロアリールは、置換されたアリールまたは第二の置換されたヘテ
ロアリールで置換されて、例えば、４−フェニル−イミダゾール−１−イルまた
は３−ピリジニル−イミダゾール−１−イルなどを与えることができる。
−３個の水素原子が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、Ｃ1-8アル
キル、ハロ−Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8アルコキシル、チオ−Ｃ1-8−アルキル、
アミノ、Ｃ1-8−アルキル−アミン、ジ(Ｃ1-8−アルキル)アミノ、ホルミル、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1-8−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ1-8−アル
キル−ＣＯ−ＮＨ−またはカルボキサミドで独立する置換により置換されたアリ
ールまたはヘテロアリールを示す。さらに、置換されたヘテロアリールはモノ−
オキソで置換されて、例えば、４−オキソ−１−Ｈ−キノリンを与えてもよい。
置換されたヘテロアリールは、置換されたアリールまたは第二の置換されたヘテ
ロアリールで置換されて、例えば、４−フェニル−イミダゾール−１−イルまた
は３−ピリジニル−イミダゾール−１−イルなどを与えることができる。
【００２５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを
意味する。（モノ−、ジ−、トリ−、およびペル−）ハロ−アルキルはその上の
水素原子のハロゲンによる独立する置換により置換されたアルキル基である。Ｐ
は燐を示す。
意味する。（モノ−、ジ−、トリ−、およびペル−）ハロ−アルキルはその上の
水素原子のハロゲンによる独立する置換により置換されたアルキル基である。Ｐ
は燐を示す。
【００２６】
本発明の化合物はオキサゾリジノン環中で５−位置において非対称性であり、
そしてその結果として光学対掌体として存在する。それ自体、全ての可能な光学
対掌体、光学対掌体中に存在するかもしれない別の非対称性中心から生ずるエナ
ンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらのラセミ体およびラセミ体混
合物も本発明の一部である。対掌体は当業者に既知である方法、例えば、エナン
チオマー的に純粋な酸類のジアステレオマー塩類の分別再結晶化により分離する
ことができる。或いは、対掌体をパークル(Pirkle)カラム上でのクロマトグラフ
ィーにより分離することができる。
そしてその結果として光学対掌体として存在する。それ自体、全ての可能な光学
対掌体、光学対掌体中に存在するかもしれない別の非対称性中心から生ずるエナ
ンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらのラセミ体およびラセミ体混
合物も本発明の一部である。対掌体は当業者に既知である方法、例えば、エナン
チオマー的に純粋な酸類のジアステレオマー塩類の分別再結晶化により分離する
ことができる。或いは、対掌体をパークル(Pirkle)カラム上でのクロマトグラフ
ィーにより分離することができる。
【００２７】
成句「薬剤学的に許容可能な塩類」は、遊離塩基の所望する薬理学的活性を有
し且つ生物学的にまたはその他の点で好ましくなくない遊離塩基の塩類を示す。
これらの塩類は無機または有機酸類から誘導することができる。無機酸類の例は
塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、または燐酸である。有機酸類の例は酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マ
レイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸
、サリチル酸などである。適する塩類はさらに無機または有機塩基、例えばＫＯ
Ｈ、ＮａＯＨ、Ｃａ(ＯＨ)2、Ａｌ(ＯＨ)3、ピペリジン、モルホリン、エチルア
ミン、トリエチルアミンなど、のものである。
し且つ生物学的にまたはその他の点で好ましくなくない遊離塩基の塩類を示す。
これらの塩類は無機または有機酸類から誘導することができる。無機酸類の例は
塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、または燐酸である。有機酸類の例は酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マ
レイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸
、サリチル酸などである。適する塩類はさらに無機または有機塩基、例えばＫＯ
Ｈ、ＮａＯＨ、Ｃａ(ＯＨ)2、Ａｌ(ＯＨ)3、ピペリジン、モルホリン、エチルア
ミン、トリエチルアミンなど、のものである。
【００２８】
種々の量の水を含有する化合物の水和形態、例えば、水和物、半水和物および
セスキ水和物形態、も本発明の範囲内に包含される。
セスキ水和物形態、も本発明の範囲内に包含される。
【００２９】
用語「患者」“subject”は動物または人工的に改変された動物を包含するが
、それらに限定されない。好ましい態様では、患者は人間である。
、それらに限定されない。好ましい態様では、患者は人間である。
【００３０】
用語「薬剤−耐性である」または「薬剤−耐性」は現在入手できる抗細菌剤の
存在下でその日常的な有効濃度において微生物が生存する特性を示す。
存在下でその日常的な有効濃度において微生物が生存する特性を示す。
【００３１】
本発明の化合物はグラム−陽性およびある種のグラム−陰性細菌に対する抗細
菌活性を有する。それらは人間および動物の細菌感染症の処置のための抗細菌剤
として有用である。特に、これらの化合物は黄色葡萄球菌（S.aureus)、表皮葡
萄球菌(S.epidermidis)、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)、Ｅ.ファエカリス(E.fae
calis)、Ｅ.ファエシウム(E.faecium)、モラクセラ・カタールハリス(Moraxella
catarrhalis)およびインフルエンザ菌(H.influenzae)に対する抗微生物活性を
有する。より特に、これらの化合物は例えばＭＲＳＡおよびＧＩＳＡの如き耐性
細菌に対して有用であり、そして後天的な耐性機構に対する低い感受性を有する
。そのような目的のために最も好ましい式Ｉの化合物はＲが下記のもの：
菌活性を有する。それらは人間および動物の細菌感染症の処置のための抗細菌剤
として有用である。特に、これらの化合物は黄色葡萄球菌（S.aureus)、表皮葡
萄球菌(S.epidermidis)、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)、Ｅ.ファエカリス(E.fae
calis)、Ｅ.ファエシウム(E.faecium)、モラクセラ・カタールハリス(Moraxella
catarrhalis)およびインフルエンザ菌(H.influenzae)に対する抗微生物活性を
有する。より特に、これらの化合物は例えばＭＲＳＡおよびＧＩＳＡの如き耐性
細菌に対して有用であり、そして後天的な耐性機構に対する低い感受性を有する
。そのような目的のために最も好ましい式Ｉの化合物はＲが下記のもの：
【００３２】
【化４５】
【００３３】
のいずれかであるものである。
【００３４】
さらに、そのような目的のために最も好ましい式Ｉの化合物はＹが下記のもの
：
：
【００３５】
【化４６】
【００３６】
のいずれかであるものである。
【００３７】
本発明の特定な例は下記の化合物を包含する：
Ｎ−[[(５Ｓ)−３−[４−(１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)
−３−フルオロフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセト
アミド； Ｎ−[[(５Ｓ)−３−[４−(１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン
−２−イル)−３−フルオロフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メ
チル]アセトアミド； Ｎ−[[(５Ｓ)−３−[３−フルオロ−４−(５−オキシド−２Ｈ−ピロロ[３,４−
ｃ]ピリジン−２−イル)フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル
]アセトアミド； Ｎ−[[(５Ｓ)−３−[４−(５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン
−６−イル)−３−フルオロフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メ
チル]アセトアミド； Ｎ−[[(５Ｓ)−３−[４−(１,３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドー
ル−２−イル)−３−フルオロフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]
メチル]アセトアミド；および (５Ｒ)−３−[４−(５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−
イル)−３−フルオロフェニル]−５−(ヒドロキシメチル)−２−オキサゾリジノ
ン。
−３−フルオロフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセト
アミド； Ｎ−[[(５Ｓ)−３−[４−(１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン
−２−イル)−３−フルオロフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メ
チル]アセトアミド； Ｎ−[[(５Ｓ)−３−[３−フルオロ−４−(５−オキシド−２Ｈ−ピロロ[３,４−
ｃ]ピリジン−２−イル)フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル
]アセトアミド； Ｎ−[[(５Ｓ)−３−[４−(５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン
−６−イル)−３−フルオロフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メ
チル]アセトアミド； Ｎ−[[(５Ｓ)−３−[４−(１,３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドー
ル−２−イル)−３−フルオロフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]
メチル]アセトアミド；および (５Ｒ)−３−[４−(５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−
イル)−３−フルオロフェニル]−５−(ヒドロキシメチル)−２−オキサゾリジノ
ン。
【００３８】
本発明の主題である式Ｉの化合物は容易に入手可能な出発物質、例えばイソイ
ンドール（Gawley et al., J. Org. Chem., 1988, 53:5381）、６,７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジンおよび６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,
４−ｂ]ピリジン（ピーターセン(Petersen)らの米国特許第５,３７１,０９０号
）、から当該技術で既知の合成方法に従い製造できる。代表的な工程をスキーム
Ｉ−Ｖに概略記載する：
ンドール（Gawley et al., J. Org. Chem., 1988, 53:5381）、６,７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジンおよび６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,
４−ｂ]ピリジン（ピーターセン(Petersen)らの米国特許第５,３７１,０９０号
）、から当該技術で既知の合成方法に従い製造できる。代表的な工程をスキーム
Ｉ−Ｖに概略記載する：
【００３９】
【化４７】
【００４０】
スキームＩに従い、一般式IVの二環式複素環を適当な塩基および溶媒、例えば
ジイソプロピルアミンおよび酢酸エチル、の中で置換されたニトロベンゼン誘導
体（Ｌは適当な脱離基、例えばハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオ
キシ、である）で処理して、置換されたニトロフェニル化合物Ｖを与える。
ジイソプロピルアミンおよび酢酸エチル、の中で置換されたニトロベンゼン誘導
体（Ｌは適当な脱離基、例えばハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオ
キシ、である）で処理して、置換されたニトロフェニル化合物Ｖを与える。
【００４１】
ニトロベンゼン誘導体Ｖを次に適当な反応により、例えばＳｎＣｌ2を用いる
処理によりまたは適当な触媒、例えば炭素上のパラジウム、の存在下における接
触水素化により、アニリンに還元する。アニリンを次にクロロ蟻酸ベンジルまた
はメチルおよび炭酸水素ナトリウムで処理して対応するカルバミン酸ベンジルま
たはメチル誘導体VIを生成する。
処理によりまたは適当な触媒、例えば炭素上のパラジウム、の存在下における接
触水素化により、アニリンに還元する。アニリンを次にクロロ蟻酸ベンジルまた
はメチルおよび炭酸水素ナトリウムで処理して対応するカルバミン酸ベンジルま
たはメチル誘導体VIを生成する。
【００４２】
ＣｂｚアニリンVIを次にリチウム塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、を用いて
脱プロトン化しそして(Ｒ)−酪酸グリシジルと反応させてオキサゾリジノンVII
を与える。ヒドロキシメチル基を次にスキームＩに示されている通りにして、メ
シレートの製造、アジドVIIIへの転化、および例えば水素化の如き適当な工程に
よるアミンIXへの還元によりアミドに転化させうる。或いはカリウムフタルイミ
ドによるメシレート（スキームII）または適当な脱離基、例えばトシレートもし
くは塩素、の置換および加ヒドラジン分解によるフタロイル保護基の除去がアミ
ンIXを与えるであろう。アミンIXをピリジンの如き塩基の存在下における無水酢
酸を用いる処理のような当該技術で既知の技術を用いるアシル化反応によりアミ
ドＸに転化させうる。或いは、アミンIXをクロロ蟻酸メチルおよびピリジンを用
いる処理によりカルバミン酸エステルXIに転化させることもでき、または不活性
溶媒中でピリジンのような有機塩基の存在下でスルホニルクロリドと反応させて
スルホンアミドXIIを生成することもできる。
脱プロトン化しそして(Ｒ)−酪酸グリシジルと反応させてオキサゾリジノンVII
を与える。ヒドロキシメチル基を次にスキームＩに示されている通りにして、メ
シレートの製造、アジドVIIIへの転化、および例えば水素化の如き適当な工程に
よるアミンIXへの還元によりアミドに転化させうる。或いはカリウムフタルイミ
ドによるメシレート（スキームII）または適当な脱離基、例えばトシレートもし
くは塩素、の置換および加ヒドラジン分解によるフタロイル保護基の除去がアミ
ンIXを与えるであろう。アミンIXをピリジンの如き塩基の存在下における無水酢
酸を用いる処理のような当該技術で既知の技術を用いるアシル化反応によりアミ
ドＸに転化させうる。或いは、アミンIXをクロロ蟻酸メチルおよびピリジンを用
いる処理によりカルバミン酸エステルXIに転化させることもでき、または不活性
溶媒中でピリジンのような有機塩基の存在下でスルホニルクロリドと反応させて
スルホンアミドXIIを生成することもできる。
【００４３】
【化４８】
【００４４】
【化４９】
【００４５】
Ｒ＝Ｏ−ヘテロアリールであるオキサゾリジノン（XIII）の生成のためには、
オキサゾリジノンカルビノールVIIを対応するメシレートまたは他の適当な脱離
基に転化させそしてＨＯ−Ｈｅｔ（適当なヒドロキシル含有複素環）と塩基の存
在下で、または適当な溶媒、例えばＤＭＦまたはアセトニトリル、中で予め製造
されたアルコキシドとしてのＨＯ−Ｈｅｔと反応させることができる（スキーム
III）。或いは、ミツノブ条件を使用してVIIを適当な溶媒、例えばＴＨＦ、中で
、適当な温度、好ましくは室温、において、トリフェニルホスフィンおよびアゾ
ジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）で処理することによりＨＯ−複素環と
結合させることもできる。反応条件および主な参考文献はグラベストック(Grave
stock)らのＷＯ９９／６４４１６に見られる。
オキサゾリジノンカルビノールVIIを対応するメシレートまたは他の適当な脱離
基に転化させそしてＨＯ−Ｈｅｔ（適当なヒドロキシル含有複素環）と塩基の存
在下で、または適当な溶媒、例えばＤＭＦまたはアセトニトリル、中で予め製造
されたアルコキシドとしてのＨＯ−Ｈｅｔと反応させることができる（スキーム
III）。或いは、ミツノブ条件を使用してVIIを適当な溶媒、例えばＴＨＦ、中で
、適当な温度、好ましくは室温、において、トリフェニルホスフィンおよびアゾ
ジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）で処理することによりＨＯ−複素環と
結合させることもできる。反応条件および主な参考文献はグラベストック(Grave
stock)らのＷＯ９９／６４４１６に見られる。
【００４６】
さらに、VIIを適当な非−親核性塩基、例えばＮａＨ、で処理することにより
、例えば塩素または臭素の如き脱離基（ＬＧ）の置換を適切な反応性アザ−複素
環（ＬＧ−Ｈｅｔ）から行うこともできる（スキームIII）。
、例えば塩素または臭素の如き脱離基（ＬＧ）の置換を適切な反応性アザ−複素
環（ＬＧ−Ｈｅｔ）から行うこともできる（スキームIII）。
【００４７】
【化５０】
【００４８】
