ES2215713T3

ES2215713T3 - Feniloxazolidinonas sustituidas heterobiciclicas antibacterianas.

Info

Publication number: ES2215713T3
Application number: ES00957285T
Authority: ES
Inventors: Steven Paget; Dennis Hlasta
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-08-12
Filing date: 2000-08-02
Publication date: 2004-10-16
Anticipated expiration: 2020-08-02
Also published as: TW593313B; KR20020016652A; ATE260276T1; CN1414964A; US20030171366A1; DK1206469T3; CA2378183C; PT1206469E; MY125359A; HUP0202447A2; EP1206469A1; DE60008545D1; EP1206469B1; US6413981B1; RU2002103379A; CN1330647C; AU6892800A; CA2378183A1; BR0013237A; MXPA02001559A

Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que: R se selecciona del grupo constituido por OH, O-arilo, O- heteroarilo, N3, OR¿, OSO2R¿¿, -NR¿¿¿R¿¿¿¿, o en el que: (i) R¿ es un acilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono o bencilo (ii)R¿¿ es un alquilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 5 átomos de carbono, fenilo o tolilo; y (iii) R¿¿¿ y R¿¿¿¿ se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o terc-butoxicarbonilo, fluoreniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono, el cual se sustituye opcionalmente por ciano o alcoxicarbonilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, -CO2- R1, -CO-R1, -CS-R1, y -SO2-R4.

Description

Feniloxazolidinonas sustituidas heterobicíclicas antibacterianas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de los compuestos de feniloxazolidinona que tienen actividad antibacteriana contra bacterias gram-positivas y gram-negativas, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y procedimientos para tratar infecciones bacterianas con los compuestos.

Antecedentes de la invención

Las oxazolidinonas se han identificado, en los últimos veinte años, como una clase nueva de antibacterianos los cuales están activos contra numerosos organismos gram positivos multifármacorresistentes. Los patógenos particularmente problemáticos incluyen Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Staphylococcus aureus resistente a intermediario de glucopéptido (GISA), enterocci resistente a vancomicina (VRE) y Streptococcus pneumoniae resistente a cefalosporina. Como una clase, las oxazolidinonas exhiben un mecanismo de acción único. Los estudios han mostrado que estos compuestos se unen selectivamente a la subunidad ribosomal 50 S e inhiben la traducción bacteriana en la fase de iniciación de la síntesis proteica. Los miembros ejemplares de las oxazolidinonas son linezolida (véase WO 95/07271) y eperezolida.

1

La patente de los Estados Unidos Nº 5.792.765 concedida a Riedl et al. describe una serie de oxazolidinonas sustituidas (cianoguanidina, cianoamidinas, y amidinas) útiles como medicamentos antibacterianos.

La patente de los Estados Unidos Nº. 5.910.504 concedida a Hutchinson describe una serie de feniloxazolidinonas de anillo heteroaromático sustituido, incluyendo compuestos indolil sustituidos útiles como agentes antibacterianos.

El documento WO 98/54161 (Hester et al.) describe amidas, tioamidas, ureas, y tioureas las cuales son agentes antibacterianos.

El documento WO 95/07271 (Barbachyn et al.) describe oxacina y derivados de tiacina oxazolidinona tales como linezolida y sus análogos, los cuales son agentes antimicrobianos útiles, efectivos contra un número de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aeróbicas gram-positivas tales como estafilococos, estrepococos y enterococos multirresistentes, igual que organismos anaeróbicos tales como especies de Bacteroides spp. y Clostridia spp., y organismos resistentes a la decolorización por ácidos minerales tras su teñido tales como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium y Mycobacterium spp.

El documento WO 93/09103 (Barbachyn et al.) describe aril- y heteroaril-feniloxazolidinonas las cuales son útiles como agentes antibacterianos.

Sumario de la invención

La invención proporciona compuestos de fenil oxazolidinona de fórmula I:

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en la que:

R se selecciona del grupo que consta de OH, O-arilo, O-heteroarilo, N_{3}, OR', OSO_{2}R'', -NR'''R'''', o

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en el que:

(i): R' es un acilo de cadena recta o modificada que tiene hasta 6 átomos de carbono o bencilo

(ii): R'' es un alquilo de cadena recta o ramificado que tiene hasta 5 átomos de carbono, fenilo o tolilo; y

(iii): R''' y R'''' se seleccionan independientemente del grupo que consta de H, cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o terc-butoxicarbonil, fluoreniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alquilo de cadena recta o ramificado que tiene hasta 6 átomos de carbono los cuales se sustituyen opcionalmente por ciano o alcoxicarbonilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, -CO_{2}-R_{1}, -CO-R_{1}, -CS-R_{1}, y -SO_{2}-R_{4}, en el cual

R_{1} se selecciona de un grupo que consta de H, cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo o fenilo, bencilo o acilo que tiene hasta cinco átomos de carbono, alquilo de cadena recta o ramificado que tiene hasta 6 átomos de carbono, dicho alquilo opcionalmente sustituido por alcoxicarbonilo de cadena recta o ramificado que tiene hasta 5 átomos de carbono, OH, ciano, hasta 3 átomos de halógeno, y -NR_{5}R_{6} en el cual R_{5} y R_{6} son idénticos o diferentes y se seleccionan de H, fenil o alquilo de cadena recta o ramificado que tiene hasta 4 átomos de carbono;

R_{4} se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificado que tiene hasta 4 átomos de carbono o fenilo y;

R_{4a} es CN, COR_{4c}, COOR_{4c}, CONHR_{4c}, CO-NR_{4c}R_{4d}, SO_{2}R_{4d}, o NO_{2};

R_{4b} es H, alquilo, OR_{4c}, SR_{4c}, amino, NHR_{4c}, NR_{4c}, R_{4d};

R_{4c} y R_{4d} se seleccionan independientemente de H, alquilo, arilo, o en el caso de cualquier grupo NR_{4c}R_{4d} R_{4c} y R_{4d} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógenoal cual están unidos formando un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo no sustituido o sustituido;

X es de 0 a 4 miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, nitro, alcoxi C_{1-8}, alquilamino C_{1-8}, di(alquil-C_{1-8})-amino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil-CO-O-C_{1-8}, alquil-CO-NH-C_{1-8}, carboxamida, CN, amina, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituidos con uno o más miembros seleccionados del grupo consistente en F, Cl, OH; y

Y es un radical de fórmula II o III:

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en las que

R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8} son cada uno independientemente H, alquilo, CN, nitro, alquilo C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8}, formilo, carboxi, alocarbonilo, carboxamida, o R_{5} y R_{6} y/o R_{7} y R_{8}, formando conjuntamente un grupo oxo;

R_{9}, y R_{10} son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo, OH, CN, nitro, alquilo C_{1-8}, haloalquil C_{1-8}, alcoxilo C_{1-8}, amino, alquilamino C_{1-8}, di(alquil-C_{1-8})-amino, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil-CO-O-C_{1-8}, alquil-C_{1-8}-CO-NH-, carboxamida, o amina;

5 es un anillo fenilo fusionado o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros seleccionados del grupo consistente en S, O, y N;

Z se selecciona de halógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, CN, CHO, alquilCO, amino, (dialquilamino)alquilo donde el dialquilamino se selecciona a partir de dimetilamina, dietilamina, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirroidinilo, o piperidinilo, o, alcoxi, o NCO-(alquil C_{1}-C_{8}); y

m es 0 ó 1,

y las sales farmacéuticamente aceptables y ésteres del mismo.

Los compuestos de la fórmula descrita anteriormente en este documento son útiles como agentes antibacterianos para el tratamiento de infecciones bacterianas en humanos y animales.

La presente invención se dirige también a un procedimiento para tratar a un sujeto que tiene una afección causada por o ayudada por infección bacteriana, lo cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.

La presente invención se dirige además a un procedimiento de tratar a un sujeto de sufrir de una afección causada por o ayudada por infección bacteriana, lo cual comprende administrar al sujeto una cantidad profilácticamente efectiva de la composición farmacéutica de fórmula I.

Otros objetos y avances llegarán a ser patentes para otros expertos en la técnica a partir de una revisión de la consiguiente especificación.

Descripción detallada

Concerniente a la descripción anterior en este documento de los compuestos feniloxazolidinona de la presente invención, se aplican las siguientes definiciones.

A menos que se especifique lo contrario, los términos "alquilo", "alquenilo", y "alquinilo" pueden ser grupos lineales o ramificados con de 1 a 8 átomos de carbono.

"Acilo" significa un radical orgánico que tiene el número designado de átomos de carbono, derivados de un ácido orgánico mediante la eliminación de un grupo hidroxilo que tiene la fórmula RCO, como en el caso de acetilo donde R es CH_{3}.

