PL198558B1

PL198558B1 - Fenyloksazolidynony, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz ich zastosowanie

Info

Publication number: PL198558B1
Application number: PL354200A
Authority: PL
Inventors: Steven Paget; Dennis Hlasta
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 1999-08-12
Filing date: 2000-08-02
Publication date: 2008-06-30
Also published as: EP1206469A1; DK1206469T3; CN1330647C; AR025225A1; KR20020016652A; TW593313B; CA2378183A1; WO2001042242A1; DE60008545D1; EP1206469B1; US20030171366A1; ES2215713T3; KR100463634B1; AU783088B2; HUP0202447A2; JP2003516404A; MY125359A; MXPA02001559A; BR0013237A; PL354200A1

Abstract

1. Fenyloksazolidynony o wzorze (I) w których R ma znaczenie wybrane z grupy obejmuj acej OH, grup e mesyloksylow a, azydkow a, acetamidow a, izooksazolow a, pirazyloksylow a, etylokarbonyloaminow a, metoksykarbonyloaminow a, etoksykarbonyloaminow a, metylosulfonyloaminow a, 1-cyjano-2-metyloizotiomocznikow a, N-nitroguanidynow a, izotiazoloksylow a, 1,1,3-benzotiadiazoloksylow a, izoindolo-1,3-dionow a, cyklopropylokarbonyloaminow a, 1,2,5-tiadiazoloksylow a; X oznacza atom fluoru; Y ma znaczenie z grupy obejmuj acej 1,3-dihydro-2H-izoindol-2-il; 2H-pirolo[2,3-b]pirydynowa; 2H-pirolo[3,4-c]pirydynowa; 6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-c]pirydyn-6-yl; 5,7-dihydro-6H-pirolo[3,4-b]pirydyn-6-yl; 4-[1-dimetyloaminometylideno]pirolidyn-3-on; izoindol-1,3-dion; 2H-pirolo[3,4-c]pirydyno-5- -tlenek; 2-metylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidynowa; 6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidyn-6-yl; 2-pirazyno-2-ylo-6,7-dihydro- -5H-pirolo[3,4-d]pirydynowa; 2-pirazyno-2-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirydyn-3-tlenek; 2-pirydyno-4-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4- -d]pirymidynowa; 2-pirydyno-2-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidynowa; 2-pirydyno-3-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymi- dynowa; 2,4,5,6-tetrahydro-pirolo[3,4-c]pirazol; 2-propylo-2,4,5,6-tetrahydro-pirolo[3,4-c]pirazol; 2,3-dihydroizoindol-1-on; 5,6-dihydro- -pirolo[3,4-b]pirydyn-7-on; 6,7-dihydro-pirolo[3,4-b]pirydyn-5-on; oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole. PL PL PL PL

Description

R ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej OH, grupę mesyloksylową, azydkową, acetamidową, izooksazolową, pirazyloksylową, etylokarbonyloaminową, metoksykarbonyloaminową, etoksykarbonyloaminową, metylosulfonyloaminową, 1-cyjano-2-metyloizotiomocznikową, N-nitroguanidynową, izotiazoloksylową, 1,1,3-benzotiadiazoloksylową, izoindolo-1,3-dionową, cyklopropylokarbonyloaminową, 1,2,5-tiadiazoloksylową;

X oznacza atom fluoru;

Y ma znaczenie z grupy obejmującej

1,3-dihydro-2H-izoindol-2-il; 2H-pirolo[2,3-b]pirydynowa; 2H-pirolo[3,4-c]pirydynowa; 6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-c]pirydyn-6-yl; 5,7-dihydro-6H-pirolo[3,4-b]pirydyn-6-yl; 4-[1-dimetyloaminometylideno]pirolidyn-3-on; izoindol-1,3-dion; 2H-pirolo[3,4-c]pirydyno-5-tlenek; 2-metylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidynowa; 6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidyn-6-yl; 2-pirazyno-2-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirydynowa; 2-pirazyno-2-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirydyn-3-tlenek; 2-pirydyno-4-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidynowa; 2-pirydyno-2-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidynowa; 2-pirydyno-3-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidynowa; 2,4,5,6-tetrahydro-pirolo[3,4-c]pirazol; 2-propylo-2,4,5,6-tetrahydro-pirolo[3,4-c]pirazol; 2,3-dihydroizoindol-1-on; 5,6-dihydro-pirolo[3,4-b]pirydyn-7-on; 6,7-dihydro-pirolo[3,4-b]pirydyn-5-on;

oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.

PL 198 558 B1

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy związków fenyloksazolidynonu kompozycji farmaceutycznej zawierającej takie związki oraz ich zastosowania. Przedmiotowe związki posiadają działanie przeciwko Gram-dodatnim i Gram-ujemnym bakteriom, dzięki czemu są przydatne w leczeniu zakażeń bakteryjnych.

Oksazolidynony od ostatnich dwudziestu lat uznawane są jako nowa klasa związków o działaniu przeciwbakteryjnym, aktywne przeciw wielu organizmom gram-dodatnim opornym na wiele leków. Chorobotwórcze zarazki, w przedmiotowym zakresie, zwłaszcza obejmują oporne na metycylynę Staphylococcus aureus (MRSA), oporne na pośrednie glikopeptydy Staphylococcus aureus (GISA), oporne na wankomycynę enteroci (VRE) oraz oporne na penicylinę i cefalosporynę Streptococcus pneumoniae. Związki oksazolidynony jako cała klasa wykazują jedyny w swoim rodzaju mechanizm działania. Badania pokazują, że związki te selektywnie wiążą do 50S rybosomalnych podjednostek i hamują translację bakteryjną w początkowej fazie syntezy białka. Przykładowymi związkami oksazolidynonów są linezolidy (patrz publikacja WO 95/07271) i eperezolid.

Patent US No. 5 792 765 (Riedl i inni), ujawnia serię podstawionych oksazolidynonów (cyjanoguanidyna, cyjanoamidyny i amidyny) użytecznych jako leki przeciwbakteryjne.

Patent US No. 5 910 504 (Hutchinson) ujawnia serię fenylooksazolidynonów z podstawionym pierścieniem heteroaromatycznym, obejmujących podstawione związki indolilu użytecznych jako środki przeciwbakteryjne.

Publikacja WO 95/07271 (Barbachyn i inni) ujawnia oksazyno i tiazyno pochodne oksazolidynonów takie jak linezolid oraz jego analogi, które są użyteczne jako środki przeciwbakteryjne, skutecznie działające przeciwko pewnej liczbie chorobotwórczych zarazków pochodzenia ludzkiego i zwierzęcego, obejmujących tlenowe bakterie gram-dodatnie takie jak wielo-oporne staphylococci, streptococci, i enterococci jak również beztlenowe organizmy takie jak gatunki Bacteroides spp. i Clostridia spp., oraz odporne na kwasy organizmy takie jak Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium oraz Mycobacterium spp.

Publikacja WO 93/09103 (Barbachyn i inni) ujawnia podstawione arylo- i heteroarylofenylooksazolidynonu, które są użyteczne jako środki przeciwbakteryjne.

Wynalazek dostarcza związki fenyloksazolidynonu o wzorze (I)

X wzór (I) w którym

X oznacza atom fluoru;

Y ma znaczenie z grupy obejmującej

PL 198 558 B1

1,3-dihydro-2H-izoindol-2-il; 2H-pirolo[2,3-b]pirydynowa; 2H-pirolo[3,4-c]pirydynowa; 6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-c]pirydyn-6-yl; 5,7-dihydro-6H-pirolo[3,4-b]pirydyn-6-yl; 4-[1-dimetyloaminometylideno]pirolidyn-3-on; izoindol-1,3-dion; 2H-pirolo[3,4-c]pirydyno-5-tlenek; 2-metylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4d]pirymidynowa; 6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidyn-6-yl; 2-pirazyno-2-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirydynowa; 2-pirazyno-2-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirydyn-3-tlenek; 2-pirydyno-4-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]-pirymidynowa; 2-pirydyno-2-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidynowa; 2-pirydyno-3-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidynowa; 2,4,5,6-tetrahydropirolo[3,4-c]pirazol; 2-propylo-2,4,5,6-tetrahydro-pirolo[3,4-c]pirazol; 2,3-dihydroizoindol-1-on; 5,6-dihydro-pirolo[3,4-b]pirydyn-7-on; 6,7-dihydro-pirolo[3,4-b]pirydyn-5-on;

oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.

Związki według wynalazku są użyteczne jako środki przeciwbakteryjne w leczeniu bakteryjnych zakażeń u ludzi i zwierząt. Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośnik oraz jako składnik czynny przedmiotowy związek o wzorze (I).

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania kompozycji przeznaczonej do leczenia lub zapobiegania stanom chorobowym wywołanym przez zakażenia bakteryjne lub do których przyczyniły się zakażenia bakteryjne, takie jak zapalenia płuc, zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych, zakażenia skóry i tkanki miękkiej, zakażenia kości i stawu oraz zakażenia płucne nabyte w szpitalu, przeciwko bakteriom wybranym z grupy obejmującej S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus sp., Moraxella catarrhalis oraz H. Influenzae, bakterii Gram-dodatniej coccus i Gram-dodatniej coccus, które są oporne na lek.

Inne zalety i korzyści wynalazku wynikają w sposób oczywisty z opisu, dla fachowca z tej dziedziny.

