CN1138765C - 带有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂 - Google Patents

带有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1138765C
CN1138765C CNB98805423XA CN98805423A CN1138765C CN 1138765 C CN1138765 C CN 1138765C CN B98805423X A CNB98805423X A CN B98805423XA CN 98805423 A CN98805423 A CN 98805423A CN 1138765 C CN1138765 C CN 1138765C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
phenyl
selectivity
methyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB98805423XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1257486A (zh
Inventor
J��B��С��˹��
J·B·小赫斯特
E·G·尼迪
ƶ��׿�
S·C·普瑞科恩
T－J·波尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co filed Critical Pharmacia and Upjohn Co
Publication of CN1257486A publication Critical patent/CN1257486A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1138765C publication Critical patent/CN1138765C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Abstract

本发明提供式I化合物或其可药用盐，其中A、G和R1如权利要求所定义，该化合物是抗菌剂。

Description

带有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂
发明背景
本发明涉及新的噁唑烷酮化合物及其制备方法，更具体地讲，本发明涉及如下的噁唑烷酮化合物，其中，-NH-C(O)-R的羰基功能基被转变成了硫代羰基功能基，例如硫脲-NH-C(S)-NH2、烷基硫脲-NH-C(S)-NH-(C1-4烷基)、硫酰胺-NH-C(S)-(C1-4烷基)或-NH-C(S)-H。
用硫原子代替氧原子出人意料地改善了化合物的抗微生物活性。该化合物可用作抗微生物剂，对多种人和动物病原体有效，包括革兰氏阳性的需氧菌如多重耐药的葡萄球菌和链球菌，革兰氏阴性的微生物如流感噬血菌(H.influenzae)和粘膜炎微球菌(M.catarrahlis)，以及厌氧微生物如类杆菌属和梭状芽孢杆菌属，耐酸微生物如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和贪食分枝杆菌(Mycobacterium avium)。这些化合物特别有用，因为它们对已知与受滋病患者感染有关的微生物有效。
发明概述
一方面，本发明涉及式I的化合物或其可药用盐，
Figure C9880542300361
其中：G是
Figure C9880542300371
R1是
a)H，
b)NH2，
c)NH-C1-4烷基，
d)C1-4烷基，
e)-OC1-4烷基，
f)-SC1-4烷基，
g)被1-3F、1-2Cl、CN或-COOC1-4烷基取代的C1-4烷基，
h)C3-6环烷基，
i)N(C1-4烷基)2或A是
Figure C9880542300373
d)含有1-3个选自S、N和O的原子的5元杂芳基部分，
其中的5元杂芳基部分通过碳原子连接，
其中的5元杂芳基部分还可以带有与之稠合的苯环或萘环，
其中的杂芳基部分选择性地被1-3个R48取代，
e)含有至少一个氮原子的6元杂芳基部分，
其中的杂芳基部分通过碳原子连接，
其中的6元杂芳基部分还可以带有与之稠合的苯环或萘环，
其中的杂芳基部分选择性地被1-3个R55取代，
f)β-咔啉-3-基或通过6元环连接的中氮茚基，其选择性地被1-3个R55取代，或
Figure C9880542300382
其中R2是
a)H，
b)F，
c)Cl，
d)Br，
e)C1-3烷基，
f)NO2，或
g)R2和R3合在一起是-O-(CH2)h-O-；R3是
a)-S(＝O)iR4，
b)-S(＝O)2-N＝S(O)jR5R6，
c)-SC(＝O)R7，
d)-C(＝O)R8，
e)-C(＝O)R9，
f)-C(＝O)NR10R11，
g)-C(＝NR12)R8，
h)-C(R8)(R11)-OR13，
i)-C(R9)(R11)-OR13，
j)-C(R8)(R11)-OC(＝O)R13，
k)-C(R9)(R11)-OC(＝O)R13，
l)-NR10R11，
m)-N(R10)-C(＝O)R7，
n)-N(R10)-S(＝O)iR7，
o)-C(OR14)(OR15)R8，
p)-C(R8)(R16)-NR10R11，或
q)被一个或多个＝O在α位以外、-S(＝O)iR17、-NR10R11、C2-5链烯基或C2-5链炔基取代的C1-8烷基；R4是
a)被一个或多个卤素、OH、CN、NR10R11或-CO2R13选择性取代的C1-4烷基，
b)C2-4链烯基，
c)-NR16R18，
d)-N3，
e)-NHC(＝O)R7，
f)-NR20C(＝O)R7，
g)-N(R19)2，
h)-NR16R19或
i)-NR19R20，R5和R6相同或不同，是
a)C1-2烷基，或
b)R5和R6合在一起是-(CH2)k-；R7是被一个或多个卤原子选择性取代的C1-4烷基；R8是
a)H，或
b)被一个或多个卤原子或C3-8环烷基选择性取代的C1-8烷基；R9是被一个或多个如下基团取代的C1-4烷基
a)-S(＝O)R17，
b)-OR13，
c)-OC(＝O)R13，
d)-NR10R11，或
e)被CHO选择性取代的C1-5链烯基；R10和R11相同或不同，是
a)H，
b)C1-4烷基，或
c)C3-8环烷基；R12是
a)-NR10R11，
b)-OR10；或
c)-NHC(＝O)R10；R13是
a)H，或
b)C1-4烷基；R14和R15相同或不同，是
a)C1-4烷基，或
b)R14和R15合在一起是-(CH2)l-；R16是
a)H，
b)C1-4烷基，或
c)C3-8环烷基；R17是
a)C1-4烷基，或
b)C3-8环烷基；R18是
a)H，
b)C1-4烷基，
c)C2-4链烯基，
d)C3-8环烷基；
e)-OR13或
f)-NR21R22；R19是
a)Cl，
b)Br，或
c)I；R20是生理可接受的阳离子；R21和R22相同或不同，是
a)H，
b)C1-4烷基，或
c)-NR21R22合在一起是-(CH2)m-；其中R23和R24相同或不同，是
a)H，
b)F，
c)Cl，
d)C1-2烷基，
e)CN，
f)OH，
g)C1-2烷氧基，
h)硝基，或
i)氨基；Q是
m)被X和Y选择性取代的二嗪基，
n)被X和Y选择性取代的三嗪基，
o)被X和Y选择性取代的喹啉基，
p)被X和Y选择性取代的喹喔啉基，
q)被X和Y选择性取代的1，5-二氮杂萘基，
Figure C9880542300442
Figure C9880542300461
Figure C9880542300462
或，Q和R24合在一起是其中Z1是
a)-CH2-，
b)-CH(R104)-CH2-，
c)-C(O)-，或
d)-CH2CH2CH2-；其中Z2是
a)-O2S-，
b)-O-，
c)-N(R107)-，
d)-OS-，或
e)-S-；其中Z3是
a)-O2S-，
b)-O-，
c)-OS-，或
d)-S-；其中A1是
a)H，或
b)CH3；其中A2是
a)H-，
b)HO-，
c)CH3-，
d)CH3O-，
e)R102O-CH2-C(O)-NH-
f)R103O-C(O)-NH-，
g)(C1-C2)烷基-O-C(O)-，
h)HO-CH2-，
i)CH3O-NH-，
j)(C1-C3)烷基-O2C-
k)CH3-C(O)-，
l)CH3-C(O)-CH2-，
Figure C9880542300471
或
Figure C9880542300472
A1和A2合在一起是
b)          o＝                      ，或
Figure C9880542300481
其中R102是
a)H-，
b)CH3，
c)苯基-CH2-，或
d)CH3C(O)-；其中R103是
a)(C1-C3)烷基-，或
b)苯基-；其中R104是
a)H-，或
b)HO-；其中R105是
a)H-，或
b)(C1-C3)烷基-，
c)CH2＝CH-CH2-，或
d)CH3-O-(CH2)2-；其中R106是
a)CH3-C(O)-，
b)H-C(O)-，
c)Cl2CH-C(O)-，
d)HOCH2-C(O)-，
e)CH3SO2-，
Figure C9880542300482
g)F2CHC(O)-，
i)H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-，
j)H-C(O)-O-CH2-C(O)-，
l)HC≡C-CH2O-CH2-C(O)-，或
m)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-；其中R107是
a)R102O-C(R110)(R111)-C(O)-，
b)R103O-C(O)-，
c)R108-C(O)-，
Figure C9880542300493
f)H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-，
g)R109-SO2-，
i)HO-CH2-C(O)-，
j)R116-(CH2)2-，
k)R113-C(O)-O-CH2-C(O)-，
l)(CH3)2N-CH2-C(O)-NH-，
m)NC-CH2-，或
n)F2-CH-CH2-；其中R108是
a)H-，
b)(C1-C4)烷基，
c)aryl-(CH2)p，
d)ClH2C-，
e)Cl2HC-，
f)FH2C-，
g)F2HC-，或
h)(C3-C6)环烷基；其中R109是
a)-CH3，
b)-CH2Cl
c)-CH2CH＝CH2，
d)芳基；或
e)-CH2CN；其中R110和R111彼此独立地是
a)H-，
b)CH3-；或其中R112是
a)H-，
b)CH3O-CH2O-CH2-，或
c)HOCH2-；其中R113是
a)CH3-，
b)HOCH2-，
c)(CH3)2N-苯基，或
d)(CH3)2N-CH2-；其中R114是
a)HO-，
b)CH3O-，
c)H2N-，
d)CH3O-C(O)-O-，
e)CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-，
f)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-O-，
g)HO-(CH2)2-O-，
h)CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-，or
i)CH3O-CH2-O-；其中R113是
a)CH3-，
b)HOCH2-，
c)(CH3)2N-苯基，或
d)(CH3)2N-CH2-；其中R115是
a)H-，或
b)Cl-；其中R116是
a)OH-，
b)CH3O-，或
c)F；B是含有一个氮原子和3个碳原子的不饱和4原子连接基团；M是
a)H，
b)C1-8烷基，
c)C3-8环烷基，
d)-(CH2)mOR13，或
e)-(CH2)h-NR21R22；Z是
a)O，
b)S，或
c)NM；W是
a)CH，
b)N，或
c)S或当Z是NM时是O；Y是
a)H，
b)F，
c)Cl，
d)Br，
e)C1-3烷基，或
f)NO2；X是
a)H，
b)-CN，
c)OR27，
d)卤素，
e)NO2，
f)四唑基，
g)-SH，
h)-S(＝O)iR4，
i)-S(＝O)2-N＝S(O)jR5R6，
j)-SC(＝O)R7，
k)-C(＝O)R25，
l)-C(＝O)NR27R28，
m)-C(＝NR29)R25，
n)-C(R25)(R28)-OR13，
o)-C(R25)(R28)-OC(＝O)R13，
p)-C(R28)(OR13)-(CH2)h-NR27R28，
q)-NR27R28，
r)-N(R27)C(＝O)R7，
s)-N(R27)-S(＝O)iR7，
t)-C(OR14)(OR15)R28，
u)-C(R25)(R16)-NR27R26，或
v)被一个或多个卤原子、OH、不在α位的＝O、-S(＝O)iR17、-NR27R28、C2-5链烯基、C2-5链炔基或C3-8环烷基取代的C1-8烷基；R4、R5、R6、R7、R13、R14、R15、R16和R17同上所定义；R25是
a)H，
b)被一个或多个卤原子、C3-8环烷基、被一个或多个-S(＝O)iR17、-OR13或OC(＝O)R13取代的C1-4烷基、NR27R28取代的C1-8烷基；或
c)被CHO或CO2R13选择性取代的C2-5链烯基；R26是
a)R28，或
b)NR27R28；R27和R28相同或不同，是
a)H，
b)C1-8烷基，
c)C3-8环烷基，
d)-(CH2)mOR13，
e)-(CH2)h-NR21R22，或
f)R27和R28合在-起是-(CH2)2O(CH2)2-，-(CH2)hCH(COR7)-或-(CH2)2N(CH2)2(R7)；R29是
a)NR27R28；
b)-OR27，或
c)-NHC(＝O)R28；其中R30是
a)H，
b)被一个或多个卤素选择性取代的C1-8烷基，或
c)被一个或多个OH或C1-6烷氧基选择性取代的C1-8烷基；其中E是
a)NR39，
b)-S(＝O)i，或
c)O；R38是
a)H，
b)C1-6烷基，
c)-(CH2)q-芳基，或
d)卤素；R39是
a)H，
b)被-个或多个OH、卤素或-CN选择性取代的C1-6烷基，
c)-(CH2)q-芳基，
d)-CO2R40，
e)-COR41，
f)-C(＝O)-(CH2)q-C(＝O)R40，
g)-S(＝O)2-C1-6烷基，
h)-S(＝O)2-(CH2)q-芳基，或
i)-C(＝O)j-Het；R40是
a)H，
b)被一个或多个OH、卤素或-CN选择性取代的C1-6烷基，
c)-(CH2)q-芳基，或
d)(CH2)q-OR42；R41是
a)被一个或多个OH、卤素或-CN选择性取代的C1-6烷基，
b)-(CH2)q-芳基，或
c)(CH2)q-OR42；R42是
a)H，
b)C1-6烷基，
c)-(CH2)q-芳基，或
d)-C(＝O)-C1-6烷基；芳基是
a)苯基，
b)吡啶基，或
c)萘基；a至c可以被一个或多个卤素、-CN、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或或C1-6烷硫基选择性取代；其中R43是
a)H，
b)C1-2烷基，
c)F，或
d)OH；R44是
a)H，
b)CF3，
c)被一个或多个卤素选择性取代的C1-3烷基，
d)被一个或多个卤素选择性取代的苯基，
e)R44和R45合在一起是下式的5元、6元或7元环，
或
f)当R46是吸电子基团时，R44和R45合在一起是-(CH2)k-；R45和R46相同或不同，是
a)吸电子基团，
b)H，
c)CF3，
d)被一个卤素选择性取代的C1-3烷基，
e)苯基，条件是R45或R46中至少有一个是吸电子基团，或
f)R45和R46合在一起是下式的5元、6元或7元环，U是
a)CH2，
b)O，
c)S，或
d)NR47；R47是
a)H，或
b)C1-5烷基；其中R48是
a)羧基，
b)卤素，
c)-CN，
d)巯基，
e)甲酰基，
f)CF3，
g)-NO2，
h)C1-6烷氧基，
i)C1-6烷氧基羰基，
j)C1-6烷硫基，
k)C1-6酰基，
1)-NR49R50，
m)被OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR49R50选择性取代的C1-6烷基，
n)被一个或两个R51选择性取代的C2-8链烯基苯基，
o)被一个或两个R51选择性取代的苯基，
p) 被一个或两个R51选择性取代的、含有1-3个选自S、N和O的原子的5或6元(不)饱和杂环基团，或
q)
Figure C9880542300571
R49和R50相同或不同，是
a)H，
b)C1-4烷基，
c)C5-6环烷基，或
d)R49和R50与氮原子合在一起是5元、6元饱和杂环基团，该杂环基团还可选择性地含有选自S、N和O的其它杂原子，并且可以被C1-3烷基或C1-3酰基选择性取代，包括在额外的氮原子上；R51是
a)羧基，
b)卤素，
c)-CN，
d)巯基，
e)甲酰基，
f)CF3，
g)-NO2，
h)C1-6烷氧基，
i)C1-6烷氧基羰基，
j)C1-6烷硫基，
k)C1-6酰基，
l)被OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR49R50选择性取代的C1-6烷基，
m)苯基
n)-C(＝O)NR52R53，
o)-NR49R50，
p)-N(R52)(-SO2R54)，
q)-SO2-NR52R53，或
r)-S(＝O)iR54；R52和R53相同或不同，是
a)H，
b)C1-6烷基，或
c)苯基；R54是
a)C1-4烷基，或
b)被C1-4烷基选择性取代的苯基；其中R55是
a)羧基，
b)卤素，
c)-CN，
d)巯基，
e)甲酰基，
f)CF3，
g)-NO2，
h)C1-6烷氧基，
i)C1-6烷氧基羰基，
j)C1-6烷硫基，
k)C1-6酰基，
l)-NR56R57，
m)被OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR56R57选择性取代的C1-6烷基，
n)被-个或两个R58选择性取代的C2-8链烯基苯基，
o)被一个或两个R58选择性取代的苯基，
p)被一个或两个R58选择性取代的、含有1-3个选自S、N和O的原子的5或6元(不)饱和杂环基团，或
q)R56和R57相同或不同，是
a)H，
b)甲酰基，
c)C1-4烷基，
d)C1-4酰基，
e)苯基，
f)C3-6环烷基，或
g)R56和R57与氮原子合在一起是5元、6元饱和杂环基团，该杂环基团还可选择性地含有选自S、N和O的其它杂原子，并且可以被苯基、嘧啶基、C1-3烷基或C1-3酰基选择性取代，包括在额外的氮原子上；R58是
a)羧基，
b)卤素，
c)-CN，
d)巯基，
e)甲酰基，
f)CF3，
g)-NO2，
h)C1-6烷氧基，
i)C1-6烷氧基羰基，
j)C1-6烷硫基，
k)C1-6酰基，
l)苯基，
m)被OH、叠氮基、C1-5烷氧基、C1-5酰基、-NR66R66、-SR67、-O-SO2R68或
选择性取代的C1-6烷基，
n)-C(＝O)NR59R60，
o)-NR56R57，
p)-N(R59)(-SO2R54)，
q)-SO2-NR59R60，
r)-S(＝O)iR54，
s)-CH＝N-R61，或
t)-CH(OH)-SO3R64；R54同上所定义；R59和R60相同或不同，是
a)H，
b)C1-6烷基，
c)苯基，或
d)甲苯基；R61是
a)OH，
b)苄氧基，
c)-NH-C(＝O)-NH2，
d)-NH-C(＝S)-NH2，或；
e)-NH-C(＝NH)-NR62R63；R62和R63相同或不同，是
a)H，或
b)被苯基或吡啶基选择性取代的C1-4烷基；R64是
a)H，或
b)钠离子；R65和R66相同或不同，是
a)H，
b)甲酰基，
c)C1-4烷基，
d)C1-4酰基，
e)苯基，
f)C3-6环烷基，或
g)R65和R66与氮原子合在一起是5元、6元饱和杂环基团，该杂环基团还可选择性地含有选自S、N和O的其它杂原子，并且可以被苯基、嘧啶基、C1-3烷基或C1-3酰基选择性取代，包括在氮原子上选择性取代；
h)-P(O)(OR70)(OR71)，或
i)-SO2-R72；R67是
Figure C9880542300621
或
Figure C9880542300622
R68是C1-3烷基；R69是
a)C1-6烷氧羰基，或
b)羧基；R70和R71相同或不同，是
a)H，或
b)C1-3烷基；R72是
a)甲基，
b)苯基，或
c)甲苯基；其中K是
a)O，或
b)S；R73、R74、R75、R76和R77相同或不同，是
a)H，
b)羧基，
c)卤素，
d)-CN，
e)巯基，
f)甲酰基，
g)CF3，
h)-NO2，
i)C1-6烷氧基，
j)C1-6烷氧基羰基，
k)C1-6烷硫基，
l)C1-6酰基，
m)-NR78R79，
n)被OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基、-NR78R79、-N(苯基)(CH2-CH2-OH)、-O-CH(CH3)(OCH2CH3)或-O-苯基-[对-NHC(＝O)CH3]选择性取代的C1-6烷基，
o)被R51选择性取代的C2-8链烯基苯基，
p)被R51选择性取代的苯基，
