CZ2002882A3

CZ2002882A3 - Antibakteriální heterobicyklické substituované fenyloxazolidinony

Info

Publication number: CZ2002882A3
Application number: CZ2002882A
Authority: CZ
Inventors: Steven Paget; Dennis Hlasta
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1999-08-12
Filing date: 2000-08-02
Publication date: 2002-06-12
Also published as: PL354200A1; IL147868A0; ES2215713T3; MY125359A; HUP0202447A2; TW593313B; DE60008545T2; PL198558B1; WO2001042242A1; RU2278117C2; RU2002103379A; ATE260276T1; CA2378183A1; DE60008545D1; EP1206469B1; AU6892800A; DK1206469T3; CA2378183C; CN1414964A; KR100463634B1

Description

Antibakteriální heterobicyklické substituované fenyloxazolidinony

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká fenyloxazolidinonových sloučenin majících antibakteriální aktivity proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím, farmaceutické prostředky, které tyto sloučeniny obsahují a způsoby léčení bakteriálních infekcí těmito sloučeninami.

Dosavadní stav techniky

Oxazolidinony byly v posledních 20 letech popsány jako nová skupina antibakteriálních činidel, která jsou aktivní proti řadě grampozitivních organismů, které jsou rezistentní proti řadě léčiv. Zejména problematické patogeny jsou methicilinu rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA), proti glykopeptidovým meziproduktům rezistentní Staphylococcus aureus (GISÁ), proti vankomycinu rezistentní enterokoky (VRE) a proti penicilinu a cefalosporinu rezistentní Streptococcus pneumoniae. Jako skupina vykazují oxazolidinony unikátní mechanismus působení. Provedené studie ukázaly, že se tyto sloučeniny selektivně váží na 5OS ribosomovou podjednotku a inhibují bakteriální translaci v počáteční fázi proteinové syntézy. Příklady oxazolidinonů jsou linezolid (viz. WO 95/07271) a eperezolid.

linezolid eperezolid • · · · · «

Americký patent 5,792,765, Riedl a kol., uvádí řadu substituovaných oxazolidinonů (kyanoguanidin, kyanoamidiny a amidiny) vhodných jako antibakteriální léčiva.

Americký patent 5,910,504, Hutchinson, uvádí řadu heteroaromatických substituovaných fenyloxazolidinonů včetně indolylových substituovaných sloučenin vhodných jako antibakteriální činidla.

Patentová přihláška WO 98/54161 (Hester a kol.) uvádí amidy, * thioamidy, močoviny a thiomočoviny, které jsou antibakteriálními činidly.

Patentová přihláška WO 95/07271 (Barbachyn a kol.) uvádí oxazinové a thiazinové deriváty oxazolidinonů, jako je linezolid a jeho analoga, která jsou vhodná jako antimikrobiální činidla účinná proti řadě lidských a veterinárních patogenů včetně grampozitivních aerobních bakterií, jako jsou rezistentní stafylokoky, streptokoky a enterokoky a anaerobní organismy, jako je Bacteroides spp. a Clostrídia spp., organismy odolné vůči kyselinám jako je Mycobacterium tuberculosis, 'Mycobacterium evium a Mycobacterium spp.

Patentová přihláška WO 93/09103 (Barbachyn a další) uvádí substituované aryl- a heteroarylfenyloxazolidinony, které jsou vhodné jako antibakteriální činidla.

- Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje fenyloxazolidinonové sloučeniny vzorce I:

• · · · · · • · · ·· ·

kde

R je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, azidoskupina, skupina OR, O-arylová skupina, O-heteroarylová skupina, skupina OSO₂R, skupina -NRR nebo skupina

R'

I

kde .

(i) R je přímá nebo rozvětvená acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylová skupina;

(ii) R je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo tolylová skupina; a (iii) R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo t-butoxykarbonylová skupina, fluorenyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina nebo alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CO₂-R_1Zskupina -CO-R_1; skupina -CO-SRi, skupina -CS-R_lř

P(0) (0R₂) (0R₃) a skupina -SO₂-R₄, kde skupina

R_x je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina nebo fenylová skupina, benzylová skupina nebo acylová skupina, z nichž každá obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyskupina, kyano. skupina, 1 až 3 atomy halogenu a skupina -NR_SR₆, kde R_s a R_s. jsou stejné nebo různé skupiny vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, fenylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; á

R₄ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a fenylová skupina ; a

R_4a j^e kyanoskupina, skupina COR_4o, skupina COOR_4o, skupina CONHR_4c, skupina C0-NR_4cR_4d, skupina S0₂R_4o, S0₂NHR_4o, skupina SO₂-NR_4nR_4d, nebo skupina N0₂;

R_4b je atom vodíku, alkylová skupina, skupina 0R_4c, skupina SR_4o, aminoskupina, skupina NHR_4o, skupina NR_4cR_4d, alkylarylová skupiw na obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku nebo mono-, di-, tri- a perhalogenalkylová skupina obsahující .1 až 8 atomů uhlíku;

R_4c a R_4d jsou nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo v případě NR_4cR_4dtvoří skupina R_4c a R_4d spolu s atomem dusíkem, ke kterému jsou

připojeny, nesubstituovaný nebo substituovaný pyrrolidinylový, piperidinylový nebo morfolinylový kruh;

X jsou 0 až 4 zbytky nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, halogen-C₁._a-alkylová skupina, aikoxy skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di (C_x_θ-alkyl)aminoskupina, formylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, skupina (^.„alkyl-CO-O-, skupina C^galkyl-CO-NH-, karboxamidová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heterorylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo několika zbytky vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a acyloxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; a

Y je zbytek vzorce II nebo III:

kde

R₅, R_s, R₇ a R_s jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,. alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogen-C^galkylová skupina, formylová skupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxamidová * · ·· 0·0· 00 00

0 00 0 · 0 0 00 0

0 000 · 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0

00· 000 0· ·· ·· 0000 skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, nebo spolu R_s a R_s a/nebo R₇ a R₈ tvoří oxoskupinu;

R₉ a R₁₀ je každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, hydroxyskupipna; kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogen-COalkylová skupina, alkoxyskupina obsahující i až 8 atomů uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di ((^.„alkyl-) aminoskupina, formylová skupina, karboxy skup i na, alkoxykarbonylová skupina, skupina C/.g-alkyl-CO-O-, skupina C₁._salkyl-CO-NH-, karboxamidová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina nebo aminová.skupina;

A, B, C a D jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, síry, kyslíku a dusíku, a tvoří 5- až 10-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh, kde uvedený heteroaromatický kruh obsahuje 1 až 4 atomy ze skupiny, kterou tvoří atom síry, kyslíku a dusíku;

Z je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylbvá skupina, kyanoskupina, skupina CHO, COalkylová skupina, aminová skupina, (dialkylamino)alkylová skupina, kde je uvedená dialkylaminoskupina tvořená přímými nebo rozvětvenými alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina nebo tvoří kruh 2 až 5 atomů uhlíku s 0 až 2 atomy ze skupiny, kterou tvoří atom síry, kyslíku a dusíku, nebo alkoxyskupina, nebo skupina NHCO- (C₁.₈-alkyl) ; a • · ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · f · • · · · · · ·' · · ··· ··· ·· ·· ·· ···· m je číslo 0 nebo 1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Sloučeniny výše uvedeného vzorce jsou využitelné jako antibakteriální činidla pro léčení bakteriálních infekcí u lidí a zvířat .

Předkládaný vynález se také týká způsobu léčení stavů pacientů způsobených nebo částečně způsobených bakteriální infekcí, který zahrnuje podávání uvedeným savcům terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I.

Předkládaný vynález se dále týká způsobu prevence stavů pacientů způsobených nebo částečně způsobených bakteriální infekcí, který zahrnuje podávání pacientům profylakticky účinné dávky farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce I.

Další předměty a výhody předkládaného vynálezu jsou odborníkům v této oblasti techniky zřejmé z náskedujícího popisu.

Ve výše uvedeném popisu fenyloxazolidinonových sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou použity termíny s následujícím významem.

Pokud není uvedeno jinak, mohou znamenat .termíny „alkylová, „alkenylová a „alkynylová skupina přímé nebo rozvětvené skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku.

„Acyiová skupina je organický zbytek s uvedeným počtem atomů uhlíku odvozený od organické kyseliny odstraněním hydroxylové skupiny, který má vzorec RCO v případě acetylové skupiny je R skupina CH_;i.

„Arylová skupina je nesubstituovaný karbocyklický aromatický zbytek jako (ale nejen) fenylová skupina, 1- nebo 2-naftylová ·« ···· ·· ·« • * · ♦ · · 9 skupina apod. „Hoteroarylová skupina je cyklický aromatický zbytek obsahující v kruhu 5 až 10 atomů, kde jsou 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom síry, kyslíku a dusíku, a zbývající atomy jsou atomy uhlíku, například pyridinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, thienylová skupina, furanylová skupina, chinolinylová skupina nebo isochinolinylová skupina apod.

„Substituovaná arylová skupina nebo „substituovaná heteroarylová skupina je arylová nebo heteroarylová skupina substituovaná za nahrazení 1 až 3 atomů vodíku skupinami ze skupiny,

- kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, C^g-alkylová skupina, halogenC-L.g-alkylová skupina, -alkoxyskupina, thio-C^g-alkyl ová skupina, aminoskupina, (\_e-alkylaminoskupina, di ((\_₃-alkyl)aminoskupina, formylová skupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, skupina ^.θ-alkyl-CO-O-, skupina C_x.₈-alkyl-CO-NH-, nebo karboxamidová skupipna. Substituované heteroarylová skupiny mohou mono-oxo substituované získání například 4-oxo-l-Hchinolinu. Substituovaná heteroarylová skupina může být také substituovaná substituovanou arylovou skupinou nebo druhou substituovanou heteroarylovou skupinou za získání například 4-fenylimidazol-l-ylové skupiny nebo 3-pyridinylimidazol1-ylové skupiny apod.

