TW593313B

TW593313B - Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods

Info

Publication number: TW593313B
Application number: TW089116145A
Authority: TW
Inventors: Steven Paget; Dennis Hlasta
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 1999-08-12
Filing date: 2000-09-18
Publication date: 2004-06-21
Also published as: KR20020016652A; ATE260276T1; CN1414964A; US20030171366A1; DK1206469T3; CA2378183C; PT1206469E; MY125359A; HUP0202447A2; EP1206469A1; DE60008545D1; EP1206469B1; US6413981B1; RU2002103379A; CN1330647C; AU6892800A; CA2378183A1; BR0013237A; MXPA02001559A; HUP0202447A3

Description

593313 A7

發明範圍 ★本發明範圍個於具有對抗革蘭氏及革蘭氏陰性細i的抗菌活牲-备苯·基唑啶酮化合物，含此化合物之醫藥組成物，以及用此化合物治療細菌感染之方法。 ^ 發明背景在隶近二十年，噚唾tr定酮化合物經證實是一種新的抗菌劑，其可有效地對抗多種對許多藥劑具有抵抗性之革蘭氏陽性微生物，特別有問題的病原包括抗曱氧苯青徽素之金黃葡萄球菌(MRSA)、抗糖肽中間物之金黃葡萄球菌 (GISA)、抗萬古彳致素之腸球菌(vpjg)、及抗青徽素與先鋒徽素之肺炎鏈球菌，啐ϋ坐咬_化合物顯現獨特的活性機制，研究顯示這些化合物選擇性地結合至50S核糖體亞單位並在蛋白質合成之初期階段抑制細菌遷移，σ号α坐咬嗣化合物之實例為林里咯力(linezdid)(見W0 95/07271)及伊皮瑞口各力(eperezolid) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫衣頁) -訂

〇 4 經濟部中央標準局負工消費合作社印繁林里咯力伊皮瑞咯力頒佈給Riedl et al.之美國專利5,792,765號揭示一系列可作為抗菌劑使用之經取代呤唑啶酮化合物(氰基胍、氰基月米、及脒）。 '· 頒佈給Hutchinson之美國專利5,910,504號揭示一系列 ~3〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593313 A7 B7 五、發明説明（> ) 雜芳族環經取代之苯基畤唑啶_化合物，包括可作為抗劑使用之W哚基取代化合物。 1 WO 98/5416UIIeSteret al·)揭示可作為抗醯胺、硫醯胺、脲及硫脲。 ^ ~ WO 95/07271 (Barbachyn et al·)揭示啐嗉及噻嗉畤唑咬贿生物例如林里⑨力及其同系物，其可作為抗菌劑使用，可有效地對抗多種人類及動物病原，包括革蘭氏陽性需氧性細菌例如對許多藥劑具有抵抗性之金黃葡萄球菌鏈球菌及腸球菌以及氧性生物體例如擬桿菌亞 ' 亞種，及耐酸的生物體結核分枝桿菌、鳥分枝桿菌及分枝桿菌亞種。 WO 93/09103 (Barbachyn et al.)揭示可作為抗菌劑使用之經取代芳基-及雜芳基苯基噚唑啶_化合物。發明概述本發明提供式I之苯基噚唑啶酮化合物：其中：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局哀工消費合作社印製 R是選自包括OH、N3、OR，、0-芳基、〇-雜芳基、〇s〇2R，， •，” R，，” 戍 FT人，R4b 其中：

本紙張尺度適用中國®家榡準（CNS ) Λ4· ( 21〇><297公廣） 593313 五、發明说明（3 ) WR’，t含至多6侦碳原子之直鏈或支鏈醯基或节基；是含衫5個韻子之錢或规綠、苯基或甲笨基，且、—.— ⑽R’”及R’’’’是獨立地選自包括Η、含3至6個碳原子之環烷基、苯基或第三丁醋基、苐酯基、苄酯基、含至多6個碳^ 子之直鏈或支鏈烷基其視需要經氰基或含至多4個碳原子之烷酯基取代、-COrR卜-CO-R卜-COSR卜卜 P(〇)(〇R2)(OR3)及-SOrR4，其中、選自包括H、含3至6個碳原子之環烧基、三氟甲基或苯基、苄基、或含至多5個碳原子之醯基、含至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，該烷基視需要經含至多5個碳原子之直鏈或支鏈烧S旨基、OH、氰基、至多3個_素原子及取代，其中心及^為相同或不同且選自Η、苯基或含至多4 個碳原子之直鏈或支鏈烷基； R2及R3為相同或不同且選自氫或含至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基；且 R4是選自包括含至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基或苯基 ;且經濟部中央標年局負工消费合作社印策 R4a是CN、COR4c、COOR4c、CONHR4c、CO-NR4c、R4d、 s〇2R4c、so2nhr4c、so2-NT4c、T4d或no2 ; R4b是H、烷基、OR4e、SR4。、胺基、NHR4。、NR4e、R4d、 Ci_C8-烧基^'基或單-、二-、三-及全_crC8-烧基；、及R4d是獨立地選自包括Η、烷基、芳基，或每任何NR4cR4d 之情形下，R4e及R4d與和其連結之氮原子形成未經取代或經〜5，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐〉 593313 A7 B7 五、發明説明（么）取代之吡咯啶基、六氫吡啶基或嗎福咁基； X是0至4個獨立地選自包括鹵基、0H、巯基、硝基、鹵基烧基、C1-8-烧義基-疏『烧-基、Cu·燒基胺基、二 (C!·8-烧基)胺基、甲醯基、羧基、烧酯基、cKr烧基-C0-0-、c1-r烧基-CO-NH-、醢胺基、芳基、經取代之芳基、雜务基、經取代之雜方基、CN、胺基、C3_6-環烧基、視需要經一或多個選自包括F、Cl、OH、Cle8-烷氧基及Cl<醯氧基取代之C^-烷基；且 Y是式II或III之基： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工謂費合作社印製 R5、Re、心及118各獨立地為H、烷基、CN、黢基、硝基、 ci-r烷基、i基-(:^烷基-、〜曱醯基、羧基、烷酯基、醯胺基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基，或 R5與心及/或r7與心一起形成酮基； R9及R10各獨立地為H、鹵基、烷基、0H、CN、硝基、CV8-烧基、自基-CN8-烧基、CN8-烧氧基、硫-C^-烧基、胺基、 CVr烷基胺基、二(CU8-烷基)胺基、甲醯基、释基、烷酯基、CKr烷基-〇>0-、〇ν8-烷基-CO-NH-、醯胺基、芳基、經 0. 本紙張尺>1^用中國國家構準（（：阳）八4胁（21〇><297公羡）經濟部中央標準局員工-¾费合作社印製 A7 '_____ __B7_ 五、發明説明（j：) --- 取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、或胺；二是選自C、S、0朋以形成任何五至十員芳族 ^芳族％，該雜芳族至轉選自包括s、〇及N; Z疋選自自基、烧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、CN、CH0、C0烷基、胺、（二烷胺基)烷基 ’該二烧胺基包括含至多6個碳原子之直鏈或支鏈烧基或苯基或構成含0至2個選自S、0及N原子之2至5個碳原子之環或烷氧基，或NHCCKCV烷基）；且 m是0或1， —— 及其藥學上可接受之鹽類及酯類。上式化合物可作為抗菌劑使用，在人類及動物用於治療細菌感染。、本發明也提供一種用於處理受治療者由細菌感染造成或促成的情形之方法，其包括將有效醫療量之式I化合物用藥至該哺乳動物。、本發明還提供一種預防受治療者罹患由細菌感染造成或促成的清形之方法，其包括將有效預防劑量之式I化合物之醫藥組成物用藥至該受洽療者。從事此項技藝者從下列說明將可更明白本發明之其他目的及優點。詳細說明下列定義適用於本發明苯基π等唑啶酮化合物之相對上述說明。除非另外說明，名詞，，烧基”、，，烯基，，及，，快基，，可為含〜7〜本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

A7 ___B7 發明説明Γ77 ' ι_8個碳原子之直鏈或支鏈基。

丨醯基係指衍生自有機酸經由去除羥基並具有式RCO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之S扣疋數量的碳原子之有·機基，例如在乙醯基情形下其中R是ch3 〇 “芳基”是未經取代之碳環芳族基，包括但不限於苯基、t或2·茶基等，”雜芳基”係指在環中含從五至十個原子之環狀芳族基，其中一至三個環原子是獨立的雜原子例如 S、0及N，且其他環原子是碳，例如吼咬基、吼σ井基、喷咬基、吼咯基、π比唑基、咪嗤基、噻唑基、吟唑基、異崎唑基、噻二唑基、喝二唑基、噻嗯基、呋喃基、喳啉基、或異喳咁基等。 “經取代之芳基，，或，，經取代之雜芳基，，係指獨立地用鹵基、OH、CN、魏基、頌基、Cm-烧基、^基^^烷基、 Cw烧氧基、硫-Ci8_烷基、胺基、〇1·8-烷基胺基、二(Ci8_ 燒基)胺基、甲醯基、羧基、烷酯基、ci 8_烷基_co_〇_、Ci 8_ 烧基_CO-NH_或醯胺基取代1-3個氫原子之芳基或雜芳基，而且經取代之雜芳基可經單酮基取代而得到例如4-酮基 •1-Η-π查唯，經取代之雜芳基也可_被經取代之芳基或二次經取代之雜芳基取代而得到例如4-苯基-咪唑-1-基或3-吡淀基-咪唑-1-基等。名詞”IS基，，或，，鹵素，，係指氟、氣、溴及碟，（單_、二· 、一-及全-)齒基•烧基是用1¾基獨立地取代其中的氮原子之烧基，P代表鱗。、· 本發明化合物在呤唑咬酮環之5-位置是不對稱性且因〜8〜本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐> 593313