q)被R51选择性取代的、含有1-3个选自S、N和O的原子的5或6元(不)饱和杂环基团；R51同上所定义；R78和R79相同或不同，是
a)H，
b)C1-4烷基，
c)苯基，或
d)R78和R79与氮原子合在一起是5元、6元饱和杂环基团，该杂环基团还可选择性地含有选自S、N和O的其它杂原子，并且可以被C1-3烷基或C1-3酰基选择性取代，包括在额外的氮原子上；其中T是
a)O，
b)S，或
c)SO2；R75、R76和R77同上所定义；R80是
a)H，
b)甲酰基，
c)羧基，
d)C1-6烷氧羰基，
e)C1-8烷基，
f)C2-8链烯基，
其中的取代基(e)和(f)可以被OH、卤素、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧羰基或被卤素选择性取代的苯基选择性取代，
g)含有6-10个碳原子的芳族基团，该基团可以选择性地被羧基、卤素、-CN、甲酰基、CF3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧羰基选择性取代，
h)-NR81R82，
i)-OR90，
j)-S(＝O)i-R91，
k)-SO2-N(R92)(R93)，或
l)下式的基团：R81和R82相同或不同，是
a)H，
b)C3-6环烷基，
c)苯基，
d)C1-6酰基，
e)被OH、可被OH取代的C1-6烷氧基、含有1-3个选自S、N和O的原子的5或6元芳族杂环基团、被OH、CF3、卤素、-NO2、C1-4烷氧基、-NR83N84选择性取代的苯基或
Figure C9880542300641
选择性取代的C1-8烷基，
Figure C9880542300642
或
Figure C9880542300651
V是
a)O，
b)CH2，或
c)NR87；R83和R84相同或不同，是
a)H，或
b)C1-4烷基；R85是
a)OH，
b)C1-4烷氧基，或
c)-NR88R89；R86是
a)H，或
b)被吲哚基、OH、巯基、咪唑基、甲硫基、氨基、被OH选择性取代的苯基、-C(＝O)-NH2、-CO2H或-C(＝NH)-NH2选择性取代的C1-7烷基；R87是
a)H，
b)苯基，或
c)被OH选择性取代的C1-6烷基；R88和R89相同或不同，是
a)H，
b)C1-5烷基，
c)C3-6环烷基，或
d)苯基；R90是
a)被C1-6烷氧基或C1-6羟基、C3-6环烷基、选择性与苯环稠合的含有1-3个氮原子的6元芳族杂环基团选择性取代的C1-8烷基，所述芳族杂环基团又可以被一个或两个-NO2、CF3、卤素、-CN、OH、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5酰基取代；
b)
Figure C9880542300661
c)苯基，或
d)吡啶基；R91是
a)C1-16烷基，
b)C2-16链烯基，
其中的取代基(a)和(b)可以被C1-6烷氧羰基或含有1-3个选自S、N和O的原子的5、6或7元芳族杂环基团选择性取代，
c)含有6-10个碳原子的芳族基团，或
d)含有1-3个选自S、N和O的原子的5、6、7元芳族杂环基团，
其中的取代基(c)和(d)可以被羧基、卤素、-CN、甲酰基、CF3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧羰基选择性取代；R92和R93相同或不同，是
a)H，
b)苯基，
c)C1-6烷基，或
d)苄基；R94和R95相同或不同，是
a)H，
b)OH，
c)-NR83R84选择性取代的C1-6烷基，或
d)R94和R95合在一起是＝O；R96是
a)含有6-10个碳原子的芳族基团，
b)选择性与苯环稠合的含有1-3个选自S、N和O的原子的5或6元芳族杂环基团，
其中的取代基(a)和(b)可以被一个或三个-NO2、CF3、卤素、-CN、OH、苯基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5酰基取代；
c)吗啉基，
d)OH，
e)C1-6烷氧基，
f)-NR83R84，
g)-C(＝O)-R97，或R97是
a)吗啉基，
b)OH，或
c)C1-6烷氧基，h是1、2或3；i是0、1或2；j是0或1；k是3、4或5；l是2或3；m是4或5；n是0、1、2、3、4或5；p是0、1、2、3、4或5；条件是n和p的总和是1、2、3、4或5；q是1、2、3或4；r是2、3或4；t是0、1、2、3、4、5或6；u是1或2。发明详述
本发明的新化合物可以通过本领域已知的的合成方法，用已知化合物和噁唑烷酮、异噁唑啉和丁内酯的中间体制备。本发明的硫酰胺可以通过将相应的酰胺与Lawesson’s试剂反应制备。
以下出版物中公开的化合物是制备本发明化合物的适宜中间体，在此将这些化合物引入本文作为可以转变成目的硫代羰基衍生物的适宜化合物的参考。
美国专利5,225,565；5,182,403；5,164,510；5,247,090；5,231,188；5,565,571；5,547,950和5,523,403。
PCT申请和公开号PCT/US93/04850，WO94/01110；PCT/US94/08904，WO95/07271；PCT/US95/02972，WO95/25106；PCT/US95/10992，WO96/13502；PCT/US96/05202，WO96/35691；PCT/US96/12766；PCT/US96/13726；PCT/US96/14135；PCT/US96/17120；PCT/US96/19149；PCT/US97/01970；PCT/US95/12751，WO96/15130；和PCT/US96/00718，WO96/23788。
将噁唑烷酮环上带有CH2NH2的各种中间体转变成CH2NH-C(S)-CH3的化学转变方法参见Hartke，K.，Barrmeyer，S.，J.prakt.Chem.1996，338，251-6。同样，将CH2NHC(＝O)CH3转变成CH2NHC(S)NHCH3参见Cava，M.P.；Levinson，M.I.，Lawesson’s试剂的硫化反应，四面体1985，41，5061-87。
对于本发明，各种含烃基团的碳含量用表明该基团中碳原子的最小和最大数量的前缀表示，也就是说，前缀Ci-j表示碳原子数从整数“i”到整数“j”，包括端值。因此，C1-4烷基是指1-4个碳原子的烷基(包括端值)，或甲基、乙基、丙基、丁基及其异构体形式。
术语“C1-2烷基”、“ C1-3烷基”、“C1-4烷基”、“C1-5烷基”、“C1-6烷基”、“C1-6烷基”和“C1-16烷基”分别是指含有1-2个、1-3个、1-4个、1-5个、1-6个、1-8个或1-16个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基及其异构体形式。
术语“C2-4链烯基”、“C2-5链烯基”、“C2-8链烯基”、“C2-14链烯基”和“C2-16链烯基”分别是指含有2-4个、2-5个、2-8个、2-14个或2-16个碳原子的带有至少一个双键的链烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基、辛烯基、辛二烯基、辛三烯基、壬烯基、壬二烯基、壬三烯基、十一碳烯基、十一碳二烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基及其异构体形式。
术语“ C2-5链炔基”、“C2-8链炔基”和“C2-10链炔基”分别是指含有2-5个、2-8个或2-10个碳原子的带有至少一个叁键的链炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基、辛炔基、辛二炔基、辛三炔基、壬炔基、壬二炔基、壬三炔基及其异构体形式。
术语“C3-4环烷基”、“C3-6环烷基”、“C5-6环烷基”和“C3-8环烷基”分别是指含有3-4个、3-6个、5-6个或3-8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基及其异构体形式。
术语“C1-4烷氧基”、“C1-6烷氧基”和“C1-8烷氧基”分别是指含有1-4个、1-6个或1-8个碳原子并且连接在氧原子上的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基及其异构体形式。
术语“C1-6烷基氨基”和“C1-8烷基氨基”分别是指含有1-6个或1-8个碳原子并且连接在氨基部分上的烷基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基、庚氨基或辛氨基及其异构体形式。
术语“C1-6二烷基氨基”和“C1-8二烷基氨基”分别是指各含有1-6个或1-8个碳原子并且连接在一个氨基上的两个烷基，例如二甲氨基、甲乙氨基、二乙氨基、二丙氨基、甲基丙基氨基、乙基丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、甲基庚基氨基、二庚氨基或二辛氨基及其异构体形式。
术语“C1-3酰基”、“C1-4酰基”、“C1-5酰基”、“C1-6酰基”、“C1-8酰基”和“C2-8酰基”分别是指带有1-3个、1-4、1-5个、1-6个、1-8个或2-8个碳原子的烷基的羰基。
术语“C1-4烷氧羰基”、“C1-6烷氧羰基”和“C1-8烷氧羰基”分别是指带有1-4个、1-6个或1-8个碳原子的烷基的酯基。
术语“C1-8烷基苯基”是指被至少一个苯基取代的含有1-8个碳原子的烷基及其异构体形式。
术语“C2-8链烯基苯基”是指被至少一个苯基取代的、带有至少一个双键的1-8个碳原子的链烯基及其异构体形式。
术语“C1-8烷基吡啶基”是指被至少一个吡啶基取代的含有1-8个碳原子的烷基及其异构体形式。
术语“C1-8羟基”是指连接在羟基上的含有1-8个碳原子的烷基及其异构体形式。
术语“C1-8烷基磺酰基”是指连接在SO2部分上的含有1-8个碳原子的烷基及其异构体形式。
术语“C1-6烷硫基”是指连接在硫原子上的含有1-6个碳原子的烷基及其异构体形式。
术语“Het”是指含有一个或多个氧、氮和硫的5-10元饱和、不饱和或芳香的杂环基团，例如吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、2-喹啉基、3-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹喔啉基、1-二氮杂萘基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、4，5-二氢噁唑、1，2，3-噁噻茂(oxathiole)、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-吲哚基、3-吲哚基、3-吲唑基、2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、苯并异噻唑、苯并异噁唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1，2，3-氧杂噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、1-吡咯基、1-吡唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1-四唑基、1-吲哚基、1-吲唑基、2-异吲哚基、7-氧代-2-异吲哚基、1-嘌呤基、3-异噻唑基、4-异噻唑基和5-异噻唑基、1，3，4-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基、或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-硫杂三唑、1，2，4-二噻唑酮。如果适当的话，这些基团均可被取代。
术语卤素指氟、氯、溴或碘。
如果适当的话，本发明的化合物可以根据常规方法转变成盐。
术语“可药用盐”是指可用于将本发明的化合物进行给药的酸加成盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、富马酸盐等。这些盐可以是水合形式的。
当Q是下式的结构时
Figure C9880542300711
杂环中的虚线表示该键可以是单键或是双键。当虚线表示双键时，R39基团不存在。
本发明的式I化合物在异噁唑啉环的C5位含有手性中心，因此存在两种对映体或两种对映体的外消旋混合物。本发明涉及两种对映体以及含有两种对映体的混合物。此外，根据所含的取代基，在A或R1基团中也可以存在另外的手性中心和其它异构形式，本发明包括这些基团的所有可能的立体异构体和几何异构体形式。
本发明的化合物可用于治疗人类和其它温血动物的微生物感染，胃肠外和口服给药均可。
本发明的药物组合物可以通过将本发明的化合物与固体或液体可药用载体以及任选地与可药用辅剂和赋形剂按照常规技术混合进行制备。固体形式的组合物包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。固体载体可以是能够起到稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、片剂崩解剂和包封剂功能的至少一种物质。惰性固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维素材料、低熔点的蜡、可可脂等。液体形式的组合物包括溶液、混悬液和乳液。例如，可以提供本发明化合物溶于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇体系的溶液，所述体系中可以选择性地含有适宜的常规着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
优选采用常规技术制备含有有效量或适宜量活性成分、即本发明化合物的单位剂量形式的药物组合物。
药物组合物及其单位剂量形式中的活性成分、即本发明化合物的量可以根据具体应用、具体化合物的效力、所需的浓度而在宽的范围内改变。通常，活性成分的量可以在组合物重量的0.5％-90％的范围内改变。
在治疗或对抗温血动物细菌感染的应用中，可将化合物或其药物组合物以能够达到并保持一定浓度(即在进行治疗的动物中可以有效抗菌的活性成分的量或血液浓度)的剂量口服和/或胃肠外给药。通常，活性成分的所述抗菌有效量可以在约0.1-约100、更优选约3.0-约50mg/kg体重/天的范围内改变。应当理解，该剂量随患者的需要、所治疗的细菌感染的严重程度以及所用的具体化合物而改变。此外，还应理解，初始给药剂量可以高于上限以便迅速达到所需的血液浓度，或者使初始剂量小于最佳剂量并在治疗过程中根据具体情况逐渐增加每日剂量。如需要，还可将每日剂量分成多个剂量进行给药，例如每天2-4次。
当将本发明化合物进行胃肠外给药、即通过注射给药时，可以通过例如静脉内注射或通过其它胃肠外给药途径进行给药。用于胃肠外给药的药物组合物通常含有溶于可药用液体载体的可药用量的化合物或可溶性盐(酸加成盐或碱盐)，所述液体载体是，例如注射用水和可以提供适当缓冲的等渗溶液(例如pH约3.5-6的溶液)的缓冲液。适宜的代表性缓冲剂包括，例如磷酸三钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基葡糖胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸。本发明的化合物通常在载体中具有足够的溶解度，足以提供在约1mg/ml-约400mg/ml溶液范围内的药学可接受的可注射浓度。得到的液体药物组合物可以进行给药以达到上述的抗菌有效剂量。优选将本发明的化合物以固体和液体剂量形式口服给药。MIC试验方法
试验化合物的体外MIC通过常规的琼脂稀释方法测定。在优选的溶剂、通常是DMSO∶H2O(1∶3)中制备各类似物的药物储备液。用1.0ml无菌蒸馏水制备各样品的2倍稀释液。向1.0ml药物等份液中加入9毫升熔融的Mueller Hinton琼脂培养基。将添加了药物的琼脂混合，倒入15×100mm陪替氏培养皿中，固化并在保温前进行干燥。
将各试验微生物的小瓶在液氮冷冻库的气相中保持冷冻。将试验培养物在适于微生物的培养基中于35℃生长过夜。用无菌药签收集菌落，在胰酶解大豆酪蛋白肉汤(TSB)中制备细胞悬浮液达到0.5McFarland标准的浊度。在TSB中制备各悬浮液的1∶20稀释液。将含有含药物琼脂的培养皿用Steers replicator接种0.001ml细胞悬浮液，使每个点含有约104-105个细胞。将培养皿于35℃保温过夜。
保温后，读取并记录最低抑制浓度(MICμg/ml)，即抑制可见的微生物生长的最低药物浓度。
数据如表I和II所示。表I *不是本发明的化合物表I(续) *不是本发明的化合物表I(续)
Figure C9880542300771
SAUR：    金黄色葡萄球菌SEPI：    表皮葡萄球菌EFAE：    粪肠球菌SPNE：    肺炎链球菌SPYO：    酿脓链球菌*不是本发明的化合物
                                                                表II
实施例号   SAUR9213 MIC  SEPI30593 MIC  EFAE12712 MIC   SPNE9912 MIC   SPYO152 MIC  HINF30063 MIC  MCAT30610 MIC  EFAE9217 MIC
    1   1  0.25  0.5   ＜0.125   ＜0.125  8  1  0.5
    2   8  4  8   2   4  ＞16  ＞16  4
    3   4  1  1   0.25   0.5  16  4  2
    5   1  0.5  0.5   ＜0.125   0.25  4  2  0.5
    6   2  2  2   0.5   1  16  8  2
    7   0.5  0.25  0.5   ＜0.125   0.25  4  1  0.5
    8   2  1  0.5   ＜0.125   0.25  4  2  1
    9   0.5  0.25  0.25   ＜0.125   ＜0.125  2  0.5  0.25
    10   2  1  0.5   ＜0.125   0.25  2  1  1
    11   0.25  0.25  0.25   ＜0.125   0.25  2  1  0.25
    12   1  0.5  0.25   ＜0.125   ＜0.125  1  0.5  0.5
    13   1  1  2   0.5   1  ＞16  8  2
    14   1  0.5  1   0.25   0.5  8  1  1
    15   32  16  32   4   8  ＞64  64  32
    16   8  8  16   2   8  ＞64  32  16
    17   2  2  4   1   2  64  16  4
    18   2  1  2   ＜0.5   1  32  4  2
    19   32  16  32   16   16  64  32  32
    21   4  4  8   2   4  64  16  8
    22，23   0.5  0.5  1   ＜0.125   0.25  4  2  1
    24   1  0.25  0.5   ＜0.125   0.25  4  2  0.5
    25   0.5  0.25  0.5   ＜0.125   ＜0.125  2  2  0.5
    26   1  0.5  1   0.25   0.5  16  2  1
                                                    表II(续)
  实施例号  SAUR9213 MIC  SEPI30593 MIC  EFAE12712 MIC   SPNE9912 MIC  SPYO152 MIC  HINF30063 MIC  MCAT30610 MIC  EFAE9217 MIC
    27  0.5  0.5  0.5   ＜0.125  0.25  4  2  1
    28  0.5  0.25  0.5   0.25  0.25  2  1  0.5
    29  0.25  0.25  0.25   ＜0.125  ＜0.125  2  0.5  0.25
    30  4  1  0.5   ＜0.125  0.25  8  2  1
    31  2  1  1   ＜0.125  0.25  4  1  1
    32  16  2  2   0.25  0.25  8  2  4
    33  4  2  1   0.25  0.25  4  2  4
    34  2  1  2   0.5  1  ＞16  4  2
    35  1  0.5  1   0.25  0.5  16  2  1
Key：  SAUR      9213：     金黄色葡萄球菌
   SEPI      30593：    表皮葡萄球菌
   EFAE      12712：    屎肠球菌
   SPNE      9912：     肺炎链球菌
   SPYO      152：      酿脓链球菌
   HINF      30063：    流感嗜血杆菌
   MCAT      30610：    粘膜炎莫拉氏菌