Termín „halogen znamená atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Mono-, di-, tri- a perhalogenalkylová skupina je alkylová skupina substituovaná nezávislou náhradou atomů vodíku atomy halogenů.

. Symbol P označuje atom fosforu. .

··· ··· ·· *· ·* ····

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou asymetrické v poloze 5 oxazolidinonového kruhu a proto existují jako optické antipody. Vynález proto zahrnuje všechny možné optické antipody, enantiomery nebo diastereomery vzniklé následkem dalších asymetrických center, které mohou existovat ve formě optických antipodů, racemátů a racemických směsí. Antipody lze oddělit způsoby, které jsou v této oblasti techniky známé, jako je například frakční rekrystalizace diaštereomerních solí enantiomerně čistých kyselin. Alternativně lze antipod dělit chromatograficky na koloně Pirkle.

„Farmaceuticky přijatelné soli jsou soli volných bází, které mají požadovanou farmakologickou aktivitu volných bází a které nemají biologicky ani jinak nežádoucí vlastnosti. Tyto soli mohou být odvozeny od anorganických nebo organických kyselin. Příklady anorganických kyselin jsou chlorovodíková, dusičná, bromovodíková, sírová nebo nebo fosforečná kyselina. Příklady organických kyselin jsou octová, propionová kyselina, glykolová, mléčná, pyrohroznová, malonová, jantarová, jablečná, maleinová, fumarová, vinná, citrónová, benzoová, skořicová, mandlová, methansulfonové, ethansulfonová, p-toluensulfonová, methylsulfonová, salicylová kyselina apod. Vhodné soli jsou dále soli odvozené od anorganických nebo organických bází, jako je KOH, NaOH, Ca(OH)₂, A1(OH)₃, piperidin, morfolin, ethylamin, triethylamin apod.

Do vynálezu patří také hydratované formy sloučenin, které obsahují různá množství vody, například hydráty, hemihydráty a seskvihydráty.

Termín „pacient nebo „subjekt zahrnuje bez omezení libólné živočichy nebo umělé modifikované živočichy. Ve výhodném provedení je subjektem člověk.

• · φ φ · • · Φ · · · · 4 • ΦΦΦ · · · • · φ» ΦΦ ΦΦ I

Termín „rezistentní vůči léčivu nebo „rezistence vůči léčivu je charakteristika mikrobu, který přežívá v přítomnosti v současnosti dostupných antimikrobiálních činidel při jejich běžné efektivní koncentraci.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají antibakteriální aktivitu proti grampozitivním a některým gramnegativním bakteriím. Jsou využitelné jako antibakteriální činidla pro léčení bakteriálních infekcí lidí a zvířat. Zejména mají tyto sloučeniny antimikrobiální aktivitu proti S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, E. faecalis, E. faecium, Moraxella catarrhalis a H. influenzae. Konkrétněji jsou tyto sloučeniny vhodné proti rezistentním bakteriím jako je MRSA a GISA a nepodléhají mechanismu získané rezistence. Nejvýhodnější sloučeniny pro tyto účely jsou sloučeniny vzorce I, kde R je libovolná ze skupin:

Dále jsou pro tyto účely nejvýhodnější sloučeniny vzorce I, kde Y je libovolná z následujících skupin:

O isoindolon• · • ·

(1,3-dihydro-2H-isoindol2-yl)(1,3-dihydrO-2H-pyrrolo [3,4-c]pyridin-2-yl)-

^Μβ_\Χζ

(5,7-dihydro-6H-pyrrolo [3,4-b]pyrazin-6-yl)(5,7-dihydro-6H-pyrrolo [3,4-d]pyrimidin-6-yl)(5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b] pyridin-6-yl)(4,6-dihydro-3-methyl-5Hpyrrolo[3,4-d]isoxazol-5-yl)(3,5-dihydro-5-methylpyrrolo[3,4-c]pyrrol2(IH)-yl)(4,6-dihydro-1-methylpyrrolo[3,4-d]-l,2,3-triazol-5(IH)yl)-

Konkrétní příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou:

N-[[(5S)-3-[4-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-3-fluorfenyl]2 -oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

N-[[(5S)-3-[4-(l,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

N- [ [(5S)-3-[3-fluor-4-(5-oxido-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid;

N-[[(5S) -3-[4-(5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)3-fluorfenyl]- 2-oxo-5-oxazolidinyl]methylacetamid;

N-[[(5S)-3-[4-(1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-3-fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl]acetamid; a (5R)-3-[4-(5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-3-fluorfenyl] -5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinon.

Sloučeniny vzorce I, které jsou předmětem tohoto vynálezu lze připravit ze snadno dostupných výchozích látek, jako je isoindol (Gawley a kol., J. Org. Chem. 1988, 53:5381), 6,7-dihydro5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin a 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin (americký patent 5,371,090, Petersen a kol.), postupy které jsou v této oblasti dobře známé. Příklady těchto postupů jsou uvedeny ve schématech I-V:

Schéma I

IV

Y

X''®' 'NCfe

EtOAc, Dl PEA n-BuLi.THF n-pmpyt

Ka. 10% Pd/C EtOAc

A 1)SnG₂, EtOH, h^O, aceton

1) MsQ, EtaN. CHaCfe

2) NaN^OMF

X’

X

Vlil

IX ··♦ ·· ·· • · · · · · · • « « « ♦ « • · * «··· · a · · · · · · a * a ·· · · · · * ·

Schéma I (pokračování)

IX

POdle schématu I reagují bicyklické heterocykly obecného vzorce IV s derivátem substituovaného nitrobenzenu (L je vhodná odstupující skupina jako atom halogenu trifluormethansulfonyloxyskupiny) ve vhodné bázi a rozpouštědle, jako je diisopropylamin a ethylacetát, za získání substituované nitrofenylové sloučeniny V.

Derivát nitrobenzenu V se pak redukuje na anilin vhodnou reakcí například s SnCl₂ nebo katalytickou hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladium na uhlí. Získaný anilin pak reaguje s benzyl- nebo methylchlorformiátem a hydrogenuhličitanem sodným za vzniku odpovídajícího derivátu benzylnebo methylkarbamátu vzorce VI.

Cbz anilin VI se pak deprotonizuje lithnou bází, jako je n-butyllithium a reaguje s (R)-glycidylbutyrátemza získání oxazolidinonu VII. Hydroxymethýlovou skupinu lze pak převést na amid opět podle schématu I, kdy se připraví mesylát, převede se ·· · · 4

4 · * ·<·* · • · · · · «·· >· ·* ♦· · · · • · * • ♦ 4 • · · »· ·«·· na azid VIII a vhodným postupem, jako je hydrogenace, redukuje na amin IX. Amin IX lze získat i alternativně, a to odstraněním mesylátu (schéma II) nebo vhodné odstupující skupiny, jako je tosylát nebo atom chloru, ftalimidem draselným a odstraněním ftaloylové chránící skupiny hydrazinolýzou. Amin IX lze pak převést na amid X acylační reakcí za použití známých technik, jako je reakce s ocetanhydridem v přítomnosti báze jako je pyridin. Alternativně lze amin IX převést na karbamát XI reakcí s methylchlorformátem a pyridinem nebo reakcí se sulfonylchloridem v inertním rozpouštědle v přítomnosti organické báze jako je pyridin za vzniku sulfonamidu XII.

Schéma II

1) Et₃N. MíC». CHjClj

i) K-PhÍKalimid

DMF

3) HjNNHj, MeOH

Schéma III

MáCI,

CHaClj

2) NaH. DMF

HO-heterooyklus nebo

1) NaH, DMF LG-Hat

Y

Eeterocyklns

XIII

Za účelem přípravy oxazolidinonu, ve kterém R = O-heteroarylová skupina (XIII), lze převést karbinol oxazolidinonu VII na odpovídající masylát nebo derivát s jinou vhodnou odstupující skupinou a nechat jej reagovat s látkou HO-Het (vhodný heterocyklus obsahující hydroxylovou skupinu) buď v přítomnosti báze nebo s látkou HO-Het ve formě alkoxidu ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo acetonitrilu (schéma III). Al15

ternativně lze pro kopulaci látky VII s látkou HO-heterocyklus použít Mitsunobovu reakci, kdy tato reaguje s trifenylfosfinem a diisopropylazodikarboxylátem (DIAD) ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při vhodné teplotě, vhodně při teplotě místnosti. Reakční podmínky a odkazy jsou uvedeny v patentové přihlášce Gravestock a kol., W099/64416.

Dále lze podle schématu III reakcí látky VII s vhodnou nenukleofilní bází, například hydridem sodným, zaměnit odstupující skupinu (LG) , jako je atom chloru nebo bromu, ve vhodně reaktivním aza-heterocyklu (LG-Het).

Schéma IV

Sloučeniny vzorce XIV lze připravit podle schématu IV. Amin IX lze převést na různé funkciolanizované amidiny reakcí s aktivovanými iminy, kde Q je odstupující skupina jako methylthioskupina nebo methoxyskupina, ve vhodném rozpouštědle, například toluenu nebo methanolu, v přítomnosti nebo bez přítomnosti katalyzátor (jako je AgNO₃) při teplotě y rozmezí 0 až 110 °C.

• « ·

Schéma V

XV

Podle schématu V nejdřív reaguje pyrrolidinon XV (připraví se podle W096/13502) s methoxy-bis(dimethylaminem) nebo jiným aktivovaným derivátem dimethylformamidu, a pak se zahřívá ve vhodném rozpouštědle (například dimethylformamidu a benzenu) buď se substituovaným amidinem za vzniku pyrrolopyrimidinových oxazolidinonů, jako je látka XVI, nebo se substituovaným hydrazinem za vzniku pyrrolopyrazolových oxazolidinonů, jako je látka XVII. K těmto látkám se lze také dostat přes přípravu enaminových, alkoxymethylenovych nebo alkoxykarbonylových derivátů pyrrolidinonu XV podle amerického patentu Brighty a kol., US 5037834A.

Schéma VI

B'

I ζο-ρΑ.