經漪部中失標準局負工消費合作社印製此存在光學對映體，gj此，所有可能的光學對映體、從可存ή於，學對映體中的其他不對稱中心造成的對掌異構物或非姅掌異構物、其外消旋異構物及外诮旋性混合物，也是本發明之一部份，該對映體可經由從事此項技藝者已知的方法分離，例如對掌異構性純酸之非對掌異構性鹽類之么步再結晶，或者是，可在Pirkle管經由層析法分離對映體 0 名詞”藥學上可接受之鹽類”係指自由態鹼之鹽類，其具有所要的自由驗之醫藥活性且其無生物或其他副作用，這些鹽類可衍生自無機或有機酸，無機酸之實例是氫氯酸、硝酸、氫溴酸、硫酸、或磷酸，有機酸之實例是醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、笨曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、水揚酸等，合適的鹽類還包括無機或有機鹼之鹽類，例如 KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(〇H)3、六氫吼啶、嗎福咐、乙胺、三乙胺等之鹽類。、本發明範圍也包括含不同含水量的化合物之水合形式，例如水合物、半水合物及倍半水合物形式。名d受冶療者包括但不限於任何動物或人工改良的動物，在較佳具體實施例十，該受治療者為人類。名抗藥”或”抗藥性”係指微生物在一般有效濃度的目前可用抗菌劑存在下，可以存活的特性。w 本發明化合物具有對抗革蘭氏陽性及部份革蘭氏陰性〜9〜 CNS)A4^#( 210x297A^) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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細菌之抗g活性，其可作為抗_使用，在人類及動物中 =治療細g絲，具體地說，這些化合物對金黃葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、五知ca他、五、Moraxellacatarrhcdis、反R influenzae美有抗菌活後，更具體地說，這些化合物可用於對抗抗藥性的細菌例如 MRSA及GISA，且對於獲得抗藥性機制具有低感受性，對此目的之最佳的式I化合物是其中R為下列任何一個基： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製

〜10〜

本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -- 593313 A7 B7 五、發明说明（^ ) V翁 N Η -Νχ^ΝΗ2 Π ν、νο2 其他最宜用於此目的之式I化合物是其中γ是下列任何一個基： 0

Ν— 異1卜朵酮-;

Ν— Λ, Ν

Ν— (1，3-二氫-2Η-異吲哚_2•基)_ (1，3-二氫如_吡咯並[ν却比啶胃2·基)_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,Ν、 (5,7*"二氳 _6H_ 吡咯並[3,4-b]吡畊-6-基)-

N

N— (5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4_d]嘧啶士基> 丁、1·

N

N— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (5,7·二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-美 V Me 丄）

V ·Ν-

Me—N‘

Ν— (4’6-—氫-3-甲基-5H-口比口各並[3,4-d]異今哇-5-基)_(3,5-二氫-5-甲基 u比 π各並[3,4-c]吼口各》2( 1H)-基)- 〜本紙張尺度遑财國國家縣（CNS) Μ· (2獻297公袭 593313 A7 ________B7 ________ 五、發明説明（) Ν、ν3〇Ν_ (4,6_ 二氫小甲基吡咯並[3,4-d]-l，2,3S^-5(lH)D-,

經濟部中央標準局I工消費合作社印製本發明之特定實例包括下列化合物： · N-[[(5S)-3-[4-(l，3-二氫-2H-異叫卜朵4基)各象苯基]-2_酮基号唑啶基]曱基]乙醯胺； N-[[(5S)-3-[4-(l，3-二氫-2Η-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-基)-3_ 氟苯基]-2-_基_5_十坐咬基]曱基]乙酿胺； N-[[(5S)-3-[3_ 氟-4-(5-氧撐 _2H-吡咯並[3,4-φ 比啶-2-基)苯基]冬嗣基十坐唆基]甲基]乙驢胺； N-[[(5S)-3-[4-(5,7-二氫-6Η-吡咯並[3,4七]吡啶-6-基 >3-氟苯基]-2-_基_5-十坐咬基]甲基]乙醯胺； N-[[(5S)-3-[4-(l，3dL-l-酮基-2H-異吲哚-2-基)-3-氟苯基 ]_2_酮基号ϋ坐唆基]曱基]乙醢胺·，及 (511)-3-[4-(5,7-二氫-册-吼洛並[3,4七]吼咬-6-基)-3_氟苯基 ]-5-(經基甲基)-2-口号ϋ坐咬酮。本發明主題之式I化合物可根據此項技藝中已知的方法仗谷易獲得之起始物質製備，例如從異1卜朵(Gawley et al·，J· Org· Chem·，1988, 53:5381)、6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-c] 口比咬及6,7_二氫-511』比洛並[3,4-1小比咬的16说][^&1.之美國專利5,371，090號)，代表性步驟列在圖式: (#--先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂〜12〜本紙張尺度速用中國國家樣準（CNS ) Λ4規格（2丨〇χ π?公釐） 593313 A7 B7 經消部中央標準局&〈工消资合作社印製

593313 A7 B7 五、發明説明（/>)

根據圖式I，通式IV之二環雜環在適當的鹼及溶劑例如巧丙胺及醋酸乙酯中，用經取代之硝基苯衍生物(L是適 .當的釋離基例如三氟曱基石黃醯氧基之鹵基)處理，得到經取代之梢基苯基化合物V。然後經由適當的反應，例如用811(:12處理或在適當的觸媒例如Pd/C存在下經由催化氫化反應，將硝基苯衍生物V 還原成苯胺，然後將苯胺用氯甲酸苄酯或甲酯及碳酸氫納處理，形成相對應的胺基曱酸+醋或曱g旨衍生物VI。 - 然後用鋰鹼例如正丁基鋰將Cbz苯胺VI去除質子化並與(R)-丁酸縮水甘油si反應而得到十坐咬酮vii，然後如圖式I所示將羥基曱基轉化成醯胺，經由製備曱續醯酯，轉化成受氪化物VIII，並經由適當的步驟例如氫化反應而還原成胺IX，或者是用酞醯亞胺鉀取代曱磺酸酯(圖式π)或適當的釋離基例如甲苯續酸酯或氣並經由肼解作用去除酞醯基保護基可得到胺IX，經由使用此項技藝中已知的技術，例如在鹼例如吡啶存在下用醋酸酐處理，可將胺〗乂轉化成醯胺X，或者是，經由用氯甲酸甲酯及吡啶處理，可將胺IX 轉化成胺基曱酸酯XI，或在惰性溶劑中並在有機鹼例如σ比啶存在下與磺醯氯反應而形成磺醯胺ΧΠ。圖式II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局炅工消費合作社印製

νιι 1)Et3N，MsCI, ch2ci2

2) K-Phthalimide, •〇H DMF 3) H2NNH2. MeOH 〜14^

H2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） W313 五、發听説明（/幻

圖式III

1) b3n, MsCI, ch2ci2 2) NaH, DMF 或 1)NaH, DMF LG-Het VII

1於形成其巾^^料基之+㈣剛观彡’十坐咬闕甲醇VII可轉化成相對應的甲石黃酸醋或其他適當的釋離基並與HOH，(含適當經基之雜環)在驗存在下反應，或與預先形成的醇鹽之H〇-Het在適當的溶劑例wDMF或乙腈中反應(圖式in)，或者是，可以使用Mitsun〇bu情形，經由在適=的溶_如挪巾，在適#的溫度較宜在室溫下，用三苯基膦及叠氮羧酸二異丙醋(DIAD)處理，使VII與HO-雜環偶合，反應情形及主要的參考文獻可見於—k et al，WO 99/64416。而且，經由用適當的非親核性鹼例如NaH處理VII，可從適當的反應性氮雜-雜環(LG-Het)進行替換釋離基(LG) 例如氣或溴(圖式III)。 —圖式IV

請閱讀背項再填寫本頁 ύ 訂辦經濟部中央標準局炅工消費合作社印製 f c

〇 %

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IX 準標家國 f國中一用 J適尺 i張一紙本 1 2 R R i ΝΗΟ 笨 c .Ν’

XI ΗΝ k 5^ 1«:I^T71 一萘/〒曾# H-i I釐 9 2 593313 A7 B7 五、發明説明（/V) 結構XIV化合物可如圖式…所示製備，經由與其中Q 是巧離基例如曱硫基或甲氧基之活化亞胺在適當的溶劑例如甲苯或甲醇中，在有或無觸媒(例如AgNo3)存在下，在 0-110°C之溫度範圍内反應，可將胺][乂轉化成不同官能基化的脒。

XV r

圖式V

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經消部中央標準局負工消費合作社印製根據圖式V，吡咯啶酮XV (根據WO 96/13502製備)先與甲氧基-雙(二曱胺)或其他活化的二曱基曱醯胺試劑反應，其次在適當的溶劑(例如DMF及苯)中與經取代之脒一起加熱而形成吡咯並嘧啶呤唑啶酮例如XVI，或與經取代之肼一起加熱而形成吡咯並吡唑啐唑啶酮例如XVII，根據 Brightyetal之US 5037834A，形成吡咯啶酮xy之-烯胺、烷氧基亞曱基或烷酯基衍生物，也可達到這些系統。〜16~ 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 593313 A7 B7 五、發明説明（

圖式VI

XV11I

Mn〇2 ch^ :r)

XIX 如圖式VI所示，在適當的溶劑例如二氣甲烷中，使用適冨的氧化劑(例如一氧化猛、過氧酷酸、DDQ或空氣)，經由氧化不同的化合物xvm,可以達成結構厭化合物。

圖式VII

Et3N 或 HOAc CH2CI2 CH3CN

B^ I A

XXI

I A、

經濟部中央標準局負工消費合作社印製在圖式VII中，在適當的溶劑例如二氣曱烷中，經由使 1，2-芳基二甲酸(XX!其*U=H)與苯胺取(根據w〇一 96/23788製備)在酸例如醋酸存在下反應，可以製備結構 XXII酮基-衍生物(χ=〇, y=h4x=H2，Y=0)，從苯胺狀與含適當的釋離基之選擇的1，2-芳基二羰基試劑(XXI其中 U=Cl，Br等)反應，可以製備二_酮基-衍生物(結構xxj!其中 Χ=γ=0) 〇定義本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 593313 A7 B7

五、發明説明（以）全部的溫度是攝氏溫度鹽水係指飽和的氣化鈉水溶液係指KN-二甲基曱醯胺 THF係指四氫呋喃 Cbz係指苄酯基 n-BuLi係指正丁基娌 MS係指以m/e或質量/電荷單位表示之質譜 [M+H]係指母體之陽離子加上一個氫原子 Ethei係指乙_ rt係指室溫 Mp係指熔點 CH2C12係指二氯曱烷 NaOH係指氣氧化納 MeOH係指曱醇 EtOAc係指醋酸乙酯 ppt係指沈澱物延些化合物具有抗微生物活性，可以對抗敏感且抗藥性的，菌病原例如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鍵球菌、白色化膿性葡萄球菌、腸球菌亞種、施晴此及//丨咕收瓜從，這些化合物特別可用於對抗 ^樂性的革蘭氏陽性的S種例如抗甲氧苯青黴素之金黃葡萄，囷及抗萬古黴素之腸球菌，這些化合物可用於治療群之肺炎、上與下呼吸道感染、皮膚及難織感染、醫院得到之肺感染、骨頭及，感染、及其他細菌感染。 18〜

593313 五 Α7 Β7 發明説明（/7) 最低抑制濃度(MIC)是在此項技藝中廣泛使用的試管内抗菌活性指標，化合物之試管内抗菌活性是根據Nati〇nal

Coriimittee for Laboratory Standards (NCCLS)之測試方法經由微量稀釋微生物液體培養基測定，此方法揭示在NCCLS Document M7-A4, Vol. 17, No. 2, uMethods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically—Forth Edition”，其併於本文供參考。在此方法中，將藥劑在陽離子調整的Mueller-Hinton微生物液體培養基中的兩倍系列稀釋液加入微量稀釋盤之槽内，經由調整活性生長的微生物液體培養基培養液之濁度而準備測試微生物，使隨後添加至槽内的測試微生物最終濃度是約5xl04CFU/槽。微量稀釋盤經接種後，將盤在35°C下培養16_20小時後讀取，MIC是測試化合物可完全抑制測試微生物生長之最低濃度，在含測試化合物的槽内之生長量與在各盤中使用的生長-對照組槽(無測試化合物)内之生長量比較，如表1 之說明，部份本發明化合物測試對抗多種病原細菌時，決定於測試的微生物，其活性範圍是從1至128克/毫升，金黃葡萄球菌OC2878是MRSA且五./⑽OC3312是抗萬古黴素之腸球菌。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中*標準局β工消费合作社印製化合物編號在測試菌種中之MIC (毫克/毫升）金黃葡萄球菌 OC4172 金黃葡萄球菌 OC2878 、，E· faecium OC3312 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0Χ297公釐） 593313 A7 B7 五、發明説明（/?) 經濟部中央標準局負工消费合作社印掣 1 2 2 2 2 2 1 4 ( 3 0.5 0.25 0.5 4 1 0.5 1 5 >32 >32 >32 6 64 32 32 7 >32 8 16 8 8 4 8 9 >32 >32 >32 10 >32 8 64 11 2 1 2 12 8 2 4 13 2 1 2 14 32 16 16 15 2 2 2 16 8 8 8 17 4 2 2 18 16 16 16 19 8 4 8 20 4 2 4 21 >64 >64 >64 22 2 2 2 23 8 8 8 讀先閱讀背面之注意事項再 t 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )Λ4規格（210X297公釐） 593313 A7 B7 五、發明説明（以) 經濟部中央標隼局炅工消费合作社印製 24 8 8 8 25 64 >128 32 1 26 1 0.5 1 27 8 4 8 — 2—8 0.5 0.5 0.5 29 >32 8 16 30 >128 >128 >128 31 >16 >16 >16 32 4 2 2 33 32 32 32 34 8 2 4 35 0.5 0.25 2 36 1 0.5 1 37 1 1 0.5 38 2 2 1 39 1 2 1 40 1 1 1 41 2 2 2 42 2 2 2 43 1 1 1 44 1 1 1 45 4 4 4 46 4 4 8 〜21〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .讀· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 593313

49 一 16 4 經濟部中央標準局貨工消費合作社印製 _本發明還提供-齡有油贼染造成或促成的情形之文治療者中，治療細菌感染、增強或強化其他抗菌劑活性之方法，其包括將本發明化合物單獨或混合其他抗菌劑以根據本發明之藥劑形式用藥至動物，名詞，，治療，，及，，處理 ”包括同時、分開或依序將有效醫藥量之含一或多種本文揭示化合物之組成物用藥至需要抑制細菌至長之受治療者貫施本發明時，用於治療之化合物有效醫藥量決定於用藥方法、受治療者之年齡、體重及綜合性身體情形變化，且最後由醫生或獸醫決定。 ’ 本發明化合物可經由適於受治療情形之任何途徑用藥至受治療者例如人類，合適的途徑包括口服、直腸、鼻^ 、局部（包括含劑及舌下)、陰道及不經腸道(包括皮下、肌肉内、靜脈内、皮膚内、鞘内及硬膜外)，較佳的途徑是根據例如受治療情形以及製備及用藥方便性而變化。當此化合物用於上述用途時，其可結合一或多種藥學上可接受之載劑，例如溶劑、稀釋劑等，且可在例如片劑、膠囊劑、可分散的粉劑、粒劑、或含例如從約〇5%至5% 懸浮劑之懸浮液、含例如從約10%至50%糖之糖漿劑及含例如從約20%至50%乙醇之酏劑等形式口服用藥，或以在等滲介質t含從約0.5%至5%懸浮劑之無菌可注射的溶液或懸$ 液形式不經腸道用藥，這些醫藥製劑可含例如從約〇5%至〜22〜本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Br衣· 訂 593313 A7 B7 五、發明説明（>/) 經濟部中央標準局賀工消费合作社印裂約鄕活性成份結合載劑，更常介於％及6Q重量。^。 I供局部使用之組成物可為液體、乳油或凝膠之形式，含有效醫療濃度之本發眠化合物並結合皮膚學上可接受之載劑。 —製備口服給藥形式之組成物時，可以制任何慣用的醫藥介^，固體載劑包括職、乳糖、顧二_、微晶纖維素、嚴糖及南嶺土，而液體載劑包括無菌的水、聚乙二醇、非離子性的表面活性劑及食用油例如玉米、花生及芝麻油，，合適於活牲成份之本質及所要用藥之特定形式，製備醫藥喊物之慣關繼宜包括例如矮味劑、顏料劑、防腐劑、及抗氧化劑例如維他命E、抗壞血酸ΒΗτ及 ΒΗΑ。 ~ 從製備及用藥方便性之觀點，較佳的醫藥組成物是固體組成物，尤其是>}航硬質填充皱體填充的膠囊劑，化。物之口服用藥較佳，這些活性化合物也可不經腸道或腹膜内用藥，自由態驗絲紅可接受趣之這些活性化合物之溶液浮液可在水帽触適宜混合表面活性劑例如Μ基丙基齡素，分散液也可在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中製備，在—般儲存及使用情形下，這些製劑可含防腐劑以防止微生物生長。、合適供注射使用的醫藥形式包括無菌的水溶液或分散液及供臨時製備無ig的注射溶液或分散液之無菌粉劑，在全部情形下，此形式必彡貞是無菌且必須存在料用注射針抽取之流動程度，其在製造及儲存情形下必須安定且必須 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙张凡反通州宁國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公楚） 593313

經消部中央標準局負工消费合作社印製 ==生物例如細菌及真菌之污染作用，載劑可為溶劑f刀放介質包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油丙二 -醇及液艘聚乙二醇)、其合適的混合物、及植物油。、一使用的活性成份之有效繼可根顧關特定化合物、用藥模式及治療情形之嚴重度而變化，但是通常當本發明化合物在每日繼從約αι毫克/公斤至約·毫克/公斤X 動物體重下㈣時，可以得到滿意的結果，較宜分成一天二至四次劑量或以持續釋出的形朗藥，.大部分的大型哺^動物，總每日劑量是從約007克至7·〇克，—較宜從約 100宅克，1_毫克，合適供_的継形式含從約1〇〇毫克至500¾克之活性化合物並與固體或液體藥學上可接受之載劑密i刀混合，此給藥療法可以調整以提供最佳的醫療回應，例如可以母日用藥數個分開的劑量或經由緊急的醫療情形指示下，可以按比例減低劑量。生產上述醫藥組成物及藥劑是經由此項技藝中已知的任何方法進行，例如將活性成份與稀釋劑混合而形成醫藥組成物(例如粒劑)且隨後將組成物形成藥劑(例如片劑卜下列實例說明本發明代表性化合物之化學合成細節，這些步驟疋供说明，且不能將本發明限制在其表示之化學反應及情形，沒有嘗試在這些反應中得到最佳化的產量，從事此項技藝者很明顯地知道改變反應時間、溫度、溶劑及/或試劑，可以增加產量。實例1 ( \» (5R)-3-[4-(l，3-二氫-1-酮基-2H-異吲哚-2-基)-3-氟苯基]-5-( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

593313 A7 B7 五、發明説明) 經基甲基号唾咬酮

使用 R· E. Gawley，S· R· Chemburkar，A. L. Smith，T V

AnklekarJ· Og· Chem. 1988, 53, 5381 之方法，合成異⑼崎步驟1 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ

A 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製在醋酸乙酯中的3,4-二氟硝基苯(3·〇2毫升，27·3毫莫耳 )中，在室溫下加入二異丙基乙基胺(5 〇3毫升，28·9毫莫耳 )及異吲哚(3.50毫升，29·4毫莫耳)並攪拌過夜，形成黃色沈殿物(ppt)並收集在濾紙上，用水及乙醚清洗並在真空爐(3〇 C)中乾燥，提供產物為棕黃色固體(6·69克，95%產量)，良，MS (M+l)=327 m/z。 — 步驟2 : ^ 漆欢. 0〇贷在乙醇(100毫升)中的上述硝基化合物(2·62克，27.3毫〜25 - 本紙張尺度刺巾國國家標率（CNS ) A4^iT( 21〇χ297公廣 593313 _____ 經濟部中决標率局貞工消费合作社印聚 A7 ____B7_ 發明説明（>β) 莫耳)中，加入ShC12(9.84克，50·9毫莫耳)並迴流16小時，冷卻至室溫後，將反應混合物添加至1 〇%NaOH水溶液(300 毫斗)並用CH2Ci2 (6x50毫升)萃取，合併的有機清洗液用鹽水(100毫升)清洗，經由Na2S04乾燥，濃縮後得到2.63克橄欖綠色1體(苯胺)，其不再純化而使用，在丙酮(150毫升）及水(20毫升)中的此苯胺中加入NaHC03 (1.84克，21.9毫莫耳)及氣甲酸苄醋(L68毫升，11.8毫莫耳)，攪拌過夜後將混合物倒入冰水(100毫升)中並將所得的褐色沈澱物收集在濾紙上，用水清洗並在真空中乾燥，得到Cbz笨胺之褐色固體(3·50克，95%產量），熔點=146-148°C，MS(M+1)=363 m/z ° 步驟3 : 在THF (10毫升)中的上述Cbz苯胺(0.74克，2.04毫莫耳 )中，在-78°C下逐滴加入正丁基链(2·5莫耳濃度，0.82毫升，2·05莫耳)，攪拌40分鐘後，逐滴加入在THF(0.5毫升)中的（R)-丁酸縮水甘油酯(0.31毫升，2.10毫莫耳)，使所得的混合物溫熱至室溫過仪，形成白色的沈殿物，收集在渡紙上並用水及乙醚清洗，在矽膠上用25%醋酸乙酯/己烷作為流洗液層析後得到產物之白色固體(〇·58克，87%產量），MS (M+1) =329 m/z 〇實例2 (5R)-3_[4_( 1，3_二氳-1 -酮基-ZH-異令朵-2-基)-3-敗苯基 ]-5-[[(甲基續臨基)氧基]甲基]-2-吟哇咬酮〜26^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 鮮 593313 A7 _ B7 五、發明說明（w)

在DMF (10毫升)及乙腈(1〇毫升)中的上述噚唑啶_甲醇(0·58克，1.78毫莫耳)中，在〇°c下加入三乙胺(0 74毫升，5.31耄莫耳)，經1〇分鐘後，加入甲續酿氯(0·28毫升，3 62 4：莫耳)，使反應混合物溫熱至室溫經1小時後，仍然存在起始物質，所以冷卻並重複加入三乙胺(〇·37毫升，2 65毫莫耳)及甲磺醯氯(0.14毫升，1.81毫莫耳)，將混合物倒入水 (50毫升)中並用CH2C12 (6x20毫升)萃取，用鹽水(4χ 1 〇毫升) 清洗，經由NaJO4乾燥，濃縮後得到粗產物之棕色油(〇95 克)，MS(M+l)=407m/z。實例3 (5R)-5-(疊氮曱基)-3-[4-(1，3-二氫小酮基-2H-異吲哚-2-基 )-3 -氟苯基]-2-11号嗤咬網

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - — III· — !— a — — — — — — — — 0^^ - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在DMF(25毫升)中的實例2之曱磺醯酯(0.95克，1.78 毫莫耳)中，加入疊氮化鈉(0.47克，7.23毫莫耳)並在70°C下加熱16小時，冷卻至室溫後，加入水並將混合物用醋酸乙 S|(6x25毫升)萃取，用鹽水(4x10毫升)清洗，經由Na2S04 乾燥，濃縮後得到0.48克之褐色固體，MS (M+1) =354 m/z 〜27〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規^297公爱） 593313 A7 B7 五、發明說明（以）〇實例4 沣[[(53)-3二[丄(1，3-二氫-2迅異吲哚-2-基)-3-氟苯基]-2-酮基 -5-g唑啶基]曱基]乙醯胺

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物1 將在醋酸乙酯(25毫升)中的實例3之疊氮化物放入Paar 燒瓶，通入氮氣泡15分鐘並加入i〇%pd/C(0.15克，0·14毫莫耳)，將混合物用50ps^H2(g)加壓並搖動16小時，再加入10% Pd/C (0· 15克，1 ·4毫莫耳)並將混合物再搖動6小時（此時MS(M+l)=328m/z)，將混合物放在氮氣壓下後，加入吼啶(0.22毫升，2·72毫莫耳)及Ac2O(0.51毫升，5.30毫莫耳 )並將混合物攪拌2小時，將混合物經由矽藻土過濾，用醋酸乙酯(100毫升)清洗，濃縮並在矽膠上層析(1%_5% MeOH/CHfl2梯度流洗)並用醋酸乙酯(3x3毫升)碾製，得到〇·19克之白色固體(化合物1，29%產量經4個步驟)，熔點 =240-242°C，MS (M+1) =370 m/z。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例5

〜2 8〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593313 五、發明說明（>7) 化合物2 步驟1 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 硝基笨基V5H-吡咯祓「3,4-bl吡啶：在DMF (I·2升)中的6,7-二氫_5沁吡咯並[3,4七]吡啶二鹽酸鹽(揭示在petersen，et ai· (Bayer) EP0520277A2) (42.8 克，222毫莫耳)中加入2,4-二氟硝基苯(25毫升，224毫莫耳 )，將混合物加熱至60°C並從添加漏斗逐滴加入DIPEA (195 宅升，1.12莫耳)歷時2小時，將反應混合物加熱過夜後冷卻至室溫，倒入水(3升)中，過濾並在真空爐(50。〇中乾燥，得到黃綠色固體(53·8克，94%產量)，MS(M+l)=260m/z 步驟2 : ν ϋι£^6-(2-氟冰胺基茉基V5H-吡咯並『3,4-bl吡啶：在THF (175毫升)及甲醇(600毫升)中的上述硝基化合物(53.8克，208毫莫耳)中加入甲酸鈹(59.0克，907毫莫耳) ，將氮氣泡通入反應約30分鐘並加入10%Pd/C (2.20克，21 毫莫耳)，在室溫及氮氣壓下攪拌過夜後，將反應混合物經由矽藻土層過濾，用甲醇(400毫升)充分清洗，濃縮至體積本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593313 Α7 Β7 五、發明說、月（>i) 約200毫升，加入水(3⑻毫升)並將混合物用醋酸乙酯(5x200 毫升)萃取，合併的有機層用鹽水清洗，乾燥(Na2S04)，過 - 濾並不再純北血直接用在·王一步驟，MS (M+1) =230 m/z

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6,7-二氫-6-(2-氟-4-(胺基叛基午基)笨基各並『3,4-bl 吡啶：將在丙酮(1升)及水(160毫升)中的上述苯胺(〜2〇8毫莫耳)冷卻至0°C並加入碳酸氫納(37.4克，445毫莫耳)，隨後逐滴加入氯甲酸苄酯(34.2毫升，228毫莫耳)，使反應混合物溫熱至室溫並授拌過夜後形成沈殿物，將反應倒入冰水(2升)中並經由過濾收集所得的沈澱物，將固體用水清洗並在真空爐(50°C)中乾燥，得到Cbz衍生物(73.0克，97%產量)之鮮肉色粉末，MS(M+l)=364m/z。步驟4 : — _ (化合物2) 將在THF (1升)中的上述Cbz衍生物(4〇·8克，112毫莫耳 )在氮氣壓下冷卻至-78°C，在此混合物中經由注射針逐滴加入正丁基锂(2.5莫耳濃度，#.8毫升，114·5莫耳)歷時15 刀4里，使反應溫熱至室溫並授拌45分鐘後再度冷卻至一78 °C，此時加入(R)-丁酸縮水甘油酯(17·2毫升，117毫莫耳）〜30〜本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝-----^----訂---------· 593313

，使反應此合物溫熱至室溫過夜後形成沈殿物，將沈殿物收集，用數份乙醚(5x100毫升)清洗，並在真空爐(5(rc)* 乾燥，得到4(L6克鋰醇鹽之^乙齡容劑化物之褐色絨毛狀粉末，然後將此物質用數份水(4x200毫升)清洗，並在真空爐 (50°C)中乾燥，得到啐唑啶酮醇(34.1克，92%產量)之褐色粒狀固體，Mp=208^1f分解，MS (M+1) =33〇 _。實例ό ~ — 一在室溫及氮氣壓下，將上述崎ϋ坐咬酮甲醇(從實例4) (33.8克，103毫莫耳)懸浮在DMF (1.25升，先用氮氣脫氣），逐滴加入三乙胺(50毫升，360毫莫耳)，然後逐滴加入曱磺醯氯(13·5毫升，174毫莫耳)，攪拌3小時後，將反應混合物倒入水(200毫升)中並加入二氣曱烷(1升)，將沈澱物過濾，用水(3x200毫升)清洗並在真空爐(5〇。〇中乾燥，得到甲磺酸酯之褐色固體(28·1克，67%)，將有機層乾燥(Na2S04) ，過濾並蒸發後也得到曱磺酸酯(11 ·7克，28%)之褐色固體，兩者都經MS(M+l)=408m/z鑑定。實例7

〜31〜本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593313 A7 _____B7 _五、發明說’明（知）礓0坐啶酮疊IU卜·物將上述曱磺酸酯(從實例5) (27.8克，68.2毫莫耳)及疊氮化鈉(17·7克，2.71毫莫基)在無水DMF (1升)中，先用氮氣脫氣，然後在氮氣壓下在95°C加熱6小時，冷卻後，將混合物倒入「擾拌的冰水(2升)中並形成絨毛狀白色沈澱物，將沈殿物收集在濾紙上並用水(4χ2〇〇毫升)清洗，在真空爐(5 〇 °C)中乾燥，得到疊氮化物之淡米黃色固體(22·7克，94〇/〇產量），MP=17ld巡。CL 分解，MS(M+l)=355 m/z〇實例8

化合物3 °_号唑啶酮乙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將上述疊氮化物(從實例6) (21.67克，61.16毫莫耳)溶解在DMF (400毫升)及THF (500毫升)中，用氮氣脫氣30分鐘，加入10%Pd/C(4：74克，4.4毫莫耳)並將反應在Parr裝置 (60psi之氫氣)中氫化M小時，將反應混合物從parr裝置取出並放在氮氣壓下，加入吡啶(5·44毫升，67.3毫莫耳)及醋酸針(6.35毫升，67.3毫莫耳)，攪拌丨小時後，將反應混合物經由石夕藻土層過濾，用曱醇及大量的5〇%M[eOH/CH2Cl2( 約2升)充分清洗，將過濾液蒸發後得到在DMp中的粗乙醯胺，將混合物緩慢加入水(2升)並將沈澱物收集在濾紙上， -裝-----r---訂-------- 〜3 2〜本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 593313 A7

五、發明說明（V ) 用水(5x400毫升)清洗並在真空爐(5〇。〇中乾燥，得到乙酿胺之分析級純的白色固體(14.2克，63%產量)，合併的過淚液用二氣曱烷(5χ2_0ϋ毫升)幕取，經由NajQ*乾燥並濃縮，將水加入殘留物並過濾所得的沈殿物，在真空爐(5 〇。〇)中乾燥後得到第二批乙醯胺之淡褐色絨毛狀固體(5·61克， 25/)，對於分析級純的物質之Mp=229-230°C，分解MS (M+l)=371m/z〇

化合物4 將從實例8之上述乙臨胺(2·51克，6·78毫莫耳)溶解在 CHfl2並加入Μη〇2(23·9克，234毫莫耳)，攪拌過夜後將反應混合物經由矽藻土過濾，濃縮並在矽膠上層析，用1〇0/〇 MeOH/CI^Cl2作為流洗液，得到產物之淡黃色固體(0.48克，19%產量），Μρ=220-225°(：，分解，MS(M+l)=369m/z 實例10 --裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 入一a·

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〜33〜本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公沒）五、發明說’明（h) A7 B7 化合物5 根據貫例8製備化合物5，但是在π号σ坐咬_形成中使用 ⑸丁自文^5水甘油卜產物.分離成淡褐色固體；]y[p=227-230 °C，分解，MS(M+l)=371m/z。實例1Γ

化合物6氧化的對掌異構物根據實例9製備化合物6，分離成淡黃色固體， Mp=18M互5°C，分解，MS(M+l)=369m/z〇實例12

化合物7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

▼裝----l·! — 訂----I I--I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在DMF中的5-經基異十坐(根據chem Pharm Bull 1966, 14(11)，1277製備）(〇·Π4克，2.04毫莫耳)中加入NaH (60% 在油中）（0.105克，2.62毫莫耳)，攪拌30分鐘後，整份加入甲磺酸酯(從實例6) (0.744克，1.82毫莫耳)並將混合物在60 °C下攪拌過夜，冷卻至室溫後，加入水並將沈澱物收集在濾紙上，空氣乾燥並在矽膠上層析，用25%Me〇H/CH2Cl2 〜本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 593313 Α7 Β7 五發明說明（Μ) 作為流洗液，得到產物之白色固體(0.140克，19%產量)， Mp=182-185〇C , MS (M+l) =397 m/z 〇實例 13 — ________________________ .-.

化合物8 將上述啐唑啶酮(從實例12) (0.264克，6.66毫莫耳)溶解在¢:¾¾並在兩天内分兩次加入Mn02 (1.66克，16.2毫莫耳)，攪拌2天後將反應混合物經由矽藻土過濾，濃縮並在石夕膠上層析，用10%MeOH/CH2Cl2作為流洗液，得到產物之色固體(0.086克，32%產量），Mp=133-135〇C，分解，MS (M+l) =395 m/z 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂·.

化合物9

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在DMF (5毫升)中的NaH (6〇重量%在油中）(〇〇3克，〇·76毫莫耳)中分四份加入哼唑啶_曱醇(從實例5) (0.23克，0/71¾莫耳)，攪拌30分鐘後，經由注射針加入2·氣咖井 (0.065毫升，〇·7ΐ毫莫耳)並在室溫下授摔過夜，加入水並〜35' 本紙張尺度適用+ S國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公沒)---- A7 B7

230/。產量)，Mp二225-23Q°C—MWM士1) =408 m/z。 ’ 實例15

593313 五、發明說明（將沈澱物收集在濾紙上，空氣乾燥並在矽膠上層析，用5% MeOH/CHzCl2作為流洗液，得到產物之白色固體(Q Q67克化合物10 將上述崎唑啶酮(從實例14) (0.024克，〇·058毫莫耳)在 ΟίΑ(5毫升)中加入Μη〇2(0.07克，0·7毫莫耳)，攪拌過夜後將反應混合物經由矽藻土過濾，濃縮後得到產物之非常淡育色固體(0.015克，64%產量），1^=192-1940(^，MS (Μ+1) =406 m/z 〇實例16 c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物11 在°亏嗤咬酮曱醇(在實例5中製備）(33〇毫克，1〇毫莫耳 )、三苯基鱗(260毫克，U毫莫耳)及4_經基_u,5_喧二唾〜36~ I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21& X 297公爱----- 593313 A7 B7 五、發明說明（X) (1〇〇毫克，1.0毫莫耳）(根據美國專利3,391，150 [7/2/68]製備 )在THF (8毫升)的懸浮液中加入偶氮二羧酸二異丙酯(〇.2〇毫升，L1毫莫耳)，在室溫卞搜揲過夜-後將反應混合物過濾，用曱醇清洗，空氣乾燥後得到黃色晶狀固體(60毫克， 15%產量），Mp=185-187°C，MS(M+l)=414m/z。實例17

化合物12 在懸浮在CH2Ci2(i.〇毫升)之十坐啶酮(在實例16製備) (160毫克，0.39毫莫耳）中加入]^〇2(四天之四次添加15〇毫克)，將反應混合物經由矽藻土過濾，用CH2C12(15毫升清洗，在減壓下濃縮後得到產物之白色晶狀固體(63毫克 --------------t--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ira·

40%產量)，Mp=185-188°C，MS(M+l)=412m/z。實例18

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593313 五、發明說’明（以）在懸浮在曱醇(1.0毫升)之胺(在實例8製備川〇〇毫克， 0.30毫莫耳)及碳酸钾(1〇〇毫克，〇·72毫莫耳)中加入丙醯氯 (50毫克，0·54毫莫耳)，在&〇_。〇_不撼抹過夜後，使反應混合物冷卻並加入水，將沈澱物過濾，用曱醇清洗並空氣乾燥後得到^•物之棕色晶狀固體(15毫克，13%產量)，]\^=11〇-112〇C，MS(M+l)=385 m/z〇實例19 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物Η 在懸浮在CH2C12(1.0毫升)之醯胺(在實例18製備）（15 毫克，〇·〇4毫莫耳)中，在室溫下加入MnO2(200毫克)，攪拌過夜後，將反應混合物經由矽藻土過濾，用CH2C12(10 毫升)清洗，在減壓下濃縮後得到產物之淡棕色晶狀固體 (1.6毫克，8%產量)，MS (M士1)=383 m/z。實例20 /、ψ'Λ 吟ν、、

化合物15 ❹· 1 n n 1_· n ·_ϋ mmmmf 訂---------·

i

尺度適用中國¥?^準<CNS)A4規格（210 X 297公釐）

593313 五、發明說明（令7) 在懸洋在甲醇(ι·ο毫升)之胺(在實例8製備）(6〇毫克， 0·18毫莫耳)及醋酸鉀(60毫克，〇·61毫莫耳)中加入環丙基羰基氯(ΐ2〇毫克，I」5毫莫耳).，·在室溫獨拌過夜後，將反應混合物過濾，用甲醇清洗，然後在減壓下濃縮至乾，所得的固體殘留物用水碾製並過濾後得到產物之棕色晶狀固體(36毫克，50%產量)，Mp=235-240°C，MS (M+l)=397 m/z

化合物16 在懸浮在CH2C12(1.0毫升)之醯胺(在實例2〇製備）(36 宅克，〇.〇9宅莫耳)中，在室溫下加入Jyj^〇2(在三天内三次加入100毫克)，將反應混合物經由矽藻土過濾，用CH2C12 (10毫升)清洗，在減壓下濃縮後得到產物之灰色晶狀固體(3 毫克，8%產量)，MS(M+l)=395 m/z。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〇化合物17 〜39〜 7¾尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 593313

在懸浮在甲醇(1·0毫升)之胺(在實例8製備）(60毫克〇」8毫莫耳)及醋酸鉀(6〇毫克，〇 61毫莫耳)中逐滴加入氯酸甲醋(12〇毫克，1.27毫莫勒在室溫— 下攪拌4小時後，將反應混合物過濾，用水稀釋，並在減壓下濃縮將曱醇去除，將永溶液用醋酸乙酯(5x5毫升)萃取，合併的有機層用^ 清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾，濃縮後得到油，其用乙醚碾製後得到棕色晶狀固體(35毫克，50%產量)， =387 m/z 〇

化合物18 在懸浮在c^ci/i.o毫升)之胺基甲酸鹽(在實例22製備）(33毫克，0.08毫莫耳)中，加入施〇2(15〇毫克)，在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物經由石夕藻土過濾，用cH2d2 (10毫升)清洗，在減壓下濃縮後得到產物之黃色晶狀固體 (6·〇毫克，18%產量)，MS(M+l)=385 m/z。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 裂 ill· — —— 訂·！！！經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例24

〜4〇〜本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593313 A7 __B7 _ 五、發明說明（外）在懸浮在曱醇(1.0毫升)之胺(在實例8製備）(60毫克，〇·18毫莫耳)及醋酸鉀(60毫克，0.61毫莫耳)中逐滴加入氣曱 —— 酸乙酯(0.1毫升，丨·04毫莫耳)，各签溫不攪葬過夜後^ 反應混合物過濾，用水稀釋，並在減壓下濃縮將甲醇去除，將水溶液用醋酸乙酯(5x5毫升)萃取，合併的有機層用水清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並濃縮，所得的半固體加入水，過濾並空氣乾燥後得到棕色晶狀固體(18毫克，3〇%產量)，MS(M+l)=401m/z。

化合物20 在懸浮在吡啶(0.5毫升)之胺(在實例8製備）(95毫克， 0.29¾莫耳)中加入甲石頁酿氯(〇〇8宅升，毫莫耳)，在室溫下雛過夜後，錢氣流下將峻去除，將殘留物加入水，過;慮並空氣乾燥後得到棕色固體(Μ毫克，產量）一SJ·

-1 --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Mp=172-176°C，MS (M+1) =407 m/z。實例26 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

593313 A7 B7 在懸浮在〇^2〇2(1.0毫升)之磺醯胺(在實例25製備） (10毫克，0.02毫莫耳)中，加入Mn〇2 (100毫克，10毫莫耳），攪拌過夜後，將反應混合物經由碎藻土過濾，身窃^2〇2 1 〇毫升)清洗，在減壓下濃縮後得到產物之棕色晶狀固體(〇5 毫克：5%產量)，MS(M+l)=405 m/z。實例27

化合物22 在懸浮在曱苯(8毫升)之胺(在實例8製備）(200毫克，〇·61毫莫耳)中，加入N-氰基二硫亞胺碳酸二甲醋(89毫克，〇·61毫莫耳)，在迴流下攪拌過夜後，將甲苯傾析並將油性殘留物加入曱醇，過濾並空氣乾燥後得到棕色晶狀固體(62 毫克，20%產量)，Mp=204-207°C，MS(M+l)=427m/z。實例28 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ^ - n n n hm ·1 n ·1^eJ· n ϋ .1 I »1 <

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物23 〜42〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593313 A7 B7 X- _______ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明說明（β/) 將硫亞醯胺(從實例27)(45毫克，〇.10毫莫耳)及論〇2 (200毫克，2.0毫莫耳)在CH2C12之懸浮液在室溫下攪拌1天並第二次加入MnGr(]；50毫克，1 ·5毫其耳>，-再授拌1天後，將混合物經由矽藻土過濾，用CH2C12(10毫升)清洗，濃縮後得到黃色晶狀固體(20毫克，45%產量)，MS (M+1) =426 m/z °

化合物24 將胺(在實例8製備）（165毫克，〇·5毫莫耳)及2-甲基-1 -石肖基-2-硫假脲(94毫克，0.70毫莫耳）（根據EP 0539204/1993 製備)在曱醇(2¾升)之懸浮液迴流4小時，冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並空氣乾燥後得到黃色晶狀固體(5〇毫克，24%產量)，Mp=202-206°C，MS(M+l)=416m/z。實例30

化合物25 〜43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----r---訂--------

593313 A7 B7 五、發明說明（P) 在懸浮在CH2C12(1 ·〇毫升)之硝基胍(在實例29製備） (35¾:克，0.08¾莫耳）中，加入Μη02 (在三天内三次加入1〇〇毫克)，將反應混合物經由矽藻土過濾，用既2€12(1()毫把清洗，在減壓下濃縮後得到產物之黃色晶狀固體(1.6毫克，4%1重)，MS(M+l)=414m/z。實例31 d

化合物26 根據Petersen et al之美國專利5,371，090號製備起始物質6,7-二氫-5沁吡咯並[3,4-φ比免根據實例8製備化合物 26,但是使乙醯胺從乙腈再結晶，得到淡褐色固體， Mp=182-190°C分解，MS(M+l)=371m/z。實例32

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·!-；----訂----1 —---· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物27 化合物27是從實例31之最後步驟經由層析(5°/〇 MeOH/CH2Cl2作為流洗液)從再結晶收集之母液而分離，淡黃色固體，Mp=219-225°C分解，MS(M+1)二385 m/z。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593313 A7 B7 五、發明說明（衫）實例33

化合物28 化合物28是如同實例9製備，但是用1〇%Me〇H/CH2C12 作為流洗液，淡黃色固體，Mp=219-225°C分解，MS(M+1) =369 m/z 〇實例34

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 裝上-tf

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物30 將異噻唑(0.088克，0.87毫莫耳）(根據j Heterocyclic Chem 1971，8, 591製備)在室溫及氮氣壓下逐滴添加至氫化鈉(0.036克，0.91毫莫耳，60%在油中)在DMF (4毫升)之懸浮液，將混合物攪拌30分鐘並一次全部加入在DMF (10毫〜45〜 $^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593313 A7 B7 五、發明說明（似〇升)中的從實例31之甲磺酸酯(0.31克，0.76毫莫耳)，在60 °C下攪拌6小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50毫升)稀釋並用醋酸乙酯(3x50毫升)萃取_合併骑有機層用水清洗數次，然後用鹽水清洗一次，經由硫酸鈉乾燥，濃縮並在矽膠上層析，用5%MeOH/CH2Cl2作為流洗液，從層析中分離兩種產物：0.050克之化合物29 ;及0.022克之化合物 3〇，整體產量30%。化合物29 MS (M+1) =413.0 化合物30 MS (M+1) =411.1 實例35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

F 化合物31

化合物32

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在氫化鈉(0.036克，0.91毫莫耳，60%在油中)於DMF(4 毫升)之懸浮液中，在室溫及氮氣壓下逐份加入4-經基 -1，2,5-噻二唾(0·〇88克，0.87毫莫耳）(根據美國專利 3,391，15〇 [7/2/68]製備)，攪拌30分鐘後一次全部加入在〜46^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） 593313 A7 B7 五、發明説明（Μ) DMF (10毫升)中的從實例31之曱磺酸S旨(0.310克，0.76毫莫耳)，在60°C下攪拌6小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50毫升)稀釋並用醋酸乙酯(3x50重升〕萃取厂合併的有機層用水清洗數次，然後用鹽水清洗一次，經由硫酸鈉乾燥，濃縮並在矽膠上層析，用2%MeOH/EtOAc作為流洗液，從層析中分離兩種產物：0.035克之化合物31 ;及0.0093 克之化合物32，整體產量14%。化合物31 MS (M+1) =414.0 化合物32 MS (M+1) =412.1 實例36 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) «裝.

化合物33 步驟1 :

在溶解於脫氣DMF (100毫升)的從實例31之甲續酸酯 (2·45克，6.01毫莫耳)中，在氮氣壓下加入酞醯亞胺鉀(2·2 克，12.0¾莫耳)，在65°c下加熱3小時後，傣反應混合物冷部，倒入水(300毫升)中並用二氯甲烧(3χ2〇〇毫升)萃取: if®'喈Μ 訂經消部中喪標準局員工消费合作社印繁本紙張尺度制中國ϋ家標準（CNS ) (:淑297公楚） 593313 A7 ______B7__'__ 五、發明k明（以）合併的有機層用水(3x150毫升)清洗，經由硫酸鈉乾燥，濃縮成褐色固體，將此固體用水清洗並在50°C之高真空下乾燥，1得到2.20克(80%)之啐唑啶酮酞醯亞胺，ms=459.1 (M+1)

經濟部中央標導局貞工消费合作社印製 nh2 步驟2 : 在脫氣甲醇(30毫升)中的上述酞醯亞胺(〇·97克，2.1毫莫耳)中，在氮氣壓下逐滴加入肼單水合物(〇·2毫升，4.3毫莫耳)，迴流12小時後，使反應混合物冷卻至室溫並濃縮，懸浮在CHfl2並過濾，將粗嘮唑啶酮胺濃縮且使用時不再純化。步驟3 : 化合物33 在CH2C12(5毫升)中的粗胺(〇]4克，ο.#毫莫耳)中，加入咖定(0·Μ毫升，I8毫莫耳)，再加入丙醯氣(〇 76毫升，〇.88 笔莫耳)，在室溫下攪拌5小時後，將溶液倒入水(2〇毫升）中並用二氣曱烷(3χι〇毫升)萃取，合併的有機層用水(1〇毫升)及1莫耳濃度NaOH水溶液(1 〇毫升)清洗，經由硫酸鈉乾無，漢縮並層析，使用純Et0Ac作為流洗液，得到丙醯胺之金黃色油(0.020克，12%產量），MS=385.2(M+1)。實例37 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •零衣· 訂〜4 8〜本紙張尺度適用 ) Λ4^Τ2Ι〇Χ29Τ^·) 593313 A7 B7 五、發明説明（弘7)

化合物34 在二氣甲烷(5毫升)中的粗胺(如同在實例36中乏製備） (0.144克，0.437毫莫耳)中，加入吡啶(0.14毫升，1·7毫莫耳 )，再加入環丙基戴基氣(0.08毫升，0.88毫莫耳)，在室溫下攪拌5小時後，將溶液倒入水(20毫升)中並用二氯甲烧(3x1 〇毫升)萃取，合併的有機層用水宅升)及1莫耳濃度NaOH 水溶液(10毫升)清洗，經由硫酸鈉乾燥，濃縮並層析，使用1°/。至5%至10%MeOH/EtOAc梯度流洗，所要的產物用5〇/〇 MeOH/EtOAc流洗並濃縮後得到產物之白色粉末(0·012克， 7%產量)，MS=397.2(M+1)。實例38 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r·

經濟部中‘决標準局負工消费合作社印繁化合物35 ；*; η 丨，㈣步驟1 : NMe2 碎人 Η 〇/ v F r % 〜49〜 593313 Α7 Β7 五、發明説明（gJ7) 在比ρ各淀酮-3-氟苯基)5-°号唾咬基]甲基乙酿胺（根據W0 96/135〇2製備）(0·15〇克，0·447毫莫耳)中加入甲氧基-½(二甲胺基)曱烷(1毫升)，在50°C下加熱15分鐘後，將反應混舍物濃縮後得到粗酮烯胺，其使用時不再純化。步驟2 : 化合物35 在乙醇系NaOEt (從0.027克Na在3毫升a〇H中製備)中乙醯胨鹽酸鹽(0.113克，1.19毫莫耳)及上述酮烯胺噚唑咬酮乙醯胺，迴流3小時後，使反應混合物冷卻至室溫並濃縮，溶解在氯仿中，用水(3x8毫升)清洗，經由硫酸鈉乾燥後，將粗產物濃縮，溶解在5%MeOH/EtOAc，過濾後得到產物之灰色固體(0.052克，45%產量），Mp=234°C分解， MS=385.9(M+1) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂

經濟部中央標準局负工消費合作社印製化合物36 在N-[(3-吡咯啶酮-3-氟苯基)5-噚唑啶基]曱基乙醯胺（根據WO 96/13502製備）（0.099克，〇·29毫莫耳)中加入曱氧基-雙(二甲胺基)甲烧(1.0毫升)，在50°C下加熱2小時後，將反應混合物濃縮後得到粗酮烯胺，在此混合物中加入苯(5 毫升)、DMF(1毫升)及甲脎醋酸鹽(〇·55克，5·3毫莫耳)， 50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 593313 Α7 Β7 77 經消部中决標準局員工消費合作社印製發明説明（^：卩）在95°C下加熱過夜後，使反應混合物冷卻至室溫並加入水 (8,升)，形成沈澱物並經由過濾收集，在真空爐乾燥，並在矽膠上層析，用5%MeOH/CH2a2作為流洗液，得到產物之白色粉末(0.037克，34%產量)，Mp=230-232°C：，MS(M+l)=372m/z〇

化合物37 將從實例39之上述乙醯胺(0.020毫克，0.054毫莫耳)溶解在CH2C12(5毫升)並加入Μη〇2(0·10克，0.98毫莫耳)，在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物經由矽藻土過濾並漢縮後得到產物之淡黃色固體(0.016克，80%產量)，Mp==164_l66 C，MS (Μ+1) =370 m/z 〇實例41

〇化合物38 在嗰烯胺(根據實例39製備)中加入苯(5毫升)、DMp 毫升)及吡肼-2-曱脒鹽酸鹽(0.62克，3·9毫莫耳)，在95。^下〜51〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4*見格（210X 297公釐） --------— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T if -I 1 - 1 - · 593313 A7 B7 五、發明説明（如）加熱過夜後，使反應混合物冷卻至室溫並加入水(8毫升)，沈，物形成並經由過濾收集，在真空爐(5〇。〇中乾燥，並在石}膠上層析，用5% MeOH/CHA作為流洗液，得到產物之淡黃色固體(〇.〇〇26克，2%產量)，Μρ==212-214^，MS (M+l) =450 m/z ° 實例42

化合物39

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 經濟部中央標準局負工消费合作社印製化合物40 將從實例39之上述乙醯胺(0·040毫克，0.088毫莫耳)溶解在升)並在三天内分三次加入Mn〇2 (0.36克， 3·5毫莫耳)，授拌三天後，將反應混合物經由石夕藻土過渡，濃縮並在矽膠上層析，用7% MeOH/CH2Cl2作為流洗液，從層析得到兩種產物：0.001克化合物39之淡黃色固體(4% 產量）；及0.002克化合物40之黃色固體(4%產量）。化合物39 : MS (M+1) =448 m/z 卜化合物40 : MS (M+l) =464 m/z -52〜本紙张又度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 593313 A7 B7 五、發明説明（t/) 實例43

Y 〇化合物41 在-酮烯胺(根據實例39製備)中加入苯(5毫升)、DMF (1 毫升)及4-脎基吡啶鹽酸鹽(0.81克，5.2毫莫耳)，在95°C下加熱過夜後，使反應混合物冷卻至室溫並加入水(8毫升)，沈澱物形成並經由過濾收集，在真空爐(50°C)中乾燥，並在石夕膠上層析，用5% MeOH/CH2Cl2作為流洗液，得到產物之淡黃色固體(0.072克，55%產量)，Mp=245-250°C，分解，MS (M+1) =449 m/z 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - —- 1 - - · P'衣.

經濟部中央標準局員工消费合作社印製實例44

V 〇化合物42 在烯胺(根據實例39製備)中加入苯(5毫升)、dmf (1 毫升)及2-脒基吡啶鹽酸鹽(0.61克，3.9毫莫耳)，在95°C下加熱過夜後，使反應混合物冷卻至室溫並加入水(8毫升)，沈表物形成並經由過渡收集，在真空爐(50°Q)中乾燥，並在矽膠上層析，用5% MeOH/CH2Cl2作為流洗液，得到產本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 593313 五、發明説明（物之黃色粉末(0.054克，40%產量)，Mp=216-220°C，MS (M+l) =449 m/z °

〇

經濟部中*標準局負工消f合作社印M A7 B7 化合物43 在，烯胺(根據實例39製備)中加入苯(5毫升)、DMF (2 毫升)及34-絲基吡啶鹽酸鹽(〇·49克，3.1毫莫耳)，在95°C下加熱過夜後，使反應混合物冷卻至室溫並加入水(8毫升)，沈澱物形成並經由過濾收集，在真空爐(5〇。〇中乾燥，並在矽膠上層析，用5% MeOH/CH2Cl2作為流洗液，得到產物之淡紫色晶狀固體(0.044克，33%產量），Μρ=265-27(η：，分解，MS (M+l) =449 m/z。實例46

化合物44 在，烯胺(根據實例39製備)中加入苯(5毫升）dm 毫升)及肼鹽酸鹽(0.22克，3.2毫莫耳)，在95;c下加熱過夜後，使反應混合物冷卻至室溫並加入水(8毫升)，沈j殿物形 -54^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593313 A7 —____ B7 _ 五、發明説明（0) 一成並經由過濾收集，在真空爐(5(TC)中乾燥，並在石夕膠上層析，用5% MeOH/CHfl2作為流洗液，得到產物之灰色粉我0.022克，21°/。產量)，Mp=244_277°C，分解，MS (M+1) =360 m/z 〇實例47

化合物45 在-酮烯胺(根據實例39製備)中加入苯(5毫升)、DMF (2 毫升)及正丙基肼草酸鹽(〇·87克，5·3毫莫耳)，在95它下加熱過夜後，使反應混合物冷卻至室溫並加入水(8毫升)，沈澱物形成並經由過濾收集，在真空爐(5〇。〇中乾燥，並在矽膠上層析，用5% MeOH/CH2Cl2作為流洗液，得到產物之淡黃色固體(0.081克，55%產量），Mp=204-208°C, MS (M+l) =402 m/z 〇實例48

經濟部中*標準局負工漭費合作社印製化合物46 根據World Patent WO 96/23788製備起始物質苯胺〜5 5〜本纸张尺及1®用宁國國家榡準（CNS ) M規格（21〇χ297公釐） 593313 A7 B7 五、發明説明（女 (N-[[(5S)_3_(4_胺基_3_氟苯基)-2,基_5_十坐淀基]甲基]-乙酿胺)，在乙腈(1毫升)中的苯二曱路(〇〇522克，〇·378毫莫耳)令加入冰醋酸(〇.〇5毫升，0.87毫莫耳)，然後逐滴加入在乙腈(5毫升}中的上述苯胺(〇.〇955克，Ο·%7毫莫耳)，經4 小時後，加入水(10毫升)並將沈澱物收集在濾紙上，用水及乙醚清洗，得到化合物46之淡綠色固體(0.0655克，48% 產量），Mp=211-214°C，MS(M+l)=384m/z。

化合物47 在CH2C12 (5毫升)中的起始物質苯胺(N-[[(5S)_3-(4-胺基氟苯基酮基-:5-号唑啶基]甲基]-乙醯胺）（〇〇95克， 0.36毫莫耳）(根據World Patent WO 96/23788製備）中，加入二乙胺(0·15毫升，1.1毫莫耳)及敗醯二氯(0056毫升，0.39 毫莫耳)，攪拌過夜後，將固體收集在濾紙上，用水(1〇毫升)清洗並在真空爐(50。〇中乾燥，得到產物之灰色固體 (0.060克，42%產量)，Mp=240-242°C，MS (Μ+1) =398 m/z。實50 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .雜裝訂經濟部中夾標率局貝工潘费合作社印製

〜56^ 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X297公釐） 593313 A7 ^___B7 五、發明説明（β)

化合物49 在乙腈(5毫升)中的起始物質苯胺(N-[[(5S)-3-(4-胺基各氟苯基)_2_酮基唑啶基]甲基]-乙醯胺）(0.20克，0.75 毫莫耳）(根據World Patent WO 96/23788製備)中，加入2,3-吡啶二曱醛(〇·1〇克，6.6毫莫耳)及冰醋酸(〇·〇5〇毫升，0.87 毫莫耳)，攪拌5小時後，將反應混合物濃縮，在矽膠上層析，用2.5%MeOH/CH2Cl2作為流洗液，得到兩種產物：0.035 克化合物48 (12%)之黃色固體；及0.011克化合物49 (4%) 之黃色固體。化合物48 : Mp=230-232°C，MS (M+1) =3858 m/z 化合物49 : Mp=207-209°C，MS (M+l) =385 m/z 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝本發明經由特別參考上述其具體實施例而詳細說明，提供上述具體實施例及實例是用於說明本發明之範圍及精神，這些具體實施例及實例將使從事此項技藝者了解其他具體實施例及實例，這些其他具體實施例及實例也包含在本發明之範圍内，當然在本發明之精神及範圍内可以進行變化及修改，因此，本發明只受限於下列附屬之申請專利範圍。〜5 7〜本紙張尺度適’用中國國家榡準（CNS ) Λ4現格（210 X 297公釐〉

Claims

593311 L. 口 A8 B8 C8 D8 寸請專利範圍專利申請案第89116145號 ROC Patent Appln. No. 89116145 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel.(I) (民國93年1月气曰送呈） (Submitted on January (\ 5 2004) 1. 一種式I之化合物

式I 其中： R是選自OH、N3或

〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο ο hn N\/ %

Y 8 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 89419-claim 接〇

〇〇 2 593313 AC A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍〇 π Η 人 s Υ Ν Η 礼，ΝΗ， NO Y為

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N (^為!！，Cw烷基，吡畊基或吡啶基) N~~~· N

(R^H或Q_6烷基) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593313 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍〇 Nζκ5- 及其藥學上可接受之鹽類及酯類。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物及其藥學上可接受之鹽類，其係：N-[[(5S)-3-[4-(l，3-二氩-2Η-異吲哚-2-基)-3-氟苯基]-2-酮基-5-啐唑啶基]甲基]乙醯胺。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物及其藥學上可接受之鹽類，其係：N-[[(5S)-3-[4-(6,7-二氫-5H-吡咯並 [3,4-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基]-2-酮基-5-畤唑啶基]甲基] 乙醯胺。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物及其藥學上可接受之鹽類，其係·· N-[[(5S)-3-[3_氟-4-(5-氧撐-2H-吡咯並[3，4-c]吡啶-2-基）苯基]-2-酮基-5-啐唑啶基]曱基] 乙醯胺。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物及其藥學上可接受之鹽類，其係·· N-[[(5S)_3-[4-(5,7_二氫-6H-吡咯並 [3,4-b]吡啶-6-基)-3-氟苯基]-2-酮基-5-嘮唑啶基]曱基] 乙醯胺。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物及其藥學上可接受之鹽類，其係：N-[[(5S)-3-[4-(l，3-二氫-1-酮基-2H-異吲哚-2-基）-3-氟苯基]-2-酮基-5-畤唑啶基]甲基]乙醢胺。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物及其藥學上可接受之鹽類，其係：（5R)-3-[4-(5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4_b] -60 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593313 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍吡啶-6-基）-3-氟苯基]-5-(羥基甲基）-2-噚唑啶酮 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式

9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式 v/、〇

N

N 10.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1L根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式

61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）、申睛專利範圍 •根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式

3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式V。1 V-

N-V 、>-N. ! A 14·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式 0

Ν ? Η

〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ν 15·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式 V。 S：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593313 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍 16.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式〇〇脅 V。 17·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式 V。

18.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式 V。

19·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式

F 63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593313 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 20.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式 cr

0^

Η 〇 21.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式〇

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〇 22.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具T式

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式

-64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593313 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 24·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式

25.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 26.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式 I。 27.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式

〇 65 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593313 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 28.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式

〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 31.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式

〇 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593313 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 32.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式 N

〇 N I η Ν Υ 33.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式

34.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 35.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式

-67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 593313 六申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 36·根據申晴專利範圍第丨項之化合物，其係具下式

37·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係具下式

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 38· —種用於治療細菌感染之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物作為活性成份。 39· —種用於預防個體被細菌感染之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物作為活性成份。 4 〇 ·根據申請專利範圍第3 8或3 9項之醫藥組成物，其中該細卤感染疋選自包括群體得到之肺炎、上與下呼吸道感染、皮膚及軟組織感染、骨頭及關節感染及醫院得到之肺感染。 41·根據申請專利範圍第38或39項之醫藥組成物，其中該細菌是選自包括金黃葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀濃鏈球菌、腸球菌亞種、卡他莫拉菌

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593313 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍、及流行性感冒嗜血桿菌（//· influenzae) ° 42. 根據申請專利範圍第38或39項之醫藥組成物，其中該細菌是革蘭氏陽性菌。 43. 根據申請專利範圍第42項之醫藥組成物，其中該革蘭氏陽性菌具有抗藥性。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）