   EFAE      9217：     粪肠球菌
如反应路线1所示，本发明化合物的中间体II也是以上引入本文作为参考的噁唑烷酮专利和公开的专利申请中所公开的中间体。本发明的中间体IV是以上引入本文作为参考的噁唑烷酮专利和公开的专利申请中的最终产物(实施例)。
如反应路线1，步骤1所示并在实施例5中所描述的，异硫氰酸酯III可以方便地通过将胺中间体(II)与1，1’-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮在溶剂如二氯甲烷中于0-25℃下反应制得。然后可以按照步骤2所示通过将III与氨或适宜的伯胺在溶剂如1，4-二氧六环或四氢呋喃中于0-50℃下反应制备硫脲(Ia，R’＝H，烷基1-4)。或者，按照实施例6的描述和步骤3所示，可以通过将II与适宜的异硫氰酸酯(R’-N＝C＝S)在溶剂如四氢呋喃中于0-50℃下反应制备硫脲。硫酰胺(Ib，R″＝H，烷基1-4)通过将II与适宜的二硫酯(RS-C(＝S)-R″)按照步骤4所示及实施例4的描述反应进行制备。该反应在水-醇性溶剂中、在等当量碱金属氢氧化物的存在下于0-50℃下进行。该反应可以用碱金属氟化物催化，特别是当R是甲基或乙基时。
II与R-S-C(S)-R(R＝CH3，C2H5)生成Ib(步骤4)的反应还可以在叔胺碱如三乙胺的存在下、在溶剂如THF、二氧六环或二氯甲烷中于10-50℃下进行，反应时间为3-48小时。
当R上的取代基可以耐受反应条件时(参见，例如实施例1-3)，硫酰胺(Ib，R″＝H，烷基1-4)还可以通过将适宜的酰胺中间体(IV)与试剂如2，4-二(对甲氧基苯基)-1，3-二硫杂二磷杂丁环-2，4-二硫化物(Lawesson’s试剂)在1，4-二氧六环、苯、甲苯或四氢呋喃中于60-110℃下反应；与十硫化磷和碳酸钠在四氢呋喃中于20-50℃下反应[Brillon，D.，合成通讯，20，3085(1990)]或与十硫化磷和氟化钠在1，2-二甲氧基乙烷中于20-50℃下反应[Hartke，K.，Gerber，H.-D.，J.Prakt.Chem.，338.763(1996)]方便地制得(步骤5)。
化合物Ic通过将II首先与二硫化碳和叔胺碱如三乙胺在含有水和甲醇、乙醇或异丙醇的溶剂混合物中于10-50℃反应5-24℃进行制备(步骤6)。将形成的中间体与烷基化试剂(R″″X其中X表示溴、碘、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)于0-30℃下反应得到化合物Ic。在步骤7中，将化合物Ic与碱金属烷氧化物如甲醇钠或乙醇钾在相应的醇溶剂中反应。该反应在醇的回流温度下进行1-24小时。
                    反应路线1
Figure C9880542300811
为了更完整地说明本发明的性质和实施本发明的方式，提供如下实验实施例。实施例1：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(I)
氮气下，将搅拌中的II(PCT/US94/08904，3.37g，10.0mmol)在无水二氧六环(100mL)中的混合物用Lawesson’s试剂(4.04g，10.0mml)处理，在1小时内加热至回流并回流1.5小时。通过硅胶TLC用10％MeOH-CHCl3监测反应的结束。将其在室温保持18小时，然后真空浓缩。将残余物进行层析分离，用含有10-15％丙酮的丙酮-二氯甲烷混合物洗脱得到产物，将其用丙酮-己烷结晶得到1：mp 157.5-158.5℃；HRMS C16H2OFN3O3S(M+)的理论值：353.1209；实测值：353.1212。元素分析C16H2OFN3O3S的计算值：C，54.38；H，5.38；N，11.89；S，9.07.。实测值：C，54.21；H，5.58；N，11.78；S，8.93。实施例2：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(2)
Figure C9880542300822
根据制备1的实施例1，将21(PCT/US97/01970)与Lawesson’s试剂在回流的二氧六环中反应得到2：mp 222-223℃；HRMS：C19H24FN6O2S2(M+H+)的理论值：451.1386；实测值451.1381。实施例3：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2’，5’-二氧代螺[哌啶-4，4’-咪唑烷]-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(3)步骤A：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2’，5’-二氧代螺[哌啶-4，4’-咪唑烷]-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(32)。
Figure C9880542300831
氮气氛下，将搅拌的3l(Case 4780.P CP，0.349g，1.00mmol)在1∶1EtOH∶H2O(5mL)中的悬浮液用氰化钾(0.130g，2.00mmol)和碳酸铵(0.701g，7.30mmol)处理，于55-60℃加热5小时15分钟，然后于室温保持17小时15分钟。然后将其进行硅胶层析，用含5-20％MeOH和0.5％NH4OH的MeOH-NH4OH-CHCl3混合物洗脱得到0.280g 32：HRMS计算值C19H22FN5O5：419.1605(M+)；实测值419.1613；元素分析计算值C19H22FN5O5·1H2O：C，52.17；H，5.53；N，16.01。实测值：C，52.44；H，5.30；N，16.11。步骤B：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2’，5’-二氧代螺[哌啶-4，4’-咪唑烷]-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(3)。
Figure C9880542300832
氮气氛下，将搅拌中的32(0.210g，0.500mmol)的二氧六环(5.0mL)悬浮液用Lawesson’s试剂(0.202g，0.500mmol)处理，回流4小时并真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，用含1-10％MeOH和0.1-0.5％NH4OH的MeOH-NH4OH-CHCl3混合物洗脱，将得到的产物用MeOH-CHCl3-EtOAc结晶得到0.0491g 3：mp 218.5℃；HR FAB MS理论值C19H22FN5O4S(M+)：435.1376；实测值435.1370。元素分析计算值C19H22FN5O4S·0.5H2O：C，51.34；H，5.21；N，15.76。实测值：C，51.69；H，5.00；N，15.25。实施例4：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(4)。
将41(148mg，0.500mmol)和0.97M KOH(0.515mL)在无水乙醇(5mL)中的溶液加入到二硫代乙酸乙酯(57μL，0.50mmol)和氟化钠(20mg，0.47mmol)在无水乙醇(5mL)中的溶液中，并将该混合物室温放置3小时40分钟。1小时55分钟后，补加二硫代乙酸乙酯(5μL)并在3小时55分钟后向混合物中补加0.97M KOH(40mL)和氟化钠(6mg)。用硅胶TLC监测反应，用10％MeOH-CHCl3和30％丙酮-CH2Cl2展开。主要产物在TLC中的Rf与4的相同。实施例5：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲(5)步骤A：
氮气氛下，将51(PCT/US94/08904，2.07g，7.00mmol)的CH2Cl2溶液于30分钟内滴加到冰冷的、搅拌中的1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(1.95g，8.40mmol)的CH2Cl2(70mL)溶液中。将混合物缓慢升温至室温并保持18小时。然后，将其用CH2Cl2稀释，用水和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用10％乙腈-CH2Cl2洗脱得到1.60g异硫氰酸酯：HRMS理论值C15H16FN3O3S(M+)：337.0896；实测值337.0888。步骤B：
向搅拌中的步骤I产物(1.00g，2.96mmol)的THF(10mL)溶液中通入无水氨气气泡7分钟，将该混合物室温放置3小时25分钟然后真空浓缩。将残余物用丙酮-己烷结晶得到0.861g 5：mp 199-199.5℃；MS m/z 354(M+)。元素分析计算值C15H19FN4O3S：C，50.84；H，5.40；N，15.81。实测值：C，50.87；H，5.39；N，15.72。实施例6：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-N’-甲基硫脲(6)。
将搅拌中的异硫氰酸甲酯(93mg，1.27mmol)的THF溶液用61(295mg，1.00mmol)处理，室温放置18小时，然后真空浓缩。将残余物用EtOAc-己烷重结晶得到246mg 6：mp 158-160℃：MS m/z368(M+)。元素分析计算值C16H21FN4O3S：C，52.16：H，5.74：N.15.21。实测值：C.52.20；H.5.85；N，15，17。实施例7：(S)-顺-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙硫酰胺
Figure C9880542300862
步骤1：在40磅/平方英寸氢气氛下，将(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺S-氧化物(4.50g，可以按照国际公开号WO 97/09328中公开的方法制得)和氧化铂(697mg)的混合物在甲醇(164mL)中于Parr装置上振荡18小时。然后用硅藻土滤除催化剂，将滤液减压浓缩并将残余物进行硅胶层析(230-400目，350g)，用甲醇/二氯甲烷(3/97-7/93)梯度洗脱。收集TLC中Rf＝0.44(甲醇/氯仿，10/90)的馏份并浓缩得到(S)-顺-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺，mp 203-204℃。步骤2：将步骤1制得的化合物(2.50g)和盐酸羟胺(2.36g)的混合物在吡啶(30.6mL)和乙醇(3.4mL)中、在带螺旋盖的小瓶中于100℃搅拌22小时，然后室温搅拌16小时，在此期间内补加盐酸羟胺(944mg)和吡啶(4mL)。然后将反应混合物减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(50mL)稀释，用碳酸钠固体调至pH11并用甲醇/二氯甲烷(10/90，5×100mL)萃取。将合并的有机相减压浓缩，将粗产物进行硅胶层析(230-400目，150g)，用甲醇/二氯甲烷(6/94-10/90)梯度洗脱。收集TLC(甲醇/氯仿，10/90)中Rf＝0.14的馏份得到(S)-顺-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，mp 159-161℃。步骤3：氮气氛下，将二硫代乙酸乙酯(105mL，0.919mmol)和氟化钠(39mg，0.919mmol)的乙醇(9.2mL)溶液用步骤2制得的(S)-顺-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(300mg，0.919mmol)和氢氧化钾水溶液(1M，0.92mL)的混合物在乙醇(46mL)中的溶液处理。将形成的溶液室温搅拌4小时，然后用二氯甲烷(150mL)稀释并用水(50mL)、硫酸氢钾水溶液(1M，50mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，粗产物用二氯甲烷/乙醚研制并过滤得到标题化合物，mp 176-177℃(分解)。实施例8：(S)-顺-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲
步骤1：0℃及氮气氛下，将1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(235mg，1.01mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液用实施例7，步骤2制得的(S)-顺-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(275mg，0.843mmol)的无水二氯甲烷(34mL)溶液于30分钟内处理。将形成的混合物于0℃搅拌30分钟，然后室温搅拌1小时，然后用二氯甲烷(40mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物进行硅胶层析(70-230目，20g)，用乙腈/二氯甲烷(40/60)洗脱，收集在TLC(乙腈/二氯甲烷，30/70)中Rf＝0.07的馏份并浓缩得到(S)-顺-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异氰硫基甲基-2-噁唑烷酮，mp 187-190℃(分解)。
步骤2：0℃及氮气氛下，将(S)-顺-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异氰硫基甲基-2-噁唑烷酮(步骤1，290mg，0.787mmol)的无水四氢呋喃(39mL)溶液用氨气流(通入气泡)处理5分钟。将反应容器密封，将形成的混合物于0℃搅拌1小时。于氮气流下除去过量的氨，将反应混合物真空浓缩得到粗产物。用甲醇/二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp 206-208℃(分解)。实施例9：(S)-反-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙硫酰胺
Figure C9880542300881
步骤1：可通过催化氢化在催化剂和溶剂的存在下将(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺S-氧化物(公开于国际公开号WO 97/09328)还原成相应的顺-和反-亚砜。或者，可将该反应的硫化物副产物用氧化剂如NaIO4或间-氯过氧苯甲酸在溶剂中氧化得到顺-和反-亚砜。异构体混合物可以通过层析方法分离出反-亚砜，mp 211-212℃(分解)。将反-亚砜(S)-反-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺(0.90g)和盐酸羟胺(0.85g)的混合物在吡啶(11.0mL)和乙醇(1.2mL)中、在螺旋盖的小瓶中于100℃搅拌23小时，然后室温搅拌19小时，在此过程中补加盐酸羟胺(340mg)和吡啶(1mL)。然后将反应混合物减压浓缩，用饱和碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)稀释并用甲醇/二氯甲烷(10/90，6×100mL)萃取。将合并的有机相减压浓缩，粗产物进行硅胶层析(230-400目，45g)，用甲醇/二氯甲烷(7.5/92.5-10/90)梯度洗脱。收集TLC(甲醇/氯仿，10/90)中Rf＝0.14的馏份并浓缩得到(S)-反-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，mp 138-140℃。
步骤2：氮气氛下，将二硫代乙酸乙酯(105mL，0.919mmol)和氟化钠(39mg，0.919mmol)的乙醇(9.2mL)溶液用步骤1制得的(S)-反-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(300mg，0.919mmol)和氢氧化钾水溶液(1M，0.92mL)
在乙醇(46mL)中的混合物处理。将形成的溶液室温搅拌17小时，然后用二氯甲烷(150mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物进行硅胶层析(230-400目，35g)，用甲醇/二氯甲烷(3/97)洗脱，收集TLC(甲醇/氯仿，10/90)中Rf＝0.56的馏份并浓缩，残余物用二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp 193-194℃(分解)。实施例10：(S)-反-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲
步骤1：0℃及氮气氛下，将1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(192mg，0.827mmol)的无水二氯甲烷(8.3mL)溶液用实施例9，步骤1制得的(S)-反-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(225mg，0.689mmol)的无水二氯甲烷(28mL)溶液于30分钟内处理。将形成的混合物于0℃搅拌30分钟，然后室温搅拌40分钟，然后用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物进行硅胶层析(32-63mm，40g)，用乙腈/二氯甲烷(30/70-60/40)在15磅/平方英寸氮气下梯度洗脱，收集在TLC(乙腈/二氯甲烷，30/70)中Rf＝0.12的馏份并浓缩得到(S)-反-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异硫氰基甲基-2-噁唑烷酮，mp 165-167℃。
步骤2：0℃及氮气氛下，将(S)-反-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异硫氰基甲基-2-噁唑烷酮(步骤1，230mg，0.624mmol)的无水四氢呋喃(31.2mL)溶液用氨气流(通入气泡)处理5分钟。将反应容器密封，将形成的混合物于0℃搅拌1小时。于氮气流下除去过量的氨，将反应混合物真空浓缩得到粗产物。用甲醇/二氯甲烷/乙醚研制得到标题化合物，mp 209-210℃(分解)。实施例11：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙硫酰胺
Figure C9880542300901
步骤1：从实施例7，步骤1制得的(S)-顺-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺开始，按照步骤2的一般方法，用(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺S，S-二氧化物(公开于国际公开号WO 97/09328)代替(S)-顺-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，制得产物(S)-(-)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，mp194℃(分解)。
步骤2：氮气氛下，将二硫代乙酸乙酯(100mL，0.876mmol)和氟化钠(37mg，0.876mmol)的乙醇(8.8mL)溶液用步骤1制得的(S)-(-)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(300mg，0.876mmol)和氢氧化钾水溶液(1M，0.88mL)在乙醇(43.8mL)中的混合物处理。将形成的混合物室温搅拌26小时，在此过程中补加二硫代乙酸乙酯(50mL，0.438mmol)、氟化钠(19mg，0.438mmol)、氢氧化钾水溶液(1M，0.44mL)和乙醇(3.0mL)，然后用二氯甲烷(150mL)稀释，用水(50mL)、硫酸氢钾水溶液(1M，50mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物用二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp 186-187℃(分解)。实施例12：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲
步骤1：0℃及氮气氛下，将1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(304mg，1.31mmol)的无水二氯甲烷(13mL)溶液用实施例11，步骤1制得的(S)-(-)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(375mg，1.09mmol)的无水二氯甲烷(88mL)溶液于30分钟内处理。将形成的混合物于0℃搅拌30分钟，然后室温搅拌30分钟，然后用二氯甲烷(40mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物进行硅胶层析(230-400目，45g)，用乙腈/二氯甲烷(7.5/92.5)洗脱，收集在TLC(乙腈/二氯甲烷，20/80)中Rf＝0.64的馏份并浓缩得到(S)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异硫氰基甲基-2-噁唑烷酮，mp 158-162℃(分解)。