MnOj

W

XVIII

Jak uvádí schéma VI, lze sloučeniny XIX získat oxidací různých látek vzorce XVIII, a to za použití vhodného oxidačního činidla • ·· ···· ·· ·· • · ·· · ··· (například oxid manganičitý, peroxyoctová kyselina, DDQ nebo vzduch) ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchiorid.

Schéma VII

O

EtjjN nebo HOAC CHjCIa CH₃CN

Oxoderiváty vzorce XXII uvedené ve schématu VII, (X = 0, Y = H₂nebo X = H₂, Y = 0) lze získat reakcí 1,2-aryldikarboxaldehydu (kde je v látce XXI skupina U = H) s anilinem XX (připraví se podle WO96t23788) v přítomnosti kyseliny, jako je octová kyselina, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchiorid. Dioxoderivát XXII (kde X = Y = 0) se připraví reakcí anilinu XX s 1,2-aryldikarbonylovým činidlem XXI (kde U = Cl, Br apod.) s vhodnou odstupující skupinou.

Definice všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia brine je vodný nasycený roztok chloridu sodného

DMF je N,N-dimethylformamid

THF je tetrahydrofuran

Cbz je karbobenzyloxyskupina n-BuLi je n-butyllithium

MS

[M+H]	je
ether	je
tm	je

je hmotostní spektrum -vyjádřené v jednotkách m/e nebo hmotnost/náboj je pozitivní ion = původní molekula plus atom vodíku je diethylether je teplota místnosti

tt

CH₂C1₂

NaOH

MeOH

EtOAc ppt je teplota táni je methylenchlorid je hydroxid sodný je methanol je ethylacetát je sraženina

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají antimikrobiální aktivitu proti vnímavým a vůči léčivům odolným bakteriálním patogenům jako je S. aurous, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp., Moraxela catarrhalis a H. influenzae. Tyto sloučeniny jsou zejména vhodné proti vůči léčivům odolným grampozitivním kokům, jako je methicilinu odolný druh S. aureus a vankomycinu odolné enterokoky. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení v komunitě získané pneumonie, zánětů horních a dolních cest dýchacích, infekcí kůže a měkkých tkání, v nemocnici získaných infekcí plic, infekcí kostí a kloubů a dalších bakteriálních infekcí.

V této oblasti techniky se jako indikátor in vitro antibakteriální aktivity široce využívá minimální inhibiční koncentrace (MIC) . In vitro antimikrobiální aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu se stanoví mikrozřeďovacím postupem podle návodu společnosti National Committee for Laboratory Standards (NCCLS) . Tato metoda je popsána v NCCLS publikaci M7-A4, díl 17, číslo 2, Methods for Dilution Antimikrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically, 4. vydání, kterou zde uvádíme j ako odkaz.

Při tomto testu se se do jamek mikrotitrační desky přidávají v řadě vždy dvojnásobná zředění léčiva v kationtové upraveném roztoku Mueller-Hinton. Testovací organismy se připraví úpravou hustoty aktivně kultivovaných kultur bujónu, takže konečná kon• · ······ · · · · • · ·· ·· · ···· • · · · * · ··· ··· ··· ·♦ ·· ♦· ·«·· centrace testovacích organismů po jejich přidání do jamek je přibližně 5 χ 10⁴ CFU/jamka.

Po očkování mikrotitračních desek se tyto inkubují 16 až 20 hodin při 35 °C a pak se měří. MIC je nejnižší koncentrace testované sloučeniny, která kompletně inhibuje růst testovacích organismů. Kvantita růstu v jamkách s testovanou sloučeninou se srovná s růstem v kontrolních jamkách (bez testované sloučeniny) . Tabulka 1 uvádí některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které byly testovány proti různým patogenním bakteriím. Výsledkem je aktivita od 1 do > 128 pg/ml v závislosti na testovacím organismu. S. sureus OC2878 je MRSA a E. faecium OC3312 jsou vankomycinu odolné enterokoky.

Tabulka 1 - Hodnoty MIC některých sloučenin vzorce I

Sloučenina č.	MIC (mg/ml) v testovacím druhu
S. sureus OC4172	S. sureus OC2878	E. faecium OC3312
1	2	2	2
2	2	1	4
3	0,5	0,25	0,5
4	1	0,5	1
5	>32	>32	>32
6	64	32	32
7	>32	8	16
8	8	4	8
9	>32	>32	>32
10	>32	8	64
11	2	1	2
12	8	2	4
13	2	1	2
14	32	16	16
15	2	2	2
16	8	8	8
17	4	2	2
18	16	16	16
19	8	4	8
20	4	2	4
21	>64	>64	>64
22	2	2	2

Sloučenina č.	MIC (mg/ml) v testovacím druhu
S. sureus OC4172	S. sureus OC2878	E. faecium OC3312
23	8	8	8
24	8	8	8
25	64	>128	32
26	1	0,5	1
27	8	4	8
28	0,5	0,5	0,5
29	>32	8	16
30	>128	>128	>128
31	>16	>16	>16
32	4	2	2
33	32	32	32
34	8	2	4
35	0,5	0,25	2
36	1	0,5	1
37	1	1	0,5
38	2	2	1
39	1	2	1
40	1	1	1
41	2	2	2
42	2	2	2
43	1	1	1
44	1	1	1
45	4	4	4
46	4	4	8
47	32	16	32
48	8	8	8
49	16	4	8

Tento vynález dále poskytuje způsob léčení bakteriálních infekcí nebo zlepšení nebo posílení aktivity dalších antibakteriálních činidel u pacientů trpících stavy následkem nebo částečně následkem bakteriální infekce, který zahrnuje podávání těmto živočichům sloučeniny podle předkládaného vynálezu samostatně nebo ve směsi s jiným antibakteriálním činidlem ve formě léčiva podle předkládaného vynálezu. Termíny „léčení zahrnuje podávání bud' zároveň, odděleně nebo postupně farmaceuticky účinného množství prostředku obsahujícího jednu nebo několik sloučenin podle předkládaného vynálezu pacientovi, který potře21

buje inhibici bakteriálního růstu. Použité farmaceuticky účinné množství sloučeniny pro provedení předkládaného vynálezu pro léčení závisí na způsobu podávání, věku, hmotnosti a celkovém zdravotním stavu léčeného pacienta a ve finále je stanoveno lékařem nebo veterinářem.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat pacientům, jako je člověk, libovolným způsobem vhodným pro léčený stav. Vhodné způsoby zahrnují perorální, rektální, nosní, topické (včetně bukálního a podjazykového), vaginální a parenterální (včetně podkožního, svalového, nitrožilního, intradermálního, intrathékálního a epidurálního) podávání. Výhodný způsob může se může lišit podle například stavu příjemce a snadnosti přípravy a podávání.

Pokud se sloučeniny použijí pro výše uvedené aplikace, mohou být spojeny s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči, jako jsou například rozpouštědla, ředidla apod., a mohou být podávány perorálně ve formě, jako jsou tablety, tobolky, dispergovatelné prášky, granule nebo suspenze obsahující například od 0,5 % do 5 % suspendujícího činidla, sirupy obsahující například od 10 % do 50 % cukru a nápoje obsahující například od 20 % do 50 % ethanolu apod., nebo parenterálně ve formě sterilních roztoků pro injekce nebo suspenze obsahující 0,5 % až 5 % suspendujícího činidla v izotonickém médiu. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat například od 0,5 % do 90 % hmotnostních, výhodněji 5 % až 60 % hmotnostních, aktivní složky v kombinaci s nosičem.

Prostředky pro topickou applikaci mohou být ve formě roztoků, krémů nebo gelů obsahujících a terapeuticky účinné koncentrace sloučenin podle předkládaného vynálezu ve směsi s dermatologicky přijatelným nosičem.

• · ·»· · · · ·« ♦ · · · » · • · · · · ···· · • * ···· · · · ··· ··· ·· *· ·· ···«

Při přípravě prostředků pro perorální použití lze použít libovolná obvyklá farmaceutická média. Mezi pevné nosiče patří škrob, laktosa, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulosa, sacharosa a kaolin, mezi kapalné nosiče patří sterilní voda, polyethylenglykoly, neiontové povrchově aktivní látky a jedné oleje jako je kukuřičný, podzemnicový a sezamový olej, které jsou vhodné vzhledem k povaze aktivní složky a zejména a požadovanému způsobu podávání. Dále lze výhodně použít přísady, které jsou obvykle používané při přípravě farmaceutických prostředků - jedná se o příchuti, barviva, konzervační látky a antioxidanty, například je to vitamin E, askorbová kyselina, BHT a BHA.

Z hlediska snadné přípravy a podávání jsou výhodné pevné farmaceutické prostředky, zejména tablety a tobolky plněné pevnou nebo kapalnou látkou. Výhodné je perorální podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu. Tyto aktivní sloučeniny lze také podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze těchto aktivních sloučenin jako volných bází nebo farmakologicky přijatelných solí lze připravit ve vodě, vhodně za přidání povrchově aktivní látky, jako je hydroxypropylcelulosa. Disperze lze také připravit v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. Za běžných podmínek skladování a použití mohou tyto prostředky obsahovat konzervační látky, které brání růstu mikroorganismů.

Farmaceutické formy vhodné pro injekce jsou roztoky ve sterilní vodě nebo disperze a sterilní prášky pro instantní přípravu sterilních injektovatelných roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být tyto formy sterilní a musí být dostatečně tekuté, aby je bylo možné snadno injektovat. Dále musí být stabilní za podmínek výroby a skladování a musí být chráněny proti • · •9 ···· kontaminačnímu působení mikroorganismů jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní médium jako je například voda, ethanol, polyol (např. glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.