"Arilo" es un grupo carbocíclico aromático insustituido que incluye, pero no se limita a, fenilo, 1- ó 2-naftilo y similares. El "heteroarilo" se refiere a un radical aromático cíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo; donde de uno a tres átomos del anillo son independientemente heteroátomos tales como S, O, y N, y los restantes átomos del anillo son de carbono, por ejemplo, un radical piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, y similares.

"Arilo sustituido" o "heteroarilo sustituido" se refieren a un arilo o heteroarilo sustituido mediante sustitución independiente de 1-3 de los átomos de hidrógeno en eso con halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, alquilo C_{1-8}, haloalquil C_{1-8}, alcoxilo C_{1-8}, tioalquilo C_{1-8}, amino, alquilamino C_{1-8}, di(alquil-C_{1-8})-amino, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil-CO-O-C_{1-8}, alquil-CO-NH-C_{1-8}, o carboxamida. Además, el heteroarilo sustituido puede sustituirse con un mono-oxo para dar, por ejemplo, una 4-oxo-1-quinolina. El heteroarilo sustituido puede también sustituirse con un arilo sustituido o un segundo heteroarilo sustituido para dar, por ejemplo, un 4.fenilimidazil-1-il o un 3-piridinil-imidazol-1-il, y similares.

El término "halo" o "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo y yodo. El haloalquilo (mono, di-, tri-, y per-) es un radical alquilo sustituido por reemplazamiento independientemente de los átomos de hidrógeno en eso con halógeno. P significa fósforo.

Los compuestos de la presente invención son asimétricos en el anillo oxazolidinona en la posición 5- y existen así como antípodas ópticos. Como tales, todos los posibles antípodas ópticos, enantiómeros o diestereoisómeros que resultan de los centros asimétricos adicionales que pueden existir en los antípodas ópticos, racematos y mezclas racémicas de los mismos son también parte de esta invención. Las antípodas pueden separarse por procedimientos conocidos para aquellos expertos en la técnica tales como, por ejemplo, la recristalización fraccional de sales diestereoisómeras de ácidos enantioméricamente puros. Alternativamente, las antípodas se pueden separar por cromatografía en una columna Pirkle.

La frase "sales farmacéuticamente aceptables" designa a las sales de la base libre que poseen la actividad farmacológica de la base libre y que no son indeseables no biológicamente ni de otro modo. Estas sales pueden derivarse de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos son ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metilsulfónico, ácido salicílico u similares. Las sales adecuadas son además aquellas de bases inorgánicas u orgánicas, tales como KOH, NaOH, Ca(OH)_{2}, Al(OH)_{3}, piperidina, morfolina, etilamina, trietilamina y similares.

También están incluidas en el alcance de la invención las formas hidratadas de los compuestos que contienen diversas cantidades de agua, por ejemplo, las formas hidrato, hemihidrato y sesquihidrato.

El término "sujeto" incluye, sin limitación, cualquier animal o animal artificialmente modificado. En la realización preferida, el sujeto es un humano.

El término "resistente a fármacos" o "resistencia a fármacos" se refiere a las características de un microbio para sobrevivir en presencia de un agente antimicrobiano actualmente disponible, a su concentración de rutina, efectiva.

Los compuestos de la presente invención poseen actividad antibacteriana contra bacterias gram-positivas y ciertas bacterias gram-negativas. Son útiles como agentes antibacterianos para el tratamiento de infecciones bacterianas en humanos y animales. Particularmente, estos compuestos tienen actividad antimicrobiana contra S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, E. faecalis, E. faecium, Moraxella catarrhalis, y H. influenzae. Más particularmente, estos compuestos son útiles contra las bacterias resistentes tales como MRSA y GISA, y tienen una susceptibilidad baja a los mecanismos de resistencia adquirida. Los compuestos de fórmula I que se prefieren más para tales propósitos son aquellos en los cuales R es cualquiera de los siguientes:

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600

Además los compuestos de fórmula I que se prefieren más para tales propósitos son aquellos en los cuales Y es cualquiera de los siguientes:

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Ejemplos particulares de la presente invención incluyen los siguientes compuestos:

N-[[(5S)-3-[4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;

N-[[(5S)-3-[4-(1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;

N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(-óxido-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;

N-[[(5S)-3-[4-(5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;

N-[[(5S)-3-[4-(1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; y

(5R)-3-[4-(5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-fluorofenil]-5-(hidroximetil)-2-oxazolidinona.

Los compuestos de fórmula I que son el sujeto de esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles tales como isoindol (Gawley et al., J. Org. Chem.,1988, 53:5381), 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridina y 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (patente de los Estados Unidos Nº. 5.371.090, de Petersen et al.) en concordancia con los procedimientos sintéticos bien conocidos en la técnica. Los procedimientos representativos se resumen en los esquemas I-V:

Esquema I

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De acuerdo con el esquema I, los heterocíclos bicíclicos de la fórmula general IV se tratan con un derivado nitrobenceno sustituido (L es un grupo saliente apropiado tal como un halógeno de trifluorometanosulfoniloxi) en una base y un disolvente adecuados, tales como diisopropilamina y acetato de etilo, para dar el compuesto V nitrofenilo sustituido.

El derivado nitrobenceno V se reduce después a la anilina mediante una reacción apropiada, por ejemplo mediante tratamiento con SnCl_{2} o mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono. La anilina se trató entonces con cloroformato de bencilo o de metilo y bicarbonato de sodio para formar el correspondiente derivado VI carbamato de bencilo o de metilo.

La anilina Cbz IV se desprotonó entonces con una base de litio tal como n-butilitio y reaccionó con (R)-glicidilbutirato para proporcionar la oxazolidinona VII. El grupo hidroximetilo puede convertirse entonces en una amida como se muestra en el esquema I mediante preparación del mesilato, conversión a azida VIII, y reducción a amina IX mediante un procedimiento apropiado tal como hidrogenación. Alternativamente, el desplazamiento de un mesilato (esquema II) o grupo saliente adecuado, tal como tosilatoo cloruro con ftalamida de potasio, y la eliminación del grupo protector ftaloil mediante hidrazinolisis, proporcionaría amina IX. La amina XI se puede convertir en amida X mediante una reacción de acilación usando técnicas conocidas en la técnica, tal como tratamiento con anhídrido acético en la presencia de una base tal como piridina. Alternativamente, la amina IX se puede convertir en un carbamato XI mediante el tratamiento con cloroformato de metilo y piridina, o reaccionar con un cloruro de sulfonilo en un disolvente inerte en presencia de una base orgánica como pirimidina para formar una sulfonamida XII.

Esquema II

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Esquema III

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Para la formación de oxazolidiona en la cual R = O-heteroarilo (XIII), el carbinol VII de oxazolidinona se puede convertir al mesilato correspondiente u otro grupo saliente apropiado y reaccionar con HO-Het (un hidroxilo adecuado que contiene heterociclo), bien en presencia de la base o con HO-Het como un alcóxido preformado, en un disolvente adecuado, por ejemplo DMF o acetonitrilo (esquema III). Alternativamente, las condiciones de Mitsunobu se pudieron usar para acoplar VII con HO-heterociclo mediante tratamiento con trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo (abreviadamente en inglés DIAD) en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, preferiblemente a temperatura ambiente. Las condiciones de reacción y las referencias principales se pueden encontrar en Gravestock et al., documento WO99/64416.

Además, mediante tratamiento VII con una base adecuada no nucleofílica, por ejemplo NaH, el desplazamiento de un grupo saliente (abreviadamente en inglés LG), tal como cloro o bromo, puede efectuarse a partir de un reactivo aza-heterociclo apropiado (LG-Het) (esquema III).

Esquema IV

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Los compuestos de estructura XIV pueden prepararse como se muestra en el esquema IV. La amina IX puede convertirse a varias amidinas funcionalizadas mediante reacción con iminas activadas, donde Q es un grupo saliente tal como metiltio o metoxi, en un disolvente adecuado, por ejemplo tolueno o metanol, con o sin un catalizador (tal como AgNO_{3}) presente en un rango de temperatura de 0-110ºC.

Esquema V

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De acuerdo con el esquema V la pirrolidona XV (preparada como en WO96/13502) se hace reaccionar primero con metoxi-bis(dimetilamina) u otro reactivo dimetilformamida activado, y, segundo, se calentó en un disolvente adecuado (por ejemplo DMF y benceno), bien con amidinas sustituidas, para formar pirrolopirimidinas oxazolidinonas tales como XVI, o bien con hidracinas sustituidas, para formar pirrolopirazol oxazolidinonas tales como XVII. La formación de los derivados -enamina, alcoximetileno o alcoxicarbonilo de pirrolidinona XV, de acuerdo con Brighty et al. en el documento US 50377834A, permitiría también tener acceso a estos sistemas.