步骤2：0℃及氮气氛下，将(S)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异硫氰基甲基-2-噁唑烷酮(步骤1，380mg，0.988mmol)的无水四氢呋喃(49mL)溶液用氨气流(通入气泡)处理5分钟。将反应容器密封，将形成的混合物于0℃搅拌1小时。于氮气流下除去过量的氨，将反应混合物真空浓缩得到粗产物。用甲醇/二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp 196-198℃(分解)。实施例13：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代甲酰胺(7)。
Figure C9880542300921
氮气氛下，将搅拌中的乙酸酐(0.23mL，0.0024mol)和95-97％甲酸(0.10mL，0.0027mol)的混合物于50-55℃加热2小时，冷却至室温，于2分钟内分批加入398(0.45g，0.0015mol)。将该悬浮液室温放置4小时，然后将得到的溶液用乙醚(1mL)处理并室温放置18小时。将混合物用乙醚(10mL)稀释，过滤收集固体，用乙醚洗涤并干燥得到0.38g 69：MS(ES)m/z 324(M+H+)，346(M+Na+)；1HNMR(300mHz，CDCl3)d 3.08(m，4H)，3.72(m，2H)，3.77(d，d，1H)，3.89(m，4H)，4.04(t，1H)，4.80(m，1H)，6.33(s，1H)，7.05(m，2H)，7.45(d，d，1H)，8.27(s，1H)。
Figure C9880542300931
氮气氛下，将搅拌中的6(0.38g，0.00118mol)的二氧六环(20mL)溶液用4(0.51g，0.00126mol)处理，在30分钟内加热至回流并于该温度保持90分钟。然后将其在氮气流下蒸发。将残余物进行硅胶层析，用1.25％MeOH-CH2Cl2洗脱，将略微不纯的产物重新进行硅胶层析，用25％EtOAc-CH2Cl2洗脱。将得到的产物用EtOAc-甲基叔丁基醚结晶得到0.114g 7：mp150-155℃(分解)；IR(DRIFT)3322，1752cm-1；MS(ES)m/z 340(M+H+)，362(M+Na+)；1HNMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.94(m，4H)，3.72(m，4H)，3.77(d，d，1H)，3.94(t，2H)，4.12(t，1H)，4.93(m，1H)，7.05(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.47(d，d，1H)，9.33(d，1H)，10.59(s，1H)。元素分析计算值C15H18FN3O3S：C，53.08；H，5.35；N，12.38。实测值：C，53.02；H，5.44；N，12.36。实施例14：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺(9)。
Figure C9880542300932
氮气氛下，向冰冷的、搅拌中的398(0.395g，0.00134mol)和三乙胺(0.186mL，0.0027mol)的CH2Cl2(20mL)溶液中于2分钟内滴加丙酰氯(0.128mL，0.00147mol)的CH2Cl2(3mL)溶液。将该混合物在冰浴中放置20分钟，然后室温放置1小时。然后将其用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物(8)9不经进一步纯化直接用于随后的反应。
Figure C9880542300941
氮气氛下，向前一步反应中得到的产物(8)和二氧六环(20mL)的混合物中于1分钟内分批加入Lawesson’s试剂(0.58g，0.0014mol)并回流2小时，然后将其浓缩。将残余物进行硅胶层析，用2％MeOH-CHCl3洗脱并将产物用甲基叔丁基醚结晶得到0.259g 9：mp138-139℃；MS(ES)m/z 368(M+H+)，390(M+Na+)；IR(DRIFT)3284，3266，1748，1744cm-1；[a]24 D+20°(MeOH)；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 1.12(t，3H)，2.56(q，2H)，2.94(m，4H)，3.72(m，4H)，3.78(d，d，1H)，3.90(t，2H)，4.11(t，1H)，4.93(m，1H)，7.05(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.47(d，d，1H)，10.30(宽s，1H)。元素分析计算值C17H22FN3O3S：C，55.57；H，6.03；N，11.44。实测值：C，55.68；H，6.21；N，11.37。实施例15：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯硫代乙酰胺(11)。氮气氛下，向搅拌中的39(1.54g，5.2mmol)和三乙胺(750mg，7.5mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中于15分钟内滴加氯代乙酰氯(465mL，5.8mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液并保持在室温18小时。然后将其用饱和NaHCO3和稀NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行快速硅胶层析，用20-30％丙酮-CH2Cl2洗脱得到1.49g 109，该产物不经进一步纯化直接用于随后的反应。
氮气氛下，将搅拌中的10(0.371g，1.0mmol)和Lawesson’s试剂(0.420mg，1.04mmol)的混合物在二氧六环(10mL)中回流2小时，然后减压浓缩。将残余物进行硅胶层析，用3-10％丙酮-CH2Cl2洗脱得到0.143g 11：MS(CI)m/z 388(M+H+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.07(m，4H)，3.77(d，d，1H)，3.88(m，4H)，4.04(m，1H)，4.12(t，1H)，4.35(m，1H)，4.61(s，2H)，4.98(m，1H)，6.96(t，1H)，7.08(d，d，1H)，7.44(d，d，1H)，8.69(s，1H)。元素分析计算值C16H19ClFN3O3S：C，49.55；H，4.94；N，10.83。实测值：C，49.38；H，5.20；N，10.27。实施例16：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α，α-三氟硫代乙酰胺(13)。
将冰冷的、搅拌中的39(0.590g，2.0mmol)和三乙胺(640mL，4.6mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用三氟乙酸酐(325mL，2.3mmol)处理并在冰浴中保持10分钟，然后升温至室温。用硅胶TLC监测反应，用30％丙酮-CH2Cl2展开。3天(64mL/125mL)、4天(100mL/220mL)和6天(325mL/1.0mL)后补加三氟乙酸酐和三乙胺。最后一次加料1小时后反应结束，将其与CH2Cl2混合，用水和稀氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将固体残余物用丙酮-庚烷重结晶得到0.566g 12：mp 161-164℃(分解)；MS(EI)m/z 391(M+).元素分析计算值C16H17F4N3O4：C，49.11；H，4.38；N，10.74。实测值：C，48.99；H，4.56；N，10.73。
氮气氛下，将搅拌中的12(0.391g，1.0mmol)和Lawesson’s试剂(0.422g，1.1mmol)的混合物在二氧六环(10mL)中回流2小时，缓慢冷却至室温并真空浓缩。将残余物进行快速硅胶层析，用5-15％丙酮-CH2Cl2洗脱并将产物用丙酮-庚烷结晶得到0.249g 13：mp151-152℃；MS(EI)m/z 407(M+)，363，209，151，95；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.05(m，4H)，3.75(d，d，1H)，3.87(m，4H)，3.95(m，1H)，4.14(t，1H)，4.32(m，1H)，5.01(m，1H)，6.92(t，1H)，7.05(d，d，1H)，7.38(d，d，1H)，9.03(s，1H)。元素分析计算值C16H17F4N3O3S：C，47.17；H，4.21；N，10.31。实测值：C，47.09；H，4.35；N，10.27。实施例17：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-氟硫代乙酰胺(15)。
氮气氛下，向冰冷的、搅拌中的39(0.590g，2.0mmo1)和三乙胺(611mL，4.4mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中滴加氟代乙酰氯(220mL，2.2mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，并在冰浴中保持10分钟，然后保持在室温2小时。然后将其用二氯甲烷稀释，用水和稀氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用10-30％丙酮-CH2Cl2洗脱得到0.180g 14：MS(ES)m/z356(M+H+)，378(M+Na+).
Figure C9880542300972
氮气氛下，将14(0.180g，0.507mmol)的二氧六环溶液用Lawesson’s试剂(0.206g，0.51mmol)处理，于90-100℃加热1小时然后真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，用15％丙酮-CH2Cl2洗脱得到0.161g 15：MS(EI)m/z 371(M+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)d3.05(m，4H)，3.78(d，d，1H)，3.87(m，4H)，4.03(m，1H)，4.11(t，1H)，4.38(m，1H)，4.98(m，1H)，5.07(s，1H)，5.23(s，1H)，6.93(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.42(d，d，1H)，8.42(s，1H)。元素分析计算值C16H19F2N3O3S：C，51.74；H，5.16；N.11.31。实测值：C，51.79；H，5.31；N，11.02。实施例18：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α-二氟硫代乙酰胺(17)。
氮气氛下，将搅拌中的、冰冷的39(0.590g，2.0mmol)、二氟乙酸(190mL，2.0mmol)和1-羟基苯并三唑(0.297g，2.2mmol)的混合物的DMF(5mL)溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.843g，4.4mmo l)处理并于室温保持18小时。将其用二氯甲烷稀释，用水洗涤并用稀氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将固体残余物用EtOAc-庚烷结晶得到0.617g 16：mp 149-150℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.05(m，4H)，3.66(m，2H)，3.85(m，5H)，4.08(t，1H)，4.80(m，1H)，5.93(t，J＝53.9Hz，1H)，6.92(t，1H)，7.06(m，2H)，7.39(d，d，1H)；MS(EI)m/z 373(M+)。元素分析计算值C16H18F3N3O4：C，51.48；H，4.86；N，11.26。实测值：C，51.59；H，4.91；N，11.29。
Figure C9880542300981
氮气氛下，将搅拌的16(0.373g，1.00mmol)的二氧六环(10mL)溶液用Lawesson’s试剂(0.404g，1.00mmol)处理，于95℃加热约1小时然后真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，用10％丙酮-CH2Cl2洗脱并将产物用EtOAc-庚烷结晶得到0.276g 17：mp 125-127℃；MS(EI)m/z 389(M+)，345，305，247，209，195，151，138，123，109，95；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.05(m，4H)，3.76(d，d，1H)，3.86(m，4H)，4.01(m，1H)，4.12(t，1H)，4.30(m，1H)，4.99(m，1H)，6.20(t，J＝55.9Hz，1H)，6.92(t，1H)，7.06(d，d，1H)，7.38(d，d，1H)，8.78(宽s，1H)。元素分析计算值C16H18F3N3O3S：C，49.35；H，4.66；N，10.79。实测值：C，49.37；H.4.71：N，10.83。实施例19；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-氰基硫代乙酰胺(19)。
Figure C9880542300991
氮气氛下，将冰冷的、搅拌中的39(0.646g，2.19mmol)、氰基乙酸(0.179g，2.1mmol)和1-羟基苯并三唑(0.351g，2.6mmol)的混合物在DMF(5mL)中用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.997g，5.2mmol)处理并在室温保持24小时。将其用CH2Cl2稀释，用水和稀氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将固体残余物用EtOAc-庚烷结晶得到0.546g 18：mp 172-174℃：IR(DRIFT)3316，2256，1754，1684cm-1；MS(EI)m/z 362(M+).元素分析计算值C17H19FN4O4：C，56.35；H，5.28；N，15.46。实测值：C，56.33；H，5.30；N，15.36。
氮气氛下，将搅拌中的18(0.453mg，1.25mmol)的二氧六环(10mL)溶液用Lawesson’s试剂(0.505g，1.25mmol)处理并于约100℃下加热。反应结束后(TLC，30％丙酮-CH2Cl2)，将混合物冷却并真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，用10-20％丙酮-CH2Cl2洗脱并将产物用EtOAc-庚烷结晶得到0.110g 19：mp 186-187℃(分解)；MS(ES)m/z 379(M+H+)，401(M+Na+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)d3.05(m，4H)，3.81(d，d，1H)，3.86(m，4H)，3.89(s，2H)，4.09(t，1H)，4.14(m，2H)，5.01(m，1H)，6.92(t，1H)，7.05(d，d，1H)，7.34(d，d，1H)，9.15(5，1H)；IR(DRIFT)3244，2260，1754cm-1.元素分析计算值C17H19FN4O3S：C，53.96；H，5.06；N，14.81。实测值：C，53.88；H，5.39；N，14.61。实施例20：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α-二氯硫代乙酰胺(21)。
Figure C9880542301001
氮气氛下，向搅拌中的、冰冷的39(0.885g，3.00mmol)和三乙胺(975mL，7mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中滴加二氯代乙酸酐(555mL，3.5mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液并在冰浴中保持15分钟，然后在室温放置18小时。将其用CH2Cl2稀释，用水、饱和NaHCO3和稀NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用10％丙酮-CH2Cl2洗脱，将产物用丙酮-庚烷结晶得到0.463g 20：mp197-198℃(分解)；MS(ES)m/z 406(M+H+)，428(M+Na+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.05(m，4H)，3.75(m，3H)，3.86(m，4H)，4.07(t，1H)，4.83(m，1H)，5.94(s，1H)，6.92(t，1H)，7.06(m，2H)，7.41(d，d，1H)。
氮气氛下，将搅拌中的20(0.305g，0.75mmol)的二氧六环(5mL)溶液用Lawesson’s试剂(0.202g，0.5mmol)处理，于约90℃加热1小时，冷却并真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，首先用30％丙酮-庚烷洗脱，然后用10％丙酮-二氯甲烷洗脱，将产物用二氯甲烷-庚烷结晶得到0.203g 21：mp143-144℃；HR17S(EI)C16H18Cl2FN3O3S(M)的计算值：421.0431。元素分析计算值C16H18Cl2FN3O3S，C，45.51；H，4.30；N，9.95。实测值：C，45.47；H，4.24；H，9.88。实施例21：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-(甲氧羰基)硫代乙酰胺(23)。
Figure C9880542301011
氮气氛下，向搅拌中的39(0.955g，3.2mmol)和三乙胺(650mL，4.5mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中于15-20分钟内滴加丙二酰氯甲酯(475mL，4.3mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液并在室温下保持3天。然后，将其用水和稀NaCl溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物进行快速硅胶层析，用15-30％丙酮-CH2Cl2洗脱并将产物用丙酮-己烷结晶得到0.873g 22：mp 150-151℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.03(m，4H)，3.34(s，2H)，3.67(s，3H)，3.69(m，2H)，3.76(d，d，1H)，3.85(m，4H)，4.00(t，1H)，4.78(m，1H)，6.90(t，1H)，7.06(d，d，1H)，7.41(d，d，1H)，7.57(t，1H)；MS(ES)m/z 396(M+H+)，418(M+Na+)；HRMS(FAB)计算值C18H23FN3O6(M+H+)396.1571，实测值396.1579。元素分析计算值C18H22FN3O6：C，54.68；H，5.61；N，10.63。实测值：C，54.69；H，5.68；N，10.58。
氮气氛下，将搅拌中的22(0.395g，1.0mmol)的二氧六环(10mL)溶液用Lawesson’s试剂(0.202g，0.5mmol)处理并在室温保持4小时10分钟，然后于80-90℃加热1.5小时。用硅胶TLC监测反应(10％MeOH-CHCl3)。此刻，有新的、低极性的产物开始形成。将其在室温放置18小时，然后于80℃加热2小时；补加Laewsson’s试剂(40mg，0.099mmol)并于80℃继续加热2小时。仍存在一些原料。将混合物浓缩并将残余物进行硅胶层析，用15％丙酮-CH2Cl2洗脱得到0.348g 23：1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.05(m，4H)，3.71(s，3H)，3.81(d，d，1H)，3.86(m，4H)，3.88(s，2H)，4.07(t，1H)，4.19(m，2H)，4.99(m，1H)，6.91(t，1H)，7.07(d，d，1H)，7.42(d，d，1H)，9.52(s，1H)；IR(DRIFT)3269，1743cm-1；MS(EI)m/z 411(M+)。元素分析计算值C18H22FN3O5S：C.52.54：H，5.39；N，10.21。实测值：C，52.58；H，5.43；N，10.14。实施例22：(S)-N-[[3-[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(25)。