Účinné dávkování použité aktivní složky se může lišit podle konkrétní použité sloučeniny, způsobu podávání a závažnosti léčeného stavu. Obecně jsou ale uspokojivé výsledky dosahovány při podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu v denní dávce 0,1 mg/kg až 400 mg/kg hmotnosti živočicha, kdy je dávka výhodně rozdělena na 2 až 4 podání za den nebo je ve formě s dlouhodobým uvolňováním, pro největší savce je celková denní dávka 0,07 g až 7,0 g, výhodně od 100 mg do 1000 mg. Dávkovači formy vhodné pro vnitřní použití obsahují 100 mg až 500 mg aktivní složky v homogenní směsi s pevným nebo kapalným farmaceuticky přijatelným nosičem. Toto dávkovači rozmezí lze upravit za dosažení optimální terapeutické odezvy. Během dne lze například podávat několik podílů dávky nebo lze dávku proporčně snížit podle potřeb terapeutické situace.

Příprava výše uvedených farmaceutických prostředků a léčiv se provádí libovolnou známou metodou, například smícháním aktivní složky nebo aktivních složek s ředidlem nebo ředidly za vzniku farmaceutického prostředku (například granulátu) a pak formováním prostředku do lékové formy (např. tablet).

Příklady provedení vynálezu

Chemickou syntézu reprezentativních sloučenin podle předkládaného vynálezu podrobně popisují následující příklady. Postupy jsou ilustrativní a vynález nelze chápat jako omezený chemickými reakcemi a podmínkami, které vyjadřují. Reakce nebyly opti• φ ·· · · φ φ φφ φ φ ·· « φ · φ · φ * φ φ * φ · · φ φ··· φ φ Φ ΦΦΦΦ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φ· φφφφ malizovány z hlediska výtěžku a odborníkům je zřejmé, že výtěžky mohou být zvýšeny - například změnou reakčních časů, teplot, rozpouštědel a/nebo činidel.

Přiklad 1 (5R) -3- [4- (1,3-D ihyd.ro-1-oxo-2H-iso indol-2-yl) -3-fluorfenyl] 5- (hydroxymethyl)-2-oxazolidinon

Isoindolin se připraví podle práce R. E. Gawley, S. R. Chemburkar, A. L. Smith, T. V. Anklekar, J. Org. Chem. 1988, 53, 5381.

Krok 1

IQQm-^-no,

F

K roztoku 3,4-difluornitrobenzenu (3,02 ml, 27,3 mmol) v ethylacetátu se při teplotě místnosti přidá diisopropylethylamin (5,03 ml, 28,9 mmol) a pak isoindolin (3,50 g, 29,4 mmol) a směs se míchá přes noc. Vzniklá žlutá sraženina se oddělí filtrací a promyje vodou a etherem a vysuší ve vakuové sušárně (30 °C) za získání produktu ve formě světle žluté pevné látky (6,69 g, výtěžek 95 %). Teplota tání = 200-202 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) = 327 m/z.

Krok 2

NHCte • · ·»···· ·· 4 4 • 9 49 4 4 4 4 4 4 4

K roztoku výše uvedené nitrosloučeniny (2,62 g, 10,2 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidá SnCl₂ (9,84 g, 50,9 mmol) a směs se zahřívá k varu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs přidá do 10% vodného roztoku NaOH (3 00 ml) a extrahuje se dichlormethanem (6x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem sodným a zahustí za získání 2,63 g olivově zelené pevné látky (anilin), která se použije bez dalšího čištění. K roztoku tohoto anilinu v acetonu (150 ml) a vodě (20 ml) se přidá NaHCO₃ (1,84 g, 21,9 mmol) a pak benzylchlorf ormiát (1,68 ml, 11,8 mmol). Směs se míchá přes noc, pak se nalije do ledové vody (100 ml) a výsledná žlutohnědá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuu za získání Cbz-anilinu jako žlutohnědé pevné látky (3,50 g, výtěžek 95 %) . Teplota tání

146-148 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) = 363 m/z.

Krok 3

K roztoku výše získaného Cbz-anilinu (0,74 g, 2,04 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při -78 °C přidá po kapkách n-BuLi (2,5 M, 0,82 ml, 2,05 mmol). Směs se míchá 40 min a pak se po kapkách přidá (R)-glycidylbutyrát (0,31 ml, 2,10 mmol) v tetrahydrof uranu (0,5 ml) a výsledná směs se přes noc vytemperuje na teplotu místnosti. Vzniklá bílá staženina se oddělí filtrací a promyje vodou a etherem a pak se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 25 % ethylacetátu v hexanu za získání produktu ve formě pevné bílé látky (0,58 g, výtěžek 87 %). Hmotnostní spektrum (M+1) = 329 m/z.

Příklad 2 (5R)-3-[4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-3-fluorfenyl]5- [ [ (methylsulfonyl)oxy]methyl]-2-oxazolidinon

K roztoku kařbinolu oxazolidinonu z příkladu 1 (0,58 g, 1,78 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) a acetonitrilu (10 ml) se při 0 °C přidá triethylamin (0,74 ml, 5,31 mmol) a po 10 min methansulfonylchlorid (0,28 ml, 3,62 mmol). Směs se během 1 hodiny vytemperuje na teplotu místnosti, a protože je stále přítomna výchozí látka, opakuje se ochlazení přidání triethylaminu (0,37 ml, 2,65 mmol) a methansulfonylchloridu (0,14 ml, 1,81 mmol). Směs se nalije do vody (50 ml) a extrahuje díchlormethanem (6 X 20 ml), promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 10 ml), vysuší síranem sodným a zahustí za získání surového produktu ve formě hnědého oleje (0,95 g) . Hmotnostní spektrum (M+1) = 407 m/z.

Příklad 3 (5R) -5- (Azidomethyl) -3-[4- (1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl) 3-fluorfenyl-2-oxazolidinon

F

K roztoku mesylátu z příkladu 2 (0,95 g, 1,78 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se přidá azid sodný (0,47 g, 7,23 mmol) a směs se zahřívá 16 hodin na 70 °C, po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem (6X25 ml), promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (4x10 ml), vysuší síranem sodným a zahustí za získání 0,48 g žlutohnědé pevné látky. Hmotnostní spektrum (M+1) = 354 m/z.

• « 9 · • · *· ·«

Příklad 4

N- [ [ (5S) -3 - [4- (1,3 -Dihydro-2H-isoindol-2-yl) -3-fluor fenyl] 2 - oxo -5- oxazol i dinyl Jme thyl ]acetamid sloučenina 1

Roztok azidu z příkladu 3 v ethylacetátu (25 ml) se umístí do Paarovy baňky a 15 minut se směsí probublává dusík. Pak se přidá 10% Pd na uhlí (0,15 g, 0,14 mmol), směs se natlakuje 350 kPa (50 psi) vodíku a 16 hodin se třepe a pak se přidá další 10% Pd na uhlí (0,15 g, 1,4 mmol) a směs se třepe dalších 6 hodin. V tomto stadiu je hmotnostní spektrum (M+1) = 328 m/z). Vodík se pak vymění za dusík, přidá se pyridin (0,22 ml, 2,72 mmol) a pak acetanhydrid (0,51 ml, 5,30 mmol) a směs se míchá 2 hodiny. Pak se filtruje přes křemelinu, promyje ethylacetátem (100 ml), zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem 1 % až 5 % MeOH/CH₂Cl₂) . Získaný produkt se rozmíchá v ethylacetátu (3X3 ml) za získání 0,19 g bílé pevné látky (sloučenina 1, výtěžek 29 % po 4 krocích) . Teplota tání 240-242 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) 370 m/z.

Příklad 5

OH

F sloučenina 2 • to • to

Krok 1

no₂

F

6,7-Dihyd.ro-6- (2-f luor-4-nitrofenyl) -5H-pyrrolo [3,4-b] pyridin

K roztoku hydrochloridu 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridinu (viz. Petersen a kol. (Bayer) EP 0520 277 A2)(42,8 g, 222 mmol) v dimethylformamidu (1,2 1) se přidá 2,4-difluornitrobenzen (25 ml, 224 mmol). Směs se zahřívá na 60 °C a během 2 hodin ze z přikapávací nálevky přidá DIPEA (195 ml, 1,12 mol) . Směs se zahřívá přes noc, pak se ochladí na teplotu místnosti, nalije se do vody (3 1), sraženina se oddělí filtrací a vysuší ve vakuové sušárně (50 °C) za získání žlutozelené pevné látky (53,8 g, výtěžek 94 %) . Hmotnostní spektrum (M+1) = 260 m/z.

Krok 2

6,7-Dihydro-6-(2-fluor-4-aminofenyl)-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin

K roztoku výše získané nitrosloučeniny (53,8 g, 208 mmol) v tetrahydrofuranu (175 ml) a methanolu (600 ml) se přidá mravenčan amonný (59,0 g, 907 mmol) . Do směsi se bublá 30 minut dusík a pak se přidá 10% Pd na uhlí (2,20 g, 21 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti v atmosféře dusíku, pak se filtruje přes křemelinu, filtrační koláč se promyje důkladně methanolem (400 ml) a filtrát se zahustí na objem 200 ml. Pak se přidá voda (300 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (5x200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roz29 ·« tokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtrují a přímo použijí v následujícím kroku bez dalšího čištění. Hmotnostní spektrum (M+1) = 230 m/z.

Krok 3

F

6,7-Dihydro-6-(2-fluor-4-(aminokarboxybenzyl)fenyl)-5Hpyrrolo[3,4-b]pyridin

Roztok výše získaného anilinu (208 mmol) v acetonu (1 1) a vodě (160 ml) se ochladí na 0 °C a pak se přidá hydrogenuhličitan sodný (37,4 g, 445 mmol) a pak po kapkách benzylchlorformiát (34,2 ml, 228 mmol). Reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se přes noc, čímž vznikne sraženina. Reakční směs se nalije do ledové vody (21) a výsledná sraženina se oddělí filtrací. Pevná látka se promyje vodou a vysuší ve vakuové sušárně (50 °C) za získání Cbz derivátu (73,0 g, výtěžek 97 %) ve formě oranžového prášku. Hmotnostní spektrum (M+1) = 364 m/z.