Esquema VI

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Como se muestra en el esquema VI, compuestos con la estructura XIX pueden lograrse mediante oxidación de los diversos compuestos, XVIII, utilizando un oxidante apropiado (por ejemplo dióxido de manganeso, ácido peroxiacético, DDQ o aire) en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno.

Esquema VII

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Los derivados oxo de la estructura XXII en el esquema VII (X = O, Y = H_{2} o X = H_{2}, Y = O) pueden construirse haciendo reaccionar 1,2-aril-dicarboxaldehído (donde XXI, U = H) con anilina XX (preparada como en el documento WO96/23788) en presencia de ácidos, tales como ácido acético, en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno. Los derivados di-oxo (estructura XXII donde X = Y = O) se preparan a partir de la reacción de anilina XX con agentes 1,2-dicarbonilarilo seleccionados con un grupo saliente adecuado (XXI donde U = Cl, Br, etc.).

Definiciones

Todas las temperaturas están en grados centígrados.

Salmuera se refiere a una disolución acuosa saturada de cloruro sódico.

DMF se refiere a N,N-dimetilformamida.

THF se refiere a un tetrahidrofurano.

Cbz se refiere a carbobenciloxi.

n-Buli se refiere a n-butilitio.

SM se refiere a la espectrometría de masas expresada como unidad de m/e o masa/carga.

[M + H] se refiere al ión positivo de una matriz más un átomo de hidrógeno.

Éter se refiere a dietiléter.

ta se refiere a temperatura ambiente.

Pf se refiere al punto de fusión.

CH_{2}Cl_{2} se refiere a cloruro de metileno.

NaOH se refiere a hidróxido de sodio.

MeOH se refiere a metanol.

EtOAc se refiere a acetato de etilo.

ppt se refiere a un precipitado.

Estos compuestos tienen actividad antimicrobiana contra patógenos bacterianos susceptibles y patógenos bacterianos resistentes a los fármacos tales como S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp., Moraxella catarrhalis y H. influenzae. Estos compuestos son particularmente útiles contra cocos gram-positivos resistentes a fármacos tales como S. aureus resistente a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de neumonía adquirida por una comunidad, infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, infecciones de la piel y los tejidos blandos, infecciones hospitalarias de pulmón, infecciones óseas y articulares, y otras infecciones bacterianas.

La concentración mínima inhibitoria (MIC) ha sido un indicador de la actividad antibacteriana in vitro ampliamente usado en la técnica. La actividad antimicrobiana in vitro de los compuestos se determinó mediante el procedimiento del caldo de microdilución seguido del procedimiento de prueba del National Commitee for Laboratory Standards (NCCLS). Este procedimiento se describe en el documento de la NCCLS M7-A4, vol. 17, Nº. 2, "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically-cuarta edición", el cual se incorpora en el presente documento por referencia.

En este procedimiento diluciones seriadas de dos veces del fármaco en el caldo de Mueller-Hilton de cationes ajustados se añadieron a pocillos en bandejas de microdilución. Los organismos prueba se prepararon ajustando la turbidez de los caldos de cultivo en crecimiento activo de tal forma que la concentración final del organismo prueba después de ser añadido a los pocillos es aproximadamente 5 x 10^{4} CFU (abreviatura en inglés de unidades formadoras de colonia)/pocillo.

Tras la inoculación de las bandejas de microdilución, se incubaron las bandejas a 35ºC durante 16-20 horas y después se leyeron. El MIC es la concentración más baja del compuesto prueba que inhibe completamente el crecimiento del organismo prueba. La cantidad de crecimiento en los pocillos que contienen el compuesto prueba se compara con la cantidad de crecimiento en los pocillos de control del crecimiento (sin compuesto prueba) utilizados en cada bandeja. Como se indica más adelante en la tabla 1, algunos compuestos de la presente invención se probaron frente a una variedad de bacterias patógenas dando como resultado un intervalo de actividades, de 1 a \geq128 \mug/ml dependiendo del organismo probado. S. aureus OC2878 es un MRSA y E. faecium OC3312 es un enterococo resistente a vancomicina.

TABLA 1 Valores de MIC en algunos compuestos de fórmula I

Compuesto nº.	MIC (mg/ml) en las cepas prueba
	S. aureus OC4172	S. aureus OC2878	E. faecium OC3312
1	2	2	2
2	2	1	4
3	0,5	0,25	0,5
4	1	0,5	1
5	>32	>32	>32
6	64	32	32
7	>32	8	16
8	8	4	8
9	>32	>32	>32
10	>32	8	64
11	2	1	2
12	8	2	4
13	2	1	2
14	32	16	16
15	2	2	2
16	8	8	8
17	4	2	2
18	16	16	16
19	8	4	8

TABLA 1 (continuación)

Compuesto nº.	MIC (mg/ml) en las cepas prueba
	S. aureus OC4172	S. aureus OC2878	E. faecium OC3312
20	4	2	4
21	>64	>64	>64
22	2	2	2
23	8	8	8
24	8	8	8
25	64	>128	32
26	1	0,5	1
27	8	4	8
28	0,5	0,5	0,5
29	>32	8	16
30	>128	>128	>128
31	>16	>16	>16
32	4	2	2
33	32	32	32
34	8	2	4
35	0,5	0,25	2
36	1	0,5	1
37	1	1	0,5
38	2	2	1
39	1	2	1
40	1	1	1
41	2	2	2
42	2	2	2
43	1	1	1
44	1	1	1
45	4	4	4
46	4	4	8
47	32	16	32
48	8	8	8
49	16	4	8

La invención se refiere además a un procedimiento para tratar infecciones bacterianas o mejorar o potenciar la actividad de otros agentes antibacterianos, en un sujeto que tenga afecciones causadas por infección bacteriana o a las que haya contribuido infección bacteriana, lo cual comprende administrar a los animales un compuesto de la invención solo o en una mezcla con otro agente antibacteriano en forma de un medicamento de acuerdo con esta invención. Los términos de "tratando" y "tratamiento" incluyen administrar, bien simultáneamente, separadamente o secuencialmente, una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición conteniendo uno o más de los compuestos descritos en el presente documento a un sujeto que desea la inhibición del crecimiento bacteriano. La cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto usado para practicar la presente invención para varios tratamientos depende de la manera de administración, la edad, peso y salud general del sujeto tratado, y definitivamente se decidirá por médicos clínicos o veterinarios.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un sujeto, tal como un humano, mediante una ruta apropiada a la afección a tratarse, rutas adecuadas incluyendo la oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). La ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la afección del receptor igual que con la facilidad de preparación y administración.

Cuando los compuestos se emplearon para la utilidad descrita anteriormente en este documento, se combinaron con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, disolventes, diluyentes, y similares, y se puede administrar oralmente en formas tales como comprimidos, cápsulas, polvos dispersables, gránulos, o suspensiones conteniendo, por ejemplo, de aproximadamente un 0,5% a un 5% de agente de suspensión, los jarabes contienen, por ejemplo, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 50% de azúcar, y los elixires contienen, por ejemplo, de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 50% de etanol, y similares, o parenteralmente en la forma de disoluciones inyectables estériles o suspensiones conteniendo de aproximadamente un 0,5% a un 5% de agente en suspensión en un medio isotónico. Estas preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente un 0,5% hasta aproximadamente un 90% del ingrediente activo en combinación con el vehículo, más usualmente entre un 5% y un 60% en peso.

Las composiciones para aplicación tópica pueden tomar la forma de líquidos, cremas o geles, que contienen una concentración terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención mezclado con un vehículo dermatológicamente aceptable.

En la preparación de los compuestos en la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuete y sésamo, como sean apropiados a la naturaleza del ingrediente activo y la forma de administración deseada en particular. Los coadyuvantes empleados habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas se pueden incluir ventajosamente, tales como agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes conservantes, y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BTH y BTA.

Las composiciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de la facilidad de preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente comprimidos y cápsulas rellenas duras o rellenas de líquido. Se prefiere la administración oral de los compuestos. Estos compuestos activos pueden también administrarse parenteralmente o intraperitonealmente. Las disoluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacológicamente aceptable se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones se pueden preparar también en glicerol, polietileno líquido, glicoles y mezclas de ellos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de los microorganismos.

Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones estériles inyectables. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida para el grado que existe de fácil inyectabilidad. Puede ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y puede preservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un medio disolvente o de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales.

La dosificación efectiva de un ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, y la severidad de la afección a tratar. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran en una dosificación diaria desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 400 mg/kg del cuerpo del animal, dado preferiblemente en dosis divididas dos o cuatro veces al día, o en una forma de liberación continua. Para los mamíferos mayores la dosis diaria total es desde aproximadamente 0,07 g hasta aproximadamente 7,0 g, preferiblemente desde aproximadamente 100 mg hasta 1000 mg. Las formas de dosificación adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 100 mg a 500 mg del compuesto activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable sólido o líquido. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden administrar diariamente o la dosis se puede reducir proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica.