Związkami o wzorze (I) najbardziej korzystnymi do celów niniejszego wynalazku są takie, w których Y ma niżej przedstawione wzory rodników;

PL 198 558 B1

Związki według niniejszego wynalazku mają asymetrię na pozycji 5 pierścienia oksazolidynonu i dlatego istnieją w przeciwstawnych postaciach optycznych. Dlatego, wynalazek obejmuje również wszystkie możliwe postacie optyczne związku, enancjomery lub diastereomery wynikające z centrum asymetrii, które mogą istnieć w przeciwstawnych postaciach optycznych, racematy i mieszaniny racemiczne. Przeciwstawne postacie optyczne można wyodrębniać metodami znanymi fachowcom z danej dziedziny, na przykład przez frakcjonowaną rekrystalizację diastereomerycznych soli enancjomerycznie czystych kwasów.

Alternatywnie, przeciwstawne postacie optyczne można wyodrębniać za pomocą chromatografii na kolumnie Pirkle.

Określenie „farmaceutycznie akceptowalne sole oznacza sole wolnej zasady, które posiadają pożądane farmakologiczne właściwości wolnej zasady, i które nie wykazują pod względem biologicznym i żadnym innym niepożądanego działania. Sole te mogą pochodzić od nieorganicznych i organicznych kwasów. Przykładami nieorganicznych kwasów są kwas chlorowodorowy, kwas azotowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas fosforowy. Przykładami organicznych kwasów są kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metylosulfonowy, kwas salicylowy, i tym podobne. Sole mogą być również utworzone z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami takimi jak KOH, NaOH, Ca(OH)₂, Al.(OH)₃, piperydyna, morfolina, etyloamina, trietyloamina i tym podobne.

Określenie „obiekt obejmuje, bez ograniczenia, dowolne zwierzęta lub sztucznie modyfikowane zwierzęta. Korzystnie, określenie to dotyczy człowieka.

Określenie „oporny na lek lub „oporność na lek odnosi się do charakterystyki drobnoustrojów pozostających przy życiu w obecności aktualnie dostępnego środka przeciw drobnoustrojom w jego skutecznym stężeniu.

Związki według wynalazku obejmują zwłaszcza następujące;

N-[[(5S)-3-[4-(1,3-dihydro-2H-izoindol-2-ilo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

N-[[(5S)-3-[4-(1,3-dihydro-2H-pirolo[3,4-c]pirydyn-2-ylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(5-oksydo-2H-pirolo[3,4-c]pirydyn-2-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

N-[[(5S)-3-[4-(5,7-dihydro-6H-pirolo[3,4-d]pirymidyn-6-yl)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

N-[[(5S)-3-[4-(1,3-dihydro-1-okso-2H-izoindol-2-ilo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

(5R)-3-[4-(5,7-dihydro-6H-pirolo[3,4-b]pirydyn-6-yl)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid.

Przedmiotowe związki o wzorze (I) wynalazku można wytworzyć z łatwo dostępnych produktów wyjściowych takich jak izoindol (Gawley i inni., J. Org. Chem. 1988, 53;5381), 6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-c]pirydyna oraz 6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-b]pirydyna (patent US 5 371 090, Peterson i inni), stosując metody syntezy dobrze znane ze stanu techniki.

PL 198 558 B1

Przykładowe metody przedstawione są na Schematach I-V.

Zgodnie z metodą przedstawioną na Schemacie l, bicykliczny heterocykl o wzorze ogólnym IV traktuje się pochodną podstawionego nitrobenzenu (L oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak fluorowiec lub trifluorometanosulfonyloksylową) w odpowiedniej zasadzie i rozpuszczalniku, takim jak diizopropyloamina i octan etylu, do wytworzenia podstawionego nitrofenylu związku V.

Pochodną nitrobenzenu V poddaje się redukcji do aniliny w odpowiedniej reakcji, na przykład poprzez działanie SnCl₂, albo poprzez reakcje katalitycznego uwodornienia w obecności odpowiedniego katalizatora takiego jak pallad na węglu. Anilinę następnie traktuje się chloromrówczanem benzylu lub chloromrówczanem metylu oraz wodorowęglanem sodu do utworzenia odpowiedniego karbaminianu benzylu lub etylu, pochodnej VI.

PL 198 558 B1

Anilinę Cbz VI deprotonuje się za pomocą zasady litu takiej jak n-butylolit i poddaje reakcji z (R)-maślanem glicydylu do wytworzenia oksazolidynonu VII. Grupę hydroksymetylową można przekształcić w amidową poprzez wytworzenie mesylanu, konwersję do azydu VIII i redukcję do aminy IX poprzez odpowiednie postępowanie takie jak uwodornienie. Alternatywne przekształcenie mesylanu (Schemat II) lub odpowiedniej grupy opuszczającej takiej jak tosylan lub chlor za pomocą ftalimidu potasu oraz usunięcie ftaloilowej grupy ochronnej poprzez hydrazynolizę prowadzi do otrzymania aminy IX. Aminę IX można przekształcić w amid X za pomocą reakcji acylacji stosując typowe znane techniki, takie jak działanie bezwodnikiem kwasu octowego w obecności zasady takiej jak pirydyna. Alternatywnie, aminę IX można przekształcić w karbaminian XI działając chloromrówczanem metylu i pirydyną, lub poddając reakcji z chlorkiem sulfonylu w obojętnym rozpuszczalniku w obecności organicznej zasady takiej jak pirydyna do wytworzenia sulfonamidu XII.

W celu utworzenia oksazolidynonu, w którym R=O-Heteroaryl (XIII), karbinol oksazolinonu VII przekształca się w odpowiedni mesylan lub inną odpowiednią grupę opuszczającą i poddaje reakcji z HO-Het (odpowiedni heterocykl z grupą hydroksylową), albo w obecności zasady lub z HO-Het w postaci wstępnie przekształconego alkoksydu, w odpowiednim rozpuszczalniku, przykładowo DMF lub acetonitrylu (Schemat III). Alternatywnie, można zastosować warunki Mitsunobu do sprzęgnięcia związku VII z HO-Heterocyklem poprzez działanie trifenylofosfiną i azodikarboksylanem diizopropylu (DIAD), w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, w odpowiedniej temperaturze, korzystnie temperaturze pokojowej. Warunki reakcji i odpowiednie informacje odnoszące się do tego można znaleźć w publikacji Gravestock i inni, WO99/64416.

Ponadto, działając na związek VII odpowiednią nie-nukleofilową zasadą, na przykład NaH, można skutecznie usunąć grupę opuszczającą (LG), taką jak chlor lub brom, z odpowiedniego reaktywnego związku aza-heterocyklicznego (LG-Het) (Schemat III).

PL 198 558 B1

Związki o budowie jaką przedstawia związek XIV można wytworzyć metodą przedstawioną na

Schemacie IV. Aminę IX można przekształcić w różne funkcjonalne amidy w reakcji z aktywnymi iminami, gdzie Q oznacza grupę opuszczającą taką jak grupę metylotio lub metoksy, w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład toluenie lub metanolu, w obecności katalizatora (takiego jak AgNO₃) albo bez niego, w zakresie temperatury około od 0 do 110°C.

w publikacji WO96/13502) poddaje się najpierw reakcji z metoksy-bis(dimetyloaminą) lub innym aktywnym reagentem dimetyloformamidu, a następnie ogrzewa w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład DMF i benzen) z albo podstawionym amidem do wytworzenia pirolopirymidyno oksazolidynonu takiego jak związek XVI, albo z podstawioną hydrazyną do wytworzenia pirolopipirazolu oksazolidynonu takiego jak związek XVII. Możliwe jest wytworzenie enaminy, alkoksymetylenu lub pochodnych alkoksykarbonylowych pirolidynonu XV, postępując zgodnie z metodą opisaną przez Brighty i inni w patencie US 5037834A.

Jak przedstawiono na Schemacie VI, związki XIX można wytworzyć poprzez utlenienie różnych związków XVIII stosując odpowiedni utleniacz (na przykład dwutlenek manganu, kwas nadoctowy, DDQ lub powietrze) w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak chlorem metylenu.

PL 198 558 B1

Okso-pochodne o budowie związku XXII (X=O, Y=H₂ lub X=H₂, Y=O) można wytworzyć w reakcji 1,2-arylodikarboksyaldehydu (związek XXI, U=H) , z aniliną XX (wytworzoną według publikacji WO 96/23788) w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu. Diokso-pochodne o budowie związku XXII (X=Y=O) można wytworzyć w reakcji aniliny XX z wybranym 1,2-arylodikarbonylo reagentem zawierającym odpowiednią grupę opuszczającą (XXI gdzie U = Cl, Br, i tym podobne).

Definicje

Wszystkie temperatury są określone w stopniach Celsjusza.

Określenie solanka odnosi się do wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu.