Figure C9880542301021
氮气氛下，将搅拌中的2410，11(0.150g，0.470mmol)和二氧六环(12.5mL)的混合物用Lawesson’s试剂(0.20g，0.50mmol)处理，回流1.5小时，在室温保持18小时，然后真空浓缩。将残余物进行快速硅胶层析，用5％MeOH-CHCl3洗脱得到产物，将产物用甲醇结晶得到0.100g(63.4％)25：mp161-163℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.43(s，3H)，3.87(m，3H)，4.22(t，1H)，4.99(m，1H)，7.51(d，1H)，7.77(m，2H)，8.26(s，1H)，8.97(d，1H)，10.35(宽s，1H)；IR(mull)3259，3226，3044，1752cm-1；MS(ES)m/z 336(M+H+)，358(M+Na+)。元素分析计算值C14H14FN5O2S：C，50.14；H，4.21；N，20.88。实测值：C，50.18；H，4.26；N，20.94。实施例23：(S)-N-[[3-[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(25)。
Figure C9880542301031
氮气氛下，向搅拌中的2610，12(0.26g，0.938mmol)、二硫代乙酸乙酯(0.12g，0.998mmol)、氟化钠(0.040g，0.953mmol)和无水乙醇(10mL)的混合物中于5分钟内加入0.97M KOH(1.03mL)的EtOH溶液并在室温保持2小时。然后将其用CH2Cl2(75mL)稀释，用水、1M KHS04、水和盐水洗涤并蒸发。将残余物进行快速硅胶层析，用5％Me0H-CHCl3洗脱并将产物用MeOH结晶得到0.118g，mp164-165℃(分解)和0.026g，mp162-163℃(分解)25。实施例24：(S)-N-[[3-[1-(羟基乙酰基)-5-二氢吲哚基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(28)
Figure C9880542301032
将搅拌中的、冰冷的5213，14(8.80g，0.0240mol)的CH2Cl2(25mL)溶液在20分钟内用三氟乙酸(25mL)的CH2Cl2(10mL)溶液处理。将混合物在冰浴中保持2小时15分钟，然后减压浓缩。将残余物的CH2Cl2溶液用饱和NaHCO3和稀NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。该残余物不经进一步的纯化直接用于随后的反应。该物质(53)的样品具有：1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.00(t，2H)，3.54(t，2H)，3.85(宽s，1H)，5.17(s，2H)，6.59(d，1H)，6.66(宽s，1H)，6.91(d，1H)，7.23(s，1H)，7.36(m，5H)；MS m/z 269(M+H+)。
Figure C9880542301041
   268.22                                                         416.48
 C16H16N2O2                                              C25H24N2O4
    53                                                              54
向冰冷的、搅拌中的53(上一步反应的粗产物)、丙酮(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)和水(30mL)的混合物中于20分钟内滴加苄氧基乙酰氯(4.70mL，0.030mol)的丙酮(55mL)溶液，缓慢升温至室温并保持18小时。补充滴加苄氧基乙酰氯(1.0mL)的丙酮(35mL)溶液并将该混合物继续在室温下保持3小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。过滤收集固体并干燥得到4.00g粗产物。将乙酸乙酯溶液干燥(硫酸钠)并浓缩另外得到5.36g粗产物。将产物用乙酸乙酯结晶得到6.35g 5414，mp157-159.5℃。分析样品：mp158-159.5℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)(3，16(t，2H)，4.01(t，2H)，4.21(s，2H)，4.69(s，2H)，5.19(s，2H)，6.67(s，1H)，6.97(d，1H)，7.36(m，10H)，7.50(宽s，1H)，8.15(d，1H)；MS(EI)m/z(相对强度)416(M+，9)，310(8)，202(10)，133(8)，92(8)，91(99)，79(7)，77(9)，65(12)，51(6)；IR(mull)2381，1722，1659，1608，1558cm-1.元素分析计算值C25H24N2O4：C，72.10；H，5.81；N，6.73。实测值：C，72.05；H，5.86；N，6.68。
Figure C9880542301042
氮气氛下，将搅拌中的54(1.16g，2.78mmol)的THF(42mL)悬浮液冷却至-78℃并于5分钟内向其中滴加1.6M n-BuLi的己烷(1.83mL)溶液。将其在-78℃保持50分钟，在5分钟内滴加(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯(0.500g，3.47mmol)的THF(2mL)溶液，使其在3小时内升温至室温并保持18小时。然后将其用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用3％MeOH-0.2％NH4OH-CHCl3洗脱得到0.60g(56％)of 5514：1HNMR[300MHz，(CD3)2SO]δ3.14(t，2H)，3.59(m，2H)，3.79(d，d，1H)，4.03(m，3H)，4.29(s，2H)，4.58(s，2H)，4.65(m，1H)，5.20(t，1H)，7.31(m，6H)，7.55(s，1H)，8.03(d，1H)；MS(ES)m/z 383(M+H+)，405(M+Na+)。
氮气氛下，将冰冷的、搅拌中的55(0.60g，1.57mmol)、三乙胺(2.2mL)和CH2Cl2(12mL)的混合物用3-硝基苯磺酰氯(0.44g，1.99mmol)处理并在冰浴中放置30分钟，然后室温放置60分钟。将其用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用15％CH3CN-CH2Cl2洗脱得到0.70g 56：1HNMR(300MHz，CDCl3)d 3.19(t，J＝8.3Hz，2H)，3.88(d，d，1H)，4.04(t，J＝8.4Hz，2H)，4.14(t，1H)，4.23(s，2H)，4.42(m，2H)，4.70(s，2H)，4.84(m，1H)，6.97(m，1H)，7.34(m，5H)，7.58(s，1H)，7.81(t，1H)，8.22(m，2H)，8.53(m，1H)，8.73(m，1H)；MS(ES)m/z 568(M+H+)，590(M+Na+)。
将搅拌中的56(从0.00314mol 55制得的粗产物)、乙腈(70mL)、异丙醇(70mL)和29％氢氧化铵(70mL)的混合物于40-44℃加热7小时，然后室温放置18小时。将其真空浓缩成含水残余物并用CH2Cl2萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用8％MeOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脱得到1.05g 57：1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.78(m，2H)，3.13(t，2H)，3.82(d，d，1H)，4.01(m，3H)，4.29(s，2H)，4.58(s，2H)，4.58(m，1H)，7.31(m，6H)，7.54(宽s，1H)，8.03(d，1H)；MS(ES)m/z 382(M+H+)，404(M+Na+)。
将57(0.46g，1.21mmol)、MeOH(1 50mL)、1M HCl(1.2mL)和5％钯炭催化剂(250mg)的混合物在49磅/平方英寸的起始压力下氢化5小时。补加1M HCl(0.5mL)和催化剂(100mg)并继续氢化18小时。滤除催化剂并将滤液浓缩得到0.34g 27：1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]δ3.15(t，2H)，3.22(宽s，2H)，3.84(d，d，1H)，4.00(t，2H)，4.15(s，2H)，4.15(m，1H)，4.92(m，1H)，7.24(q，1H)，7.50(d，1H)，8.03(d，1H)，8.37(宽s，3H)；MS(ES)m/z2.92(M+H+)。
Figure C9880542301071
氮气氛下，将27(0.10g，0.34mmol)在EtOH(15mL)和0.97MKOH(0.7mL)混合物中的悬浮液加入到搅拌中的二硫代乙酸乙酯(0.0412g，0.343mmol)和氟化钠(0.0137g，0.326mmol)在EtOH(5mL)中的混合物中并将该混合物保持在室温2小时15分钟。补加0.97M KOH(0.2mL)、碘化钠(6mg)和二硫代乙酸乙酯(20mg)并将混合物搅拌2小时，与CH2Cl2(150mL)混合、用水、1M KHSO4和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物用丙酮结晶得到0.0404g 28：mp175-176℃(分解)；MS(FAB)m/z 350(M+H+)，349(M+)，331，316，205，73；HR MS(FAB)计算值C16H20N3O4S(M+H+)350.1174，实测值350.1183；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.42(s，3H)，3.14(t，2H)，3.79(d，d，1H)，3.89(t，2H)，4.00(t，2H)，4.12(m，3H)，4.83(t，1H)，4.90(m，1H)，7.25(d，1H)，7.50(s，1H)，8.03(d，1H)，10.35(s，1H)；IR(DRIFT)3255，3223，3068，1747，1639，1614cm-1。实施例25：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(30)。
将5815(3.00g，7.00mmol)、THF(60mL)、无水乙醇(100mL)和10％钯炭催化剂(415mg)的混合物在58磅/平方英寸的起始压力下氢化2小时50分钟。过滤催化剂并将滤液真空浓缩得到2.67g 59，该产物不经纯化直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)d2.16(宽s)，3.02(m，8H)，3.73(d，d，J＝3.9，12.6Hz，1H)，3.96(m，3H)，4.72(m，1H)，6.92(t，J＝9.2Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.43(d，d，J＝2.6，14.3Hz，1H)；MS(ES)m/z 296(M+H+)。
Figure C9880542301081
向搅拌中的、冰冷的59(2.67g，来自上一步反应)、丙酮(190mL)和饱和NaHCO3(70mL)的混合物中于2-3分钟内滴加苄氧基乙酰氯(1.34mL，8.61mmol)的丙酮(25mL)溶液，在冰浴中放置1小时，然后用乙酸乙酯稀释。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机溶液用稀NaCl溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用30％丙酮-CH2Cl2洗脱得到2.64g 60：1H NMR(300MHz，CDCl3)d 2.28(宽s，1H)，3.00(m，4H)，3.66(m，2H)，3.77(m，3H)，3.96(m，3H)，4.22(s，2H)，4.61(s，2H)，4.74(m，1H)，6.88(t，J＝9.2Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.35(s，5H)，7.46(d，d，J＝2.6，14.2Hz，1H)；IR(mull)3406，1748，1647cm-1；HRMS(EI)计算值C23H26FN3O5(M+)443.1 856，实测值443.1842。
氮气氛下，将搅拌中的冰冷的60(2.64g，6.00mmol)和三乙胺(1.14mL，8.16mmol)在CH2Cl2(200mL)中的混合物用3-硝基苯磺酰氯(1.78g，8.04mmol)处理，升温至室温并保持5小时20分钟。补加3-硝基苯磺酰氯(180mg)和三乙胺(0.20mL)并将该混合物室温放置18小时，用CH2Cl2稀释并用水和稀NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用40-60％丙酮-己烷洗脱得到3.36g 77：1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.02(宽s，4H)，3.66(宽s，2H)，3.78(宽s，2H)，3.87(d，d，J＝5.9，9.1Hz，1H)，4.09(t，J＝9.2Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.41(m，2H)，4.61(s，2H)，4.84(m，1H)，6.88(t，J＝9.1Hz，1H)，7.02(m，1H)，7.35(m，6H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，8.23(m，1H)，8.53(m，1H)，8.73(m，1H)；MS(ES)m/z 629(M+H+)。
Figure C9880542301091
将77(3.36g，5.34mmol)在乙腈(90mL)、异丙醇(90mL)和浓氨水(90mL)的混合物中的溶液于40-45℃加热18小时，补加浓氨水(30mL)，于40-45℃加热8小时，再补加浓氨水(25mL)并于45℃加热18小时。然后将其与水混合并用CH2Cl2萃取。将萃取液用稀NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用5％MeOH-0.50％NH4OH-CHCl3洗脱得到2.44g 61：1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.50(宽s)，3.04(m，6H)，3.65(宽s，2H)，3.81(m，3H)，3.99(t，1H)，4.21(s，2H)，4.61(s，2H)，4.66(m，1H)，6.88(t，1H)，7.12(m，1H)，7.33(m，5H)，7.47(d，d，1H)；MS(ES)m/z443(M+H+)。
Figure C9880542301092
将61(1.45g，3.3mmol)和1.0N HCl(3.65mL)的95％EtOH(150mL)溶液用5％钯炭催化剂(500mg)处理并在54磅/平方英寸的起始压力下氢化20小时15分钟。补加1.0N HCl(0.5mL)和催化剂(100mg)并在60磅/平方英寸起始压力下继续氢化20小时30分钟。通过TLC监测反应，将反应液用浓氨水中和，过滤并真空浓缩得到1.18g 29：1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.94(宽s，4H)，3.19(m，2H)，3.48(宽s，2H)，3.60(宽s，2H)，3.84(m，1H)，4.14(m，3H)，4.66(宽s，1H)，4.93(m，1H)，7.07(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.48(d，d，1H)，8.04(宽s)；IR(mull)3420，3099，3040，3008，1755，1641cm-1；MS(ES)m/z 353(M+H+)。元素分析计算值C16H22ClFN4O4：C，49.42；H，5.70；Cl，9.12；N，14.41。实测值：C，48.16；H，5.82；Cl，10.00；N，14.28。
氮气氛下，将搅拌中的二硫代乙酸乙酯(180mL，1.56mmol)、氟化钠(72mg，1.7mmol)、29(500mg，1.29mmol)和EtOH(70mL)的混合物用0.97M KOH(1.46mL，1.42mmol)处理并将形成的溶液于室温放置3小时35分钟。用CHCl3稀释，用水和稀NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用5％MeOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脱并将得到的产物用无水乙醇结晶得到0.238mg(44.9％)30：mp 163-165℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)d2.60(s，3H)，3.06(m，4H)，3.45(m，2H)，3.61(m，1H)，3.82(m，3H)，4.07(m，2H)，4.25(m，3H)，4.97(m，1H)，6.91(t，1H)，7.07(m，1H)，7.45(d，d，1H)，7.91(宽s，1H)；MS(FAB)m/z(相对强度)411(M+H+，100)，410(M+，66.5)，266(3.1)；IR 3292，1733，1653cm-1.元素分析计算值C18H23FN4O4S：C，52.67；H，5.65；N，13.65。实测值：C，52.76；H，5.58；N，13.64。实施例26：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(32)。
氮气氛下，将冰冷的、搅拌中的31(0.38g，0.0012mol)和三乙胺(0.38mL，0.0027mol)在THF(12mL)中的混合物用二硫代乙酸乙酯(0.16mL，0.0014mol)处理，然后室温放置24.5小时并真空浓缩。将残余物的CH2Cl2溶液用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用EtOAc-己烷结晶得到0.355g 32：mp155-156℃；MS(ES)m/z 370(M+H+)，392(M+Na+)；IR(DRIFT)3206，3042，1759，1738cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)d 2.60(s，3H)，2.95(s，4H)，3.43(m，4H)，3.82(d，d，1H)，4.08(m，2H)，4.27(m，1H)，4.98(m，1H)，7.06(m，1H)，7.33(宽s，1H)，7.51(d，1H)，8.03(宽s，1H)。元素分析计算值C16H20FN3O2S2：C，52.01；H，5.46；N，11.37。实测值：C，51.86；H，5.43；N，11.20。实施例27：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫代吗啉S-氧化物(34)。
Figure C9880542301112
氮气氛下，将冰冷的、搅拌中的偏高碘酸钠(1.08g，5.05mmol)和水(12mL)的混合物用6216(1.5g，4.8mmol)和MeOH(17mL)处理并于6℃保持18小时，然后于4℃保持3小时。将其再用偏高碘酸钠(0.1g)处理，于4℃保持3小时，然后用CHCl3萃取。将萃取液干燥(MgSO4)并浓缩得到1.4g 63：1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.84(m，2H)，3.01(m，2H)，3.16(m，2H)，3.50(m，3H)，3.65(m，1H)，3.77(d，d，1H)，4.03(t，1H)，4.66(m，1H)，5.18(t，1H)，7.16(m，2H)，7.52(m，1H)；MS(ES)m/z 329(M+H+)，351(M+Na+)。
氮气氛下，将冰冷的、搅拌中的63(1.27g，3.87mmol)和三乙胺(0.732mL，5.25mmol)在CH2Cl2(130mL)中的混合物用间-硝基苯磺酰氯(1.15g，5.19mmol)处理并于室温保持约24小时。将其用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩得到78，该产物不经纯化直接用于下一步反应。