Krok 4 (Sloučenina 2). Roztok výše získaného Cbz derivátu (40,8 g, 112 mmol) v tetrahydrofuranu (11) se v atmosféře dusíku ochladí na teplotu -78 °C. K této směsi se po kapkách ze stříkačky během 15 minut přidá n-BuLi (2,5 M, 45,8 ml, 114,5 mmol) . Reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá 45 minut. Pak se opět ochladí na -78 °C a pak se přidá (R) -glycidylbutyrát (17,2 ml, 117 mmol) a reakční směs se vytemperuje přes noc na teplotu místnosti, čímž vznikne sraženina. Sraženina se oddělí • 9 999999 99 99

99 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 99 9999 filtrací, promyje se několika podíly etheru (5_x100 ml) a vysuší ve vakuové sušárně (50 °C) za získání 40,6 g etherového solvátu alkoxidu lithného ve formě žlutohnědého prášku, tato látka se pak několikrát promyje vodou (4x200 ml) a vysuší ve vakuové sušárně (50 °C) za získání oxazolidinonového alkoholu (34,1 g, výtěžek 92 %) ve formě žlutohnědých granulí. Teplota tání = 208-212 °C, rozklad. Hmotnostní spektrum (M+1) = 330 m/z.

Příklad 6

Mesylát oxazolidinonu. Výše získaný karbinol oxazolidinonu (z příkladu 4; 33,8 g, 103 mmol) se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku suspenduje v dimethylformarnidů (1,25 1, odplyněný dusíkem). Pak se po kapkách přidá triethylamin (50 ml, 360 mmol) a pak opět po kapkách methansulfonylchlorid (13,5 ml, 174 mmol). Směs se míchá 3 hodiny, pak se nalije do vody (200 ml) a přidá se methylenchlorid (1 1). Sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou (3x200 ml) a vysuší ve vakuové sušárně (50 °C) za získání mesylátu ve formě žlutohnědé pevné látky (28,1 g, výtěžek 67 %) . Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za získání druhého podílu mesylátu (11,7 g, výtěžek 28 %) ve formě žlutohnědé pevné látky. Oba podíly mají hmotnostní spektrum (M+1) = 408 m/z.

Příklad 7

Azid oxazolidinonu. Výše získaný mesylát (příklad 5; 27,8 g, 68,2 mmol) a azid sodný (17,7 g, 271 mmol) se v bezvodém dimethylformamidu (1 1) odplyněném dusíkem zahřívají v atmosféře dusíku 6 hodin na 95 °C. Směs se pak ochladí a nalije do míchané ledové vody (2 1) . Vznikne bílá sraženina, která se oddělí filtrací a promyje vodou (4x200 ml) a vysuší ve vakuové sušárně (50 °C) za získání azidu ve formě světle béžové pevné látky (22,7 g, výtěžek 94 %) . Teplota tání 175-180 °C, rozklad. Hmotnostní spektrum (M+1) = 355 m/z.

Příklad 8 sloučenina 3

Acetamid oxazolidinonu. Výše získaný azid (příklad 6; 21,67 g, 61,16 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (400 ml) a tetrahydrofuranu (500 ml) a 30 minut se odplyňuje dusíkem. Pak se přidá 10% Pd na uhlí (4,74 g, 4,4 mmol) a reakční směs se hydrogenuje v Parrově přístroji při 420 kPa vodíku (60 psi) po dobu 14 hodin. Reakční směs se v atmosféře dusíku odstraní z Parrova přístroje a stále v atmosféře dusíku se přidá pyridin (5,44 ml, 67,3 mmol) a acetanhydrid (6,35 ml, 67,3 mmol). Směs se míchá 1 hodinu, reakční směs se filtruje přes křemelinu za důkladného vymytí methanolem a pak 2 1 směsi 50 % methanolu a dichlormethanu. Filtrát se odpaří za získání surového acetamidu v dimethylformamidu. Směs se pomalu přidá do vody (2 1), vzniklá sraženina se oddělí na filtru, promyje vodou (5x400 ml) a vysuší ve vakuové sušárně (50 °C) za získání acetamidu jako analyticky čisté bílé pevné látky (14,2 g, výtěžek 63 %). Spojené filtráty se extrahují methylenchloridem (5x200 ml), vysuší • 0 »000 00 ·· • · 0 0 0 0 ·00· 0 0 0 0« 00 00 0000 síranem sodným a zahustí. Ke zbytku se přidá voda a výsledná sraženina se oddělí filtrací a vysuší ve vakuové sušárně (50 °C) za získání druhého podílu acetamidu ve formě žlutohnědé pevné látky (5,61 g, 25 %). Analyticky čistá látka: teplota tání = 229-230 °C, rozklad. Hmotnostní spektrum (M+1) = 371 m/z.

Příklad. 9

Výše získaný acetamid (příklad 8; 2,51 g, 6,78 mmol) se se rozpustí v dichlormethanu a přidá se MnO₂ (23,9 g, 234 mmol) . Směs se míchá přes noc, reakční směs se pak filtruje přes křemelinu, zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % MeOH/CH₂Cl₂ za získání produktu ve formě světle žluté pevné látky (0,48 g, výtěžek 19 %) . Teplota tání = 220-225 °C, rozklad. Hmotnostní spektrum (M+1) = 369 m/z.

Příklad 10

sloučenina 5

Sloučenina 5 se připraví postupem popsaným v příkladu 8, ale při přípravě oxazolidinonu se použije (S)-glycidylbutyrát. Produkt se izoluje ve formě světlé žlutohnědé pevné látky. Teplota tání = 227-230 °C, rozklad. Hmotnostní spektrum (M+1) = 371 m/z .

• · »»·»·· ·· ·· ♦ · · · 9 · · ···· • · · · ♦ · · φ • · 9 9 0 9 999 ·9· 999 99 99 09 0909

Příklad 11

oxidovaný enantiomer

Sloučenina 6 se připraví postupem popsaným v příkladu 9 a izoluje ve formě světle žluté pevné látky. Teplota tání = 181-185 °C, rozklad. Hmotnostní spektrum (M+1) = 369 m/z.

Příklad 12

Bull. 1966, 14(11), 1277; 0,174 g, 2,04 mmol) v dimethylformamidu se přidá hydrid sodný (60% disperze v oleji; 0,105 g, 2,62 mmol). Směs se míchá 30 min a pak se najednou přidá mesylát (příklad 6; 0,744g, 1,82 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda a vzniklá sraženina se oddělí filtrací, vysuší vzduchem a chromatograf icky čistí na silikagelu za eluce směsí 2,5 % MeOH/CH₂C1₂ za získání produktu ve formě bílé pevné látky (0,140 g, výtěžek 19 %). Teplota tání = 182-185 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) = 397 m/z.

9

99 9 9

9 9 9 * 9 9 9 9

9 9 9

999 99 9 99

sloučenina 8

Výše získaný oxazolidinon (příklad 12; 0,264 g, 6,66 mmol) se rozpustí v dichlormethanu a během dvou dnů se ve dvou částech přidá MnO₂ (1,66 g, 16,2 mmol). Směs se míchá 2 dny, pak se filtruje přes křemelinu, zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % MeOH/CH₂Cl₂ za získání produktu ve formě světle žluté pevné látky (0,086 g, výtěžek 32 %). Teplota tání 133-135 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) - 395

Příklad 14

sloučenina 9

Ke směsi NaH (60% disperze v oleji; 0,03 g, 0,76 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se ve čtyřech podílech přidá karbinol oxazolidinonu (příklad 5; 0,23 g, 0,71 mmol). Směs se míchá 30 min a pak se stříkačkou přidá 2-chlorpyrazin (0,065 ml, 0,71 mmol) a směs se míchá přes noc. Pak se přidá voda a vzniklá sraženina se oddělí filtrací, vysuší vzduchem a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % MeOH/CH₂Cl₂ za získání produktu ve formě pevné bílé látky (0,067 g, výtěžek 23 %) . Teplota tání = 225-230 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) = 408 m/z.

··	• • ·	• ·	··«· •		•	• ·
•	•	• ·	•	•	•	•
•	•	i ·	• ·	•	•	•
···	♦ ··	··	**		*·	·« ··

Příklad 15

0,058 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) se přidá MnO₂ (0,07 g, 0,7 mmol). Směs se míchá přes noc, pak se filtruje přes křemelinu a zahustí za získání produktu ve formě velmi světle žluté pevné látky (0,015 g, výtěžek 64 %) . Teplota tání 192-194 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) = 406 m/z.

Příklad 16

K suspenzi karbinolu oxazolidinonů (příklad 5; 330 mg, 1,0 mmol), trifenylfosfinu (260 mg, 1,1 mmol) a 4-hydroxy-l,2,5thiadiazolu (100 mg, 1,0 mmol; připraví se podle amerického patentu 3,391,150 [7/2/68]) v tetrahydrofuranu (8 ml) se přidá diisopropylazodikarboxylát (0,20 ml, 1,1 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se filtruje, promyje methanolem a vysuší vzduchem za získání žluté krystalické pevné látky (60 mg, výtěžek 15 %). Teplota tání = 185-187 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) 414 m/z.

·· · · • · · · • · ·

K suspenzi oxazolidinonu (příklad 16; 160 mg, 0,39 mmol) v dichlormethanu (1,0 ml) se přidá MnO₂ (4 přidání, 150 mg, během 4 dnů) . Reakční směs se filtruje přes křemelinu, promyje dichlormethanem (15 ml) a zahustí za sníženého tlaku za získání produktu ve formě bílé krystalické látky (63 mg, výtěžek 40 %). Teplota tání = 185 až 188 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) = 412 m/z.

Příklad 18

K suspenzi aminu (příklad 8; 100 mg, 0,30 mmol) a uhličitanu draselného (100 mg, 0,72 mmol) v methanoiu (1,0 ml) se přidá propionylchlorid (50 mg, 0,54 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě 80 °C, pak se ochladí a přidá se voda. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje methanolem a vysuší vzduchem za získání produktu ve formě hnědé krystalické látky (15 mg, výtěžek 13 %). Teplota tání = 110-112 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) = 385 m/z.

sloučenina 14

K suspenzi amidu (příklad 18; 15 mg, 0,04 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá MnO₂ (200 mg) . Směs se míchá přes noc, pak se filtruje přes křemelinu, která se promyje dichlormethanem (10 ml) a zahustí za sníženého tlaku za získání produktu ve formě světle hnědé krystalické látky (1,6 mg, výtěžek 8 %) . Hmotnostní spektrum (M+1) = 383 m/z.

Příklad 20

sloučenina 15

K suspenzi aminu (příklad 8; 60 mg, 0,18 mmol) a octanu draselného (60 mg, 0,61 mmol) v methanolu (1,0 ml) se přidá cyklopropylkařbonylchlorid (120 mg, 1,15 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se filtruje, filtr se promyje methanolem a filtrát se zahustí do sucha za sníženého tlaku. Výsledný pevný zbytek se rozmíchá ve vodě a filtruje za získání produktu ve formě hnědé krystalické látky (36 mg, výtěžek 50 %) . Teplota tání = 235-240 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) = 397 m/z.

Příklad 21

O sloučenina 16

K suspenzi amidu (příklad 20; 36 mg, 0,09 mmol) v dichlormethanu (1,0 ml) se přidá při teplotě místnosti MnO₂ (3 podíly, 100 mg, během 3 dnů). Reakční směs se filtruje přes křemelinu, promyje se dichlormethanem (10 ml) a zahustí za sníženého tlaku za získání produktu ve formě šedobílé krystalické látky (3 mg, výtěžek 8 %). Hmotnostní spektrum (M+1) 395 M/Z.

Příklad 22

O

sloučenina 17

K suspenzi aminu (příklad 8; 60 mg, 0,18 mmol) a octanu draselného (60 mg, 0,61 mmol) v methanolu (1,0 ml) se po kapkách přidá methylchlorformiát (120 mg, 1,27 mmol). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, pak se filtruje, zředí vodou a zahustí za sníženého tlaku za odstranění methanolu. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (5x5 ml) . Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a zahustí za získání oleje, který se rozmíchá s etherem za získání hnědé krystalické látky (35 mg, výtěžek 50 %). Hmotnostní spektrum (M+1) = 387 m/z.

Příklad 23

K suspenzi karbamátu (příklad 22; 33 mg, 0,08 mmol) v dichlormethanu (1,0 ml) se přidá MnO₂ (150 mg) . Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se filtruje přes křemelinu, filtr se promyje dichlormethanem (10 ml) a filtrát se zahustí za sníženého tlaku za získání produktu ve formě žluté krystalické látky (6,0 mg, výtěžek 18 %). Hmotnostní spektrum (M+1) = 385 m/z.

Příklad 24

sloučenina 19

K suspenzi aminu (příklad 8; 60 mg, 0,18 mmol) a octanu draselného (60 mg, 0,61 mmol) v methanolu (1,0 ml) se přidá po kapkách ethylchlorformiát (0,1 ml, 1,04 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se filtruje, zředí vodou a zahustí za sníženého tlaku za odstranění methanolu. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (5x5 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a zahustí. Výsledná polopevná látka se rozmíchá s vodou, filtruje a vysuší vzduchem za získání hnědé krystalické pevné látky (18 mg, výtěžek 30 %). Hmotnostní spektrum (M+1) = 401 m/z.

//\\ </ O sloučenina 20

K suspenzi aminu (příklad 8; 95 mg, 0,29 mmol) v pyridinu (0,5 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,08 ml, 1,0 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pyridin se pak odstraní proudem dusíku. Zbytek se rozmíchá s vodou, filtruje a vysuší vzduchem za získání hnědé pevné látky (45 mg, výtěžek 38 %). Teplota tání 172-176 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) = 407 m/z.

Příklad 26

sloučenina 21

K suspenzi sulfonamidu (příklad 25; 10 mg, 0,02 mmol) v dichlormethanu (1,0 ml) se přidá MnO₂ (100 mg, 10 mmol). Směs se míchá přes noc, pak se filtruje přes křemelinu, promyje dichlormethanem (10 ml) a zahustí za sníženého tlaku za získání produktu ve formě hnědé krystalické látky (0,5 mg, výtěžek

%). Hmotnostní spektrum (M+1) - 405 m/z.

K suspenzi aminu (příklad 8; 200 mg, 0,61 mmol) v toluenu (8 ml) se přidá dimethyl-N-kyanodithioiminokarbonát (89 mg, 0,61 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě varu, toluen se pak dekantuje a olej ovitý zbytek se rozmíchá s methanolem, filtruje a vysuší vzduchem za získání hnědé krystalické látky (62 mg, výtěžek 20 %). Teplota tání 204-207 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) 427 m/z.

sloučenina 23

Suspenze thioimidátu (příklad 27; 45 mg, 0,10 mmol) a MnO₂ (200 mg, 2,0 mmol) v dichlormethanu se míchá 1 den při teplotě místnosti a pak se přidá druhý podíl MnO₂ (150 mg, 1,0 mmol). Po dalším dni se směs filtruje přes křemelinu, promyje dichlormethanem (10 ml) a zahustí za získání žluté krystalické látky (20 mg, výtěžek 45 %). Hmotnostní spektrum (M+1) = 426 m/z.

Příklad 29

sloučenina 24

Suspenze aminu (příklad 8; 165 mg, 0,5 mmol) a 2-methyll-nitro-2-thiopseudomočoviny (94 mg, 0,70 mmol; připraví se podle EP 0539204/ 1993) v methanolu (2 ml) se 4 hodiny zahřívá k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs filtruje vysuší vzduchem za získání žluté krystalické látky (50 mg, výtěžek 24 %) . Teplota tání 202-206 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) 416 m/z.

sloučenina

K suspenzi nitroguanidinu (příklad 29; 35 mg, 0,08 mmol) v dichlormethanu (1,0 ml) se přidá MnO₂ (3 přidání, 100 mg, během 3 dnů). Reakční směs se filtruje přes křemelinu, promyje dichlormethanem (10 ml) a zahustí za sníženého tlaku za získání produktu ve formě žluté krystalické látky (1,6 mg, výtěžek 4 %) . Hmotnostní spektrum (M+1) 414 m/z.

• · · · · ·

Příklad 31

Výchozí 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin se pripravi podle amerického patentu 5,371,090, Petersen a kol. Sloučenina 26 se pak připraví postupem popsaným v příkladu 8, ale acetamid .se rekrystalizuje z acetonitrilu za ky. Teplota tání = 182-190 °C, (M+1) = 371 m/z.

Příklad 32 získání žlutohnědé pevné látrozklad. Hmotnostní spektrum

Sloučenin 27 se chromatograficky izoluje z matečných louhů posledního kroku příkladu 31 (eluce směsí 5 % MeOH/CH₂Cl₂) . Získá se světle žlutá pevná látka, teplota táni = 219-225 °C, rozklad. Hmotnostní spektrum (M+1) = 385 m/z.

Příklad 33

Sloučenin 28 se připraví postupem popsaným v příkladu 9, ale za eleuce směsí 10 % MeOH/CH₂Cl₂. Získá se světležlutá pevná lát• · ·· ♦ ·* · ·· ·· • t · · · · · · · · · • · ···· ··· ··· ··· ·· 99 99 9999 ka, teplota tání = 219-225 °C, rozklad. Hmotnostní spektrum (M+1) 369 m/z.

Příklad 34

K suspenzi hydridu sodného (0,036 g, 0,91 mmol, 60% disperze v oleji) v dimethylformamidu (4 ml) se v atmosféře dusíku přidá po částech při teplotě místnosti isothiazol (0,088 g, 0,87 mmol; připraví se podle práce J. Heterocyclic Chem. 1971, 8,

591). Směs se míchá 30 minut a pak se najednou přidá roztok mesylátu z příkladu 31 (0,31 g, 0,76 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) . Směs se míchá 6 hodin při 60 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí několikrát vodou, pak jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5% MeOH/EtOAc. Získají se 2 produkty: 0,050 g sloučeniny 29 a 0,022 g sloučeniny 30. Celkový výtěžek 30 %.

Sloučenina 29 - hmotnostní spektrum (M+1) = 413,0

Sloučenina 30 - hmotnostní spektrum (M+1) = 411,1

Příklad 35

K suspenzi hydridu sodného (0,036 g, 0,91 mmol, 60% disperze v oleji) ve 4 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá po částech 4-hydroxy-l,2,5-thiadiazol (0,088 g, 0,87 mmol; připraví se podle amerického patentu 3,391,150 [7/2/68]). Směs se míchá 30 min a pak se najednou přidá roztok mesylátu z příkladu 31 (0,31 0 g, 0,76 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) . Směs se míchá 6 hodin při 60 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (3x50 ml) . Spojené organické vrstvy se několikrát promyjí vodou, pak jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zahustí a zbytek se chromatograf icky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 % MeOH/EtOAc. Izolují se 2 produkty: 0,035 g sloučeniny 31; a 0,0093 g sloučeniny 32. Celkový výtěžek 14 %.

Sloučenina 31 - hmotnostní spektrum (M+1) = 414,0

Sloučenina 32 - hmotnostní spektrum (M+1) = 412,1

Příklad 36

Krok 1

K roztoku masylátu z příkladu 31 (2,45 g, 6,01 mmol) v odplyněném dimethylformamidu (100 ml) se v atmosféře dusíku přidá fthalimid draselný (2,23 g, 12,00 mmol). Směs se zahřívá 3 hodiny na 65 °C, pak se ochladí, nalije do vody (300 ml) a extrahuje methylenchloridem (3x200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (3x150 ml), vysuší síranem sodným a zahustí za získání žlutohnědé pevné látky, která se promyje vodou a vysuší v sušárně ve vysokém vakuu při 50 °C za získání 2,20 g (výtěžek 80 %) fthalimidu oxazolidinonu. Hmotnostní spektrum = 459,1 (M+1).

Krok 2

K roztoku výše získaného fthalimidu (0,97 g, 2,1 mmol) v odplyněném methanolu (30 ml) se v atmosféře dusíku po kapkách přidá monohydrát hydrazinu (0,2 ml, 4,3 mmol). Reakční směs se • ·· · ·· ·· ·· · · 4 4 4 4 4 4 ·

9 4 9 9 4 9 · • 4 9 9 4 9 4 9 4 ·

4 4 9 9 9 9 4 9

999 494 49 44 44 4444 hodin zahřívá k varu, pak se ochladí na teplotu místnosti, zahustí a zbytek se suspenduje v dichlormethanu a směs se filtruje. Surový amin oxazolidinonu se zahustí a použije bez dalšího čištění.