DMF oznacza N,N-dimetyloformamid

THF oznacza tetrahydrofuran

Cbz oznacza grupę karbobenzyloksy n-BuLi oznacza n-butylolit

MS oznacza widmo masowe wyrażone jako m/e lub masa/jednostkę ładunku

[M + H] oznacza jon dodatni plus atom wodoru

Eter oznacza eter dietylowy rt odnosi się do temperatury pokojowej tt oznacza temperaturę topnienia CH₂Cl₂ oznacza chlorek metylenu NaOH oznacza wodorotlenek sodu MeOH oznacza metanol

EtOAc oznacza octan etylu ppt oznacza wytrącony osad

Przedmiotowe związki posiadają aktywność przeciwbakteryjną przeciw opornym na lek chorobotwórczym bakteriom takim jak S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus sp., Moraxella catarrhalis oraz H. influenzae. Związki te są szczególnie użyteczne przeciwko opornym na lek ziarniakom Gram-dodatnim takim jak oporne na metycylinę S. areus oraz oporne na vankomycynę paciorkowce jelitowe. Przedmiotowe związki są użyteczne w leczeniu nabytego zapalenia płuc, zakażeń górnych i dolnych dróg oddechowych, zakażeń skóry i tkanki miękkiej, zakażeń płucnych nabytych w szpitalu, zakażeń kości i stawu, oraz innych zakażeń bakteryjnych.

Minimalne hamujące stężenie (MIC) jest wskaźnikiem in vitro działania przeciwbakteryjnego szeroko stosowanego w stanie techniki. Działanie przeciwbakteryjne związków w warunkach in vitro określono za pomocą metody mikrorozcieńczenia hodowlanego bulionu metodą testowania pochodzącą z National Commitee for Laboratory Standards (NCCLS). Metodę tę w NCCLS opisuje Dokument M7-A4, tom 11, nr 2 pod tytułem „Methods for Dilution Antimiicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically - Fourth Edition, która to publikacja jest włączona jako odnośnik do stanu techniki w niniejszym zgłoszeniu. Serie dwukrotnego rozcieńczenia leku w kationowo dostosowanym Mueller-Hinton, a bulionie dodano do dołków na płytkach do mikrorozcieńczania. Testowane organizmy przygotowano dostosowując zmętnienie wzrastającej aktywności hodowli bulionowej tak, aby końcowe stężenie testowanego organizmu po dodaniu do dołków wynosiło około 5 x 10⁴ CFU/płytkę.

Posiano bakterie na podłożu płytek do mikrorozcieńczania, inkubowano w temperaturze 35°C przez 16-20 godzin a następnie dokonano odczytów. MIC oznacza najniższe stężenie testowanego związku, które całkowicie hamuje wzrost testowanego związku. Wielkość wzrostu w dołkach płytek zawierających testowany związek jest porównywana z wielkością wzrostu bulionu w dołkach płytki kontrolnej (które nie zawierają testowanego związku) stosowanego w każdej próbie. Jak pokazuje Tabela 1, niektóre związki według wynalazku poddawano testom na działanie przeciwko różnym chorobotwórczym zarazkom i wynik w zakresie aktywności od 1 do > 128 μg/ml, zależał od testowanego organizmu. S. aureus OC2878 był MRSA, a E. Faecium OC3312 był paciorkowcem jelitowym opornym na wankomycynę.

PL 198 558 B1

T a b e l a 1

Wartości MIC niektórych związków o wzorze (I)

Związek Nr	MIC (mg/ml) w teście Szczepów
	S. aureus OC4172	S. aureus OC2878	E. faecium OC3312
1	2	3	4
1	2	2	2
2	2	1	4
3	0,5	0,25	0,5
4	1	0,5	1
5	>32	>32	>32
6	64	32	32
7	>32	8	16
8	8	4	8
9	>32	>32	>32
10	>32	8	64
11	2	1	2
12	8	2	4
13	2	1	2
14	32	16	16
15	2	2	2
16	8	8	8
17	4	2	2
18	16	16	16
19	8	4	8
20	4	2	4
21	>64	>64	>64
22	2	2	2
23	8	8	8
24	8	8	8
25	64	>128	32
26	1	0,5	1
27	8	4	8
28	0,5	0,5	0,5
29	>32	8	16
30	>128	>128	>128
31	>16	>16	>16
32	4	2	2
33	32	32	32
34	8	2	4

PL 198 558 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4
35	0,5	0,25	2
36	1	0,5	1
37	1	1	0,5
38	2	2	1
39	1	2	1
40	1	1	1
41	2	2	2
42	2	2	2
43	1	1	1
44	1	1	1
45	4	4	4
46	4	4	8
47	32	16	32
48	8	8	8
49	16	4	8

Wynalazek dostarcza metodę leczenia zakażeń bakteryjnych, albo zwiększenia lub wzmocnienia aktywności innych środków przeciwbakteryjnych u osobników ze stanami chorobowymi, które zostały wywołane przez zakażenia bakteryjne lub do których przyczyniły się zakażenia bakteryjne. Metoda polega na podawaniu zwierzętom pojedynczego związku według wynalazku lub w mieszaninie z innym środkiem przeciwbakteryjnym w postaci leku według wynalazku. Określenie „leczenie obejmuje podawanie jednoczesne, oddzielne lub w kolejności, farmaceutycznie skutecznej ilości kompozycji zawierającej jeden lub więcej związków według wynalazku, osobnikowi potrzebującemu zahamowania procesu rozwoju bakterii. Farmaceutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku stosowana do leczenia jest zmienna i zależy od sposobu podawania, wieku, ogólnego stanu zdrowia obiektu poddawanego leczeniu, a ostatecznie od decyzji lekarza lub weterynarza.

Związki według wynalazku można podawać pacjentowi takiemu jak człowiek dowolną drogą odpowiednią do warunków leczenia, odpowiednie drogi podawania obejmują drogi ustne, donosowe, miejscowe (włącznie z podawaniem podpoliczkowym i podjęzykowym), dopochwowe, pozajelitowe (obejmujące podawanie podskórne, domięśniowe, dożylne, przezskórne, (dokanałowe i nadtwardówkowe). Preferowana droga może zmieniać się, na przykład, w zależności od stanu pacjenta jak również od wygody wytwarzania i podawania.

Związki można podawać w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem, np. rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami i tym podobnymi, i mogą być podawane doustnie w takiej postaci jak tabletki, kapsułki, rozpuszczalne proszki, granulki, lub zawiesiny zawierające na przykład, od 0,5% do 5% środka zawieszającego, syropy zawierające, na przykład, od 10% do 50% cukru, i eliksiry zawierające, na przykład, od 20% do 50% etanolu, i tym podobne, albo mogą być podawane drogą pozajelitową w postaci jałowych roztworów do wstrzyknięcia lub zawiesin do wstrzyknięcia zawierających od 0,5% do 5% środka zawieszającego w izotonicznym środowisku. Farmaceutyczne preparaty mogą zawierać, przykładowo, od 0,5% do 90% czynnego składnika w połączeniu z nośnikiem, zazwyczaj w zakresie od 5% do 60% wagowych.

Kompozycje do podawania miejscowego mogą mieć postać płynów, kremów lub żeli, zawierających terapeutycznie skuteczne stężenie związku według wynalazku zmieszanego z dermatologicznie akceptowalnym nośnikiem.

W kompozycjach o postaci do podawania ustnego można stosować dowolne farmaceutycznie nośniki. Nośniki o postaci stałej obejmują skrobię, laktozę, fosforan dwuwapniowy, mikrokrystaliczną celulozę, sacharozę i kaolin. Nośniki o postaci ciekłej obejmują jałową wodę, polietylenoglikole, niejonowe związki powierzchniowo czynne i jadalne oleje takie jak olej kukurydziany, arachidowy i se16

PL 198 558 B1 zamowy, jak również inne postacie, które są odpowiednie do natury podawanego składnika czynnego, a zwłaszcza od sposobu wymaganego podawania. Dodatki zazwyczaj stosowane w kompozycjach farmaceutycznych obejmują środki zapachowe, środki barwiące, środki konserwujące i przeciwutleniacze, na przykład witaminę E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.

Kompozycją farmaceutyczną korzystną z punktu widzenia łatwości wytwarzania i podawania jest kompozycja o postaci stałej, zwłaszcza w postaci tabletek i kapsułek z twardym i miękkim wypełnieniem. Korzystne jest podawanie doustne. Związki czynne mogą być podawane także drogą pozajelitową i wewnątrzotrzewnową. Roztwory i zawiesiny związków czynnych w postaci wolnej zasady farmaceutycznie akceptowalnej soli mogą być roztwarzane w wodzie odpowiednio zmieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym takim jak hydroksypropyloceluloza. Dyspersje mogą być także wytwarzane w glicerolu, ciekłych polietylenoglikolach i ich mieszaninach w olejach. Preparaty mogą zawierać środki konserwujące w celu zapobiegania rozwoju mikroorganizmów podczas przechowywania.

Postacie farmaceutyczne odpowiednie do stosowania do iniekcji obejmują jałowe wodne roztwory lub dyspersje oraz jałowe proszki do wytworzenia preparatów jałowych roztworów lub dyspersji do iniekcji do bezpośredniego użycia. We wszystkich przypadkach stosowana postać musi być jałowa i musi być płynna w celu łatwości wstrzyknięcia. Musi być także stabilna w warunkach wytwarzania i przechowywania, i musi chronić przed zanieczyszczającym działaniem mikroorganizmów takich jak bakterie i grzyby. Nośnikiem może być rozpuszczalnik lub środowisko dyspersyjne zawierające, na przykład, wodę, etanol, poliol (np. glicerol, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy), odpowiednie ich mieszaniny, oraz roślinne oleje.