構造XIVの化合物はスキームIVに示されている通りにして製造することができ
る。アミンIXを適当な溶媒、例えばトルエンまたはメタノール中での、０−１１
０℃の温度範囲で存在する触媒（例えばＡｇＮＯ3）を用いるまたは用いない活
性化されたイミン類［式中、Ｑは脱離基、例えばメチルチオまたはメトキシであ
る］との反応により種々の官能化されたアミジン類に転化することができる。
る。アミンIXを適当な溶媒、例えばトルエンまたはメタノール中での、０−１１
０℃の温度範囲で存在する触媒（例えばＡｇＮＯ3）を用いるまたは用いない活
性化されたイミン類［式中、Ｑは脱離基、例えばメチルチオまたはメトキシであ
る］との反応により種々の官能化されたアミジン類に転化することができる。
【００４９】
【化５１】
【００５０】
スキームＶに従い、ピロリジノンXV（ＷＯ９６／１３５０２の通りにして製造
された）を最初にメトキシ−ビス(ジメチルアミン)または他の活性化されたジメ
チルホルムアミド試薬と反応させそして、次に、適当な溶媒（例えばＤＭＦおよ
びベンゼン）中で置換されたアミジン類と共に加熱してピロロピリミジンオキサ
ゾリジノン類、例えばXVIを生成するか、または置換されたヒドラジン類と共に
加熱してピロロピラゾールオキサゾリジノン類、例えばXVII、を生成する。ブラ
イティ(Brighty)らのＵＳ５０３７８３４Ａに従うピロリジノンXVのエナミン、
アルコキシメチレンまたはアルコキシカルボニル誘導体の生成もこれらのシステ
ムの実行を可能にするであろう。
された）を最初にメトキシ−ビス(ジメチルアミン)または他の活性化されたジメ
チルホルムアミド試薬と反応させそして、次に、適当な溶媒（例えばＤＭＦおよ
びベンゼン）中で置換されたアミジン類と共に加熱してピロロピリミジンオキサ
ゾリジノン類、例えばXVIを生成するか、または置換されたヒドラジン類と共に
加熱してピロロピラゾールオキサゾリジノン類、例えばXVII、を生成する。ブラ
イティ(Brighty)らのＵＳ５０３７８３４Ａに従うピロリジノンXVのエナミン、
アルコキシメチレンまたはアルコキシカルボニル誘導体の生成もこれらのシステ
ムの実行を可能にするであろう。
【００５１】
【化５２】
【００５２】
スキームVIに示されているように、構造XIXを有する化合物は適当な酸化剤（
例えば二酸化マンガン、ペルオキシ酢酸、ＤＤＱまたは空気）を用いての適当な
溶媒、例えば塩化メチレン中での種々の化合物、XVIII、の酸化により得ること
ができる。
例えば二酸化マンガン、ペルオキシ酢酸、ＤＤＱまたは空気）を用いての適当な
溶媒、例えば塩化メチレン中での種々の化合物、XVIII、の酸化により得ること
ができる。
【００５３】
【化５３】
【００５４】
スキームVII中の構造XXIIを有するオキソ−誘導体（Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｈ2またはＸ
＝Ｈ2、Ｙ＝Ｏ）は１,２−アリールジカルボキシアルデヒド類（XXIでは、Ｕ＝
Ｈ）を酸類、例えば酢酸の存在下で、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中でアニ
リンXX（ＷＯ９６／２３７８８の通りにして製造される）と反応させることによ
り製造することができる。ジ−オキソ−誘導体（構造XXII、Ｘ＝Ｙ＝Ｏ）はアニ
リンXXと適切な脱離基を有する選択された１,２−アリールジカルボニル試薬（X
XI、Ｕ＝Ｃｌ、Ｂｒなど）との反応から製造される。 定義 全ての温度は摂氏度数である 食塩水は飽和塩化ナトリウム水溶液を示す ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す ＴＨＦはテトラヒドロフランを示す Ｃｂｚはカルボベンジルオキシを示す ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムを示す ＭＳはｍ／ｅまたは質量／充填量単位として表示される質量分光法を示す [Ｍ＋Ｈ]は親プラス水素原子の正イオンを示す エーテルはジエチルエーテルを示す ｒｔは室温を示す Ｍｐは融点を示す ＣＨ2Ｃｌ2は塩化メチレンを示す ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを示す ＭｅＯＨはメタノールを示す ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを示す ｐｐｔは沈澱を示す これらの化合物は感受性および薬品耐性の細菌病原体、例えば黄色葡萄球菌、
表皮葡萄球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、腸球菌種、モラクセラ・カタール
ハリスおよびインフルエンザ菌に対する抗微生物活性を有する。これらの化合物
は薬品耐性のグラム−陽性球菌、例えばメチシリン−耐性の黄色葡萄球菌および
バンコマイシン−耐性の腸球菌に対して特に有用である。これらの化合物は市中
感染肺炎(community-acquired pneumonia)、上部および下部気道感染症、皮膚お
よび軟質組織感染症、院内感染肺感染症、骨および関節感染症、並びに他の細菌
感染症の処置において有用である。
＝Ｈ2、Ｙ＝Ｏ）は１,２−アリールジカルボキシアルデヒド類（XXIでは、Ｕ＝
Ｈ）を酸類、例えば酢酸の存在下で、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中でアニ
リンXX（ＷＯ９６／２３７８８の通りにして製造される）と反応させることによ
り製造することができる。ジ−オキソ−誘導体（構造XXII、Ｘ＝Ｙ＝Ｏ）はアニ
リンXXと適切な脱離基を有する選択された１,２−アリールジカルボニル試薬（X
XI、Ｕ＝Ｃｌ、Ｂｒなど）との反応から製造される。 定義 全ての温度は摂氏度数である 食塩水は飽和塩化ナトリウム水溶液を示す ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す ＴＨＦはテトラヒドロフランを示す Ｃｂｚはカルボベンジルオキシを示す ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムを示す ＭＳはｍ／ｅまたは質量／充填量単位として表示される質量分光法を示す [Ｍ＋Ｈ]は親プラス水素原子の正イオンを示す エーテルはジエチルエーテルを示す ｒｔは室温を示す Ｍｐは融点を示す ＣＨ2Ｃｌ2は塩化メチレンを示す ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを示す ＭｅＯＨはメタノールを示す ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを示す ｐｐｔは沈澱を示す これらの化合物は感受性および薬品耐性の細菌病原体、例えば黄色葡萄球菌、
表皮葡萄球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、腸球菌種、モラクセラ・カタール
ハリスおよびインフルエンザ菌に対する抗微生物活性を有する。これらの化合物
は薬品耐性のグラム−陽性球菌、例えばメチシリン−耐性の黄色葡萄球菌および
バンコマイシン−耐性の腸球菌に対して特に有用である。これらの化合物は市中
感染肺炎(community-acquired pneumonia)、上部および下部気道感染症、皮膚お
よび軟質組織感染症、院内感染肺感染症、骨および関節感染症、並びに他の細菌
感染症の処置において有用である。
【００５５】
最少抑制濃度（ＭＩＣ）は当該技術で広く使用されているインビトロ抗細菌活
性の指示値である。化合物のインビトロ抗微生物活性は研究室基準に関する国立
委員会(National Committee for Laboratory Standards)（ＮＣＣＬＳ）からの
試験方法に従う微量希釈ブロス方法により測定された。この方法は NCCLS Docum
ent M7-A4, Vol.17, No.2, "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibil
ity Test for Bacteria that Grow Aerobically -- Fourth Edition" に記載さ
れており、それは引用することにより本発明の内容となる。
性の指示値である。化合物のインビトロ抗微生物活性は研究室基準に関する国立
委員会(National Committee for Laboratory Standards)（ＮＣＣＬＳ）からの
試験方法に従う微量希釈ブロス方法により測定された。この方法は NCCLS Docum
ent M7-A4, Vol.17, No.2, "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibil
ity Test for Bacteria that Grow Aerobically -- Fourth Edition" に記載さ
れており、それは引用することにより本発明の内容となる。
【００５６】
この方法では、カチオン調節されたミュエラー−ヒントン(Mueller-Hinton)ブ
ロス中での薬品の二倍段階希釈物を微量希釈トレー中のウェルに加える。試験有
機体は活発に成長するブロス培養物の懸濁度を調節して試験有機体の最終濃度が
それがウェルに加えられた後に約５×１０4ＣＦＵ／ウェルにすることにより製
造される。
ロス中での薬品の二倍段階希釈物を微量希釈トレー中のウェルに加える。試験有
機体は活発に成長するブロス培養物の懸濁度を調節して試験有機体の最終濃度が
それがウェルに加えられた後に約５×１０4ＣＦＵ／ウェルにすることにより製
造される。
【００５７】
微量希釈トレーの接種後に、トレーを３５℃において１６−２０時間にわたり
インキュベートしそして次に読み取る。ＭＩＣは試験有機体の成長を完全に抑制
する試験化合物の最低濃度である。試験化合物を含有するウェル中の成長量を各
トレー中で使用した成長−対照ウェル（試験化合物なし）中の成長量と比較する
。表１に示されているように、本発明の数種の化合物を種々の病原性細菌に対し
て試験すると、試験した有機体によって１〜＞１２８μｇ／ｍＬの活性範囲を生
じた。黄色葡萄球菌ＯＣ２８７８はＭＲＳＡでありそしてＥ.ファエシウムＯＣ
３３１２はバンコマイシン耐性腸球菌である。
インキュベートしそして次に読み取る。ＭＩＣは試験有機体の成長を完全に抑制
する試験化合物の最低濃度である。試験化合物を含有するウェル中の成長量を各
トレー中で使用した成長−対照ウェル（試験化合物なし）中の成長量と比較する
。表１に示されているように、本発明の数種の化合物を種々の病原性細菌に対し
て試験すると、試験した有機体によって１〜＞１２８μｇ／ｍＬの活性範囲を生
じた。黄色葡萄球菌ＯＣ２８７８はＭＲＳＡでありそしてＥ.ファエシウムＯＣ
３３１２はバンコマイシン耐性腸球菌である。
【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
本発明はさらに、細菌感染により引き起こされたかまたはそれが一因である症
状のある被検者の細菌感染症を処置するかまたは他の抗細菌剤の活性を強化する
かもしくは促進させる方法であって、動物に本発明の化合物を単独でまたはまた
は本発明に従う薬剤の形態で他の抗細菌剤と混合して投与することを含んでなる
方法も提供する。「処置する」および「処置」の用語は、１種もしくはそれ以上
のここに開示されている化合物を含有する組成物の薬剤学的に有効な量を細菌成
長の抑制を所望する被検者に同時に、別個にまたは連続的に投与することを包含
する。処置用に本発明を実施するために使用される化合物の薬剤学的に有効な量
は投与方式、処置する被検者の年令、体重、および一般的な健康状態に依存して
変動し、そして最終的には医師または獣医により決められるであろう。
状のある被検者の細菌感染症を処置するかまたは他の抗細菌剤の活性を強化する
かもしくは促進させる方法であって、動物に本発明の化合物を単独でまたはまた
は本発明に従う薬剤の形態で他の抗細菌剤と混合して投与することを含んでなる
方法も提供する。「処置する」および「処置」の用語は、１種もしくはそれ以上
のここに開示されている化合物を含有する組成物の薬剤学的に有効な量を細菌成
長の抑制を所望する被検者に同時に、別個にまたは連続的に投与することを包含
する。処置用に本発明を実施するために使用される化合物の薬剤学的に有効な量
は投与方式、処置する被検者の年令、体重、および一般的な健康状態に依存して
変動し、そして最終的には医師または獣医により決められるであろう。
【００６１】
本発明の化合物は例えば人間のような被検者に対して処置しようとする症状に
適するいずれかの方式により投与することができ、適する方式は経口的、直腸内
、鼻内、局部的（頬および舌下を包含する）、腟内、並びに非経口的（皮下、筋
肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を包含する）を包含する。好ましい方
式は、例えば、受容者の状態並びに製造および投与の容易さに応じて変動する。
適するいずれかの方式により投与することができ、適する方式は経口的、直腸内
、鼻内、局部的（頬および舌下を包含する）、腟内、並びに非経口的（皮下、筋
肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を包含する）を包含する。好ましい方
式は、例えば、受容者の状態並びに製造および投与の容易さに応じて変動する。
【００６２】
化合物を上記の用途のために使用する場合には、それらを１種もしくはそれ以
上の薬剤学的に許容可能な担体、例えば溶媒、希釈剤などと組み合わせることが
でき、そして経口的には例えば錠剤、カプセル剤、分散性粉末、粒剤、または例
えば約０.５％〜５％の懸濁剤を含有する懸濁液、例えば約１０％〜５０％の糖
を含有するシロップ剤、および例えば約２０％〜５０％のエタノールを含有する
エリキシル剤などのような形態で、または非経口的には等張性媒体中に約０.５
％〜５％の懸濁剤を含有する殺菌性の注射溶液もしくは懸濁液の形態で投与する
ことができる。これらの薬剤調剤は、例えば、約０.５％から約９０％までの活
性成分を一般的には５重量％〜６０重量％の担体と組み合わせて含有できる。
上の薬剤学的に許容可能な担体、例えば溶媒、希釈剤などと組み合わせることが
でき、そして経口的には例えば錠剤、カプセル剤、分散性粉末、粒剤、または例
えば約０.５％〜５％の懸濁剤を含有する懸濁液、例えば約１０％〜５０％の糖
を含有するシロップ剤、および例えば約２０％〜５０％のエタノールを含有する
エリキシル剤などのような形態で、または非経口的には等張性媒体中に約０.５
％〜５％の懸濁剤を含有する殺菌性の注射溶液もしくは懸濁液の形態で投与する
ことができる。これらの薬剤調剤は、例えば、約０.５％から約９０％までの活
性成分を一般的には５重量％〜６０重量％の担体と組み合わせて含有できる。
【００６３】
局部的適用のための組成物は皮膚学的に許容可能な担体と混合された治療有効
濃度の本発明の化合物を含有する液体、クリームまたはゲルの形態をとることが
できる。
濃度の本発明の化合物を含有する液体、クリームまたはゲルの形態をとることが
できる。
【００６４】
組成物を経口薬用量形態で製造する際には、普通の薬剤媒体のいずれでも使用
することができる。活性成分の性質および所望する特定の投与形態に適するよう
に、固体担体は澱粉、ラクトース、燐酸二カルシウム、微結晶性セルロース、ス
クロースおよびカオリンを包含し、液体担体は殺菌水、ポリエチレングリコール
類、非イオン性界面活性剤並びに食用油、例えばトウモロコシ、ピーナッツおよ
びゴマ油を包含する。薬剤組成物の調合において常習的に使用される佐薬は有利
には例えば着香料、着色剤、防腐剤、並びに酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、
アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ、を包含する。
することができる。活性成分の性質および所望する特定の投与形態に適するよう
に、固体担体は澱粉、ラクトース、燐酸二カルシウム、微結晶性セルロース、ス
クロースおよびカオリンを包含し、液体担体は殺菌水、ポリエチレングリコール
類、非イオン性界面活性剤並びに食用油、例えばトウモロコシ、ピーナッツおよ
びゴマ油を包含する。薬剤組成物の調合において常習的に使用される佐薬は有利
には例えば着香料、着色剤、防腐剤、並びに酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、
アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ、を包含する。
【００６５】
製造および投与の容易さの観点から好ましい薬剤組成物は固体組成物、特に錠
剤および硬質−充填または液体−充填カプセル剤である。化合物の経口的投与が
好ましい。これらの活性化合物は非経口的にまたは腹腔内に投与することもでき
る。遊離塩基または薬理学的に許容可能な塩としてのこれらの活性化合物の溶液
または懸濁液は例えばヒドロキシプロピルセルロースの如き界面活性剤と適当に
混合された水中で製造することができる。分散液もグリセロール、液体ポリエチ
レングリコール類およびそれらの油中混合物の中で製造することができる。通常
の貯蔵および使用条件下では、これらの調剤は微生物の成長を防止するために防
腐剤を含有してもよい。
剤および硬質−充填または液体−充填カプセル剤である。化合物の経口的投与が
好ましい。これらの活性化合物は非経口的にまたは腹腔内に投与することもでき
る。遊離塩基または薬理学的に許容可能な塩としてのこれらの活性化合物の溶液
または懸濁液は例えばヒドロキシプロピルセルロースの如き界面活性剤と適当に
混合された水中で製造することができる。分散液もグリセロール、液体ポリエチ
レングリコール類およびそれらの油中混合物の中で製造することができる。通常
の貯蔵および使用条件下では、これらの調剤は微生物の成長を防止するために防
腐剤を含有してもよい。
【００６６】
注射使用に適する薬剤形態は殺菌性水溶液または分散液および殺菌性注射溶液
または分散液のその場での調合用の殺菌性粉末を包含する。全ての場合、形態は
殺菌性でなければならず且つ容易に注射可能な程度まで流動性でなければならな
い。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければならず且つ例えば細菌および