Krok 3: sloučenina 33

K roztoku surového aminu (0,14 g, 0,44 mmol) v 5 ml dichlormethanu (5 ml) se přidá pyridin (0,14 ml, 18 mmol) a pak propionylchlorid (0,76 ml, 0,88 mmol). Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, roztok se nalije do vody (20 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3x10 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (10 ml) a 1M vodným roztokem NaOH (10 ml) , vysuší síranem sodným, zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce EtOAc za získání propionylamidu ve formě zlatavého oleje (0,020 g, výtěžek 12 %) . Hmotnostní spektrum = 385,2 (M+1) .

Příklad 37

sloučenina 34

K surovému aminu (příklad 36; 0,144 g, 0,437 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přidá pyridin (0,14 ml, 1,7 mmol) a pak cyklopropankarbonylchlorid (0,08 ml, 0,88 mmol). Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, pak se nalije do vody (20 ml) a extrahuje methylenchloridem (3x10 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (10 ml) a 1M vodným roztokem NaOH (10 ml), vysuší síranem sodným, zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem 1 % až 5 % až 10% MeOH/EtOAc.

• * • · »»*· ··> 99

9 1 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 99 99 9999

Požadovaný produkt se vymyje směsí 5 % MeOH/EtOAc a zahustí se za získání bílého prášku (0,012 g, výtěžek 7 %). Hmotnostní spektrum = 397,2 (M+1).

Příklad

sloučenina 35

Krok 1

K N-[(3-pyrrolidinon-3-fluorfenyl)-5-oxazolidinyl]methylacetamidu (připraví se podle WO 96/13502; 0,150 g, 0,447 mmol) se přidá methoxy-bis(dimethylamino)methan (1 ml). Směs se 15 minut zahřívá na 50 °C, pak se zahustí za získání surového β-ketoenaminu, který se použije bez dalšího čištění.

Krok 2: sloučenina 35

K ethanolickému roztoku NaOEt (připraví se z 0,027 g Na v 3 ml EtOH) se přidá hydrochlorid acetamidinu (0,113 g, 1,19 mmol) a výše získaný β-ketoenamin oxazolidinonacetamidu. Směs se 3 hodiny zahřívá k varu, pak se ochladí na teplotu místnosti, zahustí a zbytek se rozpustí v chloroformu a promyje vodou (3x8 ml) . Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zahustí a zbytek se rozpustí ve směsi 5 % MeOH/EtOAc a filtruje za získání produktu ve formě šedobílé pevné látky (0,052 g, výtěžek 45 tf 9 99 *·9· 9* ·9 ·9 «« « · · « ·

9 99« 99 9

9 9 · 9 9 · 9 · • 99 999 99 99 99 99*9

%) . Teplota tání = 234 °C, rozklad. Hmotnostní spektrum 385,9 (M+1).

Příklad 39

sloučenina 36

K N-[(3-pyrrolidinon-3-fluorfenyl)-5-oxazolidinyl]methylacetamidu (připraví se podle WO 96/13502,- 0,099 g, 0,29 mmol) se přidá methoxy-bis(dimethylamino)methan (1,0 ml). Směs se 2 hodiny zahřívá na 50 °C a pak se zahustí za získání surového β-ketoenaminu. K této směsi se přidá benzen (5 ml) , dimethylformamid (1 ml) a formamidinacetát (0,55 g, 5,3 mmol) . Směs se přes noc zahřívá na 95 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (8 ml) . Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, vysuší ve vakuové sušárně (50 °C) a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % MeOH/CH₂Cl₂ za získání produktu ve formě bílého prášku (0,037 g, výtěžek 34 %). Teplota tání = 230-232 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) = 372 m/z.

Přiklad 40

v dichlormethanu (5 ml) a přidá se MnO₂ (0,10 g, 0,98 mmol) . Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se filtruje přes křemelinu a zahustí za získání produktu ve formě světle

« 9 • ··	*4 • ·	•	«4 Λ ·	»4 •
	•	4 »	• 4	• 4	•
• 4		• 4	* 4	»4	444

žluté pevné látky (0,016 g, výtěžek 80 %) . Teplota tání =

164-166 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) = 370 m/z.

Příklad 41

K β-ketoenaminu (připraví se v příkladu 39) se přidá benzen (5 ml) , dimethylformamid (1 ml) a hydrochlorid pyrazin-2-karboxamidinu (0,62 g, 3,90 mmol) . Směs se zahřívá přes noc na 95 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (8 ml). Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, vysuší ve vakuové sušárně (50 °C) a chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % MeOH/CH₂Cl₂ za získání produktu ve formě světle žluté pevné látky (0,0026 g, výtěžek 2 %). Teplota tání = 212-214 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) = 450 m/z.

Příklad 42

sloučenina 40 • · • ·· · • ·

Acetamid z příkladu 39 (0,040 g, 0,088 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a pak se přidá ve třech podílech během 3 dnů Mn0₂ (0,36 g, 3,5 mmol). Směs se míchá 3 dny, pak se filtruje přes křemelinu, zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 7 % MeOH/CH₂Cl₂. Izolují se 2 produkty: 0,001 g sloučeniny 39 ve formě světle žluté pevné látky (výtěžek 4 %) ; a 0,002 g sloučeniny 40 ve formě žluté pevné látky (výtěžek 4 %).

Sloučenina 39: hmotnostní spektrum (M+1) = 448 m/z

Sloučenina 40: hmotnostní spektrum (M+1) = 464 m/z

Příklad 43

O sloučenina 41

K β-ketoenaminu (připraví se v příkladu 39) se přidá benzen (5 ml), dimethylformamid (1 ml) a hydrochlorid 4-amidinopyridinu (0,81 g, 5,2 mmol) . Směs se přes noc zahřívá na 95 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (8 ml). Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, vysuší ve vakuové sušárně (50 °C) a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % MeOH/CH₂Cl₂ za získání produktu ve formě světle žluté pevné látky (0,072 g, výtěžek 55 %) . Teplota tání 245-250 °C, rozklad. Hmotnostní spektrum (M+1) = 449 m/z.

Příklad 44

K β-ketoenamin (připraví se v příkladu 39) se přidá benzen (5 ml), dimethylformamid (1 ml) a hydrochlorid 2-amidinopyridinu (0,61 g, 3,9 mmol). Směs se zahřívá přes noc na teplotu 95 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (8 ml). Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, vysuší ve vakuové sušárně (50 °C) a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí s 5 % MeOH/CH₂Cl₂ za získání produktu ve formě žlutého prášku (0,054 g, výtěžek 40 %) . Teplota tání 216-220 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) 449 m/z.

Příklad 45

sloučenina 43

K β-ketoenaminu (připraví se v příkladu 39) se přidá benzen (5 ml) , dimethylformamid DMF (2 ml) a hydrochlorid 3-amidinopyridinu (0,49 g, 3,1 mmol). Směs se zahřívá přes noc na 95 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (8 ml) . Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, vysuší se ve vakuové sušárně (50 °C) a chromatograficky se čistí na silikagelu za elu53 • · ·· ···· ·· ·· • · ·· ·· · · · · • · · · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ···· ce směsí 5% MeOH/CH₂Cl₂ za získání produktu ve formě světle červené krystalické látky (0,044 g, výtěžek 33 %). Teplota tání = 265-270 °C, rozklad. Hmotnostní spektrum (M+1) = 449 m/z.

Příklad 46

sloučenina 44

K β-ketoenaminu (připraví se v příkladu 39) se přidá benzen (5 ml) , dimethylformamid DMF (2 ml) a hydrochlorid hydrazinu (0,22 g, 3,2 mmol) . Směs se zahřívá přes noc na 95 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (8 ml) . Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, vysuší se ve vakuové sušárně (50 °C) a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 5% MeOH/CH₂Cl₂ za získání produktu ve formě šedobílého prášku (0,022 g, výtěžek 21 %) . Teplota tání 244-247 °C, rozklad. Hmotnostní spektrum (M+1) = 360 m/z.

Příklad 47

K β-ketoenaminu (připraví se v příkladu 39) se přidá benzen (5 ml), dimethylformamid DMF (2 ml) a oxalát n-propylhydrazinu (0,87 g, 5,3 mmol) . Směs se zahřívá přes noc na 95 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (8 ml) . Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, vysuší se ve vakuové sušárně • · • · · · • · · · (50 °C) a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 5% MeOH/CH₂Cl₂ za získání produktu ve formě světle žluté pevné látky (0,081 g, výtěžek 55 %) . Teplota tání 204-208 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) = 402 m/z.

Příklad 48 ⁰ sloučenina 46

Výchozí anilin (N-[[(5S)-3-(4-amino-3-fluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid) se připraví podle WO 96/23788. K roztoku fthaldikarboxaldehydu (0,0522 g, 0,378 mmol) v acetonitrilu (1 ml) se přidá ledová octová kyselina (0,05 ml, 0,87 mmol) a pak po kapkách roztok uvedeného výchozího anilinu (0,0955 g, 0,357 mmol) v acetonitrilu (5 ml). Po 4 hodinách se přidá (10 ml) vody a vzniklá sraženina se oddělí filtrací a promyje vodou a etherem za získání sloučeniny 46 ve formě světle zelené pevné látky (0,0655 g, výtěžek 48 %) . Teplota tání = 211-214 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) = 384 m/z.