Skuteczne dawkowanie stosowanego składnika aktywnego może zmieniać się w zależności od stosowanych poszczególnych związków, trybu podawania i warunków leczenia. Jednakże na ogół, zadowalające rezultaty otrzymuje się kiedy dzienne dawkowanie związków według wynalazku leży w zakresie od 0,1 mg/kg do około 400 mg/kg wagi ciała, korzystnie w podzielonych dawkach od dwóch do czterech razy dziennie, lub w postaci podtrzymującego uwalniania. Dla olbrzymiej ilości ssaków całkowita dzienna dawka wynosi od 0,07 g do 7,0 g, korzystnie od 100 mg do 1000 mg. Postacie dawkowania odpowiednie do użycia wewnętrznego zawierają od około 100 mg do 500 mg aktywnego związku dokładnie zmieszanego ze stałym lub ciekłym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem. Przedział dawkowania może być tak dobrany, aby uzyskać optymalny terapeutyczny efekt działania na pacjenta. Przykładowo, wielokrotnie podzielona dawka może być podawana dziennie, albo dawka może być proporcjonalnie zmniejszona, jeżeli wymagają tego chwilowe terapeutyczne warunki leczenia.

Proces wytwarzania wyżej wymienionych farmaceutycznych kompozycji i leków prowadzi się metodami znanymi ze stanu techniki, na przykład poprzez zmieszanie składnika(ów) aktywnego(ych) z rozcieńczalnikiem do utworzenia kompozycji farmaceutycznej (np. granulatu), a następnie uformowanie kompozycji w odpowiednią postać leku (np. tabletki).

Poniższe przykłady opisują szczegółowo chemiczne syntezy reprezentatywnych związków według wynalazku. Przykłady stanowią tylko ilustrację i nie ograniczają wynalazku do syntez chemicznych i warunków reakcji w nich przedstawionych. Nie były czynione żadne próby optymalizacji uzyskanych wydajności reakcji, i powinno być oczywiste dla specjalisty z danej dziedziny, że różne warianty parametrów takich jak rozpuszczalniki, czas reakcji, temperatura i/lub odczynniki mogą zwiększyć wydajność produktu reakcji.

P r z y k ł a d 1 (5R)-3-[4-(1,3-Dihydro-1-okso-2H-izoindol-2-ilo)-3-fluorofenylo]-5-(hydroksymetylo)-2-oksazolidynon

Izoindolinę wytworzono stosując metodę R. E. Gawley, S. R. Chemburkar, A. L. Smith, T.V. Anklekar J. Org. Chem. 1988, 53, 5381.

Etap 1;

F

PL 198 558 B1

Do 3,4-difluoronitrobenzenu (3.02 ml, 27.3 mmola) w octanie etylu w w temperaturze pokojowej dodano diizopropyloetyloaminę (5.03 ml, 28.9 mmola) a potem izoindolinę (3.50 g, 29.4 mmola) i mieszano przez całą noc. Wytrącony żółty osad odsączono na filtrze i przemyto wodą a potem eterem, po wysuszeniu w suszarce próżniowej (30°C) otrzymano produkt w postaci jasno żółtej substancji stałej (6.69 g, 95% wydajności). Temperatura topnienia; 200-202°C. MS (M+1) = 327 m/z.

Etap 2

Do wyżej otrzymanego nitrozwiązku (2.62 g, 10.2 mmola) w etanolu (100 ml) dodano SnCl₂(9.84 g, 50.9 mmola) i ogrzewano w warunkach refluksu przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodny roztwór NaOH (300 ml) i ekstrahowano dwuchlorkiem metylenu CH2Cl2 (6 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad Na2SO4 i zatężono do otrzymania 2.63 g produktu w postaci oliwkowo-zielonej substancji stałej (anilina), który dalej stosowano bez oczyszczania. Do uzyskanej aniliny w acetonie (150 ml) i wodzie (20 ml) dodano NaHCO3 (1.84 g, 21.9 mmola) a następnie chloromrówczan benzylu (1.68 ml, 11.8 mmola). Po mieszaniu przez całą noc mieszaninę wylano do wody z lodem (100 ml), wytracony osad barwy opalonej odsączono na filtrze, przemyto wodą, wysuszono pod próżnią. Otrzymano produkt Cbz aniliny w postaci substancji stałej barwy oliwkowej (3.50 g, 95% wydajności). Temperatura topnienia; 146-148°C. MS (M+1) = 363 m/z

Etap 3

Do wyżej otrzymanego produktu Cbz aniliny (0.74 g, 2.04 mmola) w THF (10 ml) w temperaturze -78°C dodano kroplami n-BuLi (2.5 M, 0.82 ml, 2.05 mmola). Po mieszaniu przez 40 minut dodano (R)-glicydylu maślan (0.31 ml, 2.10 mmola) w THF (0.5 ml) dodano kroplami otrzymaną mieszaninę pozostawiono na całą noc do ogrzania się do temperatury pokojowej. Wytworzony biały osad odsączono na filtrze i przemyto wodą i eterem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 25% octan etylu/heksan, otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej (0.58 g, 87% wydajności). MS (M+1) = 329 m/z

P r z y k ł a d 2 (5R)-3-[4-(1,3-Dihydro-1-okso-2H-izoindol-2-ilo)-3-fluorofenylo]-5-[[(metylosulfonylo)metylo]-2oksazolidynon

Do karbinolu oksazolidynonu z Przykładu 1 (0.58 g, 1.78 mmola) w DMF (10 ml) i acetonitrylu (10 ml) w temperaturze 0°C dodano trietyloaminę (0.74 ml, 5.31 ml), następnie po 10 minutach dodano chlorek metanosulfonylu (0.28 ml, 3.62 mmola). Otrzymaną mieszaninę pozostawiono na 1 godzinę do ogrzania się do temperatury pokojowej, ponieważ mieszanina wciąż zawierała produkt wyjściowy, mieszaninę ochłodzono i ponownie dodano trietyloaminę (0.37 ml, 2.65 mmola) i chlorek metanosulfonylu (0.14 ml, 1.81 mmola). Mieszaninę wylano do wody (50 ml) i ekstrahowano dwuchlorkiem metylenu CH2Cl2 (6 x 20 ml), przemyto wodą i solanką (4 x 10 ml), wysuszono Na2SO4, zatężono do otrzymania surowego produktu w postaci brązowego oleju (0.95 g). MS (M+1) = 407 m/z

P r z y k ł a d 3 (5R)-5-(azydometylo)-3-[4-(1,3-dihydro-1-okso-2H-izoindol-2-ilo)-3-fluorofenylo]-2-oksazolidynon

Do mesylanu z Przykładu 2 (0.995 g, 1.78 mmola) w DMF (25 ml) dodano azydek sodu (0.47 g, 7.23 mmola) i ogrzewano do temperatury 70°C przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury poko18

PL 198 558 B1 jowej dodano wodę, mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (6 x 25 ml), przemyto solanką (4 x 10 ml), wysuszono Na₂SO₄, po zatężeniu otrzymano 0.48 g w postaci substancji stałej barwy opalonej.

MS (M+1) = 354 m/z

P r z y k ł a d 4

N-[[(5S)-3-[4-(1,3-dihydro-1-okso-2H-izoindol-2-ilo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Związek 1

Azyd z Przykładu 3 w octanie etylu (25 ml) umieszczono w kolbie Paar'a i przepuszczano przez niego gazowy azot przez 15 minut, dodano 10% Pd/C (0.15 g, 0.14 mmola). Mieszaninę poddano działaniu wodoru H₂ (g) pod ciśnieniem 50 psi i wytrząsano przez 16 godzin, dodano 10% Pd/C (0.15 g, 0.14 mmola) i wytrząsano przez kolejne 6 godzin (w tym momencie MS (M+1) = 328 m/z). Po umieszczeniu mieszaniny w atmosferze azotu, dodano pirydynę (0.22 ml, 2.72 mmola), a następnie Ac₂O (0.51 ml, 5.30 mmola) i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono przez celit, przemyto octanem etylu (100 ml), zatężono, po chromatografii na żelu krzemionkowym (gradient 1%-5% MeOH/CH₂Cl₂) i rozcieraniu z octanem etylu (3 x 3), otrzymano 0.19 g produktu w postaci białej substancji stałej (związek 1, 29% wydajności po 4 etapach).

Temperatura topnienia; 240-242°C. MS (M+1) = 370 m/z

P r z y k ł a d 5

Związek 2 Etap 1

6,7-dihydro-6-(2-fluoro-4-nitrofenylo)-5H-pirolo[3,4-b]pirydyna

Do soli dwuchlorowodorku 6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-b]pirydyny (opisanego przez Petersen i inni (Bayer) EP 0520277 A2) (42.8 g, 222 mmoli) w DMF (1.2 L) dodano 2,4-difluoronitrobenzen (25 ml, 224 mmole). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 60°C, następnie przez 2 godziny wkraplano przez dodatkowy wkraplacz DIPEA (195 ml, 1.12 mmola). Po ogrzewaniu przez całą noc mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do wody (3 L), przesączono, po wysuszeniu w próżniowej suszarce (50°C) otrzymano produkt w postaci żółto-zielonej substancji stałej (53.6 g, 94% wydajności). MS (M+1) = 260 m/z.