菌・カビの如き微生物の汚染作用に対して予防されなければならない。担体は、
例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリ
コールおよび液体ポリエチレングリセロール）、それらの適当な混合物、並びに
植物油を含有する溶媒または分散媒体でありうる。
または分散液のその場での調合用の殺菌性粉末を包含する。全ての場合、形態は
殺菌性でなければならず且つ容易に注射可能な程度まで流動性でなければならな
い。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければならず且つ例えば細菌および
菌・カビの如き微生物の汚染作用に対して予防されなければならない。担体は、
例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリ
コールおよび液体ポリエチレングリセロール）、それらの適当な混合物、並びに
植物油を含有する溶媒または分散媒体でありうる。
【００６７】
使用される活性成分の有効薬用量は使用する特定の化合物、投与の方式および
処置する症状の重さにより変動することができる。しかしながら、一般的には、
本発明の化合物が好ましくは１日当たり２〜４回の分割薬用量でまたは持続放出
形態で与えられる約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇの動物体重の１日薬
用量で投与される場合に満足のいく結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物に
関しては、合計１日薬用量は約０.０７ｇ〜７.０ｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜
１０００ｍｇ、である。内服使用に適する薬用量形態は固体または液体の薬剤学
的に許容可能な担体と良く混合された約１００ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を
含んでなる。この薬用量養生法は最適な治療応答を与えるように調節することが
できる。例えば、数回の分割された薬用量を毎日投与することもできまたは薬用
量を治療状態の緊急性により指示されて比例的に減ずることもできる。
処置する症状の重さにより変動することができる。しかしながら、一般的には、
本発明の化合物が好ましくは１日当たり２〜４回の分割薬用量でまたは持続放出
形態で与えられる約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇの動物体重の１日薬
用量で投与される場合に満足のいく結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物に
関しては、合計１日薬用量は約０.０７ｇ〜７.０ｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜
１０００ｍｇ、である。内服使用に適する薬用量形態は固体または液体の薬剤学
的に許容可能な担体と良く混合された約１００ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を
含んでなる。この薬用量養生法は最適な治療応答を与えるように調節することが
できる。例えば、数回の分割された薬用量を毎日投与することもできまたは薬用
量を治療状態の緊急性により指示されて比例的に減ずることもできる。
【００６８】
上記の薬剤組成物および薬品の製造は当該技術で既知のいずれかの方法により
、例えば、１種もしくは複数の活性成分を１種もしくは複数の希釈剤と混合して
薬剤組成物（例えば粒状物）を生成しそして次に組成物を薬品（例えば錠剤）に
成形することにより、行われる。
、例えば、１種もしくは複数の活性成分を１種もしくは複数の希釈剤と混合して
薬剤組成物（例えば粒状物）を生成しそして次に組成物を薬品（例えば錠剤）に
成形することにより、行われる。
【００６９】
以下の実施例は本発明の代表的化合物の化学的な合成を詳細に記載するもので
ある。工程は説明用であり、そして本発明はそれらが表す化学反応および条件に
より限定されると考えるべきではない。これらの反応で得られた収率を最適化す
るための試みは行われておらず、そして反応時間、温度、溶媒、および／または
試薬における変動が収率を高めうることは当業者には明白であろう。 実施例１ (５Ｒ)−３−[４−(１,３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２
−イル)−３−フルオロフェニル]−５−(ヒドロキシメチル)−２−オキサゾリジ
ノン
ある。工程は説明用であり、そして本発明はそれらが表す化学反応および条件に
より限定されると考えるべきではない。これらの反応で得られた収率を最適化す
るための試みは行われておらず、そして反応時間、温度、溶媒、および／または
試薬における変動が収率を高めうることは当業者には明白であろう。 実施例１ (５Ｒ)−３−[４−(１,３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２
−イル)−３−フルオロフェニル]−５−(ヒドロキシメチル)−２−オキサゾリジ
ノン
【００７０】
【化５４】
【００７１】
イソインドリンを R. E. Gawley, S. R. Chemburkar, A. L. Smith, T. V. An
klekar J. Org. Chem. 1988, 53, 5381 の方法を使用して合成した。 段階１：
klekar J. Org. Chem. 1988, 53, 5381 の方法を使用して合成した。 段階１：
【００７２】
【化５５】
【００７３】
酢酸エチル中の３,４−ジフルオロニトロベンゼン（３.０２ｍＬ、２７.３ミ
リモル）にｒｔにおいてジイソプロピルエチルアミン（５.０３ｍＬ、２８.９ミ
リモル）をそして次にイソインドリン（３.５０ｇ、２９.４ミリモル）を加えそ
して一晩にわたり撹拌した。黄色沈澱（ｐｐｔ）が生成しそしてフィルター上で
集め、水およびエーテルで洗浄しそして真空炉（３０℃）の中で乾燥して生成物
を明るい黄色固体（６.６９ｇ、９５％収率）として与えた。Ｍｐ＝２００−２
０２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２７ｍ／ｚ。 段階２：
リモル）にｒｔにおいてジイソプロピルエチルアミン（５.０３ｍＬ、２８.９ミ
リモル）をそして次にイソインドリン（３.５０ｇ、２９.４ミリモル）を加えそ
して一晩にわたり撹拌した。黄色沈澱（ｐｐｔ）が生成しそしてフィルター上で
集め、水およびエーテルで洗浄しそして真空炉（３０℃）の中で乾燥して生成物
を明るい黄色固体（６.６９ｇ、９５％収率）として与えた。Ｍｐ＝２００−２
０２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２７ｍ／ｚ。 段階２：
【００７４】
【化５６】
【００７５】
エタノール（１００ｍＬ）中の上記のニトロ化合物（２.６２ｇ、１０.２ミリ
モル）にＳｎＣｌ2（９.８４ｇ、５０.９ミリモル）を加えそして１６時間にわ
たり還流させた。ｒｔに冷却した後に反応混合物を１０％水性ＮａＯＨ（３００
ｍＬ）に加えそしてＣＨ2Ｃｌ2（６×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機洗
浄液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして濃縮して２
.６３ｇのオリーブ緑色固体（アニリン）を与え、それをさらに精製せずに使用
した。アセトン（１５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のこのアニリンにＮａＨ
ＣＯ3（１.８４ｇ、２１.９ミリモル）をそして次にクロロ蟻酸ベンジル（１.６
８ｍＬ、１１.８ミリモル）を加えた。一晩にわたり撹拌した後に混合物を氷水
（１００ｍＬ）中に注ぎそして生じた黄褐色沈澱をフィルター上で集め、水で洗
浄しそして真空中で乾燥してＣｂｚアニリンを黄褐色固体（３.５０ｇ、９５％
収率）として与えた。Ｍｐ＝１４６−１４８℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６３ｍ／ｚ
。 段階３： −７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記のＣｂｚアニリン（０.７４ｇ、２.０
４ミリモル）にｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍ、０.８２ｍＬ、２.０５ミリモル）を滴
下した。４０分間にわたり撹拌した後に、ＴＨＦ（０.５ｍＬ）中の(Ｒ)−酪酸
グリシジル（０.３１ｍＬ、２.１０ミリモル）を滴下しそして生じた混合物を一
晩にわたりＲＴに自然に暖めた。白色沈澱が生成しておりそしてフィルター上で
集めそして水およびエーテルで洗浄した。シリカゲル上での２５％酢酸エチル／
ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーが生成物を白色固体（０.５
８ｇ、８７％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２９ｍ／ｚ。 実施例２ (５Ｒ)−３−[４−(１,３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２
−イル)−３−フルオロフェニル]−５−[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]−
２−オキサゾリジノン
モル）にＳｎＣｌ2（９.８４ｇ、５０.９ミリモル）を加えそして１６時間にわ
たり還流させた。ｒｔに冷却した後に反応混合物を１０％水性ＮａＯＨ（３００
ｍＬ）に加えそしてＣＨ2Ｃｌ2（６×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機洗
浄液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして濃縮して２
.６３ｇのオリーブ緑色固体（アニリン）を与え、それをさらに精製せずに使用
した。アセトン（１５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のこのアニリンにＮａＨ
ＣＯ3（１.８４ｇ、２１.９ミリモル）をそして次にクロロ蟻酸ベンジル（１.６
８ｍＬ、１１.８ミリモル）を加えた。一晩にわたり撹拌した後に混合物を氷水
（１００ｍＬ）中に注ぎそして生じた黄褐色沈澱をフィルター上で集め、水で洗
浄しそして真空中で乾燥してＣｂｚアニリンを黄褐色固体（３.５０ｇ、９５％
収率）として与えた。Ｍｐ＝１４６−１４８℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６３ｍ／ｚ
。 段階３： −７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記のＣｂｚアニリン（０.７４ｇ、２.０
４ミリモル）にｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍ、０.８２ｍＬ、２.０５ミリモル）を滴
下した。４０分間にわたり撹拌した後に、ＴＨＦ（０.５ｍＬ）中の(Ｒ)−酪酸
グリシジル（０.３１ｍＬ、２.１０ミリモル）を滴下しそして生じた混合物を一
晩にわたりＲＴに自然に暖めた。白色沈澱が生成しておりそしてフィルター上で
集めそして水およびエーテルで洗浄した。シリカゲル上での２５％酢酸エチル／
ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーが生成物を白色固体（０.５
８ｇ、８７％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２９ｍ／ｚ。 実施例２ (５Ｒ)−３−[４−(１,３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２
−イル)−３−フルオロフェニル]−５−[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]−
２−オキサゾリジノン
【００７６】
【化５７】
【００７７】
０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例１か
らのオキサゾリジノンカルビノール（０.５８ｇ、１.７８ミリモル）にトリエチ
ルアミン（０.７４ｍＬ、５.３１ミリモル）をそして、１０分後に、メタンスル
ホニルクロリド（０.２８ｍＬ、３.６２ミリモル）を加えた。反応混合物をＲＴ
に１時間にわたり自然に暖めた後に出発物質がまだ存在しているため冷却並びに
トリエチルアミン（０.３７ｍＬ、２.６５ミリモル）およびメタンスルホニルク
ロリド（０.１４ｍＬ、１.８１ミリモル）の添加を繰り返した。混合物を水（５
０ｍＬ）中に注ぎそしてＣＨ2Ｃｌ2（６×２０ｍＬ）で抽出し、食塩水（４×１
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して粗製生成物を褐色油（０.
９５ｇ）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０７ｍ／ｚ。 実施例３ (５Ｒ)−５−(アジドメチル)−３−[４−(１,３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル)−３−フルオロフェニル]−２−オキサゾリジノン
らのオキサゾリジノンカルビノール（０.５８ｇ、１.７８ミリモル）にトリエチ
ルアミン（０.７４ｍＬ、５.３１ミリモル）をそして、１０分後に、メタンスル
ホニルクロリド（０.２８ｍＬ、３.６２ミリモル）を加えた。反応混合物をＲＴ
に１時間にわたり自然に暖めた後に出発物質がまだ存在しているため冷却並びに
トリエチルアミン（０.３７ｍＬ、２.６５ミリモル）およびメタンスルホニルク
ロリド（０.１４ｍＬ、１.８１ミリモル）の添加を繰り返した。混合物を水（５
０ｍＬ）中に注ぎそしてＣＨ2Ｃｌ2（６×２０ｍＬ）で抽出し、食塩水（４×１
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して粗製生成物を褐色油（０.
９５ｇ）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０７ｍ／ｚ。 実施例３ (５Ｒ)−５−(アジドメチル)−３−[４−(１,３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル)−３−フルオロフェニル]−２−オキサゾリジノン
【００７８】
【化５８】
【００７９】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の実施例２からのメシレート（０.９５ｇ、１.７８ミリ
モル）にナトリウムアジド（０.４７ｇ、７.２３ミリモル）を加えそして１６時
間にわたり７０℃に加熱した。ｒｔに冷却した後に水を加えそして混合物を酢酸
エチル（６×２５ｍＬ）で抽出し、食塩水（４×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、濃縮して０.４８ｇの黄褐色固体を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３
５４ｍ／ｚ。 実施例４ Ｎ−[[(５Ｓ)−３−[４−(１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)
−３−フルオロフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセト
アミド
モル）にナトリウムアジド（０.４７ｇ、７.２３ミリモル）を加えそして１６時
間にわたり７０℃に加熱した。ｒｔに冷却した後に水を加えそして混合物を酢酸
エチル（６×２５ｍＬ）で抽出し、食塩水（４×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、濃縮して０.４８ｇの黄褐色固体を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３
５４ｍ／ｚ。 実施例４ Ｎ−[[(５Ｓ)−３−[４−(１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)
−３−フルオロフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセト
アミド
【００８０】
【化５９】
【００８１】
化合物１
酢酸エチル（２５ｍＬ）中の実施例３からのアジドをパルフラスコ中に入れそ
して窒素を１５分間にわたり泡立たせ、そこで１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１５ｇ、０.
１４ミリモル）を加えた。混合物を５０ｐｓｉのＨ2（ｇ）で加圧しそして１６
時間にわたり振り、そこで追加量の１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１５ｇ、０.１４ミリモ
ル）を加えそして混合物をさらに６時間にわたり振った（この時点でＭＳ（Ｍ＋
１）＝３２８ｍ／ｚ）。混合物を窒素下に置いた後にピリジン（０.２２ｍＬ、
２.７２ミリモル）をそして次にＡｃ2Ｏ（０.５１ｍＬ、５.３０ミリモル）を加
えそして混合物を２時間にわたり撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、
酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、そしてシリカ上でクロマトグラフ
ィーにかけ（勾配溶離１％−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）そして次に酢酸エチル
（３×３ｍＬ）と共に粉砕して０.１９ｇの白色固体（化合物１、４段階に関し
て２９％の収率）を与えた。Ｍｐ＝２４０−２４２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７０
ｍ／ｚ。 実施例５
して窒素を１５分間にわたり泡立たせ、そこで１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１５ｇ、０.