Příklad 49 sloučenina 47

K výchozímu anilinu (N-[[(5S)-3-(4-amino-3-fluorfenyl)-2-oxo5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid; 0,095 g, 0,36 mmol; připraví se podle WO 96/23788) v dichlormethanu (5 ml) se přidá triethylamin (0,15 ml, 1,1 mmol) a fthaloyldichlorid (0,056 ml, 0,39 mmol). Směs se míchá přes noc, vzniklá sraženina se oddělí fil55 β · ·« ···· · · ·· « · · · ·· · · · · * • · ··· ·· · • · · · · · · · · · • · ··»· «·· ··· ··· «· · · ·» ···· trací, promyje vodou (10 ml) a vysuší ve vakuové sušárně (50 °C) za získání produktu ve formě šedobílé pevné látky (0,060, výtěžek 42 %) . Teplota tání = 240-242 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) 398 m/z.

Příklad 50

K výchozímu anilinu (N-[[(5S)-3-(4-amino-3-fluorfenyl)-2-oxo5-oxazolidinyl]methyl)-acetamid; 0,20 g, 0,75 mmol; připraví se podle WO 96/23788) v acetonitrilu (5 ml) se přidá 2,3-pyridindikarboxaldehyd (0,10 g, 6,6 mmol) a ledová octová kyselina (0,050 ml, 0,87 mmol). Směs se míchá 5 hodin, pak se zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2,5 % MeOH/CH₂Cl₂ za získání dvou produktů: 0,035 g sloučeniny 48 (výtěžek 12 %) ve formě žluté pevné látky; a 0,011 g sloučeniny 49 (výtěžek 4 %) ve formě žluté pevné látky.

Sloučenina 48: teplota tání = 230-232 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) = 385 m/z.

Sloučenina 49: teplota tání = 207-209 °C. Hmotnostní spektrum (M+1) = 385 m/z.

Vynález byl podrobně popsán zejména vzhledem k jeho výše uvedeným provedením. Výše uvedená provedení a příklady jsou ale uvedeny pouze pro ilustraci. Uvedené příklady a provedení ozřejmu• · ·♦···· · · • · ·» ·» · · • · · · * · * · · · · ··· • · · · · · · • · · « · · 99 · · · · ji odborníkům v této oblasti ale i další provedeni a příklady. Tato další provedeni a příklady patří také do záběru předkládaného vynálezu. Rozumí se, že lze v rámci rozsahu vynálezu provést úpravy a modifikace, proto je předkládaný vynález omezen pouze připojenými nároky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vzorce I (I) kde

R je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, azidoskupina, skupina OR', O-arylová skupina, O-heteroarylová skupina, skupina OSO₂R, skupina -NRR nebo skupina

R'

I kde (i) R' je přímá nebo rozvětvená acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylová skupina;

(ii) R je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo tolylová skupina; a (iii) R' a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo t-butoxykarbonylová skupina, fluorenyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, přímá nebo rozvětvena alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina nebo alkoxykarbonylová sku58 pina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CO₂-R₁₍ skupina CO-R_lř skupina -CO-SR_lř skupina -CS-R_lř skupina P (0) (0R₂) (0R₃) a skupina -SO₂-R₄, kde

R_x je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina nebo fenylová skupina, benzylová skupina nebo acylová skupina, z nichž každá obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyskupina, kyanoskupina, 1 až 3 atomy halogenu a skupina -NR_SR_S, kde R₅ a R₆jsou stejné nebo různé skupiny vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, fenylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a

R₄ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a fenylová skupina; a ^R<a j^e kyanoskupina, skupina C0R_4c, skupina C00R_4c, skupina C0NHR_4c, skupina C0-NR_4cR_4d, skupina S0₂R_4o, SO₂NHR_4c, skupina S0₂-NR_4cR_4d, nebo skupina N0₂;

R_4b je atom vodíku, alkylová skupina, skupina 0R_4c, skupina SR_4c, aminoskupina, skupina NHR_4c, skupina NR_4cR_4d, alkylarylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku nebo mono-, di-, tri- a perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku;

• ·· ·· • * · · r_4c a R_4d jsou nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo v případě NR_4cR_4dtvoří skupina R_4o a R_4d spolu s atomem dusíkem, ke kterému jsou připojeny, nesubstituovaný nebo substituovaný pyrrolidinylový, piperidinylový nebo morfolinylový kruh;

X jsou 0 až 4 zbytky nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, halogen-C₁_₈-alkylová skupina, alkoxy skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di (Cý₈-alkyl) aminoskupina, formylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, skupina (^.„alkyl-CO-O-, skupina C₁._Balkyl-CO-NH-, karboxamidová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heterorylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo několika zbytky vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a acyloxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; a

Y je zbytek vzorce II nebo III:

kde to· ·· to ·· toto to toto · • to «

R_s, R_g, R₇ a R₀ jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogen-C^galkylová skupina, formylová skupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxamidová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupipna, nebo spolu R₅ a R_s a/nebo R₇ a R_a tvoří oxoskupinu;

R₉ a R₁₀ je každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, hydroxyskupipna, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogen- (Ygalkylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di (Ci.galkyl-) aminoskupina, formylová skupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, skupina C_x.₈ - alkyl - CO-O - , skupina C₁.₈alkyl-C0-NH-, karboxamidová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina nebo aminová skupipna;

A, B, C a D jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, síry, kyslíku a dusíku, a tvoří 5- až 10-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh, kde uvedený heteroaromatický kruh obsahuje 1 až 4 atomy ze skupiny, kterou tvoří atom síry, kyslíku a dusíku;

Z je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, kyanoskupina, skupina CHO, COalkylová skupina, aminová skupina, (dialkylamino)alkylová skupina, kde je uvedená dialkylaminoskupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří dimethylamin, diethylamin, morfolinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, pyrro·· ··· · • I» • » lidinylová skupina nebo piperidinylová skupina nebo alkoxyskupina nebo skupina NHCO- alkyl) ; a m je číslo 0 nebo 1, a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde je zbytek Y vybrán ze skupiny, kterou tvoří

O ΐΓ’”'*., isoindolon- (1,3-dihydro-2H-isoindol2-yl)(1,3-dihydrO-2H-pyrrolo [3,4-c]pyridin-2-yl)(5,7-dihydro-6H-pyrrolo [3,4-b]pyrazin-6-yl)(5,7-dihydro-6H-pyrrolo [3,4-d]pyrimidin-6-yl)(5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b] pyridin-6-yl)(4,6-dihydro-3-methyl-5Hpyrrolo[3,4-d]isoxazol-5-yl)(3,5-dihydro-5-methylpyrrolo[3,4-c]pyrrol2(1H)-yl)(4,6-dihydro-l-methylpyrrolo[3,4-d]-1,2,3-triazol-5(1H)-yl)♦ ♦ · ··· • · ··· · nebo
3. Sloučenina podle nároku 1, kde je zbytkem R skupina -NHCOCH₃nebo skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří

ÍJ vzorce vzorce

SJ 'Z o o H li

N

N H ^NV^NH2

II ^NOj, vzorce vzorce

8. Sloučenina podle nároku 1 vzorce • a ·· aa·· a· ·· a··· at 9 9 9 *9 • * · · · · · · a 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 ·9 99 9999

10. Sloučenina podle nároku 1 vzorce

14. Sloučenina podle nároku 1 vzorce

N.

F

O • to ····

15. Sloučenina podle nároku 1 vzorce • to ·· toto to · ♦ · * • to to to to · · * • · · · · 9 to '· · · t t toto·· ··· ··· ··· *· 99 toto 9999

17. Sloučenina podle nároku 1 vzorce

N

18. Sloučenina podle nároku 1 vzorce

N

19. Sloučenina podle nároku 1 vzorce

Sloučenina podle nároku 1 vzorce

21. Sloučenina podle nároku 1 vzorce • · ·* ···« ·♦ 44
4« ·4 4 4 · * · ♦ · • 44 4··· 4

4 4·· 4 4 4 ·· · · 4 · 4444

22. Sloučenina podle nároku 1 vzorce

23. Sloučenina podle nároku 1 vzorce

24. Sloučenina podle nároku 1 vzorce

25. Sloučenina podle nároku 1 vzorce • φ

28. Sloučenina podle nároku 1 vzorce

Φ· • · « φ · · • · φ

29. Sloučenina podle nároku 1 vzorce

30. Sloučenina podle nároku 1 vzorce

O

31. Sloučenina podle nároku 1 vzorce ⁰

32. Sloučenina podle nároku 1 vzorce

33. Sloučenina podle nároku 1 vzorce

O • ··· ··

34. Sloučenina podle nároku 1 vzorce ···· «· · · · · · « · « · * ♦ · · • 9 · · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9

9·9 999 99 99 99 ····

O

35. Sloučenina podle nároku 1 vzorce o

36. Sloučenina podle nároku 1 vzorce

37. Sloučenina podle nároku 1 vzorce

38. Sloučenina podle nároku 1 vzorce že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 farmaceuticky přijatelný nosič.

40. Způsob léčení jedince trpícího stavy způsobeným nebo částečně způsobeným bakteriální infekcí vyznačuj ící se tím, že zahrnuje podávání uvedenému savci terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

41. Způsob zamezení toho, aby jedinec trpěl stavem způsobeným nebo částečně způsobeným bakteriální infekcí vyznačující se tím, že zahrnuje podávání jedinci pro• · ·'»» • 0 0 0 0 · 0 0 · 0 0

0 0 0 0 0 0 · *

0 0 0 0 0 0··· 0

0 0 0000 000

000 000 00 00 0« 0000 fylakticky účinné dávky farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle nároku 1.

42. Způsob podle nároku 40 nebo 41 vyznačující se tím, že jsou uvedené stavy vybrány ze skupiny, kterou tvoří v komunitě získaná pneumonie, infekce horních a dolních cest dýchacích, infekce kůže a měkkých tkání, infekce kostí a kloubů a v nemocnici získané infekce plic.

43. Způsob podle nároku 40 nebo 41 vyznačující se tím, že jsou uvedené bakterie vybrány ze skupiny, kterou tvoří S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp., Moraxella catarrhalis a H. influenzae.

44. Způsob podle nároku 40 nebo 41 vyznačující se tím, že uvedené bakterie jsou grampozitivní koky.

45. Způsob podle nároku 44 vyznačující se tím, že uvedené grampozitivní koky jsou rezistentní vůči léčivům.

46. Sloučenina vzorce

F