Etap 2

6,7-dihydro-6-(2-fluoro-4-aminofenylo)-5H-pirolo[3,4-b]pirydyna

Do wyżej wytworzonego związku nitrowego (53.8 g, 208 mmoli) w THF (175 ml) i metanolu (600 ml) dodano mrówczan amonu (59.0 g, 907 mmoli). Przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano gazowy azot około 30 minut, dodano 10% Pd/C (2.20 g, 21 mmoli). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez całą noc w atmosferze azotu, mieszaninę reakcyjną przesączono przez złoże Celitu, przemyto metanolem (400 ml), i zatężono do objętości około 200 ml. Dodano wodę (300 ml), mieszaninę ekstrahowano

PL 198 558 B1 octanem etylu (5 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono Na2SO4, przesączono i wykorzystano w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania. MS (M+1) = 230 m/z

Etap 3

NKCbz

6,7-dihydro-6-(2-fluoro-4-(aminokarboksylbenzylo)fenylo)-5H-pirolo[3,4-b]pirydyna

Wyżej otrzymaną anilinę (około 208 mmoli) w acetonie (1L) i wodzie (160 ml) oziębiono do temperatury 0°C, dodano wodorowęglan sodu (37.4 g, 445 mmoli), wkroplono chloromrówczan benzylu (34.2 ml, 228 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, następnie mieszano przez całą noc aż do wytrącenia się osadu. Mieszaninę wylano do wody z lodem (2 L), wytrącony osąd odsączono na filtrze. Substancję stałą przemyto wodą i wysuszono w suszarce próżniowej (50°) do otrzymania pochodnej Cbz (73.0 g, 97% wydajności) w postaci proszku barwy łososiowej. MS (M+1) = 364 m/z.

Etap 4

Związek 2

Wyżej otrzymaną pochodną Cbz (40.8 g, 112 mmoli) w THF (1L) oziębiono do w temperatury -78°C w atmosferze azotu. Do mieszaniny dodawano kroplami przez strzykawkę n-BuLi (2.5 M, 45.8 ml, 114.5 mmoli) przez 15 minut. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 45 minut przed powtórnym oziębieniem do temperatury -78°C. W tym miejscu dodano do mieszaniny reakcyjnej maślan (R)-glicydylu (17.2 ml, 117 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej na całą noc, w tym czasie wytrącił się osad. Osad przesączono, przemyto kilkakrotnie porcjami eteru (5 x 100 ml). Po wysuszeniu w suszarce próżniowej (50°) otrzymano 40,6 g eterowego solwatu alkoholanu litu w postaci puszystego proszku barwy opalonej. Otrzymany produkt następnie przemyto kilkakrotnie porcjami wody (4 x 200 ml). Po wysuszeniu w suszarce próżniowej (50°) otrzymano alkohol oksazolidynonu (34,1 g 92% wydajności) w postaci granulowanej substancji stałej barwy opalonej. Temperatura topnienia; 208-212°C, rozkład. MS (M+1) = 330 m/z.

P r z y k ł a d 6

Otrzymany wyżej karbinol oksazolidynonu (z Przykładu 4) (33.8 g, 103 mmole) zawieszono w DMF (1.25 l, uprzednio odgazowanego azotem) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Dodano trietyloaminę (50 ml, 360 mmoli), następnie wkroplono chlorek metanosulfonylu (13.5 ml, 174 mmole). Po mieszaniu przez 3 godziny, mieszaninę reakcyjną wylano do wody (200 ml), dodano chlorek metylenu (1 L). Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą (3 x 200 ml). Po wysuszeniu w suszarce próżniowej (50°) otrzymano mesylan w postaci substancji stałej barwy opalonej (28,1 g, 67%). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i odparowano do otrzymania pozostałego produktu mesylanu (11,7 g, 28%) w postaci substancji stałej barwy opalonej. Oba produkty charakteryzowały się MS (M+1) = 408 m/z.

P r z y k ł a d 7

Azydek oksazolidynonu

Otrzymany wyżej mesylan (z Przykładu 5) (27.8 g, 68.2 mmole) oraz azydek sodu (17.7 g, 271 mmole) w bezwodnym DMF (1 L) uprzednio odgazowanego azotem, ogrzewano w temperaturze 95°C przez 6 godzin w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu, mieszaninę wylano do mieszanej wody z lodem (2 L), wytrącił się biały flokulent. Wytrącony produkt odsączono na filtrze, przemyto wodą (4 x 200 ml).

PL 198 558 B1

Po wysuszeniu w suszarce próżniowej (50°) otrzymano azydek w postaci substancji stałej barwy jasno beżowej (22.7 g, 94% wydajności). Temperatura topnienia; 175-180°C, rozkład. MS (M+1) = 355 m/z.

P r z y k ł a d 8

Wyżej otrzymany azydek (z Przykładu 6) (21.67 g, 61.16 mmola) rozpuszczony w DMF (400 ml) i THF (500 ml) odgazowywano azotem przez 30 minut, następnie dodano 10% Pd/C (4.74 g, 4.4 mmola) i mieszaninę reakcyjną poddano reakcji uwodornienia w aparacie Parr'a (ciśnienie wodoru 60 psi) przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną usunięto z aparatu Parr'a i umieszczono w atmosferze azotu w pirydynie (5.44 ml, 67.3 mmola) i bezwodniku kwasu octowego (6.35 ml, 67.3 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną przesączono przez złoże Celitu, przemyto metanolem a następnie obfitą ilością 50% MeOH/CH₂ (około 2 L). Przesącz odparowano do uzyskania surowego produktu acetamidu w DMF. Mieszaninę powoli dodano do wody (2 L), wytrącony osad zebrano na filtrze, przemyto wodą (5 x 400 ml) i wysuszono w suszarce próżniowej (50°), otrzymano analitycznie czysty acetamid w postaci białej substancji stałej (14.2 g, 63% wydajności). Połączone filtraty ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 x 200 ml), wysuszono Na2SO4 i zatężono. Do pozostałości dodano wodę, wytrącony osad odsączono i wysuszono w suszarce próżniowej (50°), otrzymano drugi rzut acetamidu w postaci jasno opalonej puszystej substancji stałej (5.61 g, 25%), produkt analitycznie czysty. Temperatura topnienia; 229-230°C, rozkład. MS (M+1) = 371 m/z.

P r z y k ł a d 9

Związek 4

Wyżej otrzymany acetamid z Przykładu 8 (2.51 g, 6.78 mmola) umieszczono w dwuchlorku metylenu CH₂Cl₂ i dodano MnO₂ (23.9 g, 234 mmole). Po mieszaniu przez całą noc, mieszaninę reakcyjną przesączono przez złoże Celitu, zatężono. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 10% MeOH/CH₂Cl₂ uzyskano produkt w postaci jasno żółtej substancji stałej (0.48 g, 19% wydajności). Temperatura topnienia; 220-225°C, rozkład. MS (M+1) = 369 m/z.

P r z y k ł a d 10

Związek 5

Związek 5 otrzymano sposobem przedstawionym w Przykładzie 8, z tym że do utworzenia oksazolidynonu użyto maślan (S)-glicydylu. Produkt wyodrębniono w postaci jasno opalonej substancji stałej. Temperatura topnienia; 227-230°C, rozkład. MS (M+1) = 371 m/z.

P r z y k ł a d 11

Enancjomer postaci utlenionej Związku 6

PL 198 558 B1

Związek 6 otrzymano sposobem przedstawionym w Przykładzie 9 i wyodrębniono w postaci jasno żółtej substancji stałej. Temperatura topnienia; 181-185°C, rozkład. MS (M+1) = 369 m/z.

P r z y k ł a d 12

Związek 7

Do 5-hydroksyizoksazolu (wytworzonego według publikacji Chem Pharm Bull 1996, 14(11), 1277) (0.174 g, 2.04 mmola) w DMF dodano NaH (60% w oleju) (0.105 g, 2.62 mmola). Po mieszaniu przez 30 minut dodano jednorazowo mesylan (z Przykładu 6) (0.744 g, 1.82 mmole), wytrącony osad przesączono i zebrano na filtrze, wysuszono suchym powietrzem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 2.5% MeOH/CH₂Cl₂ uzyskano produkt w postaci białej substancji stałej (0.140 g, 19% wydajności). Temperatura topnienia; 182-185°C. MS (M+1) = 397 m/z.

P r z y k ł a d 13

Związek 8

Wyżej otrzymany oksazolidynon (z Przykładu 12) (0.264 g, 6.66 mmola) umieszczono w dwuchlorku metylenu CH₂Cl₂ i dodano MnO₂ (1.66 g, 16.2 mmola) w dwóch porcjach przez dwa dni. Po mieszaniu przez dwa dni, mieszaninę reakcyjną przesączono przez złoże Celitu, zatężono. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 10% MeOH/CH2Cl2 uzyskano produkt w postaci jasno żółtej substancji stałej (0.086 g, 32% wydajności). Temperatura topnienia; 133-135°C, rozkład. MS (M+1) = 395 m/z.

P r z y k ł a d 14

Związek 9

Do NaH (60% wagowych w oleju) (0.03 g, 0.76 mmola) w DMF (5 ml) dodano karbinol oksazolidynonu (z Przykładu 5) (0.23 g, 0.71 mmola) w czterech porcjach. Po mieszaniu przez 30 minut dodano przez strzykawkę 2-chloropirazynę (0.065 ml, 0.71 mmola) i mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę, wytrącony osad przesączono i zebrano na filtrze, wysuszono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 5% MeOH/CH2Cl2 uzyskano produkt w postaci białej substancji stałej (0.067 g, 23% wydajności).Temperatura topnienia; 225-230°C. MS (M+1) = 408 m/z.

P r z y k ł a d 15

Związek 10

Wyżej otrzymany oksazolidynon (z Przykładu 14) (0.024 g, 0.058 mmola) umieszczono w dwuchlorku metylenu CH₂Cl₂ (5 ml) i dodano MnO₂ (0.07 g, 0.7 mmola). Po mieszaniu przez całą noc mieszaninę reakcyjną przesączono przez złoże Celitu i zatężono do uzyskania produktu w postaci jasno

PL 198 558 B1 żółtej substancji stałej (0.015 g, 64% wydajności). Temperatura topnienia; 192-194°C, rozkład. MS (M+1) = 406 m/z.

P r z y k ł a d 16

Związek 11

Do zawiesiny karbinolu oksazolidynonu (z Przykładu 5) (330 mg, 1.0 mmol), trifenylofosfiny (260 mg, 1.1 mmoli) oraz 4-hydroksy-1,2,5-tiadiazolu (100 mg, 1.0 mmol) (wytworzonego według opisu patentowego US 3 391 150 [7/2/68]) w THF (8 ml) dodano azodikarboksylan diizopropylu (0.20 ml, 1.1 mmoli). Po mieszaniu przez całą noc mieszaninę reakcyjną przesączono, filtrat przemyto metanolem i wysuszono. Otrzymano produkt w postaci żółtej substancji stałej (60 mg, 15% wydajność). Temperatura topnienia; 185-187°C. MS (M+1) = 414 m/z.

P r z y k ł a d 17

Związek 12

Wyżej otrzymany oksazolidynon (z Przykładu 16) (160 mg, 0.39 mmola) zawieszono w dwuchlorku metylenu CH₂Cl₂ (1 ml) i dodano MnO₂ (cztery porcje 150 mg przez cztery dni). Mieszaninę reakcyjną przesączono przez złoże Celitu, przemyto dwuchlorkiem metylenu CH₂Cl₂ (15 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania produktu w postaci białej krystalicznej substancji stałej (63 mg, 40% wydajności). Temperatura topnienia; 185-188°C, rozkład. MS (M+1) = 412 m/z.

P r z y k ł a d 18

Związek 13

Do aminy (wytworzonej w Przykładzie 8) (100 mg, 0.30 mmola) i węglanu potasu (100 mg, 0.72 mmola) zawieszonych w metanolu (1.0 ml), dodano chlorek propionylu (50 mg, 0.54 mmola). Po mieszaniu w temperaturze 80°C przez całą noc, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano wodę. Wytrącony osad odsączono, przemyto go metanolem i wysuszono suchym powietrzem. Otrzymano produkt w postaci brązowej krystalicznej substancji stałej (15 mg, 13% wydajności). Temperatura topnienia; 110-112°C. MS (M+1) = 385 m/z.

P r z y k ł a d 19

Związek 14

Do amidu (z Przykładu 18) (15 mg, 0.04 mmola) zawieszonego w dwuchlorku metylenu CH2Cl2 (1 ml) dodano MnO2 (220 mg) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc, przesączono przez złoże Celitu, przemyto dwuchlorkiem metylenu CH2Cl2 (10 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania produktu w postaci jasno brązowej krystalicznej substancji stałej (1,6 mg, 8% wydajności). Temperatura topnienia; 185-188°C, rozkład. MS (M+1) = 383 m/z.

PL 198 558 B1

P r z y k ł a d 20

Związek 15

Do aminy (wytworzonej w Przykładzie 8) (60 mg, 0.18 mmola) i octanu potasu (60 mg, 0.61 mmola) zawieszonych w metanolu (1.0 ml), dodano chlorek cyklopropylo karbonylu (120 mg, 1.15 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez całą noc, mieszaninę reakcyjną przesączono, przemyto metanolem, następnie zatężono do suchej pozostałości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną stałą pozostałość roztarto z wodą i przesączono. Otrzymano produkt w postaci brązowej krystalicznej substancji stałej (36 mg, 50% wydajności). Temperatura topnienia; 235-240°C. MS (M+1) = 397 m/z.

P r z y k ł a d 21

Związek 16

Do amidu (z Przykładu 20) (36 mg, 0.09 mmola) zawieszonego w dwuchlorku metylenu CH₂Cl₂(1 ml) dodano MnO2 (w trzech porcjach 100 mg przez trzy dni) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano, przesączono przez złoże Celitu, przemyto dwuchlorkiem metylenu CH₂Cl₂ (10 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania produktu w postaci białawej krystalicznej substancji stałej (3 mg, 8% wydajności). MS (M+1) = 395 m/z.

P r z y k ł a d 22

Związek 17

Do aminy (z Przykładu 8) (60 mg, 0.18 mmola) i octanu potasu (60 mg, 0.61 mmola) zawieszonych w metanolu (1.0 ml), dodano kroplami chloromrówczan metylu (120 mg, 1.27 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez cztery godziny, mieszaninę reakcyjną przesączono, rozcieńczono wodą, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do usunięcia metanolu. Wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu (5 x 5 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) przesączono i zatężono do uzyskania oleju, który roztarto z eterem. Otrzymano produkt w postaci brązowej krystalicznej substancji stałej (35 mg, 50% wydajności). MS (M+1) = 387 m/z.

P r z y k ł a d 23

Związek 18

Do karbaminianu (z Przykładu 22) (33 mg, 0.08 mmola) zawieszonego w dwuchlorku metylenu CH₂Cl₂ (1 ml) dodano MnO₂ (150 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc, po czym przesączono przez złoże Celitu, przemyto dwuchlorkiem metylenu CH₂Cl₂ (10 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania produktu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej (6.0 mg, 18% wydajności). MS (M+1) = 385 m/z

PL 198 558 B1

P r z y k ł a d 24

Związek 19

Do aminy (z Przykładu 8) (60 mg, 0.18 mmola) i octanu potasu (60 mg, 0.61 mmola) zawieszonych w metanolu (1.0 ml), dodano kroplami chloromrówczan etylu (0.1 ml, 1.04 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez całą noc, mieszaninę reakcyjną przesączono, rozcieńczono wodą, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do usunięcia metanolu. Wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu (5 x 5 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Otrzymany półstały produkt potraktowano wodą, przesączono, wysuszono suchym powietrzem. Otrzymano produkt w postaci brązowej krystalicznej substancji stałej (18 mg, 30% wydajności). MS (M+1) = 401 m/z.

P r z y k ł a d 25

Związek 20

Do aminy (z Przykładu 8) (95 mg, 0.298 mmola) zawieszonej w pirydynie (0.5 ml) dodano chlorek metanosulfonylu (0.08 ml, 1.0 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez całą noc, pirydynę usunięto w strumieniu azotu. Pozostałość roztarto z wodą, przesączono i wysuszono suchym powietrzem. Otrzymano produkt w postaci brązowej substancji stałej (45 mg, 38% wydajności). Temperatura topnienia; 172-176°C. MS (M+1) = 407 m/z.

P r z y k ł a d 26

Związek 21

Do sulfonamidu (z Przykładu 25) (10 mg, 0.02 mmola) zawieszonego w dwuchlorku metylenu CH₂Cl₂ (1 ml) dodano MnO₂ (100 mg, 10 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc, po czym przesączono przez złoże Celitu, przemyto dwuchlorkiem metylenu CH2Cl2 (10 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania produktu w postaci brązowej krystalicznej substancji stałej (0.5 mg, 5% wydajności). MS (M+1) = 405 m/z

P r z y k ł a d 27

Związek 22

Do aminy (z Przykładu 8) (200 mg, 0.61 mmola) zawieszonej w toluenie (8 ml), dodano dimetylo-N-cyjanoditioiminowęglan (89 mg, 0.61 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w warunkach refluksu przez całą noc, po czym toluen zdekantowano, oleistą pozostałość potraktowano metanolem, przesączono i wysuszono suchym powietrzem. Otrzymano produkt w postaci brązowej krystalicznej substancji stałej (62 mg, 20% wydajności). Temperatura topnienia; 204-207°C. MS (M+1) = 427 m/z.

PL 198 558 B1

P r z y k ł a d 28

Związek 23

Zawiesinę tioimidu (z przykładu 27) (45 mg, 0.10 mmola) oraz MnO₂ (200 mg, 2.0 mmole) w dwuchlorku metylenu CH₂Cl₂ (1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez jeden dzień, dodano kolejną porcję MnO₂ (150 mg, 1.5 mmola). Mieszanie kontynuowano przez kolejny dzień, następnie przesączono przez złoże Celitu, przemyto dwuchlorkiem metylenu CH₂Cl₂ (10 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano produkt w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej (20 mg, 45% wydajności). MS (M+1) = 426 m/z

P r z y k ł a d 29

Związek 24

Zawiesinę aminy (z Przykładu 8) (165 mg, 0.5 mmola) i 2-metylo-1-nitro-2-tioppseudomocznik (94 mg, 0.70 mmola) (wytworzonego według publikacji EP 0539204/1993) w metanolu (2 ml) ogrzewano w warunkach refluksu przez cztery godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaniny przesączono i wysuszono suchym powietrzem. Otrzymano produkt w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej (50 mg, 24% wydajności). Temperatura topnienia; 202-206°C. MS (M+1) = 416 m/z.

P r z y k ł a d 30

Związek 25

Do nitroguanidyny (z Przykładu 29) (36 mg, 0.09 mmola) zawieszonego w dwuchlorku metylenu CH2Cl2 (1 ml) dodano MnO2 (w trzech porcjach 100 mg przez trzy dni) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano, przesączono przez złoże Celitu, przemyto dwuchlorkiem metylenu CH2Cl2 (10 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania produktu w postaci białawej krystalicznej substancji stałej (3 mg, 8% wydajności). MS (M+1) = 395 m/z.

P r z y k ł a d 31

Związek 26

Produkt wyjściowy 6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-c]pirydyny otrzymano sposobem opisanym w patencie US nr 5 371 090 przez Petersen i innych. Związek 26 wytworzono sposobem przedstawionym w Przykładzie 8 oprócz rekrystalizacji acetamidu z acetonitrylu. Otrzymano produkt w postaci substancji stałej barwy jasno opalonej. Temperatura topnienia; 182-190°C rozkład. MS (M+1) = 371 m/z.

PL 198 558 B1

P r z y k ł a d 32

Związek 27

Związek 27 wyodrębniono z ostatniego etapu Przykładu 31 poprzez chromatografię (stosując jako eluent 5% MeOH/CH₂Cl₂) macierzystych cieczy zebranych z etapu rekrystalizacji. Otrzymano produkt w postaci substancji stałej barwy jasno żółtej. Temperatura topnienia; 219-225°C rozkład. MS (M+1) = 385 m/z.

P r z y k ł a d 33

Związek 28

Związek 28 wytworzono sposobem opisanym w Przykładzie 9 oprócz stosowania jako eluentu 10% MeOH/CH₂Cl₂. Otrzymano produkt w postaci substancji stałej barwy jasno żółtej Temperatura topnienia; 219-225°C rozkład. MS (M+1) = 369 m/z.

P r z y k ł a d 34

Związek 29

Związek 30

Izotiazol (0.088 g, 0.87 mmola) (wytworzony tak jak opisano w publikacji J Heterocyclic Chem 1971, 8 591) dodano porcjami w temperaturze pokojowej do zawiesiny wodorku sodu (0.036 g, 0.91 mmola, 60% w oleju) w DMF (4 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym dodano jednorazowo mesylan z Przykładu 31 (0.31 g, 0.76 mmola) w DMF (10 ml). Po mieszaniu w temperaturze 60°C przez 6 godzin, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto kilkakrotnie wodą, jednorazowo solanką, wysuszono Na₂SO₄, zatężono, a następnie poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 5% MeOH/CH₂Cl₂. Wyodrębniono chromatograficznie dwa produkty; 0.050 g Związku 29 oraz 0.022 g Związku 30. Całkowita wydajność 30%.

Związek 29 MS (M+1) = 413.0 m/z.

Związek 30 MS (M+1) = 411.1 m/z.

P r z y k ł a d 35

Związek 31

PL 198 558 B1

Związek 32

Do zawiesiny wodorku sodu (0.036 g, 0.91 mmola, 60% w oleju) w DMF (4 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodano porcjami 4-hydroksy-1,2,5-tiadiazol (0.088 g, 0.87 mmola) (wytworzonego według patentu US nr 3 391 150 [7/2/68]). Po mieszaniu przez 30 minut dodano jednorazowo mesylan z Przykładu 31 (0.310 g, 0.76 mmola) w DMF (10 ml). Po mieszaniu przez 6 godzin w temperaturze 60°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (50 ml), ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto kilkakrotnie wodą, następnie solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 2% MeOH/EtOAc. Wyodrębniono dwa produkty za pomocą chromatografii; 0.035 g Związku 31; oraz 0.0093 g Związku 32. Całkowita wydajność wynosi 14%.

Związek 31 MS (M+1) = 414.0 m/z.

Związek 32 MS (M+1) = 412.1 m/z.

P r z y k ł a d 36

Związek 33

Etap1

Do mesylanu z Przykładu 31 (2.45 g, 6.01 mmola) rozpuszczonego w odgazowanym DMF (100 ml) w atmosferze azotu dodano ftalimid potasu (2.23 g, 12.0 mml). Po ogrzewaniu przez 3 godziny w temperaturze 65°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano do wody (300 ml) i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 200 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (3 x 150 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono do otrzymania produktu w postaci substancji stałej barwy opalonej. Produkt przemyto wodą i wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C. Otrzymano 2.20 g (80%) ftalimidu oksazolidynonu. MS = 459.1 (M+1).

Etap 2

Do wyżej otrzymanego ftalimidu (0.97 g, 2.1 mmola) w odgazowanym metanolu (30 ml) w atmosferze azotu dodano kroplami monohydrat hydrazyny (0.2 ml, 4.3 mmola). Mieszaninę poddawano refluksowi przez 12 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono, pozostałość zawieszono w CH2Cl2 i przesączono. Otrzymany surowy produkt aminy oksazolidynonu zatężono i używano w następnych etapach bez dodatkowego oczyszczania.

Etap 3

Do surowego produktu aminy oksazolidynonu (0.14 g, 0.44 mmola) w CH₂Cl₂ (5 ml) dodano pirydynę (0.14 ml, 18 mmoli), następnie chlorek propionylu (0.76 ml, 0.88 mmola). Po ogrzewaniu przez 5 godzin w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do wody (20 ml) i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 10 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (10 ml) i 1 M roztwo28

PL 198 558 B1 rem NaOH (10 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono i poddano chromatografii stosując jako eluent EtOAc. Otrzymano amid propionylu w postaci oleju barwy złocistej (0.020 g, 12% wydajności). MS =385.2 (M+1).

P r z y k ł a d 37

Związek 34

Do surowego produktu aminy (otrzymanej w Przykładzie 36) (0.144 g, 0.437 mmola) w chlorku metylenu (5 ml) dodano pirydynę (0.14 ml, 1.7 mmola), następnie chlorek karbonylocyklopropanu (0.08 ml, 0.88 mmola). Po ogrzewaniu przez 5 godzin w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do wody (20 ml) i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 10 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (10 ml), i 1 M roztworem NaOH (10 ml), zatężono i poddano chromatografii stosując gradient eluowania od 1% do 5% do 10% MeOH/EtOAc. Pożądany produkt eluowano 5% MeOH/EtOAc, zatężono. Otrzymano produkt w postaci białego proszku (0.012 g, 7% wydajności). MS = 397.2 (M+1).

P r z y k ł a d 38

Związek 35 Etap 1

Do N-[(3-pirolidynono-3-fluorofenylo)-5-oksazolidynylo]metyloacetamidu (otrzymanego sposobem przedstawionym w publikacji WO 96/13502) (0.150 g, 0.447 mmola) dodano metoksy-bis(dimetyloamino)metan (1 ml). Po ogrzewaniu przez 15 minut w temperaturze 50°C, mieszaninę reakcyjną zatężono. Otrzymano surowy produkt β-ketoenaminy, który używano w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

Etap 2

Związek 35

Do etanolowego roztworu NaOEt (wytworzonego z 0.027 g Na w 3 ml EtOH) dodano chlorowodorek acetamidyny (0.113 g, 1.19 mmola) i wyżej otrzymany oksazolidynonoacetamid β-ketoenaminy. Mieszaninę reakcyjną poddano ogrzewaniu w warunkach refluksu przez 3 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono, pozostałość umieszczono w chloroformie, przemyto wodą (3x8 ml). Po wysuszeniu nad siarczanem sodu surowy produkt zatężono rozpuszczono w 5% MeOH/EtOAc, przesączono. Otrzymano produkt w postaci białawej substancji stałej (0.052 g, 45% wydajności). Temperatura topnienia; 234°C rozkład. MS = 385.9 (M+1).

P r z y k ł a d 39

Związek 36

Do N-[(3-pirolidynono-3-fluorofenylo)-5-oksazolidynylo]metyloacetamidu (otrzymanego sposobem przedstawionym w publikacji WO 96/13502) (0.099 g, 0.29 mmola) dodano metoksybis(dimetyloPL 198 558 B1 amino)metan (1 ml). Po ogrzewaniu przez 2 godziny w temperaturze 50°C, mieszaninę reakcyjną zatężono. Do otrzymanego surowego produktu β-ketonoenaminy dodano benzen (5 ml), DMF (1 ml) oraz octan formamidyny (0.55 g, 5.3 mmola). Po ogrzewaniu przez całą noc w temperaturze 95°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie dodano wodę (8 ml). Wytrącony osad odsączono, wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C, poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 5% MeOH/CH2Cl2. Otrzymano produkt w postaci białego proszku (0.037 g, 34% wydajności) Temperatura topnienia; 230-232°C. MS (M+1) = 372 m/z.

P r z y k ł a d 40

Związek 37

Wyżej otrzymany acetamid z Przykładu 39 (0.020 mg, 0.054 mmola) umieszczono w CH₂Cl₂ (5 ml) i dodano MnO₂ (0.10 g, 0.98 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez całą noc mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit i zatężono. Otrzymano produkt w postaci jasno żółtej substancji stałej (0.016 g, 80% wydajności). Temperatura topnienia; 164-166°C. MS (M+1) = 370 m/z.

P r z y k ł a d 41

Związek 38

Do β-ketoenaminy (otrzymanej sposobem przedstawionym w Przykładzie 39) dodano benzen (5 ml), DMF (1 ml) i chlorowodorek pirazyno-2-karboksyamidyny (0.62 g, 3.9 mmola). Po ogrzewaniu przez całą noc w temperaturze 95°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie dodano wodę (8 ml). Wytrącony osad odsączono, wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C, poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 5% MeOH/CH₂Cl₂. Otrzymano produkt w postaci jasno żółtej substancji stałej (0.0026 g, 2% wydajności) Temperatura topnienia; 212-214°C. MS (M+1)= 450 m/z.

Związek 39

Związek 40

Wyżej otrzymany acetamid z Przykładu 39 (0.040 mg, 0.088 mmola) umieszczono w CH₂Cl₂ (10 ml) i dodano MnO₂ (0.36 g, 3.5 mmola) w trzech porcjach w ciągu trzech dni. Po trzech dniach mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit i zatężono. Poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 7% MeOH/CH₂Cl₂. Wyodrębniono dwa produkty za pomocą chromatografii; 0.001 g Związku 39 w postaci jasno żółtej substancji stałej (4% wydajności); oraz 0.002 g Związku 40 w postaci żółtej substancji stałej (4% wydajności).

Związek 39 MS (M+1) = 448 m/z.

Związek 40 MS (M+1) = 464 m/z.

PL 198 558 B1

P r z y k ł a d 43

Związek 41

Do β-ketoenaminy (otrzymanej sposobem przedstawionym w Przykładzie 39) dodano benzen (5 ml), DMF (1 ml) i chlorowodorek 4-amidynopirydyny (0.81 g, 5.2 mmola). Po ogrzewaniu przez całą noc w temperaturze 95°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie dodano wodę (8 ml). Wytrącony osąd odsączono, wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C, poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 5% MeOH/CH₂Cl₂. Otrzymano produkt w postaci jasno żółtej substancji stałej (0.072 g, 55% wydajności). Temperatura topnienia; 245-250°C rozkład. MS (M+1)= 449 m/z.

P r z y k ł a d 44

Związek 42

Do β-ketoenaminy (otrzymanej sposobem przedstawionym w Przykładzie 39) dodano benzen (5 ml), DMF (1 ml) i chlorowodorek 2-amidynopirydyny (0.61 g, 3.9 mmola). Po ogrzewaniu przez całą noc w temperaturze 95°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie dodano wodę (8 ml). Wytrącony osad odsączono, wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C, poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 5% MeOH/CH2Cl2. Otrzymano produkt w postaci żółtego proszku (0.054 g, 40% wydajności). Temperatura topnienia; 216-220°C. MS (M+1) = 449 m/z.

P r z y k ł a d 45

Związek 43

Do β-ketoenaminy (otrzymanej sposobem przedstawionym w Przykładzie 39) dodano benzen (5 ml), DMF (2 ml) i chlorowodorek 3-amidynopirydyny (0.49 g, 3.1 mmola). Po ogrzewaniu przez całą noc w temperaturze 95°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie dodano wodę (8 ml). Wytrącony osad odsączono, wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C, poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 5% MeOH/CH₂Cl₂. Otrzymano produkt w postaci jasno purpurowej krystalicznej substancji stałej (0.044 g, 33% wydajności). Temperatura topnienia; 265-270°C rozkład. MS (M+1)= 449 m/z.

P r z y k ł a d 46

Związek 44

Do β-ketoenaminy (otrzymanej sposobem przedstawionym w Przykładzie 39) dodano benzen (5 ml), DMF (2 ml) i chlorowodorek hydrazyny (0.22 g, 3.2 mmola). Po ogrzewaniu przez całą noc w temperaturze 95°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie dodano wodę (8 ml). Wytrącony osad odsączono, wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C, poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 5% MeOH/CH₂Cl₂. Otrzymano

PL 198 558 B1 produkt w postaci białawego proszku (0.022 g, 21% wydajności). Temperatura topnienia; 244-247°C, rozkład. MS (M+1)= 360 m/z.

Związek 45

Do β-ketoenaminy (otrzymanej sposobem przedstawionym w Przykładzie 39) dodano benzen (5 ml), DMF (2 ml) i szczawian n-propylohydrazyny (0.87 g, 5.3 mmola). Po ogrzewaniu przez całą noc w temperaturze 95°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie dodano wodę (8 ml). Wytrącony osad odsączono, wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C, poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 5% MeOH/CH2Cl2. Otrzymano produkt w postaci jasno żółtej substancji stałej (0.081 g, 55% wydajności) Temperatura topnienia; 204208°C. MS (M+1)= 402 m/z.

P r z y k ł a d 48

Związek 46

Wyjściową anilinę (N-[[(5S)-3-(4-amino-3-fluorofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu wytworzono sposobem przedstawionym w publikacji WO 96/23788. Do dikarboksyaldehydu kwasu ftalowego (0.0522 g, 0.372 mmola) w acetonitrylu (1 ml) dodano kroplami lodowaty kwas octowy (0.05 ml, 0.87 mmola) oraz wyżej opisaną anilinę (0.0955 g, 0.357 mmola) w acetonitrylu (5 ml). Po 4 godzinach dodano wodę (10 ml), wytrącony osad zebrano na sączku, przemyto wodą i eterem. Otrzymano produkt w postaci jasno zielonej substancji stałej (0.0655g, 48% wydajności). Temperatura topnienia; 211-214°C. MS (M+1)= 384 m/z.

P r z y k ł a d 49

Związek 47

Do wyjściowej aniliny (N-[[(5S)-3-(4-amino-3-fluorofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu wytworzonej sposobem przedstawionym w publikacji WO 96/23788, (0.095 g, 0.36 mmola) w CH₂Cl₂ (5 ml) dodano trietyloaminę (0.15 ml, 1.1 mmola) oraz dichlorek ftaloilu (0.056 g, 0.39 mmola). Po mieszaniu przez całą noc mieszaninę reakcyjną przesączono, zebrany na sączku osad przemyto wodą (10 ml) i wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C. Otrzymano produkt w postaci białawej substancji stałej (0.060 g, 42% wydajności). Temperatura topnienia; 240-242°C. MS (M+1) = 398 m/z.

P r z y k ł a d 50

Związek 48

PL 198 558 B1

Związek 49

Do wyjściowej aniliny (N-[[(5S)-3-(4-amino-3-fluorofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu wytworzonej sposobem przedstawionym w publikacji WO 96/23788, (0.20 g, 0.75 mmola) w acetonitrylu (5 ml) dodano dikarboksyaldehyd 2,3-pirydyny (0.10 g, 6.6 mmola) oraz lodowaty kwas octowy (0.05 ml,0.87 mmola). Po mieszaniu przez 5 godzin mieszaninę reakcyjną zatężono, pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 2,5% MeOH/CH₂Cl₂. Wyodrębniono dwa produkty za pomocą chromatografii; 0.035 g Związku 52 (12%) w postaci żółtej substancji stałej; oraz 0.011 g Związku 53 w postaci żółtej substancji stałej (4% wydajności).

Związek 48; Temperatura topnienia; 239-232°C.

MS (M+1) = 385 m/z.

Związek 49; Temperatura topnienia; 207-209°C.

MS (M+1) = 385 m/z.

Wynalazek i jego wykonanie jest szczegółowo opisany w Przykładach. Przykłady ilustrują istotę i zakres wynalazku. Dla specjalisty z danej dziedziny będą oczywiste inne wykonania wynalazku na podstawie przedstawionych w opisie Przykładów wykonania. Te inne wykonania wynalazku mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku. Należy rozumieć, że różne odmiany i modyfikacje są również objęte zakresem wynalazku. Zakres wynalazku jest dlatego ograniczony tylko przez zastrzeżenia patentowe.

Claims

1. Fenyloksazolidynony o wzorze (I)

X wzór (I) w których

X oznacza atom fluoru;

Y ma znaczenie z grupy obejmującej

1,3-dihydro-2H-izoindol-2-il; 2H-pirolo[2,3-b]pirydynową; 2H-pirolo[3,4-c]pirydynową; 6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-c]pirydyn-6-yl; 5,7-dihydro-6H-pirolo[3,4-b]pirydyn-6-yl; 4-[1-dimetyloaminometylideno]pirolidyn-3-on; izoindol-1,3-dion; 2H-pirolo[3,4-c]pirydyno-5-tlenek; 2-metylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidynową; 6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidyn-6-yl; 2-pirazyno-2-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirydynową; 2-pirazyno-2-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirydyn-3-tlenek; 2-pirydyno-4-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidynowv; 2-pirydyno-2-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidynową; 2-pirydyno-3-ylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidynową; 2,4,5,6-tetrahydro-pirolo[3,4-c]pirazol; 2-propylo-2,4,5,6-tetrahydro-pirolo[3,4-c]pirazol; 2,3-dihydroizoindol-1-on; 5,6-dihydro-pirolo[3,4-b]pirydyn-7-on; 6,7-dihydro-pirolo[3,4-b]pirydyn-5-on;

oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.

PL 198 558 B1

2. Związek według zastrz. 1, o wzorze wybranym z niżej przedstawionych;

PL 198 558 B1

3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośnik oraz jako składnik czynny związek o wzorze (I) określony w zastrz. 1.

4. Zastosowanie związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji przeznaczonej do leczenia lub zapobiegania stanom chorobowym wywołanym przez zakażenia bakteryjne lub do których przyczyniły się zakażenia bakteryjne, takie jak zapalenia płuc, zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych, zakażenia skóry i tkanki miękkiej, zakażenia kości i stawu oraz zakażenia płucne nabyte w szpitalu, przeciwko bakteriom wybranym z grupy obejmującej S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus sp., Moraxella catarrhalis oraz H. Influenzae, bakterii Gram-dodatniej coccus i Gram-dodatniej coccus, które są oporne na lek.