La producción de las composiciones farmacéuticas y medicamentos mencionados anteriormente en este documento se lleva a cabo por cualquier procedimiento conocido en la técnica, por ejemplo, mezclando el ingrediente/los ingredientes activo(s) con el diluyente/los diluyentes para formar una composición farmacéutica (por ejemplo, un granulado) y formar después la composición dentro del medicamento (por ejemplo, comprimidos).

Los siguientes ejemplos describen en detalle la síntesis química de los compuestos representativos de la presente invención. Los procedimientos son ilustraciones, y la invención no debería construirse de forma que se limite por reacciones químicas y condiciones que ellas expresen. No se ha hecho ningún intento para optimizar los rendimientos obtenidos en estas reacciones, y sería obvio para cualquiera experto en la técnica que las variaciones en tiempos de reacción, temperaturas, disolventes, y/o reactivos pudieron incrementar los rendimientos.

Ejemplo 1 (5R)-3-[4-(1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)-3-fluorofenil]-5-(hidroximetil)-2-oxazolidinona

25

La isoindolina se sintetizó empleando el procedimiento de R.E. Gawley, S.R. Chemburkar, A.L. Smith, T.V. Anklekar J. Org. Chem. 1988, 53, 5381.

Etapa 1

26

A 3,4-difluoronitrobenceno (3,02 ml, 27,3 mmoles) en acetato de etilo a ta se añadió diisopropiletilamina (5,03 ml, 28,9 mmoles) y después isoindolina (3,50 g, 29,4 mmoles) y se agitó durante toda una noche. Se formó un precipitado amarillo (ppt) y se recogió sobre un filtro, se lavó con agua y éter y se secó en un horno de vacío (30ºC) para proporcionar el producto como un sólido amarillo brillante (6,69 g, 95% de producción). Pf = 200-202ºC. EM (M + 1) = 327 m/z.

Etapa 2

27

Al compuesto nitro descrito anteriormente en este documento (2,62 g, 10,2 mmoles) en etanol (100 ml) se añadió SnCl_{2} (9,84 g, 50,9 mmoles) y se sometió a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a ta la mezcla de reacción se añadió a NaOH acuoso al 10% (300 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (6 x 50 ml). Los lavados orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 2,63 g de un sólido color verde oliva (anilina), el cual se usó sin purificación adicional. A esta anilina en acetona (150 ml) y agua (20 ml) se añadió NaHCO_{3} (1,84 g, 21,9 mmoles) y entonces bencilcloroformato (1,68 ml, 11,8 mmoles). Después de agitar durante toda la noche la mezcla se vertió en agua helada (100 ml) y el precipitado color canela resultante se recolectó en un filtro, se lavó con agua y se secó al vacío para dar la carbobenciloxianilina como un sólido (3,50 g, 95% de rendimiento). Pf = 146-148ºC. EM (M + 1) = 363 m/z.

Etapa 3

A la Cbz anilina descrita anteriormente en este documento (0,74 g, 2,04 mmoles) en THF (10 ml) a -78ºC se le añadió n-BuLi (2,5 M, 0,82 ml, 2,05 mmoles) gota a gota. Después de agitar durante 40 minutos, se añadió gota a gota (R)-glicidilbutirato (0,31 ml, 2,10 mmoles) en THF (0,5 ml) y se permitió calentarse a la mezcla resultante hasta temperatura ambiente durante toda una noche. Se había formado un precipitado blanco y se recogió en un filtro y se lavó con agua y éter. La cromatografía en gel de sílice con un 25% de acetato de etilo/hexano como eluyente proporcionó el producto como un sólido blanco (0,58 g, rendimiento del 87%). EM (M + 1) = 329 m/z.

Ejemplo 2 (5R)-3[4-(1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)-3-fluorofenil]-5-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-2-oxazolidinona

28

Al carbinol oxazolidinona del ejemplo 1 (0,58 g, 1,78 mmoles), en DMF (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) a 0ºC se añadió trietilamina (0,74 ml, 5,31 mmoles) y, después de 10 minutos, cloruro de metanosulfonilo (0,28 ml, 3,62 mmoles). Después de permitir a la mezcla de reacción calentarse a RT durante una hora el material de partida aún se presentó fresco y se repitió la adición de trietilamina (0,37 ml, 2,65 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,81 mmoles). La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (6 x 20 ml), se lavó con salmuera (4 x 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró para proporcionar el producto en bruto como un aceite marrón (0,95 g). EM (M + 1) = 407 m/z.

Ejemplo 3 (5R)-5-(azidometil)-3-[4-(1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)-3-fluorofenil]-2-oxazolidinona

29

Al mesilato del ejemplo 2 (0,95 g, 1,78 mmoles) en DMF (25 ml) se añadió azida de sodio (0,47 g, 7,23 mmoles) y se calentó a 70ºC durante 16 horas. Después de enfriar el agua a ta se añadió, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 x 25 ml), se lavó con salmuera (4 x 10 ml), se secó con salmuera (4 x 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró para proporcionar 0,48 g de un sólido color canela. EM (M + 1) = 354 m/z.

Ejemplo 4 N-[[(5S)-3-[4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida

30

Compuesto 1

La azida del ejemplo 3 en acetato de etilo (25 ml) se situó en un matraz Paar y el nitrógeno burbujeó en él durante 15 minutos, después de lo cual se añadió 10% de Pd/C (0,15 g, 0,14 mmol). La mezcla se presurizó con 50 psi (344.750 pascales) de H_{2} (g) y se agitó durante 16 horas, después de lo cual se añadió una cantidad adicional de 10% de Pd/C (0,15 g, 1,4 mmoles) y la mezcla se agitó durante 6 horas adicionales (en este punto EM (M + 1) = 328 m/z). Después de situar la mezcla bajo nitrógeno, piridina (0,22 ml, 2,72 mmol) y después se añadió Ac_{2}O (0,51 ml, 5,30 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de celite, lavando con acetato de etilo (100 ml), se concentró a, y se cromatografió sobre sílice (gradiente de elución 1%-5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) y después se trituró con acetato de etilo (3X3 ml) para dar 0,19 g de un sólido blanco (compuesto 1, 29% de rendimiento para las 4 etapas). Pf = 240-242ºC. EM (M + 1) = 370 m/z.

Ejemplo 5

31

Compuesto 2

Etapa 1

32

6,7-dihidro-6-(2-fluoro-4-nitrofenil)-5H-pirrolo[3,4-b]piridina: a una sal dihidrocloruro de 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (como se describe por Petersen, et al. (Bayer) EP0520277A2) (42,8 g, 222 mmoles) en DMF (1,2 l) se añadió 2,4-difluoronitrobenceno (25 ml, 224 mmoles). La mezcla se calentó a 60ºC y se añadió DIPEA (195 ml, 1,12 moles) gota a gota de un embudo de adición durante 2 horas. Después de calentar durante toda una noche la mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió en agua (3 l), se filtró y se secó en un horno de vacío (50ºC) para proporcionar un sólido verde amarillento (53,8 g, 94% de producción). EM (M + 1) = 260 m/z.

Etapa 2

33

6,7-dihidro-6-(2-fluoro-4-aminofenil)-5H-pirrolo[3,4-b]piridina: al compuesto nitro descrito anteriormente en este documento (53,8 g, 208 mmol) en THF (175 ml) y metanol (600 ml) se añadió formato (59,0 g, 907 mmol). El nitrógeno se hizo burbujear a través de la reacción durante aproximadamente 30 minutos, después de lo cual se añadió un 10% de Pd/C (2,20 g, 21 mmoles). Después de agitar durante toda una noche a ta bajo una atmósfera de nitrógeno la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, lavándose minuciosamente con metanol (400 ml), y concentrada a un volumen de alrededor de 200 ml. Se añadió agua (300 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se usaron directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (M + 1) = 230 m/z.

Etapa 3

34

6,7-dihidro-6-(2-fluoro-4-aminocarboxibencil)fenil)-5H-pirrolo[3,4-b]piridina: la anilina descrita anteriormente en este documento (\sim208 mmoles) en acetona (1 l) y agua (160 ml) se enfrió a 0ºC, después de lo cual el bicarbonato de sodio (37,4 g, 445 mmoles) se añadió seguido por la adición gota a gota de bencilcloroformato (34,2 ml, 228 mmoles). Se dejó a la mezcla de reacción calentarse a temperatura ambiente y agitarse durante toda una noche, después de lo cual se formó un ppt. La reacción se vertió en agua helada (2 l) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con agua y se secó en un horno de vacío (50ºC) para proporcionar el derivado Cbz (73,0 g, rendimiento del 97%) como un polvo de color salmón. EM (M + 1) = 364 m/z.

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Etapa 4

Compuesto 2

El derivado Cbz (40,8 g, 112 mmoles) en THF (1 l) se enfrió a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta mezcla se añadió n-BuLi (2,5 M, 45,8 ml, 114,5 mmoles) gota a gota por medio de una jeringuilla durante quince minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 45 minutos antes de enfriarse de nuevo a -78ºC. En este punto, se añadió (R)-glicidilbutirato (17,2 ml, 117 mmoles) y se dejó calentarse a la mezcla de reacción a ta durante toda una noche, tiempo durante el cual se formó un precipitado. Se recogió ppt, se lavó con varias partes de éter (5X100 ml) y se secó en un horno de vacío (50ºC) para proporcionar 40,6 g del soluto éter del alcóxido de litio como un polvo mullido de color canela. Este material se lavó después con varias partes de agua (4X200 ml) y se secó en un horno de vacío (50ºC) para proporcionar el alcohol oxazolidinona (34,1 g, 92% de producción) como un sólido granular de color canela. Pf = 208-212ºC, deescomposición EM (M + 1) = 33 m/z.

Ejemplo 6

35

Mesilato de oxazolidinona. La carbinol oxazolidinona descrita anteriormente en el presente documento (del ejemplo 4) (33,8 g, 103 mmoles) se suspendió en DMF (1,25 l, previamente desgasificado con nitrógeno) a ta bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió trietilamina (50 ml, 360 mmoles), seguida por la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (13,5 ml, 174 mmoles). Después de agitar durante tres horas la mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se añadió cloruro de metileno (1 l). Un ppt se filtró, se lavó con agua (3X200 ml) y se secó en un horno de vacío (50ºC) para producir el mesilato como un sólido (28,1 g, 67%). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para producir también el mesilato (11,7 g, rendimiento del 28%) como un sólido de color canela. Ambos se caracterizaron con EM (M + 1) = 408 m/z.

Ejemplo 7

36

Azida de oxazolidinona. El mesilato descrito anteriormente en este documento (del ejemplo 5) (27,8 g, 68,2 mmoles) y la azida de sodio (17,7 g, 271 mmoles) en DMF anhidro (1 l), previamente desgasificado con nitrógeno, se calentó a 95ºC durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua helada agitándose (2 l) y formó un ppt blanco floculante. El ppt se recogió en un filtro y se lavó con agua (4X200 ml), se secó en un horno de vacío (50ºC) para proporcionar la azida como un sólido ocre claro (22,7 g, rendimiento del 94%). Pf = 175-180ºC, descomp. EM (M + 1) = 355 m/z.

Ejemplo 8

37

Compuesto 3

Acetamida de oxazolidinona. La azida descrita anteriormente en este documento (del ejemplo 6) (21,67 g, 61,16 mmol) disuelta en DMF (400 ml) y THF (500 ml), se desgasificó con nitrógeno durante 30 minutos después de los cuales se añadió un 10% de Pd/C (4,74 g, 4,4 mmoles) y la reacción se hidrógeno en un aparato Parr (a 60 psi (413.700 pascales) de hidrógeno) durante 14 horas. La mezcla de reacción se eliminó del aparato Parr y se situó bajo una atmósfera de nitrógeno después de lo cual se añadieron piridina (5,44 ml, 67,3 mmoles) y anhídrido acético (6,35 ml, 67,3 mmoles). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se lavó minuciosamente con metanol y después cantidades copiosas de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (aproximadamente 2 l). El filtrado se evaporó para proporcionar la acetamida en bruto en DMF. La mezcla se añadió lentamente al agua (2 l) y el ppt se recogió en un filtro, se lavó con agua (5X400 ml) y se secó en un horno de vacío (50ºC) para proporcionar la acetamida como un sólido blanco analíticamente puro (14,2 g, rendimiento del 63%). Los filtrados combinados se extrajeron con cloruro de metileno (5X200 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se añadió agua al residuo y el ppt resultante se filtró y se secó en un horno de vacío (50ºC) para proporcionar un segundo montón de acetamida como un sólido mullido, de color canela claro (5,61 g, rendimiento del 25%). Para el material analíticamente puro Pf = 229-230ºC, descomp. EM (M + 1) = 371 m/z.

Ejemplo 9

38

Compuesto 4

La acetamida descrita anteriormente en este documento del Ejemplo 8 (2,51 g, 6,78 mmoles) se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió MnO_{2} (23,9 g, 234 mmoles). Después de agitar durante toda una noche, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se concentró y cromatografió sobre gel de sílice con MeOH/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para proporcionar el producto como un sólido amarillo claro (0,48 g, rendimiento del 19%). Punto de fusión = 220-225ºC descomp. EM (M + 1) = 369 m/z.

Ejemplo 10

39

Compuesto 5

El compuesto 5 se preparó como en el ejemplo 8 excepto (S)-glucidil butirato que se empleó en la formación de oxazolidinona. El producto se aisló como un sólido canela claro. Pf = 227-230ºC descomp. EM (M + 1) = 371 m/z.

Ejemplo 11

40

Enantiómero oxidado del compuesto 6

El compuesto 6 se preparó como en el ejemplo 9 y se aisló como un sólido amarillo claro. Punto de fusión = 181-185ºC descomp. EM (M +1) = 369 m/z.

Ejemplo 12

41

Compuesto 7

Se añadió NaH (al 60% en aceite) (0,105 g, 2,62 mmoles) a 5-hidroxiisoxazol (preparado como en el documento Chem. Pharm. Bull. 1966, 14(11), 1277) (0,174 g, 2,04 mmoles) en DMF. Después de agitar durante 30 minutos se añadió en una parte el mesilato (del ejemplo 6) (0,744 g, 1,82 mmoles) y la mezcla se agitó a 60ºC durante toda una noche. Después de enfriar a ta se añadió agua y se recogió un ppt en un filtro, se secó al aire y se cromatografió en sílice con un 2,5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para proporcionar el producto como un sólido blanco (0,140 g, 19% de producción). Punto de fusión = 182-185ºC. EM (M + 1) = 397 m/z.

Ejemplo 13

42

Compuesto 8

A la oxazolidinona anteriormente descrita en este documento (del ejemplo 12) (0,264 g, 6,66 mmoles) se la recogió en CH_{2}Cl_{2} y se le añadió MnO_{2} (1,66 g, 16,2 mmoles) en dos porciones durante dos días. Después de agitar durante dos días la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se concentró y se cromatografió en sílice con 10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para proporcionar el producto como un sólido ligeramente amarillo (0,086 g, rendimiento del 32%). Pf = 133-135ºC. EM (M + 1) = 395 m/z.

Ejemplo 14

43

Compuesto 9

A NaH (al 60% mediante tipo silvestre en aceite) (0,03 g, 0,76 mmol) en DMF (5 ml) se añadió carbinol oxazolidinona (del ejemplo 5) (0,23 g, 0,71 mmol) en cuatro partes. Después de agitar durante 30 minutos se añadió 2-cloropirazina (0,065 ml, 0,71 mmol) se añadió por medio de una jeringuilla y se agitó durante toda una noche a ta. El agua se añadió y se recolectó un ppt sobre un filtro, se secó al aire y se cromatografió en sílice con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% como eluyente para proporcionar el producto como un sólido blanco (0,067 g, rendimiento del 23%). Pf = 225-230ºC MS (M + 1) = 408 M/Z.

Ejemplo 15

44

Compuesto 10

A la oxazolidinona anteriormente descrita en este documento (del ejemplo 14) (0,024 g, 0,058 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}(5 ml) se le añadió MnO_{2} (0,07, 0,7 mmol). Después de agitar durante toda una noche la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar el producto como un sólido amarillo muy claro (0,015 g, producción del 64%). Pf = 192-194ºC. MS (M +1) = 406 m/z.

Ejemplo 16

45

Compuesto 11

A una suspensión de la carbinol oxazolidinona (preparada en el ejemplo 5) (330 mg, 1,0 mmol), trifenilfosfina (260 mg, 1,1 mmoles) y 4-hidroxi-1,2,5-tiadiazol (100 mg, 1,0 mmol) (como se preparó en la patente de los estados Unidos 3.391.150 [7/2/68]) en THF (8 ml) se añadió diisopropilazodicarboxilato (0,20 ml, 1,1 mmoles). Después de agitar durante toda una noche a ta la mezcla de reacción se filtró, se lavó con metanol, y se secó al aire para proporcionar un sólido cristalino amarillo (60 mg, rendimiento del 15%). Pf = 185-187ºC. EM (M+ 1) = 414 m/z.

Ejemplo 17

46

Compuesto 12

A la oxazolidinona (preparada en el ejemplo 16) (160 mg, 0,39 mmol) suspendida en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) se añadió MnO_{2} (cuatro adiciones de 150 mg durante 4 días). La mezcla de reacción se filtró a través de un tamiz de celite, se lavó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido cristalino blanco (63 mg, rendimiento del 40%). Pf = 185-188ºC. EM (M + 1) = 412 m/z.