将搅拌中的上一步反应的产物(78)、乙腈(70mL)和异丙醇(70mL)的混合物用浓氨水(70mL，29.9％NH3)处理并于40℃保持2小时、室温保持18小时、40-45℃保持4小时；将其浓缩至约50mL，用水稀释并用CH2Cl2萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用5％MeOH-CHCl3洗脱得到0.58g 33：MS(ES)m/z 328(M+H+)，350(M+Na+)；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.81(m，4H)，3.01(m，2H)，3.16(m，2H)，3.30(宽s)，3.49(m，2H)，3.80(d，d，1H)，4.01(t，1H)，4.58(m，1H)，7.19(m，2H)，7.51(m，1H)。
氮气氛下，将搅拌中的33(3.7g，0.011mol)和三乙胺(3.5mL，0.025mol)的混合物的THF(120mL)悬浮液在冰浴中冷却，在2分钟内向其中滴加二硫代乙酸乙酯(1.47mL，0.0128mol)的THF(2mL)溶液并在室温下保持22小时。将形成的溶液浓缩并将残余物用乙腈结晶得到3.61g 34：mp176-177℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2S O]d 2.42(s，3H)，2.85(m，2H)，3.01(m，2H)，3.18(m，3H)，3.50(m，2H)，3.78(d，d，1H)，3.89(宽s，2H)，4.12(t，1H)，4.92(m，1H)，7.18(m，2H)，7.49(m，1H)，10.33(s，1H)；1R(DRIFT)3186，3102，1741cm-1；MS(ES)m/z 386(M+H+)，408(M+Na+)。元素分析计算值C16H20FN3O3S2·0.5 H2O：C，48.71；H，5.37；N，10.65；S，16.26；H2O，2.38。实测值：C.48.75；H，5.17；N，10.72；S，16.07；H2O，1.72。实施例28：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫代吗啉S，S-二氧化物(36)。
Figure C9880542301132
氮气氛下，将搅拌中的6216(0.399g，0.00128mol)在25％水/丙酮(12mL)中的混合物用N-甲基吗啉，N-氧化物(0.45g，0.00384mol)和0.1mL 2.5wt％四氧化锇的叔丁醇溶液处理。将其于室温放置18小时，与饱和NaHSO3(50mL)混合并用CH2Cl2萃取。将萃取液用饱和NaHSO3和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物与3.5％MeOH-CH2Cl2混合并过滤；将固体溶于15％MeOH-CH2Cl2并浓缩得到0.29g 64。将滤液进行硅胶层析，用3.5％MeOH-CH2Cl2洗脱另外得到0.1g 64：MS(ES)m/z 345(M+H+)，367(M+Na+)；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 3.26(m，4H)，3.44(m，4H)，3.60(m，2H)，3.80(d，d，1H)，4.05(t，1H)，4.69(m，1H)，7.22(m，2H)，7.54(d，1H)。
Figure C9880542301141
氮气氛下，将搅拌中的64(0.39g，0.00113mol)和三乙胺(0.214mL，0.00154mol)在CH2Cl2(37mL)中的混合物在冰浴中冷却，于5分钟内向其中分批加入3-硝基苯磺酰氯(0.335g，0.00151mol)。将混合物在冰浴中保持20分钟，然后室温放置18小时并真空浓缩。氮气氛下，将搅拌中的残余物的2-丙醇(25mL)和乙腈(25mL)的溶液用30％NH4OH(25mL)处理，于50-55℃加热6小时，然后室温放置48小时。将其真空浓缩除去有机溶剂，用水稀释并用CH2Cl2萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物进行快速硅胶层析，用6％MeOH-0.4％NH4OH-CHCl3洗脱得到0.29g 35：1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 1.59(宽s，2H)，2.78(m，2H)，3.24(m，4H)，3.43(m，4H)，3.81(d，d，1H)，4.01(t，1H)，4.57(m，1H)，7.18(m，2H)，7.52(m，1H)；MS(ES)m/z 344(M+H+)，366(M+Na+)。
Figure C9880542301142
将搅拌中的、冰冷的35(0.28g，0.85mmol)在Et3N(0.26mL，1.9mmmol)和THF(10mL)混合物中的悬浮液用二硫代乙酸乙酯(0.11mL，约6滴)处理并在冰浴中保持20分钟，然后升温至室温；通过TLC监测反应。20小时后仍为悬浮液并且仅有部分反应；补加THF(10mL)和二硫代乙酸乙酯(3滴)。48小时后，反应仍未完成；将悬浮液用CH2Cl2(10mL)处理并放置72小时。此刻，几乎完全形成溶液并且向产物的转化几乎完全。补加1滴二硫代乙酸乙酯并将混合物室温放置5天，然后真空浓缩。将残余物与EtOAc混合，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用MeOH-EtOAc结晶得到0.209g 36：mp 197-198℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d2.42(s，3H)，3.24(m，4H)，3.43(m，4H)，3.78(d，d，1H)，3.88(m，2H)，4.12(t，1H)，4.92(m，1H)，7.18(m，2H)，7.50(m，1H)，10.37(宽s，1H)；IR(mull)3300，3267，1743cm-1；MS(ES)m/z424(M+Na+)。元素分析计算值C16H20FN3O4S2：C，47.87；H，5.02；N，10.47。实测值：C，47.84；H，5.23；N，10.28。实施例29：(S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(38)
氮气氛下，将搅拌中的6517，18(1.8g，0.00396mol)、吡啶(30mL)和无水乙醇(3mL)的混合物用盐酸羟胺(1.44g，0.0207mol)处理，在2小时内加热至回流温度，回流3.5小时，室温放置18小时，然后回流4小时。将残余物与水混合，用饱和NaHCO3调至pH11并用乙醚萃取。将萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用5％MeOH-0.35％NH4OH-CHCl3得到0.75g回收的65和0.72g 66：1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 1.40(s，9H)，1.72(宽s，2H)，2.78(m，2H)，2.97(m，4H)，3.40(m，10 4H)，3.80(d，d，1H)，4.00(t，1H)，4.59(m，1H)，7.27(d，2H)；MS(ES)m/z 413(M+H+)，435(M+Na+)。
Figure C9880542301161
氮气氛下，向冰冷的、搅拌中的66(0.75g，0.0018mol)和三乙胺(0.315mL，0.00225mol)在THF(12mL)中的混合物中滴加氯甲酸苄酯(0.29mL，0.0020mol)，在冰浴中保持15分钟，室温放置2小时，然后真空浓缩。将残余物与CH2Cl2混合并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物与乙醚混合，过滤得到0.939g 67：mp 116-118℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.48(s，9H)，3.08(m，4H)，3.53(m，25 4H)，3.60(m，2H)，3.73(m，1H)，3.96(t，1H)，4.76(m，1H)，5.10(s，2H)，5.21(m，1H)，7.07(d，2H)，7.31(s，5H)；MS(ES)m/z 547(M+H+)，569(M+Na+)。
氮气氛下，将化合物67(0.805g，0.00147mol)在搅拌下于5分钟内分批加入到冰冷的三氟乙酸(9mL)中。将得到的溶液在冰浴中放置1小时，然后在氮气流下浓缩。将残余物与冰和饱和NaHCO3混合并用CH2Cl2萃取；将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩得到0.63g产物。将合并的水层再次用EtOAc萃取，将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩再次得到产物。合并的产物为0.68g 68，该产物不经纯化直接用于下一步反应。
氮气氛下，向冰冷的、搅拌中的68(0.68g，0.00152mol)、饱和NaHCO3(15.2mL)和丙酮(40mL)的混合物中于15分钟内滴加苄氧基乙酰氯(0.29mL，0.0019mol)的丙酮(5mL)溶液，室温放置6小时，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩得到0.72g 69：MS(ES)m/z 395(M+H+)，617(M+Na+)；1HNMR(300MHz，CDCl3)d 3.12(m，4H)，3.59(m，4H)，3.74(m，3H)，3.96(t，1H)，4.22(s，2H)，4.62(s，2H)，4.75(宽s，1H)，5.10(5，2H)，5.22(m，1H)，7.08(d，2H)，7.33(m，10H)。
将69(0.72g，0.0012mol)、MeOH和5％钯炭催化剂(0.4g)的混合物在45磅/平方英寸的起始压力下氢化4小时。TLC(8％MeOH-0.5％NH4OH-CHCl3)表明原料减少并且有两种产物形成。加入1M盐酸(1.34mL)并在40磅/平方英寸的起始压力下继续氢化21小时。TLC表明仅剩余有极性较大的产物。滤除催化剂并将滤液浓缩得到0.40g37：MS(ES)m/z 371(M+H+)，393(M+Na+)；1H NMR[300MHz.(CD3)2SO]d 3.02(s.4H)，3.20(m，2H)，3.43(s，2H)，3.56(s，2H)，3.84(m，1H)，3.84(宽s)，4.10(s，2H)，4.14(t，1H)，4.96(m，1H)，7.26(d，2H)，8.41(宽s，3H)。
Figure C9880542301173
氮气氛下，将搅拌中的37(0.38g)在Et3N(0.31mL)和THF(10mL)溶液中的悬浮液用二硫代乙酸乙酯(0.13mL，约7滴)处理并在室温放置7天；通过TLC(8％MeOH-0.5％NH4OH-CHCl3)监测反应。24小时后补加二硫代乙酸乙酯(2滴)：30小时后补加CH2Cl2(10mL)和二硫代乙酸乙酯(3滴)；48小时后补加三乙胺(0.3mL)。将混合物真空浓缩并将残余物与冰和饱和NaHCO3混合，然后用CH2Cl2萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用2.5％MeOH-CH2Cl2洗脱，将产物用MeOH结晶得到0.182g 38：mp110-111℃(分解)；MS(ES)m/z 429(M+H+)，451(M+Na+)；HRMS(FAB)计算值C18H23F2N4O4S(M+H+)429.1408，实测值429.1415；IR(DRIFT)1760，1652，1639cm-1；[a]24 D 8°(MeOH)。实施例30：(S)-N-[[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲(44)。
Figure C9880542301181
氮气氛下，将26(0.190g，0.685mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液在20分钟内滴加到冰冷的、搅拌中的1，1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(0.193g，0.831mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中。将混合物在冰浴中放置20分钟，然后室温放置2小时，用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用10-15％CH3CN-CH2Cl2洗脱得到0.11g 79，该产物不经纯化直接用于下一步反应：MS(ES)m/z 320(M+H+)，342(M+Na+)。
将搅拌中的、冰冷的79(0.10g，0.31mmol)的THF(15mL)溶液用过量的无水氨气处理并在冰浴中放置90分钟。然后将其在氮气流下蒸发至体积约为5mL得到固体，过滤收集固体并用冷的THF洗涤得到0.105g 44：mp214-215℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d3.82(m，3H)，4.18(t，1H)，4.89(宽s，1H)，7.20(宽s，2H)，7.50(d，1H)，7.79(m，2H)，7.93(t，1H)，8.26(s，1H)，8.97(s，1H)；MS(ES)m/z 337(M+H+)，359(M+Na+)。元素分析计算值C13H13FN6O2S：C，46.42；H，3.90；N，24.99。实测值：C，46.22；H，3.98；N，24.55。实施例31：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲(45)
Figure C9880542301192
氮气氛下，将冰冷的、搅拌中的1，1-硫代羰基-2(1H)-二吡啶酮(0.123g，0.530mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液用29(0.17g，0.4mmol)的CH2Cl2(20mL)悬浮液处理，然后在10分钟内用三乙胺(0.111mL，0.8mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液处理。将其在冰浴中放置30分钟，室温放置2小时，然后在＜0℃下放置18小时。将其用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物(80)不经纯化直接用于下一步反应。通过快速硅胶层析纯化，用10-20％乙腈-CH2Cl2洗脱得到80的样品：1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.60(宽s)，3.07(m，4H)，3.45(m，2H)，3.85(m，4H)，3.97(d，d，1H)，4.16(t，1H)，4.21(s，2H)，4.82(m，1H)，6.95(t，1H)，7.13(d，d，1H)，7.47(d，d，1H)；MS m/z 395(M+H+)；417(M+Na+)。
Figure C9880542301201
向搅拌中的、冰冷的80(上一步反应的粗产物)的THF(25mL)溶液中通入过量的无水氨气，将混合物在冰浴中放置90min然后在氮气流下浓缩。将残余物进行硅胶层析，用5％MeOH-0.4％NH4OH-CHCl3洗脱，将产物用乙腈结晶得到得到0.0544g 45：mp 209-210℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 294(宽s，4H)，3.47(宽s，2H)，3.60(宽s，2H)，3.78(宽s，3H)，4.07(t，1H)，4.10(d，J＝5.5Hz，2H)，4.63(t，J＝5.5Hz，1H)，4.81(宽s，1H)，7.05(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.15(宽s，2H)，7.49(d，d，1H)，7.91(t，1H)；IR(mull)3443，3403，3321，3202，3081，1753，1655，1648cm-1；HRMS(FAB)计算值C17H23FN5O4S(M+H+)412.1454，实测值412.1447。元素分析计算值C17H22FN5O4S：C，49.63；H，5.39；N，17.02。实测值：C，49.63；H，5.48；N，16.99。实施例32：(S)-N-[[3-[1-(羟基乙酰基)-5-二氢吲哚基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲(46)。
Figure C9880542301202
将冰冷的、搅拌中的1，1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(0.096g，0.41mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液用27(0.10g，0.34mmol)的CH2Cl2(15mL)悬浮液处理，然后用0.05mL(0.36mmol)三乙胺处理。将其在冰浴中保持30分钟，然后在室温保持2小时，用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用20-40％CH3CN-CH2Cl2洗脱得到0.04g 81。
Figure C9880542301211
向冰冷的81(0.04g)的THF(30mL)溶液中通入过量的无水氨气并将该混合物在冰浴中保持80分钟，然后在氮气流下浓缩。将残余物用CH3CN结晶得到0.0151g 46：mp214-215℃(分解)；MS(FAB)m/z 351(M+H+)，350(M+)，319，304，147；HRMS(FAB)计算值C15H19N4O4S(M+H+)351.1127，实测值351.1130；IR(DRIFT)3329，3296，3196，1746，1655，1626cm-1。实施例33：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲，硫代吗啉S-氧化物(47)。
Figure C9880542301212
将33(0.30g，0.92mmol)的CH2Cl2(7mL)悬浮液在20分钟内加入到冰冷的、搅拌中的1，1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(0.258g，1.11mmol)和CH2Cl2(20mL)的混合物中。将混合物在冰浴中保持20分钟，然后室温放置2小时，与CH2Cl2(50mL)混合，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将产物进行硅胶层析，用20-50％CH3CN-CH2Cl2洗脱得到0.27g 82并将其用于下一步反应：MS(ES)m/z370(M+H+)，392(M+Na+)。
氮气氛下，将搅拌中的、冰冷的82(0.27g，0.73mmol)的THF(15mL)溶液用过量的无水氨气处理，在冰浴中保持1小时并浓缩；将残余物用MeOH结晶得到0.175g 47；mp212-213℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.83(m，2H)，3.01(m，2H)，3.17(m，2H)，3.50(t，2H)，3.78(宽s，3H)，4.08(t，1H)，4.80(宽s，1H)，7.17(m，2H)，7.17(宽s，2H)，7.50(d，1H)，7.90(t，1H)；MS(ES)m/z 409(M+Na+)；IR(mull)3335，3284，3211，3175，3097，1750，1630cm-1.元素分析计算值C15H19FN4O3S2：C，46.62；H，4.95；N，14.50。实测值：C，46.50；H，4.95；N，14.40。实施例34：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-S-甲基二硫代氨基甲酸酯(48)
Figure C9880542301222
氮气氛下，将冰冷的、搅拌中的398(0.59g，0.0020mol)、EtOH(1.5mL)、水(2滴)和三乙胺(0.613mL，0.00440mol)的混合物用二硫化碳(0.066mL，0.0011mol)处理并在冰浴中保持2小时，然后室温放置18小时。(加入二硫化碳后形成溶液；混合物加热至室温后不久开始形成白色沉淀)。向该粘稠的悬浮液中于2分钟内滴加碘甲烷(0.137mL，0.00220mol)的EtOH(2mL)溶液并将该混合物室温放置1.5小时，然后真空浓缩。将残余物的乙酸乙酯溶液用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用1.8％MeOH-CH2Cl2洗脱，将产物用EtOAc结晶得到0.197g 48：mp154-155℃；IR(mull)3354，3346，1726cm-1。元素分析计算值C16H20FN3O3S2：C，49.85：H，5.23；N.10.90。实测值：C，49.73；H，5.25；N，10.82。实施例35：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-O-甲基硫代氨基甲酸酯(50).
