KR20020016652A - 항균성 헤테로바이사이클릭 치환된 페닐 옥사졸리디논 - Google Patents

항균성 헤테로바이사이클릭 치환된 페닐 옥사졸리디논 Download PDF

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Abstract

화학식(I)의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 치환된 페닐 옥사졸리디논 화합물. 이 화합물은 항균제로서 유용하다:
상기 식에서,
Y는 명세서에 기재된 바와 같은 의미를 같은 치환체를 갖는 하기 식(II) 또는 식(III)의 라디칼이다:

Description

항균성 헤테로바이사이클릭 치환된 페닐 옥사졸리디논{Antibacterial heterobicyclic substituted phenyl oxazolidinones}
지난 20년동안 다수의 다중약물-내성인 그램 양성 유기체에 대하여 활성인 신규한 부류의 항균제로서 옥사졸리디논이 확인되었다. 특히 문제의 병원체은 메티실린-내성 스타피로코쿠스 아우레우스(methicillin-resistantStaphylococcus aureus)(MRSA), 글리코펩티드-중간체 내성 스타피로코쿠스 아우레우스 (glycopeptide-intermediate resistantStaphylococcus aureus)(GISA), 반코마이신-내성 엔테로시(vancomycin-resistantenterocci)(VRE) 및 페니실린- 및 세팔로스포린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)를 포함한다. 한 부류로서, 옥사졸리디논은 독특한 작용 메커니즘을 나타낸다. 연구 결과 이들 화합물은 선택적으로 50S 리보좀 서브유니트에 결합하고 단백질 합성의 개시 단계에서 박테리아 해독을 억제시킨다고 나타났다. 옥사졸리디논의 예는 리네졸리드(참조 WO 95/07271) 및 에페레졸리드이다.
Riedl 등에 의한 미국 특허 제 5,792,765 호는 항균성 약제로서 유용한 일련의 치환된 옥사졸리디논(시아노구아니딘, 시아노아미딘, 및 아미드)을 기재한다.
Hutchinson에 의한 미국 특허 제 5,910,504 호는 항균제로서 유용한 인돌릴 치환된 화합물을 포함하는 일련의 헤테로-방향족 환 치환 페닐 옥사졸리디논을 기재한다.
WO 98/54161(Hester 등)은 항균제인 아미드, 티오아미드, 및 티오우레아를 기재한다.
WO 95/07271(Barbachyn 등)은 다중-내성 스타피로코쿠스 (Staphylococcus), 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 및 엔테로시(enterocci)와 같은 그램-양성 호기성 박테리아 및 박테로이드 spp.(Bacteroides spp.) 및 클로스트리디아 spp.(Clostridia spp.) 종과 같은 혐기성 유기체, 및 마이코박테리움 투베르쿠로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 및 마이코박테리움 spp.(Mycobacteriumspp.)과 같은 항산성(acid-fast) 유기체를 포함하는 다수의 인간 및 가축의 병원체에 대하여 유효한, 항균제로서 유용한 리제졸리드 및 그의 유도체와 같은 옥사진 및 티아진 옥사졸리디논 유도체를 기재한다.
WO 93/09103(Barbachyn 등)은 항균제로서 유용한 아릴- 및 헤테로아릴페닐옥사질리디논을 기재한다.
발명의 요약
본 발명은 화학식(I)의 페닐 옥사졸리디논 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 제공한다:
상기 식에서,
R은 OH, N3, OR', O-아릴, O-헤테로아릴 OSO2R", -NR"'R""로 구성된 그룹으로부터 선택되거나
여기에서,
(i) R'은 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 또는 벤질이고;
(ii) R"는 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 또는 톨릴이고;
(iii) R"' 및 R""은 H, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 페닐또는 t-부톡시카보닐, 플루오르에닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 임의로 시아노 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐로 치환된 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -CO2-R1-, -CO-R1-, -CO-SR1-, -CS-R1-, P(O)(OR2)(OR3), 및 -SO2-R4로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
여기에서, R1은 H, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 트리플루오로메틸 또는 페닐, 벤질, 또는 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실, 임의로 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카보닐, OH, 시아노, 3개 이하의 할로겐 원자, 및 R5및 R6이 동일하거나 상이하고 H, 페닐 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되는 -NR5R6로 치환된 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R2및 R3은 동일하거나 상이하고 수소 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되고;
R4는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐로부터 선택되고;
R4a는 CN, COR4c,COOR4c,CONHR4c,CO-NR4cR4d, SO2R4c, SO2NHR4c, SO2-NR4cR4d, 또는 NO2이고;
R4b는 H, 알킬, OR4c,SR4c,아미노, NHR4c,NR4cR4d, C1-8-알킬아릴 또는 모노,디-, 트리-및 퍼-할로(C1-8)알킬이며;
R4c및 R4d는 H, 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, NR4cR4d그룹의 경우 R4c및 R4d는 그들이 결합한 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하고;
X는 할로겐, OH, 머캅토, 니트로, 할로-C1-8-알킬, C1-8알콕시, 티오-C1-8-알킬, C1-8알킬-아미노, 디(C1-8알킬-)아미노, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-8알킬-CO-O-, C1-8알킬-CO-NH-, 카복스아미드, 아릴, 치환된-아릴, 헤테로아릴, 치환된-헤테로아릴, CN, 아민, C3-6사이클로알킬, 임의로 F, Cl, OH, C1-8알콕시 및 C1-8아실옥시로 구성된 그룹으로 선택되는 하나 이상의 원(member)으로 치환된 C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 원이고;
Y는 하기 식(II) 또는 (III)의 라디칼이고;
상기 식에서,
R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, CN, 니트로, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, 카복스아미드, 아릴, 치환된-아릴, 헤테로아릴, 치환된-헤테로아릴이거나, R5및 R6및/또는 R7및 R8은 함께 하나의 옥소 그룹을 형성하고;
R9및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, OH, CN, 머캅토, 니트로, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, C1-8알콕시, 티오-C1-8알킬, 아미노, C1-8알킬-아미노, 디(C1-8알킬)아미노, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-8알킬-CO-O-, C1-8알킬-CO-NH-, 카복스아미드, 아릴, 치환된-아릴, 헤테로아릴, 치환된-헤테로아릴, 또는 아민이고;
A,B,C, 및 D는 C,S,O, 및 N으로부터 선택되어 5 내지 10원 방향족 또는 S,O, 및 N으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 원을 갖는 헤테로방향족 환(ring)을 형성하고;
Z는 할로겐, 알킬, 아릴, 치환된-아릴, 헤테로아릴, 치환된-헤테로아릴, CN, CHO, CO알킬, 아민, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐로 구성되거나 S,O, 및 N로부터 선택되는 0 내지 2개의 원자 또는 알콕시를 갖는 2 내지 5개의 탄소환으로 구성된 (디알킬아미노)알킬, 또는 NHCO-(C1-8알킬)로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이다.
상기 화학식의 화합물은 인간 및 동물에서 박테리아 감염의 치료를 위한 항균제로서 유용하다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 동물에 투여하는것을 포함하는, 박테리아 감염에 의해 유발되거나 감염이 원인이 되는 이상을 갖는 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 예방학적 유효량을 화학식(I)의 화합물의 약제학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상이 박테리아 감염에 의해 유발되거나 감염이 원인이 되는 이상으로 고생하는 것을 예방하는 방법에 관한 것이다.
하기 명세서를 검토함으로써 본 분야의 기술자는 다른 목적 및 잇점을 명확하게 이해할 것이다.
본 발명은 그램-양성 및 그램-음성 박테리아에 대하여 항균작용을 갖는 페닐 옥사졸리디논 화합물의 분야, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 사용하여 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 페닐 옥사졸리디논의 상기 정의와 관련하여 하기 정의가 적용된다.
달리 언급되지 않는 하, 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"는 1-8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 그룹일 수 있다.
"아실"은 R이 CH3인 아세틸의 경우와 같이, 하이드록실 그룹의 제거에 의해 유기산으로부터 유도되고 식 RCO를 갖는, 지정된 탄소 원자수를 갖는 유기 라디칼을 의미한다.
"아릴"은 제한하는 것은 아니지만, 페닐, 1- 또는 2-나프틸 등을 포함하는 비치환된 카보사이클릭 방향족 그룹이다. "헤테로아릴"은 환중 5 내지 10개의 원자를 갖는 사이클릭 방향족 라디칼이고; 여기에서, 1 내지 3개의 환 원자는 S, O, 및 N과 같은 독립적인 헤테로원자이고, 나머지의 환 원자는 탄소인, 예를 들면, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐, 라디칼 등이다.