１４ミリモル）を加えた。混合物を５０ｐｓｉのＨ2（ｇ）で加圧しそして１６
時間にわたり振り、そこで追加量の１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１５ｇ、０.１４ミリモ
ル）を加えそして混合物をさらに６時間にわたり振った（この時点でＭＳ（Ｍ＋
１）＝３２８ｍ／ｚ）。混合物を窒素下に置いた後にピリジン（０.２２ｍＬ、
２.７２ミリモル）をそして次にＡｃ2Ｏ（０.５１ｍＬ、５.３０ミリモル）を加
えそして混合物を２時間にわたり撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、
酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、そしてシリカ上でクロマトグラフ
ィーにかけ（勾配溶離１％−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）そして次に酢酸エチル
（３×３ｍＬ）と共に粉砕して０.１９ｇの白色固体（化合物１、４段階に関し
て２９％の収率）を与えた。Ｍｐ＝２４０−２４２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７０
ｍ／ｚ。 実施例５
【００８２】
【化６０】
【００８３】
化合物２
段階１：
【００８４】
【化６１】
【００８５】６,７−ジヒドロ−６−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−５Ｈ−ピロロ[３ ,４−ｂ]ピリジン
： ＤＭＦ（１.２Ｌ）中の６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[
３,４−ｂ]ピリジン二塩酸塩（Petersen, et al. (Bayer) EP0520277A2 により
記載されている）（４２.８ｇ、２２２ミリモル）に２,４−ジフルオロニトロベ
ンゼン（２５ｍＬ、２２４ミリモル）を加えた。混合物を６０℃に加熱しそして
ＤＩＰＥＡ（１９５ｍＬ、１.１２モル）を添加漏斗から２時間にわたり滴下し
た。一晩にわたり加熱した後に反応混合物をｒｔに冷却し、水（３Ｌ）中に注ぎ
、濾過しそして真空炉（５０℃）の中で乾燥して黄緑色固体（５３.８ｇ、９４
％収率）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２６０ｍ／ｚ。 段階２：
３,４−ｂ]ピリジン二塩酸塩（Petersen, et al. (Bayer) EP0520277A2 により
記載されている）（４２.８ｇ、２２２ミリモル）に２,４−ジフルオロニトロベ
ンゼン（２５ｍＬ、２２４ミリモル）を加えた。混合物を６０℃に加熱しそして
ＤＩＰＥＡ（１９５ｍＬ、１.１２モル）を添加漏斗から２時間にわたり滴下し
た。一晩にわたり加熱した後に反応混合物をｒｔに冷却し、水（３Ｌ）中に注ぎ
、濾過しそして真空炉（５０℃）の中で乾燥して黄緑色固体（５３.８ｇ、９４
％収率）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２６０ｍ／ｚ。 段階２：
【００８６】
【化６２】
【００８７】６,７−ジヒドロ−６−(２−フルオロ−４−アミノフェニル)−５Ｈ−ピロロ[３ ,４−ｂ]ピリジン
ＴＨＦ（１７５ｍＬ）およびメタノール（６００ｍＬ）中の上記のニトロ化合
物（５３.８ｇ、２０８ミリモル）に蟻酸アンモニウム（５９.０ｇ、９０７ミリ
モル）を加えた。窒素を反応物の中で約３０分間にわたり泡立たせ、そこで１０
％Ｐｄ／Ｃ（２.２０ｇ、２１ミリモル）を加えた。一晩にわたりｒｔにおいて
窒素の雰囲気下で撹拌した後に反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、
メタノール（４００ｍＬ）で充分洗浄し、そして約２００ｍＬの量まで濃縮した
。水（３００ｍＬ）を加えそして混合物を酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出
した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そ
してさらに精製せずに直接次の段階で使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２３０ｍ／ｚ
。 段階３：
物（５３.８ｇ、２０８ミリモル）に蟻酸アンモニウム（５９.０ｇ、９０７ミリ
モル）を加えた。窒素を反応物の中で約３０分間にわたり泡立たせ、そこで１０
％Ｐｄ／Ｃ（２.２０ｇ、２１ミリモル）を加えた。一晩にわたりｒｔにおいて
窒素の雰囲気下で撹拌した後に反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、
メタノール（４００ｍＬ）で充分洗浄し、そして約２００ｍＬの量まで濃縮した
。水（３００ｍＬ）を加えそして混合物を酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出
した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そ
してさらに精製せずに直接次の段階で使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２３０ｍ／ｚ
。 段階３：
【００８８】
【化６３】
【００８９】６,７−ジヒドロ−６−(２−フルオロ−４−(アミノカルボキシベンジル)フェニ ル)−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン
アセトン（１Ｌ）および水（１６０ｍ
Ｌ）中の上記のアニリン（〜２０８ミリモル）を０℃に冷却し、そこで炭酸水素
ナトリウム（３７.４ｇ、４４５ミリモル）を加え、その後にクロロ蟻酸ベンジ
ル（３４.２ｍＬ、２２８ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温に自然に暖
めそして一晩にわたり撹拌すると、ｐｐｔが生成した。反応物を氷水（２Ｌ）中
に注ぎそして生じた沈澱を濾過により集めた。固体を水で洗浄しそして真空炉（
５０℃）の中で乾燥してＣｂｚ誘導体（７３.０ｇ、９７％収率）を鮭肉色粉末
として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６４ｍ／ｚ。 段階４：（化合物２）。 ＴＨＦ（１Ｌ）中の上記のＣｂｚ誘導体（４０.８ｇ、１１２
ミリモル）を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。この混合物にｎ−ＢｕＬｉ（
２.５Ｍ、４５.８ｍＬ、１１４.５ミリモル）を注射器により１５分間にわたり
滴下した。反応物を室温に暖めそして−７８℃に再び冷却する前に４５分間にわ
たり撹拌した。この時点で(Ｒ)−酪酸グリシジル（１７.２ｍＬ、１１７ミリモ
ル）を加えそして反応混合物を一晩にわたりｒｔに自然に暖め、その時間中に沈
澱が生成した。ｐｐｔを集め、数部分のエーテル（５×１００ｍＬ）で洗浄しそ
して真空炉（５０℃）の中で乾燥して４０.６ｇのリチウムアルコキシドのエー
テル溶媒和物を黄褐色のふわふわした粉末として与えた。この物質を次に数部分
の水（４×２００ｍＬ）で洗浄しそして真空炉（５０℃）の中で乾燥してオキサ
ゾリジノンアルコール（３４.１ｇ、９２％収率）を黄褐色粒状固体として与え
た。Ｍｐ＝２０８−２１２℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３０ｍ／ｚ。 実施例６
Ｌ）中の上記のアニリン（〜２０８ミリモル）を０℃に冷却し、そこで炭酸水素
ナトリウム（３７.４ｇ、４４５ミリモル）を加え、その後にクロロ蟻酸ベンジ
ル（３４.２ｍＬ、２２８ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温に自然に暖
めそして一晩にわたり撹拌すると、ｐｐｔが生成した。反応物を氷水（２Ｌ）中
に注ぎそして生じた沈澱を濾過により集めた。固体を水で洗浄しそして真空炉（
５０℃）の中で乾燥してＣｂｚ誘導体（７３.０ｇ、９７％収率）を鮭肉色粉末
として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６４ｍ／ｚ。 段階４：（化合物２）。 ＴＨＦ（１Ｌ）中の上記のＣｂｚ誘導体（４０.８ｇ、１１２
ミリモル）を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。この混合物にｎ−ＢｕＬｉ（
２.５Ｍ、４５.８ｍＬ、１１４.５ミリモル）を注射器により１５分間にわたり
滴下した。反応物を室温に暖めそして−７８℃に再び冷却する前に４５分間にわ
たり撹拌した。この時点で(Ｒ)−酪酸グリシジル（１７.２ｍＬ、１１７ミリモ
ル）を加えそして反応混合物を一晩にわたりｒｔに自然に暖め、その時間中に沈
澱が生成した。ｐｐｔを集め、数部分のエーテル（５×１００ｍＬ）で洗浄しそ
して真空炉（５０℃）の中で乾燥して４０.６ｇのリチウムアルコキシドのエー
テル溶媒和物を黄褐色のふわふわした粉末として与えた。この物質を次に数部分
の水（４×２００ｍＬ）で洗浄しそして真空炉（５０℃）の中で乾燥してオキサ
ゾリジノンアルコール（３４.１ｇ、９２％収率）を黄褐色粒状固体として与え
た。Ｍｐ＝２０８−２１２℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３０ｍ／ｚ。 実施例６
【００９０】
【化６４】
【００９１】オキサゾリジノンメシレート
。 上記のオキサゾリジノンカルビノール（実施例
４から）（３３.８ｇ、１０３ミリモル）をＤＭＦ（１.２５Ｌ、予め窒素でガス
抜きした）中にｒｔにおいて窒素雰囲気下で懸濁させた。トリエチルアミン（５
０ｍＬ、３６０ミリモル）を加え、その後にメタンスルホニルクロリド（１３.
５ｍＬ、１７４ミリモル）を加えた。３時間にわたり撹拌した後に反応混合物を
水（２００ｍＬ）中に注ぎそして塩化メチレン（１Ｌ）を加えた。ｐｐｔを濾別
し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄しそして真空炉（５０℃）の中で乾燥してメシ
レートを黄褐色固体（２８.１ｇ、６７％）として与えた。有機層を乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過しそして蒸発させてもメシレート（１１.７ｇ、２８％収率）
を黄褐色固体として与えた。両者は同定されると、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０８ｍ／
ｚであった。 実施例７
４から）（３３.８ｇ、１０３ミリモル）をＤＭＦ（１.２５Ｌ、予め窒素でガス
抜きした）中にｒｔにおいて窒素雰囲気下で懸濁させた。トリエチルアミン（５
０ｍＬ、３６０ミリモル）を加え、その後にメタンスルホニルクロリド（１３.
５ｍＬ、１７４ミリモル）を加えた。３時間にわたり撹拌した後に反応混合物を
水（２００ｍＬ）中に注ぎそして塩化メチレン（１Ｌ）を加えた。ｐｐｔを濾別
し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄しそして真空炉（５０℃）の中で乾燥してメシ
レートを黄褐色固体（２８.１ｇ、６７％）として与えた。有機層を乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過しそして蒸発させてもメシレート（１１.７ｇ、２８％収率）
を黄褐色固体として与えた。両者は同定されると、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０８ｍ／
ｚであった。 実施例７
【００９２】
【化６５】
【００９３】オキサゾリジノンアジド。
予め窒素でガス抜きした無水ＤＭＦ（１Ｌ）中の上
記のメシレート（実施例５から）（２７.８ｇ、６８.２ミリモル）およびナトリ
ウムアジド（１７.７ｇ、２７１ミリモル）を６時間にわたり窒素雰囲気下で９
５℃に加熱した。冷却後に、混合物を撹拌されている氷水（２Ｌ）中に注ぐとふ
わふわした白色ｐｐｔを生成した。ｐｐｔをフィルター上で集めそして水（４×
２００ｍＬ）で洗浄し、真空炉（５０℃）の中で乾燥してアジドを薄いベージュ
色固体（２２.７ｇ、９４％収率）として与えた。Ｍｐ＝１７５−１８０℃、分
解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５５ｍ／ｚ。 実施例８
記のメシレート（実施例５から）（２７.８ｇ、６８.２ミリモル）およびナトリ
ウムアジド（１７.７ｇ、２７１ミリモル）を６時間にわたり窒素雰囲気下で９
５℃に加熱した。冷却後に、混合物を撹拌されている氷水（２Ｌ）中に注ぐとふ
わふわした白色ｐｐｔを生成した。ｐｐｔをフィルター上で集めそして水（４×
２００ｍＬ）で洗浄し、真空炉（５０℃）の中で乾燥してアジドを薄いベージュ
色固体（２２.７ｇ、９４％収率）として与えた。Ｍｐ＝１７５−１８０℃、分
解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５５ｍ／ｚ。 実施例８
【００９４】
【化６６】
【００９５】
化合物３オキサゾリジノンアセトアミド。
ＤＭＦ（４００ｍＬ）およびＴＨＦ（５００
ｍＬ）中に溶解させた上記のアジド（実施例６から）（２１.６７ｇ、６１.１６
ミリモル）を窒素を用いて３０分間にわたりガス抜きし、そこで１０％Ｐｄ／Ｃ
（４.７４ｇ、４.４ミリモル）を加えそして反応物をパル装置上で（６０ｐｓｉ
の水素）１４時間にわたり水素化した。反応混合物をパル装置から除去しそして
窒素雰囲気下に入れ、そこでピリジン（５.４４ｍＬ、６７.３ミリモル）および
無水酢酸（６.３５ｍＬ、６７.３ミリモル）を加えた。１時間にわたり撹拌した
後に反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノールでそして次に大
量の５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（約２Ｌ）で充分洗浄した。濾液を蒸発させて
ＤＭＦ中の粗製アセトアミドを与えた。混合物を水（２Ｌ）にゆっくり加えそし
てｐｐｔをフィルター上で集め、水（５×４００ｍＬ）で洗浄しそして真空炉（
５０℃）の中で乾燥してアセトアミドを分析的に純粋な白色固体（１４.２ｇ、
６３％収率）として与えた。一緒にした濾液を塩化メチレン（５×２００ｍＬ）
で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして濃縮した。水を残渣に加えそして生じた
ｐｐｔを濾別しそして真空炉（５０℃）の中で乾燥してアセトアミドの第二収穫
物を薄い黄褐色のふわふわした固体（５.６１ｇ、２５％）として与えた。分析
的に純粋な物質に関するＭｐ＝２２９−２３０℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７
１ｍ／ｚ。 実施例９
ｍＬ）中に溶解させた上記のアジド（実施例６から）（２１.６７ｇ、６１.１６
ミリモル）を窒素を用いて３０分間にわたりガス抜きし、そこで１０％Ｐｄ／Ｃ
（４.７４ｇ、４.４ミリモル）を加えそして反応物をパル装置上で（６０ｐｓｉ
の水素）１４時間にわたり水素化した。反応混合物をパル装置から除去しそして
窒素雰囲気下に入れ、そこでピリジン（５.４４ｍＬ、６７.３ミリモル）および
無水酢酸（６.３５ｍＬ、６７.３ミリモル）を加えた。１時間にわたり撹拌した
後に反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノールでそして次に大
量の５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（約２Ｌ）で充分洗浄した。濾液を蒸発させて
ＤＭＦ中の粗製アセトアミドを与えた。混合物を水（２Ｌ）にゆっくり加えそし
てｐｐｔをフィルター上で集め、水（５×４００ｍＬ）で洗浄しそして真空炉（
５０℃）の中で乾燥してアセトアミドを分析的に純粋な白色固体（１４.２ｇ、
６３％収率）として与えた。一緒にした濾液を塩化メチレン（５×２００ｍＬ）
で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして濃縮した。水を残渣に加えそして生じた
ｐｐｔを濾別しそして真空炉（５０℃）の中で乾燥してアセトアミドの第二収穫
物を薄い黄褐色のふわふわした固体（５.６１ｇ、２５％）として与えた。分析
的に純粋な物質に関するＭｐ＝２２９−２３０℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７
１ｍ／ｚ。 実施例９
【００９６】
【化６７】
【００９７】
化合物４
実施例８からの上記のアセトアミド（２.５１ｇ、６.７８ミリモル）をＣＨ2
Ｃｌ2中に入れそしてＭｎＯ2（２３.９ｇ、２３４ミリモル）を加えた。一晩に
わたり撹拌した後に反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮しそしてシリカ
上で１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにか
けた生成物を薄い黄色固体（０.４８ｇ、１９％収率）として与えた。Ｍｐ＝２
２０−２２５℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６９ｍ／ｚ。 実施例１０
Ｃｌ2中に入れそしてＭｎＯ2（２３.９ｇ、２３４ミリモル）を加えた。一晩に
わたり撹拌した後に反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮しそしてシリカ
上で１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにか
けた生成物を薄い黄色固体（０.４８ｇ、１９％収率）として与えた。Ｍｐ＝２
２０−２２５℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６９ｍ／ｚ。 実施例１０
【００９８】
【化６８】
【００９９】
化合物５
(Ｓ)−酪酸グリシジルをオキサゾリジノン生成において使用したこと以外は実
施例８の通りにして化合物５を製造した。生成物を薄い黄褐色固体として単離し
た。Ｍｐ＝２２７−２３０℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７１ｍ／ｚ。 実施例１１
施例８の通りにして化合物５を製造した。生成物を薄い黄褐色固体として単離し
た。Ｍｐ＝２２７−２３０℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７１ｍ／ｚ。 実施例１１
【０１００】
【化６９】
【０１０１】
化合物６ 酸化されたエナンチオマー
化合物６を実施例８の通りにして製造しそして薄い黄褐色固体として単離した
。Ｍｐ＝１８１−１８５℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６９ｍ／ｚ。 実施例１２
。Ｍｐ＝１８１−１８５℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６９ｍ／ｚ。 実施例１２
【０１０２】
【化７０】
【０１０３】
化合物７
ＤＭＦ中の５−ヒドロキシイソキサゾール（Chem Pharm Bull 1966, 14(11),
1277 の通りにして製造された）（０.１７４ｇ、２.０４ミリモル）にＮａＨ（
油中６０％）（０.１０５ｇ、２.６２ミリモル）を加えた。３０分間にわたり撹
拌した後にメシレート（実施例６から）（０.７４４ｇ、１.８２ミリモル）を一
部分ずつ加えそして混合物を６０℃において一晩にわたり撹拌した。ｒｔに冷却
した後に水を加えそしてｐｐｔをフィルター上で集め、空気乾燥しそしてシリカ
上で２.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いてクロマトグラフィーに
かけて生成物を白色固体（０.１４０ｇ、１９％収率）として与えた。Ｍｐ＝１
８２−１８５℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９７ｍ／ｚ。 実施例１３
1277 の通りにして製造された）（０.１７４ｇ、２.０４ミリモル）にＮａＨ（
油中６０％）（０.１０５ｇ、２.６２ミリモル）を加えた。３０分間にわたり撹
拌した後にメシレート（実施例６から）（０.７４４ｇ、１.８２ミリモル）を一
部分ずつ加えそして混合物を６０℃において一晩にわたり撹拌した。ｒｔに冷却
した後に水を加えそしてｐｐｔをフィルター上で集め、空気乾燥しそしてシリカ
上で２.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いてクロマトグラフィーに
かけて生成物を白色固体（０.１４０ｇ、１９％収率）として与えた。Ｍｐ＝１
８２−１８５℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９７ｍ／ｚ。 実施例１３
【０１０４】
【化７１】
【０１０５】
化合物８
上記のオキサゾリジノン（実施例１２から）（０.２６４ｇ、６.６６ミリモル
）をＣＨ2Ｃｌ2中に入れそしてＭｎＯ2（１.６６ｇ、１６.２ミリモル）を二部
分で２日間にわたり加えた。２日間にわたり撹拌した後に反応混合物をセライト
を通して濾過し、濃縮しそしてシリカ上で１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤
として用いてクロマトグラフィーにかけて生成物を薄い黄色固体（０.０８６ｇ
、３２％収率）として与えた。Ｍｐ＝１３３−１３５℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９
５ｍ／ｚ。 実施例１４
）をＣＨ2Ｃｌ2中に入れそしてＭｎＯ2（１.６６ｇ、１６.２ミリモル）を二部
分で２日間にわたり加えた。２日間にわたり撹拌した後に反応混合物をセライト
を通して濾過し、濃縮しそしてシリカ上で１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤
として用いてクロマトグラフィーにかけて生成物を薄い黄色固体（０.０８６ｇ
、３２％収率）として与えた。Ｍｐ＝１３３−１３５℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９
５ｍ／ｚ。 実施例１４
【０１０６】
【化７２】
【０１０７】
化合物９
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０重量％）（０.０３ｇ、０.７６ミリモ
ル）にオキサゾリジノンカルビノール（実施例５から）（０.２３ｇ、０.７１ミ
リモル）を四部分で加えた。３０分間にわたり撹拌した後に２−クロロピラジン
（０.０６５ｍＬ、０.７１ミリモル）を注射器により加えそして一晩にわたりｒ
ｔにおいて撹拌した。水を加えそしてｐｐｔをフィルター上で集め、空気乾燥し
そしてシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いてクロマトグラ
フィーにかけて生成物を白色固体（０.０６７ｇ、２３％収率）として与えた。
Ｍｐ＝２２５−２３０℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０８ｍ／ｚ。 実施例１５
ル）にオキサゾリジノンカルビノール（実施例５から）（０.２３ｇ、０.７１ミ
リモル）を四部分で加えた。３０分間にわたり撹拌した後に２−クロロピラジン
（０.０６５ｍＬ、０.７１ミリモル）を注射器により加えそして一晩にわたりｒ
ｔにおいて撹拌した。水を加えそしてｐｐｔをフィルター上で集め、空気乾燥し
そしてシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いてクロマトグラ
フィーにかけて生成物を白色固体（０.０６７ｇ、２３％収率）として与えた。
Ｍｐ＝２２５−２３０℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０８ｍ／ｚ。 実施例１５
【０１０８】
【化７３】
【０１０９】
化合物１０
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の上記のオキサゾリジノン（実施例１４から）（０.
０２４ｇ、０.０５８ミリモル）にＭｎＯ2（０.０７ｇ、０.７ミリモル）を加え
た。一晩にわたり撹拌した後に反応混合物をセライトを通して濾過しそして濃縮
して生成物を非常に薄い黄色固体（０.０１５ｇ、６４％収率）として与えた。
Ｍｐ＝１９２−１９４℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０６ｍ／ｚ。実施例１６
０２４ｇ、０.０５８ミリモル）にＭｎＯ2（０.０７ｇ、０.７ミリモル）を加え
た。一晩にわたり撹拌した後に反応混合物をセライトを通して濾過しそして濃縮
して生成物を非常に薄い黄色固体（０.０１５ｇ、６４％収率）として与えた。
Ｍｐ＝１９２−１９４℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０６ｍ／ｚ。実施例１６
【０１１０】
【化７４】
【０１１１】
化合物１１
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のオキサゾリジノンカルビノール（実施例５で製造された
）（３３０ｍｇ、１.０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ、１.
１ミリモル）および４−ヒドロキシ−１,２,５−チアジアゾール（１００ｍｇ、
１.０ミリモル）（米国特許第３,３９１,１５０号［７／２／６８］で製造され
た）の懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.２０ｍＬ、１.１ミリモル
）を加えた。一晩にわたりｒｔにおいて撹拌した後に反応混合物を濾過し、メタ
ノールで洗浄し、そして空気乾燥して黄色結晶性固体（６０ｍｇ、１５％収率）
を与えた。Ｍｐ＝１８５−１８７℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４ｍ／ｚ。実施例１７
）（３３０ｍｇ、１.０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ、１.
１ミリモル）および４−ヒドロキシ−１,２,５−チアジアゾール（１００ｍｇ、
１.０ミリモル）（米国特許第３,３９１,１５０号［７／２／６８］で製造され
た）の懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.２０ｍＬ、１.１ミリモル
）を加えた。一晩にわたりｒｔにおいて撹拌した後に反応混合物を濾過し、メタ
ノールで洗浄し、そして空気乾燥して黄色結晶性固体（６０ｍｇ、１５％収率）
を与えた。Ｍｐ＝１８５−１８７℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４ｍ／ｚ。実施例１７
【０１１２】
【化７５】
【０１１３】
化合物１２
ＣＨ2Ｃｌ2（１.０ｍＬ）中に懸濁させたオキサゾリジノン（実施例１６で製
造された）（１６０ｍｇ、０.３９ミリモル）にＭｎＯ2（４日間にわたる１５０
ｍｇの４回添加）を加えた。反応混合物をセライトの栓を通して濾過し、ＣＨ2
Ｃｌ2（１５ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して生成物を白色結晶性固体
（６３ｍｇ、４０％収率）として与えた。Ｍｐ＝１８５−１８８℃。ＭＳ（Ｍ＋
１）＝４１２ｍ／ｚ。 実施例１８
造された）（１６０ｍｇ、０.３９ミリモル）にＭｎＯ2（４日間にわたる１５０
ｍｇの４回添加）を加えた。反応混合物をセライトの栓を通して濾過し、ＣＨ2
Ｃｌ2（１５ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して生成物を白色結晶性固体
（６３ｍｇ、４０％収率）として与えた。Ｍｐ＝１８５−１８８℃。ＭＳ（Ｍ＋
１）＝４１２ｍ／ｚ。 実施例１８
【０１１４】
【化７６】
【０１１５】
化合物１３
メタノール（１.０ｍＬ）中に懸濁させたアミン（実施例８で製造された）（
１００ｍｇ、０.３０ミリモル）および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０.７２ミリ
モル）に塩化プロピオニル（５０ｍｇ、０.５４ミリモル）を加えた。一晩にわ
たり８０℃において撹拌した後に反応混合物を冷却しそして水を加えた。沈澱を
濾別し、メタノールで洗浄しそして空気乾燥して生成物を褐色結晶性固体（１５
ｍｇ、１３％収率）として与えた。Ｍｐ＝１１０−１１２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝
３８５ｍ／ｚ。実施例１９
１００ｍｇ、０.３０ミリモル）および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０.７２ミリ
モル）に塩化プロピオニル（５０ｍｇ、０.５４ミリモル）を加えた。一晩にわ
たり８０℃において撹拌した後に反応混合物を冷却しそして水を加えた。沈澱を
濾別し、メタノールで洗浄しそして空気乾燥して生成物を褐色結晶性固体（１５
ｍｇ、１３％収率）として与えた。Ｍｐ＝１１０−１１２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝
３８５ｍ／ｚ。実施例１９
【０１１６】
【化７７】
【０１１７】
化合物１４
ＣＨ2Ｃｌ2（１.０ｍＬ）中に懸濁させたアミド（実施例１８で製造された）
（１５ｍｇ、０.０４ミリモル）にＭｎＯ2（２００ｍｇ）をｒｔにおいて加えた
。一晩にわたり撹拌した後に、反応混合物をセライトの栓を通して濾過し、ＣＨ 2 Ｃｌ2（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して生成物を薄い褐色結晶性
固体（１.６ｍｇ、８％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８３ｍ／ｚ。
実施例２０
（１５ｍｇ、０.０４ミリモル）にＭｎＯ2（２００ｍｇ）をｒｔにおいて加えた
。一晩にわたり撹拌した後に、反応混合物をセライトの栓を通して濾過し、ＣＨ 2 Ｃｌ2（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して生成物を薄い褐色結晶性
固体（１.６ｍｇ、８％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８３ｍ／ｚ。
実施例２０
【０１１８】
【化７８】
【０１１９】
化合物１５
メタノール（１.０ｍＬ）中に懸濁させたアミン（実施例８で製造された）（
６０ｍｇ、０.１８ミリモル）および酢酸カリウム（６０ｍｇ、０.６１ミリモル
）にシクロプロピルカルボニルクロリド（１２０ｍｇ、１.１５ミリモル）を加
えた。ｒｔにおいて一晩にわたり撹拌した後に、反応混合物を濾過し、メタノー
ルですすぎ、そして次に減圧下で濃縮乾固した。生じた固体残渣を水と共に粉砕
しそして濾過して生成物を褐色結晶性固体（３６ｍｇ、５０％収率）として与え
た。Ｍｐ＝２３５−２４０℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９７ｍ／ｚ。 実施例２１
６０ｍｇ、０.１８ミリモル）および酢酸カリウム（６０ｍｇ、０.６１ミリモル
）にシクロプロピルカルボニルクロリド（１２０ｍｇ、１.１５ミリモル）を加
えた。ｒｔにおいて一晩にわたり撹拌した後に、反応混合物を濾過し、メタノー
ルですすぎ、そして次に減圧下で濃縮乾固した。生じた固体残渣を水と共に粉砕
しそして濾過して生成物を褐色結晶性固体（３６ｍｇ、５０％収率）として与え
た。Ｍｐ＝２３５−２４０℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９７ｍ／ｚ。 実施例２１
【０１２０】
【化７９】
【０１２１】
化合物１６
ＣＨ2Ｃｌ2（１.０ｍＬ）中に懸濁させたアミド（実施例２０で製造された）
（３６ｍｇ、０.０９ミリモル）に、ＭｎＯ2（３日間にわたる３部分の１００ｍ
ｇ）をｒｔにおいて加えた。反応混合物をセライトの栓を通して濾過し、ＣＨ2
Ｃｌ2（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して生成物を灰白色結晶性固
体（３ｍｇ、８％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９５ｍ／ｚ。実施例２２
（３６ｍｇ、０.０９ミリモル）に、ＭｎＯ2（３日間にわたる３部分の１００ｍ
ｇ）をｒｔにおいて加えた。反応混合物をセライトの栓を通して濾過し、ＣＨ2
Ｃｌ2（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して生成物を灰白色結晶性固
体（３ｍｇ、８％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９５ｍ／ｚ。実施例２２
【０１２２】
【化８０】
【０１２３】
化合物１７
メタノール（１.０ｍＬ）中に懸濁させたアミン（実施例８で製造された）（
６０ｍｇ、０.１８ミリモル）および酢酸カリウム（６０ｍｇ、０.６１ミリモル
）に、クロロ蟻酸メチル（１２０ｍｇ、１.２７ミリモル）を加えた。ｒｔにお
いて４時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を濾過し、水で希釈し、そして減
圧下で濃縮してメタノールを除去した。水溶液を酢酸エチル（５×５ｍＬ）で抽
出した。一緒にした有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そし
て濃縮して油を与え、それをエーテルと共に粉砕して褐色結晶性固体（３５ｍｇ
、５０％収率）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８７ｍ／ｚ。実施例２３
６０ｍｇ、０.１８ミリモル）および酢酸カリウム（６０ｍｇ、０.６１ミリモル
）に、クロロ蟻酸メチル（１２０ｍｇ、１.２７ミリモル）を加えた。ｒｔにお
いて４時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を濾過し、水で希釈し、そして減
圧下で濃縮してメタノールを除去した。水溶液を酢酸エチル（５×５ｍＬ）で抽
出した。一緒にした有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そし
て濃縮して油を与え、それをエーテルと共に粉砕して褐色結晶性固体（３５ｍｇ
、５０％収率）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８７ｍ／ｚ。実施例２３
【０１２４】
【化８１】
【０１２５】
化合物１８
ＣＨ2Ｃｌ2（１.０ｍＬ）中に懸濁させたカルバミン酸エステル（実施例２２
で製造された）（３３ｍｇ、０.０８ミリモル）に、ＭｎＯ2（１５０ｍｇ）を加
えた。一晩にわたりｒｔにおいて撹拌した後に混合物をセライトの栓を通して濾
過し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して生成物を黄色
結晶性固体（６.０ｍｇ、１８％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５
ｍ／ｚ。実施例２４
で製造された）（３３ｍｇ、０.０８ミリモル）に、ＭｎＯ2（１５０ｍｇ）を加
えた。一晩にわたりｒｔにおいて撹拌した後に混合物をセライトの栓を通して濾
過し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して生成物を黄色
結晶性固体（６.０ｍｇ、１８％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５
ｍ／ｚ。実施例２４
【０１２６】
【化８２】
【０１２７】
化合物１９
メタノール（１.０ｍＬ）中に懸濁させたアミン（実施例８で製造された）（
６０ｍｇ、０.１８ミリモル）および酢酸カリウム（６０ｍｇ、０.６１ミリモル
）にクロロ蟻酸エチル（０.１ｍＬ、１.０４ミリモル）を滴下した。一晩にわた
りｒｔにおいて撹拌した後に反応混合物を濾過し、水で希釈し、そして減圧下で
濃縮してメタノールを除去した。水溶液を酢酸エチル（５×５ｍＬ）で抽出した
。一緒にした有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮
した。生じた半固体を水で処理し、濾過しそして空気−乾燥して褐色結晶性固体
（１８ｍｇ、３０％収率）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０１ｍ／ｚ。実施例２５
６０ｍｇ、０.１８ミリモル）および酢酸カリウム（６０ｍｇ、０.６１ミリモル
）にクロロ蟻酸エチル（０.１ｍＬ、１.０４ミリモル）を滴下した。一晩にわた
りｒｔにおいて撹拌した後に反応混合物を濾過し、水で希釈し、そして減圧下で
濃縮してメタノールを除去した。水溶液を酢酸エチル（５×５ｍＬ）で抽出した
。一緒にした有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮
した。生じた半固体を水で処理し、濾過しそして空気−乾燥して褐色結晶性固体
（１８ｍｇ、３０％収率）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０１ｍ／ｚ。実施例２５
【０１２８】
【化８３】
【０１２９】
化合物２０
ピリジン（０.５ｍＬ）中に懸濁させたアミン（実施例８で製造された）（９
５ｍｇ、０.２９ミリモル）にメタンスルホニルクロリド（０.０８ｍＬ、１.０
ミリモル）を加えた。一晩にわたりｒｔにおいて撹拌した後にピリジンを窒素流
下で除去した。残渣を水で洗浄し、濾過しそして空気−乾燥して褐色固体（４５
ｍｇ、３８％収率）を与えた。Ｍｐ＝１７２−１７６℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０
７ｍ／ｚ。実施例２６
５ｍｇ、０.２９ミリモル）にメタンスルホニルクロリド（０.０８ｍＬ、１.０
ミリモル）を加えた。一晩にわたりｒｔにおいて撹拌した後にピリジンを窒素流
下で除去した。残渣を水で洗浄し、濾過しそして空気−乾燥して褐色固体（４５
ｍｇ、３８％収率）を与えた。Ｍｐ＝１７２−１７６℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０
７ｍ／ｚ。実施例２６
【０１３０】
【化８４】
【０１３１】
化合物２１
ＣＨ2Ｃｌ2（１.０ｍＬ）中に懸濁させたスルホンアミド（実施例２５で製造
された）（１０ｍｇ、０.０２ミリモル）に、ＭｎＯ2（１００ｍｇ、１０ミリモ
ル）を加えた。一晩にわたり撹拌した後に反応混合物をセライトの栓を通して濾
過し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して生成物を褐色
結晶性固体（０.５ｍｇ、５％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０５ｍ
／ｚ。実施例２７
された）（１０ｍｇ、０.０２ミリモル）に、ＭｎＯ2（１００ｍｇ、１０ミリモ
ル）を加えた。一晩にわたり撹拌した後に反応混合物をセライトの栓を通して濾
過し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して生成物を褐色
結晶性固体（０.５ｍｇ、５％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０５ｍ
／ｚ。実施例２７
【０１３２】
【化８５】
【０１３３】
化合物２２
トルエン（８ｍＬ）中に懸濁させたアミン（実施例８で製造された）（２００
ｍｇ、０.６１ミリモル）にＮ−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル（８９ｍｇ、
０.６１ミリモル）を加えた。一晩にわたり還流下で撹拌した後にトルエンを傾
斜させそして油状残渣をメタノールで処理し、濾過し、そして空気−乾燥して褐
色結晶性固体（６２ｍｇ、２０％収率）を与えた。Ｍｐ＝２０４−２０７℃。Ｍ
Ｓ（Ｍ＋１）＝４２７ｍ／ｚ。実施例２８
ｍｇ、０.６１ミリモル）にＮ−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル（８９ｍｇ、
０.６１ミリモル）を加えた。一晩にわたり還流下で撹拌した後にトルエンを傾
斜させそして油状残渣をメタノールで処理し、濾過し、そして空気−乾燥して褐
色結晶性固体（６２ｍｇ、２０％収率）を与えた。Ｍｐ＝２０４−２０７℃。Ｍ
Ｓ（Ｍ＋１）＝４２７ｍ／ｚ。実施例２８
【０１３４】
【化８６】
【０１３５】
化合物２３
ＣＨ2Ｃｌ2中のチオイミド酸エステル（実施例２７から）（４５ｍｇ、０.１
０ミリモル）およびＭｎＯ2（２００ｍｇ、２.０ミリモル）の懸濁液をｒｔにお
いて１日間にわたり撹拌し、そこでＭｎＯ2の第二添加分（１５０ｍｇ、１.５ミ
リモル）を加えた。さらに１日間の撹拌後に混合物をセライトを通して濾過し、
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｇ）で洗浄し、濃縮して黄色結晶性固体（２０ｍｇ、４５％
収率）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２６ｍ／ｚ。実施例２９
０ミリモル）およびＭｎＯ2（２００ｍｇ、２.０ミリモル）の懸濁液をｒｔにお
いて１日間にわたり撹拌し、そこでＭｎＯ2の第二添加分（１５０ｍｇ、１.５ミ
リモル）を加えた。さらに１日間の撹拌後に混合物をセライトを通して濾過し、
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｇ）で洗浄し、濃縮して黄色結晶性固体（２０ｍｇ、４５％
収率）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２６ｍ／ｚ。実施例２９
【０１３６】
【化８７】
【０１３７】
化合物２４
メタノール（２ｍＬ）中のアミン（実施例８で製造された）（１６５ｍｇ、０
.５ミリモル）および２−メチル−１−ニトロ−２−チオプソイドウレア（９４
ｍｇ、０.７０ミリモル）（ＥＰ０５３９２０４／１９９３の通りにして製造さ
れた）の懸濁液を４時間にわたり還流させた。ｒｔに冷却した後に反応混合物を
濾過しそして空気乾燥して黄色結晶性固体（５０ｍｇ、２４％収率）を与えた。
Ｍｐ＝２０２−２０６℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１６ｍ／ｚ。実施例３０
.５ミリモル）および２−メチル−１−ニトロ−２−チオプソイドウレア（９４
ｍｇ、０.７０ミリモル）（ＥＰ０５３９２０４／１９９３の通りにして製造さ
れた）の懸濁液を４時間にわたり還流させた。ｒｔに冷却した後に反応混合物を
濾過しそして空気乾燥して黄色結晶性固体（５０ｍｇ、２４％収率）を与えた。
Ｍｐ＝２０２−２０６℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１６ｍ／ｚ。実施例３０
【０１３８】
【化８８】
【０１３９】
化合物２５
ＣＨ2Ｃｌ2（１.０ｍＬ）中に懸濁させたニトログアニジン（実施例２９で製
造された）（３５ｍｇ、０.０８ミリモル）にＭｎＯ2（３日間にわたる１００ｍ
ｇの３回添加）を加えた。反応混合物をセライトの栓を通して濾過し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して生成物を黄色結晶性固体（
１.６ｍｇ、４％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４ｍ／ｚ。 実施例３１
造された）（３５ｍｇ、０.０８ミリモル）にＭｎＯ2（３日間にわたる１００ｍ
ｇの３回添加）を加えた。反応混合物をセライトの栓を通して濾過し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して生成物を黄色結晶性固体（
１.６ｍｇ、４％収率）として与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４ｍ／ｚ。 実施例３１
【０１４０】
【化８９】
【０１４１】
化合物２６
出発物質である６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジンをピータ
ーセン他の米国特許第５,３７１,０９０号の通りにして製造した。アセトアミド
をアセトニトリルから再結晶化させたこと以外は実施例８の通りにして化合物２
６を次に製造して薄い黄褐色固体を与えた。Ｍｐ＝１８２−１９０℃分解。ＭＳ
（Ｍ＋１）＝３７１ｍ／ｚ。 実施例３２
ーセン他の米国特許第５,３７１,０９０号の通りにして製造した。アセトアミド
をアセトニトリルから再結晶化させたこと以外は実施例８の通りにして化合物２
６を次に製造して薄い黄褐色固体を与えた。Ｍｐ＝１８２−１９０℃分解。ＭＳ
（Ｍ＋１）＝３７１ｍ／ｚ。 実施例３２
【０１４２】
【化９０】
【０１４３】
化合物２７
実施例３１の最終段階から再結晶化から集められた母液のクロマトグラフィー
（溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により化合物２７を単離した。薄い
黄色固体、Ｍｐ＝２１９−２２５℃分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５ｍ／ｚ。 実施例３３
（溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により化合物２７を単離した。薄い
黄色固体、Ｍｐ＝２１９−２２５℃分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５ｍ／ｚ。 実施例３３
【０１４４】
【化９１】
【０１４５】
化合物２８
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いたこと以外は実施例９の通り
にして化合物２８を製造した。薄い黄色固体、Ｍｐ＝２１９−２２５℃分解。Ｍ
Ｓ（Ｍ＋１）＝３６９ｍ／ｚ。 実施例３４
にして化合物２８を製造した。薄い黄色固体、Ｍｐ＝２１９−２２５℃分解。Ｍ
Ｓ（Ｍ＋１）＝３６９ｍ／ｚ。 実施例３４
【０１４６】
【化９２】
【０１４７】
化合物２９
【０１４８】
【化９３】
【０１４９】
化合物３０
イソチアゾール（０.０８８ｇ、０.８７ミリモル）（Heterocyclic Chem 1971
, 8, 591 の通りにして製造された）を一部分ずつｒｔにおいてＤＭＦ（４ｍＬ
）中の水素化ナトリウム（０.０３６ｇ、０.９１ミリモル、油中６０％）の懸濁
液に窒素下で加えた。混合物を３０分間にわたり撹拌し、そこでＤＭＦ（１０ｍ
Ｌ）中の実施例３１からのメシレート（０.３１ｇ、０.７６ミリモル）を全て一
度に加えた。６時間にわたり６０℃において撹拌した後に反応混合物をｒｔに冷
却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した
。一緒にした有機物を水で数回、次に食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮し、そしてシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用
いてクロマトグラフィーにかけた。２種の生成物をクロマトグラフィーから単離
した：０.０５０ｇの化合物２９、および０.０２２ｇの化合物３０。全収率、３
０％。 化合物２９ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１３.０ 化合物３０ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１１.１ 実施例３５
, 8, 591 の通りにして製造された）を一部分ずつｒｔにおいてＤＭＦ（４ｍＬ
）中の水素化ナトリウム（０.０３６ｇ、０.９１ミリモル、油中６０％）の懸濁
液に窒素下で加えた。混合物を３０分間にわたり撹拌し、そこでＤＭＦ（１０ｍ
Ｌ）中の実施例３１からのメシレート（０.３１ｇ、０.７６ミリモル）を全て一
度に加えた。６時間にわたり６０℃において撹拌した後に反応混合物をｒｔに冷
却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した
。一緒にした有機物を水で数回、次に食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮し、そしてシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用
いてクロマトグラフィーにかけた。２種の生成物をクロマトグラフィーから単離
した：０.０５０ｇの化合物２９、および０.０２２ｇの化合物３０。全収率、３
０％。 化合物２９ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１３.０ 化合物３０ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１１.１ 実施例３５
【０１５０】
【化９４】
【０１５１】
化合物３１
【０１５２】
【化９５】
【０１５３】
化合物３２
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０.０３６ｇ、０.９１ミリモル、油
中６０％）の懸濁液にｒｔにおいて窒素下で４−ヒドロキシ−１,２,５−チアジ
アゾール（０.０８８ｇ、０.８７ミリモル）（米国特許第３,３９１,１５０号［
７／２／６８］の通りにして製造された）を一部分ずつ加えた。３０分間にわた
り撹拌した後にＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例３１からのメシレート（０.３１
０ｇ、０.７６ミリモル）を全て一度に加えた。６時間にわたり６０℃において
撹拌した後に反応混合物をｒｔに冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸
エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を水で数回、次に食塩水
で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカ上で２％Ｍｅ
ＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いてクロマトグラフィーにかけた。２種の生
成物をクロマトグラフィーから単離した：０.０３５ｇの化合物３１、および０.
００９３ｇの化合物３２。全収率、１４％。 化合物３１ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４.０ 化合物３２ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１２.１ 実施例３６
中６０％）の懸濁液にｒｔにおいて窒素下で４−ヒドロキシ−１,２,５−チアジ
アゾール（０.０８８ｇ、０.８７ミリモル）（米国特許第３,３９１,１５０号［
７／２／６８］の通りにして製造された）を一部分ずつ加えた。３０分間にわた
り撹拌した後にＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例３１からのメシレート（０.３１
０ｇ、０.７６ミリモル）を全て一度に加えた。６時間にわたり６０℃において
撹拌した後に反応混合物をｒｔに冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸
エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を水で数回、次に食塩水
で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカ上で２％Ｍｅ
ＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いてクロマトグラフィーにかけた。２種の生
成物をクロマトグラフィーから単離した：０.０３５ｇの化合物３１、および０.
００９３ｇの化合物３２。全収率、１４％。 化合物３１ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４.０ 化合物３２ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１２.１ 実施例３６
【０１５４】
【化９６】
【０１５５】
化合物３３
段階１：
【０１５６】
【化９７】
【０１５７】
ガス抜きしたＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解させた実施例３１からのメシレー
ト（２.４５ｇ、６.０１ミリモル）に窒素下でカリウムフタルイミド（２.２３
ｇ、１２.０ミリモル）を加えた。６５℃に３時間にわたり加熱した後に反応混
合物を冷却し、水（３００ｍＬ）中に注ぎ、そして塩化メチレン（３×２００ｍ
Ｌ）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮して黄褐色固体にした。この固体を水で洗浄しそして高
真空中に５０℃において乾燥して２.２０ｇ（８０％）のオキサゾリジノンフタ
ルイミドを与えた。ＭＳ＝４５９.１（Ｍ＋１）
ト（２.４５ｇ、６.０１ミリモル）に窒素下でカリウムフタルイミド（２.２３
ｇ、１２.０ミリモル）を加えた。６５℃に３時間にわたり加熱した後に反応混
合物を冷却し、水（３００ｍＬ）中に注ぎ、そして塩化メチレン（３×２００ｍ
Ｌ）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮して黄褐色固体にした。この固体を水で洗浄しそして高
真空中に５０℃において乾燥して２.２０ｇ（８０％）のオキサゾリジノンフタ
ルイミドを与えた。ＭＳ＝４５９.１（Ｍ＋１）
【０１５８】
【化９８】
【０１５９】
段階２：
ガス抜きしたメタノール（３０ｍＬ）中の上記のフタルイミド（０.９７ｇ、
２.１ミリモル）に窒素下でヒドラジン一水和物（０.２ｍＬ、４.３ミリモル）
を滴下した。１２時間にわたり還流させた後に反応混合物をｒｔに冷却し、そし
て濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁させそして濾過した。粗製オキサゾリジノンアミ
ンを濃縮しそしてさらに精製せずに使用した。 段階３： 化合物３３、 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の粗製アミン（０.１４ｇ、０.４４ミリモル）にピリ
ジン（０.１４ｍＬ、１８ミリモル）を、次に塩化プロピオニル（０.７６ｍＬ、
０.８８ミリモル）を加えた。５時間にわたりｒｔにおいて撹拌した後に溶液を
水（２０ｍＬ）中に注ぎそして塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒
にした抽出物を水（１０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（水性）（１０ｍＬ）で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮しそして未希釈ＥｔＯＡｃを溶離剤とし
て使用してクロマトグラフィーにかけてプロピオニルアミドを金色油（０.０２
０ｇ、１２％収率）として与えた。ＭＳ＝３８５.２（Ｍ＋１） 実施例３７
２.１ミリモル）に窒素下でヒドラジン一水和物（０.２ｍＬ、４.３ミリモル）
を滴下した。１２時間にわたり還流させた後に反応混合物をｒｔに冷却し、そし
て濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁させそして濾過した。粗製オキサゾリジノンアミ
ンを濃縮しそしてさらに精製せずに使用した。 段階３： 化合物３３、 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の粗製アミン（０.１４ｇ、０.４４ミリモル）にピリ
ジン（０.１４ｍＬ、１８ミリモル）を、次に塩化プロピオニル（０.７６ｍＬ、
０.８８ミリモル）を加えた。５時間にわたりｒｔにおいて撹拌した後に溶液を
水（２０ｍＬ）中に注ぎそして塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒
にした抽出物を水（１０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（水性）（１０ｍＬ）で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮しそして未希釈ＥｔＯＡｃを溶離剤とし
て使用してクロマトグラフィーにかけてプロピオニルアミドを金色油（０.０２
０ｇ、１２％収率）として与えた。ＭＳ＝３８５.２（Ｍ＋１） 実施例３７
【０１６０】
【化９９】
【０１６１】
化合物３４
塩化メチレン（５ｍＬ）中の粗製アミン（実施例３６で製造された）（０.１
４４ｇ、０.４３７ミリモル）にピリジン（０.１４ｍＬ、１.７ミリモル）を、
次にシクロプロパンカルボニルクロリド（０.０８ｍＬ、０.８８ミリモル）を加
えた。５時間にわたりｒｔにおいて撹拌した後に溶液を水（２０ｍＬ）中に注ぎ
そして塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（１０
ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（水性）（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮しそして１％〜５％〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶離
を用いてクロマトグラフィーにかけた。所望する生成物が５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃで溶離しそして濃縮されて生成物を白色粉末（０.０１２ｇ、７％収率）と
して与えた。ＭＳ＝３９７.２（Ｍ＋１） 実施例３８
４４ｇ、０.４３７ミリモル）にピリジン（０.１４ｍＬ、１.７ミリモル）を、
次にシクロプロパンカルボニルクロリド（０.０８ｍＬ、０.８８ミリモル）を加
えた。５時間にわたりｒｔにおいて撹拌した後に溶液を水（２０ｍＬ）中に注ぎ
そして塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（１０
ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（水性）（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮しそして１％〜５％〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶離
を用いてクロマトグラフィーにかけた。所望する生成物が５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃで溶離しそして濃縮されて生成物を白色粉末（０.０１２ｇ、７％収率）と
して与えた。ＭＳ＝３９７.２（Ｍ＋１） 実施例３８
【０１６２】
【化１００】
【０１６３】
化合物３５
段階１：
【０１６４】
【化１０１】
【０１６５】
Ｎ−[(３−ピロリジノン−３−フルオロフェニル)５−オキサゾリジニル]メチ
ルアセトアミド（ＷＯ９６／１３５０２に従い製造された）（０.１５０ｇ、０.
４４７ミリモル）にメトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン（１ｍＬ）を加えた
。５０℃に１５分間にわたり加熱した後に反応混合物を濃縮して粗製β−ケトエ
ナミンを与え、それをさらに精製せずに使用した。 段階２； 化合物３５ エタノール性ＮａＯＥｔ（３ｍＬのＥｔＯＨ中の０.０２７ｇのＮａから製造
された）にアセトアミド塩酸塩（０.１１３ｇ、１.１９ミリモル）および上記の
β−ケトエナミンオキサゾリジノンアセトアミドを加えた。３時間にわたり還流
させた後に反応混合物をｒｔに冷却し、濃縮し、クロロホルム中に加え、そして
水（３×８ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後に粗製生成物を濃
縮し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして濾過して生成物を灰白色固
体（０.０５２ｇ、４５％収率）として与えた。Ｍｐ＝２３４℃、分解。ＭＳ＝
３８５.９（Ｍ＋１） 実施例３９
ルアセトアミド（ＷＯ９６／１３５０２に従い製造された）（０.１５０ｇ、０.
４４７ミリモル）にメトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン（１ｍＬ）を加えた
。５０℃に１５分間にわたり加熱した後に反応混合物を濃縮して粗製β−ケトエ
ナミンを与え、それをさらに精製せずに使用した。 段階２； 化合物３５ エタノール性ＮａＯＥｔ（３ｍＬのＥｔＯＨ中の０.０２７ｇのＮａから製造
された）にアセトアミド塩酸塩（０.１１３ｇ、１.１９ミリモル）および上記の
β−ケトエナミンオキサゾリジノンアセトアミドを加えた。３時間にわたり還流
させた後に反応混合物をｒｔに冷却し、濃縮し、クロロホルム中に加え、そして
水（３×８ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後に粗製生成物を濃
縮し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして濾過して生成物を灰白色固
体（０.０５２ｇ、４５％収率）として与えた。Ｍｐ＝２３４℃、分解。ＭＳ＝
３８５.９（Ｍ＋１） 実施例３９
【０１６６】
【化１０２】
【０１６７】
化合物３６
Ｎ−[(３−ピロリジノン−３−フルオロフェニル)５−オキサゾリジニル]メチ
ルアセトアミド（ＷＯ９６／１３５０２に従い製造された）（０.０９９ｇ、０.
２９ミリモル）にメトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン（１.０ｍＬ）を加え
た。５０℃に２時間にわたり加熱した後に反応混合物を濃縮して粗製β−ケトエ
ナミンを与えた。この混合物にベンゼン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および酢
酸ホルムアミジン（０.５５ｇ、５.３ミリモル）を加えた。一晩にわたり９５℃
に加熱した後に反応混合物をｒｔに冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔ
が生成しそして濾過により集め、真空炉（５０℃）の中で乾燥し、そしてシリカ
上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにかけ
て生成物を白色粉末（０.０３７ｇ、３４％収率）として与えた。Ｍｐ＝２３０
−２３２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７２ｍ／ｚ。 実施例４０
ルアセトアミド（ＷＯ９６／１３５０２に従い製造された）（０.０９９ｇ、０.
２９ミリモル）にメトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン（１.０ｍＬ）を加え
た。５０℃に２時間にわたり加熱した後に反応混合物を濃縮して粗製β−ケトエ
ナミンを与えた。この混合物にベンゼン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および酢
酸ホルムアミジン（０.５５ｇ、５.３ミリモル）を加えた。一晩にわたり９５℃
に加熱した後に反応混合物をｒｔに冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔ
が生成しそして濾過により集め、真空炉（５０℃）の中で乾燥し、そしてシリカ
上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにかけ
て生成物を白色粉末（０.０３７ｇ、３４％収率）として与えた。Ｍｐ＝２３０
−２３２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７２ｍ／ｚ。 実施例４０
【０１６８】
【化１０３】
【０１６９】
化合物３７
実施例３９からの上記のアセトアミド（０.０２０ｍｇ、０.０５４ミリモル）
をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に入れそしてＭｎＯ2（０.１０ｇ、０.９８ミリモル
）を加えた。一晩にわたりｒｔにおいて撹拌した後に反応混合物をセライトを通
して濾過しそして濃縮して生成物を薄い黄色固体（０.０１６ｇ、８０％収率）
として与えた。Ｍｐ＝１６４−１６６℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７０ｍ／ｚ。 実施例４１
をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に入れそしてＭｎＯ2（０.１０ｇ、０.９８ミリモル
）を加えた。一晩にわたりｒｔにおいて撹拌した後に反応混合物をセライトを通
して濾過しそして濃縮して生成物を薄い黄色固体（０.０１６ｇ、８０％収率）
として与えた。Ｍｐ＝１６４−１６６℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７０ｍ／ｚ。 実施例４１
【０１７０】
【化１０４】
【０１７１】
化合物３８
β−ケトエナミン（実施例３９の通りにして製造された）にベンゼン（５ｍＬ
）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（０.６２
ｇ、３.９ミリモル）を加えた。一晩にわたり９５℃に加熱した後に反応混合物
をｒｔに冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により
集め、真空炉（５０℃）の中で乾燥し、そしてシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2
Ｃｌ2を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにかけて生成物を薄い黄色固体
（０.００２６ｇ、２％収率）として与えた。Ｍｐ＝２１２−２１４℃。ＭＳ（
Ｍ＋１）＝４５０ｍ／ｚ。 実施例４２
）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（０.６２
ｇ、３.９ミリモル）を加えた。一晩にわたり９５℃に加熱した後に反応混合物
をｒｔに冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により
集め、真空炉（５０℃）の中で乾燥し、そしてシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2
Ｃｌ2を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにかけて生成物を薄い黄色固体
（０.００２６ｇ、２％収率）として与えた。Ｍｐ＝２１２−２１４℃。ＭＳ（
Ｍ＋１）＝４５０ｍ／ｚ。 実施例４２
【０１７２】
【化１０５】
【０１７３】
化合物３９
【０１７４】
【化１０６】
【０１７５】
化合物４０
実施例３９からの上記のアセトアミド（０.０４０ｇ、０.０８８ミリモル）を
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に入れそしてＭｎＯ2（０.３６ｇ、３.５ミリモル）
を３部分で３日間にわたり加えた。３日間にわたり撹拌した後に反応混合物をセ
ライトを通して濾過し、濃縮しそしてシリカ上で７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶
離剤として用いてクロマトグラフィーにかけた。２種の生成物をクロマトグラフ
ィーから単離した：０.００１ｇの薄い黄色固体としての化合物３９（４％収率
）、および０.００２ｇの黄色固体としての化合物３０（４％収率）。 化合物３９：ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４８ｍ／ｚ。 化合物４０：ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６４ｍ／ｚ。 実施例４３
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に入れそしてＭｎＯ2（０.３６ｇ、３.５ミリモル）
を３部分で３日間にわたり加えた。３日間にわたり撹拌した後に反応混合物をセ
ライトを通して濾過し、濃縮しそしてシリカ上で７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶
離剤として用いてクロマトグラフィーにかけた。２種の生成物をクロマトグラフ
ィーから単離した：０.００１ｇの薄い黄色固体としての化合物３９（４％収率
）、および０.００２ｇの黄色固体としての化合物３０（４％収率）。 化合物３９：ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４８ｍ／ｚ。 化合物４０：ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６４ｍ／ｚ。 実施例４３
【０１７６】
【化１０７】
【０１７７】
化合物４１
β−ケトエナミン（実施例３９の通りにして製造された）にベンゼン（５ｍＬ
）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および４−アミジノピリジン塩酸塩（０.８１ｇ、５.２ミ
リモル）を加えた。一晩にわたり９５℃に加熱した後に反応混合物をｒｔに冷却
しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め、真空炉
（５０℃）の中で乾燥し、そしてシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤
として用いてクロマトグラフィーにかけて生成物を薄い黄色固体（０.０７２ｇ
、５５％収率）として与えた。Ｍｐ＝２４５−２５０℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）
＝４４９ｍ／ｚ。 実施例４４
）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および４−アミジノピリジン塩酸塩（０.８１ｇ、５.２ミ
リモル）を加えた。一晩にわたり９５℃に加熱した後に反応混合物をｒｔに冷却
しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め、真空炉
（５０℃）の中で乾燥し、そしてシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤
として用いてクロマトグラフィーにかけて生成物を薄い黄色固体（０.０７２ｇ
、５５％収率）として与えた。Ｍｐ＝２４５−２５０℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）
＝４４９ｍ／ｚ。 実施例４４
【０１７８】
【化１０８】
【０１７９】化合物４２
β−ケトエナミン（実施例３９の通りにして製造された）にベンゼン（５ｍＬ
）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および２−アミジノピリジン塩酸塩（０.６１ｇ、３.９ミ
リモル）を加えた。一晩にわたり９５℃に加熱した後に反応混合物をｒｔに冷却
しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め、真空炉
（５０℃）の中で乾燥し、そしてシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤
として用いてクロマトグラフィーにかけて生成物を黄色固体（０.０５４ｇ、４
０％収率）として与えた。Ｍｐ＝２１６−２２０℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４
４９ｍ／ｚ。 実施例４５
）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および２−アミジノピリジン塩酸塩（０.６１ｇ、３.９ミ
リモル）を加えた。一晩にわたり９５℃に加熱した後に反応混合物をｒｔに冷却
しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め、真空炉
（５０℃）の中で乾燥し、そしてシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤
として用いてクロマトグラフィーにかけて生成物を黄色固体（０.０５４ｇ、４
０％収率）として与えた。Ｍｐ＝２１６−２２０℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４
４９ｍ／ｚ。 実施例４５
【０１８０】
【化１０９】
【０１８１】化合物４３
β−ケトエナミン（実施例３９の通りにして製造された）にベンゼン（５ｍＬ
）、ＤＭＦ（２ｍＬ）および３−アミジノピリジン塩酸塩（０.４９ｇ、３.１ミ
リモル）を加えた。一晩にわたり９５℃に加熱した後に反応混合物をｒｔに冷却
しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め、真空炉
（５０℃）の中で乾燥し、そしてシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤
として用いてクロマトグラフィーにかけて生成物を薄い紫色結晶性固体（０.０
４４ｇ、３３％収率）として与えた。Ｍｐ＝２６５−２７０℃、分解。ＭＳ（Ｍ
＋１）＝４４９ｍ／ｚ。 実施例４６
）、ＤＭＦ（２ｍＬ）および３−アミジノピリジン塩酸塩（０.４９ｇ、３.１ミ
リモル）を加えた。一晩にわたり９５℃に加熱した後に反応混合物をｒｔに冷却
しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め、真空炉
（５０℃）の中で乾燥し、そしてシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤
として用いてクロマトグラフィーにかけて生成物を薄い紫色結晶性固体（０.０
４４ｇ、３３％収率）として与えた。Ｍｐ＝２６５−２７０℃、分解。ＭＳ（Ｍ
＋１）＝４４９ｍ／ｚ。 実施例４６
【０１８２】
【化１１０】
【０１８３】化合物４４
β−ケトエナミン（実施例３９の通りにして製造された）にベンゼン（５ｍＬ
）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびヒドラジン塩酸塩（０.２２ｇ、３.２ミリモル）を
加えた。一晩にわたり９５℃に加熱した後に反応混合物をｒｔに冷却しそして水
（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め、真空炉（５０℃）
の中で乾燥し、そしてシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用い
てクロマトグラフィーにかけて生成物を灰白色粉末（０.０２２ｇ、２１％収率
）として与えた。Ｍｐ＝２４４−２４７℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６０ｍ／
ｚ。 実施例４７
）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびヒドラジン塩酸塩（０.２２ｇ、３.２ミリモル）を
加えた。一晩にわたり９５℃に加熱した後に反応混合物をｒｔに冷却しそして水
（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め、真空炉（５０℃）
の中で乾燥し、そしてシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用い
てクロマトグラフィーにかけて生成物を灰白色粉末（０.０２２ｇ、２１％収率
）として与えた。Ｍｐ＝２４４−２４７℃、分解。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６０ｍ／
ｚ。 実施例４７
【０１８４】
【化１１１】
【０１８５】化合物４５
β−ケトエナミン（実施例３９の通りにして製造された）にベンゼン（５ｍＬ
）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびｎ−プロピルヒドラジンシュウ酸塩（０.８７ｇ、
５.３ミリモル）を加えた。一晩にわたり９５℃に加熱した後に反応混合物をｒ
ｔに冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め
、真空炉（５０℃）の中で乾燥し、そしてシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにかけて生成物を薄い黄色固体（０.
０８１ｇ、５５％収率）として与えた。Ｍｐ＝２０４−２０８℃、分解。ＭＳ（
Ｍ＋１）＝４０２ｍ／ｚ。 実施例４８
）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびｎ−プロピルヒドラジンシュウ酸塩（０.８７ｇ、
５.３ミリモル）を加えた。一晩にわたり９５℃に加熱した後に反応混合物をｒ
ｔに冷却しそして水（８ｍＬ）を加えた。ｐｐｔが生成しそして濾過により集め
、真空炉（５０℃）の中で乾燥し、そしてシリカ上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにかけて生成物を薄い黄色固体（０.
０８１ｇ、５５％収率）として与えた。Ｍｐ＝２０４−２０８℃、分解。ＭＳ（
Ｍ＋１）＝４０２ｍ／ｚ。 実施例４８
【０１８６】
【化１１２】
【０１８７】
化合物４６
出発物質であるアニリン（Ｎ−[[(５Ｓ)−３−(４−アミノ−３−フルオロフ
ェニル)−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−アセトアミド）を世界
特許ＷＯ９６／２３７８８の通りにして製造した。アセトニトリル（１ｍＬ）中
のフタル酸ジカルボキシアルデヒド（０.０５２２ｇ、０.３７８ミリモル）に氷
酢酸（０.０５ｍＬ、０.８７ミリモル）をそして次にアセトニトリル（５ｍＬ）
中の上記のアニリン（０.０９５５ｇ、０.３５７ミリモル）を滴下した。４時間
後に水（１０ｍＬ）を加えそして沈澱をフィルター上で集めそして水およびエー
テルで洗浄して化合物４６を薄い緑色固体（０.０６５５ｇ、４８％）として与
えた。Ｍｐ＝２１１−２１４℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８４ｍ／ｚ。 実施例４９
ェニル)−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−アセトアミド）を世界
特許ＷＯ９６／２３７８８の通りにして製造した。アセトニトリル（１ｍＬ）中
のフタル酸ジカルボキシアルデヒド（０.０５２２ｇ、０.３７８ミリモル）に氷
酢酸（０.０５ｍＬ、０.８７ミリモル）をそして次にアセトニトリル（５ｍＬ）
中の上記のアニリン（０.０９５５ｇ、０.３５７ミリモル）を滴下した。４時間
後に水（１０ｍＬ）を加えそして沈澱をフィルター上で集めそして水およびエー
テルで洗浄して化合物４６を薄い緑色固体（０.０６５５ｇ、４８％）として与
えた。Ｍｐ＝２１１−２１４℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８４ｍ／ｚ。 実施例４９
【０１８８】
【化１１３】
【０１８９】
化合物４７
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の出発物質であるアニリン（Ｎ−[[(５Ｓ)−３−(４
−アミノ−３−フルオロフェニル)−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル
]−アセトアミド）（０.０９５ｇ、０.３６ミリモル）（世界特許ＷＯ９６／２
３７８８の通りにして製造された）にトリエチルアミン（０.１５ｍＬ、１.１ミ
リモル）および二塩化フタロイル（０.０５６ｍＬ、０.３９ミリモル）を加えた
。一晩にわたり撹拌した後に固体をフィルター上で集め、水（１０ｍＬ）で洗浄
しそして真空炉（５０℃）の中で乾燥して生成物を灰白色固体（０.０６０ｇ、
４２％）として与えた。Ｍｐ＝２４０−２４２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９８ｍ／
ｚ。 実施例５０
−アミノ−３−フルオロフェニル)−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル
]−アセトアミド）（０.０９５ｇ、０.３６ミリモル）（世界特許ＷＯ９６／２
３７８８の通りにして製造された）にトリエチルアミン（０.１５ｍＬ、１.１ミ
リモル）および二塩化フタロイル（０.０５６ｍＬ、０.３９ミリモル）を加えた
。一晩にわたり撹拌した後に固体をフィルター上で集め、水（１０ｍＬ）で洗浄
しそして真空炉（５０℃）の中で乾燥して生成物を灰白色固体（０.０６０ｇ、
４２％）として与えた。Ｍｐ＝２４０−２４２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９８ｍ／
ｚ。 実施例５０
【０１９０】
【化１１４】
【０１９１】
化合物４８
【０１９２】
【化１１５】
【０１９３】
化合物４９
アセトニトリル（５ｍＬ）中の出発物質であるアニリン（Ｎ−[[(５Ｓ)−３−
(４−アミノ−３−フルオロフェニル)−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メ
チル]−アセトアミド）（０.２０ｇ、０.７５ミリモル）（世界特許ＷＯ９６／
２３７８８の通りにして製造された）に２,３−ピリジンジカルボキシアルデヒ
ド（０.１０ｇ、６.６ミリモル）および氷酢酸（０.０５０ｍＬ、０.８７ミリモ
ル）を加えた。５時間にわたり撹拌した後に反応混合物を濃縮しそしてシリカ上
で２.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにか
けて２種の生成物を与えた：０.０３５ｇの黄色固体としての化合物５２（１２
％）、および０.０１１ｇの黄色固体としての化合物５３（４％）。 化合物４８：Ｍｐ＝２３０−２３２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５ｍ／ｚ。 化合物４９：Ｍｐ＝２０７−２０９℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５ｍ／ｚ。
(４−アミノ−３−フルオロフェニル)−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メ
チル]−アセトアミド）（０.２０ｇ、０.７５ミリモル）（世界特許ＷＯ９６／
２３７８８の通りにして製造された）に２,３−ピリジンジカルボキシアルデヒ
ド（０.１０ｇ、６.６ミリモル）および氷酢酸（０.０５０ｍＬ、０.８７ミリモ
ル）を加えた。５時間にわたり撹拌した後に反応混合物を濃縮しそしてシリカ上
で２.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにか
けて２種の生成物を与えた：０.０３５ｇの黄色固体としての化合物５２（１２
％）、および０.０１１ｇの黄色固体としての化合物５３（４％）。 化合物４８：Ｍｐ＝２３０−２３２℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５ｍ／ｚ。 化合物４９：Ｍｐ＝２０７−２０９℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５ｍ／ｚ。
【０１９４】
本発明を上記のその態様を特に参照しながら詳細に記載してきた。上記の態様
および実施例は本発明の範囲および精神を説明するために示されている。これら
の態様および実施例により、当業者には他の態様および実施例を明らかになるで
あろう。これらの他の態様および実施例は本発明の意図の範囲内にある。本発明
の精神および範囲内で変更および改変を行えることは理解されるであろうし、そ
れ故、本発明は添付された請求項によってのみ限定されるべきである。
および実施例は本発明の範囲および精神を説明するために示されている。これら
の態様および実施例により、当業者には他の態様および実施例を明らかになるで
あろう。これらの他の態様および実施例は本発明の意図の範囲内にある。本発明
の精神および範囲内で変更および改変を行えることは理解されるであろうし、そ
れ故、本発明は添付された請求項によってのみ限定されるべきである。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04
Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４Ｈ
１０４Ｚ
487/04 １３８ 487/04 １３８
１４０ １４０
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，
ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 BB08 CC05 CC07
EE02 EE03 FF01 FF02 GG01
HH04
4C063 AA01 BB06 CC52 DD07 EE01
4C065 AA04 AA05 BB04 CC01 DD02
HH01 JJ03 KK09 PP03 PP16
4C086 AA01 AA02 AA03 BC69 CB03
CB05 GA07 GA09 MA01 MA04
NA14 ZB35
Claims (45)
- 【請求項１】 式１ 【化１】 ［式中、 ＲはＯＨ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ3、ＯＲ′、ＯＳＯ2Ｒ′′、
−ＮＲ″′Ｒ″″、または 【化２】 よりなる群から選択され、 ここで： （ｉ）Ｒ′は炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルまたはベンジルで
あり、 （ii）Ｒ″は炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニルまた
はトリルであり、そして （iii）Ｒ″′およびＲ″″は独立してＨ、炭素数３〜６のシクロアルキル、フ
ェニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、場合によりシアノもしくは炭素数４までのアルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−ＳＲ1、−ＣＳ−Ｒ1、Ｐ(
Ｏ)(ＯＲ2)(ＯＲ3)、および−ＳＯ2−Ｒ4よりなる群から選択され、ここで Ｒ1はＨ、炭素数３〜６のシクロアルキル、トリフルオロメチルまたはフェニル
、ベンジル、または炭素数５までのアシル、炭素数６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル（該アルキルは場合により炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシカルボニル、ＯＨ、シアノ、３個までのハロゲン原子により置換
されていてもよい）および−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5およびＲ6は同一もしくは相異なりそ
してＨ、フェニルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルから
選択される）よりなる群から選択され、 Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なりそして水素または炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルから選択され、そして Ｒ4は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルから選
択され、そして Ｒ4aはＣＮ、ＣＯＲ4c、ＣＯＯＲ4c、ＣＯＮＨＲ4c、ＣＯ−ＮＲ4cＲ4d、ＳＯ2
Ｒ4c、ＳＯ2ＮＨＲ4c、ＳＯ2−ＮＲ4cＲ4d、またはＮＯ2であり、 Ｒ4bはＨ、アルキル、ＯＲ4c、ＳＲ4c、アミノ、ＮＨＲ4c、ＮＲ4cＲ4d、(Ｃ１
−Ｃ８)アルキルアリールまたはモノ−、ジ−、トリ、およびペル−ハロ(Ｃ１−
Ｃ８)アルキルであり、 Ｒ4cおよびＲ4dは独立してＨ、アルキル、アリールから選択され、或いはＮＲ4c Ｒ4d基の場合にはＲ4cおよびＲ4dはそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て未置換であるかもしくは置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホ
リニル基を形成し、 Ｘは独立してハロゲン、ＯＨ、メルカプト、ニトロ、ハロ−Ｃ1-8−アルキル、
Ｃ1-8アルコキシ、チオ−Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8−アルキル−アミノ、ジ(Ｃ1- 8 −アルキル−)アミノ、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1-8
アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、アリ
ール、置換された−アリール、ヘテロアリール、置換された−ヘテロアリール、
ＣＮ、アミン、Ｃ3-6シクロアルキル、場合によりＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ1-8アルコ
キシルおよびＣ1-8アシルオキシよりなる群から選択される１個もしくはそれ以
上の構成要素により置換されていてもよいＣ1-8アルキルよりなる群から選択さ
れる０〜４個の構成要素であり、そして Ｙは式IIまたはIII： 【化３】 の基であり、 ここで Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は各々独立してＨ、アルキル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ1-8
アルキル、ハロ−Ｃ1-8−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、カルボキサミド、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、また
は置換されたヘテロアリールであるか、或いはＲ5およびＲ6並びに／またはＲ7
およびＲ8は一緒になってオキソ基を形成し、 Ｒ9およびＲ10は各々独立してＨ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、ＣＮ、メルカプ
ト、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8アルコキシル、チ
オ−Ｃ1-8−アルキル、アミノ、Ｃ1-8−アルキル−アミノ、ジ(Ｃ1-8−アルキル
−)アミノ、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1-8−アルキル−
ＣＯ−Ｏ−、Ｃ1-8−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、アリール、置
換された−アリール、アルコキシ、ヘテロアリール、置換された−ヘテロアリー
ル、またはアミンであり、 Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環を形成するた
めにＣ、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択され、該ヘテロ芳香族環はＳ、Ｏ、およびＮ
よりなる群から選択される１〜４個の構成要素を有し、 Ｚはハロゲン、アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置
換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯアルキル、アミン、(ジアルキル
アミノ)アルキル（ここでジアルキルアミノはジメチルアミン、ジエチルアミン
から選択される）、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、もしくは
ピペリジニル、またはアルコキシ、またはＮＨＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)から
選択され、そして ｍは０または１である］ の化合物並びにその薬剤学的に許容可能な塩類およびエステル類。 - 【請求項２】 Ｙが 【化４】 よりなる群から選択される請求項１の化合物。
- 【請求項３】 Ｒが−ＮＨＣＯＣＨ3であるかまたは 【化５】 よりなる群から選択される請求項１の化合物。
- 【請求項４】 式： 【化６】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項５】 式： 【化７】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項６】 式： 【化８】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項７】 式： 【化９】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項８】 式： 【化１０】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項９】 式： 【化１１】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項１０】 式： 【化１２】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項１１】 式： 【化１３】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項１２】 式： 【化１４】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項１３】 式： 【化１５】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項１４】 式： 【化１６】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項１５】 式： 【化１７】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項１６】 式： 【化１８】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項１７】 式： 【化１９】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項１８】 式： 【化２０】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項１９】 式： 【化２１】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項２０】 式： 【化２２】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項２１】 式： 【化２３】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項２２】 式： 【化２４】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項２３】 式： 【化２５】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項２４】 式： 【化２６】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項２５】 式： 【化２７】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項２６】 式： 【化２８】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項２７】 式： 【化２９】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項２８】 式： 【化３０】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項２９】 式： 【化３１】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項３０】 式： 【化３２】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項３１】 式： 【化３３】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項３２】 式： 【化３４】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項３３】 式： 【化３５】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項３４】 式： 【化３６】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項３５】 式： 【化３７】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項３６】 式： 【化３８】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項３７】 式： 【化３９】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項３８】 式： 【化４０】 を有する請求項１の化合物。
- 【請求項３９】 請求項１に記載の化合物および薬剤学的に許容可能な担体
を含んでなる薬剤組成物。 - 【請求項４０】 細菌感染により引き起こされるかまたはそれが一因である
症状のある患者を処置する方法であって、該哺乳動物に治療に有効な量の請求項
１に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 - 【請求項４１】 患者が細菌感染により引き起こされるかまたはそれが一因
である症状を患うことを予防する方法であって、患者に予防に有効な薬用量の請
求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 - 【請求項４２】 該症状が市中感染肺炎(community-acquired pneumonia)、
上部および下部気道感染症、皮膚および軟質組織感染症、骨および関節感染症並
びに院内感染肺感染症よりなる群から選択される請求項４０または４１の方法。 - 【請求項４３】 該細菌が黄色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epide
rmidis)、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)、化膿連鎖球菌(S.pyogenes)、腸球菌種(
Enterococcus spp.）、モラクセラ・カタールハリス(Moraxella catarrhalis)
およびインフルエンザ菌(H.influenzae)よりなる群から選択される請求項４０ま
たは４１の方法。 - 【請求項４４】 該細菌がグラム−陽性球菌である請求項４０または４１の
方法。 - 【請求項４５】 該グラム−陽性球菌が薬剤−耐性である請求項４４の方法
。
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