Figure C9880542301231
氮气氛下，将搅拌的48(0.200g，0.518mmol)、甲醇钠(0.003g，0.06mmol)和MeOH(5mL)的混合物回流4小时，然后室温放置18小时。发现原料和产物在TLC上有相似的迁移率。因此用MS(ES)监测反应。仍存在原料。将混合物回流3小时，补加甲醇钠(0.005g)并继续回流2小时。将其室温放置18小时，回流1小时，室温放置1.5小时，然后真空浓缩。将残余物与冰混合，用1M KHSO4和饱和NaHCO3将pH调至9-10，然后将混合物用CH2Cl2萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物进行硅胶层析，用5％丙酮-CH2Cl2洗脱并将产物用EtOAc-己烷结晶得到0.107g 50：mp128-129℃；MS(ES)m/z 370(M+H+)，392(M+Na+)；IR(DRIFT)3282，3251，1753，1735cm-1；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d2.94(m，4H)，3.47，3.74(m，m，7H)，3.86，3.91(s，s，3H)，4.10(m，1H)，4.73，4.86(m，m，1H)，7.05(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.47(d，d，1H)，9.41，9.50(s，s，1H)。元素分析计算值C16H20FN3O4S：C，52.02；H，5.46；N，11.38。实测值：C，51.97；H，5.49；N，11.35。

Claims (3)

1.式I化合物或其可药用盐，
其中：
G是
Figure C9880542300022
R1是
    a)H，
    b)NH2，
    c)NH-C1-4烷基，
    d)C1-4烷基，
    e)-OC1-4烷基，
    f)-SC1-4烷基，
    g)被1-3 F、1-2 Cl、CN或-COOC1-4烷基取代的C1-4烷基，
    h)C3-6环烷基，
    i)N(C1-4烷基)2或
    j)
Figure C9880542300023
A是
Figure C9880542300024
Figure C9880542300031
d)含有1-3个选自S、N和O的原子的5元杂芳基部分，
其中的5元杂芳基部分通过碳原子连接，
其中的5元杂芳基部分还可以带有与之稠合的苯环或萘环，
其中的杂芳基部分选择性地被1-3个R48取代，
e)含有至少一个氮原子的6元杂芳基部分，
其中的杂芳基部分通过碳原子连接，
其中的6元杂芳基部分还可以带有与之稠合的苯环或萘环，
其中的杂芳基部分选择性地被1-3个R55取代，
f)β-咔啉-3-基或通过6元环连接的中氮茚基，其选择性地被1-3个R55取代，
Figure C9880542300032
，或
Figure C9880542300033
其中R2是
a)H，
b)F，
c)Cl，
d)Br，
e)C1-3烷基，
f)NO2，或
g)R2和R3合在一起是-O-(CH2)h-O-；R3是
a)-S(＝O)iR4，
b)-S(＝O)2-N＝S(O)jR5R6，
c)-SC(＝O)R7，
d)-C(＝O)R8，
e)-C(＝O)R9，
f)-C(＝O)NR10R11，
g)-C(＝NR12)R8，
h)-C(R8)(R11)-OR13，
i)-C(R9)(R11)-OR13，
j)-C(R8)(R11)-OC(＝O)R13，
k)-C(R9)(R11)-OC(＝O)R13，
l)-NR10R11，
m)-N(R10)-C(＝O)R7，
n)-N(R10)-S(＝O)iR7，
o)-C(OR14)(OR15)R8，
p)-C(R8)(R16)-NR10R11。或
q)被一个或多个＝O在α位以外、-S(＝O)iR17、-NR10R11、C2-5链烯基或C2-5链炔基取代的C1-8烷基；R4是
a)被一个或多个卤素、OH、CN、NR10R11或-CO2R13选择性取代的C1-4烷基，
b)C2-4链烯基，
c)-NR16R18，
d)-N3，
e)-NHC(＝O)R7，
f)-NR20C(＝O)R7，
g)-N(R19)2，
h)-NR16R19，或
i)-NR19R20，R5和R6相同或不同，是
a)C1-2烷基，或
b)R5和R6合在一起是-(CH2)k-；R7是被一个或多个卤原子选择性取代的C1-4烷基；R8是
a)H，或
b)被一个或多个卤原子或C3-8环烷基选择性取代的C1-8烷基；R9是被一个或多个如下基团取代的C1-4烷基
a)-S(＝O)R17，
b)-OR13，
c)-OC(＝O)R13，
d)-NR10R11，或
e)被CHO选择性取代的C1-5链烯基；R10和R11相同或不同，是
a)H，
b)C1-4烷基，或
c)C3-8环烷基；R12是
a)-NR10R11，
b)-OR10；或         (p85-3)
c)-NHC(＝O)R10；R13是
a)H，或
b)C1-4烷基；R14和R15相同或不同，是
a)C1-4烷基，或
b)R14和R15合在一起是-(CH2)1-；R16是
a)H，
b)C1-4烷基，或
c)C3-8环烷基；R17是
a)C1-4烷基，或
b)C3-8环烷基；R18是
a)H，
b)C1-4烷基，
c)C2-4链烯基，
d)C3-8环烷基；
e)-OR13或
f)-NR21R22；R19是
a)Cl，
b)Br，或
c)I；R20是生理可接受的阳离子；R21和R22相同或不同，是
a)H，
b)C1-4烷基，或
c)-NR21R22合在一起是-(CH2)m-；其中R23和R24相同或不同，是
a)H，
b)F，
c)Cl，
d)C1-2烷基，
e)CN，
f)OH，
g)C1-2烷氧基，
h)硝基，或
i)氨基；Q是
m)被X和Y选择性取代的二嗪基，
n)被X和Y选择性取代的三嗪基，
o)被X和Y选择性取代的喹啉基，
p)被X和Y选择性取代的喹喔啉基，
q)被X和Y选择性取代的1，5-二氮杂萘基，
Figure C9880542300101
Figure C9880542300111
Figure C9880542300112
或Q和R24合在一起是
Figure C9880542300113
其中Z1是
a)-CH2-，
b)-CH(R104)-CH2-，
c)-C(O)-，或
d)-CH2CH2CH2-；其中Z2是
a)-O2S-，
b)-O-，
c)-N(R107)-，
d)-OS-，或
e)-S-；其中Z3是
a)-O2S-，
b)-O-，
c)-OS-，或
d)-S-；其中A1是
a)H，或
b)CH3；其中A2是
a)H，
b)HO-；
c)CH3-，
d)CH3O-，
e)R102O-CH2-C(O)-NH-
f)R103O-C(O)-NH-，
g)(C1-C2)烷基-O-C(O)-，
h)HO-CH2-，
i)CH3O-NH-，
j)(C1-C3)烷基-O2C-
k)-CH3-C(O)-，
l)CH3-C(O)-CH2-，
Figure C9880542300121
或A1和A2合在一起是
b)         o＝        ，或
c)其中R102是
a)H-，
b)CH3，
c)苯基-CH2-，或
d)CH3C(O)-；其中R103是
a)(C1-C3)烷基-，或
b)苯基-；其中R104是
a)H-，或
b)HO-；其中R105是
a)H-，或
b)(C1-C3)烷基-，
c)CH2＝CH-CH2-，或
d)CH3-O-(CH2)2-；其中R106是
a)CH3-C(O)-，
b)H-C(O)-，
c)Cl2CH-C(O)-，
d)HOCH2-C(O)-，
e)CH3SO2-，
Figure C9880542300132
g)F2CHC(O)-，
i)H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-，
j)H-C(O)-O-CH2-C(O)-，
Figure C9880542300141
l)HC≡C-CH2O-CH2-C(O)-，或
m)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-；其中R107是
a)R102O-C(R110)(R111)-C(O)-，
b)R103O-C(O)-，
c)R108-C(O)-，
Figure C9880542300142
f)H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-，
g)R109-SO2-
i)HO-CH2-C(O)-，
j)R116-(CH2)2-，
k)R113-C(O)-O-CH2-C(O)-，
l)(CH3)2N-CH2-C(O)-NH-，
m)NC-CH2-，或
n)F2-CH-CH2-；其中R108是；
a)H-，
b)(C1-C4)烷基，
c)芳基-(CH2)p，
d)ClH2C-，
e)Cl2HC-，
f)FH2C-，
g)F2HC-，或
h)(C3-C6)环烷基；其中R109是
a)-CH3，
b)-CH2Cl
c)-CH2CH＝CH2，
d)芳基，或
e)-CH2CN；其中R110和R111彼此独立地是
a)H-，
b)CH3-；或其中R112是
a)H-，
b)CH3O-CH2O-CH2-，或
c)HOCH2-；其中R113是
a)CH3-，
b)HOCH2-，
c)(CH3)2N-苯基，或
d)(CH3)2N-CH2-；其中R114是
a)HO-，
b)CH3O-，
c)H2N-，
d)CH3O-C(O)-O-，
e)CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-，
f)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-O-，
g)HO-(CH2)2-O-，
h)CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-，or
i)CH3O-CH2-O-；其中R113是
a)CH3-，
b)HOCH2-，
c)(CH3)2N-苯基，或
d)(CH3)2N-CH2-；其中R115是
a)H-，或
b)Cl-；其中R116是
a)OH-，
b)CH3O-，或
c)F；B是含有一个氮原子和3个碳原子的不饱和4原子连接基团；M是
a)H，
b)C1-8烷基，
c)C3-8环烷基，
d)-(CH2)mOR13，或
e)-(CH2)h-NR21R22；Z是
a)O，
b)S，或
c)NM；W是
a)CH，
b)N，或
c)S或当Z是NM时是O；Y是
a)H，
b)-F，
c)Cl，
d)Br，
e)C1-3烷基，或
f)NO2；X是
a)H，
b)-CN，
c)OR27，
d)卤素；
e)NO2，
f)四唑基，
g)-SH，
h)-S(＝O)iR4，
i)-S(＝O)2-N＝S(O)jR5R6，
j)-SC(＝O)R7，
k)-C(＝O)R25，
l)-C(＝O)NR27R28，
m)-C(＝NR29)R25，
n)-C(R25)(R28)-OR13，
o)-C(R25)(R28)-OC(＝O)R13，
p)-C(R28)(OR13)-(CH2)h-NR27R28
q)-NR27R28，
r)-N(R27)C(＝O)R7，
s)-N(R27)-S(＝O)iR7，
t)-C(OR14)(OR15)R28，
u)-C(R25)(R16)-NR27R26，或
v)被一个或多个卤原子、OH、不在α位的＝O、-S(＝O)iR17、-NR27R28、C2-5链烯基、C2-5链炔基或C3-8环烷基取代的C1-8烷基；R4、R5、R6、R7、R13、R14、R15、R16和R17同上所定义；R25是
a)H，
b)被一个或多个卤原子、C3-8环烷基、被一个或多个-S(＝O)iR17、-OR13或OC(＝O)R13取代的C1-4烷基、NR27R28取代的C1-8烷基；或
c)被CHO或CO2R13选择性取代的C2-5链烯基；R26是
a)R28，或
b)NR27R28；R27和R28相同或不同，是
a)H，
b)C1-8烷基，
c)C3-8环烷基，
d)-(CH2)mOR13，
e)-(CH2)h-NR21R22，或
f)R27和R28合在一起是-(CH2)2O(CH2)2-，-(CH2)hCH(COR7)-或-(CH2)2N(CH2)2(R7)；R29是
a)NR27R28；
b)-OR27，或
c)-NHC(＝O)R28；其中R30是
a)H，
b)被一个或多个卤素选择性取代的C1-8烷基，或
c)被一个或多个OH或C1-6烷氧基选择性取代的C1-8烷基；其中E是
a)NR39，
b)-S(＝O)i，或
c)O；R38是
a)H，
b)C1-6烷基，
c)-(CH2)q-芳基，或
d)卤素；R39是
a)H，
b)被一个或多个OH、卤素或-CN选择性取代的C1-6烷基，
c)-(CH2)q-芳基，
d)-CO2R40，
e)-COR41，
f)-C(＝O)-(CH2)q-C(＝O)R40，
g)-S(＝O)2-C1-6烷基，
h)-S(＝O)2-(CH2)q-芳基，或
i)-C(＝O)j-Het；R40是
a)H，
b)被一个或多个OH、卤素或-CN选择性取代的C1-6烷基，
c)-(CH2)q-芳基，或
d)(CH2)q-OR42；R41是
a)被一个或多个OH、卤素或-CN选择性取代的C1-6烷基，
b)-(CH2)q-芳基，或
c)(CH2)q-OR42；R42是
a)H，
b)C1-6烷基，
c)-(CH2)q-芳基，或
d)-C(＝O)-C1-6烷基；芳基是
a)苯基，
b)吡啶基，或
c)萘基；a至c可以被一个或多个卤素、-CN、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或或C1-6烷硫基选择性取代；其中R43是
a)H，
b)C1-2烷基，
c)F，或
d)OH；R44是
a)H，
b)CF3，
c)被一个或多个卤素选择性取代的C1-3烷基，
d)被一个或多个卤素选择性取代的苯基，
e)R44和R45合在一起是下式的5元、6元或7元环，
Figure C9880542300201
或
f)当R46是吸电子基团时，R44和R45合在一起是-(CH2)k-；R45和R46相同或不同，是
a)吸电子基团，
b)H，
c)CF3，
d)被一个卤素选择性取代的C1-3烷基，
e)苯基，条件是R45或R46中至少有一个是吸电子基团，或
f)R45和R46合在一起是下式的5元、6元或7元环，U是
a)CH2，
b)O，
c)S，或
d)NR47；R47是
a)H，或
b)C1-5烷基；其中R48是
a)羧基，
b)卤素，
c)-CN，
d)巯基，
e)甲酰基，
f)CF3，
g)-NO2，
h)C1-6烷氧基，
i)C1-6烷氧基羰基，
j)C1-6烷硫基，
k)C1-6酰基，
l)-NR49R50，
m)被OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR49R50选择性取代的C1-6烷基，
n)被一个或两个R51选择性取代的C2-8链烯基苯基，
o)被一个或两个R51选择性取代的苯基，
p)被一个或两个R51选择性取代的、含有1-3个选自S、N和O的原子的5或6元(不)饱和杂环基团，或
q)R49和R50相同或不同，是
a)H，
b)C1-4烷基，
c)C5-6环烷基，或
d)R49和R50与氮原子合在一起是5元、6元饱和杂环基团，该杂环基团还可选择性地含有选自S、N和O的其它杂原子，并且可以被C1-3烷基或C1-3酰基选择性取代，包括在额外的氮原子上；R51是
a)羧基，
b)卤素，
c)-CN，
d)巯基，
e)甲酰基，
f)CF3，
g)-NO2，
h)C1-6烷氧基，
i)C1-6烷氧基羰基，
j)C1-6烷硫基，
k)C1-6酰基，
l)被OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR49R50选择性取代的C1-6烷基，
m)苯基
n)-C(＝O)NR52R53，
o)-NR49R50，
p)-N(R52)(-SO2R54)，
q)-SO2-NR52R53，或
r)-S(＝O)iR54；R52和R53相同或不同，是
a)H，
b)C1-6烷基，或
c)苯基；R54是
a)C1-4烷基，或
b)被C1-4烷基选择性取代的苯基；其中R55是
a)羧基，
b)卤素，
c)-CN，
d)巯基，
e)甲酰基，
f)CF3，
g)-NO2，
h)C1-6烷氧基，
i)C1-6烷氧基羰基，
j)C1-6烷硫基，
k)C1-6酰基，
l)-NR56R57，
m)被OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR56R57选择性取代的C1-6烷基，
n)被一个或两个R58选择性取代的C2-8链烯基苯基，
o)被一个或两个R58选择性取代的苯基，
p)被一个或两个R58选择性取代的、含有1-3个选自S、N和O的原子的5或6元(不)饱和杂环基团，或
q)
Figure C9880542300241
R56和R57相同或不同，是
a)H，
b)甲酰基，
c)C1-4烷基，
d)C1-4酰基，
e)苯基，
f)C3-6环烷基，或
g)R56和R57与氮原子合在一起是5元、6元饱和杂环基团，该杂环基团还可选择性地含有选自S、N和O的其它杂原子，并且可以被苯基、嘧啶基、C1-3烷基或C1-3酰基选择性取代，包括在额外的氮原子上；R58是
a)羧基，
b)卤素，
c)-CN，
d)巯基，
e)甲酰基，
f)CF3，
g)-NO2，
h)C1-6烷氧基，
i)C1-6烷氧基羰基，
j)C1-6烷硫基，
k)C1-6酰基，
l)苯基，
m)被OH、叠氮基、C1-5烷氧基、C1-5酰基、-NR66R66、-SR67、-O-SO2R68或
Figure C9880542300251
选择性取代的C1-5烷基，
n)-C(＝O)NR59R60，
o)-NR56R57，
p)-N(R59)(-SO2R54)，
q)-SO2-NR59R60，
r)-S(＝O)iR54，
s)-CH＝N-R61，或
t)-CH(OH)-SO3R64；R54同上所定义；R59和R60相同或不同，是
a)H，
b)C1-6烷基，
c)苯基，或
d)甲苯基；R61是
a)OH，
b)苄氧基，
c)-NH-C(＝O)-NH2，
d)-NH-C(＝S)-NH2，或；
e)-NH-C(＝NH)-NR62R63；R62和R63相同或不同，是
a)H，或
b)被苯基或吡啶基选择性取代的C1-4烷基；R64是
a)H，或
b)钠离子；R65和R66相同或不同，是
a)H，
b)甲酰基，
c)C1-4烷基，
d)C1-4酰基，
e)苯基，
f)C3-6环烷基，或
g)R65和R66与氮原子合在一起是5元、6元饱和杂环基团，该杂环基团还可选择性地含有选自S、N和O的其它杂原子，并且可以被苯基、嘧啶基、C1-3烷基或C1-3酰基选择性取代，包括在氮原子上选择性取代；
h)-P(O)(OR70)(OR71)，或
i)-SO2-R72；R67是
Figure C9880542300261
Figure C9880542300262
或 R68是C1-3烷基；R69是
a)C1-6烷氧羰基，或
b)羧基；R70和R71相同或不同，是
a)H，或
b)C1-3烷基；R72是
a)甲基，
b)苯基，或
c)甲苯基；其中K是
a)O，或
b)S；R73、R74、R75、R76和R77相同或不同，是
a)H，
b)羧基，
c)卤素，
d)-CN，
e)巯基，
f)甲酰基，
g)CF3，
h)-NO2，
i)C1-6烷氧基，
j)C1-6烷氧基羰基，
k)C1-6烷硫基，
l)C1-6酰基，
m)-NR78R79，
n)被OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基、-NR78R79、-N(苯基)(CH2-CH2-OH)、-O-CH(CH3)(OCH2CH3)或-O-苯基-[对-NHC(＝O)CH3]选择性取代的C1-6烷基，
o)被R51选择性取代的C2-8链烯基苯基，
p)被R51选择性取代的苯基，
q)被R51选择性取代的、含有1-3个选自S、N和O的原子的5或6元(不)饱和杂环基团；R51同上所定义；R78和R79相同或不同，是
a)H，
b)C1-4烷基，
c)苯基，或
d)R78和R79与氮原子合在一起是5元、6元饱和杂环基团，该杂环基团还可选择性地含有选自S、N和O的其它杂原子，并且可以被C1-3烷基或C1-3酰基选择性取代，包括在额外的氮原子上；其中T是
a)O，
b)S，或
c)SO2；R75、R76和R77同上所定义；R80是
a)H，
b)甲酰基，
c)羧基，
d)C1-6烷氧羰基，
e)C1-8烷基，
f)C2-8链烯基，
其中的取代基(e)和(f)可以被OH、卤素、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧羰基或被卤素选择性取代的苯基选择性取代，
g)含有6-10个碳原子的芳族基团，该基团可以选择性地被羧基、卤素、-CN、甲酰基、CF3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧羰基选择性取代，
h)-NR81R82，
i)-OR90，
j)-S(＝O)i-R91，
k)-SO2-N(R92)(R93)，或
l)下式的基团：R81和R82相同或不同，是
a)H，
b)C3-6环烷基，
c)苯基，
d)C1-6酰基，
e)被OH、可被OH取代的C1-6烷氧基、含有1-3个选自S、N和O的原子的5或6元芳族杂环基团、被OH、CF3、卤素、-NO2、C1-4烷氧基、-NR83N84选择性取代的苯基或选择性取代的C1-8烷基，或V是
a)O，
b)CH2，或
c)NR87；R83和R84相同或不同，是
a)H，或
b)C1-4烷基；R85是
a)OH，
b)C1-4烷氧基，或
c)-NR88R89；R86是
a)H，或
b)被吲哚基、OH、巯基、咪唑基、甲硫基、氨基、被OH选择性取代的苯基、-C(＝O)-NH2、-CO2H或-C(＝NH)-NH2选择性取代的C1-7烷基；R87是
a)H，
b)苯基，或
c)被OH选择性取代的C1-6烷基；R88和R89相同或不同，是
a)H，
b)C1-5烷基，
c)C3-6环烷基，或
d)苯基；R90是
a)被C1-6烷氧基或C1-6羟基、C3-6环烷基、选择性与苯环稠合的含有1-3个氮原子的6元芳族杂环基团选择性取代的C1-8烷基，所述芳族杂环基团又可以被一个或两个-NO2、CF3、卤素、-CN、OH、C1-6烷基、C1-5烷氧基或C1-5酰基取代；
b)
Figure C9880542300311
c)苯基，或
d)吡啶基；R91是
a)C1-16烷基，
b)C2-16链烯基，
其中的取代基(a)和(b)可以被C1-6烷氧羰基或含有1-3个选自S、N和O的原子的5、6或7元芳族杂环基团选择性取代，
c)含有6-10个碳原子的芳族基团，或
d)含有1-3个选自S、N和O的原子的5、6、7元芳族杂环基团，
其中的取代基(c)和(d)可以被羧基、卤素、-CN、甲酰基、CF3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧羰基选择性取代；R92和R93相同或不同，是
a)H，
b)苯基，
c)C1-6烷基，或
d)苄基；R94和R95相同或不同，是
a)H，
b)OH，
c)-NR83R84选择性取代的C1-6烷基，或
d)R94和R95合在一起是＝O；R96是
a)含有6-1O个碳原子的芳族基团，
b)选择性与苯环稠合的含有1-3个选自S、N和O的原子的5或6元芳族杂环基团，
其中的取代基(a)和(b)可以被一个或三个-NO2、CF3、卤素、-CN、OH、苯基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5酰基取代；
c)吗啉基，
d)OH，
e)C1-6烷氧基，
f)-NR83R84，
g)-C(＝O)-R97，或
Figure C9880542300321
R97是
a)吗啉基，
b)OH，或
c)C1-6烷氧基，h是1、2或3；i是0、1或2；j是0或1；k是3、4或5；l是2或3；m是1；n是O、1、2、3、4或5；p是0、1、2、3、4或5；条件是n和p的总和是1、2、3、4或5；q是1、2、3或4；r是2、3或4；t是0、1、2、3、4、5或6；u是1或2。
2.权利要求1的化合物，所述化合物是：
a)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；
b)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；
c)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2’，5’-二氧代螺[哌啶-4，4’-咪唑烷]-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；
d)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；