"치환된 아릴" 또는 "치환된 헤테로아릴"은 그 위의 1-3개의 수소 원자가 할로겐, OH, CN, 머캅토, 니트로, C1-8-알킬, 할로-C1-8-알킬, C1-8알콕시, 티오-C1-8-알킬, 아미노, C1-8알킬-아민, 디(C1-8알킬-)아미노, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-8알킬-CO-O-, C1-8알킬-CO-NH-, 또는 카복스아미드의 독립적인 치환에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 언급한다. 또한, 치환된-헤테로아릴은 모노-옥소로 치환되어 예를 들면, 4-옥소-1-H-퀴놀린을 형성할 수 있다. 치환된-헤테로아릴은 또한 치환된 아릴 또는 2차 치환된-헤테로아릴로 치환되어 예를 들면, 4-페닐-이미다졸-1-일 또는 3-피리디닐-이미다졸-1-일, 등을 형성할 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이다. (모노-, 디-, 트리-, 및 퍼-) 할로-알킬은 그 위의 수소 원자가 할로겐으로 독립적 치환에 의해 치환된 알킬 라디칼이다. P는 인을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 옥사졸리디논 환중 5번 위치에서 비대칭이고 따라서 광학적 거울이성질체(optical antipode)로서 존재한다. 모든 가능한 광학적 거울이성질체, 광학적 거울이성질체중 존재할 수 있는 추가의 비대칭 중심으로부터 유래된 에난티오머 또는 디아스테레오머, 라세미체 또는 그의 라세미 혼합물 또한 본 발명의 일부이다. 거울이성질체는 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 방법, 예를들면, 에난티오머적으로 순수한 산의 디아스테레오머 염의 분별 재결정에 의해 분리될 수 있다. 또한, 거울이성질체는 Pirkle 칼럼상에서 크로마노그래피에 의해 분리될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 유리 염기의 바람직한 약물학적 활성을 갖고 비생물학적이고 바람직한 유리 염기의 염을 언급한다. 이 염은 무기 또는 유기산으로부터 유도될 수 있다. 무기산의 예로서 염산, 질산, 브롬산, 황산, 또는 인산이다. 유기산의 예는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산,p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 살리사이클산 등이다. 적절한 염은 또한 무기 또는 유기 염기의 것, 예를 들면, KOH, NaOH, Ca(OH)2, Al(OH)3, 피페리딘, 모르폴린, 에틸아민, 트리에틸아민 등이다.
또한, 다양한 양의 물을 포함하는 화합물의 수화된 형태, 예를 들면, 수화물, 반수화물(hemihydrate) 및 세스퀴하이드레이트(sesquihydrate) 형태가 본 발명의 범위내 포함된다.
용어 "대상"은 제한하는 것은 아니지만, 어느 동물 또는 인공적으로 변형된 동물을 포함한다. 바람직한 일례에서, 대상은 인간이다.
용어 "약물-내성의" 또는 "약물-내성"은 용이하게 이용할 수 있는 항균제가 상용의 유효농도로 존재하는 경우 생존하는 미생울의 특성을 언급한다.
본 발명의 화합물은 그램-양성 및 특정의 그램-음성 박테리아에 대하여 항균작용을 갖는다. 인간 및 동물에 박테리아 감염 치료를 위한 항균제로서 유용하다. 특히, 본 화합물은 S. 아우레우스(S. aureus), S. 에피더미디스(S. epidermidis), S. 뉴모니아(S. pneumoniae), E. 파에칼리스(E. faecalis), E. 파에시움(E. faecium), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 및 H. 인플루엔자(H. influenzae)에 대하여 항균작용을 갖는다. 더욱 특히, 본 화합물은 MRSA 및 GISA와 같은 내성 박테리아에 대하여 유용하고, 후천적인 내성 메카니즘에 대하여 낮은 감수성을 갖는다. 상기 목적을 위하여 가장 바람직한 화학식(I)의 화합물은 R이 하기중 어느 하나인 것이다:
또한, 상기 목적을 위하여 가장 바람직한 화학식(I)의 화합물은 Y이 하기중 어느 하나인 것이다:
본 발명의 특정의 실시예는 하기 화합물을 포함한다:
N-[[(5S)-3-[4-(1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
N-[[(5S)-3-[4-(1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
N-[[(5S)-3-[3-플루로오-4-(5-옥시도-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
N-[[(5S)-3-[4-(5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
N-[[(5S)-3-[4-(1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; 및
(5R)-3-[4-(5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-플루오로페닐]-5-(하이드록시메틸)-2-옥사졸리디논.
본 발명의 제재인 화학식(I)의 화합물은 본 분야에 잘 공지되어 있는 합성법에 따라 이소인돌(Gawley et al.,J. org. Chem., 1988, 53;5381), 6.7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-c]피리딘 및 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(Petersen 등에 의한 미국 특허 제 5,371,090)과 같이 용이하게 이용할 수 있는 출발물질로부터 제조할 수 있다. 대표적인 방법들을 도식 I-V에 나타낸다:
도식 I
도식 I에 따라, 디이소프로필아민 및 에틸 아세테이트와 같은 적절한 염기 및 용매중에서 화학식(IV)의 바이사이클릭 헤테로사이클을 치환된 니트로벤젠 유도체(L은 트리플루오로메탄설포닐옥시의 할로겐과 같은 적절한 이탈 그룹이다)로 처리하여 치환된 니트로페닐 화합물(V)를 수득한다.
이어서 니트로벤젠 유도체(V)를 적절한 반응, 예를 들면, 적절한 촉매, 예를들면 탄소상의 팔라듐의 존재하에 촉매적 수소화 또는 SnCl2처리에 의해 아닐린으로 환원시킨다. 이어서 아닐린을 벤질 또는 메틸 클로로포름에이트 및 중탄산나트륨으로 처리하여 상응하는 벤질 또는 메틸 카바메이트 유도체(VI)를 형성한다.
이어서 Cbz 아닐린(VI)을 n-부틸리튬과 같은 리튬 염기로 탈보호화하고 (R)-글리시딜 부틸레이트와 반응시켜 옥사졸리디논(VII)를 수득한다. 이어서 하이드록시메틸 그룹을 도식 I에 나타낸 바와 같이, 메실레이트의 제조, 아지드 VIII로의 전환, 및 수소화와 같은 적절한 방법에 의한 아민(IX)로의 환원에 의해 아미드로 전환시킬 수 있다. 또한, 포타슘 프탈이미드로 메실레이트(도식 II) 또는 토실레이트 또는 염소와 같은 적절한 이탈그룹의 치환 및 가하이드라진 분해에 의한 프탈로일 보호 그룹의 제거로 아민(IX)을 제공할 것이다. 피리딘과 같은 염기의 존재하에 아세트산 무수물로 처리하는 것과 같은, 본 분야에 공지된 기술을 사용하는 아실화 반응에 의해 아민(IX)은 아미드(X)로 전환될 수 있다. 또한, 메틸클로로포름에이트 및 피리딘으로 처리하거나, 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 불활성 용매중 설포닐 클로라이드와 반응시켜 아민(IX)을 카바메이트(XI)로 전환시켜 설폰아미드 (XII)를 형성할 수 있다.
도식 II
도식 III
R이 O-헤테로아릴(XIII)인 옥사졸리디논의 형성을 위해, 옥사졸리디논 카비놀 VII는 상응하는 메실레이트 또는 다른 적절한 이탈 그룹으로 전환되고 염기의 존재하에 HO-Het(헤테로사이클을 포함하는 적절한 하이드록실) 또는 예를 들면, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매중 미리 형성된 알콕시드와 같은 HO-Het과 반응할 수 있다(도식 III). 또한, Mitsunobu 조건을 사용하여 적절한 온도, 바람직하게 실온에서 THF와 같은 적절한 용매중 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)로 처리하여 HO-헤테로사이클과 VII를 커플링할 수 있다. 반응 조건 및 주요 참고문헌은 Gravestock et al., WO99/64416에서 발견할 수 있다.
또한, 예를 들면, NaH와 같은 적절한 비-친핵성 염기로 VII를 처리하여, 염소 또는 브롬과 같은 이탈 그룹(LG)이 적절한 반응 아자-헤테로사이클(LG-Het)로부터 치환될 수 있다(도 III).
도식 IV
구조 XIV의 화합물을 도식(IV)에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 아민 IX는 0-110℃ 범위의 온도에 존재하면서 촉매(예: AgNO3)의 존재 또는 부재하에, 적절한 용매, 예를 들면 톨루엔 또는 메탄올중에서 활성화된 이민과 반응에 의해 다양한 작용화된 아미딘으로 전환될 수 있다(여기에서, Q는 메틸티오 또는 메톡시와 같은 이틀 그룹이다).
도식 V
도식 V에 따라 피롤리디논 XV(WO96/13502에서와 같이 제조됨)를 우선 메톡시-비스(디메틸아민) 또는 다른 활성화된 디메틸포름아미드 시약과 반응시키고, 치환된 아미딘과 함께 적절한 용매(예를 들면, DMF 및 벤젠)중에서 가열하여 XVI와 같은 피롤로피리미딘 옥사졸리디논을 형성하거나, 치환된 하이드라진과 가열하여 XVII와 같은 필롤로피라졸 옥사졸리디논을 형성한다. 미국 특허 5037835A에 Brighty 등에 따라, 피롤리디논 XV의 엔아민, 알콕시메틸렌 또는 알콕시카보닐 유도체의 형성은 또한 이 시스템에 따를 수 있다.
도식 VI
도식 VI에 나타낸 바와 같이, 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매중 적절한 산화제(예를 들면, 이산화망간, 퍼옥시아세트산, DDQ 또는 대기)를 사용하여 다양한 화합물, XVIII의 산화에 의해 구조 XIX를 갖는 화합물을 수득할 수 있다.
도식 VII
아세트산과 같은 산의 존재하에 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매중 1,2-아릴 디카복스알데하이드(XXI에서, U=H)를 아닐린 XX(WO96/23788에서와 같이 제조됨) 반응시켜 도식VII중 구조 XXII(여기에서, X=O, Y=H2또는 X=H2,Y=O)의 옥소-유도체를 구성할 수 있다. 디-옥소-유도체(구조 XXII에서 X=Y=O)는 아닐린 XX를 적절한 이탈 그룹(XXI에서 U=Cl, Br 등)을 갖는 1,2-아릴 디카보닐 시약과 반응시켜 제조된다.
정의
모든 온도는 섭씨온도이다.
염수는 염화나트륨 포화 수용액이다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이다.
THF는 테트라하이드로푸란이다.
Cbz는 카보벤질옥시이다.
b-BuLi는 n-부틸 리튬이다.
MS는 m/e 또는 질량/전하 유니트로서 나타낸 질량 분광법을 나타낸다.
[M+H]는 수소 원자가 첨가된 모(parent)의 양성 이온을 나타낸다.
에테르는 디에틸에테르이다.
rt는 실온이다.
Mp는 용융점이다.
CH2Cl2는 메틸렌 클로라이드이다.
NaOH는 수산화나트륨이다.
MeOH는 메탄올이다.
EtOAc는 에틸 아세테이트이다.
ppt는 침전물이다.
본 화합물은 S. 아우레우스(S. aureus), S. 에피더미디스(S. epidermidis),S. 뉴모니아(S. pneumoniae), S. 피오게네스(S. pyogenes), 엔테로코쿠스 spp.(Enterococcus spp.), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis) 및 H. 인플루엔자(H. influenzae)와 같이 감수성이고 약물 내성인 박테리아 병원체에 대하여 항균작용을 갖는다. 특히, 본 화합물은 메티실린-내성 S. 아우레우스(S. aureus) 및 반코마이신-내성 엔테로코시(Enterococci)와 같은 약물 내성인 그램-양성 코시(cocci)에 대하여 유용한다. 이들 화합물은 지역사회-획득성 폐렴(community-acquired pneumonia), 상하부 기도 감염, 피부 및 연조직 감염, 골 및 관절 감염 및 원내폐감염, 및 다른 박테리아성 감염의 치료에 유용하다.
최소억제농도(minimal inhibitory concentration(MIC)가 본 분야에서 광범위하게 사용되는 시험관내 항균작용의 지표이다. 내셔날 커미티 포 래보라토리 스탠다드(National Committe for Laboratory Standards(NCCLS)로부터 시험 방법에 따라 마이크로딜루션(microdilution) 액체 배지 방법에 의해 본 화합물의 시험관내 항균작용을 측정하였다. 상기 방법은 [NCCLS Document M7-A4, Vol 17, No.2,"Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test fro Bacteria that Grow Aerobically--Forth Edition"]에 기재되어 있고, 이는 전체적으로 참고문헌으로서 인용된다.
이 방법에서 양이온 조정된 Mueller-Hinton 액체 배지중 약물의 2배 일련의 희석액을 마이크로딜루션 트레이중 웰에 가하였다. 웰에 가한 후 시험 유기체의 최종 농도가 약 5x104CFU/웰이 되도록 활발하게 성장하는 액체 배지 배양액의 혼탁도를 조정하여 시험 유기체를 준비하였다.
마이크로딜루션 트레이를 접종한 후, 트레이를 16-20시간동안 35℃에서 인큐베이션시킨 후 판독한다. MIC는 시험 유기체의 성장을 경쟁적으로 억제시키는 시험 화합물의 최저 농도이다. 각 트레이에서 시험 화합물을 포함하는 웰중 성장량을 성장-대조군 웰(비시험 화합물)중 성장량을 비교하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 시험된 유기체에 따라 1 내지 ≥128㎍/㎖ 범위의 활성을 유발하는 다양한 병원성 박테리아에 대하여 본 발명의 화합물중 일부를 시험하였다. S. 아우레우스(S. aureus) OC2878은 MRSA이고 E. 파에시움(E. faecium) OC3312은 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(Enterococcus)이다.
표 1. 화학식(I)의 화합물중 일부의 MIC 값
본 발명은 또한 본 발명의 화합물만 또는 또다른 항균제와의 혼합물을 본 발명에 따른 약제의 형태로 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염에 의해 유발되거나 박테리아 감염이 원인이 되는 이상을 갖는 대상에서 박테리아 감염을 치료하거나 다른 항균제의 활성을 증진 또는 증가시키는 방법을 제공한다. 용어 "치료" 및 "치료법"은 박테리아 성장의 억제를 원하는 대상에게 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 약제학적 유효량으로, 동시, 별개 또는 연속하여 투여하는 것을 포함한다. 투여 방식, 치료받는 대상의 나이, 체중, 및 건강상태에 따라 치료를 위해 본 발명을 실행하기 위하여 사용되는 화합물의 약제학적 유효량은 달라질 것이고, 궁극적으로는 의사 또는 수의사에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 화합물은 치료받는 상태에 적절한 경로, 경구, 직장, 비강내, 국소(구강내 및 설하 포함), 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 진피내, 경막내 및 경막외 포함)를 포함하는 적절한 경로로 인간과 같은 대상에게 투여될 수 있다.
본 화합물이 상기 용도를 위하여 사용되는 경우, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들면, 용매, 희석제 등과 배합시킬 수 있고, 정제, 캡슐제, 분산 가능한 분말제, 과립제, 또는 약 0.5% 내지 5%의 현탁제를 함유하는 현탁액,예를 들면, 약 10% 내지 50%의 당을 함유하는 시럽제, 및 예를 들면 약 20% 내지 50%의 에탄올을 함유하는 엘릭실제 등과 같은 형태로 경구 투여될 수 있거나, 멸균 주사액 또는 예를 들면, 등장성 배지중 약 0.5% 내지 5% 현탁제를 함유하는 현탁애의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 이 약제학적 제제는 담체와의 배합물의 형태로 예를 들면, 약 0.5% 내지 약 90% 이하, 더욱 일반적으로는 5중량% 내지 60중량%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
국소 적용을 위한 조성물은 피부과학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 치료학적 유효 농도의 본 발명의 화합물을 포함하는 용액, 크림제 또는 젤의 형태를 취할 수 있다.
경구 투여형으로 조성물을 제조하는 경우, 통상의 약제학적 매질중 어느 것을 사용할 수 있다. 활성 성분의 성질 및 원하는 특정의 투여형에 따라, 고형 담체는 전분, 락토오스, 디칼슘 포스페이트, 미세결정질 셀룰로오스, 수크로오스 및 카올린를 포함하고, 액상 담체는 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비-이온성 계면활성제 및 옥수수유, 땅콩유 및 참기름과 같은 식용유를 포함한다. 약제 조성물의 제조에서 통상 사용되는 어쥬반트, 예를 들면, 향미제, 착색제, 방부제, 및 항산화제, 예를 들면, 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA가 유리하게 포함될 수 있다.
용이한 제조 및 투여라는 견지에서 바람직한 약제학적 조성물은 고형 조성물, 특히 정제 및 경질-충진(hard-filled) 또는 액체-충진(liquid-filled) 캡슐제이다. 화합물의 경구 투여가 바람직하다. 활성 화합물은 또한 비경구적으로 또는 복강내 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약물학적으로 허용가능한 염으로서 이들활성 화합물의 액제 또는 현탁제는 하이드록시프로필 셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물중에서 제조될 수 있다. 분산제는 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리세롤 및 오일중 그의 혼합물중 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 포함할 수 있다.
주사용으로서 적절한 약제학적 제형은 멸균 수용액 도는 붕해제 및 멸균 수용액 또는 붕해제의 임시 제조를 위한 멸균 분말제를 포함한다. 모든 경우, 제형은 멸균상태이고 용이하게 주입될 수 있는 정도까지 유동적이어야 한다. 제조 및 저장 상태하에서 안정적이어야 하고 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염작용에 대하여 보전되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜)을 포함하는 용매 또는 분산성 매질, 그의 적절한 혼합물, 및 식물성 오일일 수 있다.
사용되는 활성 성분의 유효한 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식 및 치료할 상태의 심각성에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물이 1일 2 내지 4회 분할된 용량으로 또는 지속적 방출 형태로 바람직하게, 약 0.1mg/kg 내지 400mg/kg 체중의 일일 투여량으로 투여되는 경우, 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 가장 큰 포유동물에 대한 총 일일 투여량은 약 0.07g 내지 7.0g, 바람직하게 약 100mg 내지 1000mg이다. 내용(internal use)으로 적절한 투여형은 고형 또는 액상의 약제학적으로 허용가능한 담체와의 완전 혼합물로 약 100mg 내지 500mg의 활성 성분을 포함한다. 상기 투여 요법은 최적읜 치료 반응을 제공하기 위하여 조절될 수 있다. 예를 들면, 치료 상황에 따른 요건에 따라 하루에 다중 분할된 투여량으로 투여될 수 있거나 비례적으로 투여량은 감소될 수 있다.
상기 언급된 약제학적 조성물 및 약제의 제조는 본 분야의 어느 공지된 방법, 예를 들면, 활성 성분(들)을 희석제(들)와 혼합하여 약제학적 조성물(예: 과립제)를 제조한 후 상기 조성물을 약제(예: 정제)로 제조하여 수행한다.
하기 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 화학적 합성을 상세히 설명한다. 이 과정은 설명이며, 본 발명을 이를 나타내는 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것은 아니어야 한다. 이 반응에서 수득된 수득률을 최적화하기 위하여 시도한 바 없었고, 반응 시간, 온도, 용매, 및/또는 시약이 수득률을 증가시킬 수 있다는 것을 본 분야의 기술자에게는 명백할 것이다.
실시예 1
(5R)-3-[4-(1,3-디하이드로-1-옥소-2H-인소인돌-2-일)-3-플루오로페닐]-5-(하이드록시메틸)-2-옥사졸리디논
[R.E.Gawley, S.R. Chemburkar, A.L.Smith, T.V.Anklekar J.org.Chem, 1988, 53, 5381]의 방법을 사용하여 이소인돌린을 합성하였다.
단계 1:
실온에서 에틸아세테이트중 3,4-디플루오로니트로벤젠(3.02㎖, 27.3mmols)에 디이소프로필에틸아민(5.03㎖, 28.9mmols) 이어서 이소인돌린(3.50g, 29.4mmols)을 가하고 밤새도록 교반하였다. 황색 침전물(ppt)을 형성시키고 필터상에서 회수하고 물 및 에테르로 세척하고 진공 오븐(30℃)에서 건조시켜 옅은 황색의 고체로서 산물(6.69g, 95% 수득률)을 수득하였다. MP=200-202℃. MS(M+1)=327m/z.
단계 2:
에탄올(100㎖)중 상기 니트로 화합물(2.62g, 10.2mmols)에 SnCl2(9.84g, 50.9mmols)를 가하고 16시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 10% NaOH 수용액(300㎖)에 가하고 CH2Cl2로 추출하였다(6x50㎖). 결합된 유기 와싱(washing)을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 2.63g의 올리브 그린색의 고체(아닐린)를 수득하고 추가의 정제없이 사용하였다. 아세톤(150㎖) 및 물(20㎖)중 상기 아닐린에 NaHCO3(1.84g, 21.9mmols) 이어서 벤질클로로포름에이트(1.68㎖, 11.8mmols)를 가하였다. 밤새도록 교반한 후 혼합물을 빙수(100㎖)에 붓고 생성된 황갈색의 침전물을 필터상에서 회수하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 황갈색의 고체로서 Cbz 아닐린(3.50g, 95% 수득률)을 수득하였다.Mp=146-148℃. MS(M+1)=363m/z.
단계 3:
-78℃중 THF(10㎖)중 상기 Cbz 아닐린(0.74g, 2.04mmols)에 n-BuLi(2.5M, 0.82㎖, 2.05mmols)을 적가하였다. 40분동안 교반한 후, THF(0.5㎖)중 (R)-글리시딜 부틸레이트(0.31㎖, 2.10mmols)를 적가하고 생성된 혼합물을 밤새도록 실온으로 가온하였다. 백색 침전물이 형성하였고 필터상에 회수하고 물 및 에테르로 세척하였다. 용리제로서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 백색 고체로서 산물(0.58g, 87% 수득률)을 수득하였다. MS(M+1)=329m/z.
실시예 2
(5S)-3-[4-(1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-3-플루오로페닐]-5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥사졸리디논
0℃에서 DMF(10㎖) 및 아세토니트릴(10㎖)중 실시예 1로부터 수득한 옥사졸리디논 카르비놀(0.58g, 1.78mmols)에 트리에틸아민(0.74㎖, 5.31mmols)을 가하고, 10분후 메탈설포닐 클로라이드(0.28㎖, 3.62mmols)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온으로 가온시킨 후, 출발 물질이 계속하여 냉각상태로 존재하였고 트리에틸 아민(0.37㎖, 2.65mmols) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.14㎖, 1.81mmols)를 반복적으로 가하였다. 혼합물을 물(50㎖)에 붓고 CH2Cl2(6x20㎖)으로 추출하고 염수(4x10㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 갈색 오일로서 조 생성물(0.95g)을 수득하였다. MS(M+1)=407m/z.
실시예 3
(5R)-5-(아지도메틸)-3-[4-(1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논
DMF(25㎖)중 실시예 2로부터 수득한 메실레이트(0.95g, 1.78mmols)에 소듐 아지드(0.47g, 7.23mmols)를 가하고, 16시간동안 70℃으로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(6x25㎖)로 추출하고 염수(4x10㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 0.48g의 황갈색의 고체를 수득하였다.MS(M+1)=354m/z.
실시예 4
N-[[(5S)-3-[4-(1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
에틸 아세테이트(25㎖)중 실시예 3으로부터 얻은 아지드를 Paar 플라스크에 놓고 10% Pd/c(0.15g, 0.14mmols)를 가하면서 15분동안 질소를 버블링하였다. 추가량의 10% Pd/c(0.15g, 1.4mmols)를 가하면서 50psi의 H2(g)로 혼합물을 가압하고 16시간동안 진탕하고 추가의 6시간동안 혼합물을 진탕시켰다(이 시점에서 MS(M+1)=328m/z). 혼합물을 질소하에 위치시킨 후, 피리딘(0.22㎖, 2.72mmol), 연속하여 Ac2O(0.51㎖, 5.30mmol)을 가하고 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척하고 농축시키고 실리카겔(구배 용출 1%-5% MeOH/CH2Cl2)상에서 크로마토그래피한 후 에틸 아세테이트(3x3㎖)로 연마하여 0.19g의 백색 고체(화합물 1, 단계 4에 대하여 29% 수득률)를 수득하였다. Mp=240-242℃. MS(M+1)=370m/z.
실시예 5
화합물 2
단계 1
6,7-디하이드로-6-(2-플루오로-4-니트로페닐)-5H-피롤로[3,4-b]피리딘:DMF(1.2L)중 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 디하이드로클로라이드염(Petersen et al. (Bayer)EP0520277A2 에 기재된 바와 같음)(42.8g, 222mmols)에 2,4-디플루오로니트로벤젠(25㎖, 224mmols)을 가하였다. 혼합물을 60℃으로 가열하고 DIPEA(195㎖, 1.12mols)를 2시간에 걸쳐 추가의 깔때기로부터 적가하였다. 밤새도록 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(3L)에 붓고, 여과시키고 진공 오븐(50℃)에서 건조시켜 황록색의 고체(53.8g, 94% 수득률)를 수득하였다. MS(M+1)=260m/z.
단계 2:
6,7-디하이드로-6-(2-플루오로-4-아미노페닐)-5H-피롤로[3,4-b]피리딘:
THF(175㎖) 및 메탄올(600㎖)중 상기 니트로 화합물(53.8g, 208mmol)에 암모늄 포름에이트(59.0g, 907mmols)를 가하였다. 10% Pd/c(2.20g, 21mmol)을 가하면서 약 30분동안 반응을 통해 질소를 버블링하였다. 질소 대기하에 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올(400㎖)로 전체적으로 세척하고, 약 200㎖ 부피로 농축시켰다. 물(300㎖)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(5x200㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. MS(M+1)=230m/z.
단계 3:
6,7-디하이드로-6-(2-플루오로-4-(아미노카복시벤질)페닐)-5H-피롤로[3,4-b]피리딘:중탄산나트륨(37.4g, 445mmols)을 가한 후 벤질클로로포름에이트(34.2㎖, 228mmols)를 적가하면서 아세톤(1L) 및 물(100㎖)중 상기 아닐린(~208mmols)을 0℃로 냉각시켰다. 침전물을 형성시키면서 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새도록 교반시켰다. 반응물을 빙수(2L)에 붓고 생성된 침전물을 여과에 의해 회수하였다. 고체를 물로 세척하고 진공 오븐(50℃)에서 건조시켜 연어색(salmon colored) 분말로서 Cbz 유도체(73.0g, 97% 수득률)를 수득하였다. MS(M+1)=364m/z.
단계 4:
(화합물 2)질소 대기하에 THF(1L)중 상기 Cbz 유도체(40.8g, 112mmols)를 -78℃으로 냉각시켰다. 15분동안 이 혼합물에 n-BuLi(2.5M, 45.8㎖, 114.5mmols)을 깔때기를 통해 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 -78℃으로 재냉각시키기 전 45분동안 교반하였다. 이 시점에서 (R)-글리시딜 부티레이트(17.2㎖, 117mmols)를 가하고 침전이 형성되는 시간동안 밤새도록 실온으로 반응 혼합물을 가온시켰다. 침전물을 회수하고 수개 분량의 에테르(5x100㎖)로 세척하고 진공 오븐(50℃)에서 건조시켜 40.6g의 황갈색의 솜털형의 분말로서 리튬 알콕시드의 에테르 용매화물을 수득하였다. 이어서 이 물질을 수개 분량의 물(4x200㎖)로 세척하고 진공 오븐(50℃)에서 건조시켜 황갈색의 과립형 고체로서 옥사졸리디논 알코올(34.1g,92% 수득률)을 가하였다. Mp=208-212℃, 분해. MS(M+1)=330m/z.
실시예 6
옥사졸리디논 메실레이트.질소 대기하에 실온에서 상기 옥사졸리디논 카르비놀(실시예 4)(33.8g, 103mmols)을 DMF(1.25L, 질소로 미리 가스가 제거됨)중 현탁시켰다. 트리에틸아민(50㎖, 360mmols)을 가한 후 메탄설포닐 클로라이드(13.5㎖, 174mmols)를 적가하였다. 3시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 물(200㎖)에 붓고 메틸렌 클로라이드(1L)를 가하였다. 침전물을 여과하고, 물(3x200㎖)로 세척하고 진공 오븐(50℃)에서 건조시켜 황갈색의 고체로서 메실레이트(28.1g, 67%)를 수득하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켜 황갈색의 고체로서 메실레이트(11.7g, 28% 수득률)를 또한 수득하였다. 둘 모두 MS(M+1)=408m/z로 특징화된다.
실시예 7
옥사졸리디논 아지드. 앞서 질소로 가스가 제거된 무수 DMF(1L)중 상기 메실레이트(실시예 5)(27.8g, 68.2mmols) 및 소듐 아지드(17.7g, 271mmols)를 질소 대시하에 6시간동안 95℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 교반된 빙수(2L)에붓고 양털 모양의 백색 침전물을 형성하였다. 침전물을 필터상에서 회수하고 물(4x200㎖)로 세척하고 진공 오븐(50℃)에서 건조시켜 옅은 베이지색의 고체(22.7g, 94% 수득률)로서 아지드를 수득하였다. Mp=175-180℃. 분해. MS(M+1)=355m/z.
실시예 8
화합물 3
옥사졸리디논 아세트아미드. 10% Pd/C(4.74g, 4.4mmols)를 가하면서 DMF(400㎖) 및 THF(500㎖)중 용해된 상기 아지드(실시예 6)(21.67g, 61.16mmols)를 30분동안 질소로 가스를 제거하고 반응물을 14시간동안 Parr 기기(60psi의 수소)상에서 수소화하였다. 피리딘(5.44㎖, 67.3mmols) 및 아세트산 무수물(6.35㎖, 67.3mmols)을 가하면서 반응 혼합물을 Parr 기기로부터 제거하고 질소 대기하에 위치시켰다. 1시간동안 교반한 후, 메탄올 및 연속하여 다량의 50% MeOH/CH2Cl2(약 2L)로 전체적으로 세척하면서 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 DMF중 조 아세트아미드를 수득하였다. 혼합물을 서서히 물(2L)에 가하고 침전물을 필터상에서 회수하고 물(5x400㎖)로 세척하고 진공 오븐(50℃)에서 건조시켜 분석적으로 순수한 백색 고체(14.2g, 63% 수득률)로서 아세트아미드를 수득하였다. 결합된 여액을 메틸렌 클로라이드(5x200㎖)로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시키고,농축시켰다. 물을 잔류물에 가하고 생성된 침전물을 여과하고 진공 오븐(50℃)에서 건조시켜 옅은 황갈색의 솜털형 고체(5.61g, 25%)로서 아세트아미드를 2차 수득하였다. 분석적 순수 물질 Mp=229-230℃, 분해. MS(M+1)=371m/z.
실시예 9
화합물 4
실시예 8로부터의 상기 아세트아미드(2.51g, 6.78mmols)를 CH2Cl2용해시키고 MnO2(23.9g, 234mmols)를 가하였다. 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 를 통해 여과하고, 농축시키고 용리제로서 10% MeOH/CH2Cl2로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 옅은 황색의 고체(0.48g, 19% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=220-225℃ 분해. MS(M+1)=369m/z.
실시예 10
화합물 5
(S)-글리실 부틸레이트를 옥사졸리디논 제조에 사용한 것을 제외하고 실시예 8에서와 같이 화합물 5를 제조하였다. 산물은 옅은 황갈색의 고체로서 분리되었다.Mp=227-230℃ 분해. MS(M+1)=371m/z.
실시예 11
화합물 6 산화된 에난티오머
화합물 6을 실시예 9에서와 같이 제조하고 옅은 황색의 고체를 분리하였다. 였다. Mp=181-185℃ 분해. MS(M+1)=369m/z.
실시예 12
화합물 7
DMF중 5-하이드록시이속사졸(Chem Pharm Bull 1966, 14(11), 1277)(0.174g, 2.04mmols)에 NaH(오일중 60%)(0.105g, 2.62mmols)를 가하였다. 30분동안 교반한 후 메실레이트(실시예 6)(0.744g, 1.82mmols)를 1분량으로 가하고 혼합물을 밤새도록 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 가하고 침전물을 필터상에서 회수하고 대기 건조시키고 용리제로서 2.5% MeOH/CH2Cl2로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 백색의 고체(0.140g, 19% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=182-185℃. MS(M+1)=397m/z.
실시예 13
화합물 8
상기 옥사졸리디논(실시예 12)(0.264g, 6.66mmols)을 CH2Cl2용해시키고 이틀동안 2분량으로 MnO2(1.66g, 16.2mmols)를 가하였다. 이틀동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고 용리제로서 10% MeOH/CH2Cl2로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 옅은 황색의 고체(0.086g, 32% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=133-135℃. MS(M+1)=395m/z.
실시예 14
화합물 9
DMF(5㎖)중 NaH(오일중 60중량%)(0.03g, 0.76mmols)을 4분량으로 옥사졸리디논 카르비놀(실시예 5)(0.23g, 0.71mmols)를 가하였다. 30분동안 교반한 후, 2-클로로피라진(0.065㎖, 0.71mmol)을 깔때기를 통해 가하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물을 가하고 침전물을 필터상에서 회수하고, 대기 건조시키고, 용리제로서 5% MeOH/CH2Cl2로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 백색의 고체(0.067g, 23% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=225-230℃. MS(M+1)=408m/z.
실시예 15
화합물 10
CH2Cl2(5㎖)중 상기 옥사졸리디논(실시예 14)(0.024g, 0.058mmols)에 MnO2(0.07g, 0.7mmols)를 가하였다. 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 매우 옅은 황색의 고체(0.015g, 64% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=192-194℃. MS(M+1)=406m/z.
실시예 16
화합물 11
THF(8㎖)중 옥사졸리디논 카르비놀(실시예 5에서 제조)(330mg, 1.0mmol), 트리페닐포스핀(260mg, 1.1mmols) 및 4-하이드록시-1,2,5-티아디아졸(100mg, 1.0mmol)(미국 특허 제 3,391,150[7/2/68]과 같이 제조)의 현탁액에 디이소프로필아조디카복실레이트(0.20㎖, 1.1mmols)를 가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 대기 건조시켜 황색의 결정질고체(60mg, 15% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=185-187℃. MS(M+1)=414m/z.
실시예 17
화합물 12
CH2Cl2(1.0㎖)중에 현탁된 옥사졸리디논(실시예 16에서 제조)(160mg, 0.39mmol)에 MnO2(4일동안 150mg의 4회 첨가)를 가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트플러그(plug)를 통해 여과하고, CH2Cl2(15㎖)로 세척하고, 감압하에 농축시켜 백색 결정질의 고체(63mg, 40% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=185-188℃. MS(M+1)=412m/z.
실시예 18
화합물 13
메탄올(1.0㎖)중 현탁된 아민(실시예 8에서 제조)(100mg, 0.30mmol) 및 탄산칼륨(100mg, 0.72mmols)에 프로피오닐 클로라이드(50mg, 0.54mmol)를 가하였다. 80℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 물을 가하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 대기 건조시켜 갈색의 결정질 고체(15mg, 13% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=110-112℃. MS(M+1)=385m/z.
실시예 19
화합물 14
실온에서 CH2Cl2(1.0㎖)중에 현탁된 아미드(실시예 18에서 제조)(15mg, 0.04mmol)에 MnO2(200mg)를 가하였다. 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트플러그를 통해 여과하고, CH2Cl2(10㎖)로 세척하고, 감압하에 농축시켜 옅은 갈색 결정질의 고체(1.6mg, 8% 수득률)로서 산물을 수득하였다. MS(M+1)=383m/z.
실시예 20
화합물 15
메탄올(1.0㎖)중 현탁된 아민(실시예 8에서 제조)(60mg, 0.18mmol) 및 포타슘 아세테이트에 사이클로프로필 클로라이드(120mg, 1.15mmols)를 가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세정(rinse)한 후, 감압하에 건조시까지 농축시켜 갈색 결정질의 고체(36mg, 50% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=235-240℃. MS(M+1)=397m/z.
실시예 21
화합물 16
실온에서 CH2Cl2(1.0㎖)중에 현탁된 아미드(실시예 20에서 제조)(36mg, 0.09mmol)에 MnO2(3일동안 3분량의 100mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, CH2Cl2(10㎖)로 세척하고, 감압하에 농축시켜 회백색 결정질의 고체(3mg, 8% 수득률)로서 산물을 수득하였다. MS(M+1)=395m/z.
실시예 22
화합물 17
메탄올(1.0㎖)중 현탁된 아민(실시예 8에서 제조)(60mg, 0.18mmol) 및 포타슘 아세테이트에 메틸 클로로포름에이트(120mg, 1.27mmols)를 적가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고 감압하에 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 수용액을 에틸 아세테이트(5x5㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 오일을 수득하고 상기 오일을 에테르로 연마시켜 갈색 결정질의 고체(35mg, 50% 수득률)로서 산물을 수득하였다. MS(M+1)=387m/z.
실시예 23
화합물 18
CH2Cl2(1.0㎖)중에 현탁된 카바메이트(실시예 22에서 제조)(33mg, 0.08mmol)에 MnO2(150mg)를 가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트플러그를 통해 여과하고, CH2Cl2(10㎖)로 세척하고, 감압하에 농축시켜 황색 결정질의 고체(6.0mg, 18% 수득률)로서 산물을 수득하였다. MS(M+1)=385m/z.
실시예 24
화합물 19
메탄올(1.0㎖)중 현탁된 아민(실시예 8에서 제조)(60mg, 0.18mmol) 및 포타슘 아세테이트(60mg, 0.61mmols)에 에틸 클로로포름에이트(0.1㎖, 1.04mmols)를 적가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고감압하에 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 수용액을 에틸 아세테이트(5x5㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 생성된 반-고체를 물로 처리하고, 여과하고 대기 건조시켜 갈색 결정질의 고체(18mg, 30% 수득률)로서 산물을 수득하였다. MS(M+1)=401m/z.
실시예 25
화합물 20
피리딘(0.5㎖)중 현탁된 아민(실시예 8에서 제조)(95mg, 0.29mmol)에 메탄 설포닐클로라이드(0.08㎖, 1.0mmols)를 가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 피리딘을 질소 증기하에 제거하였다. 잔류물을 물로 처리하고, 여과하고, 대기 건조시켜 갈색 고체(45mg, 38% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=172-176℃. MS(M+1)=407m/z.
실시예 26
화합물 21
CH2Cl2(1.0㎖)중에 현탁된 설폰아미드(실시예 25에서 제조)(10mg, 0.02mmol)에 MnO2(100mg, 10mmols)를 가하였다. 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트플러그를 통해 여과하고, CH2Cl2(10㎖)로 세척하고, 감압하에 농축시켜 갈색 결정질의 고체(0.5mg, 5% 수득률)로서 산물을 수득하였다. MS(M+1)=405m/z.
실시예 27
화합물 22
톨루엔(8㎖)중에 현탁된 아민(실시예 8에서 제조)(200mg, 0.61mmol)에 디메틸-N-시아노디티오이미도카보네이트(89mg,0.61mmols)를 가하였다. 환류에서 밤새도록 교반한 후, 톨루엔을 경사분리하고 오일성 잔류을을 메탄올로 처리하고, 여과하고, 대기 건조시켜 갈색 결정질의 고체(62mg, 20% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp = 204-207℃. MS(M+1)=427m/z.
실시예 28
화합물 23
MnO2(150mg, 1.5mmols)를 2차로 가하면서 1일동안 실온에서 CH2Cl2중 티오이미데이트(실시예 27)(45mg, 0.10mmol) 및 MnO2(200mg, 2.0mmols)의 현탁액을 교반하였다. 추가로 1일동안 더 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2(10㎖)로 세척하고, 농축시켜 황색 결정질의 고체(20mg, 45% 수득률)로서 산물을 수득하였다. MS(M+1)=426m/z.
실시예 29
화합물 24
4일동안 메탄올(2㎖)중 아민(실시예 8에서 제조)(165mg, 0.5mmol) 및 2-메틸-1-니트로-2-티오수도우레아(94mg, 0.70mmol)(EP 0539204/1993과 같이 제조)의 현탁액을 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 대기 건조시켜 황색 결정질의 고체(50mg, 24% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=202-206℃. MS(M+1)=416m/z.
실시예 30
화합물 25
CH2Cl2(1.0㎖)중에 현탁된 니트로구아니딘(실시예 29에서 제조)(35mg,0.08mmol)에 MnO2(3일동안 100mg를 3회 첨가)를 가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, CH2Cl2(10㎖)로 세척하고, 감압하에 농축시켜 황색 결정질의 고체(1.6mg, 4% 수득률)로서 산물을 수득하였다. MS(M+1)=414m/z.
실시예 31
화합물 26
Petersen 등에 의한 미국 특허 제 5,371, 090호에 따라 출발 물질 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-c]피리딘을 제조하였다. 아세트아미드를 아세토니트릴로부터 재결정화한 것을 제외하고 실시예 8에서와 같이 화합물 26을 제조하여 옅은 갈색의 고체를 수득하였다. Mp=182-190℃. 분해. MS(M+1)=371m/z.
실시예 32
화합물 27
재결정으로부터 회수한 모(mother) 액체의 크로마토그래피(용리제로서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 화합물 27을 실시예 31의 최종 단계로로부터 분리하였다. 옅은 황색의 고체, Mp=219-225℃. 분해. MS(M+1)=385m/z.
실시예 33
화합물 28
용리제로서 10% MeOH/CH2Cl2을 사용한 것을 제외하고 실시예 9에서와 같이 화합물 28을 제조하였다. 옅은 황색의 고체, Mp=219-225℃. 분해. MS(M+1)=369m/z.
실시예 34
화합물 29
화합물 30
실온에서 질소하에 이소티아졸(0.088g, 0.87mmol)(J Heterocyclic Chem 1971, 8,591과 같이 제조)을 DMF(4㎖)을 수소화나트륨(0.036g, 0.91mmol, 오일중 60%)의 현탁액에 소량씩 가하였다. DMF(10㎖)중 실시예 31로부터 메실레이트(0.31g, 0.76mmol)를 동시에 가하면서 혼합물을 30분동안 교반하였다.60℃에서 6시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 수회 세척한 후 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 용리제로서 5% MeOH/EtOAc로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 두개의 산물을 크로마토그래피로부터 분리하였다. 0.050g의 화합물 29; 및 0.022g의 화합물 30. 총 수득률, 30%.
화합물 29MS(M+1)=413.0
화합물 30MS(M+1)=411.1
실시예 35
화합물 31
화합물 32
실온에서 질소하에 DMF(4㎖)중 수소화나트륨(0.036g, 0.91mmol, 오일중 60%)의 현탁액에 4-하이드록시-1,2,5-티아디아졸(0.088g, 0.87mmol)(미국 특허 제 3,391,150[7/2/68])에서 제조된 바와 같다)을 소량씩 가하였다. 30분동안 교반한후, DMF(10㎖)중 실시예 31로부터의 메실레이트(0.310g, 0.76mmol)를 동시에 가하였다. 60℃에서 6시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 수회 세척한 후 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 용리제로서 2% MeOH/EtOAc로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 두개의 산물을 크로마토그래피로부터 분리하였다. 0.035g의 화합물 31; 및 0.0093g의 화합물 32. 총 수득률, 14%.
화합물 31MS(M+1)=414.0
화합물 32MS(M+1)=412.1
실시예 36
화합물 33
단계 1:
질소하에서 가스가 제거된 DMF(100㎖)에 용해된 실시예 31로부터 메실레이트(2.45mg, 6.01mmol)에 포타슘 프탈이미드(2.23g, 12.0mmol)를 가하였다.3시간동안 65℃에서 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고, 물(300㎖)에 붓고, 메틸렌 클로라이드(3x200㎖)로 추출하였다. 결합된 유기물을 물(3x150㎖)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 황갈색의 고체로 농축시켰다. 이 고체를 물로 세척하고 50℃에서 높은 진공 오븐에서 건조시켜 2.20g(80%)의 옥살리디논 프탈이미드를 수득하였다. MS=459.1(M+1)
단계 2:
질소하에서 가스가 제거된 메탄올(30㎖)중 상기 프탈이미드(0.97g, 2.1mmols)에 하이드라진 모노하이드레이트(0.2㎖, 4.3mmols)를 적가하였다. 12시간동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, CH2Cl2에 현탁시키고, 여과하였다. 조 옥사졸리디논 아민을 농축시키고 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 3:
화합물 33
CH2Cl2(5㎖)중 조 아민(0.14g, 0.44mmol)에 피리딘(0.14㎖, 18mmols) 이어서 프로피오닐 클로라이드(0.76㎖, 0.88mmol)를 가하였다. 실온에서 5시간동안 교반한 후, 용액을 물(20㎖)에 붓고 메틸렌 클로라이드(3x10㎖)로 추출하였다. 결합된 추출물을 물(10㎖) 및 1M NaOH(수용액)(10㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시키고 용리제로서 물을 타지 않은(neat) EtOAc를 사용하여 크로마토그래피하여 금색의 오일로서 프로피오닐 아미드(0.020g, 12% 수득률)를 수득하였다. MS=385.2(M+1).
실시예 37
화합물 34
메틸렌 클로라이드(5㎖)중 조 아민(실시예 36에서 제조)(0.144g, 0.437mmol)에 피리딘(0.14㎖, 1.7mmols) 이어서 사이클로프로판 카보닐 클로라이드(0.08㎖, 0.88mmol)를 가하였다. 실온에서 5시간동안 교반한 후, 용액을 물(20㎖)에 붓고 메틸렌 클로라이드(3x10㎖)로 추출하였다. 결합된 추출물을 물(10㎖) 및 1M NaOH(수용액)(10㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시키고 1% 내지 5% 내지 10% MeOH/EtOAc의 구배 용출을 사용하여 크로마토그래피하여 백색 분말(0.012g, 7% 수득률)을 수득하였다. MS=397.2(M+1).
실시예 38
화합물 35
단계 1:
N-[(3-피롤리디논-3-플루오로페닐) 5-옥사졸리디닐]메틸 아세트아미드 (WO96/13502에 따라 제조)(0.150g, 0.477mmol)에 메톡시-비스(디메틸아미노)메탄(1㎖)을 가하였다. 15분동안 50℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 β-케토엔아민을 수득하고 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2:
화합물 35
에탄올 NaOEt(3㎖의 EtOH중 0.027g로부터 제조)에 아세트아미딘 하이드로클로라이드(0.113g, 1.19mmols) 및 상기 β-케토엔아민 옥사졸리디논 아세트아미드를 가하였다. 3시간동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 클로로포름에 용해시키고, 물(3x8㎖)로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시킨후, 조 생성물을 농축시키고, 5% MeOH/EtOAc에 용해시키고, 여과하여 회백색 고체(0.052g, 45% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=234℃, 분해. MS=385.9(M+1).
실시예 39
화합물 36
N-[(3-피롤리디논-3-플루오로페닐) 5-옥사졸리디닐]메틸 아세트아미드 (WO96/13502에 따라 제조)(0.099g, 0.29mmol)에 메톡시-비스 (디메틸아미노)메탄(1.0㎖)을 가하였다. 2시간동안 50℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 β-케토엔아민을 수득하였다. 이 혼합물에 벤젠(5㎖), DMF(1㎖) 및 포름아미딘 아세테이트(0.55g, 5.3mmols)를 가하였다. 95℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(8㎖)을 가하였다. 침전물을 형성시키고 여과에 의해 회수하고, 진공 오븐(50℃)에서 건조시키고, 용리제로서 5% MeOH/CH2Cl2로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 백색 분말(0.037g, 34% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=230-232℃. MS(M+1)=372m/z.
실시예 40
화합물 37
실시예 39로부터 상기 아세트아미드(0.020mg, 0.054mmol)를 CH2Cl2(5㎖)중에용해시키고 MnO2(0.10g, 0.98mmols)을 가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 옅은 황색의 고체(0.016g, 80% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=164-166℃.MS(M+1)=370m/z.
실시예 41
β-케토엔아민(실시예 39에서 제조)에 벤젠(5㎖), DMF(1㎖) 및 피라진-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드(0.62g, 3.9mmols)를 가하였다. 95℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(8㎖)을 가하였다. 침전물을 형성시키고 여과에 의해 회수하고, 진공 오븐(50℃)에서 건조시키고, 용리제로서 5% MeOH/CH2Cl2로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 백색 분말(0.0026g, 2% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=212-214℃. MS(M+1)=450m/z.
실시예 42
화합물 39
화합물 40
실시예 39로부터 상기 아세트아미드(0.040g, 0.088mmols)를 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고 MnO2(0.36g, 3.5mmols)을 3일동안 3 분량으로 가하였다. 3일동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고 용리제로서 7% MeOH/CH2Cl2로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 두개의 산물을 크로마토그래피로부터 분리하였다: 옅은 황색의 고체로서 0.001g의 화합물 39(4% 수득률) 및 황색 고체로서 0.002g의 화합물 40(4% 수득률).
화합물 39: MS(M+1)=448m/z.
화합물 40: MS(M+1)=464m/z.
실시예 43
화합물 41
β-케토엔아민(실시예 39에서 제조)에 벤젠(5㎖), DMF(1㎖) 및 4-아미디노피리딘 하이드로클로라이드(0.81g, 5.2mmols)를 가하였다. 95℃에서 밤새도록 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(8㎖)을 가하였다. 침전물을 형성시키고 여과에 의해 회수하고, 진공 오븐(50℃)에서 건조시키고, 용리제로서 5% MeOH/CH2Cl2로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 옅은 황색의 고체(0.072g, 55% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=245-250℃, 분해. MS(M+1)=449m/z.
실시예 44
화합물 42
β-케토엔아민(실시예 39에서 제조)에 벤젠(5㎖), DMF(1㎖) 및 2-아미디노피리딘 하이드로클로라이드(0.61g, 3.9mmols)를 가하였다. 95℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(8㎖)을 가하였다. 침전물을 형성시키고 여과에의해 회수하고, 진공 오븐(50℃)에서 건조시키고, 용리제로서 5% MeOH/CH2Cl2로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 황색 분말(0.054g, 40% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=216-220℃. MS(M+1)=449m/z.
실시예 45
화합물 43
β-케토엔아민(실시예 39에서 제조)에 벤젠(5㎖), DMF(1㎖) 및 3-아미디노피리딘 하이드로클로라이드(0.49g, 3.1mmols)를 가하였다. 95℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(8㎖)을 가하였다. 침전물을 형성시키고 여과에 의해 회수하고, 진공 오븐(50℃)에서 건조시키고, 용리제로서 5% MeOH/CH2Cl2로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 옅은 자주빛의 결정질 고체(0.044g, 33% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=265-270℃, 분해. MS(M+1)=449m/z.
실시예 46
화합물 44
β-케토엔아민(실시예 39에서 제조)에 벤젠(5㎖), DMF(2㎖) 및 하이드라진 하이드로클로라이드(0.22g, 3.2mmols)를 가하였다. 95℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(8㎖)을 가하였다. 침전물을 형성시키고 여과에 의해 회수하고, 진공 오븐(50℃)에서 건조시키고, 용리제로서 5% MeOH/CH2Cl2로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 회백색 분말(0.022g, 21% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=244-247℃, 분해. MS(M+1)=360m/z.
실시예 47
화합물 45
β-케토엔아민(실시예 39에서 제조)에 벤젠(5㎖), DMF(2㎖) 및 n-프로필하이드라진 옥살레이트(0.87g, 5.3mmols)를 가하였다. 95℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(8㎖)을 가하였다. 침전물을 형성시키고 여과에 의해 회수하고, 진공 오븐(50℃)에서 건조시키고, 용리제로서 5% MeOH/CH2Cl2로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 옅은 황색의 고체(0.081g, 55% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=204-208℃. MS(M+1)=402m/z.
실시예 48
화합물 46
WO 96/23788에 제조된 바와 같이 출발 물질 아닐린 (N-[[(5S)-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드)를 제조하였다. 아세토니트릴(1㎖)중 프탈 디카복스알데하이드(0.0522g, 0.378mmol)에 빙초산(0.05㎖, 0.87mmol) 및 이어서 아세토니트릴(5㎖)중 상기 아닐린(0.0955g, 0.357mmol)을 적가하였다. 4시간후 물(10㎖)을 가하고 침전물을 필터상에 회수하고 물 및 에테르로 세척하여 옅은 녹색의 고체(0.0655g, 48% 수득률)로서 화합물 46을 수득하였다. Mp=211-214℃. MS(M+1)=384m/z.
실시예 49
화합물 47
CH2Cl2(5㎖)중 출발 물질 아닐린 (N-[[(5S)-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드)(0.095g, 0.36mmol)(WO 96/23788에 제조된 바와 같음)에 트리에틸아민(0.15㎖, 1.1mmol) 및 프탈오일 디클로라이드(0.056㎖, 0.39mmol)를 가하였다. 밤새도록 교반한 후, 고체를 필터상에서 회수하고 물 (10㎖)로 세척하고 진공 오븐(50℃)에서 건조시켜 회백색 고체(0.060g, 42% 수득률)로서 산물을 수득하였다. Mp=240-242℃. MS(M+1)=398m/z.
실시예 50
화합물 48
화합물 49
출발 물질 아닐린 (N-[[(5S)-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드)(0.20g, 0.75mmol)(WO 96/23788에 제조된 바와 같음)에 2,3-피리딘 디카복스알데하이드(0.10g, 6.6mmol) 및 빙초산(0.050㎖, 0.87mmol)을 가하였다. 5시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 용리제로서 2.5% MeOH/CH2Cl2로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 두개의 산물을 수득하였다: 황색 고체로서 0.035g의 화합물 52(12%); 및 황색 고체로서 0.011g의 화합물 53(4%).
화합물 48: Mp=230-232℃. MS(M+1)=385m/z.
화합물 49: Mp=207-209℃. MS(M+1)=385m/z.
본 발명은 그의 상기 일례에 대한 특정 참고문헌과 함께 상세히 설명된다.상기 일례 및 실시예는 본 발명의 범위 및 성향을 설명하기 위하여 제시된다. 상기 일례 및 실시예는 본 분야의 기술자에게 다른 일례 및 실시예를 자명하게 할 것이다. 다른 일례 및 실시예는 본 발명에 포함될 것이다. 변형 및 수정이 본 발명의 성향 및 범위내에서 영향을 받을 수 있을 것임을 이해할 것이다; 따라서, 본 발명은 단지 첨부된 청구 범위에 의해 제한될 것이다.

Claims (45)

  1. 화학식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르:
    화학식(I)
    상기 식에서,
    R은 OH, O-아릴, O-헤테로아릴, N3, OR', OSO2R", -NR"'R"", 또는
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    여기에서,
    (i) R'은 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 또는 벤질이며;
    (ii) R"는 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 또는 톨릴이고;
    (iii) R"' 및 R""은 H, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 페닐 또는 t-부톡시카보닐, 플루오르에닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 임의로 시아노 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐로 치환된 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -CO2-R1-, -CO-R1-, -CO-SR1-, -CS-R1-, P(O)(OR2)(OR3), 및 -SO2-R4로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기에서, R1은 H, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 트리플루오로메틸 또는 페닐, 벤질, 또는 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실, 임의로 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카보닐, OH, 시아노, 3개 이하의 할로겐 원자, 및 R5및 R6이 동일하거나 상이하고 H, 페닐 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되는 -NR5R6로 치환된 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R2및 R3은 동일하거나 상이하고 수소 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되고;
    R4는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐로부터 선택되고;
    R4a는 CN, COR4c,COOR4c,CONHR4c,CO-NR4cR4d, SO2R4c, SO2NHR4c, SO2-NR4cR4d, 또는 NO2이고;
    R4b는 H, 알킬, OR4c,SR4c,아미노, NHR4c,NR4cR4d, C1-8-알킬아릴 또는 모노, 디-, 트리-및 퍼-할로(C1-8)알킬이며;
    R4c및 R4d는 H, 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, NR4cR4d그룹의 경우 R4c및 R4d는 그들이 결합한 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하고;
    X는 할로겐, OH, 머캅토, 니트로, 할로-C1-8-알킬, C1-8알콕시, 티오-C1-8-알킬, C1-8알킬-아미노, 디(C1-8알킬-)아미노, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-8알킬-CO-O-, C1-8알킬-CO-NH-, 카복스아미드, 아릴, 치환된-아릴, 헤테로아릴, 치환된-헤테로아릴, CN, 아민, C3-6사이클로알킬, 임의로 F, Cl, OH, C1-8알콕시 및 C1-8아실옥시로 구성된 그룹으로 선택되는 하나 이상의 원(member)으로 치환된 C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 원이고;
    Y는 하기 식(II) 또는 식(III)의 라디칼이며:
    식(II) 식(III)
    상기 식에서,
    R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, CN, 니트로, C1-8알킬, 할로-C1-8-알킬, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, 카복스아미드, 아릴, 치환된-아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된-헤테로아릴이거나, R5및 R6및/또는 R7및 R8은 함께 하나의 옥소 그룹을 형성하고;
    R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, OH, CN, 머캅토, 니트로, C1-8알킬, 할로-C1-8-알킬, C1-8알콕시, 티오-C1-8알킬, 아미노, C1-8알킬-아미노, 디(C1-8알킬)아미노, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-8-알킬-CO-O-, C1-8-알킬-CO-NH-, 카복스아미드, 아릴, 치환된-아릴, 알콕시, 헤테로아릴, 치환된-헤테로아릴, 또는 아민이고;
    A,B,C, 및 D는 C, S, O, 및 N으로부터 선택되어 5 내지 10원 방향족 또는 S, O, 및 N으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 원을 갖는 헤테로방향족 환을 형성하고;
    Z는 할로겐, 알킬, 아릴, 치환된-아릴, 헤테로아릴, 치환된-헤테로아릴, CN, CHO, CO알킬, 아민, 디알킬아미노가 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐로 구성되거나 S, O 및 N 또는 알콕시로부터 선택되는 0 내지 2개의 원자를 갖는 2 내지 5개의 탄소 환을 구성하는 (디알킬아미노)알킬, 또는 NHCO-(C1-8-알킬)로부터 선택되고;
    m은 0 또는 1이다.
  2. 제 1항에 있어서, Y가
    로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R이 -NHCOCH3이거나,
    로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  5. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  6. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  7. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  8. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  9. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  10. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  11. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  12. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  13. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  14. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  15. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  16. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  17. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  18. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  19. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  20. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  21. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  22. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  23. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  24. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  25. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  26. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  27. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  28. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  29. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  30. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  31. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  32. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  33. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  34. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  35. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  36. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  37. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  38. 제 1항에 있어서, 하기의 식을 갖는 화합물:
  39. 제 1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 포유동물에게 치료학적 유효량의 제 1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염에 의해 유발되거나 감염이 원인이 되는 이상을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  41. 예방학적 유효량의 제 1항에 따른 화합물의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상이 박테리아 감염에 의해 유발되거나 감염이 원인이 되는 이상으로 고생하는 것을 예방하는 방법.
  42. 제 40항 또는 제 41항에 있어서, 상기 이상이 지역사회-획득성 폐렴(community-acquired pneumonia), 상하부 기도 감염, 피부 및 연조직 감염, 골 및 관절 감염 및 원내폐감염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  43. 제 40항 또는 제 41항에 있어서, 박테리아가 S. 아우레우스(S. aureus), S. 에피더미디스(S. epidermidis), S. 뉴모니아(S. pneumoniae), S. 피오제네스(S. pyogenes), 엔테로코쿠스 spp.(Enterococcus spp.), 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis) 및 H. 인플루엔자(H. influenzae)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  44. 제 40항 또는 제 41항에 있어서, 박테리아가 그램-양성 코쿠스(coccus)인 방법.
  45. 제 44항에 있어서, 그램-양성 코쿠스(coccus)가 약물-내성인 방법.
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