Ejemplo 18

47

Compuesto 13

A la amina (preparada como en el ejemplo 8) (100 mg, 0,30 mmol) y el carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmol) suspendidos en metanol (1,0 ml), se les añadió cloruro de propionilo (50 mg, 0,54 mmol). Después de agitar durante toda una noche a 80ºC la mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua. Se filtró un precipitado, se lavó con metanol y se secó al aire para proporcionar el producto como un sólido marrón cristalino (15 mg, rendimiento del 13%). Pf = 110-112ºC. EM (M + 1) = 385 m/z.

Ejemplo 19

48

Compuesto 14

A la amida (preparada como en el ejemplo 18) (15 mg, 0,04 mmol) suspendida en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml), se añadió MnO_{2} (200 mg) a ta. Después de agitar durante toda una noche, la mezcla de reacción se filtró a través de un tamiz de celite, se lavó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido cristalino marrón claro (1,6 mg, rendimiento del 8%). EM (M + 1) = 383 m/z.

Ejemplo 20

49

Compuesto 15

A la amina (preparada como en el ejemplo 8) (60 mg, 0,18 mmol) y acetato de potasio (60 mg, 0,61 mmol) suspendidos en metanol (1,0 ml) se añadió cloruro de ciclopropilcarbonilo (120 mg, 1,15 mmoles). Después de agitar a ta durante toda una noche, la mezcla de reacción se filtró, aclaró con metanol, y después se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo sólido resultante se trituró con agua y se filtró para proporcionar el producto como un sólido cristalino marrón (36 mg, rendimiento del 50%). Pf = 235-240ºC. EM (M + 1) = 397 m/z.

Ejemplo 21

50

Compuesto 16

A la amida (preparada en el ejemplo 20) (36 mg, 0,09 mmol) suspendida en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml), se añadió MnO_{2} (tres partes de 100 mg durante tres días) a ta. La mezcla de reacción se filtró a través de un tamiz de celite, se lavó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido cristalino blanquecino (3 mg, rendimiento del 8%). EM (M + 1) = 395 m/z.

Ejemplo 22

51

Compuesto 17

A la amina (preparada en el ejemplo 8) (60 mg, 0,18 mmol) y acetato de potasio (60 mg, 0,61 mmol) suspendido en metanol (1,0 ml), se añadió gota a gota cloroformato de metilo (120 mg, 1,27 mmoles). Después de agitarse durante 4 horas a ta, la mezcla de reacción se filtró, se diluyó con agua, y se concentró bajo presión reducida para eliminar el metanol. La disolución acuosa se extrajo con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para proporcionar un aceite el cual se trituró con éter para proporcionar un sólido cristalino marrón (35 mg, rendimiento del 50%). MS(M + 1) = 387 m/z.

Ejemplo 23

52

Compuesto 18

Al carbamato (preparado en el ejemplo 22) (33 mg, 0,08 mmol) suspendido en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml), se añadió MnO_{2} (150 mg). Después de agitarse durante toda una noche a ta, la mezcla de reacción se filtró a través de un tamiz de celite, se lavó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido cristalino amarillo (6,0 mg, rendimiento del 18%). EM (M + 1) = 385 m/z.

Ejemplo 24

53

Compuesto 19

A la amina (preparada en el ejemplo 8) (60 mg, 0,18 mmol) y acetato de potasio (60 mg, 0,61 mmol) suspendidos en metanol (1,0 ml) se añadió gota a gota cloroformato de etilo (0,1 ml, 1,04 mmoles). Después de agitarse durante toda una noche a ta, la mezcla de reacción se filtró, se diluyó con agua, y se concentró bajo presión reducida para eliminar el metanol. La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo (5X5 ml). Las sustancias orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El semisólido resultante se trató con agua, se filtró y se secó al aire para proporcionar un sólido cristalino marrón (18 mg, rendimiento del 30%). EM (M + 1) = 401 m/z.

Ejemplo 25

54

Compuesto 20

A la amina (preparada en el ejemplo 8) (95 mg, 0,29 mmol) suspendida en piridina (0,5 ml) se añadió sulfonilcloruro de metano (0,08 ml, 1,0 mmol). Después de agitar durante toda la noche a ta la piridina se eliminó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se trató con agua, se filtró y se secó al aire para proporcionar un sólido marrón (45 mg, rendimiento del 38%). Pf = 172-176ºC. EM (M + 1) = 407 m/z.

Ejemplo 26

55

Compuesto 21

A la sulfonamida (preparada en el ejemplo 25) (10 mg, 0,02 mmol) suspendida en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml), se le añadió MnO_{2} (100 mg, 10 mmoles). Después de agitarse durante toda la noche, la mezcla de reacción se filtró a través de un tamiz de celite, se lavó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido cristalino marrón (0,5 mg, rendimiento del 5%). EM (M + 1) = 405 m/z.

Ejemplo 27

56

Compuesto 22

A la amina (preparada en el ejemplo 8) (200 mg, 0,61 mmol) suspendida en tolueno (8 ml), se le añadió N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo (89 mg, 0,61 mmol). Después de agitar durante toda la noche a reflujo el tolueno se decantó y el residuo aceitoso se trató con metanol, se filtró, y se secó al aire para proporcionar un sólido cristalino marrón (62 mg, rendimiento del 20%). Pf = 204-207ºC. EM (M + 1) = 427 m/z.

Ejemplo 28

57

Compuesto 23

Una suspensión del tioimidato (del ejemplo 27) (45 mg, 0,10 mmol) y MnO_{2} (200 mg, 2,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} se agitaron a ta durante un día, después de lo cual se añadió una segunda adición de MnO_{2} (150 mg, 1,5 mmoles). Después de un día adicional de agitar, la mezcla se filtró a través de celite, se lavó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y se concentró para proporcionar un sólido cristalino amarillo (20 mg, rendimiento del 45%). EM (M + 1) = 426 m/z.

Ejemplo 29

58

Compuesto 24

Una suspensión de la amina (preparada en el ejemplo 8) (165 mg, 0,5 mmol) y 2-metil-1-nitro-2-tiopseudourea (94 mg, 0,70 mmol) (igual que se preparó en el documento EP 0539204/ 1993) en metanol (2 ml) se sometió a reflujo durante cuatro horas. Después de enfriarse a ta, la mezcla de reacción se filtró y se secó al aire para proporcionar un sólido amarillo cristalino (50 mg, 24% de producción). Pf = 202-206ºC. EM (M + 1) = 416 m/z.

Ejemplo 30

59

Compuesto 25

A la nitroguanidina (preparada en el ejemplo 29) (35 mg, 0,08 mmol) suspendida en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) se añadió MnO_{2} (tres adiciones de 100 mg durante tres días). La mezcla de reacción se filtró a través de un tamiz de celite, se lavó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y se concentró usando presión reducida para proporcionar el producto como un sólido cristalino amarillo (1,6 mg, rendimiento del 4%). EM (M + 1) = 414 m/z.

Ejemplo 31

60

Compuesto 26

El material de partida 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridina se preparó como en la patente de los Estados Unidos Nº. 5.371.090 a Petersen et al. El compuesto 26 se preparó entonces como en el ejemplo 8 excepto que la acetamida se recristalizó a partir de acetonitrilo para dar un sólido color canela claro. Pf = 182-190ºC, descomposición. EM (M + 1) = 371 m/z.

Ejemplo 32

61

Compuesto 27

El compuesto 27 se aisló de la etapa final del ejemplo 31 por medio de cromatografía (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% como eluyente) de los líquidos madre recogidos de la recristalización. Sólido amarillo claro, Pf = 219-225ºC, descomp. EM (M + 1) = 385 m/z.

Ejemplo 33

62

Compuesto 28

El compuesto 28 se preparó como en el ejemplo 9, excepto en que se hizo con un MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10% como eluyente. Sólido amarillo claro, Pf = 219-225ºC, descomposición. EM (M + 1) = 369 m/z.

Ejemplo 34

63

Compuesto 29

64

Compuesto 30

Isotiazol (0,088 g, 0,87 mmol) (preparado como en J. Heterocylic Chem. 1971, 8, 591) se añadió por partes a ta a una suspensión de hidróxido de sodio (0,036 g, 0,91 mmol, al 60% en aceite) en DMF (4 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos después de los cuales el mesilato del ejemplo 31 (0,31 g, 0,76 mmol), en DMF (10 ml), se añadió todo de una vez. Después de agitar durante 6 horas a 60ºC la mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron varias veces con agua, después una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se cromatografiaron en gel de sílice con MeOH/EtOAc al 5% como eluyente. Se aislaron dos productos de la cromatografía: 0,050 g de compuesto 29; y 0,022 g de compuesto 30. Rendimiento general, 30%.

Compuesto 29 EM (M +1) = 413,0.

Compuesto 30 EM (M +1) = 411,1.

Ejemplo 35

65

Compuesto 31

66

\newpage

Compuesto 32

A una suspensión de hidruro de sodio (0,036 g, 0,91 mmol, al 60% en aceite) en DMF (4 ml) a ta, bajo nitrógeno, se añadió por partes 4-hidroxi-1-2-5-tiadiazol (0,088 g, 0,87 mmol) (como se prepara en la patente de los Estados Unidos 3.391, 150 [7/2/68]). Después de agitar durante 30 minutos el mesilato del ejemplo 31 (0,310 g, 0,76 mmol), en DMF (10 ml), se añadió todo de una vez. Después de agitar durante 6 horas a 60ºC la mezcla de reacción se enfrió a ta, diluido con agua (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron varias veces con agua, después una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y se cromatografiaron en sílice con un 2% de MeOH/EtOAc como eluyente. Se aislaron dos productos de la cromatografía: 0,035 g de compuesto 31; y 0,0093 g del compuesto 32. Rendimiento general, 14%.

Compuesto 31 EM (M +1) = 414,0.

Compuesto 32 EM (M +1) = 412,1.

Ejemplo 36

67

Compuesto 33

Etapa 1

68

Al mesilato del ejemplo 31 (2,45 g, 6,01 mmol) disuelto en DMF desgasificado bajo nitrógeno se añadió ftalimida de potasio (2,23 g, 12,0 mmoles). Después de calentar a 65ºC durante 3 horas la mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua (300 ml), y se extrajo con cloruro de metileno (3x200 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x150 ml) se secaron sobre sulfato de sodio, concentrándose a un sólido color canela. Este sólido se lavó con agua y se secó en un horno de alto vacío a 50ºC para proporcionar 2,20 g (80%) de la ftalamida oxazolidinona. EM = 459,1 (M + 1).

69

Etapa 2

A la ftalimida descrita anteriormente en este documento (0,97 g, 2,1 mmoles) en metanol desgasificado (30 ml) bajo nitrógeno se añadió monohidrato de hidracina (0,2 ml, 4,3 mmoles) gota a gota. Después de someterse a reflujo durante 12 horas, la mezcla de reacción se enfrió a ta, y se concentró, se suspendió CH_{2}Cl_{2} y se filtró. La amina oxazolidinona en bruto se concentró y se usó sin purificación adicional.

Etapa 3

Compuesto 33

A la amina cruda (0,14 g, 0,44 mmol) en CH_{2}Cl_{2}(5 ml)) se añadió piridina (0,14 ml 18 mmoles) seguida por cloruro de propionilo (0,76 ml, 0,88 mmol). Después de la agitación durante 5 horas a ta la disolución se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3x10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 ml) y 1 M de NaOH (aq) (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se cromatografiaron usando EtOAc puro como eluyente para proporcionar la propionilamida en forma de un aceite dorado (0,020 g, rendimiento del 12%). EM = 385,2 (M + 1).

Ejemplo 37

70

Compuesto 34

A la amina en bruto (como se prepara en el ejemplo 36) (0,144 g, 0,437 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió piridina (0,14 ml, 1,7 mmoles), seguida por cloruro de ciclopropano carbonilo (0,08 ml, 0,88 mmol). Después de agitar durante 5 horas a ta la disolución se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3x10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 ml) y NaOH 1M (aq) (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se cromatografiaron usando un gradiente de elución del 1% al 5% hasta 10% de MeOH/EtOAc. El producto deseado eluyó con MeOH/EtOAc al 5% y esa fue la concentración para proporcionar el producto en forma de un polvo blanco (0,012 g, rendimiento del 7%). EM = 397,2 (M+1).

Ejemplo 38

71

Compuesto 35

Etapa 1

72

A N-[5-oxazolidinil (3-fluorofenil-3-pirrolidinona)]metil acetamida (preparada de acuerdo al documento WO 96/13502) (0,150 g, 0,447 mmoles) se añadió metoxi-bis(dimetilamino)metano (1 ml). Después de calentar a 50ºC durante 15 minutos la mezcla de reacción se concentró en proporcionar la \beta-cetoenamina que se usó sin purificación adicional.

Etapa 2

Compuesto 35

Al NaOEt etanólico (fabricado a partir de 0,027 g de Na en 3 ml de EtOH) se añadió hidrocloruro de acetamidina (0,113 g, 1,19 mmoles) y la \beta-cetoenamina acetamida oxazolidinona anteriormente mencionada en este documento. Después de someterse a reflujo durante 3 horas la mezcla de reacción se enfrió a ta, se concentró, se recogió en cloroformo, y se lavó con agua (3x8 ml). Después de secar sobre sulfato de sodio el producto en bruto se concentró, se disolvió en MeOH/EtOAc al 5%, y se filtró para proporcionar el producto en forma de un sólido blanquecino (0,052 g, rendimiento del 45%). Pf = 234ºC, descomp. EM = 385,9 (M + 1).

Ejemplo 39

73

Compuesto 36

A N-[5-oxazolidinil (3-fluorofenil-3-pirrolidinona)]metil acetamida (preparada de acuerdo al documento WO 96/13502) (0,099 g, 0,29 mmol) se añadieron metoxi-bis(dietilamino)metano (1,0 ml). Después de calentar a 50ºC durante 2 horas la mezcla de reacción se concentró para proporcionar la \beta-cetoenamina en bruto. A esta mezcla se añadió benceno (5 ml), DMF (1 ml) y acetato de formamidina (0,55 g, 5,3 mmoles). Después de calentar durante toda un noche a 95ºC la mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió agua (8 ml). Se formó un ppt y se recogió por filtración, se secó en un horno de vacío (50ºC) y se cromatografió en sílice con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% como eluyente para proporcionar el producto en forma de un polvo blanco (0,037 g, rendimiento del 34%). Pf = 230-232ºC. MS (M + 1) = 372 m/z.

Ejemplo 40

74

Compuesto 37

La acetamida del ejemplo 39 anteriormente mencionada en este documento (0,020 mg, 0,054 mmol) se recogió en CH_{2}Cl_{2}(5 ml) y se añadió MnO_{2}(0,10 g, 0,98 mmol). Después de agitarse durante toda una noche a ta la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar el producto como un sólido amarillo claro (0,016 g, rendimiento del 80%). Pf = 164-166ºC. EM (M +1) = 370 m/z.

Ejemplo 41

75

Compuesto 38

A la \beta-cetoenamina (preparada como en el ejemplo 39)) se le añadió benceno (5 ml) DMF (1 ml) e hidrocloruro de pirazina-2-carboxamidina (0,62 g, 3,9 mmoles). Después de calentar a 95ºC la mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió agua (8 ml), Se formó un ppt y se recogió por filtración, se secó en uun horno de vacío (50ºC), y se cromatografió en sílice con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% como eluyente para proporcionar el producto en forma de un sólido amarillo claro (0,0026 g, rendimiento del 2%). Pf = 212-214ºC. MS (M + 1) = 450 m/z.

Ejemplo 42

76

Compuesto 39

77

Compuesto 40

La acetamida del ejemplo 39 anteriormente mencionada en este documento (0,040 g, 0,088 mmoles) se recogió en CH_{2}Cl_{2}(10 ml) y se añadió MnO_{2}(0,36 g, 3,5 mmoles) en tres partes durante tres días. Después de agitarse durante tres días la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se concentró y cromatografió en sílice con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 7% como eluyente. Se aislaron dos productos de la cromatografía: 0,001 g de compuesto 39 como un sólido amarillo claro (rendimiento del 4%); y 0,002 g del compuesto 40 como un sólido amarillo (rendimiento del 4%).

Compuesto 39: EM (M + 1) = 448 m/z.

Compuesto 40: EM (M + 1) = 464 m/z.

Ejemplo 43

78

Compuesto 41

A la \beta-cetoenamina (preparada como en el ejemplo 39) se le añadió benceno (5 ml), DMF (1 ml) e hidrocloruro de 4-aminopiridina (0,81 g, 5,2 mmoles). Después de calentar durante toda una noche la mezcla de reacción se enfrió a ta y se le añadió agua (8 ml). Se formó un ppt y se recogió por filtración, se secó en un horno de vacío (50ºC) y se cromatografió en sílice con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% como eluyente para proporcionar el producto en forma de un sólido amarillo claro (0,072 g, rendimiento del 55%). Pf = 245-250ºC, descomp. EM (M + 1) = 449 m/z.

Ejemplo 44

79

Compuesto 42

A la \beta-cetoenamina (preparada como en el ejemplo 39) se le añadió benceno (5 ml), DMF (1 ml) e hidrocloruro de 2-aminopiridina (0,61 g, 3,9 mmoles). Después de calentarse durante toda una noche a 95ºC, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se le añadió agua (8 ml). Se formó un ppt y se recogió por filtración, se secó en un horno de vacío (50ºC) y se cromatografió en sílice con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% como eluyente para proporcionar el producto en forma de un polvo amarillo (0,054 g, rendimiento del 40%). Pf = 216- 220ºC. EM (M + 1) = 449 m/z.

Ejemplo 45

80

Compuesto 43

A la \beta-cetoenamina (preparada como en el ejemplo 39) se le añadió benceno (5 ml), DMF (2 ml) e hidrocloruro de 3-aminopiridina (0,49 g, 3,1 mmoles). Después de calentarse durante toda una noche a 95ºC, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se le añadió agua (8 ml). Se formó un ppt y se recogió por filtración, se secó en un horno de vacío (50ºC) y se cromatografió en sílice con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% como eluyente para proporcionar el producto en forma de un sólido cristalino púrpura claro (0,044 g, rendimiento del 33%). Pf = 265-270ºC, descomp. EM (M + 1) = 449 m/z.

Ejemplo 46

81

Compuesto 44

A la \beta-cetoenamina (preparada como en el ejemplo 39) se le añadió benceno (5 ml), DMF (2 ml) e hidrocloruro de hidracina (0,22 g, 3,2 moles). Después de calentar durante toda la noche a 95ºC la mezcla de reacción se enfrió a ta y se le añadió agua (8 ml). Se formó un ppt y se recogió por filtración, se secó en un horno de vacío (50ºC) y se cromatografió en sílice con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% como eluyente para proporcionar el producto en forma de un polvo blanquecino (0,022 g, rendimiento del 21%). Pf = 244-247ºC, descomp. EM (M + 1) = 360 m/z.

Ejemplo 47

82

Compuesto 45

A la \beta-cetoenamina (preparada como en el ejemplo 39) se le añadió benceno (5 ml), DMF (2 ml) y oxalato de n-propilhidracina (0,87 g, 5,3 mmoles). Después de calentar durante toda una noche a 95ºC la mezcla de reacción se enfrió a ta y se le añadió agua (8 ml). Se formó un ppt y se recogió por filtración, se secó en un horno de vacío (50ºC) y se cromatografió en sílice con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% como eluyente para proporcionar el producto en forma de un sólido amarillo claro (0,081 g, rendimiento del 55%). Pf = 204-208ºC. EM (M + 1) = 402 m/z.

Ejemplo 48

83

Compuesto 46

El material de partida anilina (N-[[(5S)-3-(4-amino-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida) se preparó como en la patente mundial WO 96/23788. Al dicarboxaldehído ftálico (0,0522 g, 0,378 mmol) se le añadió ácido acético glacial (0,05 ml, 0,87 mmol) y después la anilina anteriormente citada en este documento (0,0955 g, 0,357 mmol) en acetonitrilo (5 ml) gota a gota. Después de 4 horas, se añadió agua (10 ml) y se recogió un precipitado en un filtro y se lavó con agua y éter para proporcionar compuesto 46 como un sólido verde claro (0,0655 g, rendimiento del 48%). Pf = 211-214ºC. EM (M + 1) = 384 m/z.

Ejemplo 49

84

Compuesto 47

Al material de partida anilina N-[[(5S)-3-(4-amino-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida) (0,095 g, 0,36 mmol) (como se prepara en la patente mundial 96/23788) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmoles) y dicloruro de ftaloilo (0,056 ml, 0,39 mmol). Después de agitar durante toda una noche se recogió un sólido sobre un filtro, se lavó con agua (10 ml) y se secó en un horno de vacío (50ºC) para proporcionar el producto en forma de un sólido blanquecino (0,060, 42%). Pf = 240-242ºC. EM (M + 1) = 398 m/z.

Ejemplo 50

85

Compuesto 48

86

Compuesto 49

Al material de partida anilina N-[[(5S)-3-(4-amino-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida) (0,20 g, 0,75 mmol) (como se preparó en la patente mundial WO 96/23788) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió dicarboxaldehído de 2,3-piridina (0,10 g, 6,6 mmoles) y ácido acético glacial (0,050 ml, 0,87 mmol). Después de agitarse durante 5 horas, la mezcla de reacción se concentró y cromatografió en sílice con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2,5% como eluyente para proporcionar los dos productos; 0,035 g de compuesto 52 (12%) como un sólido amarillo; y 0,011 g de compuesto 3 (4%) como un sólido amarillo.

Compuesto 48: Pf = 230-232ºC. EM (M + 1) = 385 m/z.

Compuesto 49: Pf = 207-209ºC. EM (M + 1) = 385 m/z.

La invención se ha descrito en detalle con referencia particular a las realizaciones de la misma descritas anteriormente en este documento. Las realizaciones y ejemplos descritos anteriormente en este documento se dan para ilustrar el alcance de la presente invención. Estas realizaciones y ejemplos harán patentes a los expertos en la técnica otros ejemplos y realizaciones. Estos otros ejemplos y realizaciones están dentro de lo que contempla la presente invención. Se entenderá que se pueden efectuar dentro del alcance de la invención variaciones y modificaciones; por lo tanto, la invención presente está limitada tan sólo por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I

87

en la que:

R se selecciona del grupo constituido por OH, O-arilo, O-heteroarilo, N_{3}, OR', OSO_{2}R'', -NR'''R'''', o

88

en el que:

(i): R' es un acilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono o bencilo

(ii): R'' es un alquilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 5 átomos de carbono, fenilo o tolilo; y

(iii): R''' y R'''' se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o terc-butoxicarbonilo, fluoreniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono, el cual se sustituye opcionalmente por ciano o alcoxicarbonilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, -CO_{2}-R_{1}, -CO-R_{1}, -CS-R_{1}, y -SO_{2}-R_{4}, en el cual

R_{1} se selecciona de un grupo constituido por H, ciicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo o fenilo, bencilo o acilo que tiene hasta cinco átomos de carbono, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono, dicho alquilo opcionalmente sustituido por alcoxicarbonilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 5 átomos de carbono, OH, ciano, hasta 3 átomos de halógeno, y -NR_{5}R_{6} en el cual R_{5} y R_{6} son idénticos o diferentes y se seleccionan de H, fenilo o alquilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 4 átomos de carbono;

R_{4} se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 4 átomos de carbono o fenilo y;

R_{4a} es CN, COR_{4c}, COOR_{4c}, CONHR_{4c}, CO-NR_{4c}R_{4d}, SO_{2}R_{4c}, o NO_{2};

R_{4b} es H, alquilo, OR_{4c}, SR_{4c}, amino, NHR_{4c}, NR_{4c}, R_{4d};

R_{4c} y R_{4d} se seleccionan independientemente de H, alquilo, arilo, o en el caso de cualquier grupo NR_{4c}R_{4d}, R_{4c} y R_{4d} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógenoal cual están unidos formando un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo no sustituido o sustituido;

X es de 0 a 4 miembros seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, OH, nitro, alcoxi C_{1-8}, alquilamino C_{1-8}, di(alquil-C_{1-8})-amino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil-CO-O-C_{1-8}, alquil-CO-NH-C_{1-8}, carboxamida, CN, amina, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituidos con uno o más miembros seleccionados del grupo constituido por F, Cl, OH; e

Y es un radical de fórmula II o III:

89

en las que

R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8} son cada uno independientemente H, alquilo, CN, nitro, alquilo C_{1-8}, haloalquil C_{1-8}, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida, o R_{5} y R_{6} y/o R_{7} y R_{8} formando conjuntamente un grupo oxo;

90 es un anillo fenilo fusionado o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros seleccionados del grupo constituido por S, O, y N;

Z se selecciona de halógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, CN, CHO, alquilCO, amina, (dialquilamino)alquilo donde el dialquiloamino se selecciona de dimetilamina, dietilamina, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirroidinilo, o piperidinilo, o, alcoxi, o NHCO-(alquil C_{1}-C_{8}); y

m es 0 ó 1,

y las sales farmacéuticamente aceptables y ésteres del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Y se selecciona del grupo constituido por

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3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R es -NHCOCH_{3} o se selecciona del grupo constituido por

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4. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

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1080

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5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición de acuerdo con la reivindicación 5, para su uso en un procedimiento para tratar un sujeto que tiene, o prevenir que un sujeto sufra de, una afección causada por, o que ha contribuido a, una infección bacteriana, tal como neumonía adquirida por una comunidad, infección del tracto respiratorio superior e inferior, infección de la piel o tejidos blandos, infección ósea o articular o una infección pulmonar adquirida en un hospital, tal como causada por S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp., Moraxella catarrhalis, H. influenzae, un coco gram-positivo o un coco gram-positivo el cual es resistente a fármacos.