e)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲；
f)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-N’-甲基硫脲；
g)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代甲酰胺；
h)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺；
i)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯硫代乙酰胺；
j)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α，α-三氟硫代乙酰胺；
k)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-氟硫代乙酰胺；
l)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α-二氟硫代乙酰胺；
m)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-氰基硫代乙酰胺；
n)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α-二氯硫代乙酰胺；
o)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-(甲氧羰基)硫代乙酰胺；
p)(S)-N-[[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；
q)(S)-N-[[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；
r)(S)-N-[[3-[1-(羟基乙酰基)-5-二氢吲哚基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；
s)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；
t)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；
u)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫代吗啉S-氧化物；
v)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫代吗啉S，S-二氧化物；
w)(S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；
x)(S)-N-[[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲；
y)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲；
z)(S)-N-[[3-[1-(羟基乙酰基)-5-二氢吲哚基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲；
aa)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基硫脲，硫代吗啉S-氧化物；
bb)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-S-甲基二硫代氨基甲酸酯。
3.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
CNB98805423XA 1997-05-30 1998-05-18 带有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂 Expired - Fee Related CN1138765C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4834297P 1997-05-30 1997-05-30
US60/048,342 1997-05-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1257486A CN1257486A (zh) 2000-06-21
CN1138765C true CN1138765C (zh) 2004-02-18

Family

ID=21954059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB98805423XA Expired - Fee Related CN1138765C (zh) 1997-05-30 1998-05-18 带有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6218413B1 (zh)
EP (1) EP0984947B8 (zh)
JP (1) JP2002501530A (zh)
KR (1) KR20010013192A (zh)
CN (1) CN1138765C (zh)
AT (1) ATE293609T1 (zh)
AU (1) AU737995B2 (zh)
BR (1) BR9815518A (zh)
CA (1) CA2288750A1 (zh)
DE (1) DE69829846T2 (zh)
ES (1) ES2242280T3 (zh)
FI (1) FI19992555A (zh)
HK (1) HK1027569A1 (zh)
HU (1) HUP0001393A3 (zh)
NO (1) NO315798B1 (zh)
NZ (1) NZ501412A (zh)
PL (1) PL337329A1 (zh)
RU (1) RU2208613C2 (zh)
SK (1) SK156499A3 (zh)
WO (1) WO1998054161A1 (zh)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0856002B1 (en) * 1995-09-01 2001-10-24 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings
NZ506292A (en) * 1998-02-13 2003-05-30 Upjohn Co Substituted aminophenyl isoxazoline methylamide derivatives useful as antimicrobials
WO1999043671A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aminomethyl isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
WO1999064417A2 (en) 1998-06-05 1999-12-16 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2000204084A (ja) * 1998-11-11 2000-07-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd チオカルバミド酸誘導体
AU1379900A (en) * 1998-11-17 2000-06-05 Bayer Aktiengesellschaft Novel substituted phenyloxazolidone derivatives
AU1045300A (en) * 1998-11-17 2000-06-05 Bayer Aktiengesellschaft Novel heterocyclyl-substituted oxazolidone derivatives
CA2351062A1 (en) * 1998-11-27 2000-06-08 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
CN1367780A (zh) 1999-07-28 2002-09-04 法玛西雅厄普约翰美国公司 噁唑烷酮类化合物、其制备方法及其应用
US6297242B1 (en) * 1999-08-12 2001-10-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof
US6608081B2 (en) 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
MY120189A (en) 1999-11-04 2005-09-30 Upjohn Co Sultam and sultone derived oxazolidinones
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
PE20010851A1 (es) * 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
US6518285B2 (en) 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
HUP0203869A2 (hu) * 1999-12-21 2003-07-28 Pharmacia & Upjohn Co. Szulfoximin funkcionalitással rendelkező oxazolidinok és alkalmazásuk mikrobaellenes szerként, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US6642238B2 (en) * 2000-02-10 2003-11-04 Pharmacia And Upjohn Company Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents
MXPA02007719A (es) * 2000-02-10 2002-10-11 Upjohn Co Tioamidas de oxazolidinona con sustituyentes de piperazina y amida.
AU5311301A (en) * 2000-04-20 2001-11-07 Upjohn Co Use of thioamide oxazolidinones for the treatment of bone resorption and osteoporosis
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6562820B2 (en) 2000-07-05 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Method for treatment and prevention of mastitis
PL363960A1 (en) * 2000-07-17 2004-11-29 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
PE20020689A1 (es) 2000-11-17 2002-08-03 Upjohn Co Oxazolidinonas con un heterociclo de 6 o 7 miembros unidos con enlace anular al benceno
AU2002256995A1 (en) 2001-02-07 2002-08-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
DE60212959T2 (de) * 2001-04-07 2007-02-15 Astrazeneca Ab Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
EP1542696A4 (en) * 2002-07-29 2006-08-02 Ranbaxy Lab Ltd OXAZOLIDINONE DERIVATIVES AS ANTIMICROBIAL AGENTS
JP2005537301A (ja) 2002-08-12 2005-12-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー Ｎ−アリール−２−オキサゾリジノン類及びそれらの誘導体
US6875784B2 (en) 2002-10-09 2005-04-05 Pharmacia & Upjohn Company Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives
WO2004033449A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antimicrobial 1-aryl dihydropyridone compounds
ES2271660T3 (es) 2002-11-21 2007-04-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Derivados de n-(4-piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos.
GB0229521D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
EP1615916A1 (en) 2003-04-09 2006-01-18 Pharmacia & Upjohn Company LLC Antimicrobial 3.1.0 bicyclohexylphenyl-oxazolidinone derivatives and analogues
SG2009082793A (en) 2003-06-03 2015-03-30 Rib X Pharmaceuticals Inc Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
EP1660488A1 (en) * 2003-08-25 2006-05-31 Warner-Lambert Company LLC Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
WO2005061468A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
WO2005082900A2 (en) * 2004-01-28 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinone amidoximes as antibacterial agents
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
EP1874782A1 (en) 2005-04-15 2008-01-09 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
JP5534497B2 (ja) 2005-06-08 2014-07-02 メリンタ セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール類の合成方法
DE102005045518A1 (de) * 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
NZ567092A (en) 2005-10-04 2011-05-27 Bayer Schering Pharma Ag Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-N-({ (5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
CA2647605A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Research Foundation Itsuu Laboratory Novel compound having heterocyclic ring
CA2692255A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Orchid Research Laboratories Limited Novel compounds and their use
US8530646B2 (en) * 2007-10-02 2013-09-10 Research Foundation Itsuu Laboratory Oxazolidinone derivative having 7-membered hetero ring
CN106986862A (zh) 2010-12-22 2017-07-28 Abbvie 公司 丙型肝炎抑制剂及其用途
JP6162704B2 (ja) * 2011-10-11 2017-07-12 カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ オキサゾリジノン誘導体のシラアナログ及びその合成
CN103360294B (zh) * 2012-03-28 2015-11-25 复旦大学 具有抗结核活性的化合物及其制备方法和应用
CN103044341B (zh) * 2012-12-20 2015-07-01 郑州大学 1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体、其制备方法及其应用
WO2015031036A1 (en) * 2013-08-26 2015-03-05 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5] decane derivatives and use thereof
CN108299329A (zh) * 2018-03-28 2018-07-20 许传森 一种噁唑酮类衍生物及其在抗菌药物中的应用
CN115466253A (zh) * 2021-06-16 2022-12-13 沈阳药科大学 含二硫代氨基甲酸酯结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES533097A0 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
CA1260948A (en) 1984-12-05 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
JP2865211B2 (ja) * 1988-09-15 1999-03-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ５’―インドリニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類、３―（縮合環置換）フェニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類および３―（窒素原子置換）フェニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類
MY115155A (en) * 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
DE4425612A1 (de) 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
GB9521508D0 (en) 1995-10-20 1995-12-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
DK0920421T3 (da) 1996-08-21 2003-03-10 Upjohn Co Isoxazolinderivater anvendelige som antimikrobielle midler

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010013192A (ko) 2001-02-26
HUP0001393A2 (hu) 2001-06-28
BR9815518A (pt) 2000-11-21
EP0984947A1 (en) 2000-03-15
ATE293609T1 (de) 2005-05-15
CN1257486A (zh) 2000-06-21
US6218413B1 (en) 2001-04-17
AU7488398A (en) 1998-12-30
DE69829846D1 (de) 2005-05-25
WO1998054161A9 (en) 1999-04-08
HUP0001393A3 (en) 2001-07-30
EP0984947B1 (en) 2005-04-20
FI19992555A (fi) 1999-11-30
EP0984947B8 (en) 2005-06-15
HK1027569A1 (en) 2001-01-19
CA2288750A1 (en) 1998-12-03
NO995846L (no) 2000-01-28
ES2242280T3 (es) 2005-11-01
AU737995B2 (en) 2001-09-06
RU2208613C2 (ru) 2003-07-20
WO1998054161A1 (en) 1998-12-03
NZ501412A (en) 2001-11-30
DE69829846T2 (de) 2006-02-23
SK156499A3 (en) 2000-06-12
JP2002501530A (ja) 2002-01-15
NO315798B1 (no) 2003-10-27
NO995846D0 (no) 1999-11-29
PL337329A1 (en) 2000-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1138765C (zh) 带有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂
CN1072222C (zh) 以c－c键连接于4－8元杂环环的苯基噁唑烷酮
CN1310907C (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药
CN1322204A (zh) 具有硫代羰基官能团的噁唑烷酮抗菌剂
CN1219768C (zh) 作为mek酶的抑制剂的喹啉衍生物
CN1221548C (zh) 含有砜亚氨基官能团的噁唑烷酮
CN85108556A (zh) 新型苯并唑基及苯并噻唑基胺类衍生物的制备方法及其应用
CN1639135A (zh) N－芳基－2－噁唑烷酮－5－酰胺及其衍生物和它们作为抗菌剂的用途
CN1929848A (zh) 用于治疗或预防rsv感染的苯并二氮杂䓬
CN101068545A (zh) 作为β－分泌酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默病的螺哌啶化合物
CN1433413A (zh) 新的噁唑烷酮衍生物及其制备方法
CN1026588C (zh) 新的1-烷基取代苯并咪唑衍生物的制备方法
CN1434805A (zh) 选择性神经激肽拮抗剂
CN1053429A (zh) 吲哚取代五元芳杂环化合物
CN1440393A (zh) 环状化合物
CN1432015A (zh) 可用作细胞增殖抑制剂的被1,1－二氧代异噻唑烷取代的吲唑
CN1871244A (zh) 作为腺苷受体配体的噻唑并吡啶衍生物
CN1215724A (zh) 新颖化合物
CN1122803A (zh) 苯并噁唑基-和苯并噻唑基噁唑烷酮类化合物
CN1098411A (zh) 噁唑烷二酮衍生物，它们的生产和应用
CN1261889A (zh) 噻二唑基和噁二唑基苯基噁唑烷酮抗菌剂
CN1642949A (zh) 二环杂环取代苯基噁唑烷酮抗菌剂及相关组合物和方法
CN1630655A (zh) 双重作用抗生素
CN1671696A (zh) 激酶抑制剂
CN1649863A (zh) 具有cdk抑制活性的4－(咪唑－5－基)－2－(4－磺基苯胺基)嘧啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee